На правах рукописи АКСЕНОВА АНГЕЛИНА ВАСИЛЬЕВНА РЕВМАТИЧЕСКАЯ ЛИХОРАДКА И СТРЕПТОКОККОВЫЙ
advertisement
-1- На правах рукописи АКСЕНОВА АНГЕЛИНА ВАСИЛЬЕВНА РЕВМАТИЧЕСКАЯ ЛИХОРАДКА И СТРЕПТОКОККОВЫЙ ТОНЗИЛЛОФАРИНГИТ – СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ЭПИДЕМИОЛОГИИ И ДИАГНОСТИКИ 14.01.04 – Внутренние болезни (медицинские науки) Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва – 2013 -2- Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Министерства здравоохранения Российской Федерации» Научные консультанты: доктор медицинских наук профессор ШОСТАК Надежда Александровна академик РАМН доктор медицинских наук профессор БРИКО Николай Иванович Официальные оппоненты: Стрюк Раиса Ивановна - доктор медицинских наук профессор (ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России, заведующая кафедрой внутренних болезней стоматологического факультета), Мясоедова Светлана Евгеньевна - доктор медицинских наук профессор (ГБОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия» Минздрава России заведующая кафедрой терапии и эндокринологии Минздрава России), Автандилов Александр Георгиевич - доктор медицинских наук профессор (ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, заведующий кафедрой терапии и подростковой медицины) Ведущее учреждение: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Ярославская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации. Защита состоится «____» ___________ 2013_ г. в ___ часов на заседании диссертационного совета Д 208.041.01, созданного на базе ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздрава России по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская д. 20 стр.1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета имени А.И. Евдокимова (127206, г. Москва, ул. Вучетича, д. 10а) Автореферат разослан «_______» _______________________2013 г. Ученый секретарь диссертационного совета профессор Николаевна Ющук Елена -3- ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Ревматическая лихорадка (РЛ) является серьезной проблемой современного здравоохранения в связи с сохраняющейся высокой распространенностью ревматических пороков сердца (РПС) у лиц молодого трудоспособного возраста с частым развитием у них временной и стойкой нетрудоспособности (Нестеров А.И. 1973, Анохин В.Н. 1975, Полубенцева Е.И. 1995; Насонова В.А., Кузьмина Н.Н. 1997; Сторожаков Г.И., Гендлин Г.Е., Миллер О.А., 2012; WHO 1988, Robertson K.A. 2008; Bryant P.A. 2009; Omurzakawa N.A. et al. 2009). РЛ этиологически респираторной и эпидемиологически инфекцией, вызванной тесно связана с бета-гемолитическим стрептококком группы А (СГА). Достижения в лечении и профилактике этой инфекции, а также снижение вирулентности циркулирующих антигенов СГА способствовали резкому сокращению заболеваемости РЛ в экономически развитых странах, которое прослеживалось до начала 80-х годов ХХ века (ВОЗ 1984; Л.И. Беневоленская, М.М. Бржезовский 1988; Land M.A., Bisno A.L. 1983; Cordis L. 1985; Burge D.J., Veasy L.G. 1987; Zangwill K.M., Wald E.R., Londino A.V. 1991; Congeni B.G. 1992; DeHoratius R.J. 1993). Однако, начиная с середины 80-х годов, наблюдается значительный подъем заболеваемости стрептококковой инфекцией (СИ) и постстрептококковыми заболеваниями, проявлениями которых стали вспышки РЛ в США и странах Европы, обусловленные возвратом высоковирулентных серотипов стрептококка группы А (Мясоедова С.Е. 1999; Белов Б.С. 2007; Фоломеева О.М., Галушко Е.А., Эрдес Ш.Ф. 2008; -4- Стрюк Р.И., Маев И.В. 2008; Kaplan L.E., Hill H.R. 1987; Veasyetal L.C. 1987; Paradimos K. et al 1988; Pugno-Vanoni M.C. et al 1992; WHO 2005). Сохраняющаяся высокая частота заболеваемости СИ, быстрое ее распространение, особенно в организованных коллективах, с поражением людей молодого трудоспособного возраста, возможность развития осложнений, приносящих экономический ущерб, определяют значимость указанной инфекции, как во врачебном, так и в социальном плане (Белов Б.С. 2001; Watanabe A., Yanagihara K., Matsumoto T., Kohno S., Aoki N. et al. 2012). РЛ – важнейшее постстрептококковое заболевание, особенно актуально для развивающихся стран, однако периодические вспышки ОРЛ в развитых странах свидетельствуют о недостаточном внимании к этой проблеме и подтверждают актуальность ее изучения (Стрюк Р.И. 2012; Shrestha N.R., Kalesan B., Karki P., Sherpa K., Basnet A., Urban P., Pilgrim T. 2012). Основная причина РЛ – стрептококковая ангина или фарингит. В связи с этим, представляется важным совершенствование диагностики стрептококковых заболеваний в целом, и уточнение стрептококковой этиологии тонзиллофарингита (ТФ) в частности, что определяет тактику ведения указанных пациентов в последующем (Sheeler R.D., Houston M.S., Radke S., Dale J.C., Adamson S.C. 2002;Vincent M.T., Celestin N., Hussain A.N. 2004). Среди бактериальных возбудителей наибольшее значение принадлежит СГА, который встречается в 32,5-60% случаев острого и обострения хронического ТФ. (Козлов Р.С., Сивая О.В., Шпынев К.В. и соавт. 2005; Крюков А.И., Товмасян А.С. 2008; Щербакова М.Ю., Белов Б.С. 2009; Bisno A.L. 1996, Casey J.R. et al 2005; Ralph A.P., Carapetis J.R., Patenge N., Fiedler T., Kreikemeyer B. 2012). Концепция диагностики СТФ для практического здравоохранения не разработана, что могло бы помочь в -5- формировании групп риска и совершенствовании первичной профилактики РЛ. В связи с ростом распространенности неревматических пороков сердца в настоящее время, в частности, кальцинированного аортального стеноза, представляются обоснованными исследования по нозологической диагностике приобретенных пороков сердца с помощью изучения генетического маркера РЛ D8/17 (Шостак Н.А. и соавт. 2000; Harel L., Mukamel M., Zeharia A., Kodman Y., Prais D., Uziel Y., Zabriskie J.B., Amir J. 2007). В медицинской постстрептококкового печати артрита обсуждаются (ПСА) и механизмы его развития нозологической принадлежности (Абельдяев Д.В. 2005; Носков С.М. 2012; Shulman S.T., Ayoub E.M. 2002, Kobayashi S., Tamura N., Akimoto T. 1996, Gibbas D.L., Broussard D.A. 1986). Распространенность ПСА в популяции достаточно высока, а возможность его исхода с формированием порока сердца диктует необходимость углубленного изучения болезни и разработки единого подхода к ее профилактике (van Bemmel J.M., Delgado V., Holman E.R., Allaart C.F., Huizinga T.W., Bax J.J, van der Helm-van Mil A.H. 2009). Данные об изучении генетических факторов и их роли в развитии ПСА единичны (Абельдяев Д.В. 2005; Jansen T.L. 2002,), а проспективные наблюдения малочисленны и касаются изучения лишь небольшого числа больных (De Cunto C.L., Giannini E.H., Fink C.W. 1988, Figueroa F.E., Fernandez M.S., Valdesa P. 2001; Logan D., McKee P.J. 2006). Кроме того, многообразие клинических проявлений стрептококковой инфекции, ненадежность клинического диагноза диктует необходимость широкого использования комплекса лабораторных методов диагностики. -6- Наряду с микробиологическим методом существенную помощь в этой ситуации оказывает иммунологическая диагностика СИ. Эксперты ВОЗ рекомендуют определение антител к антигенам СГА, как важный этап диагностики данной инфекции (WHO 2004). При этом принято определять антитела к стрептолизину-О (СЛ-О) и дезоксирибонуклеазе-Б (ДНК-Б) экстрацеллюлярным ферментам СГА. Однако в настоящее время, очевидно, что серодиагностика, основанная на определении антител только к экстрацеллюлярным продуктам стрептококка, является недостаточно эффективной. В научных исследованиях показали свою перспективность системы иммунодиагностики на основе определения антител к компонентам клеточной стенки СГА: группоспецифическому Аполисахариду (А-ПСХ), липотейхоевой (ЛТК) и гиалуроновой (ГК) кислотам (Мясоедова С.Е., 1999, Брико Н.И. 2005, Клейменов Д.А. 2009; Dhanda V., Chaudhary P., Toor D., Kumar R., Chakraborti A. 2012). В настоящее время исследования по РЛ малочисленны, мало изучены такие вопросы, как клинические проявления РЛ (кардит, артрит, хорея) в современных условиях, исходы ОРЛ, связь формирования РПС с тяжестью кардита и др. (Шостак Н.А. 1985, Мясоедова С.Е. 1999, Amato M.C., Mofa, P. J., Werner K.E., Ramires A.F., 2001; Kaplan E.L., Bisno A.L., 2006; Rémond M.G., Atkinson D., White A., Hodder Y., Brown A.D., Carapetis J.R., Maguire G.P. 2012). Цель исследования Совершенствование диагностики ревматической лихорадки, постстрептококкового артрита и стрептококкового тонзиллофарингита с помощью современных клинико-лабораторных и инструментальных методов обследования. -7- Задачи исследования 1. Дать оценку эпидемиологической ситуации по стрептококковой инфекции на основании распространенности показателей ревматической заболеваемости лихорадки, и ревматических пороков сердца, хронического фарингита, назофарингита, синусита и ринита среди населения различных возрастных групп г. Москвы и РФ. 2. Выявить частоту выделения бета-гемолитического стрептококка группы А по данным микробиологических исследований и Мтипирования культуры стрептококка группы А в носоглотке больных стрептококковым тонзиллофарингитом и ряде постстрептококковых заболеваний (ревматическая лихорадка, постстрептококковый артрит). 