Бадалова Л.А. - Московский государственный медико
advertisement
на правах рукописи Бадалова Ляман Алияр кызы Оценка эффективности современных методов диагностики плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки в амбулаторных условиях 14.01.01 акушерство и гинекология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2012 2 Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Научный руководитель: доктор медицинских наук Роговская Светлана Ивановна Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Балан Вера Ефимовна ведущий научный сотрудник ФБГУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАЕН Зуев Владимир Михайлович (главный специалист по акушерству и гинекологии ООО «клиника ЛМС») Ведущая организация: ГУЗ «Московский областной научноисследовательский институт акушерства и гинекологии» Минздрава Московской области Защита диссертации состоится «__» ________ 2012 г. в 13 часов заседании диссертационного совета Д. 208.041.06 при ГОУ на ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Минздравсоцразвития РФ по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская, 20/1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета: 127206, Москва, ул. Вучетича, д.10а. Автореферат разослан «__» ________ 2012 года. Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор Умаханова Мадина Мусаевна 3 Общая характеристика работы Актуальность работы Перспектива экономического и социального развития страны тесно связана с эффективностью государственной демографической и социальной политики (Путин В.В., 2006). Наряду с повышением рождаемости стратегическим направлением является снижение смертности мужчин и женщин трудоспособного возраста от основных хронических неинфекционных заболеваний и увеличение числа сохраненных лет жизни. В настоящее время проблема рака шейки матки (РШМ) остается одной из самых важных в современной гинекологии. Несмотря на успехи в диагностике и лечении этих заболеваний, частота их продолжает расти (Чиссов В.И. и др., 2008). Существует несколько методов заболеваний шейки матки, однако диагностики предраковых у каждого имеется определенная специфичность и чувствительность, что ограничивает их использование (Shafi М., 2007). Предпринимаются попытки комбинировать методы, что повышает диагностическую эффективность, однако увеличивает стоимость обследования (Knеbel-Doeberitz М., 2008). В развитых странах активно разрабатываются экономически эффективные модели (Shneider A., 2008), но эти данные нельзя полностью экстраполировать на Россию, так как у нас нет пока организованного тотального скрининга (Paavonen J., 2008) с активным вызовом пациенток, имеет место оппортунистический цитологический скрининг, у которого есть ряд недостатков: число неадекватных мазков достигает 70%, что является крайне неэффективным экономически и клинически (Шабалова И.П., 2007); чувствительность метода низка, особенно для плоскоклеточных поражений низкой степени (Кондриков Н.И., 2008). Жидкостная тонкослойная цитология ввиду более высокой чувствительности имеет и более высокую стоимость. Ведется ее активное 4 изучение, сравнение с традиционным цитологическим исследованием, оценка эффективности. В РФ отсутствует клинико-экономическая оценка данного метода (Минкина Г.Н., 2008). У нас в стране развита кольпоскопия, метод наряду с высокой чувствительностью малоспецифичен, что, по мнению некоторых авторов, приводит к чрезмерному неэффективному числу биопсий и ненужному лечению (Poparez J., 2006). Внедрен метод генетического тестирования на вирус папилломы человека система гибридизации в растворе Hybride Capture System с количественной оценкой ДНК ВПЧ, позволяющий обнаруживать типы ВПЧ высокого и низкого риска прежде, чем появятся очевидные видимые изменения в шейке матки (Mejer К., 2005). Метод дорогостоящий. Предложен аналогичный отечественный тест ПЦР в реальном времени, сущность которого заключается в исследовании накопления продуктов амплификации непосредственно во время проведения реакции. Имеется необходимость дать клинико-экономическую оценку обоим методам ВПЧ-тестирования. Перспективным является метод оптической диагностики патологии шейки матки Трускрин, зарегистрированный в России, но пока мало применяемый. Преимущество метода моментальный результат при высоких чувствительности и специфичности (8090%). Однако в нашей стране прибор мало исследован и целесообразность его использования неясна. Начинает применяться метод молекулярных маркеров для диагностики и прогноза течения плоских поражений ШМ. Наиболее распространенный из них определение белка р16INK4a, отражающего пролиферативную готовность эпителия, но его место в практике остается спорным и нуждается в клинико-экономической оценке. 