Клинический анализ и патогенетические аспекты неврологических расстройств при ревматоидном артрите

На правах рукописи
Скугарь Юлия Михайловна
Клинический анализ и патогенетические
аспекты неврологических расстройств при
ревматоидном артрите
14. 00. 13 – нервные болезни
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Саратов 2006
2
Работа выполнена в ГОУ ВПО Тверская ГМА Росздрава.
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор Герасимова Маргарита Михайловна.
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук
Нинель Вячеслав Григорьевич,
доктор медицинских наук, профессор
Девдариани Зураб Леванович.
Ведущая организация: Российский государственный медицинский университет
Защита состоится “_____”__________________2006 г. в
часов на
заседании диссертационного совета К 208.094.01 при Саратовском ГОУ ВПО
"Саратовский ГМУ Росздрава" по адресу: 410012, г. Саратов, Б. Казачья, 112.
С
диссертацией
можно
ознакомиться
в
библиотеке
ГОУ
ВПО
"Саратовский ГМУ Росздрава"
Автореферат разослан “_____”_______________2006 г.
Ученый секретарь диссертационного совета,
доктор медицинских наук, профессор
Бородулин В.Б.
3
Общая характеристика работы
Актуальность проблемы
Ревматоидный артрит – хроническое системное аутоиммунное
заболевание соединительной ткани, сопровождающееся преимущественным
поражением периферических суставов и развитием в них эрозивнодеструктивных изменений. Согласно данным ВОЗ, частота встречаемости
ревматоидного артрита в популяции составляет от 0,6 до 1,3%; по данным
зарубежных авторов, до 2,5% у мужчин и до 5,2% у женщин. Ежегодная
частота новых случаев заболевания составляет около 0,02%. Соотношение
мужчин и женщин 1:3 (Астапенко М.Г.,1989; Барнс К.Г., 1990; Насонов Е.Л.,
1994; Насонова В.А., 1997; Мазуров В.И., Лила А.Н., 2000; Gardner D. 1972).
В последние годы ревматологические заболевания привлекают к себе все
больше внимания в связи с высокой первичной заболеваемостью,
инвалидизацией больных молодого возраста и высокой смертностью. Наряду с
системной красной волчанкой и системной склеродермией, ревматоидный
артрит относится к заболеваниям соединительной ткани, приводящим к
наиболее тяжелым неврологическим осложнениям (Барнс К.Г., 1990; Насонов
Е.Л., 1994; Насонова В.А., 1997; Штульман Д.Р., Левин О.С., 2001).
Этиология ревматоидного артрита неизвестна. К возникновению
аутоиммунных
процессов
предрасполагает
своеобразное
сочетание
генетических, гормональных и средовых факторов. В реализации болезни
участвуют
гены,
кодирующие
антигены
главного
комплекса
гистосовместимости, генетические особенности рецепторов лимфоцитов,
синтез иммуноглобулинов и состояние органов-мишеней. При ревматоидном
артрите происходят дисрегуляция иммунной системы и дефект
иммунорегуляции (Ширинский В.С., Кирякова С.Ф., 1992; Лила А.М., Новик
А.А., 2000; Пизова Н.В., Спирин Н.Н., Шилкина Н.Н.,2005).
Поражение периферической нервной системы при ревматоидном артрите
представлено в виде синдромов множественного мононеврита, симметричной
периферической и компрессионной нейропатии. Патофизиологическим
механизмом при первых двух формах считается поражение сосудов
периферических нервов (Лайсэк Р.П., Левинсон А.И., 1987; Насонов Е.Л., 1994;
Насонова В.А., Бунчук Н.В.,1994; Козловский И.В.,Уланова Е.А.,2000; Мазуров
В.И., 2001; Штульман Д. Р., Левин О. С., 2001; Пизова Н.В., Шилкина Н.Н.,
Спирин Н.Н., 2005; Leading 1971). Однако данный механизм повреждения
раскрыт неполно.
Патология центральной нервной системы представлена в виде
церебрального
пахименингита,
спинального
пахименингита,
цервикокраниалгии и инсульта. Большей частью этиологическим компонентом
выступает компрессия позвоночных артерий,
возникающая вследствие
подвывиха верхнешейных позвонков (Яхно Н.Н., Штульман Д.Р., Мельничук
П.В.,1995; Мазуров В.И., 2001; Штульман Д. Р., Левин О. С., 2001; Pallis C.A.,
1966).
Несмотря на имеющиеся аспекты изучения данной проблемы, патогенез
возникающих патологических состояний недостаточно ясен, что стимулирует
4
поиск новых механизмов развития поражения центральной и периферической
нервной системы при ревматоидном артрите.
Распространенность ревматоидного артрита во всем мире и недостаточное
освещение вопросов клиники и патогенеза патологии нервной системы в
современной отечественной и зарубежной литературе свидетельствуют об
актуальности данного исследования.
Цель работы
Целью настоящей работы явилось изучение клинических особенностей и
патогенетических механизмов поражения нервной системы при ревматоидном
артрите.
Задачи исследования:
1. Дать характеристику патологии центральной и периферической нервной
системы у больных ревматоидным артритом.
2. Определить частоту встречаемости неврологических расстройств при
ревматоидном артрите.
3. Выявить зависимость патологии нервной системы от давности заболевания
ревматоидным артритом.
