Общая фармакология. Методическое пособие для студентов
реклама
ИВАНОВСКИЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ КОЛЛЕДЖ ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ МЕТОДИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ ДЛЯ СТУДЕНТОВ 2011 год 1 ИВАНОВСКИЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ КОЛЛЕДЖ Меркулова В.В. ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ МЕТОДИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ ДЛЯ СТУДЕНТОВ 2011год 2 Методическое пособие по фармакологии предназначено для студентов 2 курса очной и очно-заочной форм обучения (специальность Фармация, базовая и углубленная подготовка) Рассмотрено на заседании ЦМК специальных дисциплин, протокол №___ от _________ Одобрено Методическим Советом колледжа, протокол №____ от _________ Составлено в соответствии с ФГОС СПО по специальности Фармация (базовая и углубленная подготовка) Автор: Меркулова В.В., преподаватель специальных дисциплин первой квалификационной категории Ивановского фармацевтического колледжа Рецензент: Шульгина О.Ю., провизор высшей квалификационной категории, директор МУП «Фармация» Фрунзенского района г. Иваново Данное методическое пособие рекомендовано для использования в учебном процессе НОУ Ивановский фармацевтический колледж 3 Оглавление Введение…................................................................................................... 1. Фармакокинетика……………………………..……………………… 1.1. Пути введения лекарственных средств и их характеристики……………………..………………………..……………………… 1.2. Особенности повторного введения лекарственных средств………. 1.3. Понятие о биодоступности и всасывании ЛС …………………….. 1.4. Механизмы всасывания лекарств…………………………………… 1.5. Распределение и перераспределение лекарственных веществ…… 1.6. Выведение лекарств и их метаболитов из организма……………… 2. Фармакодинамика …………………………………………………… 2.1. Основные понятия фармакодинамики……………………………… 2.2. Виды взаимодействия лекарственных средств……………….……. 2.3. Виды действия лекарственных веществ……………………………. 2.4. Дозирование лекарственных средств….……………………………. 2.5. Виды взаимодействия лекарственных средств......………………… 2.6. Самоподготовка…………………………………….………………… 3. Медиаторная фармакология………………………………………… 3.1. Строение и функции синапса……………………………………….. 3.2. Медиаторы периферических нервов……………………….……….. 3.3. Холинергическая система…………………………………………… 3.3.1. Холинорецепторы…………………………………….……. 3.3.2. Классификация холинергических средств.………..……… 3.3.3. Основные препараты холиномиметиков..……………..….. 3.3.4. М-холинолитики……………………………………….…… 3.3.5. N-холинолитики………………………………………….… 3.3.6. Самоподготовка…………………………………..…..…….. 3.4. Адренергическая система………………………………….………… 3.4.1. Классификация адреномиметиков……………….……….. 3.4.2. Классификация адреноблокаторов……………….………. 3.4.3. Характеристика основных бета-адреноблокаторов……... 3.4.4. Основные показания к применению и побочные эффекты бета-адреноблокаторов.…………………………………… 3.4.5. Самоподготовка……………………………….…..……..… 3.5. Дофаминергическая система………………………..………….……. 3.5.1. Локализация и функции дофаминовых рецепторов….…. 3.5.2. Классификация и применение дофаминомиметиков….… 3.5.3. Самоподготовка…………………………………..……...… Список литературы……………………………………………………... Приложения………………………………………………………………. 4 5 7 7 10 11 12 13 14 15 15 15 17 18 19 22 23 23 25 26 26 28 28 30 31 32 33 33 35 36 38 39 40 40 40 42 44 45 ВВЕДЕНИЕ Фармакология – медико-биологическая наука о воздействии лекарственных средств на живые организмы, судьбе лекарств в организме, принципах создания новых лекарственных препаратов. Данное методическое пособие поможет студентам ориентироваться в потоке информации о лекарственных средствах. В пособии рассмотрены основные разделы общей фармакологии, приведены основные понятия, современные лекарственные препараты и их полная фармакологическая характеристика. Пособие позволит студентам самостоятельно подготовиться к семинарско-практическим занятиям по разделу «Общая фармакология». При работе с пособием необходимо использовать дополнительную литературу по фармакологии. Раздел «Общая фармакология» является основополагающим при изучении дисциплины. Для его успешного усвоения необходима систематизация знаний студентов по разделу. Данное пособие поможет студентам в этом. После изучения раздела студент должен знать: основные разделы фармакологии; особенности приема и действия лекарственных средств рассматриваемых групп; быть готовым самостоятельно и эффективно решать профессиональные ситуационные задачи В методическое пособие включены разделы: Фармакокинетика Фармакодинамика Медиаторная фармакология Список литературы Приложения ДИНАМИФАРМАКОЛОГИЯ изучает качественные и количественные реакции организма, возКА никающие при введении лекарственных веществ ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ изучает закономерности действия определенных лекарственных групп и отдельных лекарств изучает общие закономерности действия лекарств ФАРМАКОКИНЕТИКА ФАРМАКОДИНАМИКА изучает общие закономерности введения, всасывания, распределения, перераспределения и элиминации лекарственных веществ изучает механизмы действия и эффекты лекарственных веществ 5 1. ФАРМАКОКИНЕТИКА Данный раздел фармакологии изучает общие закономерности введения, всасывания, распределения, перераспределения и элиминации лекарственных средств. Термин «фармакокинетика» происходит от латинского слова «kinesis» - движение, т.е. движение лекарства в организме человека или «что организм делает с лекарством». По окончании изучения разделов «Фармакокинетика» и «Фармакодинамика» вы должны знать: 1. Значение терминов «фармакодинамика» и «фармакокинетика». 2. Пути введения лекарственных средств. 3. Биологические барьеры организма. 4. Механизм транспорта лекарственных веществ через клеточные мембраны. 5. Понятие о дозах. Виды доз. 6. Факторы, влияющие на действие лекарств. 7. Возможные осложнения при повторном введении лекарственных средств. 1.1. Пути введения лекарственных средств и их характеристики В зависимости от свойств и целей применения лекарственные вещества могут быть введены в организм человека разными путями (Таблица 1.1.1.). В медицине выделяют: Энтеральные (через пищеварительный тракт): - перорально; - сублингвально; - ректально. Парентеральные (минуя пищеварительный тракт): - инъекционный; - ингаляционный; - через кожу и слизистые. Таблица 1.1.1. Пути введения и их характеристика Путь введения и его характеристика Пероральный – применяется преимущественно для резорбтивного действия Достоинства Недостатки Энтеральные пути введения -наиболее физиологич- - всасывание нестабильное и ный путь введения неполное: лекарственное - экономично средство может быть плохо - не требуется присутрастворимо, медленно абствия медицинского сорбироваться, разрушаться работника ферментами желудочнокишечного тракта - медленно развивается эф6 фект - влияет прием пищи - раздражает слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта - нельзя использовать при бессознательном состоянии и при рвоте - нельзя назначать лекарства, раздражающие слизистую оболочку - нельзя назначать лекарства неприятного вкуса Сублингвальный – путь введения лекарственных веществ, разрушающихся в просвете желудочнокишечного тракта и в печени (ближе к парентеральным путям по своим характеристикам) - быстрое всасывание через слизистую оболочку полости рта (15 минут) - концентрация лекарства выше, чем при приеме через рот, т.к. 1. не метаболизируется в печени 2. не разрушается секретами желудочнокишечного тракта 3. не связывается пищей Аппликация на слизи- - используют при прие- - нельзя назначать лекарства, стую оболочку рта ме лекарств пролонгираздражающие слизистую (полимерная плёнка – рованных форм, а такоболочку носитель лекарства, же, возможно, как за- нельзя назначать лекарства наклеивается на десмена парентерального неприятного вкуса ны) введения лекарственного средства Ректальный – путь - возможность исполь- - психологические затрудневведения лекарствензования у больных в ния в приеме (менее естеных веществ, разрубессознательном соственный путь введения) шающихся в просвете стоянии и при рвоте - всасывание нерегулярное и желудочно- возможность приема неполное (трудно дозирокишечного тракта и в при застойных состовать) печени, при невозяниях желудочно- может оказывать раздражаможности пероралькишечного тракта и ющее действие ного приема. Наибопечени - белки, жиры, полисахариды лее часто применяет- - лекарство на 50% в толстом кишечнике не ся в педиатрической идет в обход печени, всасываются практике. Применят.е. не метаболизируется как для местноется в ней го, так и для резорбтивного действия. Парентеральные пути введения 7 Нефизиологичный путь введения, т.