Применение нейрофидбека у резистентных к психофармакотерапии больных с тревожными расстройствами
реклама
На правах рукописи БИРЮКОВА Елена Валерьевна Применение нейрофидбека у резистентных к психофармакотерапии больных с тревожными расстройствами 14.01.06 – психиатрия (медицинские науки) АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва - 2011 Работа выполнена в отделении терапии психических заболеваний Федерального государственного учреждения «Московский научно- исследовательский институт психиатрии» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации. Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор С.Н.Мосолов Официальные оппоненты: доктор медицинских наук Д.Ю.Вельтищев доктор медицинских наук, профессор Е.В.Колюцкая Ведущая организация: Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова. Защита диссертации состоится «6» июля 2011 года в 14 час. на заседании Диссертационного совета Д 208.044.01 при Федеральном государственном учреждении «Московский научно-исследовательский институт психиатрии» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (107076, г. Москва, ул. Потешная, д. 3). С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Федерального государственного учреждения «Московский научно-исследовательский институт психиатрии» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 107076, г. Москва, ул. Потешная, д. 3. Автореферат разослан « » __________ 2011 года. Ученый секретарь Диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор Т.В.Довженко 2 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования По данным Европейского эпидемиологического исследования (ESEMed), (2004) распространённость тревожных расстройств составляет 13,6%. Эта цифра выглядит ещё более значительной, если вспомнить, что ещё 20 лет назад речь шла об 1-5,2% населения (Kielholz P, Adams C, 1989; Vollrath M., Angst J., 1989; Holmberg G., 1989). Трудность диагностики больных тревожными расстройствами часто бывает связана с несвоевременной обращаемостью пациентов, которые предпочитают просить помощи у врачей другого профиля или в иных местах, обращаясь к специалисту зачастую случайно. За последние 15-20 лет произошёл значительный прогресс в разработке новых методов лечения тревожных больных. Помимо применявшихся ранее препаратов бензодиазепинового ряда и трициклических антидепрессантов, лекарственная терапия тревожных расстройств осуществляется с применением селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и антипсихотиков нового поколения. Эффективность лекарственных препаратов достигает, по разным данным, около 70-85% (Rickels K., Downing R., et al.,1993; Tollefson G.D., et all., 1993; Berti C., et al., 1995; Ravidran L.E., et all. 2010), а в случае обсессивно-компульсивных расстройств - 50-70% (Jenike M.A., 1993). В целях повышения терапевтической эффективности в последнее время всё больше внимание привлекают нелекарственные методы воздействия: гемосорбция, плазмаферез, КВЧ-терапия, рефлексотерапия, гелий-неоновая лазеротерапия, транскраниальная магнитная стимуляция, применяемые, как правило, в комбинации с психофармакотерапией (ПФТ). Использование методик общебиологического (неспецифического) воздействия позволяет преодолевать у части больных терапевтическую резистентность, изменяя реактивность и мобилизуя компенсаторные резервы организма (Авруцкий Г.Я., Недува А.А., 1988; Мосолов С.Н., 2002). 3 Нейрофидбек - новый метод терапии, основанный на применении биологической обратной связи (БОС) по нейрофизиологическим параметрам (НБОС), занимает в этом перечне ещё не вполне обозначенное место. Его общебиологическое воздействие на организм нельзя считать абсолютно доказанным, однако, этот метод, возможно, является перспективным для оптимизации лечения резистентных к ПФТ больных с тревожными расстройствами. Клиническое применение НБОС представляет собой попытку выявления способности человека к сознательному управлению не только внешними проявлениями нервнопсихической деятельности, её вегетативными функциями (потоотделение, частота сердечных сокращений, мышечное напряжение, периферическая кожная температура и т.п.), но и глубинными процессами, протекающими в головном мозге. Возможности биоуправления в психиатрии изучены значительно менее, чем в других областях медицины (терапия, неврология и пр.). Количество публикаций на эту тему невелико, хотя за последние годы их число несколько возросло. БОС преимущественно применялся при терапии тревожных расстройств (Raskin N., 1976; Pelletier K.R., Shealy C. N., 1979; Anderson C.D. 1981; Anderson C. D. c соавт. 1982; Rice G. c соавт. 1982; Kappes S., Bruno M., 1983), в том числе возникших при соматической патологии (Carey M.P., Burish T.G.; 1985), при головной боли напряжения (Рябус М.В. 1998; Шубина О.С. 2002) при психогенных депрессиях (Низова А.В., 2006) и аддиктивных нарушениях (Peniston E.G., Kulkosky P.J., 1989; Скок А.Б., 1991). Только 2 последние работы касаются применения именно НБОС. По данным этих авторов, применение α-стимулирующего тренинга оказывает позитивное влияние на лечение больных с алкогольной и наркотической зависимостью. Причём в контролируемом исследовании А.Б.Скока (1991) удалось показать, что НБОС обладает не только психотерапевтическим, но и собственным специфическим эффектом. 