3. Описать клинические особенности стрептококкового тонзиллофарингита с помощью шкалы Centor и дать клиниколабораторную характеристику его исходов, в том числе на основе длительных катамнестических наблюдений. 4. Разработать алгоритм диагностики стрептококкового тонзиллофарингита и его последствий с учетом динамических клинико-лабораторных исследований. 5. Изучить показатели иммунного ответа на клеточные и внеклеточные антигены стрептококка группы А (стрептолизин-О, дезоксирибонуклеаза-Б, А-полисахарид, липотейхоевая кислота, глюкуроновая кислота), диагностическую тонзиллофарингите и оценить значимость и ревматической лихорадки. различных их при дифференциальнострептококковом клинических проявлениях -8- 6. Уточнить особенности клинических проявлений ревматической лихорадки (кардита, хореи, артрита) и, в частности, постстрептококкового артрита, на современном этапе на основе многолетнего комплексного клинико-инструментального анализа. Основные положения, выносимые на защиту 1. Показан циклический характер колебаний распространенности и заболеваемости стрептококковой инфекции с подъемом заболеваемости с 1996 – 2007гг. в г. Москве и РФ, что отражает напряженную эпидемиологическую ситуацию по стрептококковой инфекции и диагностики является предпосылкой стрептококкового для совершенствования тонзиллофарингита, учитывая возможность развития инвалидизирующих постстрептококковых заболеваний. 2. Разработан алгоритм ведения больных с острым и обострением хронического тонзиллофарингита, среди которых у 30,3% больных описан постстрептококковый синдром. 3. У больных со стрептококковым тонзиллофарингитом имеет место разнонаправленный характер иммунного ответа на антигены стрептококка группы А, позволяющий оптимизировать тактику ведения соответствующих стрептококкового пациентов. тонзиллофарингита В остром отмечено периоде достоверное повышение титров антител к стрептолизину-О, а в отдаленные сроки – антител необходимо к А-полисахариду, использовать стрептококковой инфекции. для дезоксирибонуклеазе-Б, верификации что перенесенной -9- 4. У пациентов с ревматической лихорадкой отмечается высокая частота латентного (13,4%) и легкого (41%) ревмокардита, что требует дифференцированного подхода и тщательного контроля клинико-инструментальных проявлений ревматической лихорадки, а также комплексной иммунодиагностики стрептококковой инфекции группы А. 5. Особенностью поражения суставов при ревматической лихорадке на современном этапе является развитие у взрослых так называемого постстрептококковгого артрита, изученного нами у 42 больных. Формирование пороков сердца при отдаленных наблюдениях, наличие высоких титров антител к стрептококку группы А и имунногенетического маркера Д8/17 не позволяет согласиться с мнением о том, что постстрептококковый артрит является самостоятельной формой поражения суставов. Постстрептококковый артрит следует рассматривать, как вариант течения ревматической лихорадки на современном этапе, что диктует необходимость проведения вторичной профилактики рецидивов заболевания в этой группе пациентов. Научная новизна исследования 1. Впервые дана сравнительная характеристика эпидемиологических показателей распространенности и заболеваемости ревматической лихорадки, ревматических пороков сердца, хронического фарингита, назофарингита, синусита и ринита в масштабах г. Москвы и РФ на современном этапе. Исследование позволило оценить уровень и динамику заболеваемости и распространенности указанных заболеваний и показало, что, несмотря на тенденцию к снижению показателей, стрептококковая инфекция продолжает наносить - 10 - значительный ущерб и остается в числе актуальных проблем здравоохранения. 2. Дано описание «постстрептококкового синдрома», который диагностирован у 30,3% больных, перенесших стрептококковый тонзиллофарингит. В результате катамнестических наблюдений описаны клинические симптомы постстрептококкового синдрома, что позволяет оптимизировать первичную профилактику ревматической лихорадки. 3. Дана оценка и характеристика комплексной иммунодиагностики стрептококковой инфекции, впервые включающей широкий спектр антител. Наряду с общепринятыми антителами к стрептолизину-О использованы такие современные показатели, как антитела к дезоксирибонуклеазе-Б, гиалуроновой кислоте, А-полисахариду, липотейхоевой позволяет кислоте, комплексное выявить перенесенную использование стрептококковую которых инфекцию группы А у 100% больных. 4. Представлена характеристика различных клинических вариантов ревматической лихорадки на современном этапе (латентный кардит, атипичный суставной синдром). Показано, что постстрептококковый артрит является вариантом ревматической лихорадки, в рамках так называемой лимитированной формы заболевания, что определяет тактику ведения больных. Практическая значимость 1. На основании официально издаваемых статистических материалов выявлены и количественно оценены для ревматической лихорадки, ревматических пороков сердца и болезней носоглотки основные параметры – распространенность, заболеваемость, контингенты - 11 - риска в условиях эпидемиологическая г. и Москвы социальная возможное начало нового патологией, и которая, РФ. Показана значимость высокая проблемы и подъема заболеваемости данной наносит значительный социально- экономический ущерб и остается в числе актуальных проблем здравоохранения страны. 2. Для дифференциальной диагностики тонзиллофарингита обосновано использование шкалы которая Centor, позволила выявить стрептококковую этиологию у 62% больных, что необходимо учитывать в назначения практической деятельности антибактериальной терапии врача с для целью раннего проведения первичной профилактики ревматической лихорадки. Предложен алгоритм обследования и тактики ведения больных с острым или обострением хронического тонзиллофарингита. 3. При проспективном наблюдении стрептококковым за когортой больных тонзиллофарингитом со описан постстрептококковый синдром, характеризующийся наличием таких клинических и лабораторных проявлений, как артралгии, кардиалгии, боли в животе, изменения на ЭКГ, повышение СОЭ, Среактивного белка стрептококковых и сохраняющимися антител. Выделение высокими титрами постстрептококковго синдрома позволяет проводить дальнейшее углубленное клиникоинструментальное обследование и первичную профилактику ревматической лихорадки. 4. Для диагностики инфекции стрептококка группы А наряду с определением антител к стрептолизину-О, показана необходимость определения антител к дезоксирибонуклеазе-Б, А-полисахариду, липотейхоевой и глюкуроновой кислотам, а для прогнозирования - 12 - развития кардита и возможного образования порока сердца – антител к липотейхоевой кислоте и А-полисахариду, обладающих большей диагностической специфичностью в отношении стрептококка группы А. 5. Особенностями течения ревматической лихорадки на современном этапе являются наличие у 54,4% больных латентного и/или легкого ревмокардита, а также развитие атипичного суставного синдрома у взрослых с коротким латентным периодом, незначительным эффектом от нестероидных противовоспалительных препаратов и пролонгированным течением, что необходимо учитывать в широкой врачебной практике. Внедрение в практику Результаты исследования внедрены в практику лечебно- диагностической работы ГБУЗ «Городской клинической больницы № 55» ДЗМ и ГБУЗ «Московского научно-практического Центра оториноларингологии им. Л.И. Свержевского» ДЗМ. Основные положения диссертации используются в учебном процессе при чтении лекций и проведении практических занятий со студентами, с врачами г. Москвы в рамках «лектория-школы» ревматолога и факультета повышения квалификации врачей терапевтов и ревматологов, а также в работе кафедры факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. Личное участие автора в разработке проблемы Для получения достоверных научных данных автором была проведена большая клиническая и лабораторная работа. Осуществлен анализ отечественных и зарубежных источников, посвященных исследуемой - 13 - проблеме. В соответствии с целью и задачами исследования, в период 1995-2011гг. автором лично были проанализированы формы учета ревматических заболеваний, выполнены лабораторные исследования у 1208 пациентов, разработан соответствующий алгоритм обследования пациентов со стрептококковым тонзиллофарингитом. Данные исследований вначале были изучены, а затем проанализированы и обработаны с использованием современных компьютерных статистических программ, а также самим диссертантом. Полученные результаты самостоятельно обобщены, подготовлены выводы и практические рекомендации. Публикации Основное содержание диссертационного исследования достаточно полно отражено в 43 работах автора, в том числе 16 - в журналах рекомендованных ВАК Минобрнауки России. Возможная область применения Терапия, ревматология, отоларингология, кардиология Апробация работы Состоялась 12.12.2012г. на совместной научно-практической конференции кафедр внутренних болезней стоматологического факультета МГМСУ им. А.