к. происходит нарушение целостности кожных покровов. Это повышает вероятность развития побочных эффектов (особенно аллергических) и инфицирования. Внутривенный - быстрое наступление - болезненность терапевтического - необходимость соблюдать эффекта асептику - точность дозирования - нужна помощь медицинско- можно применять в го персонала бессознательном со- - могут развиваться тромбостоянии зы, тромбоэмболии, тром- 100% биодоступность бофлебиты - возможность быстро- - возможность инфицироваго прекращения пония ВИЧ, гепатит В ступления препарата - более опасны в плане разв кровь (при аллергивития аллергических реакческой реакции) ций - не раздражает желудочно-кишечный тракт Внутримышечный - нет раздражения же- - объем вводимого лекарлудочно-кишечного ственного вещества не долтракта жен превышать - создает депо препара10 мл тов - болезненность введения - пролонгирование эф- - соблюдение стерильности фекта лекарств - нужна помощь медицинского персонала - возникновение абсцессов Внутриартериальный - создает высокие кон- - возможность развития артецентрации лекарства риального тромбоза в пораженном органе - соблюдение стерильности - нет раздражения же- нужна помощь медицинсколудочно-кишечного го персонала тракта Подкожный - надежность - нельзя вводить большие - возможность исполь- объемы лекарств зовать самостоятель- - нельзя вводить раздражаюно щие вещества - быстрая абсорбция из - при периферической циркуводных растворов, ляторной недостаточности чем из масленых абсорбция медленная и скуд- эффект более продол- ная жительный, чем при - соблюдение асептики внутримышечном введении Ингаляционный – - быстрое наступление - нужна специальная аппара8 препараты вводятся в виде порошков, аэрозолей и газов Местные аппликации можно производить на кожу и слизистые оболочки (мази, гели, пластыри, электрофорез) эффекта (1-5 минут) - возможность использовать самостоятельно в большинстве случаев - обеспечивают высокую концентрацию в бронхах - минимальный системный эффект, хотя, могут быть использованы для системного действия (эрготамин) - при использовании газообразных веществ прекращение ингаляций ведет к быстрому прекращению действия препарата - высокая местная концентрация без значительного системного эффекта - простота в использовании - возможность индивидуального подбора препарата тура или портативные приборы - детям ингаляции делать сложно, т.к. они не могут координировать вдох и ингаляцию - нельзя использовать при бронхоабструкции, т.к. накапливается слизь - иногда возможно поступление в желудочно-кишечный тракт и раздражение слизистой - низкая эффективность - при повреждении тканей всасывание нарушается и возникает системное действие - неудобство применения у детей - раздражающее действие 1.2. Особенности повторного введения лекарственных средств При повторном введении лекарственных средств действие их может увеличиваться или уменьшаться. Основные характеристики возможных осложнений при повторном введении лекарственных средств мы рассмотрим в таблице 1.2.1. Таблица 1.2.1. Характеристика возможных осложнений при повторном приеме лекарственных средств Эффект Кумуляция Его характеристика Различают кумуляцию материальную – накопление самого вещества и кумуляцию функциональную – накопление эффекта. Материальная характерна для длительно действующих препаратов, которые медленно выводятся из организма (сердечные гликозиды), что может привести к возникновению токсических эффектов. Функциональная ха9 Сенсибилизация Привыкание Зависимость (синдром абстиненции) Синдром «отмены» рактерна для психотропных веществ (этилового спирта). При длительном применении таких препаратов нарастающие изменения в центральной нервной системе могут приводить к развитию психоза, при этом такие препараты сами быстро выводятся из организма. Усиление действия лекарственных веществ (особенно белковой природы) при повторном применении из-за повышения чувствительности к нему организма. Это снижение эффективности лекарственных средств при длительном его применении (гипотензивные, анальгезирующие, слабительные средства). Это может быть связано с уменьшением всасывания препарата, увеличением скорости биотрансформации и выведения, а так же со снижением чувствительности рецепторов. Непреодолимое стремление к приему вещества с целью устранения неприятных переживаний и ощущений, возникающих при отмене препарата. Различают физическую и психическую лекарственную зависимость. При физической зависимости отмена препарата (морфина) приводит к развитию тяжелого состояния, которое характеризуется психическими отклонениями и соматическими нарушениями. При психической зависимости прекращение применения препарата (кокаина) вызывает эмоциональный дискомфорт. Появление негативных последствий для организма, связанных с резкой отменой препарата после длительного применения (абстинентный синдром, синдром «отдачи»). Синдром «отдачи» - резкое восстановление симптомов заболевания, связанное с внезапной отменой длительно назначающегося препарата. 1.3. Понятие о биодоступности и всасывании лекарственных средств Биодоступность – это доля от введенной дозы вещества, которая поступает в системный кровоток в активной форме. При пероральном назначении лекарства биодоступность оценивается после его всасывания и первого прохождения через печень, и она всегда менее 100%. При внутривенном введении (непосредственно в системный кровоток) биодоступность равна 100%. Некоторые лекарства, вводимые перорально и подвергающиеся интенсивному метаболизму в печени, имеют биодоступность 20-40%. Поэтому, чтобы достичь желаемого терапевтического эффекта, требуется иногда вводить перорально дозу, в 4-5 раз превышающую ту, которая потребовалась бы при внутривенном введении. Факторы, влияющие на биодоступность лекарственных веществ: 1. физико-химические свойства лекарственных средств (гепарин) 2. лекарственные формы (порошки, таблетки, трансдермальные пластыри и др.) 10 3. пути введения (пероральный, ректальный и др.) 4. состояние слизистой желудочно-кишечного тракта и его моторики (при поносе все «пролетает мимо») 5. пища и другие лекарственные средства (с углем активированным) 6. изменение метаболических возможностей печени в результате нарушения её функций или печеночного кровотока. Снижение функции печени в результате её заболевания или уменьшения печеночного кровотока приведет к увеличению биодоступности препарата (но только в том случае, если он метаболизируется в печени). Всасывание – это процесс поступления лекарственного вещества из места введения в кровь. Скорость и объем всосавшегося лекарства зависит от пути введения, периферического кровотока, растворимости лекарственного средства в тканях и месте его введения. 1.4. Механизмы всасывания (транспорт) лекарственных средств Существуют следующие механизмы всасывания лекарственных форм: пассивная диффузия, фильтрация, облегченная диффузия, активный транспорт, пиноцитоз. Рассмотрим их подробнее. 1. Пассивная диффузия – через мембрану клеток без затрат энергии путем растворения в липидах мембран (большинство лекарственных веществ). 2. Фильтрация – через поры мембран. Зависит от осмотического давления. Диаметр пор в мембранах клеток эпителия кишечника – 4нм, поэтому небольшое количество молекул способно так всосаться (вода, этанол, мочевина, ионы). 3. Облегченная диффузия – перенос лекарств и метаболитов организма (глюкоза, аминокислоты) через мембраны клеток при участии специальных транспортных белков. 4. Активный транспорт. В этом процессе принимают участие транспортные системы мембран клеток. Активный транспорт характеризуется избирательностью к определенным соединениям, возможностью конкуренции двух веществ за один механизм. Поэтому требует обеспеченности энергией. 5. Пиноцитоз – процесс всасывания за счет выпячивания клеточной мембраны, захвата вещества с последующим образованием вакуоли, транспорта её через клетку и выведение содержимого вакуоли наружу (экзоцитоз). После попадания в желудочно-кишечный тракт лекарства не сразу поступают в системный кровоток, а сначала проникают в воротную вену, несущую кровь от кишечника в печень. В печени одни лекарства разрушаются с образованием неактивных форм, что значительно уменьшает количество вещества, попавшего в системный кровоток; другие образуют метаболиты, иногда даже более эффективные, чем исходное вещество. Процессы, проходящие в печени, когда лекарство впервые проходит через неё, называются эффектом первого прохождения. 11 1.5. Распределение и перераспределение лекарственных веществ Распределение и перераспределение – это процессы, протекающие в организме практически одновременно и, поэтому, неотделимы друг от друга. Распределение лекарственного вещества по различным тканям организма происходит после попадания его в системный кровоток. Распределение может быть равномерным и неравномерным. Многие лекарственные вещества по мере из проникновения в плазму связываются в различной степени с ее белками, главным образом – с альбумином. Если препарат связывается с белками плазмы более чем на 89%, то говорят, что он практически полностью связывается с белком; если на 61-89% - в значительной степени связывается; если на 30-60% - умеренно связывается; а если менее чем на 30% - слабо связывается. Факторы, влияющие на процесс распределения лекарств: интенсивность периферического кровотока – основная часть лекарственного вещества в первые минуты после всасывания поступает в те органы, которые наиболее активно кровоснабжаются – сердце, печень и почки. Насыщение лекарственным препаратом мышц, слизистых оболочек, кожи и жировой ткани происходит медленнее; связь с белками крови – многие лекарственные вещества связываются в крови с альбуминами (белки плазмы крови). Это с одной стороны приводит к снижению концентрации лекарства в тканях. т.