Плацебо и терапия
реклама
www.koob.ru И. П. ЛАПИН ПЛАЦЕБО и ТЕРАПИЯ Санкт-Петербург 2000 ББК55.6 Л 72 Лапин И. П. Л 72 Плацебо и терапия. Серия «Мир медицины». — СПб.: Издательство «Лань», 2000. — 224 с. ISBN 5-8114-0254-6 Психологическая составляющая лечебного эффекта любой терапии, от фармакотерапии до физиотерапии, известная под названием «плацебо-эффект», определяется влиянием на пациента многочисленных воздействий: врача, персонала, знакомых, рекламы, моды, слухов, предрассудков и других факторов, его отношением к лечению, к себе, к болезни, к врачу. Данная монография, написанная на основе многолетнего опыта автора в исследованиях плацебоэффекта у здоровых лиц я больных, обобщает и систематизирует значительную информацию о плацебо, плацебо-эффектах при разнообразных заболеваниях, плацебо-контроле, плацебо-терапии. В ней уделено внимание личности врача и пациента, их отношению к фармакотерапии, коммуникации «пациент-врач», явлениям согласия и совладания. Книга предназначена для врачей разных специальностей, фармакологов, клинических фармакологов^ псчхологов, среднего медперсонала, фармацевтов. ББК 55.6 Оформление обложки С. Л. Шапиро, А. А. Олексенко Охраняется законом РФ об авторском праве. Воспроизведение всей книги или любой ее части запрещается без письменного разрешения правообладателя. Любые попытки нарушения закона будут преследоваться в судебном порядке. © Издательство «Лань», 2000 © И. П. Лапин, 2000 © Издательство «Лань», художественное оформление, 2000 Содержание СОДЕРЖАНИЕ ВВЕДЕНИЕ .......................................7 Плацебо и психология фармакотерапии в научной литературе .......................8 Единство фармако- и психотерапии................ 11 Исторические корни верований, предубеждений и домыслов о действии лечебных средств и процедур . . 15 ПСИХОЛОГИЧЕСКИЕ КОМПОНЕНТЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ ... 23 ВЕРБАЛЬНЫЕ ФАКТОРЫ........................... 23 Репутация лекарства .......................... 23 Название препарата........................... 23 Текст вкладышей в упаковке .................... 27 НЕВЕРБАЛЬНЫЕ ФАКТОРЫ ......................... 30 Цвет...................................... 30 Несколько психологических оттенков цвета.......... 35 Вкус лекарства .............................. 40 Размер лекарственной формы .................... 40 Психология цены лекарства ..................... 42 ПЛАЦЕБО....................................... 45 ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПЛАЦЕБО .......................... 46 ИСТОРИЯ ПЛАЦЕБО .............................. 48 ФОРМЫ ПЛАЦЕБО ............................... 49 ЭТИКА ПРИМЕНЕНИЯ ПЛАЦЕБО ..................... 52 ДВОЙНОЙ СЛЕПОЙ МЕТОД (АНГЛ. DOUBLE BUND METHOD) .... 58 www.koob.ru Двойной слепой метод в оценке эффективности лекарств . . 61 ПЛАЦЕБО-ЭФФЕКТ................................ 65 ВИДЫ ПЛАЦЕБО-ЭФФЕКТА ......................... 65 ПОЛОЖИТЕЛЬНЫЙ ПЛАЦЕБО-ЭФФЕКТ ................. 69 Использование положительного плацебо-эффекта в диагностике............................ 71 Использование положительного плацебо-эффекта для прогноза терапии ...................... 71 ОТРИЦАТЕЛЬНЫЙ ПЛАЦЕБО-ЭФФЕКТ .................. 72 КАК ЧАСТО ВСТРЕЧАЕТСЯ ПЛАЦЕБО-ЭФФЕКТ............. 74 ОБ УСЛОВИЯХ МЕТОДИКИ ИССЛЕДОВАНИЯ ПЛАЦЕБО-ЭФФЕКТА........................... 79 Значение предварительной информации для действия плацебо...................... 79 О фармакодинамике плацебо..................... 80 Как быстро наступает плацебо-эффект .............. 80 Как долго может продолжаться плацебо-эффект? ...... 81 Постоянен ли плацебо-эффект у одного и того же лица? . . 83 Плацебо и терапия Н 5* Нестабильность плацебо-эффекта..................83 ПЛАЦЕБО-ЭФФЕКТ У ЗДОРОВЫХ ЛИЦ ..................85 Плацебо-эффект у водителей автотранспорта..........88 Плацебо-эффект у спортсменов ...................90 «Плацебо-эффект» у лабораторных животных.........96 Пристрастие к плацебо и «плацебо-абстинентный синдром» ............97 Семейный и родительский плацебо-эффекты..........99 «Косвенный эффект плацебо» ................... 101 МЕХАНИЗМЫ ПЛАЦЕБО-ЭФФЕКТОВ................... 101 Мотивация лечения.......................... 103 Ожидания................................. 104 Внушение................................. 104 Условно-рефлекторные механизмы...............105 Устойчивое патологическое состояние .............106 Активация опиоидергических систем..............108 ПЛАЦЕБО-ЭФФЕКТ ПРИ НЕКОТОРЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ......109 Расстройства сна............................ 109 Болевые синдромы........................... 110 Стенокардия...............................111 Тревожные состояния (тревога).................. 112 Панические расстройства (панические атаки)........113 Шизофрения............................... 116 Алкоголизм................................ 117 Эпилепсия ................................ 124 ПЛАЦЕБО-РЕАКТИВНОСТЬ......................... 125 Прогноз плацебо-реактивности .................. 125 Какие симптомы более, какие менее чувствительны к плацебо? .................. 128 Есть ли связь между плацебо-реактивностью и предпочтением цвета?.................... 128 ПЛАЦЕБО-КОНТРОЛЬ............................. 142 К МЕТОДИКЕ ПЛАЦЕБО-КОНТРОЛЯ ................... 144 ЭФФЕКТИВНЫ ЛИ ГОМЕОПАТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ БОЛЬШЕ, ЧЕМ ПЛАЦЕБО?............................. 145 ПЛАЦЕБО-КОНТРОЛЬ ЭФФЕКТИВНОСТИ ИГЛОУКАЛЫВАНИЯ . . . 148 www.koob.ru КОНТРОЛЬ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПСИХОТЕРАПИИ (VS. ПЛАЦЕБО-КОНТРОЛЬ ФАРМАКОТЕРАПИИ)........ 148 Побочные эффекты психотерапии? ............... 151 ПЛАЦЕБО-ТЕРАПИЯ.............................. 153 ЭТИКА ПЛАЦЕБО-ТЕРАПИИ ........................ 153 КОГО И КОГДА МОЖНО ЛЕЧИТЬ ПЛАЦЕБО? ............. 155 ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПЛАЦЕБО-ТЕРАПИИ................. 158 Коммуникация «пациент-врач» ................. 161 Отношение пациента к врачу ................... 164 Отношение к лекарству ....................... 171 Отношение врача к фармакотерапии и к конкретному лекарству ................. 173 Психотропные лекарства с точки зрения пациента .... 177 Психотропные лекарства и медицинский персонал .... 180 Согласие (compliance)......................... 181 ЗАКЛЮЧЕНИЕ ................................. 199 SUMMARY .....................................200 ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ ........................201 ЛИТЕРАТУРА...................................205 ОБ АВТОРЕ.....................................223 Содержание CONTENTS PREFACE ........................................7 Placebo and psychology of therapy in scientific literature........................8 Unity of pharmaco- and psychotherapy...............11 Historic roots of religious beliefs, prejudices and fantasies about the action of remedies and treatments ... 15 PSYCHOLOGICAL COMPONENTS OF PHARMACOTHERAPY ... 23 VERBAL FACTORS................................ 23 Reputation of a medication ...................... 23 Name of a medication .......................... 23 Text of the leafsheet........................... 27 NONVERBAL FACTORS ....................................30 Color and mind .............................. 30 Some shades of psychology of color ................. 35 Taste of the pill .............................. 40 Size of the pill ............................... 40 Psychology of the low price of medications............ 42 PLACEBO .......................................45 DEFINITION OF PLACEBO ...........................46 HISTORY OF PLACEBO .............................48 FORMS OF PLACEBO...............................49 ETHICS OF USE OF PLACEBO.........................52 DOUBLE BLIND METHOD............................58 Double blind method in testing efficacy of new medicines . . 61 PLACEBO EFFECT ................................ 65 FORMS OF PLACEBO EFFECT ......................... 65 POSITIVE PLACEBO EFFECT.............................. 69 Positive placebo effect as a diagnostic method ...................... 71 Positive placebo effect in prediction of efficacy of a new drug..................... 71 NEGATIVE PLACEBO EFFECT......................... 72 RATE OF PLACEBO EFFECT .......................... 74 CONCERNING THE METHODS OF STUDYING OF PLACEBO EFFECT . . 79 Role of information in placebo effect................ 79 www.koob.ru Pharmacodynamics of placebo..................... 80 Latency of placebo effect........................ 80 How long placebo effect can last? .................. 81 Is placebo effect constant in the same person?.......... 83 6 Плацебо и терапия I I1 Instability of placebo effect ......................83 PLACEBO EFFECT IN HEALTHY PERSONS....................85 in car drivers................................88 in athlets ..................................90 «Placebo effect» in laboratory animals...............96 Addiction to placebo and «placebo withdrawal effect»...................97 Family and parents placebo effect ..................99 «Inderect placebo effect» ....................... 101 MECHANISMS OF PLACEBO EFFECT.................... 101 motivation of treatment........................ 103 expectation ................................ 104 suggestion................................. 104 conditioned reflexes .......................... 105 stable pathologic state (according to N. P. Bekhtereva) . . . 106 activation of opioidergic system .................. 108 PLACEBO EFFCT IN SOME DISEASES.......................109 Insomnias ................................. 109 Pain syndromes ............................. 110 Angina ................................... Ill Anxiety...................................112 Panic disorders (panic attacks).........:.........113 Schizophrenia ..............................116 Alcoholism ................................ 117 Epilepsy .................................. 124 PLACEBO REACTIVITY ............................ 125 Prediction of placebo reactivity................... 125 Which symptoms are more and which are less susceptible to placebo?................ 128 Is there any correlation between placebo reactivity and prefernce of colors? ....................128 PLACEBO CONTROL............................... 142 CONCERNING THE METHOD OF PLACEBO CONTROL .........144 ARE HOMEOPATHIC MEDICINES SUPERIOR TO PLACEBO?.......145 PLACEBO CONTROL OF EFFICACY OF ACUPUNCTURE ..........148 CONTROL (EVIDENCE) OF EFFICACY OF PSYCHOTHERAPY ......148 Side effects of psychotherapy ?................... 151 PLACEBO THERAPY .............................. 153 ETHICS OF PLACEBO THERAPY ...................... 153 WHO AND WHEN COULD BE TREATED WITH PLACEBO? ...... 155 EFFICACY OF PLACEBO THERAPY..................... 158 «Patient-doctor» communication.................. 161 Relation of patient to doctor..................... 164 Relation to medication........................ 171 Relation of doctor pharmacotherapy and concrete medication.................... 173 Psychotropic drugs from a viewpoint of a patient ...... 177 Psychotropic drugs amd medical staff.............. 180 Compliance ................................ 181 www.koob.ru CONCLUSION .................................. 199 SUMMARY ..................................... 200 SUBJECT INDEX................................. 201 LITERATURE ................................... 205 ABOUT THE AUTHOR ............................. 223 Введение ВВЕДЕНИЕ По. сихология фармакотерапии, включая проблему плацебо, не рассматривается детально в отечественных учебниках, справочниках, руководствах и лекционных курсах по фармакологии, клинической фармакологии, медицинской психологии. Не может не вызывать недоумения, что там, где говорится о клинической фармакологии, то есть фармакологии человека (в научных журналах, учебниках, справочниках, монографиях, лекциях, программах научных встреч), речь идет почти исключительно о фармакокинетике, реже о фармакодинамике, но не о психологии фармакотерапии. Ведь хорошо известно, что по множеству причин, прежде всего из-за отказа от приема лекарства, у человека дело часто не доходит до фармакокинетики и фармако-динамики, что психологические факторы зачастую определяют конечный результат применения препарата, что плацебо-эффект может превосходить собственно фармакологическое действие препарата. Еще в древние времена сложилась традиция назначать самые разнообразные средства растительного, животного и минерального происхождения с целью изменить состояние и самочувствие людей, нуждающихся в помощи (не обязательно больных). Эти средства должны были отвечать обязательному требованию — «нравиться» или «удовлетворять» страждущего (от лат. placeo — нравлюсь). Вряд ли следует называть их «мнимыми лечебными средствами», как это делают в современной литературе (Яновски К. и др., 1989), хотя с точки зрения 8 Плацебо и терапия современной медицины те средства были по существу вариантами плацебо. Но тогда они помогали и даже, вероятно, больше, чем современное плацебо, поскольку вера в магические средства, усиленная ритуалами, молитвами и др., была намного глубже, чем в наше время вера в лекарство. Ссылаются (Яновски К. и др., 1989) на выдающихся медиков Гиппократа и Парацельса, описывавших лечение порошками из мумий, кореньев и минералов. Как поняли впоследствии, активных действующих начал в тех «препаратах» не было, что дало основание О. В. Гольмсу (цит. по: Яновски К. и др., 1989) заключить, что «почти все лекарства, бывшие в то время в употреблении, можно выбросить в море. Это было бы лучше для человечества, но хуже для рыб». Лекарства из сырья, действительно содержащего биоактивные компоненты (наперстянки, опия, белладонны и др.) в народной медицине применялись чаще всего в неправильной дозировке или с неправильным показанием. Тем не менее за многими средствами, ставшими традиционными, закрепилась репутация эффективных лекарств. Только со временем, с развитием научной медицины и психологии пришло понимание того, что стойкий успех большинства «исторических» лекарственных и нелекарственных видов терапии определялся главным образом воздействием ритуалов, легенд, верований. Поэтому с позиций современных знаний не только фармакотерапия, но и все другие виды лечения требуют строгого контроля для доказательства их подлинной эффективности. Поэтому же роль плацебо намного шире и универсальнее, чем только в фармакотерапии. ПЛАЦЕБО И ПСИХОЛОГИЯ ФАРМАКОТЕРАПИИ В НАУЧНОЙ ЛИТЕРАТУРЕ Плацебо, плацебо-эффектам, плацебо-реактивности, плацебо-контролю, плацебо-терапии и связанным с ними разнообразным психологическим аспектам терапии посвящено поистине необозримое количество публикаций в мировой научной литературе. I Введение 9 В рубриках «Placebo», «Placebo-controlled», «Placebo effect», «Placebo therapy», «Psychological», «Personality» каждого еженедельного выпуска библиографического международного указателя «Current Contents», регистрирующего ежегодно более 29 000 журнальных и книжных статей, даны названия десятков публикаций. Другой указатель «Index Medicus» представляет примерно такой же объем информации по этой проблеме. Те же рубрики с разнообразными подрубриками есть и в www.koob.ru электронной информационной системе Medline, индексирующей примерно 3600 медицинских, психологических и биологических журналов. В сборе информации для данной книги использованы публикации, приводимые всеми тремя названными выше указателями за последние 30 лет. Обширные обзоры по проблеме плацебо (Бояджиев С, 1980; Shapiro А., 1978; Klerman G. L., 1986; Rickels К., 1986; Schoemaker P. G. W., 1995; Montgomery G., Kirsch I., 1996; De Deyn P. P. et al., 1996; Silvis S. E., 1996; Straus J. L., Ammon von С S., 1996; Wall M., Wheeler S., 1996), по практике и теории его применения, по этическим (Фулфорд К. У. М., Хаус К., 1997; Bok S., 1974; Illhardt F. J., 1988), правовым (Samson E., 1986) и экономическим вопросам контроля эффективности лекарств публикуются регулярно. Есть обзоры, посвященные применению плацебо при лечении психических и неврологических (Orr R. D., 1996; Piercy M. A. et al., 1996; Schweizer E., Rickels К., 1997; Straus J. L., Ammon von C. S., 1996), сердечно-сосудистых (Bienenfeld L. et al., 1996), онкологических (Zaijcek G., 1997) заболеваний. Проблема плацебо-эффекта стала предметом и радиационной медицины (Heeg M. J. et al., 1997). Плацебо-эффекту посвятил статью (Brown W. А., 1998) и один из наиболее признанных в мире общенаучных популярных журналов — «Scientific American». Монографии, посвященные плацебо, под редакцией Brody Н. (1980), White L., Tursky В., Schwartz G. E. (1985), Hippius H. et al. (1986), вышли в 80-х годах. В них подробно рассмотрены проблемы теории, методики исследования и механизма плацебо-реакций. 