5 За рубежом комбинированного активно использования изучается указанных целесообразность методов: эффективность сочетания их спорна и существуют разные точки зрения. Для оценки эффективности стратегии диагностики используется клинико-экономический анализ, когда считаются количество визитов к врачу при разных методиках, их эффективность, затраты на применение каждого метода, особенно это касается сочетания Пап-теста и ВПЧ-теста (Meyer К., 2009). В нашей стране подобных работ нет. Экономические исследования в области здравоохранения делятся на четыре типа: анализ снижения затрат (cost–minimization analysis), анализ соотношения затрата–выгода (cost–benefit), анализ соотношения затрата– эффективность (cost–effectiveness), анализ соотношения затрата–польза (cost– utility). В оценке проблемы патологии шейки матки наиболее часто применяется анализ соотношения затраты–эффективность, который должен связать денежный критерий, общую стоимость применяемой стратегии с неденежным критерием – набором последствий применения стратегии, выраженным в единицах лечебной или профилактической эффективности. Результат анализа выглядит как соотношение затраты–эффективность, при этом наилучшая стратегия имеет наименьшее соотношение. Анализ «стоимость–эффективность» проводится в случае, когда рассматриваются несколько альтернативных медицинских вмешательств при одинаковых показаниях с различными стоимостью и эффективностью. Целью является выбор варианта с наименьшим коэффициентом затратной эффективности (сost–еffectiveness сoefficient) – т.е., удельной стоимости в расчете на единицу эффекта (Tasset-Tisseau А., 2006). Цель исследования Оценить клиническую и экономическую эффективность различных методов диагностики плоскоклеточного интраэпителиального поражения шейки матки в амбулаторных условиях. 6 Основные задачи исследования 1. Изучить и проанализировать подходы к оценке применения различных стратегий диагностики плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки и проведения экономического анализа в России и за рубежом. 2. Оценить чувствительность и специфичность каждого метода и их сочетанного одновременного или последовательного применения для диагностики плоскоклеточных интраэпителиальных поражений в амбулаторных условиях. 3. Изучить число визитов, количество необходимых процедур и длительность наблюдения при использовании разных методов для окончательной постановки диагноза. 4. Разработать математическую модель для проведения оценки экономической эффективности методов диагностики SIL шейки матки и применить ее в процессе работы. 5. Определить наиболее эффективные и приемлемые с клинических и экономических позиций методики диагностики плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки и тактику их ведения, на основании чего разработать рекомендации. Научная новизна На основании традиционных и изучения новых чувствительности методов диагностики и специфичности плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки и их оптимального сочетания в амбулаторных условиях предложена математическая модель оценки и определена клинико-экономическая целесообразность применения сочетанного метода скрининга. Практическая значимость Для практического здравоохранения клинически и экономически эффективные предложены обоснованные алгоритмы диагностики SIL 7 шейки матки в амбулаторных условиях, использование которых может снизить частоту РШМ с оптимальными затратами. Основные положения, выносимые на защиту 1. Скрининговое обследование пациентов с целью выявления SIL в условиях сложившейся практики не структурировано, используемые схемы обследования экономического не оптимальны анализа. Стратегия с точки зрения первичного клинико- использования кольпоскопии неэффективна, специфичность составляет только 44,4%, максимальная длительность наблюдения в данной группе 84,6 дня при среднем числе визитов 3,6. Оптимальная стратегия выбора для проведения первого этапа скринингового обследования с целью исключения SIL – использование комплекса цитология и ПЦР real time (чувствительность – 87,5%, специфичность – 80%), так как по результатам проведенного клиникоэкономического показателем анализа затраты данный – метод эффективность обладает наименьшим с минимальной – 2731 длительностью наблюдения 40,2 дня при 3 визитах. 