4. Определить
органоспецифические
и
органонеспецифические
иммунологические показатели у обследованных больных.
5. Изучить электронейромиографические данные при наиболее часто
встречающихся формах патологии периферической нервной системы.
6. Выяснить роль аутоиммунного процесса в формировании патологии
нервной системы при ревматоидном артрите.
7. Изучить роль сосудистого фактора в патогенезе развития неврологических
нарушений при ревматоидном артрите.
Научная новизна
Впервые проведено иммунологическое обследование у больных с
неврологическими нарушениями при ревматоидном артрите, а именно, изучены
уровни содержания антител к миелопероксидазе, антител к нативной и
денатурированной ДНК и основному белку миелина в сыворотке крови.
Выявлено повышенное содержание данных показателей у больных
ревматоидным артритом.
Впервые установлена и проанализирована взаимосвязь между уровнем
указанных антител и тяжестью неврологических проявлений при ревматоидном
артрите.
Впервые определены клинические особенности неврологических
нарушений
при
ревматоидном
артрите,
которые
проявляются
цереброваскулярной патологией и полиневропатией, причем последняя
характеризуется сенсорной, моторной и смешанной формами.
Показано, что в развитии патологии центральной и периферической
нервной системы при ревматоидном артрите принимает участие аутоиммунный
процесс. Иммунологическими методами доказано наличие при данном
5
заболевании демиелинизации, которая коррелирует с тяжестью патологии
нервной системы.
Практическая значимость
1. Выявленные клинические и патогенетические особенности поражения
нервной системы при ревматоидном артрите представляют интерес для
специалистов неврологов и ревматологов, обслуживающих данную
категорию больных.
2. Разработанная классификация цереброваскулярной патологии позволит
неврологу выделить определенные формы поражения нервной системы и
определить степень тяжести заболевания.
3. Обнаруженные патогенетические механизмы в виде сосудистого и
аутоиммунного факторов при поражении нервной системы ревматоидной
этиологии
дают
возможность
обоснованно
рекомендовать
соответствующие препараты в комплексной терапии данной группы
больных.
4. Результаты работы используются практическими врачами-неврологами и
ревматологами Областной клинической больницы г. Твери, а также при
чтении лекций студентам Тверской государственной медицинской
академии.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Неврологические нарушения возникают на фоне длительного
аутоиммунного процесса и характеризуются поражением центральной и
периферической нервной системы при ревматоидном артрите.
2.
В основе развития патологии центральной и периферической нервной
системы лежит иммунное воспаление мелких сосудов головного мозга и
сосудов, питающих периферические нервы, что приводит к
демиелинизации нервных волокон.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены и обсуждены на кафедре нервных
болезней, нейрохирургии и медицинской генетики Тверской государственной
медицинской академии, заседании Тверского отделения Всероссийского
Общества неврологов (г. Тверь, 2004); на научно-практической конференции,
посвященной памяти проф. А.Н. Гордиенко (г. Тверь, 2004); на научнопрактических конференциях по нейроиммунологии (г. Санкт-Петербург 2004,
2005 гг.)
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе
одна - за рубежом.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, одной главы обзора литературы и
четырех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических
рекомендаций и указателя использованной литературы.
Она изложена на 109 страницах машинописного текста. Текст
иллюстрирован 18 таблицами, 9 рисунками. Список литературы состоит из 137
отечественных и 56 зарубежных источников.
6
Материалы и методы исследования
Для решения поставленных задач в условиях кардиоревматологического
отделения и Центра для лечения больных с АН и СС патологией Тверской
областной клинической больницы были обследованы 307 больных, причем
отбирались лишь лица с достоверным диагнозом ревматоидного артрита.
Особое внимание уделялось 102 пациентам (33,2%), имеющим субъективные и
объективные признаки поражения нервной системы.
Из разработки были исключены лица, имеющие в анамнезе
нейроинфекции, травмы центральной и периферической нервной системы;
страдающие алкоголизмом; больные сахарным диабетом; работающие в
контакте с различными профессиональными вредностями; длительно
лечившиеся антибактериальными препаратами. Для исключения влияния
возрастного фактора на формирование неврологических нарушений при
анализе материала не учитывались больные старше 65 лет. Все обследованные
были женского пола. Средний возраст больных составил 50,6±5,7 лет.
Распределение больных по возрасту представлено в таблице 1.
Таблица 1
Распределение больных по возрастному составу
Возраст
Количество человек Проценты
21 – 30
8
7,84
31 – 40
14
13,7
41 – 50
17
29,4
51 – 60
57
55,9
Всего
102
100
В число обследованных вошли больные с различными формами
ревматоидного артрита. В основном у данных больных наблюдался
ревматоидный полиартрит (у 94,1% больных) медленно прогрессирующий (у
72,6 %), со II степенью активности процесса (у 62,8 %), с III
рентгенологической стадией (у 39,2 %), со II степенью функциональной
недостаточности (у 47,1 %), серопозитивной (у 52,9%) или серонегативной (у
47,1 %) форм. Диагноз ревматоидного артрита ставился с учетом анамнеза,
клинических, лабораторных и рентгенологических данных.
Пациенты подвергались неврологическому, клинико-лабораторному,
биохимическому, инструментальному и иммунологическому обследованию.
7
Контрольную группу составили практически здоровые люди аналогичного
пола и возраста.