И. Евдокимова, факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России и врачей ГБУЗ ГКБ№36 ДЗМ). Материалы диссертации были обсуждены и доложены на съездах, конгрессах и конференциях ассоциации ревматологов России 2003 – 2012гг., съезде кардиологов и терапевтов ЦФО России ( Россия, г.Рязань 2006 год), VIII, Х, XI Всероссийских Конгрессах оториноларингологов (Москва 2009, 2011, 2012гг.), конгрессе «Пожилой человек - качество жизни» (Москва, 2004), VI, VIII национальном конгрессе терапевтов - 14 - (Москва, 2010, 2012г.), международных конгрессах Lancefield по стрептококкам и стрептококковым заболеваниям (1999-2011гг.) Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 260 страницах и состоит из введения, 8 глав, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя; иллюстрирована 5 клиническими примерами, 56 таблицами и 45 рисунками. Список литературы включает всего 174 источника, из которых 41 – отечественный и 133 – зарубежных работы. ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Клиническая характеристика больных Работа выполнялась на протяжении 2002 – 2012 гг. на кафедре факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (заведующая кафедрой – д.м.н. профессор Шостак Н.А.). Набор пациентов в исследование производился в терапевтических отделениях ГБУЗ Городской клинической больницы 55 ДЗМ (главный врач Бышов А.А.), ГБУЗ Городской клинической больницы № 1 им. Н.И. Пирогова ДЗМ (главный врач - д.м.н. профессор Шабунин А.В.), а также среди пациентов ГБУЗ «Московский научно-практический центр отоларингологии им. Л.И. Свержевского» ДЗМ (главный врач – д.м.н. профессор Крюков А.И.). Эпидемиологическая, иммунологическая и бактериологическая часть исследования осуществлялась на базе лаборатории стрептококковых инфекций кафедры эпидемиологии и доказательной медицины первого ГБОУ ВПО «первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России» (заведующий кафедрой – академик РАМН, профессор д.м.н. Брико Н.И.). - 15 - За период 1995 – 2011 гг. было проведено комплексное клиниколабораторное и инструментальное обследование 1208 человек, из них 205 больных РЛ, 386 больных с острым или обострением хронического ТФ (табл. 1). Таблица 1 Распределение больных обследованных групп по полу и возрасту Пол Признаки Число больных Средний возраст М/Ж Ревматическая лихорадка 205 23,2±3,1 71/34 ОРЛ 107 18,4±4,8 43/64 Ревмокардит 79 15,1±4,5 30/49 Полиартрит 53 14,2±4,7 18/35 Хорея 11 12,3±3,7 4/7 98 29,1±3,8 28/70 Ревмокардит 70 30,2±4,4 20/50 Полиартрит 58 32,1±3,9 19/39 Хорея 8 23±4,1 3/5 Хорея в анамнезе 23 11,1±3,1 3/20 Ревматические пороки сердца (РПС) 220 40,1±4,2 70/150 386 23,1±3,8 183/203 68 26,8±14,0 22/46 190 22,4±2,8 78/112 139 21,8±3,6 70/69 Рецидивы РЛ Острый или обострение хронического тонзиллофарингита Артриты, ассоциированные со стрептококковой инфекцией (ААСИ) Практически здоровые (контрольная группа) Хронический тонзиллит (группа сравнения) - 16 - Среди больных РЛ первая атака диагностирована у 107 (52.2%) больных, из них ревмокардит был у 79 (73.8%) человек; полиартрит у – 53 (49. 5%) (у 28 изолированный и у 25 пациентов в сочетании с кардитом), хорея - у 11 (10.2%) больных (табл. 1). Рецидивы РЛ диагностированы у 98 (47.8%) больных, из них у 70 (71,4%) – ревмокардит и у 58 (59,2%) – полиартрит (изолированный у 28 и в сочетании с кардитом у 30 пациентов), хорея выявлена у 8 (8.2%) пациентов. У 23 пациентов была хорея в анамнезе. Группу сравнения составили 139 пациентов с хроническим тонзиллитом и 68 пациентов с артритом, ассоциированным со стрептококковой инфекцией (ААСИ). Контрольная группа представлена 190 практически здоровыми лицами, сопоставимыми по полу и возрасту с пациентами изучаемых групп. Как видно из таблицы 1, средний возраст больных с РЛ составил при первичной РЛ 18.4±4.8 г., а при рецидиве 29.1±3,8 г., и в среднем 23,8±4.3 г, что соответствует данным литературы. (Анохин В.Н. 1975 г., Карпова Н.Ю. 2007 г.). У 81 (39.5%) пациентов за 1 – 6 недель до развития РЛ было выявлено острое респираторное заболевание (ОРЗ), у 48 (23.4%)– острый фарингит, у 35 (17.1%) – ТФ, которые протекали с повышением температуры, болями в горле при глотании. 41 больной отрицал наличие в анамнезе каких-либо проявлений ОРВИ/ОРСИ, т.е. у 20% больных с РЛ признаки активности процесса были выявлены после перенесенных скрытых (инаппарантных) стрептококковых инфекций, которые протекали субклинически. При отоларингологическом обследовании хронический тонзиллит был диагностирован у 90 (43,9%) больных с РЛ, 65 (31,7%) – перенесли тонзилэктомию в детстве, из них 28 (43.1%) до болезни и 37 (56.9%) после развития РЛ и у 50 (24.4%) пациентов с РЛ признаков хронического тонзиллита не было обнаружено. Таким образом, патология - 17 - верхних дыхательных путей в виде тонзиллофарингита выявлена только у ¾ обследованных больных с РЛ. Среди внесердечных проявлений РЛ отмечены лихорадка (68%), артриты (54%), артралгии (11%), хорея (20%), кольцевидная эритема (2,0%), серозит (представленный абдоминальным синдромом; 1,0%). Артриты были представлены полиартритом (77%) и олиго- или моноартритом (23%). Среди острофазовых реакций выявлен лейкоцитоз (59%), увеличение СОЭ (67%) и патологические значения С-реактивного протеина (69%). В структуре малой хореи (МХ) в 45,2% случаев заболевание было диагностировано во время включения пациентов в исследование (26,1% - при первичной РЛ и 19,1% - при рецидиве процесса), а в остальных 54,8% случаев МХ отмечалась в анамнезе пациентов. Среди больных РПС у 38,0% давность заболевания составила около 2-х лет, у 24,9% - от 2 до 6 лет, у 20,1% - от 11 до 20 и у 17% - более 20 лет. Остальные группы обследованных – практически здоровые, с ААСИ и ТФ по возрасту и полу достоверно не отличались от группы больных РЛ (табл. 1). Методы обследования больных Клинико-лабораторное и инструментальное обследование больных РЛ проводилось в динамике, а также при катамнестическом наблюдении в сроки от 2 до 15 лет. Больные с СИ обследовались при поступлении в клинику в первые 1 – 3 дня, повторно – через 2 и 4 недели лечения, далее - через 2 и 6 месяцев. Наряду со сбором анамнеза и подробным физикальным обследованием проводилось тщательное изучение всей предшествующей документации (амбулаторной карты, архивных историй болезни). - 18 - Диагностические критерии Диагноз РЛ ставили на основании сердечных и внесердечных проявлений ревматического инструментальных диагностических Американской и процесса, лабораторных критериев группой исследований Кисселя-Джонса, кардиологической исследовательской подтвержденного ассоциацией ВОЗ в данными с учетом пересмотренных и рекомендованных модификации Ассоциации ревматологов России (2003г). Диагноз ревмокардита устанавливался с помощью международных критериев кардита (ВОЗ, 2004), включавших: органический шум (шумы), ранее не выслушивавшиеся, или динамика ранее существовавших шумов; (кардиомегалия); хроническая увеличение размеров сердца сердечная недостаточность (ХСН) у молодых; шум трения перикарда или признаки выпота в полость перикарда.Для определения степени тяжести кардита учитывались наличие органического шума в сердце, кардиомегалии, выпота в полость перикарда и признаков ХСН (табл. 2). Таблица 2 Классификация ревматического кардита по степени тяжести. Критерии Степень тяжести Органический шум Кардиомегалия Перикардит ХСН Легкий + - - - Средний + + - - Тяжелый + + +/- + Диагноз острого или обострения хронического ТФ устанавливался специалистом отоларингологом на основании фарингоскопических и лабораторных признаков (Преображенский Б. С., 1970). Хронический тонзиллит подразделялся на простую и токсико-аллергическую формы - 19 - (Преображенский Б. С., Пальчун В. Т., 1974). Этиология вирусного и стрептококкового ТФ определялась с использованием шкалы Centor (Centor R.M., Witherspon J.M., 1981), включавшей 4 клинических признака, каждому из которых соответствовал 1 балл: наличие экссудата в миндалинах и их отечность; увеличение и болезненность передних шейных лимфатических узлов; лихорадка более 38С˚ в анамнезе; отсутствие кашля. При наличии 1 балла предполагалась вирусная, 2-4 баллов – стрептококковая этиология ТФ. Двойное дуплексное эхокардиографическое исследование (2ДЭхоКГ) Оценка клапанного аппарата сердца и показателей внутрисердечной гемодинамики проводилось ультразвуковым методом на аппарате SSH40А с допплерприставкой SDS-21B фирмы «TOSHIBA» (Япония) по стандартному протоколу в М-, В- и допплеровском режимах с использованием цветного картирования. В качестве Эхо-КГ-критериев эндокардита митрального клапана использовались: булавовидное краевое утолщение митральной створки; гипокинезия задней митральной створки; митральная регургитация; переходящий куполообразный диастолический изгиб передней митральной створки. Для эндокардита аортального клапана критериями явились: краевое утолщение створок клапана, преходящий пролапс створок, аортальная регургитация (АСС/АНА, 2008). Оценка клапанной регургитации (для подтверждения латентного течения кардита) проводилась с учетом рекомендаций ВОЗ (2004) и национальных рекомендаций по диагностики, лечению и вторичной профилактики РЛ (New Zealand, 2008) включавших: протяженность струи регургитации > 1 см; воспроизводимость не менее чем в 2-х позициях; скорость мозаичного объема регургитации в цветном допплеровском режиме составляет не менее 2,5м/с; сохранность регургитации на - 20 - протяжении всей систолы (митральный клапан) или диастолы (аортальный клапан); направленность струи митральной регургитации кзади (пролапс передней митральной створки клапана); комбинация митрального и аортального поражения; наличие множественных струи митральной регургитации; значительное утолщение створок клапанов; деформация передней митральной створки в виде «локтя» и/или «собачьей ноги». Бактериологические и иммунологические методы диагностики стрептококковой инфекции Выделение и группирование стрептококка, а также определение антистрептококковых антител с помощью иммуноферментного анализа (ИФА) - проводилось на базе лаборатории стрептококовых инфекций кафедры эпидемиологии и доказательной медицины ГБОУ ВПО Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова, руководимой академиком РАМН, профессором д.