4 Современный этап изучения эффективности НБОС в психиатрии начался с публикации работ, посвященных раздельной стимуляции альфа-активности в левом и правом полушариях. Было показано, что по сравнению с нормальными индивидами для депрессивных пациентов характерна меньшая альфа- активность правого полушария (Henriques J.B., Davidson R.J., 1990). По данным J.P. Rosenfeld (1995), результатом раздельного альфа-тренинга является не улучшение текущего эмоционального состояния, а изменение способности отвечать на позитивные и негативные эмоциональные стимулы. В изучении эффективности НБОС при различных психических нарушениях сделаны лишь первые шаги. Исследований воздействия обратной связи, направленной на изменения электрической активности мозга у пациентов с синдромом тревоги, по нашим данным, не проводилось. Дискутируется также вопрос о предикторах эффективности НБОС. Одна из задач сводится к поиску зависимостей между различными нейрофизиологическими параметрами (мощностью α и θ активности в различных областях мозга) и лечебным эффектом. Определение предикторов эффективности НБОС на ранних этапах терапии позволит повысить качество оказания медицинской помощи больным с синдромом тревоги, резистентным к ПФТ. Таким образом, актуальность данной работы обусловлена широким распространением патологической тревоги в популяции, а также недостаточной эффективностью ПФТ и иных способов лечения. Целью исследования являлась оценка эффективности и переносимости применения НБОС в виде монотерапии и в сочетании с адекватной ПФТ у больных тревожными расстройствами, резистентными к ПФТ. Основные задачи исследования: 1. Отработка методики и изучение эффективности НБОС в качестве терапии тревожных расстройств у больных, резистентных к адекватной ПФТ. 5 2. Сравнительное изучение эффективности и переносимости монотерапии НБОС и в комбинации с применяемыми ранее препаратами. 3. Сравнительное изучение эффективности НБОС у больных с резистентными тревожно-депрессивным, социально-фобическим, обсессивнокомпульсивным расстройствами и изолированными (специфическими) фобиями. 4. Изучение нейрофизиологических аспектов терапевтического действия нейрофидбека, поиск предикторов эффективности у больных тревожными расстройствами. 5. Определение соотношения психотерапевтической и собственно биологической составляющих эффективности метода НБОС. Научная новизна В работе впервые в условиях плацебо контролируемого исследования была проведена оценка эффективности и переносимости НБОС у больных резистентными к ПФТ с тревожно-депрессивным, социально-фобическим, обсессивно-компульсивным и изолированными (специфическими) тревожными расстройствами. Было выявлено, что комбинированная терапия НБОС и ПФТ приводит к 50%-ой редукции тревожной симптоматики, регистрируемой по шкале Гамильтона для оценки тревоги (HAMA) в 60% случаев. Показано, что монотерапия НБОС обладает антидепрессивным действием отчетливым анксиолитическим и и эффективна у 45% больных. Монотерапия НБОС неэффективна при лечении обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР), при котором эффект наблюдается только при комбинации с ПФТ. Специфические (изолированные) фобии поддаются лечению комбинированной терапией с применением НБОС и ПФТ в 80% случаев. Монотерапия НБОС менее эффективна, чем комбинация НБОС+ПФТ во всех диагностических группах, кроме социальной фобии. Больные социальной фобией положительно реагируют на применение любого из предложенных способов лечения, что, 6 вероятно, связано с большим психотерапевтическим воздействием метода у этой категории больных. При оценке эффективности лечения в терапевтических группах (НБОС+ФТ, НБОС и НБОСП+ФТ) по результатам самоопросника Scl-90, установлено, что в группах, где использовался истинный НБОС, наблюдалось гармоничное снижение интенсивности основных составляющих синдрома тревоги. Биологическая составляющая нейрофидбека оказывает наибольшее влияние на тревожные, депрессивные, тревожно-фобические переживания, соматизацию и обсессивно-компульсивную симптоматику. Методами корреляционного, регрессионного и дискриминантного анализов выявлены независимые факторы прогноза. Было обнаружено, что изначально высокие уровень депрессии, оцениваемый по шкале Гамильтона для оценки депрессии (HAMD), тяжесть обсессивно-компульсивной симптоматики, оцениваемая по Y-BOCS, степень субъективно переживаемых симптомов обсессии, оцениваемая по соответствующей подшкале самоопросника Scl-90, и мощность электрической активности в θ-диапазоне являются неблагоприятными прогностическими факторами. Практическая ценность определяется терапевтической направленностью исследования. Оценка эффективности и переносимости метода НБОС в терапии тревожных расстройств, резистентных к ПФТ, дает возможность предложить включить его в систему лечения пациентов с этим видом нарушений психики. Результатом настоящего исследования является разработка практических рекомендаций по повышению эффективности лечения тревожных расстройств. Определены предикторы эффективности метода у различных групп тревожных больных. Выявленные клинико-нейрофизиологические особенности воздействия биоуправления, направленного на изменение электрической активности мозга, спектр его активности, некоторые факторы, влияющие на его эффективность, дают возможность практическим врачам при продолжительной малоуспешной терапии применять 7 данный вид лечения, повышая эффективность у наиболее сохранной и социально адаптированной категории больных. Положения, выносимые на защиту 1. Применение НБОС в терапии тревожных расстройств, резистентных к ПФТ, оказывает выраженный клинический эффект. 2. Применение комбинированной терапии НБОС+ПФТ способствует достижению более выраженного эффекта в более короткие сроки как по сравнению с монотерапией НБОС, так при комбинации НБОС-плацебо и ПФТ. 3. Отработана методика комбинированного лечения НБОС+ПФТ у больных тревожными расстройствами, резистентными к ПФТ. Установлена целесообразность проведения вводных занятий, направленных на адаптацию пациента к предложенной ситуации, ознакомление с возможностями собственных способностей по саморегуляции и обучению релаксации. В дальнейшем необходимо проведение минимально допустимого количества для формирования устойчивого навыка сеансов (20) ежедневно в течение четырёх недель. 