Клинико-лабораторное обследование предполагало изучение клинического
анализа крови по общепринятой методике.
Биохимическое исследование, направленное на выявление активности
процесса и иммунного воспаления, состояло из определения показателей
деструкции соединительной ткани (сиаловые кислоты, белок острой фазы,
белковые фракции). Также изучался липидный обмен (холестерин и
липопротеиды), позволяющий судить об атеросклеротическом изменении в
сосудах. Все биохимические исследования проводились по общепринятым
методикам.
Инструментальные методы исследования включали реоэнцефалографию,
офтальмоскопию и электронейромиографию. Запись реограмм осуществлялась
с помощью реографа 4РГ-2МЦ, в стандартных отведениях. Поскольку
состояние сосудов глазного дна косвенно отражает состояние сосудов
головного
мозга,
больным
проводилась
офтальмоскопия.
Электронейромиографическое обследование проводилось на нейромиографе
НМФ
“Статокин”
№5108
с
программным
обеспечением.
Электронейромиография (ЭНМГ) включала определение скорости проведения
импульса (СПИ) по двигательным и чувствительным волокнам, амплитуды и
латентности мышечного и сенсорного ответов на верхних и нижних
конечностях. ЭНМГ проводилась по общепринятой методике (Гусев Е.И., Гехт
А.Б., 2000). Данное исследование дает возможность объективно оценить
патологические изменения в периферической нервной системе и выявить
характер поражения.
Особое внимание уделялось иммунологическому обследованию. Изучались
антитела к миелопероксидазе, антитела к нативной и денатурированной ДНК и
антитела к основному белку миелина. Иммунологические исследования
проводились методом иммуноферментного анализа с использованием наборов
тест-систем фирм “Trinity” (Ирландия), московского кардиоцентра и «Навина»
(г. Москва). Полученные результаты сравнивались с показателями контрольной
группы аналогичного пола и возраста. Иммунологические исследования
проводились на базе НИЦ Тверской государственной медицинской академии
(профессор Н.Н. Слюсарь).
Полученные материалы подвергались статистической обработке с
использованием параметрических и непараметрических методов вариационной
статистики, критерия Стьюдента, проводился корреляционный анализ. Для
автоматизированного анализа результатов применялся персональный
компьютер “Pentium III”, с использованием программного обеспечения фирмы
Microsoft (Microsoft Excel).
Результаты исследования и их обсуждение
Тщательное неврологическое обследование больных с ревматоидным
артритом (307 человек) позволило выявить у 102 из них (33,2%) субъективные
и объективные признаки поражения нервной системы центрального генеза,
8
периферического, а так же сочетающие центральный и периферический
характеры патологии. Наиболее часто у обследованных больных встречалось
сочетание
церебральной
симптоматики
с
симптомами
поражения
периферической нервной системы (у 74,51%). Поражение периферической
нервной системы у данных больных отмечалось значительно реже и
проявлялось в виде полинейропатии (у 15,69%). Третьим по частоте
встречаемости является поражение центральной нервной системы, выявленное
у 9,8% обследованных. Распределение больных ревматоидным артритом по
выделенным формам представлено на рис. 1.
9,80
Поражение центральной и
периферической нервной
системы
15,69
Поражение
периферической нервной
системы
74,51
Поражение центральной
нервной системы
Рисунок 1. Частота встречаемости патологии нервной системы при
ревматоидном артрите
Как видно из рисунка 1, наиболее часто отмечалось сочетание поражения
центральной и периферической нервной системы.
Особое внимание уделялось субъективным и объективным признакам
поражения нервной системы.
Наиболее частыми симптомами со стороны центральной нервной
системы явились головная боль (у 58,8%) периодическая, чаще средней
интенсивности, различного характера и локализации и головокружение (у
58,8%). Головокружение носило преимущественно несистемный характер
(36,3%), системный характер
отмечался значительно реже (у 22,6%).
Пошатывание при ходьбе, «бросание в стороны» испытывали 32,4% пациентов.
Часть пациентов (15,7%) беспокоили шум, звон в голове. Зрительные
нарушения выражались потемнением в глазах, мельканием «мушек» перед
глазами (у 10,8%). Кроме того, выявились снижение памяти, внимания (у
24,5%), а также нарушение сна, которое проявлялось чаще всего беспокойным,
чутким ночным сном, сонливостью в дневное время (у 6,9%).Описанная
субъективная симптоматика была непостоянной и возникала периодически, на
основании чего можно предположить ее сосудистое происхождение.
Симптомы повреждения периферической нервной системы представлены
в виде онемения (у 45,1%), жжения, покалывания, зябкости, чувства “ползания
мурашек” (у 15,7%). Отмечались также слабость в конечностях (у 53,9%) и
9
гипотрофия мышц дистальных отделов конечностей (у 32,4%), судороги в
мышцах (чаще в икроножных). Дистальные сосудистые расстройства
проявлялись в виде побледнения кончиков пальцев (у 6,86%), зябкости,
похолодания (у 15,7%), сухости или акрогипергидроза (у 18,63%). Данные
расстройства всегда возникали симметрично, с началом в самых дистальных
отделах конечностей, распространяясь в дальнейшем более проксимально.
Из объективной неврологической симптоматики наиболее часто
обнаруживались глазодвигательные нарушения в виде недостаточности
конвергенции и ограничения движения глазных яблок кнаружи (у 34,3%).