к. только не связанный препарат проходит через мембраны, а с другой стороны, к временной потере фармакологической активности лекарства, т.к. вещество. находящееся в комплексе с белком. не проявляет своего специфического действия; гематоэнцефалический или плацентарный барьеры – наличие данных барьеров затрудняет доставку лекарственных веществ; депонирование – зависит от физико–химических свойств лекарственного вещества. Наиболее активно депонируются жирорастворимые лекарства в жировой клетчатке. Депонированное вещество неактивно; накопление лекарственного вещества в месте действия. Происходит различными путями. Примером является транспорт лейкоцитами в очаг бактериального воспаления антибиотиков-макролидов. 1.6. Выведение (экскреция) лекарственных средств и их метаболитов из организма В литературе термины «элиминация» и «экскреция» употребляют как синонимы. Однако, элиминация – это более широкий термин, соответствующий сумме всех метаболических и экскреторных процессов, в результате которых активное вещество исчезает из организма. Основной путь экскреции лекарств – с мочой. Другие возможные пути выведения – с желчью, калом, слюной, потом, грудным молоком и через лёгкие (Таблица 1.6.1.). 12 Таблица 1.6.1. Пути выведения лекарственных средств Орган выведения Особенности пути выведения лекарств Основной путь выведения. Этим путем выводятся все водорастворимые соединения и большая часть жирорастворимых веществ, после их биотрансформации в печени. Лекарственные вещества выводятся с мочой путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. На экскрецию почками слабых кислот и осПочки нований влияет pH мочи. Слабые кислоты быстрее выводятся при щелочной реакции мочи, а основания – при кислой. Почечная недостаточность приводит к снижению клубочковой фильтрации и нарушению выведения лекарственных веществ, что вызывает повышение их концентрации в моче. Ряд препаратов (тетрациклины, жирорастворимые сердечные гликозиды) в виде метаболитов или в неизмененном виде связываютПечень ся с желчными кислотами и вместе с желчью попадают в двенадцатиперстную кишку. В дальнейшем эти комплексы выводятся из организма с калом. Этим путем выводятся газообразные и летучие вещества: средЛёгкие ства для ингаляционного наркоза, камфара, растительные эфиры и др Молочные Почти любой лекарственный препарат, назначенный кормящей железы матери будет попадать в грудное молоко, однако, в большинстве (грудное случаев общее количество препарата, содержащегося в молоке, молоко) редко превышает 1% от суточной дозы, введенной матери. Отдельные препараты выделяются слюнными (иодиды), слезныПрочие ми (рифампицин), потовыми (бромиды), желудочными (алкалоиды) и кишечными (органические кислоты) железами. Период полувыведения лекарства (Т ½) – это время, в течение которого концентрация этого лекарства в плазме снижается наполовину. На величину периода полувыведения оказывают влияние как метаболизм, так и выведение. Например, при нарушениях функции печени или почек, период полувыведения удлиняется. Длительный прием лекарств, в таких ситуациях, ведет к их накоплению. Коротким считается период полувыведения, составляющий 4-8 часов, длительным – 24 часа и более. Если у лекарства длительный период полувыведения (как у дигоксина – 36 часов), то до полного выведения лекарства после его однократного приема может потребоваться много дней. 2. ФАРМАКОДИНАМИКА Это раздел общей фармакологии, изучающий действие лекарственных веществ на организм человека. 13 Механизм действия лекарственных веществ или первичная фармакологическая реакция – это взаимодействие лекарства с молекулой-мишенью в организме, приводящий к запуску фармакологических реакций результатом которых будет изменение внутриклеточной и тканевой активности. 2.1. Основные понятия фармакодинамики Данный раздел освещает основные понятия фармакодинамики и дает их основную характеристику. 1. Препараты, вызывающие активацию рецепторов, называются агонистами. 2. Препараты, блокирующие рецепторы – антагонистами. Другими словами, агонист – это лекарственное вещество, имеющее сродство к рецептору и внутреннюю активность. Если же вещество имеет способность только связываться с рецептором (т.е. имеет сродство), но при этом не способно вызывать фармакологический эффект (т.е. не имеет внутренней активности), то оно вызывает блокаду рецептора, препятствует действию агониста, и называется антагонистом (т.е. есть сродство, но нет внутренней активности). 3. Лекарственные вещества могут действовать подобно или противоположно эндогенным медиаторам. Если лекарственное вещество действует подобно медиатору, то оно называется миметиком (например, адреномиметик). 4. Лекарственные вещества препятствующее взаимодействию медиатора с рецептором называется блокатором (например, адреноблокатор) или литиком. 2.2. Виды взаимодействия лекарственных средств Существует несколько видов взаимодействия лекарственных средств друг с другом. Мы рассмотри м основные из них. 1. Взаимодействие лекарств может протекать по типу синергизма и антагонизма. Если лекарственные вещества действуют в отношении эффекта одноправлено, то такое взаимодействие называется синергизмом («син» - вместе, «ерго» - работать). Синергизм сопровождается усилением конечного эффекта. Выделяют два варианта синергизма: 1. Суммация – эффекты при этом совпадают по типу простой суммы (например, взаимодействие анальгина и аспирина). 2. Потенцирование – при нем конечный эффект превышает сумму эффектов действующих веществ (например, антибиотики, сульфаниламидные препараты). Антагонизм – это способность одного вещества уменьшать эффект другого. Антагонизм выделяют: - физический (при одновременном назначении любого препарата с активированным углем происходит его адсорбция и эффект снижается) - химический (при взаимодействии кислот и щелочей происходит реакция нейтрализации) 14 - физиологический (связан со взаимодействием лекарств на уровне рецепторов) 2. Выделяют фармакологическое и фармацевтическое взаимодействия лекарственных средств. Фармацевтическое взаимодействие – связано с несовместимостью лекарств в процессе их изготовления, хранения или при смешивании в одном шприце. Примеры: - нельзя смешивать кислоты и щелочи в одном шприце - нельзя смешивать в одном шприце витамины группы В, т.к. они выпадают в осадок. Фармакологическое взаимодействие – связано с изменениями фармакокинетики и фармакодинамики лекарств, которое происходит внутри организма. О фармакокинетическом взаимодействии говорят, когда лекарственные препараты взаимодействуют друг с другом на любом этапе прохождения через организм, т.е. при введении, при распределении на этапах биотрансформации и выведении. Примеры: 1. При введении (всасывании): - при одновременном назначении лекарственных средств с активированным углём эффект других препаратов снижается - препараты железа плохо всасывается в присутствии антацидов (препараты, понижающие кислотность). 2. При распределении: - одновременное назначение препаратов, сильно связывающихся с альбуминами крови приведет к усилению их эффектов, вплоть до токсических проявлений. 3. При биотрансформации: - фенобарбитал активирует ферменты печени, поэтому быстрее выводятся из организма все лекарственные средства метаболизирующиеся в печени и эффект снижается (рифампицин – противотуберкулёзный препарат – при одновременном назначении с фенобарбиталом - эффект снижается). 4. При выведении: - при лечении сульфаниламидными препаратами рекомендуется всегда обильное щелочное питьё, поскольку в кислой среде сульфаниламидные препараты выпадают в осадок, могут образовываться камни в почках. 2.3. Виды действия лекарственных средств Выделяют несколько видов действия лекарственных средств на организм человека (Таблица 2.3.1.). Таблица 2.3.1. Виды действия лекарственных средств Местное Действие вещества, возникающее на месте его приложения (местные анестетики, прижигающие средства) 15 Реализация рефлекса, возникающего благодаря воздействию ЛВ на нервные рецепторы на месте введения или поРефлекторное сле всасывания. Рефлекторные влияния могут быть как при местном, так и резорбтивном действии. Резорбтивное Действие лекарства, развивающееся при его всасывании. Фармакологический эффект ЛВ при терапии конкретного Главное заболевания (эффект на который рассчитывает врач при лечении). Весь перечень фармакологических эффектов ЛС за исклюПобочное чением главного. Побочное действие может быть желательное и нежелательное. Действие вещества непосредственно на орган-мишень или ткань-мишень. Например, сердечные гликозиды усиливают Прямое силу сердечных сокращений, действую прямо на кардиомиоциты. Опосредованное влияние на ткань или орган. Например, Косвенное сердечные гликозиды, улучшая гемодинамику, косвенно усиливают диурез. Центральное Действие, реализующееся через ЦНС. Периферическое Непосредственное действие вещества на органы и ткани. Действие ЛВ распространяется только на ограниченную Селективное группу клеток, отдельный фермент или рецептор. Вещество действует на большинство клеток и тканей приНеселективное близительно одинаково. Например, дезинфицирующие средства. Выделяют 5 различных изменений, которые могут вызывать фармакологические вещества: 1. тонизирование, т.