2. Использование разработанного алгоритма диагностического обследования пациентов с SIL позволит сократить затраты на проведение скрининга, длительность наблюдения и количество визитов при неизменной эффективности. 3. Определяющими факторами, влияющими на затраты и эффективность раннего выявления SIL, − являются достоверность и валидность используемых диагностических тестов. Выявленный высокий уровень неудовлетворительности кольпоскопии, устаревших цитологических отсутствие классификаций мазков, преемственности диктуют субъективность ввиду необходимость квалификации специалистов и оптимизации скрининга. применения повышения 8 Внедрение результатов исследования Результаты исследования и основные рекомендации используются в работе женской консультации № 1 УЗ Юго-Западного округа и поликлиники № 191 Восточного округа города Москвы. Апробация работы Апробация работы проведена 15 июня 2011 г. на заседании кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ФППО врачей ГОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова». Структура и объем диссертации Работа изложена на 125 страницах машинописного текста, иллюстрирована 26 рисунками и 9 таблицами. Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 136 источников, из них 32 отечественной и 104 – зарубежной литературы, и приложения. Содержание работы Клиническая характеристика исследуемых групп Дизайн данной работы представлен двухэтапным ретроспективным и частично проспективным исследованием, основанным на анализе клиникоэкономической эффективности различных подходов к диагностике SIL. Ретроспективно проводилось изучение и анализ амбулаторных карт женщин с заболеваниями шейки матки типа LSIL и HSIL на базе ФГУ «НЦ АГиП им. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России и в условиях поликлиник и женских консультаций № 1, 13, 22, 76, 94, 134, 191 и роддома №10 Северо-Восточного административного округа города Москвы за период времени 2001−2011гг. Основным критерием включения в данный анализ было гистологически верифицированное плоскоклеточное интраэпителиальное 9 поражение SIL, которое включает LSIL и HSIL по классификации Бетесда. (т.е. плоская кондилома и CIN I − III по гистологической классификации). В соответствии с целью и поставленными задачами данного исследования было отобрано 242 амбулаторные карты женщин с диагнозом SIL, которые составили две когорты: первая когорта – 151 пациентка, у которых использовались общепринятые методы диагностики (четыре группы); вторая когорта – 91 пациентка у которых использовались новые альтернативные, высокотехнологичные методы диагностики (три группы). Все пациентки были разделены на семь групп: Первая группа – 60 женщин, у которых первичным методом исследования была использована кольпоскопия; вторая группа – 50 женщин, у которых первичным методом исследования был цитологический метод; третья группа – 18 женщин, у которых первичным методом исследования был ВПЧ-тест; четвертая группа – 23 женщины, у которых первичным методом исследования было комплексное использование цитологии и ВПЧ-теста; пятая группа – 37 женщин, у которых проводилось исследование молекулярных маркеров; шестая группа – 34 женщины, у которых определяли ВПЧ - методом HCII и ПЦР real time; седьмая группа – 20 женщин, с оптическим методом исследования шейки матки. Методы исследования Помимо общепринятых методов, применялись специальные методы исследования. Оценивались результаты расширенной кольпоскопии, включающей изучение эпителиальных и сосудистых тестов путем нанесения на слизистую оболочку шейки матки 3% раствора уксусной кислоты и 2% водного раствора Люголя (проба Шиллера). 