Нарушение иннервации лицевого нерва проявлялось односторонней
сглаженностью носогубных складок (у 27,5%), что свидетельствует о
центральном характере поражения. Девиация языка наблюдалась у 22,6%.
При исследовании двигательной сферы конечностей гемипарезы
отмечались довольно редко (у 1,96%). У 50% больных имело место снижение
силы в кистях и стопах. Гипотрофия мышц в дистальных отделах конечностей
наблюдалась у 32,4%. Нарушение рефлекторной сферы выражалось
преимущественно гипо - или арефлексией (у 31,4% больных). Повышение
сухожильных рефлексов имело место у 18,6%. Из патологических рефлексов
отмечался рефлекс Бабинского (у 1,96%), а также наблюдались рефлексы
орального автоматизма, из которых чаще встречались хоботковый и ладонноподбородочный (у 38,2%). Нарушение координации движений проявлялось в
виде интенции и атаксии при выполнении координационных проб (у 38,2%) и
неустойчивостью или шаткостью при пробе Ромберга у 36,3% пациентов.
Исследование чувствительной сферы позволило выявить снижение болевой и
температурной чувствительности в дистальных отделах конечностей по типу
“перчаток” и “носков” (у 80% и 28%), реже – с участками гиперестезии (6,86%).
У 1,78% больных было нарушение мышечно-суставного чувства.
У
части больных наблюдались дистальные вегетативно-сосудистые
расстройства в виде акрогипергидроза, акрогипотермии и “восковидной”
бледности кончиков пальцев. Наряду с сосудистыми расстройствами имели
место и трофические нарушения, которые проявлялись у 11,8 % больных
исчерченностью и ломкостью ногтей; у 3,9% – сглаженностью кожного
пальцевого рисунка, гиперкератозом, истончением кожи. У 60,8% больных
выявился разлитой стойкий красный дермографизм.
Таким образом, анализ выявленной субъективной и объективной
неврологической симптоматики позволил выделить следующие синдромы
поражения центральной нервной системы при ревматоидном артрите:
– синдром начальных проявлений недостаточности функций мозга
(10,78% больных). Он характеризовался субъективной неврологической
симптоматикой в виде головной боли, несистемного головокружения, шума в
голове, нарушением сна, без патологических изменений в неврологическом
статусе;
– синдром рассеянной церебральной микросимптоматики (33,33%).
Проявлялся субъективной неврологической симптоматикой и объективными
симптомами в виде недостаточности черепно-мозговой иннервации
10
(ограничение объема движений глазных яблок, слабость конвергенции,
нарушение чувствительности на лице по периферическому типу, асимметрия
носогубных складок), анизорефлексии и рефлексов орального автоматизма.
– синдром очагового поражения головного мозга (у 39,22% больных).
При этом можно выделить вестибуломозжечковый синдром (36,28%) и
последствия перенесенного острого нарушения мозгового кровообращения
(2,9%).
Вестибуломозжечковый
синдром
проявлялся
системным
головокружением,
шаткостью
при
ходьбе,
мелкоразмашистым
горизонтальным нистагмом, атаксией при проведении координационных
проб, шаткостью, неустойчивостью при пробе Ромберга. Последствия
перенесенного инсульта характеризовались центральным гемипарезом и
гемигипестезией, соответственно бассейну поражения.
Распределение больных ревматоидным артритом по выделенным
синдромам представлено на рис. 2.
10,78%
Синдром начальных проявлений
недостаточности функций мозга
39,22%
Синдром рассеянной церебральной
микросимптоматики
33,33%
Синдром очагового поражения
головного мозга
Рисунок 2. Частота встречаемости форм церебральной патологии при
ревматоидном артрите
Как видно из рисунка 2, наиболее часто (у 39,22%) отмечался синдром
очагового поражения головного мозга.
Кроме того, на основании субъективных и объективных симптомов поражения
периферической нервной системы можно выделить следующие синдромы:
- синдром полинейропатии с поражением чувствительных (сенсорных)
нервных волокон (у 37,26%);
- синдром полинейропатии с поражением двигательных нервных
волокон (у 16,68%);
- синдром полинейропатии с поражением чувствительных и
двигательных нервных волокон (у 34,31%).
Распределение форм полинейропатии при ревматоидном артрите представлено
на рис. 3.
11
Синдром
сенсорной
полинейропатии
34,31%
37,26%
16,68%
Синдром
моторной
полинейропатии
Синдром
смешанной
полинейропатии
Рисунок 3. Частота встречаемости клинических форм
полинейропатий при ревматоидном артрите
Наиболее часто встречался синдром сенсорной полинейропатии (у
37,26%), для которого были характерны наличие гипестезии или гиперестезии
по полиневритическому типу; боли в стопах, усиливающейся при ходьбе и в
ночное время.
Выявлены изменения со стороны вегетативной нервной системы в виде
ортостатической гипотензии, нарушения сна, разлитого стойкого красного
дермографизма, акрогипотермии, акрогипергидроза или сухости кожи.
По результатам РЭГ, проведенной 30 пациентам (29,4%), были выявлены
изменения мозгового кровотока в виде повышения сосудистого тонуса в
артериях среднего и мелкого калибра при затрудненном венозном оттоке.
Проведенная 35 (34,3%) пациентам офтальмоскопия (осмотр глазного дна)
выявила ангиопатию сетчатки в виде дилатации или расширения вен и сужения
артерий в 100% случаев.