10 Плацебо и терапия Публикации на русском языке единичны, насколько можно судить по результатам сплошного поиска в отечественных библиографических источниках за последние 30 лет. Эти работы посвящены плацебо-реактивности больных алкоголизмом (Бокий И. В., Лапин И. П., 1976; Беркалиев Т. Н. и др., 1994), плацебо-эффекту в практике реабилитации психически больных (Лапин И. П., 1989), его роли в изучении отношений врача и семьи больного в процессе фармакотерапии (Лапин И. П., 1978), психологическим аспектам приема и назначения лекарств (Лапин И. П., 1976), основным психологическим компонентам фармакотерапии (Зайцев В. П., Калягина И. Е., 1982; Лапин И. П., 1990а; Лапин И. П., Анналова Н. А., 1997). Упоминания о плацебо и плацебо-эффекте можно изредка встретить в отдельных публикациях. Из монографий на русском языке это «Прошлое и настоящее фармакологии и лекарственной терапии» (Ка-расик В. М., 1965), «Основные положения апробации лекарственных средств в СССР и зарубежных странах» (Бабаян Э. А., Уткин О. Б., 1982), «Методика контролируемых клинических испытаний (Двойрин В. А., Климен-ков А. А., 1985). Большой ценный материал содержится в главе Ю. Л. Нуллера «Контрольные методы в клиническом испытании новых антидепрессантов» в монографии «Антидепрессанты и лечение депрессивных состояний» (Нуллер Ю. Л., 1966). Есть страницы, посвященные плацебо, и в научно-популярной книжке В. Б. Прозоровского «Почему лекарства лечат» (1991). Плацебо-эффектом, понятно, не исчерпывается проблема психологии фармакотерапии, которая включает прежде всего личность пациента и врача, их отношение друг к другу, к лечению вообще, к лекарствам и к конкретному препарату, установку на лечение, образованность и культурный уровень, подверженность пациента и врача рекламе, моде и др. Проблема личности в контексте фармакотерапии впервые обсуждалась на 3-м Всемирном конгрессе по психиатрии (Монреаль, Канада, 4-10 июня 1961 года). Глава «Личность» в фармакологической литературе появляетВведение 11 ся впервые, насколько нам известно, в монографии «Специфические и неспецифические факторы в психофармакологии» (Rinkel M. (ed.)> 1963), содержащей доклады на симпозиуме этого конгресса. В книге четыре фундаментальных обзора: «Связь между вызванными лекарствами изменениями и личностью» (Lasagna L.), «Личность и лекарства. „Специфические" и „неспецифические" влияния на эффекты лекарств» (Di Mascio A., Rinkel M.), «Переменные (variables) и эффективность лекарств» (Malitz S.), «Нелекарственные параметры психофармакологии. Роль врача» (Feldman P. E.). Заключение, что «личность больного и система его отношений являются важными детерминантами ответа на лекарственное лечение», сделано в первом обзоре. Ценность этой книги не уменьшилась к сегодняшнему дню. В те же годы появились публикации о роли фактора личности в действии отдельных классов www.koob.ru психотропных средств (Klerman G. L., Di Mascio A., Rinkel M., Green-blatt M., 1959; Di Mascio Д., Barrett J., 1965; Henin-ger G., Di Mascio A., Klerman G. L., 1965). ЕДИНСТВО ФАРМАКО- И ПСИХОТЕРАПИИ Роль психологических компонентов фармакотерапии часто опускают или недооценивают, и поэтому искусственно представляют фармакотерапию и психотерапию разъединенными, обычно из дидактических соображений. Противопоставлению психо- и фармакотерапии в психиатрии превосходную, на наш взгляд, оценку дал профессор Herman van Praag (1979), руководитель психиатрической клиники в Маастрихте (Голландия). Даже название статьи — «Таблетки и разговоры — надуманная проблема в психиатрии» — точно передает смысл оценки. Психиатр, руководствующийся в лечении психически больных одним из крайних профессиональных подходов — «биологическим» или «психосоциальным» — недавно был метко назван «расщепленным психиатром* (Stier S., 1997). 12 Плацебо и терапия ¥. Соотношение психо- и фармакотерапии в лечебном процессе, как известно, гибко определяется в каждом конкретном случае. Оно зависит от черт личности пациента, от сложной мозаики патогенеза, симптоматики, в частности соотношения биологического и психического, стадии заболевания, от воздействий окружающих пациента людей и обстоятельств и других значимых для данного пациента факторов. В клинике неврозов, как отмечает Б. Д. Карвасарс-кий (1980), идея выбора фармакотерапии нередко встречала возражения и рассматривалась как своего рода капитуляция психотерапевта перед больным. Исходили из того, что последовательное рассмотрение неврозов как психогенных заболеваний определяет и ведущий метод их лечения — каузальную психотерапию, в то время как психофармакотерапия оказывает при неврозах преимущественно симптоматический эффект. Б. Д. Карвасарский считает, что несмотря на то, что психотропные препараты воздействуют в основном на эмоциональное состояние и лишь опосредованно через него на патогенные обстоятельства и личность, существует ряд положительных сторон психофармакотерапии при неврозах. В отличие от приверженцев тезиса о капитуляции перед больным неврозом в случае активного использования психотропных средств, сторонники этих препаратов, не противопоставляя психотерапии фармакотерапию, видят основное назначение фармакотерапии в том, что она «открывает двери для психотерапии». Даже кратковременное ослабление симптомов и улучшение состояния в начале лечения облегчает психотерапевтический контакт. Чем более выражены в сложном генезе невроза биологические механизмы, тем большее значение приобретает фармакотерапия. Однако в большинстве случаев, особенно при неврозах развития, психотропные лекарства решают не стратегические задачи достижения более длительного и устойчивого терапевтического результата, а лишь тактические, что определяется психогенной Введение 13 природой неврозов. В любом случае необходима конкретная четкая интеграция психо- и фармакотерапии (Karasu Т., 1982; Hyland J., 1991). Комплексное использование медикаментозной (биологической) терапии и психотерапии необходимо на всех этапах лечения больных с невротическими расстройствами (Александровский Ю. А., 1997). Реализация всех лечебных эффектов, подчеркивает автор, определяется перестройкой функциональной активности системы психической адаптации. В процессе проведения лечебного курса, отмечает Ю. А. Александровский, значение психофармакотерапии и психотерапии в общем терапевтическом воздействии изменяется в зависимости от динамики состояния. В лечении больных с психозами соотношение фарма-ко- и психотерапии также определяется как индивидуальными характеристиками пациента, так и фазой болезни. На ранних этапах реабилитации, когда психотическая симптоматика выражена еще очень отчетливо, значение психотропных препаратов намного больше, чем на последующих этапах, когда может преобладать невротическая симптоматика, чаще и больше проявляются сохраненные или измененные черты личности пациента, где возрастает ведущая роль всего арсенала психотерапии (Кабанов М. М., www.koob.ru 1985). Однако ориентированная на личность психотерапия сохраняет свое значение на всех этапах реабилитации. Психотерапию в лечении неврозов сопоставляют с плацебо-терапией (Rosental D., Frank J. D., 1956; Wilkins W., 1984). Ослабление симптомов психоневрозов было одинаковым при поддерживающей психотерапии и плацебо-терапии (Gliedman L. H., Nash E. H., Imber S. D. et al., 1958). Общеизвестна мысль В. М. Бехтерева о том, что, если после визита к врачу больному не стало легче, он был не у врача. Современный образованный врач всегда осознает значение психотерапевтической составляющей любого, не только лекарственного, лечения, старается достигнуть максимальной пользы, применяя оптимальные 14 Плацебо и терапия комбинации всех доступных безвредных форм терапии, постоянно руководствуясь заповедью «Не навреди!». Однако общепринятое положение, что фармако- и психотерапия оптимальны в комбинации, в гармонии, может оказаться мертвой догмой и ошибкой, если оно не проверено в конкретной ситуации. Например, в лечении панических расстройств имипрамин повышал эффективность когнитивной поведенческой психотерапии, но снижал результативность релаксационного тренинга (Strauss W. H., Klieser E., 1997). В лечении тяжелых тревожных состояний анксиоли-тики, считает Н. Hafner (1987), достигают успеха за счет повышения способности пациента совладать (to cope) с тревогой, но не за счет ликвидации тревоги. Последнее — в случае успеха — достигается психотерапией. Для достижения максимального психотерапевтического эффекта лекарства (или плацебо-эффекта) и повышения прочного надежного контакта с больным требуется, как подчеркнуто в монографии «Психофармакология и психотерапия. Стратегии для максимализирования лечебных исходов» (Sperry L., 1995), проводить с больным больше времени, чаще выражать интерес и заботу, проявлять профессиональную уверенность. Своеобразным «венцом» дискуссии «Психотерапия или фармакотерапия» стала организованная Всемирной Психиатрической Ассоциацией специальная тематическая конференция «Синтез (курсив мой. — И. Л.) психофармакологии и психотерапии», проходившая в Иерусалиме 16-21 ноября 1997 года («The Synthesis between Psychophar-macology and Psychotherapy» WPA Thematic Conference; Jerusalem, Israel, Nov. 16-21, 1997). Красноречивы даже сами названия тем симпозиумов в программе конференции: «Гены, психотерапия и (заметим, «и», а не «или». — И. Л.) психофармакология», «Социальные затраты на психо- и фармакотерапию», «Уникальность сочетания лсихо- и фармакотерапии в лечении навязчивых состояний», «Интеграция психо- и фармакотерапии в лечении пациентов с органическими поражениями мозга», «Гармония фармакои психотерапии в лечении посттравматических стресВведение 15 совых нарушений», «Суицид — вызов психофармакологическому лечению и психотерапии». Эффективность современной психотерапии, по многочисленным данным, практически не превышает эффективности плацебо-терапии, подчеркнуто в редакционной статье Британского медицинского журнала (British Medical Journal, 1984), и на этом основании сделан вывод, что психотерапия является лишь разновидностью плацебо-терапии. В этой статье подчеркнуто, что широкое распространение разнообразных психотерапевтических методик имеет глубокие социальные, экономические, финансовые, профессиональные и культурные корни, благодаря чему расширяются возможности (пути) достижения основных целей психотерапии, какими являются «успокоение», «вселение надежды», «поддержка». ИСТОРИЧЕСКИЕ КОРНИ ВЕРОВАНИЙ, ПРЕДУБЕЖДЕНИЙ И ДОМЫСЛОВ О ДЕЙСТВИИ ЛЕЧЕБНЫХ СРЕДСТВ И ПРОЦЕДУР Корни эти уходят в глубь веков и связаны главным образом с деятельностью шаманов, колдунов, ясновидящих, целителей, самопровозглашенных экстрасенсов (точнее, тех, кто себя считал или кого считали ими). Такие «специальности» врачующих существовали с древнейших времен под тем или иным названием. И в наше время они процветают среди первобытных народов Африки, Южной Америки, Полинезии. Сила их воздействия на людей многократно описана путешественниками, этнографами, врачами. Различные ритуалы, амулеты, звуки, слова, заклинания невообразимо www.koob.ru изменяют состояние и поведение чувствительных людей вплоть до трагических исходов в виде припадков или рефлекторной остановки сердца и смерти. ф Меня, врача, нередко спрашивают про магов, колдунов и их коллег: «Они действительно помогают?» Ожидают обычно отрицательного ответа. Удивляются ответу: «Помогают». Иногда добавляю: «И глоток воды помогает. И одно доброе слово помогает». Медикам отвечаю, добавляя: «И плацебо помогает. Еще как!», ф i\ Плацебо и терапия Но, если говорить серьезно, не наспех, надо задать себе и другим минимум вопросов: Чем помогают? Насколько помогают? Какой ценой помогают (речь идет не о плате деньгами)? Кому помогают (да, да, кому)? Чем помогают? С древних времен доподлинно известно, что, да, шаманы, колдуны, знахари «действительно помогают». Помогали, врачевали." Излечивали не только медики всех времен. Достаточно вспомнить храмовую медицину, лечебницы при монастырях и т. п. В научной литературе нашего времени (Shapiro A., 1978) на это вновь обращено внимание. Помогают умелым использованием того, что сейчас мы называем «плацебо-эффект» . Веками люди учились «извлекать выгоды из плацебо-эффекта, точно ориентируясь на то, какое плацебо в данное время модно» (Shapiro A., 1978). Пример. ф Один из наиболее известных целителей Северной Америки XIX века Квимби признавал, что после назначения множества лекарств, оказавшихся в конечном итоге бесполезными, после множества ошибок, которые им совершены в его практике, ов пересмотрел свои взгляды на врачевание и пришел к выводу, что «успех лечения не зависит ни от какого лекарства, а только от веры больного во врача и в лечебное средство» (Shapiro A., 1978). ф Насколько помогают? Теперь, когда мы знаем возможности плацебо, можно ответить на этот вопрос признанием того, что у больного может (если он окажется в тот момент положительным плацебо-реактором — см. ниже) наступить облегчение, улучшение состояния, уменьшение болей, урежение приступов болезни. Все это так. Но... даже на таком фоне причина болезни не устранена (например, патология сердца, желудка, бронхов, суставов, мозга, не говоря о злокачественных опухолях). Активированы защитные силы организма. Но их возможности не безграничны. Поэтому в принципе улучшение обречено быть временным. В одних случаях более, в других менее продолжительным. Какой ценой помогают? Даже если оставить временно в стороне большие деньги, вообразить, что помощь Введение 17 бесплатна, все равно цена слишком велика! Всегда есть вероятность упустить время. Тем более, что обнаружение скрытых болезней без современной диагностической аппаратуры более чем сомнительно. Это не исключает того, что опытные знахари или маги могут обладать незаурядными способностями диагностировать благодаря повышенной чувствительности зрения, слуха, осязания или обоняния. Кому помогают? Нет, это не странный и не лишний вопрос. Казалось бы, ясно кому — пациенту. Опустим здесь пока прибыли и обогащение врачующих. Очень часто, возможно, чаще всего (никто точно это не подсчитывал) к колдунам, магам, ясновидящим и прочим обращаются родные и близкие больных. Использование наряду с современными медицинскими возможностями помощи разного рода целителей создает у родных и близких иллюзию максимально полезной активности, уменьшает или снимает угрызения совести и сомнения, что постояли за ценой, не все еще сделано, упущена какая-то возможность. Родные и близкие часто не осознают, что они идут на поводу у навязчивой саморекламы, что организуемые ими встречи с магами и ясновидящими, экстрасенсами и колдунами, доставаемые с большими трудностями и за огромные деньги лекарства, — все это в конечном счете делается в основном ради себя, а не больного. Сам больной часто предпочел бы не тратить время на встречи с ясновидящими, а побыть отпущенное судьбой время с самыми близкими и желанными наедине, вновь и вновь обратиться к самому памятному в жизни, завещать последние просьбы. Отголоски представлений тех давних времен встречаются и в наше время. И даже у представителей научной медицины, у фармакологов большого калибра, получивших фундаментальное медицинское образование. www.koob.ru Пример. ф Один известный фармаколог, возглавлявший большой научный коллектив, прославившийся достижениями в фармакологии препаратов из дальневосточных растений, автор нескольких замечательных мудрых книг о лечении разнообразных заболеваний этими препаратами, рассказывал 18 Плацебо и терапия ь I об экономической выгоде «продвигаемых на экспорт» (по его выражению) препаратов. Он привел сильнейший, по его мнению, аргумент: за эти препараты в странах Юго-Восточной Азии платят огромные деньги, сопоставимые с ценами на золото. Важной причиной успеха экспорта именно в странах Юго-Восточной Азии он считал то, что препараты продолжают вековые традиции народной медицины Китая, Кореи и Японии. На вопрос, были ли проведены современные клинические испытания с применением плацебо-контроля и двойного слепого метода, он ответил, что пока такие испытания не проведены, но препараты «несомненно эффективны, иначе не стали бы за них платить такие бешеные деньги, тем более в странах, где знают цену валюте и деньги на ветер не бросают». Аргумент вроде бы веский. # Был бы рад его принять, согласиться. Однако мои знания не позволили мне не поделиться с коллегой сомнениями. Ведь из истории лекарственного лечения мы знаем, что за многие лекарства, окутанные легендами и мифами, платили куда больше, чем за золото и драгоценные камни. Например, на том же Востоке за препараты сердца льва (против нерешительности и робости), за экстракты из растений, выбираемых «по принципу подобия» цвета: из желтых цветов — для лечения желтухи, из красных — сердца и крови; формы: ветви — для лечения болезней рук, корни — ног, соки — крови. В наше время в России немыслимые суммы платили «народным целителям». Мой коллега как высокообразованный врач и фармаколог знал, конечно, многие эти исторические примеры, но они не приходили ему на память, когда он думал и говорил о своих препаратах. Он согласился, что обязательно надо провести контролируемые клинические испытания, и мне почеловечески стало жаль его, огорченного сомнением, что я внес в его успех. Примеры. ф Несколько примеров «целительства» приведено в книге В. Б. Прозоровского «Почему лекарства лечат» (1991). И «витаген» Анны Лещук в Ленинграде, и «святая вода» из водопроводного крана, продававшаяся отцом и сыном Мищуками на Украине, и «чиссисор» (чистка от сора) инженера Чернышева из Сочи. Люди ехали со всех концов страны. И все «препараты» оказались на поверку «липой», а связанные с ними слова — в лучшем случае заблужденияВведение 19 ми, в худшем — обманом. Так что высокая плата за какой-нибудь препарат — отнюдь не доказательство его эффективности и полезности. Страждущие платили и платят за свою веру, за надежду, за благие намерения. Мифы, легенды, поверья, слухи, реклама им в этом помогают, ведут их. Ф Кто и где только не пользуется легковерием, бездумностью, сверхнаивностью — этими общими несовершенствами людей, живущих и в передовых государствах с высокоразвитыми наукой, технологией и медициной, и в отсталых бедных странах! Пример. ф В США, например, весной 1998 года в популярных общих газетах и журналах на русском языке много раз печаталась реклама (цитирую) «главного экстрасенса, парапсихолога-целителя, контактера с высшим разумом Галины Александровой, обладающей даром ясновидения, яснослышания, диагностики и целительства». Пересказывать текст этой рекламы — как привести «конспект» песни. Поэтому нельзя не дать подлинный ее текст, сократив лишь некоторые места. «Дает полную диагностику и лечит вас и ваших близких, находящихся на любом расстоянии. В качестве исключения проводит дистанционную диагностику и лечение для иногородних и проживающих в других странах. Исцеляет детей всех возрастов, возможно без их присутствия. Устраняет отрицательную энергетику, аномальные и биопатогенные зоны в жилых помещениях, офисах и бизнесах. Снимает все виды порчи, сглазы, проклятия, испуги. Определяет и устраняет причины невезения в жизни, любви, бизнесе. Повышает рентабельность бизнесов. Улучшает www.koob.ru память и характер, снимает депрессию, манию и страх. Изгоняет вселившиеся сущности. Устраняет вредное влияние рентгеноаппаратов и компьютеров. Дает ответы на любые четко поставленные вопросы, касающиеся вас и ваших друзей и близких. Избавляет от болезней: онкологических, нервно-психических, инфекционных (в т. ч. венерических), тройничного нерва, заболеваний в голЬве... Устраняет опущение органов. Исцеляет последствия лучевого и радиоактивного заражения... Зарядка воды и кремов в лечебных целях для всех желающих. По вашей просьбе изготавливаются и заряжаются амулеты и талисманы на удачу в любви, в работе, в бизнесе. Фотография руки Галины, приложенная к больному месту или к больному органу, устраняет боль, облегчает состояние больного органа, несет здоровье, хорошее настроение и удачу. Галина — единственный экстрасенс, улучшающий состояние больных СПИДом (AIDS). 