м.н. Брико Н.И. Групповую идентификацию выделенного возбудителя осуществляли в реакции латекс–агглютинации с использованием коммерческого набора «Biomerieux» (Франция). Титры АСЛ-О определялись по методу Ratz E.L., Randell A.A. (1975) в модификации сотрудников НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи АМН РФ (1982). Определение АДНК-Б осуществлялось по методу, рекомендованному ВОЗ, который основан на образовании окрашенного комплекса между ДНК и красителем метиловым зеленым. Показатели уровней антител (АТ) к липотейхоевой кислоте (ЛТК), А-полисахариду (А-ПСХ), гиалуроновой кислоте (ГК) устанавливались с помощью непрямой модификации классических методов ИФА при использовании оригинальных тест-систем, сконструированных в проблемной научно-исследовательской ллаборатории стрептококовых инфекций кафедры эпидемиологии и доказательной медицины ГБОУ ВПО Первого Московского государственного медицинского университета им. - 21 - И.М. Сеченова. Каждая из тест систем включала в себя: сорбированный антиген стрептококка группы А, конъюгат козьих иммуноглобулинов IgG к иммуноглобулинам человека с пероксидазой хрена (НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф. Гамалея АМН РФ, Москва); буферные растворы и химические реактивы; сыворотки человека с высокими и низкими титрами антител к соответствующим антигенам (положительные и отрицательные контроли). Оценка реакции проводилась при помощи вертикального абсорбциометра MR 600 (MYCROPLATE READER, DYNATECH). Уровни антител выражались в абсолютных (титры) и относительных (доля патологических значений) единицах. Эпидемиологические исследование Для наиболее адекватной оценки эпидемиологической значимости СГА в 1996 – 2007 гг. в Москве и РФ нами проанализированы материалы, содержащиеся в ежегодных официальных статистических источниках. В форме №12 "Сведения о числе заболеваний, зарегистрированных у больных, проживающих в районе обслуживания лечебного учреждения" за период исследования таковыми являлись: а) заболеваемость и распространенность острой ревматической лихорадки (I 00 – I 02) , хронических ревматических болезней сердца (I 05 – I 09), ревматических пороков сердца, выделенных из числа ХРБС (I 05 – I 08); б) заболеваемость назофарингита, и распространенность синусита и ринита хронического (ХФНСР) (J31 фарингита, - J32). Все перечисленные выше сведения содержали информацию по г. Москве и России. Показатели заболеваемости и распространенности охватывали как все население указанных территорий, так и отдельные возрастные группы. Такими группами были дети 0-14 лет, подростки 15-17 лет и взрослые. Для полученных временных рядов рассчитывались средние значения ряда и ежегодный темп прироста показателей. Проводилось выравнивание рядов - 22 - методом наименьших квадратов. Полученные данные использовались для построения динамику арифметических заболеваемости графиков. и Каждый линию график тенденции содержал (теоретическая заболеваемость). Группы ранжировались в зависимости от величины показателей и достоверности отличий (самому высокому, достоверно отличающемуся значению присваивается самый низкий ранг). Наименьший ранг среди присвоенных группам при анализе интенсивных величин указывал на группу наибольшего риска заболеть рассматриваемой патологией в следующем году. Аналогичный ранг по экстенсивным величинам указывал на группу, чей вклад в общую заболеваемость будет наибольшим. Полученные для каждой возрастной группы два ранга суммировались, и наименьший суммарный ранг указывал на наиболее эпидемиологически значимую группу по данному заболеванию в следующем году. Статистическая обработка результатов Количественные переменные описывались следующими статистиками: числом пациентов, средним арифметическим значением, стандартным отклонением среднего. Качественные переменные описывались абсолютными и относительными частотами (процентами). Различия считались статистически значимыми при уровне ошибки p<0,05. Для первоначального анализа количественных переменных проводился тест на нормальность распределения при помощи критерия ШапироВилка. Для сравнения нормально распределенных количественных данных между собой количественных использован t-критерий данных, распределение Стьюдента. которых Для сравнения отличалось от нормального, использовали непараметрические методы: критерии МаннаУитни и Вилкоксона соответственно. Для для оценки независимых и количественных зависимых данных выборок проводилось - 23 - построение таблиц сопряженности с дальнейшим анализом при помощи критериев Фишера (анализ таблиц 2x2) и 2-критерий Пирсона (для других таблиц сопряженности). Расчет выполнен на персональном компьютере с использованием приложения Microsoft Excel 2010 (Microsoft Corp., USA) и пакета статистического анализа данных Statistica 8.0 for Windows (StatSoft Inc., USA). Основные результаты исследования Заболеваемость хроническими фарингитами, назофарингитами, синуситами и ринитами (ХФНСР) среди населения г. Москвы за двенадцать изучаемых лет при визуальной оценке характеризовалась цикличными колебаниями с периодом 5-6 лет. (Рис. 1). I 0/000 2 5 Заболеваемость Тренд 2 0 1 5 1 0 5 0 199 6 199 7 199 8 199 9 200 0 200 1 200 2 200 3 200 4 200 5 200 6 200 годы 7 Рисунок 1. Заболеваемость хроническими фарингитами, назофарингитами, синуситами и ринитами населения г. Москвы в 1996-2007гг. В 1998 гг. отмечался подъем заболеваемости до 20,0 случаев на 10 000 населения. 2000 и 2005 – годы наименьшей заболеваемости рассматриваемой патологией в своих циклах, а 2005-й – еще и год самой низкой заболеваемости за 12 лет – 10,3 на 10 000 населения. Динамика заболеваемости характеризовалась достоверной тенденцией снижения со - 24 - средним темпом прироста (СТП) равным -5% при среднемноголетнем показателе равном 14,8 на 10 000 населения. Динамика годовых показателей заболеваемости ХФНСР населения РФ в период 1996 – 2007гг. характеризовалась достоверной тенденцией повышения СТП = 3% (рис. 2). Среднемноголетняя распространенность ХФНСР в г. Москве составила за 12 лет 117,5 на 10 000 населения. Распространенность ХФНСР среди населения РФ в тот же период имела достоверную тенденцию повышения с аналогичным темпом прироста СТП= 4% Визуально отмечалось равномерное повышение показателя с едва заметным отклонением динамики от линии тенденции. I 0/000 2 4 2 2 2 0 1 8 1 6 1 4Z Заболеваемость Тренд 199 6 199 7 199 8 199 9 200 0 200 1 200 2 200 3 200 4 200 5 200 6 200 7 годы 0 Рисунок 2. Заболеваемость хроническими фарингитами, назофарингитами, синуситами и ринитами населения РФ в 1996-2007гг. Среднемноголетняя распространенность в РФ составляла за 12 лет 81,2 на 10 000 населения. В группах подростков г. Москвы и РФ среднемноголетние уровни заболеваемости составили 24,4 и 31,6 на 10 000 населения соответственно, а распространенность ХФНСР в г. Москве среди подростков в 1,4 раза выше, чем в РФ (134,4 и 96,8 на 10 000 населения соответственно) (p<0,05). Тенденция динамики заболеваемости ХФНСР в группе подростков в г. Москве отражала снижение, а - 25 - распространенности повышение значений показателей (p<0,05). В РФ за период 1996-2007гг. ни заболеваемость, ни распространенность, в группе подростков, судя по тенденции, достоверно не изменялись. В группе взрослых, как в г. Москве, так и в РФ за изучаемый период наблюдалось достоверное повышение распространенности ХФНСР со средними темпами прироста 2% и 4% соответственно. Заболеваемость в РФ также повышалась (СТП 3%), а в г. Москве снижалась (СТП -5%). Аналогично группе подростков взрослое население и г. Москвы и РФ имело практически одинаковые среднемноголетние показатели первичной заболеваемости (16,9 и 17,3 на 10 000 населения), но распространенность ХФНСР в г. Москве среди группы взрослых в 1,8 раз выше, чем в РФ (139,7 и 87,7 на 10 000 населения). Заболеваемость и распространенность ОРЛ в РФ в целом имели достоверную