Проведенное 39 пациентам ЭНМГ - исследование позволило объективно
оценить патологические изменения в периферической нервной системе и
выявить характер поражения. По данным ЭНМГ, у больных имело место
снижение СПИ по
чувствительным волокнам дистальных сегментов
периферических нервов, что показано в таблице 2.
Таблица 2
СПИ по чувствительным волокнам верхних и нижних конечностей в
основной контрольной группе (по данным ЭНМГ), M±m (м/с)
СПИ по чувствительным волокнам
Группы
Основная
справа (n = 39)
Основная слева
(n = 39)
Контрольная
(n = 39)
срединного
нерва
локтевого нерва
икроножного
нерва
36,57±1,50
32,55±2,23
31,87±2,46
33,77±1,35
34,89±2,79
33,12±2,98
56,2±4,8
54,8±4,3
45,8±6,3
12
Таким образом, отмечается значительное снижение СПИ по
чувствительным волокнам исследуемых нервов у больных ревматоидным
артритом.
У данных больных наблюдалось так же снижение СПИ по двигательным
волокнам нервов, по сравнению с контрольной группой, что показано в таблице
3.
Таблица 3
СПИ по двигательным волокнам верхних и нижних конечностей в
основной и контрольной группах (по данным ЭНМГ) M±m, (м/сек)
СПИ по двигательным волокнам
Группы
срединного
нерва
локтевого нерва
большеберцового
нерва
Основная
43,5±1,99
45,3±2,5
38,0±1,2
справа (n = 39)
Основная слева
44,6+1,60
46,4±2,31
35,7±2,7
(n = 39)
Контрольная
57,7±4,9
61,05±4,3
48,5±6,3
(n = 39)
Как видно из таблицы 3, снижение СПИ по двигательным волокнам носило
не столь выраженный характер.
По современным представлениям, снижение СПИ по нервным волокнам
свидетельствует о демиелинизирующем характере поражения волокон
периферических нервов (Касаткина Л.Ф., 1980; Бадалян Л.О., Скворцова И.А.,
1986; Гехт Б.М., 1990; Гусев Е.И., 2000).
Таким образом, поражение периферической нервной системы при
ревматоидном артрите характеризуется развитием полинейропатии, наиболее
частой формой которой является сенсорная. Обнаруженные нарушения, по
данным ЭНМГ, указывают на изменения в виде демиелинизирующей
полинейропатии верхних и нижних конечностей, что имеет значение для
подтверждения поражения периферической нервной системы.
Поскольку клиническое обследование больных позволило выявить
различной степени выраженности патологию нервной системы и давность
заболевания, был проведен анализ зависимости выраженности неврологических
нарушений от давности заболевания, что представлено в таблицах 4 и 5.
13
Таблица 4
Зависимость длительности заболевания и выраженности
церебральной патологии при ревматоидном артрите
Неврологические синдромы
Длительность заболевания
1-5 лет
от 5 до 10 более
лет
10 лет
начальных проявлений недостаточности
функций мозга
2
7
2
рассеянной церебральной
микросимптоматики
8
13
13
очагового поражения головного мозга
12
3
25
p<0,05
rm 0,600,014
Проведенный анализ выявил корреляцию длительности заболевания
ревматоидным артритом со степенью выраженности патологии центральной
нервной системы: по мере возрастания длительности заболевания возрастает
частота очаговой симптоматики. Была выявлена положительная связь средней
силы (rm=0,60,014).
Таблица 5
Зависимость длительности заболевания и выраженности
синдромов поражения периферической нервной системы при
ревматоидном артрите
Неврологические синдромы
Длительность заболевания
1-5 лет
полинейропатии
с
поражением
чувствительных волокон
полинейропатии
с
поражением
двигательных нервных волокон
полинейропатии
с
поражением
чувствительных и двигательных нервных
волокон
p<0,05
rm 0,500,014
от 5 до более
10 лет
10 лет
17
7
14
7
7
3
8
7
20
14
Со временем отмечается переход сенсорной полинейропатии в смешанную
форму. Выявлена корреляция, отмечается положительная связь средней силы
(rm = 0,50,014).
Для выявления возможного иммунного воспаления мелких сосудов
(артериол), было произведено определение антител к миелопероксидазе (МП).
Наличие повышенных титров антител к МП в сыворотке крови больных
является одним из доказательств наличия системного васкулита (Насонов Е.Л.,
1999; Герасимова М.М., 2001), в том числе и при ревматоидном артрите.
Известно, что при выраженном иммунном ответе нейтрофилы погибают
вследствие аутоагрессии, потенцируя тем самым воспаление, в результате
которого выделяются протеиназы и токсические радикалы, повреждая при этом
эндотелий сосудов и вызывая деструкцию соединительной ткани.
Нами проведено определение содержания антител к МП в сыворотке крови
у больных ревматоидным артритом, имеющих субъективные и объективные
признаки поражения центральной и/или периферической нервной системы (n
=16). Полученные результаты сравнивались с контрольной группой (16
практически здоровых людей). Они представлены в таблице 6.