е. повышение функций организма до нормы (применение сердечных гликозидов при сердечной недостаточности) 2. возбуждение, т.е. повышение функций организма выше нормы (применение психостимуляторов) 3. седативное или успокаивающее – это понижение повышенной функций организма до нормы (прием препаратов валерианы при стрессе) 4. угнетение, т.е. снижение функций организма ниже нормы (прием снотворных средств) 5. паралич, т.е. прекращение функций организма (в медицинской практике используются эффекты обратимого паралича - общий наркоз) 2.4. Дозирование лекарственных средств Выбор оптимальной для конкретного больного дозы лекарственного средства и режима приема – весьма ответственная задача. Для её выполнения необходимо знать принципы дозирования лекарств и их характеристики (Таблица 2.4.1.). Но не менее важно при определении дозы лекарственного средства ори16 ентироваться на условия, влияющие на фармакодинамику лекарственных веществ (Схема 2.4.1.). химическое строение и физико-химические свойства сочетанное применение лекарств концентрация ЛВ особенности организма повторное введение факторы внешней среды Схема 2.4.1. Условия, влияющие на фармакодинамику лекарственных веществ. Таблица 2.4.1. Дозирование лекарственных средств и характеристика доз Доза – количество лекарственного вещества, оказывающее необходимое (с точки зрения терапии заболевания) воздействие на организм. Количество лекарственного средства, предназначенного на Разовая один прием Количество лекарственного средства, которое больной долСуточная жен получить за одни сутки Курсовая Количество лекарственного средства за весь период лечения Первая доза, превышающая последующие дозы, позволяюУдарная щая быстро создать высокую концентрацию лекарственных веществ в организме Количество лекарственного средства, при котором начинает Минимальная появляться его действие Количество лекарственного средства, которое у большинЛечебная (тераства больных (не менее 50%) оказывает необходимое терапевтическая) певтическое действие, не вызывая при этом патологических отклонений в жизнедеятельности организма Количество лекарственного средства, которое вызывает Токсическая опасное для организма эффекты Количество лекарственного средства, способное вызвать Смертельная смерть больного Опасность передозировки зависит от широты терапевтического действия лекарственного средства, которую определяют в экспериментах на животных. Широта терапевтического действия – это диапазон доз от минимальной терапевтической до максимальной терапевтической (минимальной токсической) доз. 17 2.4.1. Виды фармакотерапии В зависимости от дозы и условий, влияющих на фармакодинамику лекарственных средств выделяют следующие виды фармакотерапии: симптоматическая патогенетическая заместительная этиотропная Медицина прошлого не знала истинных причин заболеваний, их патогенеза; единственно доступным для наблюдения были внешние, конечные проявления – симптомы болезни. Усилия врачей были направлены на поиск лекарств, временно устраняющих тот или иной симптом. Подобные средства получили название симптоматических, а назначение их – симптоматической терапии. Поскольку в организме все взаимосвязано, одна причина может порождать несколько следствий, каждое из которых может стать причиной ряда вторичных патологических симптомов болезни. Стратегической целью патогенетической терапии является подавление механизмов развития болезни. Фактически понятным вариантом патогенетической терапии является назначение естественных и синтетических биогенных стимуляторов, возмещающих их дефицит в организме человека. Такую терапию называют заместительной. Однако идеалом фармакотерапии является возможность устранения причины заболевания. Хотя медицина вооружена не многими этиотропными лекарственными средствами, роль их в медицине исключительна. Назначение таких лекарственных препаратов называется – этиотропной терапией. 2.5. Виды взаимодействия лекарственных средств Существует несколько видов взаимодействия лекарственных веществ и средств в организме человека при одновременном приеме двух и более лекарственных препаратов. Мы рассмотрим фармацевтическое (Схема 2.5.1.) и фармакологическое взаимодействия лекарств. Причем фармакологическое взаимодействие лекарств делиться на фармакокинетикое (Таблица 2.5.2.) и фармакодинамическое (Таблица 2.5.3.) взаимодействие. Фармацевтическое взаимодействие Физико-химическое взаимодействие Химическое взаимодействие приводит к незапланированному изменению агрегатного состояния лекарственного вещества инактивация лекарственных веществ при их смешивании вне организма или в просвете кишечника Схема 2.5.1. Сочетанное применение лекарственных средств. 18 Таблица 2.5.2. Фармакокинетическое взаимодействия лекарственных средств Тип взаимодействия Его характеристика Лекарственное вещество может оказывать влияние на всасывание другого лекарства, изменяя pH среды или скорость продвижения содержимого в желудке и кишечнике. Нарушается всасывание в трёх случаях: - когда препарат связывается или становиться нераствоПри всасывании леримым под влиянием другого лекарства карств - когда происходит образование нерастворимых комплексов - когда лекарственное вещество может изменить скорость всасывания другого лекарства при парентеральном введении. Лекарственные вещества могут способствовать или препятствовать связыванию с белком-носителем в крови При транспорте ле- другого лекарства. Если препарат обладает большим карств сродством к альбуминам, то он может вытеснить ранее принятое лекарство из комплекса с белком, повысив в крови активную концентрацию последнего. Лекарственные вещества могут ускорять (барбитураты) При биотрансфори замедлять (циметидин) скорость окисления других лемации лекарств карств в печени. Изменение pH мочи лекарственными средствами может При выведении леприводить к снижению или увеличению выведения друкарств гих препаратов. Таблица 2.5.3. Фармакодинамическое взаимодействия лекарственных средств Тип взаимодействия На уровне рецепторов На уровне ферментов На уровне органов, систем органов и целого организма Его характеристика Одновременное назначение миметиков и блокаторов: при отравлении М-холиномиметиками (мухомор) вводятся М-холиноблокаторы (атропин). При отравлении холиноблокаторами - холиномиметиками не эффективны, назначают антихолинэстеразные препарарты Нельзя одновременно назначать препараты разжижающие мокроту и противокашлевые лекарственные средства, т.к. они блокируют действия друг друга. Действие лекарственных средств на организм может быть различным в зависимости от определенных факторов (Таблица 2.5.4.). 19 Таблица 2.5.4. Зависимость действия лекарственных средств от особенностей организма Фактор Характеристика Дети. В жизни ребенка выделяется несколько периодов, во время которых фармакокинетика и фармакодинамика лекарственных средств имеют свои специфические особенности, обусловленные недостаточностью многих ферментных систем, функций почек, повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера, недоразвитием центральной нервной системы: это возрасты до 1 года, от 1 до 3 лет, от 3 Возраст до 6 лет. У детей старше 6 лет основные фармакологические параметры мало чем отличаются от параметров взрослых. Пожилые. У пожилых людей изменения фармакокинетики и фармакодинамики связаны со старением органов, замедлением обменных процессов и одновременным развитием нескольких заболеваний. У пожилых возрастает частота и выраженность побочных эффектов на лекарственные средства. При использовании большинства лекарственных средств пол не оказывает значительного воздействия на фармакодиПол намику и фармакокинетику. Исключение составляют половые гормоны и их аналоги и антагонисты. Фармакогенетика – это раздел фармакологии, изучающий влияние генетических факторов на фармакодинамику и фармакокинетику лекарственных веществ. Задачи фармакоНаследственность генетики – разработка методов диагностики, коррекции и профилактики необычного ответа организма на действие лекарств, обусловленного генетическими дефектами. 2.6. Самоподготовка Вопросы для самоподготовки 1. Какие процессы являются предметом изучения фармакодинамики: всасывание лекарственных веществ, распределение лекарственных веществ в организме, метаболизм лекарственных веществ, локализация действия лекарственных веществ, фармакологические эффекты, выведение лекарственных веществ из организма, механизмы действия, депонирование лекарственных веществ, виды действия? 2. Какие процессы являются предметом изучения фармакокинетики: всасывание лекарственных веществ, распределение лекарственных веществ в организме, метаболизм лекарственных веществ, локализация действия лекарственных веществ, фармакологические эффекты, выве20 3. 4. 5. дение лекарственных веществ из организма, механизмы действия, депонирование лекарственных веществ, виды действия? Укажите время наступления эффекта при пероральном введении: 1-3 мин, 30-60 мин, 10-15 мин. Укажите, где преимущественно происходят процессы биотрансформации большинство лекарственных веществ: соединительная ткань, мышечная ткань, жировая ткань, печень или почки? Что называется терапевтической дозой и широтой её действия? 3. МЕДИАТОРНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Медиаторная фармакология – это раздел общей фармакологии, изучающий синаптическую передачу информации о действии лекарственных средств от головного мозга к рабочим органам. 3.1. Строение и функции синапса Синапс (synapsis, греч. – «соприкосновение», «соединение») – функциональный (химический) контакт двух нервных клеток или нервной клетки и клетки исполнительного органа. Медиатор (mediator, лат. – «посредник») – молекула, освобождаемая из нейрона, которая избирательно влияет на электрохимический статус соседних клеток. Существует несколько видов медиаторов. Их виды, локализацию и функции рассмотрим в таблице 3.1.1. Таблица 3.1.1. Виды медиаторов Медиатор Ацетилхолин Дофамин Локализация Функции Амины Нервно-мышечные Моторика, вегетасинапсы, вегетативтивные функции, ные ганглии, надпофункции ноцицепчечники, кора больтивной системы, ших полушарий, сет- пробуждение, обучатка чение, память Симпатические ганглии, кора больших Контроль двигаполушарий, лимбичетельных функций ская система, гипотаи эмоций ламус, средний мозг, сетчатка 21 Патологии, обусловленные нарушением обмена медиатора Миастения, вегетативные нарушения, болезнь Альцгеймера Болезнь Паркенсона, шизофрения Норадреналин Гистамин Глутаминовая кислота Аспарагиновая кислота Глицин ГАМК (гаммааминомаслянная кислота) АТФ (аденозинтрифосфорная кислота) Аденозин Периферические симпатические окончания, ствол мозга, гипоталамус, мозжечок и спинной мозг Регуляция бодрствования и сна, эмоции Регуляция сна, Гипоталамус, мозже- восприятие боли, чок, спинной мозг полового поведения Аминокислоты Депрессия, мания, галллюцинации, нарушение сна Вегетативные нарушения Эпилепсия, моторные Возбуждение, двиКора больших полунарушения, гательные и сеншарий, гипоталамус, расстройства сорные функции мозжечок, спинной памяти, нейро(основной медиамозг, сетчатка дегенеративтор ЦНС) ные заболевания Двигательная и Не установлеСпинной мозг секреторная функны ции Торможение, реСпинной мозг, прогуляция двигаСудорожный долговатый мозг, сеттельных функций синдром чатка и эмоций. Торможение, реКора больших полуСудорожный гуляция двигашарий, мозжечок, синдром, детельных функций, ствол мозга, спинной прессия, парэмоций, условные мозг, сетчатка кинсонизм рефлексы Пурины Функции ноцицеп- Нарушение боГоловной мозг, спин- тивной системы, левой чувствиной мозг, афферентконтроль над дея- тельности, соные нейроны тельностью внутсудистые расренних органов стройства Ограничение возЯвляется продуктом Судорожные буждения головгидролиза АТФ состояния ного мозга В синапсе различают две контактирующие мембраны: передающая пресинаптическая мембрана аксона; воспринимающая постсинаптическая мембрана нервной клетки или клетки исполнительного органа. Между пресинаптической и постсинаптической мембранами находится синаптическая щель. Она заполнена полисахаридным гелем, имеет каналы для 22 диффузии медиатора. Синапс ограничен соединительнотканными феламентами, препятствующими выходу медиатора в кровь. Низкомолекулярные медиаторы синтезируются в окончаниях аксона и депонируются в связи с белком в синаптических пузырьках (везикулы). Медиаторы – пептиды образуются в теле нейрона и в составе синаптических пузырьков транспортируются быстрым током в пресинаптическую зону. Во время потенциала покоя через пресинаптичекую мембрану выделяются единичные кванты медиатора. Они необходимы для поддержания физиологической реактивности органов и тонуса скелетных мышц. Работа синапса начинается с потенциала действия пресинаптической мембраны (Рис. 3.1.1.). Рисунок 3.1.1. Строение синапса 3.2. Медиаторы периферических нервов В периферической нервной системе функционируют адренергические (медиатор - норадреналин), холинергические ( медиатор - ацетилхолин), пуринергические (медиаторы – АТФ и аденозин), дофаминергические и серотонинергические синапсы. Наибольшее синаптотропных средств влияет на адренергические и холинергические синапсы. Различают два типа центробежных (эфферентных) нервов: 1. Двигательные (соматические) нервы состоят из холинергических аксонов, следующих непрерывно передних рогов спинного мозга (спинномозговые нервы) или ствола головного мозга (черепно-мозговые нервы) до скелетных мышц. 2. Вегетативные нервы иннервируют внутренние органы, разделяются на симпатические и парасимпатические: 23 симпатические нервы состоят из коротки преганглионарных и длинных постганглионарных волокон, образующих синаптический контакт в вегетативных ганглиях. Ганглии образуют цепочку возле позвоночника. Симпатические преганглионарные волокна – холинергические, постганглионарные волока - адренергические; парасимпатические нервы – состоят из длинных преганглионарных и коротких постганглионарных волокон. Ганглии локализованы около исполнительных органов или внутри них. Парасимпатические нервы находятся в составе черепно-мозговых нервов (глазодвигательный, лицевой, языкоглоточный, блуждающий) и спинномозговых тазовых нервов (центры в боговых рогах крестцового отдела спинного мозга). Парасимпатические преганглионарные и постганглионарные волокна - холинергические. 3.3. ХОЛИНЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА По окончании изучения раздела «Холинергическая система» вы должны знать: 1. Функция нервной системы. Влияние вегетативных нервов на функции органов. 2. Передача нервного импульса в синапсе. 3. Понятие о рецепторе и медиаторе. 4. Классификация и локализация холинорецепторов. 5. Классификация холинергических средств по механизму действия. 6. Фармакологические эффекты холинергических средств. 7. Применение, побочные эффекты, противопоказания холинергических средств. 8. Отравление холинергическими средствами, меры помощи. 3.3.1. Холинорецепторы Холинорецепты представляют собой гликопротеины, состоящие из нескольких субединиц. Большинство холинорецепторов являются резервными. В соответствии с химической чувствительностью холинорецепторы классифицируют на мускариночувствительные (М) и никотиночувствительные (N) (Схема 3.3.1.). Холинолитики Преимущественно периферического действия М - холинолитики N - холинолитики Преимущественно центрального действия N-холинолитики Циклодол (лечение болезни Паркинсона) М-, N- холинолитики:Апрофен Арпенал Схема 3.3.1. Классификация холинорецепторов 24 Мхолинолитики Амизил (транквилизирующее действие) Холинергические синапсы локализованы в центральной нервной системе, вегетативных ганглиях, мозговом слое надпочечников, а так же скелетных мышцах и внутренних органах и выполняют ряд функций (Таблица 3.3.2.). Таблица 3.3.2. Локализация и функции холинорецепторов Тип рецептора Локализация Функции Центральная нервная система Гладкие мышцы: - кишечника - мочевого пузыря - мочеточников - желчного протока - матки М (постси- бронхов наптические) Железы: - пищеварительные - бронхиальные - слёзные - потовые Радужка и реснитчатые мышцы глаза Сердце Центральная нервная система N (постсинаптические) Скелетные мышцы Вегетативные ганглии симпатической и парасимпатической нервной системы Регуляция тонуса скелетных мышц, двигательной активности и психоэмоциональной сферы Повышение тонуса Усиление секреции Миоз. Усиление аккомодации Угнетение автоматизма и проводимости. В меньшей степени сократимости и возбудимости. Регуляция тонуса скелетных мышц и двигательной активности Сокращение Проведение импульса 3.3.2. Классификация холинергических средств Холинергические средства делятся на: - холиномиметики которые в свою очередь делятся на прямые и непрямые; - холинолитики. Прямые холиномиметики: 1. М- и N-холиномиметики 25 - Ацетилхолин - Карбахолин 2. М-холиномиметики - Пилокарпин - Ацеклидин 3. N-холиномиметики - Цитизин - Лобелин Непрямые холиномиметики: 1. ингибиторы холинэстераз, которые являются обратимыми и необратимыми 2. стимуляторы высвобождения ацетилхолина 3.3.3. Основные препараты холиномиметиков Холиномиметики – лекарственные средства, стимулирующие холинорецепторы, т. е. функционально активные макромолекулы, чувствительные к медиатору ацетилхолину, выделяемому холинергическими нервными волокнами. М – холиномиметики. Стимуляция М – холинорецепторов приводит к усилению перистальтики ЖКТ, сокращению матки и мочевого пузыря, сокращению радиальной мышцы радужки глаза, что способствует снижению внутриглазного давления. Препараты: Пилокарпин (Изоптокарпин, Пилогель) – применяются только местно; Ациклидин (Глаудин). Показания к применению: - послеоперационная и нейрогенная атония кишечника и мочевого пузыря - глаукома Побочные эффекты: - диарея - боли в области живота - повышенная саливация - брадикардия - бронхоспазм - спазм аккомодации N – холиномиметики. Стимулируют N – холинорецепторы синокаротидных клубочков и вегетативных ганглиев, что сопровождается рефлекторным повышением активности дыхательного центра и усилением ганглионарной проводимости. Препараты: Цитизин (Цититон, Табекс); Лобелин (Лобесил); Анабазин (Галибазил). Показания к применению: - рефлекторный дыхательный аналептик (Цититон, Лобелин) - отвыкание от курения (Табекс, Лобесил) - электротравмы - отравление углекислым газом Побочные эффекты: 26 - тошнота - головная