4. Проведение БОС по методике α - θ тренинга при тревожных расстройствах безопасно для больного. Внедрение результатов работы Результаты работы внедрены в практическую деятельность ФГУ «Московский НИИ психиатрии» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации и ГКПБ №4 им.П.Б.Ганнушкина. Публикации и апробация диссертации Диссертация апробирована на заседании Проблемной комиссии ФГУ «Московский НИИ психиатрии Федерального агентства по здравоохранению и 8 социальному развитию», протокол от 16.02.2010 г. Материалы диссертации доложены на XXIII и XXIV Collegium InternationalNeuro-psychopharmacologicum (в Монреале, Канада и Париже, Франция), на 7 и 8 конгрессах European College of Neuropsychopharmacology (в Будапеште, Венгрия и Москве, Россия), а также на XIII, XIV и XV съездах психиатров России (Москва). По материалам диссертации опубликовано 12 работ, список прилагается. Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 159 страницах машинописного текста (основной текст - 136 стр., приложение – 23 стр.) и состоит из Введения, 5 глав, Заключения, Выводов и приложения. Работа содержит 36 таблиц и 8 рисунков. Приложение содержит 6 клинических наблюдений. Указатель литературы включает 201 источник (40 отечественных и 161 зарубежных). МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ В общей сложности было обследовано 98 больных, 28 из которых по разным причинам досрочно выбыли из исследования. Полный курс терапии закончили 70 пациентов, 60 из которых (17 мужчин и 33 женщины) составили основную группу исследования и 10 (3 мужчины и 7 женщин) - проверочную группу. Средний возраст больных в исследовательской группе составлял 27,75+9,3года, а средняя длительность заболевания - 4,4+2,4года. Согласно МКБ-10 состояния квалифицировались как обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР) (F 42.0(1,2)) в 16 случаях (27%), Социальная фобия (F40.1) в 16 случаях (27%), Смешанное тревожное и депрессивное расстройство (F 41.2) в 14 случаях (23%) и Специфические изолированные фобии (F40.2) в 14 случаях (23%). В соответствии с целью исследования все больные распределялись в 3 терапевтические группы: 9 1. 20 больных, получавших лечение НБОС и психофармакотерапию (НБОС+ПФТ). Эта группа включала в себя 6 больных с ОКР, 4 с социальной фобией, 5 с тревожно-депрессивными расстройствами и 5 с изолированными фобиями. Группа состояла из 14 женщин и 6 мужчин в возрасте от 19 до 47 лет. 2. 20 больных, получавших только лечение НБОС, после отмены психофармакотерапии (НБОС). В числе данных больных у 5 было диагностировано ОКР, у 6 - социальная фобия, у 5 - тревожно-депрессивное расстройство и у 4 - изолированная фобия. Группа состояла из 15 женщин и 5 мужчин в возрасте от 17 до 43 лет. 3. 20 больных, получавшие в качестве лечения те же препараты, что и прежде, вместе с НБОС-плацебо (НБОСП+ПФТ). В группе были представлены следующие диагностические категории: 5 больных с ОКР, 6 с социальной фобией, 4 с тревожно-депрессивными расстройствами и 5 с изолированными фобиями. В этой группе было 14 женщин и 6 мужчин в возрасте от 18 до 46 лет. Очевидная, c методической точки зрения, мысль о формировании четвёртой группы из больных, получающих только НБОС-плацебо терапию, была отвергнута по этическим соображениям. Исследование являлось слепым плацебо контролируемым. Распределение в терапевтические группы осуществлялось рандомизировано. Процедура рандомизации происходила следующим образом. После установления диагноза пациентам присваивались номера от одного до трёх в каждой из четырёх ОКР, социофобическое расстройство, тревожная депрессия (ТД) и специфические (изолированные) тревожные расстройства) диагностических групп. В зависимости от номера пациент случайно попадал в первую (НБОС+ПФТ), вторую (НБОС) или третью (НБОСП+ПФТ) терапевтическую группу. Методами исследования были клинико-психопатологический, клиниконейрофизологический и клинико-статистический. 10 Основным показателем, на основании которого в конце лечебного периода оценивалась эффективность терапии, являлась шкала Гамильтона для оценки тревоги (НАМА) позволявшая и шкала учитывать симптоматики, так и как Общего клинического количественную возникновение впечатления редукцию (CGI), тревожной побочных явлений. Кроме того, проводилась оценка по шкале Гамильтона для оценки депрессии (HAMD), шкале Шихана (Sh) для оценки выраженности тревоги и шкале-самоопроснику Symptom Check List-90 (SCL-90). Больные с ОКР оценивались также по шкале Yale-Brown для оценки обсессий и компульсий (Y-BOCS). Критериями эффективности для итоговой оценки результатов лечения являлась 50%редукция суммарного рейтинга шкалы Гамильтона для оценки тревоги и достижение показателей «выраженное улучшение» или «существенное улучшение» по шкале CGI. Выраженность психопатологической симптоматики регистрировалась дважды (до начала терапии и на двадцатом занятии, то есть на 28-й день терапии). Оценка эффективности курса терапии проводилась на 28-й день лечения. Для изучения и модификации биоэлектрической активности головного мозга применялась система, представленная интерфейсом I-33R. Обработка сигналов проводилась с помощью программного обеспечения “Boslab”, версия 2001г., разработанного Институтом молекулярной биологии и биофизики СО РАМН. Применялось биполярное отведение ЭЭГ-сигнала, активные электроды у правшей устанавливались в отведениях Fd-Od (правый лоб - правый затылок) или Fd-Pd (правый лоб – правое темя), референтный электрод фиксировался на мочке уха. В процессе записи энцефалограммы проводился подсчёт мощности α-активности (параметра, который, по мнению разработчиков и исходному представлению исследователя, имеет связь с уровнем тревоги). Ежедневно больному снималась ЭЭГ в биполярных