Таблица 6
Средние показатели уровня содержания антител к миелопероксидазе в
сыворотке крови у больных с поражением нервной системы при
ревматоидном артрите и у лиц контрольной группы (M±m)
Контрольная
Показатель
Основная группа
группа
(мЕ/мл)
(n = 16)
(n = 16)
Антитела к
5,43±0,05
0,08±0,02
миелопероксидазе
p< 0,001
Из таблицы 6 видно, что при поражении нервной системы у больных
ревматоидным артритом повышается титр антител к миелопероксидазе.
Для анализа материала больные были разделены на
группы,
отличающиеся по тяжести церебральной патологии (группы 1, 2 и 3) и по
формам полинейропатии (группы A, B, C). В 1-ю группу вошли больные с
синдромом начальных проявлений недостаточности функций мозга (у 10,78%).
2-ю группу составили пациенты с синдромом рассеянной церебральной
микросимптоматики (у 33,33%). 3-я группа состоит из пациентов с синдромом
очагового поражения головного мозга (у 39,22%). В группу A вошли больные с
сенсорной формой полинейропатии (у 37,26%); в группу B – с моторной
полинейропатией (у 16,86%); в группу C – со смешанной формой
полинейропатии (у 34,31%).
Сравнительный анализ не выявил влияния уровня антител к МП на
степень выраженности поражения центральной нервной системы у больных
ревматоидным артритом. Корреляция не была выявлена. Средние показатели
15
антител к МП по выделенным синдромам практически не отличались друг от
друга. В связи с этим можно предположить, что первично в процесс
вовлекаются артериолы, питающие нервы, а вторично страдает нервная ткань.
Но, было отмечено, что наиболее повышен уровень содержания антител к МП
при синдроме сенсорной полинейропатии, а наименьший уровень – при
синдроме моторной полинейропатии, так как волокна, проводящие
поверхностную чувствительность, наиболее васкуляризированы, поэтому
более подвержены повреждению мелких сосудов (рис.4).
Уровень
антител к
миелопероксидазе,
мЕ/мл
8 7,809
6
4,725
4
3,195
2
0
A
B
C
Группы больных
А синдром сенсорной полинейропатии
В синдром моторной полинейропатии
С синдром смешанной полинейропатии
Рисунок 4. Средние показатели содержания антител к
миелопероксидазе при различных формах полинейропатии у больных РА
При ревматоидном артрите в организме развивается аутоиммунный
процесс. Для подтверждения данного явления использовалось определение
уровня
содержания
антител
к
нативной
и
денатурированной
дезоксирибонуклеиновой кислоте (А-Н-ДНК и А-Д-ДНК) в сыворотке крови у
31 больного и сравнивалось с контрольной группой 31 практически здорового
лица аналогичного пола и возраста (табл.7).
Таблица 7
Средние показатели уровня содержания антител к нативной и
денатурированной ДНК в сыворотке крови у больных с поражением
нервной системы при ревматоидном артрите (M±m)
Контрольная
Показатель,
Основная группа
группа
(ед.ОП)
(n = 31)
(n = 31)
А-Н-ДНК
0,489±0,025
0,157±0,008
А-Д-ДНК
0,499±0,043
0,145±0,015
p< 0,01
16
Средние показатели А-Н-ДНК и А-Д-ДНК у больных с поражением
нервной системы при ревматоидном артрите достоверно выше, чем в
контрольной группе (p<0,01).
Проводился анализ влияния уровня А-Н-ДНК и А-Д-ДНК у больных
ревматоидным артритом на степень выраженности поражения центральной
нервной системы и на форму поражения периферической нервной системы.
Анализ проводился по вышеуказанным группам. Из него следует, что чем выше
уровень А-Н-ДНК и А-Д-ДНК, тем более выражена патология центральной
нервной системы. Выявлена положительная связь средней силы (r=+0,57± 0,03
и r=+0,49± 0,02) между концентрацией А-Н-ДНК и А-Д-ДНК в сыворотке
крови больных и выраженностью церебральных расстройств. Результаты
представлены на рис. 5.
0,7
0,601
0,575
0,6
0,5
Уровень А-Н- 0,4
ДНК и А -ДДНК, ед.ОП 0,3
0,2
А-Н-ДНК
0,397
0,367
0,217
0,174
А-Д-ДНК
0,1
0
1
2
3
Группы больных
Рисунок 5. Средние показатели антител к нативной и
денатурированной ДНК при церебральной патологии у больных
ревматоидным артритом
Зависимость между уровнем содержания А-Н-ДНК и А-Д-ДНК и формой
поражения периферической нервной системы не выявлена.
Кроме того, проведенный анализ выявил, что уровень содержания данных
показателей у пациентов с давностью заболевания ревматоидным артритом
возрастает. Полученные данные свидетельствуют о том, что с длительностью
заболевания усиливается аутоиммунный процесс, в том числе и в нервной
системе. Выявлена положительная связь средней силы (r = +0,78± 0,04 и
r=+0,5±0,03).
Наличие аутоиммунного процесса непосредственно в нервной ткани
можно подтвердить с помощью органоспецифического показателя - антител к
основному белку миелина (ОБМ), которые определялись у больных
ревматоидным артритом с признаками поражения нервной системы. ОБМ
поддерживает стабильность миелина, который является белково-липидной
мембраной швановских клеток и олигодендроцитов. Он является наиболее
17
иммуногенным и на него направлены многие аутоиммунные реакции. Известно,
что демиелинизация – это универсальная реакция нервной системы на
различные патологические воздействия. В основе данного процесса лежит
разрушение миелина.