тенденцию снижения с высокими средними темпами прироста заболеваемости (-10%, -13% соответственно; рис. 3). I 0/0000 6 Заболеваемость тренд прогнозна 2008г. 5 4 3 2 1 0 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008пр. годы Рис. 3. Заболеваемость ОРЛ в РФ в 1996-2007гг. В г. Москве после 2003г. отмечалась достоверная тенденция к повышению распространенности ОРЛ с СТП=37% (рис. 4). При этом уровень показателей в 2007г. позволил предположить начало нового - 26 - подъема показателей (р<0,05). Среднемноголетние показатели (как первичная заболеваемость, так и распространенность) ОРЛ в целом в РФ были в 6.0, 6.7 раз выше, чем в г. Москве (3,0 и 10,6 против 0,5 и 1,4 на 100 000 населения соответственно) (p< 0,05). Группами наибольшего риска, как по заболеваемости, так и по распространенности ОРЛ в г. Москве являлись подростки и взрослые. В РФ наибольший риск заболеть ОРЛ прогнозировался в группе подростков, что необходимо учитывать для своевременного контроля за перенесенным ОРЗ и проведением первичной профилактики. I0/0000 5 Распространенность 4 тренд 1996-2003 3 тренд 2003-2007 прогнозна2008 г. 2 1 0 199 6 199 7 199 8 199 9 200 0 200 1 200 2 200 3 200 4 200 5 200 6 200 2008пр. годы 7 Рис. 4. Распространенность ОРЛ в г. Москве в 1996-2007гг. Заболеваемость РПС в среднем за двенадцать лет в г. Москве была в 4,3 раза ниже, чем в РФ (2,4 против 10,4 на 100 000 населения) (p< 0,05). Распространенность была практически одинакова 145,9 против 156,8 на 100 000 населения). По сравнению с другими возрастными группами на группу взрослых приходилось наибольшее число случаев, как заболеваемости, так и распространенности РПС. Для г. Москвы доля взрослых в заболеваемости составила 95,3% и распространенности – - 27 - 99,5%. Сходные параметры отмечены для РФ, составившие 92,4% и 97,9% для заболеваемости и распространенности РПС соответственно. За изучаемый период увеличивалась доля РПС в структуре других хронических ревматических болезней сердца (ХРБС) как по заболеваемости, так и по распространенности. Причем в г. Москве указанный показатель для РПС всегда был выше, чем в РФ. Доля РПС от ХРБС в г. Москве за двенадцать лет по заболеваемости выросла с 85% до 88%, а по распространенности с 89% до 98%. В РФ эти показатели увеличились – с 50% до 69% и с 65% до 78% соответственно. При анализе заболеваемости РПС установлено их повышение в РФ со СТП=3% (рис 5). Такая диссоциация снижения заболеваемости ОРЛ при повышении заболеваемости РПС для РФ может объясняться несколькими факторами. Безусловно, большая частота новых случаев отражает лучшее качество диагностики и доступность современных методов 2Д-2Д-ЭхоКГ для выявления пороков сердца. I 0/0000 9 8 7 6 5 4 3 2 Заболеваемость Тренд Прогнозна 2008г. 1 0 199 6 199 7 199 8 199 9 200 0 200 1 200 2 200 3 200 4 200 5 200 6 200 7 2008пр. годы Рис. 5. Заболеваемость ревматическими пороками сердца в РФ в 1996-2007гг. - 28 - На этом фоне снижение распространенности РПС свидетельствует о низкой продолжительности жизни указанных лиц, во многом вследствие поздней диагностики поражений клапанного аппарата сердца и низкой доступности кардиохирургической помощи в регионах РФ. Однако наиболее значимым фактором является скрытое латентное течение кардита с образованием пороков сердца и быстрым прогрессированием сердечной недостаточности, которая, исходя из клинической практики, практически рефрактерна к консервативному лечению. При этом «дополнительным резервом» пополнения новых случаев РПС могут служить другие проявления стрептококковой инфекции, неучтенные (в данном контексте) в официальных статистических источниках. Для проверки указанной гипотезы нами была проанализирована группа из 386 пациентов с острым или обострением хронического ТФ. Согласно баллам шкалы Centor нами были выделены три подгруппы пациентов: 1 - представлена 148 (38,3%) пациентами имеющим 1 балл по шкале; 2 – 143 (37,1%) пациентами с 2 баллами; 3 - подгруппа – 95 (24,6%) пациентами имевших 3-4 балла по шкале Centor. Согласно шкале Centor, предположительно вирусную природу, по нашим данным, имели 148 (38,3%) пациентов. Высеваемость СГА в этой подгруппе была значимо ниже (6%), чем во 2 (19,6%) и 3 (21%) подгруппах (p<0,05). Анализ стрептококковых антител в трех подгруппах (табл. 3) установил, что средние их титры в группах со значениями по шкале более 2-х баллов достоверно не отличались (подгруппы 2 и 3). В то же время они были достоверно выше (p<0,01) чем в подгруппе 1 с предположительно вирусной природой ТФ (1 балл по шкале Centor). - 29 - Таблица 3 Показатели титров стрептококковых антител в трех подгруппах больных СТФ Титры стрептококковых антител (M±m) Под группы АСЛО АДНКБ АПСХ 1 165±85 585±80 325±76 0,466±0,112 9,121 ±0,234 2 336±26* 785±80 * 529±52 * 0,731±0,13 * 8,812±0,458 3 371±36 * 776±90 * 580±70 * 0,711±0,09 * 9,023±0,178 АГК АЛТК Примечание: * - достоверность различий (p<0,05) Частота выявления диагностически значимых титров АТ к стрептококку имела сходную динамику (рис. 6). В подгруппах 2 и 3, частота оказалось значимо выше, чем в подгруппе 1 (67,1% и 66,3% против 13,5% соответственно; p<0,01). 67,1 66,3 70 60 50 p<0,01 40 30 13,5 20 10 0 Группа I Группа II Группа III Рис. 6. Частота случаев диагностически значимых титров АТ к стрептококку в подгруппах. С учетом полученных данных у 20 (13,5%) больных подгруппы 1 с предположительно вирусной этиологией ТФ выявлено повышение титров стрептококковых антител, что не позволяет отрицать роль СГА в генезе - 30 - указанной формы заболевания, требует динамического наблюдения и соответствующей коррекции лечения указанных пациентов. При последующем динамическом наблюдении в течение 3-4 недель у 269 (69,7%) пациентов объективные и лабораторные признаки ТФ исчезли, что позволило отнести их к когорте выздоровевших пациентов (рис. 7). Рис. 7. Частота развития пороков сердца при ПСС В то же время у остальных 117 (30,3%) больных отдельные признаки системного воспалительного ответа сохранялись. Указанные пациенты были выделены в группу с так называемым постстрептококковым синдромом, имевшим следующие признаки: повышение средних титров стрептококковых АТ (100%); лейкоцитоз (88%); повышение СРБ (85%); повышение CОЭ (85%); общую слабость (78%); шейную лимфаденопатию (77%); субфебрильную лихорадку (76%); изменения на ЭКГ (33%); артралгии (32%); кардиалгии (20%); боли в животе (9%). При динамическом наблюдении за указанными пациентами в течение - 31 - последующих 5 лет отмечено формирование пороков сердца у 10,3% больных, которые соответствовали критериям ревматического поражения эндокарда клапанов при ОРЛ. В целом, из 386 пациентов со стрептококковым ТФ признаки исходов ОРЛ в виде ревматических пороков сердца установлены в 12 (3,1%) случаев. Среди больных с постстрептококковым синдромом у 3 человек выявлялся артрит, течение которого соответствовало критериям постстрептококкового артрита (ПСА). Сравнение средних титров стрептококковых антител в разные сроки наблюдения после перенесенной СИ в группе выздоровевших пациентов (ВП) после ТФ и в группе пациентов с ПСС с образованием пороков сердца (ПСС-ОРЛ) показало достоверное повышение титров антител в группе ПСС-ОРЛ на всем протяжении динамического наблюдения (p<0,05). Таблица 4 Показатели титров стрептококковых АТ в динамике в группах больных, перенесших СТФ Титры стрептококковых антител (M±m) Группы Сроки АСЛО АДНКБ АПСХ АГК АЛТК 3 нед. 370±36 328±19 0,686±0,118 0,532±0,181 9,088±1,982 ВП (n=269) 2 мес. 484±80 588±22 0,801±0,138 0,890±0,220 9,781±0,981 6 мес. 258±32 488±32 0,596±0,158 0,654±0,118 9,381±1,221 3 нед. 502±21 * 376±42 * 0,671±0,194* 0,801±0,111* 12,021±0,76* 2 мес. 618±51 * 685±33* 0,929±0,212* 1,121±0,132* 12,102±0,89* 6 мес. 390±72* 948±40* 0,986±0,238* 0,990±0,130* 11,894±0,787 * ПСС-ОРЛ (n=12) Примечание: * - достоверность различий (p<0,05) - 32 - Указанное обстоятельство позволяет рекомендовать изучение динамики титров стрептококковых АТ для прогнозирования формирования пороков сердца у больных с ПСС. На основании полученных данных нами был предложен алгоритм ведения пациентов со стрептококковым ТФ. Разработанный алгоритм диагностики с использованием шкалы Centor позволяет подтвердить стрептококковую природу ТФ у 62,0% больных на самом первом этапе клинического обследования при обращении к врачу с жалобами на «боли в горле». Рис. 8. Алгоритм ведения больных стрептококковым тонзиллофарингитом. В дальнейшем анализировалась группа с различными формами ОРЛ (табл. 5). Следует отметить, что рецидивы РЛ отмечены нами не только у больных до 36 лет (85,7%), что считается характерным для РЛ, но и факт - 33 - развития рецидивов РЛ был выявлен у 14 (14,3%) больных старшей возрастной группы (37-47 лет), что необходимо учитывать в практической деятельности. Значительная часть больных ОРЛ (87,9%) приходится на возраст до 26 лет, что соответствует международным данным (WHO, 1988.2004). Тем не менее, следует отметить, что в нашем исследовании 12,1 % больных ОРЛ были в возрасте 27-36 лет. Таблица 5 Распределение больных с ОРЛ в зависимости от возраста и