10 Забор материала для цитологического исследования производился с экзо- и эндоцервикса с помощью шпателей Эйра- или цитощеток. Оценка результатов цитологического исследования адаптировалась для адекватного анализа данных согласно классификации Бетесда. Материал для гистологического исследования забирался с помощью биопсийных щипцов или электропетли после проведения расширенной кольпоскопии из наиболее сомнительного участка шейки матки. При исследовании аппаратом TruScreen используется ручной зонд, покрытый одноразовым сенсорным наконечником для исследования шейки матки. Процедура исследования TruScreen покрывала зону трансформации и смежный плоскоклеточный эпителий. В большинстве случаев достаточно было исследовать 2028 точек. Иммуноцитохимические реакции проводились на цитологических мазках, которые помещали на стекла, обработанные BIO-FIX спреем. Выявление ДНК ВПЧ осуществлялось методами ПЦР real time и двойной гибридной ловушки – Digene Hybrid Capture System II с количественным подсчетом вирусной нагрузки. Для анализа клинико-экономической эффективности диагностики изучалось число визитов к врачу, количество необходимых процедур и длительность наблюдения пациенток при использовании различных тактик диагностики до момента окончательной постановки диагноза в каждой группе. Все виды клинико-экономического анализа проводились в соответствии с требованиями ОСТ «клинико-экономические исследования. Общие положения» (Приказ МЗ РФ № 163 от 27.05.2002 г.) и рекомендациями по методике проведения клинико-экономического анализа (Воробьев П.А., Авксентьева М.В., Борисенко О.В. и др. Клиникоэкономический анализ. М.: Ньюдиамед, 2008. 778 с.). 11 При проведении клинико-экономического анализа для расчета затрат на медицинские услуги использованы тарифы на ОМС и на платные медицинские услуги в виде сравненных цен на анализы восьми лабораторий Москвы и использованы усредненные результаты цен, а для новых альтернативных, высокотехнологичных методов были использованы тарифы только на платные медицинские услуги. Анализ «затраты–эффективность» (расчет стоимости одного выявленного случая SIL). Расчеты выполнялись по формуле CER = , Где CER – стоимость одного диагностированного случая; С – затраты; Ef – эффективность обследования. Анализ минимизации затрат позволит сопоставить тактики диагностики SIL, выбрав наиболее дешевую. Расчет минимизации затрат производится по формуле CMR = C1 – C2 , Где CMR – показатель разницы затрат; C1 – затраты на применение первой технологии; C2 – затраты на применение второй технологии. Анализ приращения эффективности затрат демонстрирует, каких дополнительных вложений требует достижение одной дополнительной единицы эффективности при использовании более эффективной технологии: CERпр = (С1 – С2) / (Ef1 – Ef2), где CЕRпр – показатель приращения эффективности затрат; C1 – затраты на применение первой технологии; C2 – затраты на применение второй технологии; Ef1 – эффективность обследования при использовании первой технологии; Ef2 – эффективность обследования при использовании второй технологии. При проведении математического моделирования был использован метод древа решений и анализ «затраты–эффективность». Анализировались 12 различные стратегии диагностики SIL в соответствии со сложившимися в условиях клинической практики основными направлениями (рис. 1). Эффективность математического диагностического моделирования обследования оценивалась в при доле проведении потенциально выявленных при диагностике случаев SIL от всех клинически значимых событий. Оценка вероятности наличия заболевания в зависимости от результатов проводимого обследования проводилась с использованием математической статистики. При проведении расчетов в качестве переменных использовались: Se – чувствительность метода и Sp – специфичность метода – данные, полученные на основании анализа собственных результатов. Формулы для расчетов представлены выше и далее: Число выявленных случаев = А × Se где А – число женщин с заболеванием; Se – чувствительность диагностического метода. Число упущенных случаев = число женщин с заболеванием – число выявленных случаев. Доля выявленных клинически значимых образований % C la s s ifica tio n Tre e fo r сто и м о сть N u m b e r o f s p lits = 3 ; N u m b e r o f te rm in a l n o d e s = 4 м е то д п о ло ж ите ль н ый ис тин н о -п о ло ж ите ль н ый о тр ица те ль н ый n n % % ло ж н о -п о ло ж ите ль н ый ис тин н о -о тр ица те ль н ый ло ж н о -о тр ица те ль н ый n n n n с то им ос ть с то им ос ть с то им ос ть с то им ос ть Рис. 1. Модель древа решений = 13 Результаты исследования и их обсуждение Анализ анамнестических данных обследованных пациенток показал, что возраст женщин в группах колебался от 18 до 65 лет. Большинство женщин (76%) находились в возрастной группе до 30 лет, данный контингент представляет трудоспособную и репродуктивно