Мы определяли уровень содержания антител к ОБМ в сыворотке крови
больных ревматоидным артритом с признаками патологии нервной системы (31
человек). Контрольную группу составил 31 практически здоровый человек
того же возраста и пола. Наглядно данные представлены в таблице 8.
Таблица 8
Средние показатели уровня содержания антител к основному белку
миелина в сыворотке крови у больных с поражением нервной системы при
ревматоидном артрите, (M±m), ед.ОП.
Контрольная
Показатель
Основная группа
группа
(ед.ОП)
(n = 31)
(n = 31)
Антитела к ОБМ
0,239±0,008
0,02±0,002
p< 0,001
Проведен анализ (по ранее выделенным группам) влияния уровня антител
к ОБМ в сыворотке крови на степень выраженности патологии центральной
нервной системы и форму поражения периферической нервной системы.
Наглядно уровень антител к ОБМ представлен на рис. 6 и 7.
0,296
0,3
Уровень
антител к
ОБМ,
ед.ОП
0,25
0,2
0,15
0,1
0,05
0
0,254
0,166
1
2
3
Группы больных
Рисунок 6. Содержание уровня антител к ОБМ в зависимости от
степени выраженности церебральной патологии при ревматоидном
артрите
Из рисунка 6 видно, что с повышением уровня антител к ОБМ
увеличивается степень выраженности церебральной патологии у больных
18
ревматоидным артритом. Выявлена положительная связь средней силы между
уровнем содержания антител к ОБМ и степенью выраженности
неврологической симптоматики центрального генеза (r = + 0,6 ± 0,09).
Уровень
антител к
ОБМ, ед.ОП
0,35
0,3
0,25
0,2
0,15
0,1
0,05
0
0,329
0,224
A
0,214
B
C
Группы больных
Рисунок 7. Содержание уровня антител к основному белку миелина у
больных ревматоидным артритом с различными формами поражения
периферической нервной системы
Как видно из рисунка 7, уровень антител к ОБМ возрастает у больных с
синдромом моторной полинейропатии и снижается при синдроме сенсорной
полинейропатии. Выявлена корреляция между уровнем антител к ОБМ и
формой полинейропатии (положительная связь средней силы r=+ 0,5 ± 0,079).
Наиболее богаты миелином нервные волокна, осуществляющие двигательную
иннервацию. Это объясняет наиболее выраженную степень демиелинизации
при синдроме моторной полинейропатии.
Кроме того, проведено сравнение средних показателей антител к ОБМ в
зависимости от длительности заболевания по временным группам (рисунок 8).
0,228
0,25
0,2
Антитела к
ОБМ, ед. ОП.
0,247
0,166
0,15
0,1
1-5лет
5-10лет
0,05
более 10 лет
0
1-5лет
5-10лет
более 10лет
Группы больных по
длительности заболевания РА
Рисунок 8. Уровень содержания антител к ОБМ в зависимости от
длительности заболевания
Из рисунка 8 видно, что со временем уровень содержания антител к ОБМ
возрастает.
Проведенные
биохимические
исследования,
характеризующие
деструкцию соединительной ткани, указывают на активность процесса и
19
иммунное воспаление, которые проявляются возникновением более чем у
половины пациентов СРБ,
повышением уровня сиаловых кислот и
диспротеинемией с увеличением 2 и  - глобулинов. Изучение липидного
обмена не выявило отклонения от нормальных средних показателей
холестерина, ЛПВП, ЛПНП, что дало возможность исключить атерогенный
фактор поражения сосудов.
Таким образом, проведенное исследование показало, что у больных
ревматоидным артритом, проявляющегося патологией суставов и наличием
общих симптомов, возникает патология центральной нервной системы.
Клинико-иммунологический анализ выявил четкую закономерность; чем более
выражена церебральная патология и более длительно заболевание, тем выше
уровень антител к ОБМ, а, следовательно, и процессы демиелинизации. Однако
повышенные показатели антител к МП у обследованных пациентов не зависят
от степени тяжести неврологических расстройств. Вероятно, это можно
объяснить тем, что именно васкулит лежит в основе развития патологии
нервной системы, и как следствие этого, возникает демиелинизация в головном
мозге. В связи с этим можно было выделить три формы цереброваскулярных
нарушений при ревматоидном артрите, обусловленных как острой, так и
хронической сосудистой мозговой недостаточностью. Хроническая сосудистая
мозговая недостаточность при ревматоидном артрите может проявляться в виде
начальных проявлений недостаточности кровоснабжения головного мозга
(синдром начальных проявлений недостаточности функций мозга), когда имеет
место только субъективная неврологическая симптоматика, и в виде
дисциркуляторной энцефалопатии, проявляющейся не только субъективной, но
и объективной неврологической симптоматикой (синдром рассеянной
церебральной
микросимптоматики).
Острая
сосудистая
мозговая
недостаточность
проявляется
преходящим
нарушением
мозгового
кровообращения или инсультом.
Кроме того, у больных ревматоидным артритом было отмечено вовлечение
в патологический процесс и периферической нервной системы, поражение
которой встречается в виде синдрома полинейропатии сенсорной, моторной
или смешанной форм. Характерным для сенсорной полинейропатии при
данном заболевании является вовлечение в процесс волокон, проводящих
поверхностную чувствительность. Поражение волокон периферических нервов
носит
демиелинизирующий
характер.