20 Плацебо и терапия Нам звонят сотни людей, которые с помощью фотографии руки Галины исцелили себя от мигреней, бессонницы, болей в разных местах... С помощью этой фотографии можно заряжать биоэнергетикой воду, соки — после чего они становятся целебными. Для зарядки кремов и воды их необходимо на 1 час поставить на фотографию ладони, после чего они сохраняют целебные свойства до полного использования». Здесь же приведены фотографии Галины (примерно 3x4 см) и, как она названа, «исцеляющей руки Галины» (ладонь в натуральную величину). Ниже адрес и телефоны в Бруклине, ф В нашей стране активность и реклама этих категорий лиц особенно возросла в 90-е годы. С чем это связано? Многие такие «профессии» и у нас существовали испокон веков. Но почему взрыв распространенности колдунов, шаманов, ясновидящих произошел именно в 90-е годы, когда прогресс науки, технологий, образования, международного общения, казалось бы, не способствовал появлению лиц, рекламирующих себя в качестве шаманов и колдунов, расцвету шарлатанства? Глубокий научный анализ их сути и роли в истории врачевания представлен в монографии В. М. Карасика (1965), отмеченной выше. В ней подчеркнуто значение внушения и самовнушения в лечебном эффекте и связанных с ними ритуалов, заговоров, талисманов, традиций и т. п. Нельзя не согласиться с автором, что знакомство с историей науки позволяет лучше отличать анахронизмы от продуктивных традиций и осознавать вторжение старого в современность. Говоря о шаманах, магах, колдунах и других врачевателях, мы рассматриваем их место среди лиц, оказывающих психологическую помощь и проводящих медицинское лечение населения европейской части страны, не забывая, естественно, о том, что в других регионах, где совсем другие исторические и культурные традиции, удельный вес язычества и шаманства неизмеримо больше. Пример. ф Так, в Туве, в Бурятии сохраняется могущественное влияние шаманов и колдунов на людей разных возрастов и социальных групп. И там, и в других местах Азии ига„Введение 21 манство веками было частью и буддистской религии, и тибетской медицины. Воспитанные с детства на таких традициях, люди в этих регионах отличаются особой верой в шаманов, в языческие символы и ритуалы, в силу самых разных действий магов. Традиционные корни психологии людей этих регионов столь глубоки, столь мало подвластны воздействиям других культур, в частности европейской, современных научных знаний, что шаманы и маги достигают там поражающих воображение успехов. ф Другое дело, когда человек, сформировавшийся как личность под влиянием русской и европейской культуры, современного образования в школе и вузе, начинает бездумно примерять чуждый наряд — заклинания и ритуалы магов и шаманов. Какая-то неспецифическая общая активация происходит за счет интереса к новому, ориентировочных рефлексов (по И. П. Павлову, рефлексов «Что такое?»), повышения внимания. Этих сдвигов в случаях серьезных заболеваний недостаточно для того, чтобы изменить состояние современного европейского человека, который рядится в чужие одежды, настолько, что положение значимо улучшится. Об этом обычно не задумываются люди, которые под воздействием такого вида самообмана упускают время для обращения за современной квалифицированной помощью медиков и психологов. В процессе развития лекарственной терапии старой медицины постепенно происходило ослабление роли верований, предубеждений и домыслов, многие из которых все же сохранились до нашего времени. Думающие, образованные люди относятся к ним как к пережиткам прошлого, www.koob.ru легковерные, падкие на моду и рекламу люди — как к «сенсациям», «откровениям», «реальным чудесам». Так произошло главным образом из-за того, что экспериментальная доклиническая фармакология, возникшая в XIX веке, устанавливала материальные биологические основы лечебного действия лекарств самых разных групп. Еще раньше, в середине XVIII века, начались исследования действия лекарств на здоровых. Психологические компоненты лекарственного действия отошли в тень. О них почти забыли. 22 Плацебо и терапия Прогресс лекарственной терапии характеризовали, по В. М. Карасику (1965), следующие основные показатели (ниже приведены 4 из 12, названных в монографии): 1. Освобождение материальной процедуры от словесной, от заговора, заклинания, шептания, песни: лечение перестало быть словесным колдовством. 2. Отказ от применения талисманов и амулетов. 3. Отказ от выбора лекарств по сигнатуре, то есть по подобию их формы, окраски и прочего форме и окраске органов и соков здорового или больного тела. 4. Экстракция из растительного сырья алкалоидов, гли-козидов и веществ иного типа, начавшаяся с выделения морфина и хинина. Эти открытия способствовали более точному дозированию лекарств, ранее невозможному из-за колебаний в содержании алкалоидов и других веществ в растительном сырье и в приготовлявшихся из него галеновых препаратов... Так приходили к материалистическому пониманию лечебных и токсических эффектов, вызываемых различными растениями (их семенами, листьями, корнями и пр.) или экстрактами из них, помогая этим расставаться с представлением о наличии в этих растениях каких-то «сил» духовных, а не вещественных «начал». В последнее время на основе исследования фольклора и религиозного врачевания подверглась научной оценке теория о преобладающей роли гипноза и плацебо-эффекта в механизме народного врачевания (McClenon J., 1997). Но почему взрыв распространенности колдунов, шаманов, ясновидящих произошел именно в 90-е годы, когда прогресс науки, технологий, образования, международного общения, казалось бы, не способствовал появлению лиц, рекламирующих себя в качестве шаманов и колдунов, расцвету шарлатанства? Научные исследования причин этого явления не известны. Поэтому точного ответа на вопрос пока нет. Можно предполагать, что разнообразные факторы имеют определяющее значение. Но не забудем, как точно сказал Бернард Шоу: «Где отсутствует знание, там невежество именует себя наукой. Дайте суеверному человеку науку, и он ее превратит в суеверие». , Психологические компоненты фармакотерапии 23 ПСИХОЛОГИЧЕСКИЕ КОМПОНЕНТЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ ВЕРБАЛЬНЫЕ ФАКТОРЫ РЕПУТАЦИЯ ЛЕКАРСТВА У, части больных она несомненно влияет на установку по отношению к лекарству, на ожидание его лечебного действия, на веру в него и надежду. Мы не знаем исследований, посвященных влиянию репутации лекарства на отношение к нему пациентов. Однако можно допустить, что репутация — один из своеобразных вариантов моды. Известны случаи, когда терапевтический эффект лекарства или плацебо в значительной мере определялся информацией, полученной больным до начала приема препарата от близких, знакомых, бывших пациентов, то есть от немедиков. Поэтому практически важно узнать у больного до лечения, что он слышал о данном лекарстве и как он относится к услышанному. НАЗВАНИЕ ПРЕПАРАТА Специальные исследования установили важность названия препарата, его благозвучия, произносимости, длины, языка надписи на упаковках, — все это оказывает психологическое воздействие. О существующих в последнее время правилах, системе и практике наименования лекарственных препаратов обстоятельно написано в общероссийском научном журнале (Либерман С. С, Любимов www.koob.ru Б. И., 1999). Пример. ф Мысль о том, что отношение к лекарству зависит от его названия, метко выразил писательсатирик Эмиль Кроткий («Отрывки из ненаписанного»): «Она признавала лекарства только с латинскими названиями, в русском переводе они на нее не действовали», ф24 Плацебо и терапия $ I Не требует комментариев стойкое предпочтение импортных лекарств многими больными, их настойчивые просьбы назначить, например, ноотропил, а не пираце-там, седуксен, а не сибазон, тофранил, а не мелипрамин. И дело здесь, конечно, не только в названии. Выбор лекарства определяется в еще большей степени представлением о его гарантированном качестве и поэтому об эффективности препарата. Фирменное название нередко учитывает и психологическое воздействие. Так, левомеп-ромазин (тизерцин), выпущенный в малой дозировке (2,5 и 5 мг) для детей, назвали «тизерцинеттой», что ассоциируется с маленькой девочкой, нежным персонажем какой-то забытой сказки. Такая ассоциация делает отношение к препарату более теплым. Новизна препарата и его названия могут определять его магическое действие. Отсюда известная практическая рекомендация: «Пользуйся новыми лекарствами до тех пор, пока они действуют». Одни больные предпочитают давно известные лекарства, потому что они дают чувство надежной защиты, в то время как другие больные воспринимают такие лекарства, как «обыкновенные» и малоэффективные. И здесь требуется универсальный «индивидуальный подход к больному»: для оптимизации фармакотерапии требуется выяснить у пациента его ожидания, отношение к лекарствам вообще и к данному препарату в частности. Конечно, вовсе не обязательно назначать препарат в точном соответствии с ожиданиями пациента, тем более, что они часто могут быть ошибочными, типичными предубеждениями. Необходима, как всегда, тонкая психотерапевтическая коррекция любого назначения. Но бывают и совсем другие предпочтения. Долгие годы сохраняют в памяти названия лекарств, которые когда-то, много лет назад, помогали. Примеры. ф Ко мне неоднократно обращались пожилые люди, иногда в очень преклонном возрасте, бывшие сограждане, уже много лет живущие в США, Израиле, Германии, с просьбой прислать... валокордин и корвалол, которые раньше «отлично помогали». Не принималось во внимание, что «рань-. Психологические компоненты фармакотерапии 25 ше» — это двадцать и больше лет тому назад, когда они были намного моложе и здоровее, и им помогали многие лекарства, даже сравнительно «легкие». Старания родных и местных медиков убедить, что сейчас можно применить современные лекарства, которые значительно эффективнее валокордина и корвалола, оказывались тщетными, тем более, что новейшие современные препараты действительно не помогали просившим эти два «проверенных и верных» лекарства. Не имели успеха и попытки заменить валокордин комбинациями его действующих начал — фенобарбитала и этилбромизовалерианата — с добавлением мятного и хмелевого масел. Нужны были «старые» валокордин или корвалол. Когда же им доставляли «их» лекарства, они их принимали с большим удовольствием и надеждой на быстрый успех. Оба лекарства продолжали помогать, как было много-много лет тому назад. Отечественный препарат ноотропного и транквилизирующего действия «Фенибут», в создании которого автор принимал участие в начале 60-х годов, сначала назывался «Фенигама» (фенильное производное гамма-аминсмасляной кислоты). Под этим названием препарат упомянут в первых публикациях о его фармакологии и клиническом применении. Номенклатурная комиссия в соответствии с международными правилами изменила название на «Фенибут» («фени» — от фенильного радикала формулы, «бут» — от «бутирум» — масляная). Покойный профессор Теодор Яковлевич Хвиливицкий, опытный фармакопсихиатр, руководивший в Институте им. В. М. Бехтерева первыми клиническими испытаниями препарата, несколько раз критиковал новое название за более грубое звучание («Бут», говорил он, напоминает удар кулаком, сапогом, бутсой). Мужской род нового названия этого препарата, по его мнению, тоже делал звучание более грубым, ф www.koob.ru Если в названии препарата содержится указание на направленность действия, ожидание и установка, основанные на понимании названия, могут быть более значимыми, чем собственно фармакологический эффект. Поэтому методически очень важно так строить исследование, чтобы испытуемые не могли предположить, какой тип действия (например, успокаивающий или активирующий) может иметь изучаемый препарат (или плацебо). ф В наших экспериментах (Нуллер Ю. Л., Лапин И. П., 1971) мы кодировали плацебо сокращением «Кос». В разных сериях экспериментов были плацебо под названиями «Кос-5», «Кос-11», «Кос-33». У многих испытуемых такие 26 Плацебо и терапия 8 I i названия ассоциировались со словом «Космос». Тем самым с передовыми технологиями, привилегиями, систематическим отбором лучшего, в том числе и лекарств, и поэтому завышалось ожидание значимого действия. Однако о его направленности по названию догадаться было нельзя. Знакомство с методикой ряда последних работ по психологии плацебо обнаружило, что обязательное условие — индифферентность кодового названия плацебо — не всегда соблюдается. Отсюда очевидные неточности в результатах и выводах. У половины испытуемых, получавших кофеин, типичный препарат стимулирующего действия, наблюдалось урежение пульса и понижение систолического и диасто-лического артериального давления, в то время как без оглашения названия препарат вызывал противоположные эффекты (Гамбург А. Л., 1956). Часть студентов-медиков (5 из 92), принимавших транквилизатор мепробамат, закодированный как «стимулин», отметила в самоотчетах возбуждающее его действие, а принимавшие плацебо, под кодовым названием «седатан» или «транквилан», указали на значимо большее количество седативных эффектов, чем испытуемые, получавшие плацебо с индифферентной в отношении направленности действия инструкцией — соответственно 17 из 92 и 8 из 88 (Нуллер Ю. Л., Лапин И. П., 1971). # Новизна названия нередко играет важную роль в оценке больным эффективности препарата. Когда транквилизатор мепробамат давали больным неврозами под новым, неизвестным им ранее названием, наблюдали более выраженное терапевтическое действие, чем после того же препарата, назначаемого под его обычным названием (Bojanovsky J., Chloupkova К., 1966). Известны случаи и ухудшения самооценки после того, как больной узнавал, что принимает препарат, ранее известный ему под другим названием. Нельзя исключить, что именно изменение установки и ожидания из-за утраты лекарством и его названием новизны может стать ведущей причиной того, что, как пишет профессор Н. Coper (1985), «действительно эффективные лекарства действительно становятся неэффективными». Новизна названия имеет, как хорошо известно, большое значение во многих областях. Она повышает внимание к предмету, вызывает интерес — хотя бы за счет универсального ориентировочного рефлекса, названного Психологические компоненты фармакотерапии 27 Иваном Петровичем Павловым рефлексом «Что такое?» Этим воздействием новизны широко пользуются в рекламе. Так, в Санкт-Петербурге в конце 90-х годов можно было встретить красочную рекламу обоев и плиток, озаглавленную «Ах, как хочется новизны!». ТЕКСТ ВКЛАДЫШЕЙ В УПАКОВКЕ Текст на вкладышах в упаковке лекарств содержит информацию, непосредственно предшествующую приему препарата и в значительной мере формирующую отношение пациента к ожидаемому эффекту. Немалые опасения или даже отказ от приема лекарств вызывает у больных нередко содержащаяся во вкладыше информация о побочном действии и о противопоказаниях. Мне многократно приходилось разубеждать пациентов, отказывавшихся принимать абсолютно необходимые им препараты из-за испуга вследствие переоценки предостережений, указанных на вкладыше. Так как больной всегда имеет собственные представления о картине своей болезни и о состоянии своего здоровья, он вполне может ошибочно оценить вероятность осложнения при использовании данного лекарства. Такая оценка более характерна для мнительных и внушаемых личностей, для лиц со склонностью к ипохондрическим реакциям. Поэтому нельзя не согласиться с мнением (Валлуф-Блюме Д., 1994) о том, что вкладыш зачастую отпугивает, а не информирует www.koob.ru пациента, что, по данным специального опроса, пациенты жалуются на непонятность текста вкладышей, на вызывающий растерянность чрезмерно длинный перечень побочных явлений. Поэтому международная комиссия из представителей 16 стран пришла к выводу, что необходимо представлять во вкладышах лекарств, особенно получаемых в аптеках без рецепта (следовательно, без предварительной беседы с врачом), только минимум информации (Working-Group, 1977). Не счесть, сколько раз ко мне обращались по телефону пациенты и их родственники, напуганные предостережениями, прочитанными во вкладышах. 