отведениях в одно и то же время суток и при стандартной ситуации. Запись проводилась в состоянии покоя в течение 2 минут. Затем проводились собственно тренировочные сессии (обычно 2-3 за 11 сеанс). Достижение условно позитивного нейрофизиологического состояния (прирост мощности α в левой затылочной области) подкреплялось хорошо различимым звуковым сигналом. В группе ПБОС+ФТ уровнем сигнала позитивного подкрепления вместо мощности α-активности свободным образом управлял исследователь, давая тем самым больному ложное представление об условно одобряемом состоянии. Процедура проводилась в стандартных условиях. Курс включал 20 часовых сеансов, проводившихся 5 дней в неделю (всего - 4 недели). На 2-3 первых занятиях пациентам предлагались тренинги по обучению релаксации на основе замедления частоты сердечных сокращений с помощью игры Вира (разработка Институтом молекулярной биологии и биофизики СО РАМН). В связи с несовершенством датчиков, самого прибора и большим количеством факторов, влияющих сокращений, оценивались не на изменение абсолютные цифры, частоты а сердечных направление и относительная скорость изменений. Как правило, за указанный период больной осваивал элементарные приёмы релаксации и привыкал к обстановке кабинета, процедуре тренинга и исследователю. Данный период был необходим, так как обучал больного спокойной неподвижности во время проведения тренинга. Дальнейшая работа требовала от больного находиться с закрытыми глазами неподвижно, удерживая релаксацию затылочной и жевательной мускулатуры (для профилактики электрических помех). Пациентам накладывались электроды, регистрирующие мышечный тонус (программное обеспечение методики автоматически отсекает электрическую активность вызванную повышением этого параметра). В компьютерном протоколе тренинга оценка данных проводится на основании ряда нейрофизиологических параметров, в частности, мощности α, β и θ активности головного мозга тренирующегося. Абсолютные изменения этих параметров малоинформативны в связи с тем, что исходные данные у всех пациентов различны. Для оценки 12 нейрофизиологических изменений предложено использовать величины, получаемые при определении степени изменения мощностей. Иными словами, данные, получаемые на последнем тренинге, вычитаются из исходных показателей, после чего определяется процентная доля прироста или снижения активности в данном частотном диапазоне. Сеанс α-стимулирующего тренинга считался удачным, если α-активность, достигнутая в конце сеанса, превышала на 20% среднюю интенсивность αактивности, зарегистрированную в пробной мониторинговой записи текущего дня. Пациент считался респондером по нейрофизиологическим параметрам в том случае, если во время последнего сеанса регистрировалось среднее значение интенсивности α-активности на 20% больше зарегистрированного на первом сеансе. Основными статистическими методами, использованными в работе, были непараметрические методы. Применялись следующие тесты: критерий знаков, U критерий Манна-Уитни, критерий хи-квадрат, коэффициент корреляции Спирмена. Кроме того, для выявления предикторов эффективности терапии использовались процедуры прямой пошаговой множественной регрессии, логистической регрессии и прямой пошаговой регрессии. Для проведения сопоставления фактической и прогнозируемой оценок эффективности терапии НБОС случайным образом была составлена контрольная (проверочная) группа из 10 пациентов. В её состав вошли 7 женщин и 3 мужчины в возрасте от 22 до 43 лет. В результате прямой пошаговой регрессии была построена регрессионная модель. Действительные результаты упомянутых 10 пациентов контрольной группы были сравнены с прогнозируемыми и подсчитан уровень совпадений прогноза (коэффициент корреляции Спирмена). 13 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Клиническая эффективность и переносимость изучаемых методов терапии В процессе исследования практически все больные переживали недельную фазу субъективного улучшения состояния, во время которой снижалась тревога, улучшалось настроение, облегчалась эмоциональная насыщенность навязчивостей. Пациенты описывали состояния лёгкости, умиротворенности, которые длились до нескольких часов после проведения процедуры. В дальнейшем в группах, где применялся истинный БОС-тренинг – группа комбинированной терапии НБОС+ПФТ и группа монотерапии НБОС, начинал формироваться применялся собственный ложный анксиолитический тренинг, первичный эффект. В группе, транквилизирующий где эффект истощался и в дальнейшем не возобновлялся. Исключение составляли пациенты с социальной фобией, которые одинаково хорошо реагировали на любую терапию, начиная с первой недели лечения. Оценка сравнительной эффективности терапии с использованием НБОС у больных тревожными расстройствами, резистентными к ПФТ, выявила, что общая результативность лечения была достаточно высокой во всех трёх группах. собственно Наибольшую тревожной терапевтическую симптоматики эффективность показала в отношении комбинированная терапевтическая схема. Шкала CGI позволяет оценивать общую динамику состояния больных вне зависимости от характера патологического состояния (см. рис. 1). В нашем случае, где в терапевтических группах представлены пациенты с 4 основными диагностическими категориями, этот инструмент был необходим для первичной оценки результатов проведённого лечения. 