активную часть населения, что имеет большое социальное значение. При клинической оценке групп выявлено, что 56,2% женщин указывали на наличие заболеваний шейки матки в анамнезе, что подтверждает данные отечественной литературы о высокой частоте предрака и рака шейки матки именно у неадекватно леченного контингента женщин. Обращает на себя внимание раннее начало половой жизни у 33,9% женщин с SIL, что также согласуется с данными других авторов о раннем контакте, как о факторе риска SIL. Барьерный метод контрацепции применяли 56,6% женщин, но предполагается, что барьерные методы контрацепции недостаточно эффективны для профилактики ВПЧ-инфекции, и для инфицирования ВПЧ нередко бывает достаточно тесного контакта кожи в области гениталий. При анализе чувствительности и специфичности различных методов диагностики SIL у цитологического метода выявлены самые низкие показатели 47 и 70% соответственно (табл. 1), что в немалой степени зависит от неудовлетворительного качества забора материала. 14 Таблица 1. Чувствительность и специфичность методов диагностики SIL,% Методы: Чувствительность Специфичность Кольпоскопия 70 44,4 Цитология 47 70 Digene-test 85,7 75 ПЦР-real time 83,3 70 Маркер р16INK4a 88 82 Цитология+ Кольпоскопия Трускрин+ цитология 75 70 83,3 75 Digene-test+ цитология 91,7 90 ПЦР real time + Цитология 87,5 80 Цитология + р16INK4a 96,3 90 Наиболее высокие показатели чувствительности и специфичности были получены при комплексном использовании цитологии и молекулярного маркера р16INK4a 96,3 и 90% соответственно. Использование биомаркеров пролиферации может помочь снизить частоту отрицательных и ложноположительных результатов традиционных методов диагностики SIL. Однако недоступность, высокая стоимость, редкое использование и отсутствие оборудования в лабораториях пока ограничивают широкое распространение метода. Анализ количества визитов до постановки окончательного диагноза в группах показал, что в группе с первичной кольпоскопией и первичным ВПЧ-тестом понадобилось максимальное количество визитов в среднем 15 3,6. В группе с первичным цитологическим методом исследования в среднем количество визитов было 3,2. А в группе с комплексным первичным использованием ВПЧ-теста и цитологии было минимальное количество визитов в среднем 3 визита (рис. 2). 4 3.6 3.6 3.5 3.2 3 3 2.5 2 1.5 1 0.5 0 Группа 1 (n=60) Группа 2 (n=50) Группа 3 (n=18) Группа 4 (n=23) р1,3-4˂0,05 р1,3-2˂0,05 Рис. 2. Среднее количество визитов до постановки окончательного диагноза (n = 151) Анализ длительности обследования показал, что в группе с первичным кольпоскопическим методом длительность обследования была максимальной – в среднем 84,6 дня. В группе с первичным цитологическим методом исследования длительность была 63,6 дня; при использовании ВПЧ-теста, как первичного метода обследования длительность обследования – 65 дней, а при комплексном использовании цитологии и ВПЧ-теста, длительность составила всего 40,2 дня (рис. 3). 16 90 80 70 60 50 40 30 20 10 р1-2,3,4˂0,05 р4-1,2,3˂0,05 0 Группа 1 (n=60) Рис. 3. Группа 2 (n=50) Средняя Группа 3 (n=18) длительность Группа 4 (n=23) обследования до постановки окончательного диагноза (n = 151) Пациенткам проводились одинаковые диагностические процедуры с разницей в их последовательности. В связи с отсутствием четкого алгоритма обследования, в зависимости от того, какой метод был первичным, численность процедур менялась, некоторым пациенткам проводился один и тот же анализ несколько раз, что соответственно, приводит к увеличению затрат и длительности визитов. У 18,5% пациенток отмечено выполнение малообоснованных повторных тестов. 17 80 70 67 65 60 57 53 50 40 27 30 20 20 10 0 Группа 1 (n=60) Группа 2 (n=50) Группа 3 (n=18) Группа 4 (n=23) кольпоскопия цитология digene-test ПЦР мазок на флору ан. RW,ВИЧ,гепатиты биопсия ш.матки Рис. 4. Численность диагностических процедур до постановки окончательного диагноза (n = 151) По результатам проведенного нами исследования наиболее оптимальным является применение комбинированного использования цитологии и ВПЧтеста как первичного метода диагностики, длительность обследования при этом составила 40,2 дня, а количество визитов в среднем 3. Принятая в стране тактика первичного использования кольпоскопического метода исследования оказалась неэффективной ни с клинических, ни с экономических позиций, приводила к лишним агрессивным процедурам и занимала долгое время длительность обследования составила в среднем 84,6 дня. Известно, что в настоящее время количество доступных медицинских вмешательств намного превышает возможности общества для их оплаты. В данных условиях анализ «стоимостьэффективность» является очень полезным, потому что дает аналитическую основу, где можно оценить целесообразность того или иного вмешательства, сравнив его с использованием других альтернатив с учетом тех же ограниченных ресурсов. 