28 Плацебо и терапия Примеры. ■ф «Доктор сказал, что мне очень нужен именно этот препарат. Я его наконец-то достала. Дома прочитала во вкладыше, что могут быть осложнения со стороны печени. А у меня лет двадцать, нет, тридцать, нет, пожалуй, даже сорок тому назад что-то, кажется (курсив мой. — И. Л.) с печенью что-то (курсив мой. — И. Л.) было. Не стала пока принимать. Может, и не буду...» Другой пациент напуган тем, что вкладыш упоминает о «какой-то аллергической реакции», «а у меня в детстве было что-то аллергическое» (курсив мой. — И. Л.). Были и пациенты, которые признавались мне, что не принимали выписанные им лекарства, испугавшись вероятных побочных эффектов в тексте вкладыша — «от греха подальше». Лечащему врачу об этом не сказали, так как боялись «испортить с ним отношения». В конце 1997 года ко мне обратилась известная московская писательница, имевшая многолетний опыт приема разнообразных сердечно-сосудистых препаратов, а потому хорошо знакомая с медицинской терминологией, с просьбой выручить ее: — Я в полной растерянности. В панике. Мне назначен препарат энап против моей гипертонии. Купила. Достаю вкладыш. И не могу понять ни одного слова. Ни единого. Переведите, пожалуйста. Я подумал, что текст не на русском языке. Поэтому спросил: — С какого языка? — Да с русского, русского. Но там сплошные термины, и я абсолютно ничего не могу понять. Что же мне пришлось читать? Нехорошо, конечно, было смеяться в присутствии человека, попавшего в тупик, но я не мог сдержать смех, читая текст вкладыша как бы глазами пациента, переводя его на «нормальный язык», как просила пациентка. Скоро мы дружно смеялись над каждой строчкой. Откуда ей, бедняжке, знать и понимать все эти слова (привожу подряд, от начала текста вкладыша): *пролекар-ство* (почему не пояснить?), «ингибирует (почему не «тормозит»?) ангиотензин-конвертирующий фермент, катализирующий перевод ангиотензина I в авгиотензин II», «улучшает коронарную гемодинамику (почему не «кровообращение по венечным сосудам сердца»?), «уменьшает коэффициент смертности*, «препарат не влияет на метаболизм (почему не «обмен в организме»?) глюкозы и липопротеинов». Недоумение вызвали у писательницы и «после пероралъного приема» (почему не «приема внутрь» или «приема через рот»?), и «через 4 дня лечения полупериод превращения эналаприла в эналаплат стабилизируется на уровне 11 часов». Всего лишь полстраницы из четыПсихологические компоненты фармакотерапии 29 рех страниц текста вкладыша! И это надо писать для пациента? — Ну, почему они не могли так и написать, как вы переводите? — сквозь смех спрашивала писательница. — Кому нужны эти мудреные слова и обороты? ф Вот тут я еще раз убедился в том, что, верно, нужны раздельные вкладыши для пациентов и врачей. Текст у них должен быть разным: для пациентов — простым литературным языком (писатель-бард Юлий Ким обратился как-то в прессе ко всем пишущим следовать «принципу» ОПЧ — объясните простому человеку), понятным любому грамотному читателю, для врачей — на профессиональном языке с использованием современной медицинской терминологии. Но и с вкладышем для врачей, с медицинской терминологией, то есть языком медиков для медиков, не все, можно ожидать, было бы благополучно. Почему? Потому, что и в медицинских публикациях, в научных аудиториях звучат слова и термины, неоправданно усложняющие речь, «обнаучивающие» и засоряющие ее словами-кальками с иностранных языков, чаще всего английского. Пример. ф На научно-практической конференции в Академии медицинских наук в Москве пару лет тому www.koob.ru назад я почувствовал себя буквально отравленным высокими концентрациями загрязнений — такими словами: «пилотажные» или «пилотные* исследования (калька с англ. «pilot», что соответствует точному названию по-русски — «пробные* или «поисковые» исследования), «интеракция* (почему не «взаимодействие»?) сердечных средств и антидепрессантов, «трансмиссия» (имелась в виду передача нервного импульса), «оппозитные группы» (имелись в виду группы с противоположным типом поведения), «компликации лечения» (почему не «осложнения лечения»?), «дефиниция* (почему не «определение»?), «предикция* (почему не «предсказание»? — ведь точное соответствие!). Еще много подобных «терминов» записал я на программке конференции. Зачем они? Для чего? Чтобы придать себе, своим писаниям и речам более «ученый» вид? На самом же деле «наукообразный», выдающий комплекс неполноценности и дефекты стиля. Так что и вкладыши для врачей могут быть не высокого качества, если их напишут медики, предпочитающие лексикон, замусоренный наукообразными словами, ф 30 Плацебо и терапия Вопрос о том, что нужно и чего не следует сообщать во вкладыше пациенту, не случайно стал предметом специального рассмотрения в научной литературе (Sam-mons J. H., 1982). Нельзя не добавить и каким языком должен быть написан вкладыш. НЕВЕРБАЛЬНЫЕ ФАКТОРЫ ЦВЕТ Зрительные впечатления пациента от окружающей среды влияют на его общее состояние и тем самым на клиническую картину и лечебный эффект. Психологии цвета и лечению цветом посвящена обширная научная литература (см. Birren F., 1969). ■ф Желтый цвет, например, вызывает (Обухов Я. Л., 1997) как положительные (солнечный свет, золото, мед, янтарь, топаз), так и отрицательные (желтуха, моча, гной) ассоциации. Психологический аспект желтого цвета включает признание, что он соответствует состоянию легкомыслия, ветрености, безрассудства, беззаботности, что это цвет необоснованных, непроверенных утверждений (отсюда «желтая пресса»), а на основании психиатрического опыта считают, что желтый цвет предпочитают больные шизофренией (Обухов Я. Л., 1997). В литературе есть сообщения о предпочтении больными шизофренией других цветов (см. ниже). Предпочтение в первую очередь желтого цвета в тесте Люшера* говорит, согласно схеме интерпретации, о желании освобождения и надежде на счастье, о стремлении к новому, современному, будущему. Если желтый цвет выбирается последним, что трактуется и как отвержение, человек разочарован, переживает пустоту и изоляцию, ф Отмечена связь между такими, казалось бы, мало связанными между собой явлениями, как выбор цвета автомашины и поведением водителя за рулем. Так, пред* Нельзя не обратить внимание читателя, что ату фамилию всегда произносят, как я слышал многие годы в разных профессиональных аудиториях, неправильно с ударением на «е», из-за чего она звучит на французский манер — «ЛюшЕр». Откуда и почему это повелось, мне выяснить не удалось, несмотря на настоятельные попытки. Мое произношение с ударением на «ю», как и полагается в фамилиях немецкого происхождения, оставалось в аудиториях психологов и медиков раздражающим исключением. Мне пришлось спросить самого доктора Макса Люшера. Он подтвердил в одном из своих писем, что его фамилию следует произносить только с ударением на «ю». Психологические компоненты фармакотерапии 31 почитающие красную или черную машину стремятся к безраздельному господству на трассе. Поскольку выбор цвета является подсознательным отражением переживаемых человеком чувств, неудивительно, что владельцы машин серебристого или голубого цвета имеют на дороге отличное самочувствие. Шоферы лиловых или лимонно-зеленых машин чаще других рискуют стать жертвами неуравновешенных водителей, которых эти два цвета раздражают, особенно в часы пик, как красная тряпка быка. Во много раз чаще впадают в депрессию владельцы машин, окрашенных в пастельные тона, в сравнении с водителями, отдавшими предпочтение ярким и броским цветам. Помимо этого, цвет как таковой прямо воздействует на человека. Так, желтый, оранжевый и красный повышают артериальное давление, учащают пульс и дыхание, увеличивают скорость реакции, мышечную силу, зеленый и синий оказывают противоположное действие (Серов Н. В., 1993). Цветом удается передавать неосознаваемое, как словом — осознаваемое. Цвет может вли- www.koob.ru ять на формирование поведения, на темперамент. Пример. ф Азбучным примером стало наблюдение В. М. Бехтерева, что щенки, росшие в помещении с красным светом, вырастали подвижными, возбудимыми, активными, в то время как имеющие ту же наследственность щенки того же помета, выросшие в камере с голубым или синим светом, отличались медлительностью, заторможенностью, индифферентностью, ф Успокаивающее и помогающее сосредоточиться воздействие матового салатного цвета давно использовали в хирургии, заменив в операционной белые халаты и белье на светло-зеленые, окрасив в этот цвет стены и потолок. Исследовал ли кто-либо, происходят ли изменения в эмоциональности человека, взирающего на таблетку определенного цвета каждый раз, когда он ее принимает в течение многих дней? Или долгое время видящего большое цветовое пятно в виде множества таблеток в прозрачном флаконе, из которого он по несколько раз в день берет одну-две для приема? Точного ответа на эти вопросы \ 32 Плацебо и терапия пока нет. Но нельзя исключить и того, что эмоциональное состояние человека меняется, что новый цвет не оставляет его индифферентным. Когда речь идет о любом цвете, необходимо, естественно, точно обозначать, какой именно цвет имеется в виду. Каждый цвет, как известно, имеет множество оттенков. Даже в таблицах колеров для маляров десятки вариантов одного цвета. В пределах одного цвета есть большие различия. Например, темно- и светло-зеленый, травяной, болотный и т. п. Пример. ф Об этом же и как раз на примере зеленых цветов пишет Noemi Madejska в книге «Живопись и шизофрения» (1976). Автор подчеркнула, критикуя мнение о том, что больные шизофренией предпочитают при рисовании зеленый цвет, что такое заключение ошибочно, поскольку в действительности все перекрывают огромные индивидуальные различия среди больных и среди здоровых в выборе оттенков зеленого цвета, от зелени спаржи до зелени весенней травы. Индивидуальные различия в предпочтении оттенков зеленого цвета столь же велики, как непохожесть зеленого в творениях Мурильо, Веронезе или Дюфи. <#• Широко применяемый цветовой тест Макса Люшера (Люшер М., 1997; Luscher M., 1971,1989) предпочтения цветов имеет то несомненное достоинство, что дает возможность работать со стандартными цветами (вопрос обоснованности интерпретаций результатов оставлен здесь в стороне). Исследователь знает, что испытуемый предпочитает или отвергает не просто, зеленый или желтый, а люшеровский зеленый (разновидность темно-зеленого) или люшеровский желтый («нейтральный», неяркий). Понимание содержащейся в научной литературе информации о цвете затруднено тем, что не известно, о каком именно цвете идет речь. Поэтому в своих экспериментах (Лапин И. П., Рубитель А. В., 1987; Руби-тель А. В. и соавт., 1987; Лапин И. П., 19906) по связи между окраской лекарства и ожидаемым его психотропным действием мы пользовались стандартными карточками цветов из набора теста Люшера, хотя в нашу задачу не входило психологическое исследование «по тесту Люшера». Набор оригинальных (а не обычно используеПсихологические компоненты фармакотерапии 33 мых карточек, изготовленных в местных типографиях, с искаженным воспроизведением цвета) мы получили прямо от доктора Макса Люшера. С ним мы находились несколько лет в научной переписке. Не раз выражали ему благодарность за щедрую помощь и ценную новейшую информацию о психологии цвета. Методической основой цветового теста отношений — ЦТО (Бажин Е. Ф., Эткинд А. М., 1985) — является цве-тоассоциативный эксперимент, базирующийся на предположении о том, что существенные характеристики невербальных компонентов отношений к значимым другим и к самому себе отражаются в цветовых ассоциациях. В ЦТО, как и в наших исследованиях, использован восьмицветовой набор карточек Люшера. Интерпретация результатов ЦТО основывается на двух процедурах: 1) сопоставление цветов, ассоциируемых с определенными понятиями, с их местом (рангом) в раскладке по предпочтению (если с некоторым лицом или понятием ассоциируются цвета, занимающие первые места в www.koob.ru раскладке карточек Люшера по предпочтению, значит, к данному лицу или понятию больной относится положительно, эмоционально принимает его, удовлетворен его отношением к себе); 2) эмоционально-личностное значение каждой цветовой ассоциации. Семантическая близость вербальных обозначений эмоций отражается в сходстве их цветовых ассоциаций. Испытуемым последовательно предъявлялись 27 эмоциональных терминов, представляющих девять типичных эмоциональных состояний, таких как радость, страх, грусть, гнев, стыд и т. д. (каждое из состояний представлено тремя терминами, ассоциации с которыми суммировались при обработке). Результаты ЦТО показали (Бажин Е. Ф., Эткинд А. М., 1985), что, например, 25% выборов синего цвета пришлось на термины, обозначающие состояние грусти, еще 25% на состояние заинтересованности, и не более 4% на радость, гнев, удивление и др. Желтый цвет в 36% ассоциировался с удивлением и практически не соотносился с грустью и утомлением. 2 И. П. Лапин t 34 Плацебо и терапия Семантически близкие эмоциональные термины достаточно часто ассоциировались с одним и тем же цветом. С помощью личностного дифференциала были получены факторные оценки цветов. Анализ их установил, что разброс цветов по фактору Оценки меньше, чем по факторам Силы и Активности. Цвета представляют разные сочетания Силы и Активности (красный — высокая Сила и высокая Активность, черный — высокая Сила и низкая Активность, желтый — низкая Сила и высокая Активность и т. д.). Интересны личностные характеристики цветов, входящих в ЦТО (и в тест Люшера). Например, синий: честный, справедливый, невозмутимый, добросовестный, добрый, спокойный; фиолетовый: несправедливый, неискренний, эгоистичный, самостоятельный; зеленый: черствый, самостоятельный, невозмутимый. В наших исследованиях мы не пользовались ЦТО. Однако при интерпретации результатов предпочтения цветов в тесте Люшера принимали во внимание интерпретации ЦТО, которые мы сочли более доказанными, чем постулируемые (без доказательств) интерпретации теста Люшера. Главным для нашего исследования было не какая интерпретация (хотя мы не отказались бы от тех, которые нас убедили доказательствами), а насколько стабильны или нестабильны результаты теста у одного лица и что значит тот или иной единичный выбор или ассоциация. Мы не знаем, стабильны ли результаты ЦТО у одного лица в повторных определениях. Если стабильны — они характеризуют, вероятно, стойкое эмоциональное отношение к кому-то или к чему-то, возможно даже характер или структуру личности. Если не стабильны (как результаты теста Люшера), — то лишь эмоциональное состояние в момент тестирования. Можно допустить, что ЦТО, доказательность интерпретаций которого, в отличие от теста Люшера, нам известна, окажется более информативным в исследовании плацебо-реактивности. Запоминание цвета у больных с депрессивными состояниями значительно хуже, чем запоминание имен Психологические компоненты фармакотерапии 35 или лицфе Leo D. et al., 1989). Различные цвета (8 стандартных цветов набора Люшера плюс 7 других легко различаемых цветов) запоминались депрессивными больными достоверно хуже, чем контрольными лицами. Запоминание имен и лиц было одинаковым у больных и у контрольных лиц. Больные отмечали, что различия между цветами сгладились, что они все видят таким же серым, каким видят свое настроение. Такая ассоциация между индифферентными цветами и цветовыми образами своего болезненного состояния весьма красноречива. Действительно, в русском языке определение «серый» отражает безрадостность, безжизненность, бесцветность, безнадежность жизни. Им пользуются и для характеристики других людей, их безликости, бесцветности, душевной и умственной бедности: «сер как у пожарника штаны». Пример. ■ф Как тут не вспомнить: «Он шел среди серой (курсив мой. — И. Л.) грусти облачного дня и глядел в осеннюю землю» — как возвращался домой Саша Дванов в «Чевенгуре» Андрея Платонова (Платонов А. Избранное. Минск, 1989. С. 66). Уберите в той фразе «серой», и вся картина потеряет выразительность и меланхолическое звучание. <#> НЕСКОЛЬКО ПСИХОЛОГИЧЕСКИХ ОТТЕНКОВ ЦВЕТА www.koob.ru О чем говорит нестабильность выбора цвета? Примерно половина здоровых испытуемых выбирает цвета значимо нестабильно, что видно уже при сравнении второго выбора с первым у каждого человека (Лапин И. П., 19906). Нестабильность предпочтения цвета ставит следующие вопросы. По какому из