14 Рис. 1 Сравнительная эффективность курса терапии по шкале CGI-I 100% 90% 80% 70% * p < 0,05 60% 50% 40% * 30% * 20% 10% 0% НБОС + ФТ Выраженное улучшение Состояние без перемен НБОС НБОСП + ФТ Существенное улучшение Незначительное ухудшение Незначительное улучшение Существенное ухудшение В группе, где применялась комбинированная терапия, респондерами оказались 12 человек (60%). Во второй терапевтической группе (монотерапия НБОС) клинически успешными можно было признать только 9 случаев (45%), а в третьей, где в качестве метода лечения была применена НБОС-плацебо, количество респондеров сократилось до 6 человек (30%). Различия в количестве респондеров между первой и второй, первой и третьей и второй и третьей терапевтическими группами оказались статистически значимы (р<0,05). Также обращает на себя внимание тот факт, что во второй терапевтической группе отмечались 2 случая незначительного ухудшения состояния, а в третьей ухудшение состояния было зарегистрировано у 7 больных, причём у 2 – существенное. В первой терапевтической группе ухудшения не было ни у кого из больных. Таким образом, наибольший терапевтический успех наблюдался в группе комбинированной терапии, а наименьший – в группе, где больные получали ПФТ и ложный НБОС-тренинг. Динамика тревожной симптоматики при применении комбинированной 15 терапии, то есть при проведении НБОС-тренингов у тех больных, которым была оставлена их прежняя недостаточно эффективная ПФТ, имела ряд особенностей. Во время проведения первого тренинга НБОС большая часть пациентов испытывала тревогу, беспокойство. Такое состояние может быть объяснено непривычностью ситуации, в которую попадал пациент и частичной сенсорной депривацией, что значимо для больных с тревожными расстройствами. Терапевтическое действие обнаруживалось уже после первой процедуры и проявлялось, в первую очередь, развитием собственно анксиолитического эффекта, который сохранялся от нескольких часов до суток. Большинство больных рассказывали, что весь день после первой процедуры ощущали «умиротворённость», «расслабленность». Отчётливое клиническое улучшение отмечалось обычно после 7-10 процедур. Вторая терапевтическая группа реагировала на лечение иначе - тревожная симптоматика усиливалась: больные жаловались на бессонницу, постоянное чувство напряжения и утяжеление своего состояния. Описанный феномен может быть объяснён формированием синдрома отмены у пациентов с длительным фармакотерапевтическим стажем. Пациенты быстро уставали, ухудшалось внимание, терялся интерес к лечению. Оптимизм и уверенность в своих силах формировались с большим трудом, как правило, после 15-17 процедур. С другой стороны, даже мимолётный успех в процессе тренинга у пациентов этой группы сопровождался значительным улучшением состояния. В группе с монотерапией НБОС отмечались два случая незначительного ухудшения. Пациенты из третьей терапевтической группы первые две недели лечения чувствовали себя также как и пациенты первой группы: основные симптомы дезактуализировались, улучшались настроение и аппетит. Однако уже к 12 занятию у большей части больных состояние вновь утяжелялось, причём у 2 до отметки «существенное ухудшение» по шкале CGI. Формирование этой 16 группы вызвало наибольшее затруднение у исследователя, и было бы вообще неосуществимо, если бы не возможность работать с больными, находившимися на стационарном лечении. Даже в тех ситуациях, когда изменения в психическом статусе требовали от лечащих врачей изменений в назначениях, как правило, удавалось добиться взаимопонимания. Относительно терапевтических высокие группах показатели общей свидетельствует эффективности во о влиянии большом всех психотерапевтического компонента НБОС у больных с ведущей тревожной симптоматикой. На основании шкалы CGI-I было уточнено, за счёт каких диагностических групп формировался общий показатель эффективности в терапевтических группах (см. рис. 2). Рис.2 Сравнительная эффективность различных видов терапии у больных с различными тревожными расстройствами (количество респондеров по шкале CGI-I) 14 * - p < 0,05 для 1 и 2, 1 и 3 ** - p < 0,05 для 1 и 2, 2 и 3, 1и3 ** 12 Ко л- 10 во ре сп он 8 де ро в по CG 6 I 4 ** p < 0, 0 5 д л я 1* и НБОСП+ФТ 2, 1 * 2 0 НБОС+ФТ НБОС Социальная фобия Тревожная депрессия Специфическая (изолированная)фобия фобияевожное расстройство Обсессивно-компульсивное расстройство Среди пациентов с ОКР респондерами оказались 10%, все они получали комбинированную терапию (по НАМА и Y-BOCS успешными также оказались только 10% больных ОКР – все из первой терапевтической группы). В группе с комбинированной терапией лучшие результаты были среди больных специфической (изолированной) фобией – 20%, в то время как в двух других 17 терапевтических группах только по 5% пациентов с указанной патологией положительно ответили на предложенное лечение (p<0,05). Больные тревожной депрессией равно хорошо реагировали на комбинированную терапию и монотерапию НБОС (по 15% успешных случаев). В группе НБОСП+ПФТ успешными были признаны только 5%. Наибольшее число респондеров в диагностической группе «Социальная фобия» было также зарегистрировано при применении комбинированной терапии (60%), наименьшее - при ложном тренинге НБОСП+ФТ (30%). В терапевтической группе с монотерапией НБОС успеха удалось добиться в 45% случаев (p<0,05). Шкалы, использовавшиеся в работе, позволяют уточнить, какая именно симптоматика и в каком объёме подвергалась трансформации в процессе лечения (см. рис. 3). Рис.3 Сравнительная эффективность лечения в терапевтических группах 70 1**3 1**2;3 1**3 1*2 60 Редукция симптоматики (%) 1*3 1*3 1**3 1**3 1*3 50 * p < 0,05 ** p < 0,01 40 БОС+ФТ БОС БОСП+ФТ 1*3 30 20 10 Психотицизм Параноидность Тревожнофобические переживания Агрессивность Тревога Депрессия Социофобия Обсессивнокомпульсивная симптоматика Соматизация Sh HAM-D HAM-A 0 В группе НБОС+ПФТ отмечалась редукция всей симптоматики. Снижение выраженности тревоги по шкале НАМ-А составило в среднем около 54% 18 (р<0,05 по сравнению с группой НБОСП+ФТ), по шкале Шихана – 59,2%, по самоопроснику Scl-90 – 56,6% (тревога) (p<0,05 по сравнению с НБОС и р<0,01 по сравнению с группой НБОСП+ПФТ) и 51,4% (фобическая