пола Первая атака Рецидивы РЛ Возрастные группы, годы М Ж Всего N (%) М Ж Всего N (%) 6 – 16 27 41 68 (63.6) 5 8 13 (13.3) 17 – 26 11 15 26 (24.3) 9 22 31 (31.6) 27 – 36 5 8 13 (12.1) 8 32 40 (40.8) 37 – 46 - - - 6 8 14 (14.3) Всего 43 64 107 28 70 98 В процессе проспективного наблюдения в течение 1-5 лет за 13 пациентами старшей возрастной группы с ОРЛ показало, что у всех больных образовались пороки сердца, и у 5 из этих пациентов был атипичный суставной синдром, протекавший в виде полиартрита крупных и мелких суставов, который имел пролонгированное течение до 3 месяцев и короткий латентный период после перенесенной инфекции, плохо поддавался НПВП терапии, что типично для ПСА, но еще в 80-е годы XX века рядом клиницистов расценивался как проявление ОРЛ. - 34 - Признаки кардита отмечены нами у 149 больных (72,7%), из них кардит легкой степени у 61 (41%), средней степени тяжести - у 77 (52%) и тяжелый у 11 (7%) больных. В трех последовательных группах – первичный ревмокардит (группа 1), возвратный ревмокардит без порока сердца (группа 2) и возвратный ревмокардит с наличием порока сердца в анамнезе (группа 3) частота встречаемости кардита средней степени тяжести прогрессивно увеличивалась и составила 44,3%, 51,5% и 67,6% соответственно (р<0,05; рис. 9). P<0,05 8,1 3 67,6 24,3 0 2 48,5 10,2 44,3 45,5 1 0 20 Тяжелый 51,5 40 Средней тяжести 60 80 Легкий Рис. 9. Частота выявления различных вариантов кардита при первичном и возвратном ревмокардите (%). Анализ случаев РЛ позволил подтвердить типичное ее течение в большинстве случаев. Наряду с этим у 22% пациентов с ОРЛ и 32% - с рецидивом РЛ, течение РЛ характеризовалось атипичным характером при отсутствии жалоб. Инструментальные данные поражения сердца отсутствовали при ОРЛ у 19%, при рецидиве РЛ без порока сердца - у 16% больных. Изолированный кардит был выявлен нами при ОРЛ у 77%, при рецидиве РЛ - у 41% пациентов. Частота обнаружения вальвулита, по - 35 - данным Эхо-КГ, составила при ОРЛ - 93,8%, при рецидиве РЛ – 85,7%. В целом, в группе больных с РЛ латентный кардит с вовлечением в процесс клапанного аппарата установлен в 13,4% случаев. Наличие внесердечных проявлений при ОРЛ в период атаки по нашим данным не влияет на частоту образования в последующем пороков сердца. При изолированном кардите легкого течения или при его сочетании с артритом РПС образовывались с одинаковой частотой (32% и 36% соответственно; р=0,08). Та же закономерность была выявлена и при кардите средней степени тяжести (73% и 66,7%; р=0,09). Только тяжелый кардит закончился образованием РПС в 100% . В группе больных с рецидивами РЛ при среднетяжелом и тяжелом кардите пороки выявлялись достоверно чаще, чем при легком (р<0,05). В ходе динамического наблюдения пороки сердца были выявлены у 54,4% больных ОРЛ и у 77% больных с рецидивами заболевания. Благоприятный исход при ОРЛ был отмечен у 45,6% больных с первичным кардитом и у 23% пациентов с рецидивами РЛ. Таблица 6 отражает ассоциацию различных стрептококковых антител с клиническими проявлениями РЛ. Так, повышенные титры АСЛ-О в 71% и 80% выявлялись при ревмокардите и полиартрите. Высокие значения АДНК-Б установлены практически во всех трех группах. Для А-ПСХ высокие титры в группе полиартрита выявлялись лишь в 45% случаев в сравнении с ревмокардитом и хореей (68% и 90%). Повышение АТ к ГК обнаружено у 86% больных с артритом, а повышение антител к ЛТК в группе больных ревмокардитом выявлено в 72% случаев. Сравнение титров стрептококковых антител в группах больных РЛ с минимальными и выраженными проявлениями СТФ показало достоверное (p<0,05) повышение частоты диагностически значимых титров АСЛ-О (с - 36 - 27% до 72%), АА-ПСХ (с 62% до 68%), АДНК-Б (с 48% до 54%), АГК (с 30% до 46%) и АЛТК (с 18% до 30%). Таблица 6 Частота выявления диагностически значимых титров стрептококковых АТ при различных проявлениях РЛ Ревмокардит Артрит Хорея Титры, ед. M±m % M±m % M±m % АСЛО >250 498±62 71 595±61 80 464±48 47 АДНКБ >600 928±80 76 884±89 71 878±298 70 АПСХ >0,6 0,760±0,44 68 0,608±0,29 45 0,880±0,66 90 ГК >0,8 0,844±0,111 58 0,881±0,126 86 0,628±0,102 60 ЛТК >11,0 11,726±0,860 72 11,221±0,236 48 10,821±0,321 52 Таким образом, факторами, способствующими формированию пороков сердца по нашим данным является наличие: тяжелого и средней степени тяжести кардита при I атаке РЛ; рецидивов РЛ, что увеличивает число новых пороков сердца или их прогрессирование; высокого уровня антител к СГА в начале атаки РЛ, а также высокие и сохраняющиеся (до 12 месяцев и более) титры антител к А-ПСХ и ЛТК. На рис. 10 представлены данные проспективного наблюдения за 42 пациентами с ревматической хореей. Спустя 6 лет динамического наблюдения пороки сердца установлены в 38,1% случаев. При этом доля пороков в группе пациентов с изолированной (n=18) в сравнении с группой сочетанной хореи (n=24) оказалась выше – 44,4% и 33,3% случаев соответственно. В то же время среди случаев изолированной хореи в 33,3% - 37 - было отмечено формирование пороков сердца в отсутствии клинических проявлений атаки ревматической лихорадки, что является дополнительной иллюстрацией латентного течения кардита. 18 42 РХ 24 изолированная РХ сочетанная РХ Исход I атаки 3 больных с пороками сердца (16,7%) 9 больных с пороками сердца (21,4%) 6 больных с пороками сердца (25%) Проспективное наблюдение 2-6 лет 9 больных с атаками РЛ 9 больных без атак РЛ 9 атак 21 атака изолированная РХ 3 больных с пороками сердца (33,3%) 8 больных с пороками сердца (33,3%) 12 атак сочетанная РХ 5 больных с пороками сердца (27,8%) 8 больных с пороками сердца (44,4%) 16 больных с пороками сердца (38,1%) Рис. 10. Частота формирования пороков сердца у больных с ревматической хореей Как было указано ранее, поражение суставов было установлено у 54% больных с РЛ. Подавляющее число случаев представлено полиартритом (77%). Нами выделено 48 больных с изолированным артритом, из которых 28 (52,8%) случаев определены при ОРЛ, а остальные 20 (47,2%) – при рецидивах РЛ. Среди 28 больных при ретроспективном исследовании было выявлено 4 больных, имеющих короткий латентный период между СИ и началом артрита с пролонгированным течением до 6-8 недель, недостаточной эффективностью лечения НПВП. Средний возраст этих больных составил 25±2,1 года, т.е. первая атака РЛ у данных больных - 38 - протекала как постстрептококковый артрит (ПСА). У всех 4 (8,3%) пациентов в последующем образовались пороки сердца, которые уже рассматривались нами в группе больных РЛ. Наиболее актуальным в настоящее время является проблема ПСА, и в этой связи изучены атипичные варианты РЛ у взрослых, которые протекали при I атаке только с суставным синдромом. Всего было обследовано 68 больных с артритом, ассоциированным со стрептококковой инфекцией (ААСИ). В последующем из указанной группы было выделено 20 пациентов, имевших другие ревматические заболевания (ДРЗ). Оставшиеся 48 пациентов были распределены на 3 подгруппы. В I подгруппу вошли 16 (33,3%) пациентов, удовлетворяющих критериям определенного ПСА (оПСА): более короткий, чем при ОРЛ, латентный период после перенесенной СИ, суставной синдром имел длительное течение, эффект от терапии НПВП в первые 72 часа их применения был неудовлетворительным. Также отмечено моноолигоартритическое течение суставного синдрома в некоторых случаях с явлениями талалгии и ахиллодинии. II подгруппу (ОРЛ) составили 13 (27,1%) пациентов с суставным синдромом, соответствующим классическому для ОРЛ течению: латентный период составил 2-3 недели, артрит разрешился в среднем через 3-6 недель, имел летучий мигрирующий характер и яркий ответ на терапию НПВП в первые 72 часа. В III подгруппу вошли 19 (39,6%) человек с артритом, клиническая картина которого не соответствовала критериям оПСА и ОРЛ. Они были условно отнесены к больным с вероятной ОРЛ (вОРЛ). Средний возраст пациентов в группе оПСА составил 31,2 года и был значимо выше, чем в группе с ОРЛ (16,6 года; p<0,001) или вОРЛ (17,1 года; p<0,01). При сравнении всех выделенных пациентов трех групп (оПСА, ОРЛ и вОРЛ) с больными другими ревматическими заболеваниями - 39 - отмечено достоверное повышение частоты диагностически значимых титров АСЛ-О (с 30% до 79%; p=0,02) и А-ПСХ (с 25% до 75%; p=0,03). Ниже представлено изучение частоты встречаемости носителей аллоантигена В-лимфоцитов D 8/17 у больных трех групп – ПСА, ДРЗ и контроля (табл. 7). Частота повышенных значений носительства аллоантигена в группе ПСА была значимо выше, чем в контроле – 55% и 6,7% (p<0,001), но достоверно не отличалась от таковой в группе с ДРЗ (30%). В то же время группа ДРЗ характеризовалась также большим значением числа носителей антигена D 8/17, в сравнении с контролем (p<0,001). Таблица 7 Частота встречаемости носителей D 8/17 в трех группах обследованных Группы пациентов D 8/17 (+) Р n абс % ПСА 48 26 55 р1 -рЗ< 0,001 ДРЗ 20 6 30 р2 - рЗ< 0,001 Контроль 30 2 6,7 р1 - р2 > 0,05 Полученные результаты позволяют обсуждать специфичность аллоантигена D 8/17, как маркера РЛ, и рассматривать его в качестве фактора, отражающего предрасположенность