выборов интерпретировать психологические характеристики? Если предпочтение цвета у каждого испытуемого оценивать не в среднем по группе, как сделано по кривым распределения цветов в исследовании студентов с интервалом в два месяца (Дашков И. М., Устинович Е. А., 1980), то видно, что оно изменяется в течение минут и одного часа столь 36 Плацебо и терапия значимо и со сменой состава пар, что сомневаешься, может ли оно характеризовать устойчивые черты личности. Быть может, предпочтение цвета отражает состояние испытуемого, быстро меняющееся в ходе проведения исследования? Оставив в стороне эти вопросы и приостановив сомнения, мы попытались дать интерпретацию результатов обследования нескольких испытуемых по стандартным парам цветов, точно следуя принятой инструкции (Luscher M., 1971), по данным второго или третьего выбора, рассматриваемого автором более валидным, чем первый выбор. Интерпретации были весьма различными, но в главном не противоречили друг другу. Мы выявили неодинаковую степень нестабильности предпочтения цвета при частых и редких повторениях выбора. Но суть нашего заключения в том, что у одного человека предпочтение цвета значительно различалось в отдельные дни. Следовательно, по выбору цвета нельзя давать оценку личности человека, его характеру: личность и характер не меняются день ото дня. Не было предела нашему удивлению, почему такая находка не была сделана ранее. Скорее всего, потому, что не повторяли тест Люшера несколько раз в разные дни у одного и того же испытуемого. Нестабильность предпочтения цвета отмечена у студентов одинаково часто среди плацебореакторов и плацебо-нереакторов (Лапин И. П., 19906). Цвет лекарственной формы По цвету пациент наиболее часто идентифицирует получаемое лекарство, когда, как нередко бывает, точно не знает названия: «утром дают одну синенькую, днем желтую, перед сном добавляют обычную белую». Отмечено (Часар Г., 1981), что цветные таблетки плацебо «эффективнее» бесцветных. Большинство цветов, в том числе и те, в которые окрашены лекарства (таблетки, драже, капсулы и др.), вызывает исторически сложившиеся в обществе, в искусстве, в религии ассоциации. Восприятие цвета, отноПсихологические компоненты фармакотерапии 37 шение к нему индивидуально. А раз индивидуально, нас не может не интересовать цвет как явление, связанное с личностью, с отношением к лекарству. Цветовые ассоциации могут определять влияние на организм не только лекарства, но и плацебо. Эффективность выше у плацебо красного, желтого или коричневого цвета, чем у плацебо синего или зеленого цвета. Высказывали предположение, что этот факт обусловлен тем, что первые три цвета исторически связаны с пищей, продуктами питания. Правда, зеленый цвет тоже связан с овощами и фруктами, что сказалось на большей эффективности зеленого плацебо. Возможно потому, что синий и зеленый ассоциируются с «ядовитыми веществами или препаратами только для наружного применения» (Shapiro A., 1960). Цвет лекарства и ожидание психотропного действия Зеленый цвет лекарства в лечении панических состояний эффективнее розового (Shapiro A., 1970). Свежие яркие цвета повышают эффективность плацебо. Желтому цвету плацебо приписывают оптимальное воздействие при депрессии. Для успокаивающего действия предпочтительнее синий и зеленый цвет лекарства (Яновски К. и др., 1989). Отрицаемые цвета плацебо сочетались с возникновением отрицательных плацебоэффектов. С цветом связаны и определенные ожидания направленности действия препарата (Luscher M., 1984). Именно тип ожидания как психологический параметр личности определяет плацебо-эффект (Jensen M. Р., Karoly P., 1991; Fillmore M., Vogel-Sprott M., 1992; Kushner M. G., Sher К. J., 1992). www.koob.ru ф Когда мы приступили к экспериментальному исследованию связи между цветом препарата и ожиданием его психотропного действия, перед нами возникла принципиальная методическая трудность. Мы не смогли достать . в нескольких крупных аптеках города таблетки (или дра-Ш же, или капсулы) разного цвета, но одного размера и оди-щ наковой формы, чтобы сравниваемые таблетки отличались 38 Плацебо и терапия только цветом. Заказать на фармацевтических фабриках одинаковые таблетки, отличающиеся только цветом, мы тоже не смогли. Поэтому мы были вынуждены отказаться от таблеток. Испытуемым предъявляли 8 стандартных карточек набора Люшера плюс девятую карточку — белую, потому что многие таблетки и драже белого цвета. При такой методике мы выигрывали в стандартности цвета и формы (квадраты одинакового размера), но проигрывали в том, что не могли предъявить испытуемым подлинные таблетки. Был разработан опросник с перечислением девяти наиболее вероятных психотропных эффектов, от тонизирующего до снотворного. Испытуемому предъявляли по одной карточке Люшера и предлагали отметить в опроснике, какой из перечисленных в нем эффектов он ожидает от таблетки (драже, капсулы) такого цвета. Если не возникает никаких ожиданий, поставить прочерк. Если есть ожидание не одного, а нескольких эффектов, отметить каких именно, ф Результаты исследования (Рубитель А. В. и соавт., 1987), выполненного на 118 студентах-медиках, установили, что с белым цветом связано ожидание в основном успокаивающего действия, красный, желтый и зеленый (воздействие последнего цвета оказалось для нас наиболее неожиданным) вызывают чаще всего ожидание возбуждающего, тонизирующего и стимулирующего действия (различия в частоте ожидания между этими тремя цветами не были статистически достоверными). Сходные результаты в отношении красного и желтого цвета получены ранее (Jacobs, Nordan, 1979). Фиолетовый цвет наиболее часто вызывал ожидание повышения настроения, коричневый — снотворного действия. Последнее наблюдение оказалось также неожиданным для нас. Черный цвет не ассоциировался с каким-либо психотропным эффектом, но у половины испытуемых был связан с ожиданием угнетающего, то есть нежелательного и тягостного действия, которое может проявиться большой частотой жалоб на побочное действие окрашенного в черный цвет препарата. Нельзя не отметить совпадение с отверганием черного цвета в тесте Люшера. Именно черный прочно занимает последнее место при выборе предпочитаемых цветов разными группами испытуемых. Однако в предпочтении и отвержении цветов имеются большие различия между разными культурами. СреПсихологические компоненты фармакотерапии 39 ди чернокожего населения США (African Americans) черный цвет не является наименее предпочитаемым. Вряд ли это напрямую связано с цветом кожи. Могут быть и другие основания предпочтения какого-либо цвета, в частности черного. Пример. ф Поэт Андрей Вознесенский как-то обратил внимание на то, что в испанской поэзии чаще, чем в какой-либо другой, по его наблюдению, встречается прилагательное «черный»: черный плащ, всадник в черном, черная ночь, черная тень, черная птица и т. п. С чем связывают такое частое употребление «черных» слов именно в испанской поэзии, мне не известно. Быть может, имеет значение черный цвет церковных одеяний католиков. Подсчитывал ли кто-то, какой цвет — черный, белый, лиловый, малиновый — преобладает в одежде и в интерьерах католиков Испании? Или хотя бы на полотнах испанской классической живописи? Нельзя исключить и того, что, например, в Грузии, где черный цвет доминирует в повседневной одежде женщин и в меньшей мере мужчин (достаточно вспомнить полотна Пиросманишвили), черный цвет не занимает последнее место в тесте предпочтения цветов, ф Наши данные о связи между цветом лекарственной формы и ожидаемым действием в основном согласуются с данными литературы (Buckalew L. W., Coffield К. Е., 1982). А нельзя ли использовать в практике знания о связи между цветом препарата и его ожидаемым действием? Чтобы достигнуть максимального эффекта за счет суммирования такого ожидания с собственно фармакологическим действием. Пример. ф В монографии «Лечение цветом. Мода и гармония» (Серов Н. В., 1993) приведено высказывание www.koob.ru Винсента Ван Гога: «Цвет сам по себе что-то выражает. Это надо использовать». Как использовать в нашем, лекарственном, деле? Результаты наших исследований в согласии с данными других работ (см. выше) дали основание внести предложение фармацевтической промышленности (через публикацию в Химико-фармацевтическом журнале) выпускать таблетки (драже, капсулы) транквилизаторов, окрашенными в белый цвет, антидепрессантов — в фиолетовый или сиреневый, снотворных — в коричневый и т. д. Предложение было отклонено на том «основании», что «окрашивание 40 Плацебо и терапия препаратов определенных типов действия облегчит злоумышленникам их поиск в аптеках и в других местах хранения» и «дефицит красителей не позволяет окрашивать лекарственные формы широкой гаммой цветов». Как не вспомнить: «Пушка не стреляла по многим причинам. Вопервых, не было снарядов...». «По идее», окраска препаратов не случайными цветами, а выбранными на основании научных фактов, представляется правильной и перспективной в свете приведенных выше данных, ф ВКУС ЛЕКАРСТВА Лекарство опознается и по вкусу. С детства существует представление, что «лекарства горькие*. Такое представление определяет факт большей эффективности горького плацебо в сравнении с истинным кофеином (Яновски К. и др., 1989). Для контроля роли вкуса на фармацевтических фирмах специально изготовляют «активные» плацебо, полностью имитирующие вкус исследуемого лекарства. РАЗМЕР ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ Таблетки плацебо большего размера вызывают больший плацебо-эффект, чем таблетки меньшего размера (Buckalew L. W., Coffield К. Е., 1982). Установлено, что очень маленькие и очень большие таблетки и капсулы производят на пациентов большее впечатление, чем лекарственные формы средних размеров (Shapiro A., I960). Однако нередко назначение больному таблеток большего размера, чем получаемые ранее, вызывает у него опасения, что его состояние ухудшилось, если теперь уже требуется для лечения более высокая доза (больший размер ассоциируется с большей дозой). Такое опасение порождает пессимизм в самооценке и прогнозе. Размер таблетки (драже, капсулы), как и объем раствора для инфузий, требует комментария врача больному. Нельзя не иметь в виду, что ряд препаратов, например фенибут, аминалон, рибоксин, аскорбиновую кислоту, выпускают в таблетках большого размера, как и другие производные естественных метаболитов, наприПсихологические компоненты фармакотерапии 41 мер пирацетам (ноотропил), депакин (конвулекс). Это определяется тем, что одна таблетка содержит дозу 250 мг (0,25) вещества. Для веществ свойственных организму, а потому нетоксичных, это количество даже меньше разовой дозы, из-за чего на один прием приходится назначать от двух до трех таблеток. Если не предупредить больного, что ему не назначена большая доза, и не объяснить, что препарат близок к натуральным продуктам обмена веществ, таким как глюкоза или аскорбиновая кислота (и потому его применяют в большей массе, чем другие известные препараты), и что разовая доза разделена для удобства приема на две или три таблетки, он может испугаться и необычно большого для него размера таблетки, и того, что на один прием ему назначены 2-3 таблетки, а не одна. Можно пояснить: если изготовить небольшие таблетки, содержащие 25-50 мг препарата, придется разовую дозу в 250 мг принимать каждый раз в 5-10 таблетках, что потребует большего времени и будет напоминать цирк. Дополнительная к разъяснению о размере таблетки информация о том, что препарат близок по химическому строению к естественным веществам организма, что он поэтому нетоксичен, что он относится к достижениям современной мировой науки, не может не способствовать доверию к препарату и к его лечебному действию. Имеет значение и то, в какой лекарственной форме независимо от цвета, принимается препарат (и плацебо). В качестве снотворного жидкое плацебо эффективнее белой таблетки плацебо, но не превосходит цветную таб летку (Часар Г., 1981). В порядке убывающей эффективности лекарственные формы располагаются так: инъекционные препараты, драже, таблетки, свечи. Важно и количество приемов лекарства. В специальном исследовании (Boissel J. P., Millard О., 1996) установлено, что уменьшение количества доз (приемов) препарата улучшает согласие www.koob.ru (compliance) в общемедицинской практике. О роли согласия см. ниже. 42 Плацебо и терапия ПСИХОЛОГИЯ ЦЕНЫ ЛЕКАРСТВА Речь идет о психологии цены, что имеет немаловажное значение, особенно в наше время, когда в средствах массовой информации столь часты напоминания о том, что «бесплатный сыр бывает только в мышеловке», «дешевое не может быть хорошим по качеству», «скупой платит дважды». Дороговизна лекарств, в том числе жизненно необходимых — это особая тема, не менее, а более важная для подавляющего большинства людей в наши дни. Излишне подчеркивать, что психология цены лекарства — частный случай психологии любого лечения, любого вида медицинской помощи. Реклама лекарств, как и других товаров, старается укоренить в сознании людей, несведущих или малосведущих в вопросах ценообразования и сбыта, представление, что более дорогой продукт — всегда лучшего качества, более ценный. И в это верят, подкрепляя такой взгляд стереотипным утверждением, что дешевое — значит плохое. На самом же деле, как известно, два абсолютно одинаковых товара могут иметь разную стоимость, определяемую затратами на транспортировку, упаковку, рекламу, аренду производственных, складских и торговых помещений и т. д., и товар, затраты на который были большими, будет иметь более высокую цену. Где тут простому потребителю разбираться в сложных соотношениях качества и цены! Проще и легче верить в правдоподобное «правило», что «дорогое — значит хорошее». Примеры. •$• Психология отношения к цене лекарства во многом сходна у людей разных культур и традиций. Она может стать одной из определяющих причин отказа от приема лекарств. В больнице Альберта Швейцера в Ламбарене (Габон) пациенты-африканцы выпросили у врачей разрешение платить символическую сумму денег за медикаменты (все остальное: питание, уход, процедуры, операции и др. — было бесплатным), так как, по их мнению, бесплатные лекарства не настоящие. Принципиально то же наблюдается в развитых странах, хотя и есть индивидуальные и «класПсихологические компоненты фармакотерапии 43 совые» различия в отношении к дорогим и дешевым лекарствам. Больные нередко негативно относятся к дешевым, по их разумению, лекарствам, считая, что хорошее современное лекарство не может стоить дешево, и потому отдают предпочтение более дорогим препаратам. Такое предпочтение вполне может осложнить лечение из-за случайного выбора пациентом менее показанного именно ему (ей) средства. Красноречивый пример психологической оценки цены лечения врачом, пользующимся большим признанием среди «новых русских», содержится в статье журналиста Юлии Кантор в петербургской газете «Невское время» от 22 февраля 1997 года. Ее интервью с молодым врачом, «зарабатывающим не одну тысячу долларов в месяц», озаглавлено «Врач для „новых русских"» и девиз его жизни: «Быть добрым — значит быть бедным». На вопрос журналиста, позволяет ли квалификация этого врача лечить и неврозы, и ожирение, и болезни щитовидной железы, и искривление позвоночника, и наркоманию, он отвечает: «Конечно, иначе ко мне не ходили бы толпами. Главное — чтобы человек верил (курсив мой. — И. Л.). В этом смысле я не идеалист: знаю, что если у какого-нибудь современного бизнесмена не попросить кругленькую сумму за один сеанс лечения, он решит, что я шарлатан». Вряд ли здесь требуются комментарии, «$■ Разумеется, что помимо психологии цены имеет важнейшее значение цена как таковая. В последние годы, как известно, огромной социальной проблемой стало централизованное обеспечение населения, особенно пенсионеров, инвалидов и малоимущих, лекарствами на льготных условиях. Получение лекарств в аптеках по рецептам для льготников натолкнулось на затяжные препятствия, что вызвало справедливый протест в форме пикетов, демонстраций, жалоб во все государственные инстанции. Здоровье тысяч людей поставлено под угрозу. Это положение с дефицитом лекарств особенно трагично для пожилых людей, постоянно нуждающихся в жизненно необходимых лекарствах для лечения тяжелых хронических болезней: гипертонической болезни, ишемической болезни сердца, атеросклероза мозга, диабета, онкологических заболеваний и др. Причиной отказа от приема лекарств, как показывает практика, может быть неприемлемо высокая www.koob.ru цена препарата. Дороговизна лекарства становится непомерным 44 Плацебо и терапия бременем для бюджета пациента и его семьи, и он воздерживается от покупки или по собственному выбору заменяет препарат более дешевым. При этом пациент обычно не сообщает врачу об отказе купить назначенное лекарство, опасаясь испортить взаимоотношения с ним, — согласие (compliance) см. ниже, — если отказ будет истолкован как игнорирование врачебной рекомендации. Отсюда следует, что врачу перед назначением лекарства необходимо знать его цену, учитывать как финансовые возможности пациента, так и его вероятное отношение к низкой цене. Цена, которая может быть воспринята пациентом как низкая, нуждается в комментарии с обосновывающей такую цену ссылкой на отлаженное с годами массовое производство (например, таких классических препаратов, как аспирин, диазепам, карбонат лития), большой объем продукции фирмы, удешевляющий лекарство, отработанная система сбыта и др. Плацебо 45 ПЛАЦЕБО стория плацебо, двойного слепого метода его применения, исследований плацебо-эффекта подробно представлена в классических работах A. Shapiro (1960, 1976, 1978) и в ряде других публикаций (Lasagna L. et al., 1958; Lowinger P., Dobie S., 1969; Brody H., 1980; Hippius H. et al., 1986; Grunbaum A., 1986). Происхождение слова «Плацебо» (Placebo) детально рассмотрено в этих фундаментальных обзорах. Начало относят к латинскому переводу Библии (Shapiro A., 1978), где оно обозначало предмет или явление, которое нравится, приносит удовольствие (от латинского placeo — нравиться, быть довольным). В английский язык оно вошло в XII веке и обозначало вечернюю церковную службу по умершему. В международную медицинскую терминологию и соответственно в словари «плацебо» в его теперешнем значении вошло значительно позже, уже в XX веке. Произносят «плацебо» в русском языке чаще с ударением на «е» — «плацебо». Встречается и ударение на «а» — «плацебо», звучащее, пожалуй, архаично. Оно, вероятно, старается сохранить историческое звучание глагола «placeo» (нравиться), от которого и происходит название плацебо. Принципиальной разницы в ударении здесь нет. Нередко приходилось слышать даже среди высококвалифицированных медиков, что «плацебо» переводится как «пустышка». В профессиональном жаргоне, 46 Плацебо и терапия действительно, «плацебо» и «пустышка» используются как синонимы. Все, что мы знаем о кажущихся чудесами мощных плацебо-эффектах, восстает против называния плацебо пустышкой. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПЛАЦЕБО Одним из наиболее признанных определений «плацебо» является следующее (Shapiro A., 1978): ^ «Плацебо — любой компонент лечения, который намеренно используется ввиду его неспецифического, психологического или психофизиологического действия или который используют ради его ожидаемого, но неизвестного больному и врачующему, направленного неспецифического влияния на больного, симптом или болезнь», ф В более развернутом и более раннем определении (Shapiro A., 1964) отмечено, что терапевтическая процедура может быть выполнена как с сознанием того, что она является плацебо, так и без него, может быть активной (не инертной) или пассивной (инертной) методикой, что поэтому все медицинские процедуры вне зависимости от их специфичности (прием лекарств внутрь или парентерально, ингаляции, хирургические операции или исследования, физиотерапевтические или психотерапевтические методики) могут считаться плацебо. Плацебо, это подчеркнуто, следует дифференцировать с плацебо-эффектом, который может возникнуть или не возникнуть в ответ на плацебо, может быть положительным или отрицательным. Известны случаи благоприятного влияния на симптоматику (например, боль, рвоту, запор, дисфункцию кишечника и др.) совершенного в операционной разреза кожи на животе (или брюшной стенки). Осознание роли плацебо может значительно преуменьшаться слишком узким определением плацебо, как специально отмечено в литературе (Benson H., Epstein M. D., 1975), например, «плацебо — препарат или вещество, даваемое для удовлетворения символической потребности www.koob.ru пациента в лекарстве и применяемое в качестве контроля в исследованиях истинной эффективности лекарства». Плацебо 47 Таким образом, термин «плацебо» подразумевает несколько типов явлений. Во-первых, лекарственные формы без специфического фармакологического (физико-химического) действия. Это наиболее распространенное в наше время понятие плацебо. Во-вторых, как отмечает Г. Часар (1981), всякая деятельность, проводимая с каким-нибудь средством или без него и направленная на выздоровление больного. Плацебо можно признать и препараты, не являющиеся фармакологически индифферентными, но которые оказывают безразличное для данного заболевания действие. Примерами такой деятельности является необоснованно широкое применение витаминопрепаратов и общеукрепляющих средств. Пример. •#• Критическому анализу такой практики (источники литературы здесь опускаются во избежание повторений) уделено специальное внимание (Бокий И. В., Лапин И. П., 1976). В монографии «Алкогольный абстинентный синдром» подчеркнуто, что несмотря на повсеместное широкое использование комплекса витаминов в купировании алкогольного абстинентного синдрома, почти нет научных работ, доказывающих (!) эффективность витаминов в лечении именно алкогольного абстинентного синдрома. Было высказано предположение, что эффективность витаминов «подразумевалась» из-за их общепризнанной полезности. Она принималась на веру без критики. Может быть, под влиянием житейской веры в то, что «маслом каши не испортишь». Данных сравнения результатов купирования с применением витаминов и без них найти не удалось. На примере никотиновой кислоты показано, что даже кажущаяся весьма вероятной связь между дефицитом этого витамина и эффектом его витаминопрепаратов на самом деле не подтверждается. Содержание никотиновой кислоты в крови у больных алкоголизмом ниже нормы, однако введение даже больших доз ее не оказывает достоверного терапевтического эффекта на психотическую симптоматику при алкоголизме и других заболеваниях. В монографии приведены доказательства необоснованности и такой распространенной рутинной рекомендации, как введение глюкозы с инсулином у больных с алкогольным абстинентным синдромом. Такую рекомендацию обычно связывают с намерением улучшить восстановление углеводного обмена тканей, уменьшить часто наблюдаемую при алкоголизме, 48 Плацебо и терапия и в частности в период абстиненции, гипогликемию, ускорить окисление и выведение этанола, уменьшить отечность тканей. Еще один пример благих намерений и веры в то, что «глюкоза и инсулин должны помогать». В действительности же у больных с алкогольным абстинентным синдромом нет гипогликемии, а у части из них обнаружена гипергликемия натощак. Кроме того, в первые фазы (нарастания и высшей) синдрома значительно повышена активность симпатического отдела нервной системы (ссылки см. в списке литературы цитируемой монографии), вследствие чего имеется явная или скрытая наклонность к гипергликемии под влиянием усиленного катехолами-нами гликогенолиза. Поэтому обоснованно применять глюкозу следует главным образом после выхода больного из абстинентного синдрома, при выраженных состояниях астении и при выявленных поражениях печени. Вполне вероятно, что назначение «вслепую» витаминопрепаратов, глюкозы и инсулина оказывало действие благодаря плацебо-эффекту, ф В широком смысле плацебо могут быть и врачебная деятельность, и процедура лечения, и разнообразные средства, и лица (Часар Г., 1981; Paterson G., 1995). В хирургической операции имеется элемент плацебо (Beecher H. К., 1961). Психологический компонент всех этих воздействий используется как сознательно, чтобы способствовать улучшению состояния пациента, так и неосознанно. К сознательному применению относятся мистические ритуалы разных исторических периодов, «изгнание злых духов», «снятие сглаза, порчи или наговора», жертвоприношения, амулеты и т. п. К неосознанным или частично осознаваемым причисляют оптимизм среды, обнадеживающую, вызывающую доверие атмосферу, создаваемую врачом, персоналом, родными, друзьями. ИСТОРИЯ ПЛАЦЕБО Наиболее ранние приемы лечения, зарегистрированные в памятниках истории медицины, были плацебо (Shapiro A., 1976, 1978). Примеры. www.koob.ru ■# Все 12 лекарств, упомянутых в шумерской медицинской дощечке, датируемой 4000 г. до н. э., были плацебо, как и сотни лекарств, перечисленных в папирусе Эбера 1600 г. до н. э. Самым дорогим лекарством в истории меПлацебо 49 дицины считается рог носорога — животного, прославленного во многих мифах. Как лекарство он использовался с IV века до н. э. до XVII столетия. В расцвет популярности одна доза имела цену, равную 250 тыс. долларов, ф Этот, как и многочисленные другие примеры из истории медицины, показывает, что высокая, даже рекордно высокая цена лекарства не доказывает его эффективность. Обычный «аргумент» авторов или поклонников какого-то препарата (из корня растения, из рогов животного, из минералов или драгоценных камней), как популярного с древнего времени, так и новейших, сводится к тому, что «за него всегда платили и сейчас платят бешеные деньги; зря ведь платить не будут!». При этом не знают или забывают, что платят за то, во что верят, на что надеются, что пользуется известностью в авторитетных кругах. Сколько золота платили в средние века за сердце льва! Но именно с этим органом были связаны верования, что жизненная стойкость, смелость, отвага, победа зависят от чего-то магического, заключенного в сердце льва. За символ, надежду, веру и платили императоры и вельможи Европы и Азии. Еще один пример плацебо! Рекордом количества людей, излеченных одним человеком, считают (Shapiro A., 1978) опыт английского короля Чарльза II в лечении 90798 больных одним королевским касанием в течение 19 лет его правления в XVII веке. Исторические примеры всесильности плацебо можно умножать многократно. ФОРМЫ ПЛАЦЕБО Основная научная информация о психологических компонентах фармакотерапии в последние десятилетия получена в основном благодаря использованию плацебо — фармакологически индифферентной лекарственной формы (таблетки, драже, капсулы, раствора для инъекций), внешне имитирующей лекарство. Для фабричного изготовления плацебо используют чаще всего крахмал, тальк, каолин, мел; для растворов — физиологический раствор поваренной соли. 50 Плацебо и терапия Плацебо может быть простым или стандартным — когда имеется один из названных выше наполнителей, и сложным — когда плацебо содержит дополнительные ингредиенты, имитирующие качества или побочные эффекты, например, горький вкус, сухость во рту, контролируемого лекарства. В самом начале эпохи плацебо-контроля, в 50-е годы, было подчеркнуто (Boudwin J., Klire N. S., 1956), что инертное («inactive») плацебо или плацебо в виде лактозы — неадекватный контроль лекарственных препаратов. Лекарства практически всегда имеют какие-то побочные эффекты, сразу же различаемые не только пациентами, но и медперсоналом. И именно по побочным эффектам медперсонал легко сможет различить контрольную (получающую плацебо) и основную (получающую лекарство) группы пациентов. Рекомендуют вводить в качестве плацебо для более точной имитации побочных эффектов даже весьма активные лекарства (исходят из того, что они не могут повлиять на симптоматику данного заболевания), например, прозерин или эзерин для контроля эффективности резерпина и аминазина, оказывающих, как известно, парасимпатомиметическое (холинопозитивное) действие (Pfeiffer С. см. Дискуссию на стр. 401 у Cole J., Gerard R. W., 1959). Парентеральный путь введения плацебо, подчеркнул С. Pfeiffer в дискуссии на конференции в США по оценке фармакотерапии психических болезней (Cole J., Gerard R. W., 1959), предпочтительнее особенно в тех случаях, когда варьируют дозу препаратов. По размеру, форме, массе, цвету, гладкости поверхности, упаковке плацебо не должно отличаться от препарата, «в пару» которому оно изготовлено и оценивается. На упаковках плацебо (флаконы с таблетками или драже, ампулы с растворами), поступающих в медицинские учреждения, типографски напечатаны, как и на упаковках лекарства, название, доза, способы применения и т. п. Есть лишь одно незаметное отличие, например тонкая полоска или другим цветом мелко напечаПлацебо 51 тайное слово. Только бригадиру, ответственному за испытание препарата, конфиденциально www.koob.ru сообщают в сопроводительных документах, в какой упаковке лекарство, в какой — плацебо. Код раскрывают уже после того, как испытание закончено и проведено сравнение действия лекарства и плацебо. Во многих известных автору отечественных работах в качестве плацебо используют таблетки и даже порошок пищевой соды, аскорбиновой кислоты, глюкозы и других случайных, нередко самодельных средств. Излишне говорить, что такое «плацебо» не соответствует требованиям, предъявляемым к надлежащему контролю. В научной литературе очень часто не указано, какое именно средство использовано в качестве плацебо, а также какой инструкцией предваряли его назначение. Такая практика сводит на нет полезность контроля и дискредитирует метод. К настоящему времени накопилась огромная, практически необозримая литература о плацебо. Описано использование плацебо практически при всех заболеваниях, от сердечно-сосудистых, онкологических и аллергических до неврологических и психиатрических. 52 Плацебо и терапия ЭТИКА ПРИМЕНЕНИЯ ПЛАЦЕБО ггот вопрос постоянно занимает врачей и других специалистов, соприкасающихся с использованием плацебо (Leslie A., 1954; Brody H., 1980, 1982; Schooler N. R., Prien R. F., 1988; Stanley В., 1988). Даже в середине 90-х годов, когда теория и практика плацебо уже прочно утвердились, было опубликовано множество работ, которые возвращались к вопросу, является ли плацебо этически приемлемым и научно полезным (Mariani LM Ventresca G. P., 1996) и не правильно ли в качестве плацебо использовать активное вещество, сравниваемое с новым. Нравственно ли назначать больному «пустышку», заведомо зная, что никакой «лекарственной помощи» больной не получит? Этично ли «делать вид», что больной получает активный препарат, в то время как он принимает плацебо? Эти вопросы относятся как к контролируемым с помощью плацебо испытаниям новых препаратов, так и к плацебо-терапии. Они не сходят со страниц научных публикаций, которые легко найти по рубрикам «placebo», «placebo-controlled» и «placebotherapy» еженедельных выпусков библиографического указателя «Current Contents». В связи с этикой применения плацебо обсуждению подвергнуты принципиальные различия между групповым («массовым») и индивидуальным использованием плацебо (Blanz M., 1990). В последнем случае плацебо назначают, чтобы снять сомнения в природе улучшения или ухудшения состояния у конкретного пациента. Этика применения плацебо 53 В этой же статье рассматривается обычно опускаемый вопрос о противопоказаниях к назначению плацебо. Примеры. ф Мне известны случаи, когда опытные клиницисты и медицинские научные работники психиатрических, неврологических и кардиологических отделений выражали несогласие и протест против использования плацебо или применения методов лечения, являющихся, как точно доказано, вариантами плацебо-терапии (например, разные способы «кодирования», «подшивок», «торпед» у больных алкоголизмом). «Мы не можем обманывать больных!» — звучало довольно часто, ф Существуют ли международные государственные законы и правила в отношении использования плацебо? Нам это не известно. Как исключение мы знаем закон о плацебо, принятый до 1990 года в ФРГ (Blanz M., 1990). Судя по тому, что в практике лечебных учреждений почти всех стран, как можно видеть в научной медицинской литературе, плацебо применяют, запрещающих законов нет. Не будут же тысячи врачей в открытую нарушать законы своих стран? Соответствие практики применения плацебо этическим нормам подтверждают этические комиссии медицинских учреждений, из которых выходят статьи, направляемые в национальные и международные научные журналы. Заключения этих комиссий прилагаются к посылаемым в печать материа-, лам, как когда-то в нашей стране обязательным сопровождением статей были пресловутые «Акты экспертизы». С заключениями этических комиссий разных стран мне постоянно приходилось знакомиться, как рецензенту международных журналов по психофармакологии и биологической психиатрии. ф Состояние вопроса о применении плацебо в бывшем СССР представлено в монографии Э. А. www.koob.ru Бабаяна и О. Б. Уткина (1982), рассчитанной не только на практических врачей, научных работников, фармакологов, но и на организаторов здравоохранения и специалистов, занимающихся правовыми вопросами здравоохранения. Как отмечено в аннотации, «в книге подробно рассмотрены основные правовые акты по вопросам испытания и разрешения лекарственных препаратов, права и обязанности научных административных учреждений, уполномоченных решать данные 54 Плацебо и терапия вопросы, что дает возможность использовать книгу как справочно-методическое пособие по организации работы по испытанию и разрешению лекарственных средств». Так как авторы — руководящие работники Министерства здравоохранения СССР, вся книга и отдельные ее рекомендации имели, надо полагать, директивную, как тогда говорили, установку. Вот что написано в той книге о плацебо. «Необходимо подчеркнуть, что в Советском Союзе, как правило, вместо плацебо применяются давно известные лекарственные средства с аналогичными с испытуекым препаратом параметрами действия. В связи с тем, что мы не считаем возможным не обеспечивать больного в порядке контроля необходимым лечением и выдавать ему плацебо в прямом его понимании, плацебо у нас применяется только в тех случаях, когда это не является опасным для больного, например при изучении реппелента для отпугивания комаров и т. п.». Хотя, как известно, «с начальством не спорят», негоже профессионалу уходить от рассмотрения вопроса, имеющего прямое отношение к теме его работ — психологии лекарственной терапии. Тем более, что «я свободный человек в свободной стране», как пошутил Андрей Дмитриевич Сахаров в ссылке в Горьком в июне 1980 года.