тревожность) (р<0,01 по сравнению с группой НБОСП+ПФТ). По редукции соматизации терапевтические группы различались особенно сильно. Так, в первой группе этот показатель составил почти 65%, во второй – 38,7%, а в третьей - только 15,2%. Значимость различий оказалась меньше 0,01 для двух пар (НБОС+ПФТ – НБОС и НБОС+ПФТ - НБОСП+ПФТ). Таким образом, в группах, где использовался истинный нейрофидбек, наблюдалось гармоничное снижение интенсивности основных составляющих синдрома тревоги (агорафобия как отдельный показатель не исследовался). Нейрофидбек-плацебо давал только выраженную редукцию собственно тревоги. Соматизация облегчалась заметно слабее, а тревожно-фобические переживания смягчались лишь в очень небольшой степени. Из этого наблюдения можно сделать вывод, что биологическая составляющая нейрофидбека оказывает наибольшее влияние на тревожные, депрессивные и тревожно-фобические переживания. Соматизация, субъективно регистрируемая депрессия, обсессивно-компульсивная симптоматика и тревожно-фобические переживания в наименьшей степени реагируют на психотерапевтическую часть этого вида терапии. Объективно регистрируемая тревога (НАМ-А) снижалась во всех терапевтических группах – 54,1% в группе НБОС+ПФТ, 43,3 – НБОС и 37,8% в группе НБОСП+ПФТ (статистически значимы различия между первой и третьей группами, р<0,05). Облегчение депрессивной симптоматики происходило в меньшей степени, однако также превысило 40% по HAM-D (различия по группам не достигли уровня статистической значимости) и 50% по самоопроснику Scl-90 (р<0,05 по сравнению с группой НБОСП+ПФТ). Обсессивно-компульсивная симптоматика облегчалась в группе НБОС+ПФТ на 48,3%, НБОС – 34,5%, НБОСП+ПФТ – 18,9%. Статистическая значимость на уровне р<0,01 отмечена только между НБОС+ПФТ и НБОСП+ПФТ. 19 Переносимость процедуры была удовлетворительной, отмеченные случаи ухудшения были связаны с течением основного заболевания (во 2-й и 3-й терапевтических группах) и отменой фармакотерапии (в 3 терапевтической группе). Те пациенты (28 человек), которые были рандомизированы, но не закончили курс лечения и не были включены в окончательный анализ эффективности, были амбулаторными и принадлежали к разным терапевтическим группам: 6 больных были из группы НБОС+ПФТ, 13 – из группы НБОС и 9 – из группы НБОСП+ПФТ (статистически значимы только различия между первой и второй терапевтическими группами, р<0,05). Наибольшее количество среди отказавшихся продолжать лечение было больных с ОКР и ТД (10 и 9 пациентов соответственно). Больные с тревожными расстройствами отказывались продолжать лечение в 6 случаях, среди больных с социальной фобией не завершили курс 3 больных. Основная причина отказа от дальнейшего лечения у больных ОКР и ТД – отсутствие эффекта. Остальные пациенты ссылались на изменение личных обстоятельств, невозможность продолжать ежедневные визиты. После окончания лечения проводилось катамнестическое наблюдение за пациентами в течение 6 месяцев. За этот период клинически значимое ухудшение состояния было выявлено у 57% больных ТД, 33% пациентов изолированной фобией и 17% с диагнозом «Социальная фобия». У больных ОКР состояние не менялось. Изменения нейрофизиологической активности в процессе терапии НБОС В процессе электрической терапевтических активности мозга, тренингов которые терапевтических группах (см. табл. 1). 20 происходили отмечались в изменения различных Таблица 1. Изменения по нейрофизиологическим параметрам в терапевтических группах НБОС+ПФТ НБОС НБОСП+ПФТ %α 26,0+7,7* 43,6 +13,3* 8,7+3,9* %β 10,0+7,4 10,5+8,3 -4,9+4,4 %θ 3,0+5,8 0,3+6,8 12,1+5,9 24,8+7,1* 52,8+17,4* 1,3+5,8** %α/θ *p≤0,05, **p≤0,01 Наибольшая прибавка мощности α-ритма отмечалась во второй терапевтической группе, которая значимо отличается по этому параметру от третьей терапевтической группы (р<0,05). 1 и 3 группы также статистически значимо различались (р<0,05). Аналогично выглядит анализ прибавки соотношения α/θ в процессе терапии (р<0,01 между 2 и 3 группами). Значимых различий по остальным параметрам выявить не удалось, хотя интересно отметить прибавку θ-ритма в 1-й и 3-й терапевтических группах при полном отсутствии изменений во 2-й. Таким образом, полученные результаты позволяют говорить о существенной разнице между влиянием на нейрофизиологическую активность реального тренинга и его симуляции. Было выявлено, что вне зависимости от диагноза и способа лечения, клинические респондеры демонстрировали сходные нейрофизиологические изменения (см. табл. 2). Таблица 2. Изменения по нейрофизиологическим параметрам в зависимости от терапевтической эффективности Респондеры Нонреспондеры (n 27) (n 33) %α 39,5+8,5 15,1+6,7 %β 9,8+7,8 0,6+3,6 %θ 4,0+4,7 6,9+6,0 34,8+12,5 16,3+9,8 %α/θ 21 У респондеров происходил в 2 раза больший, чем у нонреспондеров прирост мощности α-ритма (р<0,005) при статистически неразличимом изменении мощности θ, что приводило к двукратной разнице соотношения α/θ в пользу респондеров. Мощность β-ритма в группе респондеров несколько увеличивалась, а у нонреспондеров оставалась на начальном уровне, но из-за высокой дисперсии данных это явление не достигало статистически значимого уровня. Нейрофизиологическими респондерами, согласно данным литературы, признаются те пациенты, у которых прирост мощности α-ритма составил 20% и более. В ряде случаев клинический и нейрофизиологический эффекты совпадали (см. табл. 3). Таблица 3. Сопряженность клинической и нейрофизиологической эффективности (прирост мощности α-ритма >20%) терапии во всей выборке Нейрофизиологические Нейрофизиологические респондеры нонреспондеры Клинические респондеры 19 (70,4%) 8 (29,6%) Клинические 23 (69,7%) 10 (30,3%) нонреспондеры Хи-квадрат - 8,01, при р < 0,005. Приблизительно 70% нейрофизиологических респондеров оказывались и клиническими респондерами. Таким образом, с большой долей вероятности можно говорить о наличии взаимосвязи между клиническим и нейрофизиологическим результатами терапии. По нашим наблюдениям, эти явления происходили параллельно. Сопоставляя количество нейрофизиологических и клинических респондеров в терапевтических группах, удалось выявить следующие факты (см. табл. 4). 