18 На основе полученных данных о чувствительности и специфичности диагностических методов (данные в отношении жидкостной цитологии взяты из отечественных литературных данных) нами проведено клинико-экономическое исследование с использованием анализа стоимости обследования, анализа «затратыэффективность», приращения затрат, минимализации затрат, математическое моделирование с построением древа решений. В аналитической модели были рассмотрены несколько вариантов объема диагностического обследования согласно основным направлениям, сложившимся в условиях клинической практики. Под выявленных эффективностью случаев диагностики заболевания (число подразумевали истинно число положительных результатов диагностического теста) и выявление клинически значимого случая (доля выявленных клинически значимых случаев) среди исследуемых. С учетом специфичности полученных диагностических данных о чувствительности методов, а также и клинической эффективности нами была построена математическая модель для первичного метода обследования пациенток с SIL. Из комплексных исключение SIL стратегий диагностики, направленных на в амбулаторных условиях, наибольших затрат требует комплекс жидкостная цитология + Digene-test, а наименьших цитология + ПЦР real time (табл. 2). Наиболее эффективной из комплексных стратегий диагностики, направленных на исключение SIL, был комплекс цитология + р16INK4a, а наименее Трускрин + цитология. 19 Таблица 2. Результаты анализа «затратыэффективность» различных тактик диагностики SIL. Количество женщин в группе Число больных Стоимость, руб. Процент выявленных случаев Процент упущенных случаев Доля выявленных клинически значимых случаев, % Показатель затратыэффективность (стоимость одного выявленного случая) руб./эффект. 34 24 2060 75 25 52,94 3891 34 24 4673 91,7 8,3 64,71 7222 34 24 1687 87,5 12,5 61,76 2731 20 12 1420 83,3 16,7 50 2840 34 24 6145 93 7 67,65 9361 34 24 2867 91,4 8,6 64,71 4429 Цитология + р16INK4a 37 27 4965 96,3 3,7 70,3 7066 Цитология 37 30 820 46,7 53,3 37,84 2167 Объем исследования Цитология + кольпоскопия Цитология + Digene-test Цитология + ПЦР real time Трускрин + цитология Жидкостная цитология + Digene-test Жидкостная цитология + ПЦР real time Принятая на сегодняшний день стратегия в виде комплекса цитология + кольпоскопия имеет низкие показатели эффективности и требует пересмотра. Предпочтительной стратегией выбора можно считать комплекс цитология + ПЦР real time, демонстрирующей при самых наименьших затратах средневысокий показатель эффективности. Анализ минимализации затрат был проведен между двумя комплексными методами цитология + Digene-test и жидкостная цитология + ПЦР real time, который составил 2793. Для анализа «приращения затрат» был использован монокомпонентный метод диагностики цитологическое исследование, так как он является скрининговым методом выбора в установившейся практике (табл. 3). Таблица 3. Результаты анализа приращения затрат различных тактик диагностики SIL Стоимость Объем обследования, исследования руб. Цитология Цитология + Кольпоскопия Цитология + Digene-test Цитология + ПЦР real time Жидкостная цитология + Digene test Жидкостная цитология + ПЦР real time Цитология + р16INK4a Таким эффективности Клиническая эффективность Доля Число выявленных выявленных клинически случаев значимых заболевания случаев, % Показатель приращения затрат 820 14 37,84 2060 18 52,94 310 4673 22 21 64,71 481,6 61,76 123,8 1687 591,6 6145 23 67,65 255,8 2867 22 64,71 4965 26 70,27 образом, проведенный комплексных методов анализ 345,4 клинико-экономической диагностики SIL показал 21 необходимость изменить установившуюся тактику скрининга с использованием цитологического метода исследования, так как комплексные методы диагностики SIL сопровождаются значительным увеличением эффективности при соответствующем адекватном приросте оправданных затрат. Алгоритм обследования С