боль - повышение артериального давления Обратимые ингибиторы холинэстеразы. Блокада холинэстераз приводит к накоплению ацетилхолина в обоасти Ми N-холинорецепторов. Препараты: Физостигмин (Эзирин); Галантамин (Нивалин); Прозерин (Неостигмин); Пиридостигмин (Калимин, Местион). Показания к применению: - глаукома - послеоперационная и нейрогенная атония кишечника и мочевого пузыря - миастения - периферические параличи - восстановительный период после нейроинфекций. Побочные эффекты: - диарея - брадикардия - боли в области живота - бронхоспазм - повышенная саливация - спазм аккомодации Необратимые ингибиторы холинэстеразы. Препараты: Армин. Показания к применению: глаукома. Стимуляторы высвобождения ацетилхолина. Усиливают освобождение эндогенного ацетилхолина (из нервных окончаний мезентериального сплетения), что увеличивает моторику желудочно-кишечного тракта. Препараты: Цизаприд (Перистил, Цисан, Координакс); Церулитед. Показания к применению: - парез желудка различной этиологии - диспепсические явления - хронический запор Побочные эффекты: - диарея - боли в животе - брадикардия 3.3.4. М – холинолитики К м-холинолитикам относятся вещества, блокирующие мхолинорецепторы в области окончаний парасимпатических нервных волокон. Они подразделяются на неселективные, селективные и несистемные м-холинолитики. Неселективные М – холинолитики. Блокируют все М – холинорецепторы, что приводит к снижению тонуса гладких мышц желудочно-кишечного тракта, мочеточников, мочевого пузыря, матки, бронхов; уменьшают секрецию экзокринных желез (слюн- 27 ных, бронхиальных, пищеварительных и др.); в сердце вызывают повышение автоматизма и проводимости. Препараты: Атропин, Скополамин (Гиосцин), Гоматропин, Метацин, Прифиний (Рибал). Показания к применению: - язвенная болезнь желудка - печеночная, почечная и кишечная колики - брадиаритмии - премедикация перед общей анестезией - диагностика в офтальмологии - отравление фосфорно-органическими соединениями Побочные эффекты: - возбуждение - головокружение - мидриаз и паралич аккомодации - тахикардия - запор - сухость во рту Селективные М – холинолитики. Угнетают образование и выделение соляной кислоты в желудке. Препараты: Пирензапин (Гастроцепин, Гастрозепин). Показания к применению: язвенная болезнь. Побочные эффекты: сухость во рту. Несистемные М – холинолитики. Более активны в отношении М – холинорецепторов бронхов; применяются ингаляционно, в общий кровоток практически не попадают. Препараты: Ипратропиум (Атровент); Тровентол (Трувент); Окситропиум. Показания к применению: бронхиальная астма. Побочные эффекты: сухость во рту. 3.3.5. N – холинолитики Никотинчувствительные холинорецепторы обладающие способностью экранировать рецепторы и препятствовать их возбуждению ацетилхолином. Ганглиоблокаторы длительного действия. При блокаде симпатических и парасимпатических ганглиев уменьшается поток импульсов от ЦНС к периферическим тканям, что приводит к снижению тонуса сосудов, перистальтики кишечника, продукции экзокринных желёз и т.д. Препараты: Бензогексоний (Гексоний); Димеколин; Пирилин. Показания к применению: - отек лёгкого - гипертонический криз - управляемая гипотония. Побочные эффекты: 28 - ортостатический коллапс - тахикардия - атония кишечника и мочевого пузыря. Ганглиоблокаторы средней продолжительности действия. Препараты: Пентамин (Азаметониум). Показания к применению и побочные эффекты те же. Антидеполяризующие миорелаксанты. Нарушение проведения импульсов в нервно-мышечной пластине вследствие блокады (деполяризующие миорелаксанты) или стойкой деполяризации N – холинорецепторов скелетных мышц. Препараты: Тубокурарин; Диплацин; Атракурий (Тракриум); Мивакурий (Мивакрон); Ардуан (Пипекуроний); Мелликтин. Показания к применению: - миорелаксация при хирургических вмешательствах и диагностических мероприятиях - болезнь Паркинсона (только Мелликтин). Побочные эффекты: нервно – мышечный блок. Деполяризующие миорелаксанты. Препараты: Дитилин. 3.3.6. Самоподготовка Вопросы для самоподготовки 1. Определите препарат по следующей характеристике: вызывает сужение зрачков, спазм аккомодации, снижение внутриглазного давления, повышает тонус гладкой мускулатуры бронхов, кишечника, желчного и мочевого пузыря, применяется в основном в глазной практике. 2. Употребление какого растения может вызвать симптомы: расширенные зрачки, частый пульс, сухость во рту, затрудненной глотание и мочеиспускание, беспокойное поведение, хриплость голоса, жажда и затрудненная речь? 3. Определите препарат и его фармакологическую группу по следующей характеристике: блокирует нервно – мышечную передачу и вызывает расслабление скелетной мускулатуры. Применяется во время хирургических операций. При его передозировке в качестве антагонистов используют антихолинэстеразные вещества. В качестве побочного явления возможно снижение артериального давления. Ситуационные задачи 1. В отделение больницы доставили больного с жалобами на острую боль в животе, понос, рвоту, нарушение зрения, затрудненной дыхание, резкое потоотделение. При осмотре врачом отмечено урежение частоты пульса, сужение зрачков, снижение АД ниже нормы. Больной сообщил, что накануне употреблял в пищу жареные грибы. 29 Вопросы: - каким веществом, предположительно, произошло отравление - назовите фармакологическую группу - меры помощи - фармакологические антагонисты - использование лекарственных препаратов данной группы в медицине. 2. Ребенок случайно выпил флакон глазных капель. Через несколько минут он начал жаловаться на сухость во рту, жажду, затруднение при глотании. Он был многословен, возбужден, потом потерял сознание. Зрачки резко расширены, кожа и слизистые сухие. Вопросы: - какой препарат мог вызвать отравление - к какой фармакологической группе относится препарат - назовите антагонист - с какой целью препарат применяется в глазной практике - перечислите побочные эффекты, характерные для этого препарата 3. В аптеке имеются лекарственные препараты Беллалгин, Бекарбон, Бесалол. Вопросы: - назовите лекарственное сырьё – источник получения препаратов - назовите механизм действия и показания к применению - назовите осложнения, возникающие при применении лекарственных препаратов. 3.4. АДРЕНЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА После изучения раздела «Адренергическая система» вы должны знать: 1. Передача нервного импульса в адренергических синапсах. 2. Классификация и локализация адренорецепторов. 3. Адреномиметики прямого и непрямого действия. 4. Фармакологические эффекты, применение в медицине. 5. Действие на сердечнососудистую систему. 6. Неселективные и селективные адренергические средства. Адреномиметики являются производными фенилалкилмина или имидазола. Фармакологическое действие адреномиметиков во многом аналогично эффектам раздражения постганглионарных волокон симпатических нервов. 3.4.1. Классификация адреномиметиков Адреномиметики: 1. Прямые - взаимодействуют с адренорецепторами: - α и β - адреномиметики - α – адреномиметики - β – адреномиметики 30 2. Непрямые - действуют на уровне синаптической мембраны, способствуя выходу медиатора в синаптическую щель. Эфедрин (в настоящее время применяется ограничено при гипотензивных состояниях и в качестве сердечного блока) α и β - адреномиметики α1, α2, β1, β2 – адреномиметики. Препараты: Адреналин, Фенилпропаноламин (Тримекс). Показания к применению: - коллапс - анафилактический шок - сердечный блок и остановка сердца - острый ренит - ожирение (Тримекс) α1, α2, β1, – адреномиметики. Препараты: Норадреналин Показания к применению: - коллапс - шок α – адреномиметики α1 – адреномиметики. Препараты: Мезатон, Фенатол, Мидодрин (Гутрон) Показания к применению: - коллапс - гипертоническая болезнь - острые рениты α2 – адреномиметики. Местные. Препараты: Нафазолин (Нафтизин, Санорин), Ксилометазолин (Галазолин, Ксимелин, Отривин), Оксиметазолин (Назол, Африн, Називин) Показания к применению: - острые рениты α2 – адреномиметики. Центральные. Препараты: Клонидин (Клофелин, Гемитон), Гуанфацин (Эстулик), Метилдофа (Допегид) Показания к применению: - артериальные гипертензии β – адреномиметики β1, β2 – адреномиметики. Препараты: Изопреналин (Изадрин, Новодрин, Эуспиран), Орципреналин (Алупент, Астмопент). Показания к применению: - брадиаритмии - бронхиальная астма β1 – адреномиметики. Препараты: Добутамин (Добутрекс), Преналтерон, Бутопамин, Денопамин. 