* Поскольку после 1982 года, насколько мне известно, не выходило каких-либо публикаций, аналогичных монографии Э. А. Бабаяна и О. В. Уткина, приходится рассматривать приведенный выше текст не как экскурс в историю. Во-первых, нельзя не согласиться с тем, что нельзя «не обеспечивать больного необходимым лечением и выдавать ему плацебо в прямом его понимании» и что плацебо можно применять (авторы пишут, не приводя оснований, «у нас применяется») только в тех случаях, когда это не опасно для больного. Во-вторых, авторы не сообщают статистических данных, позволяющих им утверждать, что «В Советском Союзе, как правило (? — И. Л.), вместо плацебо применяются давно известные лекарства с аналогичными с испытуемым препаратом параметрами действия». Скорее всего, эта фраза происходит из политических и пропагандистских намерений заявить о гуманности медицины в Советском Союзе и превосходстве ее над зарубежной медициной. В-третьих, с научной точки зрения, контроль с помощью «давно известных лекарств с аналогичными параметрами (что конкретно имеется в виду? —И. Л.) действия» не является корректным, так как результаты такого контроля оставляют без ответа вопрос, имеет ли новый препарат значимое преимущество именно перед плацебо, тем * Лапин И. П. Нева. 1996. № 5. С. 163-180. Этика применения плацебо 55 более что эффективность «давно известных лекарств», скорее всего, не оценивалась научно с применением двойного слепого метода. В-четвертых, как правило (это «правило» может быть доказано цифрами), «давно известные лекарства» в Советском Союзе использовали вместо плацебо отнюдь не по высоким идейным соображениям, а потому, что отечественная фармацевтическая промышленность не выпускала препаратов плацебо. Получаемых в небольших количествах от зарубежных фирм препаратов плацебо (высококачественные таблетки, драже, капсулы) не хватало на проведение крупного исследования. Кроме того, каждая лекарственная форма фирменного плацебо всегда «придавалась в пару» к определенному препарату, имитировала его по размеру, форме, цвету и т. п. Поэтому использовать ее и по непрямому назначению, например, в чистом виде для определения плацебореактивности или контроля других препаратов, было неправильным, ф Как подытожено в последнее время (Laurinaitis E., 1997), этические вопросы исследований в психиатрии и психотерапии в бывшем СССР на протяжении почти 60 лет господства советской системы на огромной территории попросту игнорировались. Система породила особый тип характера, называемый некоторыми авторами «Homo soveticus». ф Основными чертами этого характера, по Е. Laurinaitis, являются: 1) базальные, глубинные страх и тревога из-за необходимости принимать ответственность и/или риск за независимые решения; 2) отсутствие у Homo soveticus личной заинтересованности в окончательных результатах активности; www.koob.ru довольно глубокое убеждение, что надо поступать так, чтобы не быть обвиненными в каком-то независимом движении; 3) постоянная брешь между открыто провозглашаемыми ценностями общества и ценностями отдельных личностей, что может быть сравнимо с «schizis» психотической симптоматики; 4) последнее создавало полное недоверие к средствам массовой информации и к возможной обработке или манипуляциям психологическими средствами, включая психотерапию; 5) высокий уровень контроля всех областей жизни репрессивными структурами: милицией, ГПУ, КГБ, членами партии, соседями и даже родственниками, что создавало специфический образ жизни, когда кухня была единственным местом свободного обмена непринятыми идеями и информацией «второго оборота или шунта» («second circuit» information), т. н. «кухонная культура»; 6) в результате такой системы все члены общества были под огромным давлением витальной 56 Плацебо и терапия тревоги, и главным способом совладания (coping) с такой системой было пьянство; 7) психиатрия тоже была инструментом правящей силы, особенно в 60-х и 70-х годах, помогая режиму справляться с диссидентами — людьми, меньше подверженными влиянию этой системы, — диагностируя их как «вялых шизофреников» (sluggish schizophrenics) и помещая в психиатрические больницы, что еще больше повышало подозрительность к психотерапии. Если к этому добавить полное отсутствие каких-либо формальных этических требований к исследованиям в психиатрии и психотерапии, трудно оценить наследство этой системы. Коррекция последствий потребует много времени и усилий. # Есть, по-моему, универсальный закон, которым прежде всего можно и следует руководствоваться в принятии решения — назначать или не назначать плацебо. Это — первая заповедь Гиппократа «Не навреди!». Добавить можно, разве что: «Не останься безучастным». Хотя это заповедь врача, она, конечно, гораздо шире: ею должны бы руководствоваться и психологи, и физиологи, и любой специалист, решающий применить плацебо. Кстати, воспитание с детства привычки следовать этому нравственному принципу принесло бы несомненную пользу не только медикам, но и всему обществу в целом — в отношениях между людьми. Вспомним, как часто в каждодневной жизни нарушается этот принцип, сколько унижений, оскорблений, обид, травм, психических и физических, увечий происходит из-за пренебрежения этим принципом! Несомненно, что «основным принципом при решении вопроса о возможности применения плацебо каждому больному является соблюдение его интересов» (Лепа-хин В. К., 1982). Поэтому нельзя назначать плацебо больному, которому необходимо конкретное лекарство с доказанной именно у этого человека эффективностью. Нельзя заменять, даже на очень короткий срок, анальгетик, зарекомендовавший себя требуемым действием у данного больного. Неэффективность плацебо может привести к неверию пациента в лечение, ослабить его веру во вт>ача, его согласие подчиняться рекомендациям врача, осложнить всю коммуникацию «пациентврач». Этика применения плацебо 57 Важно также убеждение врача, что назначение плацебо делается во благо больного, для того чтобы с помощью плацебо выяснить, каковы подлинные внутренние ресурсы больного, насколько сильны внутренние механизмы противодействия болезни. С помощью плацебо можно обоснованнее ответить и на вопрос, перспективна ли у данного больного психотерапия. На основании выявленного спектра плацебо-реактивности можно более обоснованно выбрать форму и определить конкретные мишени психотерапии. Только с помощью плацебо можно разобраться в природе жалоб на побочное действие лекарства. Из практики лекарственного лечения известно, что во многих случаях больные не соглашаются принимать рекомендованное врачом лекарство из боязни побочных эффектов: тошноты, запоров, подавленности, сонливости или инсомнии и др. Нередко больные произвольно прекращают прием необходимого лекарства по тем же причинам. А если это не побочный эффект данного лекарства? Если это — отрицательный плацебо-эффект? Если, к примеру, тошнота или сонливость у этого пациента появляются после приема фармакологически индифферентного плацебо? Плацебо помогает разобраться в диагнозе и в динамике болезни и провести с пациентом психотерапевтическую работу, в результате которой происходит коррекция неспецифической отрицательной реакции на фармакотерапию и преодоление сопротивления пациента рекомендациям врача. Из-за этических и практических трудностей широкое использование плацебо затруднено (Benkert www.koob.ru О., Maier W., 1990). Авторы считают недопустимым применение плацебо в психиатрии у больных с суицидальным поведением, при тяжелой депрессии, психотической депрессии, шизофрении с позитивной симптоматикой: бредом, галлюцинациями, психомоторным возбуждением. К осторожности в использовании плацебо призывают авторы (Shimi-zu N., Naito С, 1991), суммировавшие результаты 53 исследований у 614 больных разнообразными заболеваниями и установившие, что побочные эффекты плацебо часто 58 Плацебо и терапия лишь немного уступали по частоте побочным эффектам лекарственных средств. Например, со стороны желудочно-кишечного тракта после плацебо побочные эффекты были у 8,2% больных, а после лекарств у 10,9%, со стороны кожи — у 2,1%, как после плацебо, так и после лекарств. Имея в виду этическую сторону плацебо-контроля, нельзя упускать того, что установление истинной эффективности лекарства приносит пользу и самому больному, и его «собратьям» — больным таким же заболеванием: станет обоснованным либо выбор конкретного препарата, либо отказ от него, не будет упущено время из-за приема малоэффективного препарата. Сложный вопрос о разграничении побочных эффектов лекарств и отрицательных плацебоэффектов будет специально рассмотрен ниже. ДВОЙНОЙ СЛЕПОЙ МЕТОД (англ. double blind method) Для исключения или максимально возможного уменьшения влияния на результаты лечения или исследования психологических факторов (главным образом отношения к фармакотерапии и к данному препарату) как больного, так и врача, применяют так называемый «двойной слепой метод» (Modell W., Garrett M., 1960). Назван он так потому, что ни больной, ни лечащий врач не знает, какой препарат — лекарство или плацебо — принимает данный больной. Различают также просто «слепой» (single blind) метод — когда только больной не знает, что он принимает, и «открытый» (open) — когда о препарате известно всем участникам лечения или испытания. Существует и «тройной слепой метод» (triple blind method). Его используют двояко (Shapiro A., 1976, 1978). Некоторые исследователи стараются вычленить, исключить или минимизировать плацебо-эффект тем, что на первой стадии наблюдений в группе испытуемых выявЭтика применения плацебо 59 ляют плацебо-реакторов и исключают их из последующего исследования. Такой прием встречает возражения (Shapiro A., 1978): плацебо-реакторы могут быть диаг-носцированы во время главного тестирования с такой же частотой, как и на предварительной стадии. Второй вариант применения тройного слепого метода состоит в том, что о схеме постановки исследования не знает, помимо больного и лечащего врача, и бригадир, ответственный за испытания и статистическую оценку контролируемых результатов; есть еще один исследователь, кто располагает полной информацией о расписании исследования. Из истории двойного слепого метода известно (Shapiro А., 1960), что эта процедура была впервые использована в психологических лабораторных экспериментах в 1908 и затем в 1912 году. В медицину эта методика была введена Gold et al. в 1937 году. Первая публикация о применении двойного слепого контроля в психиатрии появилась в 1954 году. Это было сообщение о сравнении мефенезина и плацебо у больных с невротическим напряжением (Brody H., 1980). До 1960 года эта методика не была общепринятой, ее полезность не была признана. Проведение исследования с помощью двойного слепого метода требует большой продуманности и аккуратности для обеспечения «слепоты». В противном случае все «идет насмарку». Бывало, что уже после первой недели проведения испытания все в палате знают, кто принимает препарат, а кто плацебо (Cole J., Gerard R. W., 1959. С. 419). Поэтому глубоко обоснованным был вопрос во многих публикациях о двойном слепом методе (Munjak D. J. et al., 1989; Oxtoby A. et al., 1989) — насколько слепым на самом деле является этот метод? Пример. ф Специальная проверка того, распознают ли пациенты препарат, который они принимают в процессе двойного слепого определения эффективности нового лекарства, установила, что 74% из принимавших плацебо и 43% из принимавших фенилпропаноламин (препарат для снижения 60 Плацебо и терапия www.koob.ru аппетита при избыточной массе тела) правильно определили, чем их лечат (Moscucci M. et al., 1987). Заподозрили плацебо главным образом из-за того, что не было побочных эффектов. # Вот почему так необходимы «активные плацебо» — плацебо с добавлением тех веществ, которые имитируют местные (горький вкус, запах и др.) и резорбтивные (вялость, сонливость, расслабление мышц и др.) побочные эффекты. Больные с депрессией, получавшие в течение 6 недель в условиях двойного слепого контроля плацебо, имипрамин или фенелзин, в 78% случаев правильно определили, что они принимали; из докторов 87% точно распознали у больных принимавшийся препарат (Rabkin J. G. et al., 1986). Двойной слепой метод с условием, что пациент знает, что одно из принимаемых им лекарств может быть плацебо, не вызывал тревожного ожидания, подъема артериального давления и учащения пульса в отличие от «обманного» (deceptive) применения плацебо, когда пациент уверен, что принимает новое лекарство (Kirsch I., Weixel L. J., 1988). Первой научной конференцией, посвященной плацебо-эффектам и двойному слепому методу, считают (Rickels К., 1986) «Корнельскую конференцию по терапии», проходившую в Корнельском университете в Нью-Йорке в 1946 году. Представляет исторический интерес контраст, существовавший между медиками США и Великобритании, с одной стороны, и континентальных европейских стран, с другой, в отношении к двойному слепому методу. В главе «Некоторые статистические проблемы планирования и проведения клинических испытаний» фундаментального руководства «Фармакологические методики оценки лекарств на животных и в клинике» (ed. Nodine J. H., Siegler P. E., 1964) Mainland D. (1964) приводит эпизод, имевший место в октябре 1961 года в Западном Берлине на международном семинаре по медицинской документации и статистике. Представители США и Великобритании приводили примеры того, как врачи и персонал, Этика применения плацебо 61 если они осведомлены о препарате, могут неосознанно влиять на лекарственный эффект у пациента, настаивали на важности двойного слепого метода и необходимости его максимально широкого применения. В то же время представители континентальной Европы считали достаточной для контроля только неинформированность пациента о лечении. Европейские медики доверяли своей объективности, и такое отношение было, по признанию автора, типичным в то время для большинства стран. Пример. ■ф Могу подтвердить, что такое положение наблюдалось в начале 60-х годов в СССР. Научное общение с психиатрами и врачами других специальностей свидетельствовало, что двойной слепой метод, как и применение плацебо, отвергался по той «причине», что «для нас это лишнее, так как мы оцениваем действие лекарства на основании углубленного клинического наблюдения». Отвергался даже простой слепой метод (когда только пациент не знает, какой препарат он принимает). Все эти методики назывались «западными штучками», приемами «механической поверхностной статистики». Единицы из отечественных психофармакологов, кто старался обратить внимание на современные методы контроля действия лекарств, получали жесткую критику за «протаскивание западных псевдонаучных тенденций». ■#■ Нельзя не признать, что среди отечественных медиков недоверчивое отношение к плацебо и двойному слепому методу сохраняется, хоть и в меньшей степени, до настоящего времени. Оно поддерживается и дополнительными трудностями, связанными с доставанием качественного фирменного плацебо, с обучением персонала, с затратами времени и труда на статистическую обработку результатов. Однако с 1970 года двойной слепой метод получил почти единодушное признание. ДВОЙНОЙ СЛЕПОЙ МЕТОД В ОЦЕНКЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕКАРСТВ Плацебо и двойной слепой метод с 1970 года обязательны и для оценки эффективности новых лекарств, проверки различных сторон действия известных препаратов, сравнения близких препаратов (Shapiro A., 1978). 