22 Таблица 4. Сопряженность клинической и нейрофизиологической эффективности лечения в терапевтических группах Нейрофизиологические респондеры Клинические респондеры НБОС+ПФТ 13 (65%) 12 (60%) НБОС 11 (55%) 9 (45%) НБОСП+ПФТ 5 (25%) 6 (33%) Хи-квадрат - 6,94 (p < 0,05). Число нейрофизиологических респондеров в первой терапевтической группе было приблизительно равно количеству клинических респондеров в этой группе, во второй терапевтической группе нейрофизиологических респондеров было заметно больше, чем клинических, а в третьей наблюдалась обратная картина - клинических респондеров было больше, чем нейрофизиологических. Таким образом, обращают на себя внимание два обстоятельства. Вопервых, в группе, где применялся ложный НБОС-тренинг существовала высокая степень сопряжённости между снижением уровня объективно регистрируемой депрессии (HAM-D) и снижением мощности θ-ритма, в то время как в группе с монотерапией НБОС этот параметр коррелировал с мощностью как α-, так и θ-ритмов. На основании этих данных, можно предположить существование высокой степени зависимости между изменениями электрической активности мозга, достигаемых в процессе проведения реального НБОС-тренинга, и выраженностью объективно регистрируемой депрессивной симптоматики. Во-вторых, вне зависимости от того, какой терапевтической группе принадлежал пациент, улучшение его состояния по параметру «Объективно регистрируемая тревога» (НАМА) было сопряжено с повышением мощности α-ритма, то есть данный эффект можно считать неспецифическим. 23 Предикторы эффективности терапии НБОС Для выявления факторов, влияющих на эффективность предложенной терапии, были рассмотрены все известные характеристики больных до начала лечения (см. табл. 5). Таблица 5. Различия в исходных показателях шкал и нейрофизиологической активности между респондерами и нонреспондерами HАМ-A HAM-D Sch Scl соматизация Scl навязчивости Scl социофобия Scl депрес. Scl тревога Scl агрессивность Scl фобическая тревожность Scl параноидность Scl психотицизм Мощность α Мощность β Мощность θ α/θ Значение у респондеров (ср.+станд.откл.) 24,8+4,5 16,1+5,0 46,9+12,1 13,2+7,4 15,3+7,2 14,25+6,1 20,7+7,6 20,27+6,0 5,7+4,6 7,89+5,4 Значение у нонресп. (ср. +станд.откл.) 27,1+6,7 19,2+4,9 54,4+14,9 13,8+6,9 19,7+5,7 14,7+6,0 25,1+8,6 21,7+5,0 5,6+3,7 9,1+5,75 р (достоверность) 5,6+4,4 7,1+4,8 16,6+7,5 14,6+4,97 12,7+3,5 1,3+1,1 7,3+4,1 8,7+3,8 16,3+5,7 15,95+4,7 15,7+5,3 1,1+0,4 0,083018 0,046974 0,993979 0,336169 0,018562 0,061274 0,234056 0,040944 0,058101 0,591574 0,008346 0,867971 0,063123 0,234050 0,756104 0,422795 p0,05, p0, 1 Несмотря на изначально несколько более лёгкое состояние тех пациентов, которые впоследствии положительно ответили на предложенную терапию, значимыми оказались только уровень объективно регистрируемой депрессии, степень обсессивности по самоопроснику, подозрительность, настороженность и исходная мощность электрической активности в θ-диапазоне (последняя была выше у тех больных, которые впоследствии стали нонреспондерами). Таким образом, можно считать, что наиболее высокая эффективность терапии в целом связана с изначально менее выраженными депрессией, навязчивостями и подозрительностью, а также меньшей мощностью 24 θ-активности в левой затылочной области. Для подтверждения полученных данных и исключения возможного взаимного влияния факторов использовались процедуры множественной пошаговой и логистической регрессий. При более строгом подходе к отбору переменных, влияющих на результат лечения, оказалось, что значимыми для прогноза терапии являются только диагноз больного и то, каким именно методом он лечился. Процедура прямой пошаговой регрессии позволила построить регрессионную модель с двумя значимыми предикторами клинический диагноз и применяемая терапия. Модель объясняла 51% общей дисперсии. Под долей объяснённой дисперсии понимался объём совместной дисперсии между указанными независимыми переменными (Х) и зависимой переменной (Y) – «эффективность терапии». Относительно низкий процент объяснённой дисперсии объясняется неоднородностью выборки, небольшим количеством больных и незначительной вариабельностью зависимой переменной. В дополнительно набранной проверочной группе больных с тревожными расстройствами была получена высокая степень соответствия ожидаемых и реальных результатов (коэффициент корреляции – 0,83, р<0,005. ВЫВОДЫ 1. Биообратная связь, основанная на изменении электрической активности мозга (НБОС), в качестве монотерапии обладает анксиолитическим и антидепрессивным действием и не вызывает нежелательных побочных явлений. Её глобальная эффективность по шкале Гамильтона для оценки тревоги (НАМА) при лечении резистентных к психофармакотерапии больных социальной фобией составила 83%, тревожно-депрессивным расстройством – 60%, специфической (изолированной) фобией – 25%; при обсессивнокомпульсивном расстройстве монотерапия НБОС оказалась неэффективной. 25 2. Комбинированная терапия НБОС+ФТ по результатам оценки по шкале НАМА оказалась эффективной при лечении больных с изолированной фобией (у 80%), социальной фобией (у 75%) и расстройством (у 60%) и у 50% больных тревожно-депрессивным обсессивно-компульсивным расстройством. 3. Минимальный курс эффективного лечения по биполярной методике НБОС как при монотерапии, так и при комбинации с психофармакотерапией у больных с терапевтически резистентными тревожными расстройствами составляет 20 сеансов с частотой 5 раз в неделю. 