31 Показания к применению: - брадиаритмии - острая сердечная недостаточность β2 – адреномиметики. Препараты: Фенотерол (Беротек, Партусистен), Сальбутамол (Вентолин, Волмакс), Формотерол (Оксис, Форадил), Сальметерол (Серевент, Сальметер), Ритодрин. Показания к применению: - бронхиальная астма - преждевременные роды 3.4.2. Классификация адреноблокаторов Адреноблокаторы — химические вещества, блокирующие рецепторы к медиаторам адреналиновой группы (адреналин, норадреналин). Являются неоднородной группой реагентов, действующих на разные виды адренорецепторов. По типам адренорецепторов различают: альфа- и бета- адреноблокаторы (Схема 3.4.2.1.). Адреноблокаторы α1- адреноблокаторы α2 - адреноблокаторы α1, α2 - адреноблокаторы β - адреноблокаторы α и β - адреноблокаторы Схема 3.4.2.1. Классификация адреноблокаторов α1, α2 – адреноблокаторы. Снижают тонус мелких и средних артерий, повышают внутриорганный кровоток, снижают системное артериальное давление (кратковременно и непостоянно). Препараты: Фентоламин, Тропафен, Пирроксан, Дигидроэрготамин. Дигидроэрготоксин. Показания к применению: - заболевания связанные с нарушением периферического кровообращения (эндартериит, болезнь Рейно, недостаточность мозгового кровообращения) - шок Побочные эффекты: - тахикардия - гипотония - непостоянство эффекта 32 α1- адреноблокаторы. Снижают системное сосудистое сопротивление; вызывают обратное развитие гипертрофии миокарда; нормализуют липидный состав крови: снижают количество липопротеинов низкой плотности и повышают концентрацию липопротеинов высокой плотности; блокада α1- адренорецепторов снижает тонус гладких мышц шейки мочевого пузыря и простаты. Препараты: Прозазин (Минипресс, Адверзутен, Прольпрессин), Доксазозин (Кардура, Камирен, Тонокардин), Теразозин (Корнам, Сегетиз, Хайтрин), Альфузозин (Дальфаз), Тамсулозин (Омник), Урапидил (Эбрантил). Показания к применению: - артериальные гипертензии - аденома простаты Побочные эффекты: - эффект «первой дозы» - тахикардия - отёчность - синдром отмены - слабость α2 – адреноблокаторы. В терапевтических дозах блокируют преимущественно пресинаптические α2 – рецепторы, что приводит к активации адренергических систем в ЦНС и усиливает кровенаполнение органов малого таза. Препараты: Иохимбин (Иохимбин - Шпигель). Показания к применению: - психогенная и функциональная импотенция Побочные эффекты: - возбуждение - головокружение - головная боль - гипотония - тремор рук - тахикардия 3.4.3. Характеристика основных β – адреноблокаторов Бета-адреноблокаторы составляют группу препаратов, специфически блокирующих эффекты стимуляции бета-адренореактивных систем организма. Поскольку бета-адренорецепторы преимущественно представлены в сердце, бронхах, легко прогнозируются эффекты препаратов, включенных в эту группу (антиаритмический, антиангинальный, гипотензивный, бронхоконстрикторный и др.) и показания к их применению. Основные фармакологические свойства β – адреноблокаторов приведены в таблице 3.4.2.1. Таблица 3.4.2.1. Основные фармакологические свойства β – адреноблокаторов Сердечнососудистая система ЦНС - Уменьшают симпатическое влияние и приводят к снижению силы и частоты сердечных сокращений и, следовательно, потребности сердца в кислороде; - временно повышают тонус периферических сосудов. Обладают транквилизирующим действием, устраняют симптомы тревожности. 33 Почки Кровь Снижают синтез и выделение ренина юкстагломерулярным аппаратом. - Угнетают агрегацию тромбоцитов - способствуют усилению отдачи эритроцитами кислорода ишемизированным тканям. Неселективные β – адреноблокаторы без собственной симпатомиметической активности. - Пропранолол (Индерал, Анаприлин, Обзидан) – обладают мембраностабилизирующей и местноанестезирующей активностью; - Надолол (Коргард) – обладает длительным действием, улучшает функциональное состояние почек; - Соталол (Соталекс, Сотагексал, Дароб) – обладет так же свойствами антиаритмика; - Тимолол (Апо-тимол) – наиболее эффективен при лечении глаукомы. Неселективные β – адреноблокаторы с собственной симпатомиметической активностью. - Пиндолол (Вискен, Апо-пиндол) – вследствие выраженной симпатической активности не повышает выживаемости больных; - Алпренолол (Аптин) – обладает короткой продолжительностью действия; - Окспренолол (Тразикор); - Бопиндол (Сандонорм) – обладает длительным эффектом. Кардиоселективные β – адреноблокаторы без собственной симпатомиметической активности. - Атенолол (Тенормин, Атенобене. Бетакард, Тенолол, Унилок, Принорм) – используют при лечении гипертонии, обладают длительным действием и высокой селективностью; - Метопролол (Корвитол, Беталок, Вазокардин, Селокен, Метогексал) – наиболее часто используются для лечения сердечной недостаточности, обладают быстрым гипотензивным действием (в течение 15 минут); - Бетаксолол (Лоркен) – обладет длительным действием; - Бисопролол (Конкор); - Талинолол (Корданум) – обладает мембраностабилизирующим активностью. Кардиоселективные β – адреноблокаторы с собственной симпатомиметической активностью. - Ацебутолол (Сектраль, Ацекор). β – адреноблокаторы с вазодилятирующей активностью без собственной симпатомиметической активности. - Карведилол – неселективный β – блокатор, вазодилятирующий эффект связан с блокадой α1 – адренорецепторов; является эффективным средством для лечения гипертонии и сердечной недостаточности; - Небиволол (Небилет) – обладает наиболее высокой селективностью и прямым вазодилятирующим действием, связанным с активацией выработки эндотелием сосудов оксида азота; обладает длительным эффектом и наибольшей безопасностью среди β – блокаторов, в отличие от других препаратов 34 данного класса не снижает толерантности к физическим нагрузкам; является одним из наиболее эффективным антигипертензивных и антиангинальных средств. β – адреноблокаторы с вазодилятирующей активностью с собственной симпатомиметической активностью. - Целипролол (Селектол) – кардиоселективный β – блокатор, вазодилятирующий эффект связан с активацией β2 – адренорецепторов. 3.4.4. Основные показания к применению и побочные эффекты β – адреноблокаторов Основные показания к применению β – адреноблокаторов - Артериальная гипертензия - Стенокардия - Инфаркт миокарда - Нарушение ритма сердца - Хроническая сердечная недостаточность Основные побочные эффекты β – адреноблокаторов 1. Обусловленные блокадой β2 – адренорецепторов: - бронхоспазм - повышение тонуса периферических сосудов - гиперкликемия - повышение уровня холестерина в крови 2. Обусловленные блокадой β1 – адренорецепторов: - атриовентрикулярная блокада - сердечная недостаточность 3. Обусловленные блокадой β1 и β2 – адренорецепторов: - влияние на ЦНС (только у липидорастворимых препаратов) - нарушение сна, депрессия - гипертензия - импотенция (кроме Нибелета) - синдром отмены Симпатолитики – лекарственные средства, блокирующие передачу нервных импульсов в адренергических синапсах. Относятся к непрямым адренолитикам. Они истощают запасы медиатора и (или) препятствуют выходу его в синаптическую щель. Вот некоторые препараты этой группы: - Резерпин - Гуанетидин (Октадин, Исмелин, Изобарин) - Бретилий (Орнид) - Гипертоническая болезнь (редко) - Аритмии (Бретилий) 35 3.4.5. Самоподготовка Вопросы для самоподготовки 1. Какие эффекты связаны с возбуждением альфа-адренорецепторов: сужение кровеносных сосудов, расширение кровеносных сосудов, сокращение мышц бронхов, расслабление мышц бронхов, сужение зрачков, расширение зрачков? 2. Какие эффекты наблюдаются при действии бета – адреномиметиков: тахикардия, брадикардия, спазм бронхов, расслабление мышц бронхов, сужение кровеносных сосудов, расширение кровеносных сосудов? 3. Какое действие оказывает резерпин: снижение артериального давления, повышение артериального давления, снижение секреции пищеварительных желез, повышение секреции пищеварительных желез, возбуждение центральной нервной системы, успокаивающий эффект. 4. В аннотации к препарату сказано, что он способен сужать кровеносные сосуды, повышать артериальное давление, усиливать работу сердца, снижать тонус бронхиальных мышц. Препарат повышает обменные процессы и уровень сахара в крови. Применяется при аллергических реакциях, шоке, коллапсе, для купирования острого приступа бронхиальной астмы и при остановке сердца. Определите что это за препарат. Дайте его фармакологическую характеристику. 5. В аптеке имеются лекарственные препараты, содержащие эфедрин гидрохлорид. Вопросы: 1. Назовите эти лекарственные препараты. 2. Укажите фармакологическую группу. 3. Объясните механизм действия. 4. Укажите применение лекарственных препаратов. 6. Установите соответствие по принципу «вопрос – правильный ответ»: 1. Резерпин 2. Адреналина гидрохлорид 3. Изадрин 4. Эфедрина гидрохлорид 5. Нафтизин 6. Анаприлин 7. Сальбутамол 8. Мезатон 9. Атенолол 10.Фентоламин 1. Применяется для лечения гипертонической болезни, оказывает седативное действие. 2. Применяется в основном для лечения ринита. 3. Применяется при тахикардии, стенокардии и гипертонической болезни. 4. Применяется для лечения и купирования приступов бронхиальной астмы. 5. Применяется при шоке, коллапсе, бронхиальной астме, остановке сердца, аллергических реакциях, для продления действия анестезирующих средств. 6. Применяется для повышения артериального давления и местно при ринитах. 36 7. Применяется в качестве бронхолитика, иногда – для повышения артериального давления, эффективен при насморке. 8. Применяется при нарушениях периферического кровообращения (болезнь Рейно). 3.5. ДОФАМИНЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА В данном разделе мы рассмотрим локализацию, функции дофаминовых рецепторов, а так же классификацию и применение дофаминомиметиков. По окончании изучения раздела «Дофаминергическая система» вы должны знать: 1. Назовите основные побочные действия прямых дофаминомиметиков. 2. Дайте полную фармакологическую характеристику препарата Бромокриптин. К какой группе он относится. 3. Перечислите лекарственные средства, являющиеся дофаминолитиками периферического действия. 