учетом результатов проведенного клинико-экономического анализа нами предложен следующий алгоритм обследования пациентов с SIL, который предусматривает использование более современных высокоэффективных методов (рис. 5). ВПЧ Цитология ВПЧ+ Цитология + ВПЧ+ Цитология Кольпоскопия ВПЧ Цитология через 6 мес. Биопсия ВПЧ ВПЧ Цитология+ Цитология p16ink4a Контроль через 3 года P16ink4a+ Кольпоскопия Биопсия Рис. 5. Алгоритм обследования пациенток с SIL p16ink4a ВПЧ Цитология через 12 мес. 22 Учитывая минимальный показатель стоимости при достаточно удовлетворительных сегодняшний день показателях стратегией эффективности, выбора для оптимальной проведения на первичного диагностического исследования можно считать комплекс цитология + ПЦР real time с использованием отечественных праймеров. Средневзвешенная стоимость диагностического обследования при использовании данного алгоритма для диагностики SIL при положительном результате ВПЧ-теста ПЦР real time и обнаружении признаков SIL по результатам цитологии составляет 6837 руб. Выводы 1. В настоящее время скрининговое обследование женщин в условиях сложившейся практики не структурировано; число и последовательность проведения исследований для выявления SIL значительно варьируются. Отмечается высокий уровень неудовлетворительных для оценки цитологических мазков, который связан с неадекватным качеством забора материала. Отсутствует единая классификация мазков, что затрудняет преемственность. Ввиду недостаточной компетентности кольпоскопистов специфичность метода кольпоскопии составляет всего 44,4%. 2. К факторам риска развития SIL относятся: раннее начало половой жизни, частая смена половых партнеров, пренебрежение барьерными методами контрацепции. У 56,2% женщин с SIL в анамнезе выявлено лечение ШМ после предварительной точечной биопсии или без гистологического подтверждения диагноза, что позволяет отнести неадекватно леченных женщин к группе риска развития РШМ. 3. Чувствительность и специфичность методов обследования соответственно, составляют: для кольпоскопии – 70 и 44,4%, цитологии – 47 и 70%, Digene-test – 85,7 и 75%, ПЦР real time – 83,3 и 23 70%, цитологии + кольпоскопии – 75 и 70%, Трускрина + цитологии – 83,3% и 75%, Digene-test + цитологии – 91,7 и 90%, ПЦР real time + цитологии – 87,5 и 80%, цитологии + р16INK4a – 96,3 и 90%. Комплексные методы диагностики имеют более высокие показатели эффективности. 4. Наиболее эффективной стратегией скринингового обследования с клинической и экономической позиции для выявления SIL является первичное комплексное использование ВПЧ-теста и цитологического метода исследования, при которых количество визитов и длительность наблюдения была минимальной и составила 3 визита и 40,2 дня, а стратегия первичного использования кольпоскопии неэффективна, длительность наблюдения была максимальной – 84,6 дня, число визитов – 3,6. Стратегией предпочтительного выбора можно считать комплекс цитология + ПЦР real time с использованием отечественных тестов, при наименьших затратах средняя стоимость одного выявленного случая составила 2731 руб. 5. В ходе математического моделирования различных стратегий скрининга пациентов с целью исключения SIL показана наиболее высокая эффективность при комплексном использовании цитология + молекулярный маркер р16INK4a – 70,3% при стоимости одного выявленного случая 7066 руб. Принятая на сегодняшний день стратегия с первичным использованием кольпоскопии + цитологии малоэффективна при стоимости одного выявленного случая 3891 руб. 6. Поэтапное проведение диагностических процедур с использованием разработанного алгоритма скринингового обследования пациентов с SIL позволит сократить затраты на проведение скрининга, уменьшит длительность наблюдения и постановки диагноза при количество визитов неизменной до момента эффективности. Средневзвешенная стоимость обследования при данном алгоритме при 24 положительном результате ВПЧ-теста ПЦР real time и обнаружении признаков SIL по результатам цитологии составляет 6837 руб. Практические рекомендации 1. В группу риска развития SIL следует включать женщин, у которых в анамнезе было лечение ШМ, раннее начало половой жизни, значительное количество половых партнеров и тд. 2. Не следует начинать скрининговое обследование ШМ с кольпоскопического метода исследования ввиду малой специфичности и неэффективности данной стратегии, поскольку длительность наблюдения до момента постановки диагноза в данной группе максимальна по сравнению с другими стратегиями, а число визитов – 3,6. 