4. Выраженность исходной депрессивной симптоматики оказывает значимое влияние на эффективность применения НБОС. Пациенты с более тяжёлой исходной выраженностью депрессии хуже поддаются терапии. 5. Клинический и нейрофизиологический эффекты имеют тесную взаимосвязь. Клинические респондеры в 70,4% оказываются нейрофизиологическими респондерами, а клинические нонреспондеры в 69,7% являются нейрофизиологическими нонреспондерами (р<0,005). 6. При проведении НБОС можно выделить неспецифический седативный (1 неделя лечения) и собственно анксиолитический (3 неделя лечения) этапы редукции симптоматики. При ложном тренинге седативный эффект, как правило, обнаруживался уже при первой процедуре и истощался ко 2-й неделе терапии, а анксиолитический – не развивался вообще. 7. К предикторам эффективности НБОС у правшей относятся изначально менее выраженная депрессия по шкале Гамильтона для оценки депрессии (HAMD), низкие показатели по подшкалам «навязчивость» и «подозрительность» самоопросника SCL-90, а также меньшая мощность θ- ЭЭГ-активности в левой затылочной области. 8. Оба предложенных критерия нейрофизиологической эффективности – «прибавка мощности α активности» и «увеличение соотношения α/θ»- коррелируют с положительной клинической динамикой 26 состояния в процессе лечения. Практические рекомендации Разработанный метод применения НБОС в терапии больных тревожными расстройствами, анксиолетической резистентными лекарственной к ПФТ терапии, повышает оказывает эффективность собственное антидепрессивное и анксиолитическое действие. Применение данного метода при лечении больных резистентными тревожными расстройствами является эффективным как в клиническом, так и в социальном аспектах. Он может использоваться и как основной метод лечения, и как дополнение к стандартной фармакотерапии в стационарной и амбулаторной практике. Рекомендуется включить данный метод в число применяемых при комбинированной терапии тревожных расстройств, резистентных к ПФТ. Список работ, опубликованных по теме диссертации. 1. Пилотное исследование применения методов биологической обратной связи (БОС) у психически больных, резистентных к психофармакотерапии (ПФТ).// XIII съезд психиатров России (материалы съезда), 2000 г., стр.172173. 2. The a-training biofeedback treatment of disorders //Neuropsychopharmacologia Hungarica, 2001, №9 (Suppl.3), p.76-77. 3. Опыт применения биологической обратной связи (БОС) в терапии синдрома тревоги.// Сборник «Новые достижения в терапии психических заболеваний» под редакцией Мосолова С.Н., изд. «Бином», Москва, 2002 г., стр.605-614. 4. Применение биологической обратной связи (БОС) в терапии синдрома тревоги у больных, резистентных к психофармакотерапии». // Материалы 27 конференции «Современные аспекты терапии и профилактики нервнопсихических расстройств», Владивосток, 2003, стр. 34-35 . 5. Neurofeedback in the therapy of anxiety syndromes in patients resistant to psychopharmacotherapy.// The International Journal of Neuropsychopharmacology, Vol. 7, Supp. 1, 2004, p. 367. 6. Применение нейрофидбека в терапии синдрома тревоги у больных, резистентных к психофармакотерапии //XI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» Тезисы докладов. М., 2004, с. 88 (в соавт. с Мосоловым С.Н.). 7. Клиническая эффективность применения нейрофидбека в терапии синдрома тревоги у больных, резистентных к психофармакотерапии.// XIV съезд психиатров России, (материалы съезда), 2005, стр. 260-261. 8. Нейрофизиологические особенности нейрофидбека в терапии синдрома тревоги у больных, резистентных к психофармакотерапии // XII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов М., 2005, стр. 326 (в соавт. с Мосоловым С.Н.). 9. Clinical and neurophysiological efficacy of neurofeedback in the combined therapy of anxiety disorders resistant to psychopharmacotherapy //European Neuropsychopharmacology, 2005, Vol. 15, Suppl. 2, № 4, p.162 (coauthors: Mosolov S.N, Timofeev I.V.). 10. Предикторы эффективности терапии БОС (нейрофидбек) у больных с тревожными расстройствами, резистентными к психофармакотерапии. //Материалы конференции «Взаимодействие науки и практики в современной психиатрии», Москва, 2007, стр.373-374. 11. Применение α-θ тренинга БОС при тревожных расстройствах, резистентных к психофармакотерапии (открытое рандомизированное, контролируемое исследование)// Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В.М.Бехтерева, 2010 г., № 1, стр. 15-20, (соавторы Мосолов С.Н., Тимофеев И.В.). 28 12. Нейрофизиологические изменения при лечении тревожных расстройств методом нейрофидбека и их связь с клиническим состоянием больных.// XV съезд психиатров России (материалы съезда), 2010 г., стр. 182 (в соавт. Мосолов С.Н.). 13. Прогноз эффективности нейрофидбека у больных тревожными расстройствами, резистентными к ПФТ// «Социальная и клиническая психиатрия», 2011 г., №2, стр. 75-81 (в соавт. с Мосоловым С.Н.). 14.Эффективность нейрофидбека при лечении тревожных расстройств, резистентных к психофармакотерапии// «Психическое здоровье», 2011г., №4, стр. 36-42 (в соавт. с Мосоловым С.Н.). Список сокращений, использованных в автореферате БОС – биологическая обратная связь НБОС – биологическая обратная связь, основанная на нейрофизиологических параметрах ОКР – обсессивно-компульсивное расстройство ПФТ – психофармакотерапия СИОЗС – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина ТД – смешанное тревожное и депрессивное расстройство HAMA - шкала Гамильтона для оценки тревоги CGI - шкала общего клинического впечатления HAMD - шкала Гамильтона для оценки депрессии Sh - шкала Шихана для оценки выраженности тревоги Scl-90 - шкала-самоопросник Symptom Check List-90 Y-BOCS - шкала Yale-Brown для оценки обсессий и компульсий 29