4. В каких случая применяются дофаминолитики центрального действия? 5. Перечислите места локализации дофаминовых рецепторов в организме. 6. Назовите основную функцию дофаминовых рецепторов. 3.5.1. Локализация и функция дофаминовых рецепторов D1 (постсинаптические) – локализующиеся в ЦНС выполняют функцию регуляции тонуса скелетных мышц, а локализующиеся в сердце – повышают сократимость и проводимость. D1 (пост и внесинаптические) – локализуются в гладких мышцах сосудов, сердца, головного мозга и почек. Выполняют функцию снижения их тонуса. D2 (постсинаптические) – локализуются в лимбической системе, осуществляя регуляцию психической и эмоциональной активности. D2 (пресинаптические) – локализация в ЦНС и периферических органах. Основная функция – угнетение выделения катехоламинов в синаптическую щель. 3.5.2. Классификация и применение дофаминомиметиков Дофаминомиметики являются медиаторами центральной и периферической нервной системы, увеличивают калиевую проводимость мембран, блокируют кальциевые каналы. Осуществляют контроль двигательных функций и эмоций и применяются для оказания неотложной помощи при их нарушении. Классифицируются на прямые дофаминомиметики (Схема 3.5.2.1.), непрямые дофаминомиметики (Схема 3.5.2.2.) и дофаминолитики (Схема 3.5.2.3.) 37 Прямые дофаминомиметики ЦЕНТРАЛЬНЫЕ ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ Неселективные: - бромкриптин (парлодел, бромэргон) - перголид (пермакс) Селективные стимуляторы центральных D – рецепторов: - каберголин - квинаголин Применение: - паркинсонизм - акромегалия Взаимодействуют с D1 и D2 – рецепторами: - дофамин (допамин, допмин) - фенолдопам Взаимодействуют с D1 и D2 – и β2 - рецепторами: - ибопамин (эскандин) - допексамин Применение: - сосудистая и сердечная недостаточность Схема 3.5.2.1. Прямые дофаминомиметики Непрямые дофаминомиметики Препараты, способствующие выделению дофамина в синаптическую щель и блокирующие его обратный захват Ингибиторы МАО – В - Амантадин (мидантан, ПКмерц) - Мемантин (акатинол мемантин) - Селегилин (когнитив, юмекс, ниар, селегос) Применение: - паркинсонизм - повышение тонуса скелетных мышц центрального генезиса - слабоумие Применение: - паркинсонизм Схема 3.5.2.2. Непрямые дофаминомиметики 38 Дофанолитики Преимущественно центрального действия Центрального и периферического действия - Нейролептики: аминазин, фторфеназин, галоперидол и др. - метоклопрамид (церукал, реглан, перинорм) - домперидон (мотилиум) - бромоприд (бимарал) Применение: - лечение психозов Применение: - противорвотное средство - регуляция моторики ЖКТ Схема 3.5.2.3. Дофаминолитики 3.5.3. Самоподготовка Ситуационные задачи 1. Сравнительная характеристика препаратов дофаминолитиков. Знаком «+» отметьте соответствующие эффекты. Препараты Влияние на рвотный центр Влияние на ЦНС Возбужда ет Возбужда ет Угнетает Угнетает Применяются при заболеваниях Аминазин Мотилиум Галоперидол Церукал 2. Распределите нижеприведенные лекарственные средства по следующим фармакологическим группам: Средства, влияющие на дофаминергические процессы в головном мозге Средства, влияющие на Комбинированные холинергические процес- средства сы Препараты: Леводопа, Наком, Мадопар, Мидантан, Селегилин, Бромокриптин, Циклодол (Паркопан), Бипериден (Акинетон). 39 3. Укажите препарат, который стимулирует выделение дофамина структурами мозга и обладает противовирусной активностью: Леводопа, Мидантан, Циклодол, Норакин. 4. Укажите основные симптомы болезни Паркинсона: повышение артериального давления, маскообразное лицо, семенящая походка, повышение тонуса скелетных мышц, расслабление скелетной мускулатуры. 5. Больному гипертонической болезнью и тревожно-депрессивным синдромом был назначен Ниаламид и при этом врач указал на необходимость соблюдать определенную диету. Пациент начал прием препарата на фоне обычного пищевого рациона, что привело к развитию гипертонического криза. Вопрос: Почему возникло подобное осложнение и каковы меры его профилактики? 6. К вам за консультацией обратился больной, которому для лечения болезни Паркинсона назначены Циклодол и Мидантан. Последнее время его начали беспокоить сухость во рту, головокружение, ухудшение зрения, стало трудно читать. Вопрос: - могут ли эти явления быть связаны с приемом пациентом данных препаратов? - какие две группы противопаркинсонических средств вы знаете? - чем различаются они по механическим действиям? 40 Список литературы 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Бабанов С.А. Общая и клиническая фармакология /С.А. Бабанов, В.В. Косарев/ Ростов – на – Дону: Феникс, 2010. Белоусов Д.Ю. Неблагоприятные побочные реакции лекарственных средств /Д.Ю, Белоусов, Ю.Б. Белоусов, Д.В. Рейхарт/ М.: Литтерра, 2007. Виноградов В.М. Фармакология с рецептурой /В.М. Виноградов, Е.Б. Каткова, Е.А. Мухин/ Изд. 4-е, испр. СпецЛит, 2006. Крыжановский С.А. Фармакология. – М.: Академия, 2007. Марцевич С.Ю. Бета – адреноблокаторы: современные подходы к применению, 2006. Курлович Л.Д. Основы фармакологии: практикум. Изд. 2-е, испр. Новое знание, 2007. Рубан Э.Д. Фармакология. /Э.Д. Рубан, Н.И. Федюкович/ Ростов – на – Дону: Феникс, 2009. 41 Приложение 1 Ситуационные задачи с эталонами ответов Задача 1. Студент обратился к преподавателю с просьбой разрешить ему написать контрольную работу в другой день, объяснив свой отказ тем, что он накануне обратился к врачу – окулисту. С целью диагностики глазного дна, врач закапал ему глазные капли. После их применения у него нарушилось зрение и он не может читать и писать. Ответить на вопросы: 1. Раствор какого препарата применял врач для диагностики глазного дна? 2. Определите группу препарата. 3. Объясните механизм действия. 4. Назовите препараты аналоги. 5. Назовите особенности использования в медицине. Эталон ответа: 1. Врач использовал глазные капли атропина сульфата 1%, т.к. под влиянием атропина сульфата происходит сильное расширение зрачков. Одновременно с расширением зрачка в связи с нарушением оттока жидкости из камер возможно повышение внутриглазного давления. Расслабление реснитчатой мышцы цилиарного тела ведет к параличу аккомодации. 2. М – холинолитики. 3. Атропина сульфат блокирует действие ацетилхолина на М - холинорецепторы, выступая в качестве конкурентного антагониста медиатора. 4. Подобно атропину сульфата действуют: скополамин, метацин, атровент. 5. Использование в медицине: для купирования бронхоспазма, вызванного отравлением антихолинестеразными веществами (пилокарпином, мускарином); как спазмолитическое средство в отношении полых органов желудочно-кишечного тракта, желче- и мочевыводящих путей; для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, гиперацидные состояния; в составе средств для премедикации перед наркозом с целью уменьшения секреции слюнных и бронхиальных желёз и профилактики рефлекторной остановки сердца; брадиаритмии, связанные с нарушением атриовентрикулярной проводимости, блокадами в желудочковых отделах проводящей системы сердца, иногда при резкой синусовой брадикардии, в том числе в начальном периоде инфаркта миокарда; в глазной практике; профилактика и лечение кинетозов (морская и воздушная болезни); 42 как антидоты при отравлении м – холиномиметиками. Задача 2. В отделение больницы доставили больного с жалобами на острую боль в животе, понос, рвоту, нарушение зрения, затрудненное дыхание, резкое потоотделение. При осмотре врачом отмечено урежение частоты пульса, сужение зрачков, снижение артериального давления ниже нормы. Больной сообщил, что накануне употреблял в пищу жареные грибы. Ответьте на вопросы: 1. Каким веществом, предположительно, произошло отравление? 2. Назовите фармакологическую группу препаратов, вызывающих подобные эффекты. 3. Меры помощи (общие). 4. Фармакологические антагонисты. 5. Использование лекарственных препаратов данной группы в медицине. Эталон ответа: 1. Отравление, предположительно, произошло алкалоидом, содержащимся в грибах – мускарином. 2. Мускарин не нашел применения в медицине, но явился родоначальником группы М – холиномиметиков. 3. При попадании яда через рот необходимо: промывание желудка тепловой водой, целесообразно к воде добавить активированный уголь или до 0,5% танина; вызывание рвоты (п/к 1 мл 0,5% раствора апоморфина или раздражение слизистой оболочки зева); назначение адсорбирующих и обволакивающих средств, уголь, при отравлении алкалоидами следует использовать принцип несовместимости, т.е. назначать молоко, яичный белок, которые образуют с ядом нерастворимые соединения, тем самым замедляя действие яда; опорожнение кишечника. Применять можно солевые слабительные – магния сульфат или натрия сульфат – 30,0 на 2-3 стакана воды; увеличение диуреза достигается путем обильного питья и назначением мочегонных средств (манит, фуросемид); антидотная терапия (применение специфических антагонистов). 4. М – холиномиметики являются фармакологическими антагонистами. Введение атропина сульфата легко снимает все симптомы отравления. 5. - Для лечения глаукомы применяют пилокарпин и ацеклидин; - Ациклидин применяют при атонии кишечника и мочевого пузыря; - Ацеклидин может использоваться для борьбы с атонией матки и маточными кровотечениями в послеродовом периоде. 43