Длительно
существующий
аутоиммунный процесс с циркуляцией иммунных комплексов, дисбалансом
звеньев иммунитета приводит к развитию неспецифических реакций, которые,
главным образом, реализуются через иммунное воспаление в мелких сосудах,
протекающее по типу васкулита. Системный процесс приводит к патологии
сосудов, питающих нервы. Поскольку наиболее васкуляризированными
являются волокна, проводящие чувствительность, они и поражаются наиболее
часто. Ишемические расстройства приводят к вторичным реакциям со стороны
периферического нерва в виде демиелинизации.
20
Наличие сосудистого, аутоиммунного и демиелинизирующего процессов
при поражении центральной и /или периферической нервной системы у
больных
ревматоидным
артритом
дает
возможность
обоснованно
рекомендовать патогенетическую терапию.
Выводы
1. Неврологические нарушения при ревматоидном артрите характеризуются
поражением как центральной, так и периферической нервной системы, они
встречаются соответственно в 9,8 % и 15,7% случаев. У большинства
больных имеет место сочетание патологии центральной и периферической
нервной системы (72,6%).
2. Патология центральной нервной системы при ревматоидном артрите
проявляется в виде синдромов: начальных проявлений недостаточности
функций мозга (10,7%), рассеянной церебральной микросимптоматики
(33,3%) и очагового поражения головного мозга (39,2%).
3. Клинически патология периферической нервной системы при ревматоидном
артрите проявляется в виде сенсорной (37,3%), моторной (16,6%) и
смешанной (34,3%) форм полинейропатии, которая, по данным
электронейромиографии, носила демиелинизирующий характер, причем
наиболее часто встречается сенсорная полинейропатия.
4. В развитии поражения нервной системы первостепенное значение
принадлежит первичному поражению сосудов как церебральных, так и
периферических, питающих нервы (по типу васкулита),
о чем
свидетельствует повышенный уровень антител к миелопероксидазе, что
приводит к вторичному повреждению собственно нервной ткани.
5. Наряду с сосудистым фактором, приводящим к развитию церебральной
патологии и полинейропатии, значение в патогенезе имеет и аутоиммунный
процесс, который увеличивается с давностью заболевания. Это
подтверждается повышенными показателями антител к нативной и
денатурированной ДНК.
6. Длительное время существующий аутоиммунный процесс и развитие
васкулита мелких сосудов сопровождаются вторичной демиелинизацией,
что значительно усугубляет неврологический дефицит и подтверждается
повышением содержания антител к основному белку миелина.
7. С учетом клинических проявлений сосудистого поражения центральной
нервной системы можно выделить формы церебрального васкулита при
ревматоидном артрите: с начальными проявлениями недостаточности
кровоснабжения
головного
мозга,
с
рассеянной
церебральной
микросимптоматикой и очаговым поражением головного мозга.
Практические рекомендации
1.
2.
В комплексное обследование больных ревматоидным артритом
необходимо включать осмотр врача-невролога с целью выявления
патологии нервной системы.
Повышенные показатели антител к нативной и денатурированной ДНК,
ОБМ, в сыворотке крови больных могут служить дополнительным
21
критерием в диагностике поражения нервной системы при ревматоидном
артрите.
3. Определение антител к миелопероксидазе в сыворотке крови можно
использовать для диагностики системного васкулита при ревматоидном
артрите.
4. Наличие повышенных органоспецифических и органонеспецифических
показателей при ревматоидном артрите дает основание для назначения
препаратов, воздействующих на аутоиммунный процесс.
5. С целью улучшения кровоснабжения периферических нервов при
ревматоидном артрите рекомендуется использование препаратов,
улучшающих микроциркуляцию и снижающих иммунное воспаление.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Скугарь, Ю.М. Клинико-иммунологические особенности неврологических
расстройств при ревматоидном артрите и системной красной волчанке /
М.М. Герасимова, Ю.М. Скугарь // Материалы науч.–практич. конф.,
посвящ. 80-летию проф. А.Н.Гордиенко. – Тверь – 2004. – С.31 – 32.
Скугарь, Ю.М. Клинико-иммунологические особенности патологии
периферической нервной системы у больных ревматоидным артритом /
М.М. Герасимова, Ю.М. Скугарь // Нейроиммунология. –2004.– Т.II. – №2. –
С. 24.
Скугарь, Ю.М. Патофизиологические механизмы неврологических
нарушений при ревматоидном артрите и системной красной волчанке / М.М.
Герасимова, Ю.М. Скугарь // Нейроиммунология. – 2005. – Т.III. – №2. –
С.177.
Скугарь, Ю.М. Цереброваскулярные нарушения при ревматоидном
артрите / М.М. Герасимова, Ю.М. Скугарь // Клиническая медицина.– 2006.
– №1. – С. 42 – 45.
Скугарь, Ю.М.
Патология периферической нервной системы при
ревматоидном артрите / М.М. Герасимова, Ю.М. Скугарь // Клиническая
неврология. – 2006. – №1. – С. 31 – 35.
Skugar Y. M. Effects on cerebral vessels in rheumatoid arthritis / М.М.
Gerasmova, Y. M. Skugar // European Journal of Neurology, Greece, September.
– 2005. – P. 173.
22
Подписано к печати …
Тираж 100. Заказ №
Отпечатано в типографии
Объем – 1 печ. л.
23