3. Оптимальной стратегией скринингового обследования следует рассматривать первичное использование комплекса цитология + ПЦР real time, показатель эффективности которого составляет 61,8%, длительность визитов – 40,2 дня, а число визитов – 3. 4. С целью повышения эффективности диагностического обследования пациентов с SIL рекомендуется ввести следующий алгоритм обследования: на первом этапе показано применение комплекса цитология + ПЦР real time, при обнаружении признаков SIL в некоторых ситуациях может быть использован маркер р16INK4a a для триажа или рекомендована кольпоскопия с последующей биопсией или эксцизией шейки матки. 5. Перспективным следует считать комплекс цитология + р16INK4a, чувствительность метода составляет 96,3%, а специфичность – 90%, малая доступность данного метода в сегодняшних условиях обусловлена его высокой стоимостью и ограниченной доступностью в 25 регионах. Метод нуждается в дальнейшем изучении и может быть апробирован в качестве скринингового теста в будущем. Список работ, опубликованных по теме диссертации 1. Роговская С.И., Бадалова Л.А., Сухих Г.Т, Гончаревская З.Л Сравнительная эффективность различных стратегий диагностики цервикальной неоплазии: Сборник материалов III междисциплинарной научно-практической конференции «Урогенитальные инфекции и репродуктивное здоровье: клинико-лабораторная диагностика и терапия». М., 2010. С. 14. 2. Роговская С.И., Бадалова Л.А., Гончаревская З.Л. Клинико- экономические аспекты выявления CIN в амбулаторных условиях: Сборник материалов XXIII Международного конгресса с курсом эндоскопии технологии «Новые в диагностике и лечении гинекологических заболеваний». М., 2010. С. 242. 3. Коган Е.А., Ежова Л.С., Роговская С.И., Оламова А.О., Бадалова Л.А Оценка качества биоптата шейки матки после применения метода радиоволновой хирургии: Сборник материалов XXIII Международного конгресса с курсом эндоскопии «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний». М., 2010. С.111. 4. Бадалова Л.А., Роговская С.И., Акопова Е.С., Оламова А.О., Сабдуллаева Э.Х. Оценка клинико-экономиеской эффективности диагностики CIN: Сборник материалов IV междисциплинарной научно-практической конференции «Урогенитальные инфекции и репродуктивное здоровье: клинико-лабораторная диагностика и терапия». М., 2011. С. 11. 5. Оламова А.О., Роговская С.И., Коган Е.А., Ежова Л.С., Назарова Н.М., Сабдулаева Э.Х., Бадалова Л.А.. Оценка эффективности множественной биопсии шейки матки: Сборник материалов IV 26 междисциплинарной научно-практической конференции «Урогенитальные инфекции и репродуктивное здоровье: клиниколабораторная диагностика и терапия». М., 2011. С. 61. 6. Бадалова Л.А., Роговская С.И., Акопова Е.С., Оламова А.О.. Оценка эффективности стратегий интраэпителиальных диагностики поражений: цервикальных Материалы Всероссийского конгресса с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая практика: проблемы и перспективы». М., 2011. С. 117. 7. Бадалова Л.А., Роговская С.И., Гончаревская З.Л., Коган Е.А., Бебнева Т.Н., Шамаракова В.М., Акопова Е.С., Сабдулаева Э.Х.. Клиникоэкономическая эффективность методов диагностики при CIN // Мать и дитя в Кузбассе. Кемерово, 2011. Спецвыпуск № 1. С. 162165. 8. Бадалова Л.А., Роговская С.И.. Клиническая и экономическая оценка методов профилактики вирусных поражений шейки матки // Проблемы женского здоровья. 2011. № 2. С. 5762. 9. Роговская С.И., Бадалова Л.А. Оценка клинической и экономической эффективности методов диагностики цервикальных неоплазий // Российский вестник акушера-гинеколога. № 4. 2011.С. 3944. 10.Shargorodskaya A. V., Romaniuk T. N, Leshkina G. V., Martiyanova V. I., Badalova L.A.. About the peculiarities of transmission of HPV. (Об особенностях передачи ВПЧ) // 27th Inthernational Papillomavirus conference and clinical workshop. Berlin. 2011. September 1722. 11. Бадалова Л.А., экономического Роговская анализа плоскоклеточными в С.И.. тактике Использование обследования интраэпителиальными клинико- пациентов поражениями с // Гинекология. 2011. № 4. С. 3438. 12. Роговская С.И., Подзолкова Н.М., Бадалова Л.А.. Оценка методов диагностики поражений шейки матки с клинических и экономических позиций // Репродуктивная эндокринология. Киев, 2011. № 1. С.1721.