к стрептококковой сенсибилизации. Повышенные титры АСЛ-О при нормальных титрах АПСХ в группе с другими ревматическими заболеваниями при первичном обследовании также указывают на перенесенную стрептококковую инфекцию, но возможно другой группы (В,С,G и др.). - 40 - Особенностями суставного синдрома при данной форме РЛ в рамках ПСА, по нашим данным, являются: возникновение преимущественно в более позднем возрасте по сравнению с классической ОРЛ; наличие типичной для РЛ клиники артрита в виде летучего, мигрирующего полиолигоартрикулярного поражения, возникающего через 2-3 недели после СИ и длящегося менее 6 недель лишь у 29% больных; пролонгированный стойкий (более 6 недель) артрит, плохо поддающийся лечению НПВП диагностирован у 23,5% больных; первая атака суставного синдрома у 29,4% больных проявлялась моноартритом. Таким образом, в ходе проведенного исследования дана характеристика особого варианта РЛ, протекавшего с клинической картиной ПСА. Ведение подобных больных, по нашему мнению, должно соответствовать требованиям, предъявляемым к лечению и профилактике больных РЛ. ВЫВОДЫ 1. На основании анализа статистических показателей за период 19962007гг. выявлен подъем распространенности стрептококковой инфекции верхних дыхательных путей в г. Москве и в РФ со средним темпом прироста +2% и +4% соответственно и заболеваемости в РФ со средним темпом прироста +3%, что сочеталось с более высокими показателями заболеваемости ревматической лихорадкой в г. Москве со средним темпом прироста +37%. Полученные данные свидетельствуют о сохраняющейся напряженности эпидемиологической ситуации со стрептококковой инфекцией. 2. Высеваемость стрептококка группы А при стрептококковом тонзиллофарингите составила 15,8%, при ревматической лихорадке– - 41 - 23%, при постстрептококковом артрите – 20,6%, что указывает на низкую диагностическую ценность данного исследования и на необходимость обследования комплексного больных, клинико-иммунологического перенесших острые респираторные заболевания стрептококковой природы 3. Разработанный алгоритм диагностики стрептококкового тонзиллофарингита с учетом шкалы Centor с последующим наблюдением больных позволил у 30,3% описать постстрептококковый синдром, который характеризуется наличием артралгий (32%), кардиалгий (20%), болей в животе (9%), изменений на ЭКГ (33%), субфебрилитета (76%), повышенных титров стрептококковых антител (100%), лейкоцитоза (88%). Предпосылкой развития постстрептококкового синдрома является наличие 2-3 кратного повышения титров стрептококковых антител в раннем периоде стрептококкового тонзиллофарингита. 4. Частота встречаемости высоких титров антител при ревмокардите к А-полисахариду, дезоксирибонуклеазе-Б, липотейхоевой кислоте составила 68%, 76% и 72% соответственно; при артрите - к гиалуроновой кислоте и стрептолизину-О - 86% и 80%; при ревматической хорее - к А-полисахариду и дезоксирибонуклеазе-Б 90% и 70% соответственно. У 40% больных ревматическими пороками сердца отмечено повышение антител к липотейхоевой кислоте и у 38% - к А-полисахариду, что целесообразно использовать для прогнозирования развития отдельных форм ревматической лихорадки и формирования пороков сердца. 5. Частота формирования пороков сердца при ревматической лихорадке достоверно зависит от степени тяжести кардита в период атаки заболевания. При легком изолированном кардите порок сердца - 42 - диагностирован у 32%, среднетяжелом и тяжелом - у 73% больных (р<0,001). При рецидиве ревматической лихорадки и легком изолированном кардите образование пороков сердца выявлялось достоверно чаще (71,4%), чем при острой ревматической лихорадке (р<0,001), а при кардите средней степени тяжести и тяжелом - у 80% больных. 6. Латентное течение кардита выявлено у 13,4% больных ревматической лихорадкой. Субклиническое течение заболевания может объяснить выявление новых случаев ревматических пороков сердца без анамнестических указаний на перенесенную ревматическую лихорадку. 7. Особенностями поражения суставов при ревматической лихорадке на современном этапе является пролонгированное течение суставной атаки у взрослых в сочетании с коротким латентным периодом после перенесенной инфекции стрептококка группы А, также малой эффективностью нестероидных противовоспалительных препаратов. Практические рекомендации 1. Для ранней диагностики тонзиллофарингита стрептококковой этиологии рекомендовано использовать шкалу Centor, которая уже при первичном осмотре позволяет выделить группу больных, за которыми необходимо проводить динамическое наблюдение, включающее клиническое и ЭКГ обследование, определение комплекса титров стрептококковых дезоксирибонуклеазы-Б, глюкуроновой кислот), антител стрептолизину-О, а также (А-полисахарида, липотейхоевой проведение и адекватной антибактериальной терапии с целью предотвращения развития постстрептококковых заболеваний. - 43 - 2. Фактором риска развития постстрептококковго синдрома является наличие комплекса клинико-лабораторных проявлений: артралгии, кардиалгии, боли в животе, общая слабость, лейкоцитоз, повышение СРБ и СОЭ, высокие показатели титров стрептококковых антител, субфебрилитет и стрептококковый изменения на ЭКГ. тонзиллофарингит постстрептококкового синдрома, и Больные, перенесшие имеющие нуждаются в признаки диспансерном наблюдении в течение не менее 6 месяцев для исключения ревматической лихорадки. 3. При обследовании больных с постстрептококковым синдромом, рекомендовано проведение 2Д-ЭхоКГ, являющейся основой диагностики ревматического кардита, что позволяет своевременно диагностировать ревматическую лихорадку и осуществлять контроль за исходом заболевания. 4. В план обследования больных острой ревматической лихорадкой и стрептококковым тонзиллофарингитом необходимо включать набор стрептококковых антител, как к клеточным, так и внеклеточным продуктам стрептококка (А-полисахариду, дезоксирибонуклеазе-Б, стрептолизину-О, липотейхоевой и глюкуроновой кислотам), каждый из которых имеет различную ценность в зависимости от клинических вариантов течения ревматической лихорадки. В первые 2 месяца от начала заболевания целесообразно антител к стрептолизину-О, липотейхоевой и исследование глюкуроновой кислотам; в более поздние сроки – антител к А-полисахариду, дезоксирибонуклеазе-Б прогнозирования и глюкуроновой развития ревматических кислоте. пороков Для сердца рекомендуется динамическое определение антител к А-полисахариду и липотейхоевой кислоте; для подтверждения ревматической - 44 - природы хореи динамическое - определение антител к дезоксирибонуклеазе-Б. 5. Наличие латентного и/или легкого кардита у 54,4% больных ревматической лихорадкой диктует необходимость динамического (каждые 6 месяцев) 2Д-ЭхоКГ обследования. Список работ, опубликованных по теме диссертации 1. Анохин В.Н., Аксенова А.В., Карпова Н.Ю., Кузнецов А.И. Течение и исходы ревматизма с учетом профилактики. Сборник научных трудов. III Всесоюзный съезд ревматологов. – 1985. – С. 94. 2. Аксенова А.А, Брико Н.И., Енина Л.Г., Казакова Т.В. Клиническая интерпретация комплексной иммунодиагностики стрептококковой инфекции при ревматизме. Сборник научных трудов. IV Всесоюзный съезд ревматологов. – 1991. – С. 21. 3. Шостак Н.А., профилактики Карпова и исходы Н.Ю., Аксенова ревматизма. А.В. Состояние Сборник «Клиника, диагностика и лечение заболеваний суставов». – 1991. – С. 52. 4. Анохин В.Н., Шостак Н.А., Карпова Н.Ю., Аксенова А.В. Клиникоэпидемиологический аспект вторичной профилактики ревматизма у лиц молодого возраста. Сборник «Профилактика диагностики и лечение ревматических заболеваний». – 1991. – С. 92-98. 5. Шостак Н.А. Карпова Н.Ю., Аксенова А.В., Золкина И.В., Казакова Т.В., Морозова С.И. Новый подход к диагностике и профилактике ревматизма. Сборник «Профилактика диагностики и лечение ревматических заболеваний». – 1991. – С. 84-87. 6. Карпова Н.Ю., Анохин В.Н., Шостак Н.А., Аксенова А.В. Клиникоэпидемиологические аспекты вторичной профилактики ревматизма - 45 - у лиц молодого возраста. Сборник «Профилактическая диагностика и лечение ревматических заболеваний». – 1991. – С. 77-81. 7. Шостак Н.А., Коган К.М., Аксенова А.В., Золкина И.В., Полянская И.С., Енина Л.Г. Совершенствование профилактики РЛ с учетом носительства В клеточного маркера D 8/17. Сборник «Клиника, диагностика и лечение диффузных заболеваний соединительной ткани». – 1991. – С. 85. 8. Аксенова А.В, Дмитриева Н.Ф., Вылегжанина Е.С., Шевелев Б.И., Брико Н.И., Карпова Н.Ю. Липотейхоевая кислота и развитие аутоиммунных процессов при стрептококковой инфекции. Сборник научных трудов. I съезд иммунологов. Новосибирск. – 1992. – С. 94. 9. Аксенова А.В., Брико Н.И., Карпова Н.Ю., Дмитриева Н.Ф., Вылегжанина Е.С., Шевелев В.И. развитие аутоиммунных Липотейхоевая кислота процессов при и стрептококковых инфекциях. Сборник научных трудов. I съезд иммунологов. Новосибирск. – 1992. - 67. 10.Аксенова А.В., Шостак Н.А., Карпова Н.Ю. Использование диагностических критериев в верификации первой атаки ревматизма. Сборник научных трудов. I съезд ревматологов России. – 1993. – С. 71. 11.Шостак Н.А., Анохин В.Н., Аксенова А.В., Забриский Д., Восконян Н.А., Полянская И.С., Джинидзе Э.К., Брико Н.И., Золкина И.В., Морозова И.Е., Енина Л.Е., Джинджия Л.Я. Сочетание формы ревматизма и ревматоидный артрит – перекрестный синдром или новое заболевание? Сборник научных трудов. I съезд ревматологов России. – 1993. – С. 39. 12.Аксенова А.В., Брико Н.И., Коган К.М., Ходирева С.С., Нежлученко М.Ю., Вылегжанина Е.С., Грачев Е.В., Дмитриева Н.Ф., Шевелев В.И., Бочаров А.Ф. Клинико-диагностическая значимость - 46 - оценки гуморального иммунитета у больных РЛ и РА. Сборник научных трудов. I съезд ревматологов России. – 1993. – С. 47. 13.Шостак Н.А., Анохин В.Н., Аксенова А.В., Восконян Н.А., Полянская И.С., Джинидзе Э.К., Брико Н.И., Золкина И.В., Морозова Е.И., Енина Л.Г., Джинджия Л.Я. Изучение В клеточного маркера с помощью моноклональных антител Д8/17 в условиях экспериментальной стрептококковой инфекции у обезьян. Сборник научных трудов. I съезд ревматологов России. – 1993. – С. 75. 14.Аксенова А.В., Брико Н.И., Коган К.М., Карпова Н.Ю., Шевелев В.И., Нежлученко М.Ю., Ходырева С.Е. Гуморальный иммунологический ответ к эритрогенномутоксикулезу типа А, В и С у больных ревматизмом, рожей, ангиной и здоровых лиц. Сборник «Инфекции и ревматические заболевания». – 1994. – С. 26-29. 15.Аксенова А.В., Лямперт И.М., Асоскова Т.К. Фагочувствительность и лизогения культур стрептококка группы А, выделенных различных стрептококковых инфекциях. при Сборник «Инфекции и ревматические заболевания». – 1994. – С. 18-23. 16.A.V. Aksenova, N.A. Shostak et all. The findings of complex diagnostics of immunity of the streptococcal infection in case of Rheumatic Heart disease and different manifestations of the Rheumatic fever in the elderly. (Иммунологические маркеры стрептококковой инфекции при различных проявлениях ревматической лихорадки и ревматических пороков сердца у пожилых). Rheumatology abstracts, the 1st Central European Congress, 1996 г. 17.Аксенова А.В., Показатели Шостак Н.А., комплексной Магнитский А.В., иммунодиагностики Брико Н.И. стрептококковых инфекций при различных клинических проявлениях ревматической лихорадки. 2-ой Всероссийский съезд ревматологов. Сборник научных трудов. – 1997. – С. 53. - 47 - 18.Шостак Н.А., Аксенова А.В. Результаты комплексной иммунодиагностики стрептококковых инфекций при ревматических пороках сердца и различных проявлениях ревматической лихорадки. Республиканский сборник научных трудов, г. Москва. – 1998. – С. 75-79. 19.Шостак Н. А., Карпова Н. Ю., Аксенова А. В., Абельдяев Д. В. Диспансерно-поликлинический этап реабилитации больных с ревматической лихорадкой и ревматическими пороками сердца. // Материалы V международной конференции «Здоровье, труд отдых в 21 веке». - Москва 2000 год. - С. 158-160. 20.Аксенова А.В., Карпова Н.Ю., Шостак Н.А., Магнитский А.В., Брико Н.И. Роль β-гемолитического стрептококка группы А в этиологии неревматических миокардитов и НЦА. //Сборник научных трудов конгресса, посвященного 75-летию со дня рождения академика АМН Грузии В. Цитланадзе. - Грузия, Тбилиси. - 2000. - С. - 19-20 21.Shostak N.A., Abeldyaev D.V., Karpova N.Y., Aksionova A.V. Rheumatic fever (RF) - the outcomes of the primary end recurrent attacks as related to mode of bicillin prophylaxis. (Ревматическая лихорадка – влияние бициллинопрофилактики на исходы первичных и вторичных атак) // XV - th Lancefield International symposium on streptococci and streptococcal diseases. - Goa, India abstract book. 2002. - P. 77. 22.Абельдяев Д.В., Аксенова А.В., Карпова Н.Ю., Брико Н.И., Шостак Н.А. Роль тонзилэктомии в профилактике ревматизма. // Тезисы 1 конгресса ревматологов России. - Научно-практическая ревматология. - 2003. - № 2. -С. 4. 23.Шостак Н.А., Карпова Н.Ю., Аксенова А.В, Пискунов Д.В, Рашид М.А., Ядров М.Е. Оценка суточной вариабельности ритма сердца у пациентов с кальцинированным стенозом устья аорты - 48 - дегенеративного генеза. Материалы конгресса "Пожилой человек качество жизни". // Клиническая геронтология. - 2004. - т. 10. - № 9. - С. 49. 24.Шостак Н.А., Карпова Н.Ю., Аксенова А.В, Рашид М.А., Пискунов Д.В, Ядров М.Е., Демин Н.В. Оценка нарушений обмена кальция и минеральной плотности костной ткани по данным остеоденситометрии у пациентов с кальцинированным стенозом устья аорты дегенеративного генеза. Материалы "Пожилой человек качество жизни". //Клиническая геронтология. - 2004. - т. 10. - № 9. - С. 109 25.Шостак Н.А., Карпова Н.Ю., Аксенова А.В., Рашид М.А., Пискунов Д.В. с соавт. Кальцинированный стеноз устья аорты дегенеративного генеза. Клинический разбор. //Врач. – 2004. - № 4. – С. 12-18. 26.Шостак Н.А., Карпова Н.Ю., Аксенова А.В., Пискунов Д.В., Рашид М.А., Ядров М.Е., Головко Е.В. Вариабельность ритма сердца, аритмии и С- реактивный белок у пациентов с кальцинированным стенозом устья аорты дегенеративного генеза. Материалы съезда ревматологов России, Казань. //Научно-практическая ревматология. - 2005.- №3.- С. 149. 27.Аксенова А.В., Брико Н.И., Казакова Т.В., Карпова Н.Ю., Абельдяев Д.В., Рашид М.А. Стрептококковая инфекция и ревматические пороки сердца. //Вестник Российского государственного медицинского университета. – 2005. - № 8(47). – С. 45-48. 28.Шостак Н.А., Виноградова Т.Л., Чипигина Н.С., Аксенова А.В., Казакова Т.В., Карпова Н.Ю. Инфекционный эндокардит: дифференциальная диагностика. Клинический разбор.//Врач.-2005.№5.-С.11-16. 29.Абельдяев Д.В., Шостак Н.А., Тимофеев В.Т., Фильшина В.П., Аксенова А.В. Нозологическая диагностика и исходы артрита, - 49 - ассоциированного со стрептококковой инфекцией. Материалы II Всероссийской конференции «Социальные аспекты ревматических заболеваний». – 2006. – С. 10. 30.Брико Н.И., Шостак Н.А., Тимофеев В.Т., Аксенова А.В., Абельдяев Д.В., Фильшина В.Л. артрита, Нозологическая диагностика и исходы ассоциированного со стрептококковой инфекцией. //Терапевтический архив. - 2007.-N 5.-С.59-65. 31.Аксенова А.В., Абельдяев Д.В., Брико Н.И. и соавт.// Сравнительный анализ многолетней динамики эпидемиологического показателя PЛ и болезни почек, вызванных Р-гемолитическим стрептококком. Сборник статей 100-летия ГКБ г. Тулы. – 2007. – С. 10-17. 32.Аксенова А.В., Шостак Н.А., Абельдяев Д.В. //Постстрептококовый артрит как субтип ревматической лихорадки. Материалы съезда кардиологов и ревматологов РФ. Рязань. 2008. С. 12-14. 33.Шостак Н.А., Аксенова А.В., Константинова Е.В., Клименко А.А. Диагностика и лечение неревматических миокардитов (40-летний опыт изучения). //Вестник Российского государственного медицинского университета. – 2009. - №7. – С. 102-106. 34.Аксенова А.В., Брико Н.И. Показатели ревматической лихорадки в г. Москве. Сборник научных трудов. V съезд ревматологов России.2009. – С. 9. 35.Руководство по неишемической кардиологии. Под ред. Н.А. Шостак. – М.: ГЭОТАР- Медиа, 2009. – 448 с. 36.Аксенова А.В, Брико Н.И., Клейменов Д.А. Динамика эпидемиологических показателей острой ревматической лихорадки в Москве и Российской Федерации с 1996г. по 2007 г. //Вестник Российского государственного медицинского университета. – 2009. - №7. - С. 10-15 - 50 - 37.Аксенова А.В., Комплексная Брико Н.И., оценка Шостак показателей Н.А., Тимофеев В.Т. противострептококкового иммунитета и носительство иммуногенетического маркера Д 8/17 при ревматических пороках сердца. //Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Кардиология: реалии и перспективы». – 2009. – С. 15. 38.Аксенова А.В., Брико Н.И., Шостак Н.А., Абельдяев Д.В., Тимофеев В.Т., Заздравных М.А. Комплексная оценка показателей противострептококкового иммунитета и носительства иммуногенетического маркера Д 8/17 при ревматических пороках сердца. //Вестник Российского государственного медицинского университета. – 2010. - №5. – С. 7-10. 39.Клейменов Д.А., Брико Н.И., Аксенова А.В. (группа А) инфекция эпидемиологических Стрептококковая в Российской Федерации: характеристика детерминант и оценка современных масштабов проблемы. //Эпидемиология и вакцинопрофилактика. – 2012 . - № 2. - С. 4-11. 40.Аксенова А.В. Стрептококковый тонзиллофарингит на современном этапе – клинико-лабораторная характеристика. //Клиницист. - 2012.-№1. - С. 53-57 41.Аксенова фарингиты, А.В., Брико Н.И., назофарингиты, эпидемиологические Клейменов Д.А. синуситы и показатели Хронические риниты распространенности – и заболеваемости в Москве и Российской Федерации с 1996 по 2009 г. //Российская оториноларингология. – 2012. - №2 (57). - С. 11-19. 42.Пальчун В.Т., Гуров А.В., Аксенова А.В., Гусева О.А. Современные представления о токсико-аллергических проявлениях хронической тонзиллярной патологии, ее этиологическая и патогенетическая роль - 51 - в возникновении и течении общих заболеваний. //Вестник оториноларингологии. – 2012. - № 2. – с. 7-12. 43.Клейменов Д.А., Глушкова Е.В., Дмитриева Н.Ф., Ещина А.С., Тимофеев Ю.М., Аксенова А.В., Брико Н.И. Сравнительная характеристика гуморального иммунного ответа у больных ангинами и инфекциями мягких тканей стрептококковой (группы А) инфекции. //Медицинский альманах. – 2012. - № 3(22). – с. 144-148.