62 Плацебо и терапия Благодаря такой методике постоянно выявляется, что многие препараты, предложенные рекламой практике как высокоактивные, оказались на самом деле неэффективными. Примеры. ф Установлено, что прогабид — производное гамма-ами-номасляной кислоты (ГАМК), медиатора www.koob.ru торможения в центральной нервной системе — не превосходит по эффективности плацебо (Crawford P., Chadwick D., 1986). Большие надежды на прогресс в лечении эпилепсии с помощью этого нового средства не оправдались. В лечении люмбосак-рального радикулита дексаметазон оказался равноценным плацебо (Haimovic I. С, Beresford H. R., 1986). Та же участь постигла трамадол, предложенный для приема внутрь в качестве анальгетика специально для ортопедических операций (Stubhaug A., Grimstad J., Breivik Н., 1995). Выяснено, что клоназепам неэффективен при шизофрении (Karson С. N. et al., 1982). Проверка антидепрессивного действия биперида в течение 6 недель показала, что он не обладает преимуществом в сравнении с плацебо (Gillin J. С. et al., 1995). Блокатор опиоидных рецепторов налтрексон, которому, по наблюдениям, выполненным без контроля, предсказывали высокую эффективность в психиатрии, в контролируемом исследовании не уменьшал проявлений аутистического самоповреждающего поведения умственно отсталых больных и даже усугублял поведенческие проблемы пациентов (Willemsen-Swinkels S. Н. N. et al., 1995). ф Высокая полезность плацебо и двойного слепого метода в установлении истинной ценности лекарства не исключает, разумеется, того, что можно выявить терапевтический эффект нового препарата и без них. Вдумчивое наблюдение и критическая разносторонняя оценка результатов могут увенчаться, как известно, перспективными находками. И не требуется при этом называть неконтролируемое испытание распространенным гордым словосочетанием «углубленное клиническое наблюдение» (как будто у других коллег не углубленное, а поверхностное наблюдение) в обоснование отказа от плацебо и слепого метода. Примеры из истории психофармакологии. ф Антипсихотическое действие хлорпромазина (аминазина) было случайно открыто при клиническом испытании в начале 50-х годов во Франции. Началом психофармакологиЭтика применения плацебо 63 ческой эры считают (Ban Т. A., Ray О. S., 1996) 19 января 1952 года, когда хлорпромазин получил один психиатрический больной в известном военном госпитале Валь-де-Грас в Париже. В течение 1952 года препарат «завладел» психиатрическими больницами Франции. С весны следующего года «психофармакологическаяреволюция» охватила континентальную Европу. Первая публикация о хлор-промазине в США появилась в феврале 1954 года, через год в Австралии и в СССР. В 1957-1958 гг. в Швейцарии в небольшой больнице под Базелем было сделано наблюдение, что неожиданно наступило улучшение у больных с эндогенной депрессией, которым без специальных оснований, по сути по ошибке, назначили для испытания новый препарат фирмы Geigy из производных иминодибензила — трициклических препаратов, близких по химическому строению и фармакологическому действию к фенотиазинам, из которых несколькими годами ранее «вышел» аминазин. Врачи, проводившие испытания, ожидали на основании доклинических данных аминазиноподобного действия тормозящего типа. Практически у всех категорий больных и было установлено очень слабое успокаивающее действие. Полнейшей неожиданностью явилось отчетливое терапевтическое действие у больных с эндогенной депрессией. Примерно через 2 недели от начала приема препарата симптомы депрессии ослабевали, а в дальнейшем у большинства больных исчезали. Новый препарат имел фирменное название «Тофранил» (международное — «Имипрамин», в нашей стране «Мелипрамин» венгерского производства). Автором этого открытия был доктор Ronald Kuhn. О своей находке он сообщил в двух статьях в швейцарском (Kuhn R., 1957) и американском (Kuhn R., 1958) журналах. Спустя много лет он без обиняков напишет (Kuhn R., 1998): «Мои методы были совершенно иными по сравнению с применяемыми в настоящее время. Я никогда не пользовался „контрольными двойными слепыми исследованиями" с плацебо, «стандартными оценочными шкалами» или «статистической обработкой данных, полученных на большом количестве пациентов». Я даже никогда не преследовал «точной научной ценности» моих результатов. Вместо этого я исследовал каждого пациента индивидуально, стараясь каждый день, при каждой возможности, расспрашивать каждого пациента. Пациенты годами посещали больницу, где их тщательно наблюдали врачи и сестры под моим руководством. И я всегда серьезно воспринимал их предложения и критику». Об этом рассказал доктор Kuhn в своем сообщении об истории тофранила, открывая международную конференцию в ознаменование 30-летия сделанного им открытия — возможности повлиять на психическую депрессию химическим веществом — в 1988 году в университете города www.koob.ru 64 Плацебо и терапия Голвей в Ирландии, одном из современных центров исследований фармакологии антидепрессантов. Доклад о фармакологии антидепрессантов группы имипрамина и его производных было предложено сделать мне как автору первых обзоров об этом антидепрессанте, ф Что можно заметить по поводу «признания» классика фармакопсихиатрии? Первое — чтобы так поступать надо быть доктором R. Kuhn («Что дозволено Юпитеру...»). Второе — такой практики он придерживался в конце 50-х годов, когда еще не были детально разработаны приемы контроля, в том числе и двойного слепого метода, когда еще не знали, как много новых препаратов ошибочно признали эффективными из-за того, что не применяли плацебо-контроля. Роль случайности в открытии эффективных лекарств общепризнанна. Однако, когда специально опросили большое число психиатров нескольких больниц ФРГ, 87% из них высказались за применение плацебо и двойного слепого метода, мотивируя свой ответ главным образом тем, что именно так можно уточнить, является ли тот или иной симптом «истинным» (Saupe R., 1985). Пример. ф Мне довелось быть свидетелем того, как метко высказался по этой теме Нобелевский лауреат по медицине Daniel Bovet в декабре 1966 года на конференции научной группы по психофармакологическим исследованиям, проходившей во Всемирной организации здравоохранения в Женеве. Он сказал, что, конечно, нельзя игнорировать ценность контроля с помощью плацебо и двойного слепого метода, но нельзя забывать и то, что психотропное действие наиболее широко применяемых в психиатрии препаратов хлор-промазина (аминазина) и имипрамина (тофранила, мелип-рамина) было открыто в результате неконтролируемого клинического испытания, ф Плацебо-эффект 65 ПЛАЦЕБО-ЭФФЕКТ зределения плацебо-эффекта довольно просты, мало отличаются друг от друга, их весьма много. Все они относят к плацебо-эффекту любые изменения, происходящие с человеком после приема (а также инъекции, ингаляции, растирания, втирания мази и т. п.) плацебо, процедуры, имитирующей ту или иную лечебную методику (например, физиотерапевтическую, психотерапевтическую). ВИДЫ ПЛАЦЕБО-ЭФФЕКТА Положительный плацебо-эффект — это положительные сдвиги после плацебо, например, улучшение самочувствия или сна, показателей функций сердечно-сосудистой или дыхательной системы, появление новых планов, чувства радости, оптимизма, ослабление или исчезновение болезненных симптомов, например, урежение и облегчение приступов бронхиальной астмы или стенокардии, прекращение тошноты или головной боли, уменьшение боли и увеличение объема движений при радикулите, ослабление боли и улучшение ходьбы при облитерирующем эндартериите и т. д. Положительный плацебоэффект дифференцируют с терапевтическим эффектом лекарственного средства при установлении подлинной эффективности препарата. Отрицательный плацебо-эффект подразумевает прямо противоположные изменения: ухудшение показателей здоровья или болезни, появление нежелательных 3 И. П. Лапин 66 Плацебо и терапия явлений или болезненных симптомов, например, сонливости или бессонницы, тревоги, паники, апатии, тошноты, рвоты, головной боли, запора или поноса, снижение или повышение аппетита, появление зуда, затруднений при глотании или дыхании и т. д. Отрицательный плацебо-эффект иногда обозначают термином «ноцебо». Отрицательный плацебо-эффект дифференцируют с побочными и токсическими эффектами лекарственных средств (см. ниже). Микст (или смешанный) плацебо-эффект имеет место, когда у одного и того же лица наблюдаются и положительные, и отрицательные сдвиги. Например, улучшился сон, но появилась сухость во рту. Или исчезли неприятные ощущения в области сердца, но появилась тошнота. Пропорция положительных и отрицательных плацебо-эффектов может быть различной как у разных лиц, так и у одного лица в разное время (при повторных приемах плацебо). Именно микст плацебо-эффект www.koob.ru часто имитирует действие лекарственного средства в целом. Различают истинный (true) и осознаваемый (perceived) плацебо-эффект (Ernst E., Resch К. L., 1995). Плацебо-реакторами (placebo reactors) или плаце-бо-респондерами (placebo responders) называют лиц, у которых отмечен любой плацебо-эффект. В литературе на русском языке используется в основном первое название. Плацебо-нереакторами (placebo nonreactors, placebo nonresponders) или абсолютными плацебонереакто-рами называют лиц, у которых не наблюдается никаких изменений после плацебо. В соответствии с типом плацебо-эффекта различают положительных, отрицательных и микст плацебо-реакторов (positive, negative, mixt placebo responders). При обсуждении общей теории плацебо изредка высказывают мнение, что принципиальным и определяющим критерием плацебо-эффектов является то, по каким показателям оценивать плацебо-эффект — по объективным измерениям физиологических сдвигов (наПлацебо-эффект 67 пример, артериального или венозного давления, параметров электрокардио-, электромио- или электроэнцефалограмм и т. п.) или по субъективным самоотчетам. Различать эти две группы эффектов плацебо, конечно, важно, что уже давно признано. Однако нельзя согласиться с тем, что тип эффекта, объективный или субъективный, дает ответ на вопрос, есть ли подлинный плацебо-эффект в конкретном случае. Противопоставление здесь, где идет речь о реакции субъекта, объективного и субъективного, искусственно и схоластично. В жизни, в практической медицине, жесткое разделение плацебо-эффектов на объективные и субъективные условно и относительно. В самом деле, когда больной со стенокардией отмечает, что после приема плацебо у него приступы стали намного реже и вместо обычных 4—5 таблеток нитроглицерина в день ему теперь достаточно 1—2 или он может вообще обойтись без нитроглицерина, — это субъективно или объективно? Если больной с бронхиальной астмой говорит, что после плацебо исчезли приступы по ночам, — это субъективно или объективно? Больной диабетом впервые перешел на нормальный питьевой режим. У человека, страдающего долгое время бессонницей, нормализовался сон. У другого пациента исчезли панические атаки — вряд ли для признания плацебо-эффекта нужно обязательно измерить у него потоотделение и R-R интервалы на ЭКГ. Количество таких примеров безгранично. Другое дело, что регистрируя плацебо-эффект, необходимо во всех случаях точно отмечать его критерии, что особенно важно при сравнении различных плацебо-эффектов и плацебо-реакторов. Плацебо-эффект настолько присущ природе человека, что его можно исключить только путем наркоза или сна (Яновски К., 1990). Фундаментом плацебо-эффектов является функционирующая нервная система, которая доводит факт лечения до сознания человека. Нельзя не согласиться с Нааз и соавторами (1959), когда они говорят, что «лекарство 68 Плацебо и терапии тем менее важно, чем выше квалификация врача». Производящий хорошее впечатление и любезный врач не пригоден для испытания лекарства, потому что он нео-' сознанно своим влиянием управляет реакциями больного. Положительный эффект плацебо основан на убедительном и привлекательном поведении врача. Конечно, имеется также и «анти-плацебо»-тип врача (Schindel L., 1967). Врачу такого типа недостает силы воздействия, чтобы убедить пациента в том, что он может ожидать чего-то хорошего от данного лекарства. Ятроплацебогенез (Schapiro А., 1969) — специальное название, которое дано влиянию врача на плацебо-реакцию пациента. Прямой ятроплацебогенез относится к поведению врача и к ожиданиям больного, косвенный ятроплацебогенез — к пониманию врачом заболевания и к его отношению к данному лечению. Последним может определяться успех неэффективного по своей фармакологической дозировке гомеопатического лечения, особенно тогда, когда врач несомненно убежден в правильности назначенного препарата (Яновски К. и др., 1989). Плацебо-эффект включает любые изменения, психические и соматические, которые наблюдают у субъектов, больных и здоровых, после воздействия плацебо: приема внутрь, инъекции или наружного применения, имитации физиотерапевтической процедуры или элект-росна (наложение электродов), аппаратов и устройств. Плацебо-эффект может состоять из сдвигов в самочувствии, настроении, аппетите, в показателях зрения, слуха, обоняния и осязания, в продолжительности и глубине сна, в частоте сердцебиений, уровне артериального и венозного давления, перистальтике www.koob.ru органов желудочно-кишечного тракта, в тяжести и частоте приступов стенокардии или бронхиальной астмы, в подвижности суставов, в устойчивости и ритмике походки, в показателях функциональных проб. Плацебо-эффект может быть аналогичным действию активных лекарств, изменять симптоматику органических заболеваний, искажать действие препаратов (Leder S. et al., 1972; Shapiro A., 1978). Плацебо-эффект 69 Для восприятия больным своих симптомов чрезвычайно важны факторы мотивации и ожидания. Специальным психологическим исследованием установлено (Jensen M. P., Karoly P., 1991; Fillmore M., Vogel-Sprott M., 1992), что в происхождении плацебо-эффектов основное значение имеет ожидание. ПОЛОЖИТЕЛЬНЫЙ ПЛАЦЕБО-ЭФФЕКТ Отношение врача к больному, к лечению данным препаратом, обстановка, в которой проводится фармакотерапия, являются решающими факторами эффективности лечения больного (Hesbacher P. Т. et al., 1970; Rickels К. et al., 1971). В заглавии второй из этих статей даже сказано определеннее: «теплота врача» (doctor's warmth). Положительный плацебо-эффект наблюдается в среднем у 30-35% больных независимо от диагноза. Мы не нашли в литературе сообщений о каком-либо заболевании, при котором плацебоэффект не исследован. У психически больных он достигал 60% (Аблахатов Ю. И., Лапин И. П., 1989; 1994). Положительный плацебо-эффект наблюдается обычно у пациентов, которые относятся к окружающим объектам более зрело, лучше дифференцируют хорошее и плохое (Glassman J. N., 1998). Положительный плацебо-эффект как положительный перенос не осознается пациентом; просто дела идут хорошо, не осложнены, все идет на поправку. Улучшения, связанные с приемом плацебо, отмечены практически при всех заболеваниях по показателям самоотчетов, функциональных проб, ЭКГ, артериального давления, частоты и тяжести приступов стенокардии, бронхиальной астмы, припадков эпилепсии, симптомам язвенной болезни. Под влиянием плацебо смягчались многие симптомы, которые имеют первостепенное значение для состояния и самочувствия больных. 70 Плацебо и терапия Примеры. ф Специальное исследование с помощью опросника, включавшего 90 вопросов, установило (Plevova I., Boleloucky Z., Bastecky J., 1979), что достоверно снижается интенсивность 17 из 90 симптомов: «нервность и внутренняя дрожь», «излишнее беспокойство», «мысли о конце жизни», «ощущение тупика», «отсутствие интереса ко всему», «ощущение непонимания другими», «трудность в принятии решения» и др. Плацебо уменьшало главным образом трудности межперсонального общения, психастенические расстройства и тревожные симптомы. Наряду с этим были выявлены синдромы, резистентные к плацебо. Из девяти синдромов такими оказались два: психосоматический и фобический. Результаты исследования позволили создать новые программы психо- и фармакотерапии, более обоснованно оценивать результат терапии. В частности, стало возможным обоснованно отказаться от фармакотерапии в тех случаях, когда у больных преобладают плацебо-чувствительные симптомы и синдромы, обратить на эти симптомы особое внимание в процессе психотерапии. У больных алкоголизмом за счет положительного плацебо-эффекта нормализовались сон и аппетит, уменьшилась раздражительность, быстрее исчезло большинство симптомов абстинентного синдрома (Гамбург А. Л. и др., 1978). При алкогольном абстинентном синдроме наиболее плацебо-чувствительными симптомами были плохой аппетит и влечение к алкоголю (Бокий И. В., Лапин И. П., 1976). Этот факт подчеркивал необходимость особенно строгого контроля оценки эффективности купирования алкогольного абстинентного синдрома по ослаблению именно этих симптомов. Из всех симптомов алкоголизма медленнее всех под влиянием плацебо ослаблялся тремор. Как плацебо-резистентный симптом он заслуживает преимущественного внимания при оценке эффективности терапии. Однократное применение плацебо (внутривенное вливание физиологического раствора) у больных с алкогольным абстинентным синдромом оказалось более эффективным, чем использование препаратов, с которыми его сравнивали (ти-ролиберин, тиреотропин-рилизинг гормон), в уменьшении физической слабости и жажды, в то время как испытанный гормонопрепарат был www.koob.ru достоверно более эффективным в купировании других симптомов: влечения к алкоголю, раздражительности, плохого настроения, нарушения сна (Белкин А. И., Ширяев О. Ю., 1987). ф Не только отдельные симптомы, но и различные психологические функции неодинаково чувствительны к плацебо (Lehmann H. E., Knight D. А., 1960). Плацебо-эффект 71 Использование плацебо помогает приблизиться к пониманию истинной ценности даже наиболее признанных препаратов. Пример. ф По данным А. Л. Гамбурга и соавторов (1983), «нейтральная» плацебо-терапия и лечение с помощью плацебо «с суггестивной надбавкой» вызывали ремиссии у больных алкоголизмом чаще, чем антабус (дисульфирам), и столь же часто, как эспераль. ф ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПОЛОЖИТЕЛЬНОГО ПЛАЦЕБО-ЭФФЕКТА В ДИАГНОСТИКЕ Плацебо может быть использовано не только с терапевтической, но и с диагностической целью. Пример. ■ф В клинике неврозов и психотерапии Психоневрологического института им. В. М. Бехтерева плацебо применялось Ю. Я. Тупицыным на первом этапе лечения такого распространенного расстройства, как нарушение сна. Если бессонница возникала или фиксировалась по механизму тревожного ожидания, однократное применение плацебо приводило к улучшению. Плацебо оказалось полезным также для дезинтоксикации больного, принимавшего в течение длительного времени в связи с бессонницей барбитураты. Успешным было применение плацебо также с целью создания благоприятных условий для более высокой эффективности снотворных средств (Карвасарский Б. Д., 1985). ф ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПОЛОЖИТЕЛЬНОГО ПЛАЦЕБО-ЭФФЕКТА ДЛЯ ПРОГНОЗА ТЕРАПИИ Положительный плацебо-эффект (антидепрессивное действие) может сохраняться до 6 месяцев, а не считанные дни и недели, как необоснованно считают. Об этом свидетельствует следующий пример. Пример. ■ф Все больные большой депрессией (major depression), у которых было установлено улучшение состояния после двукратного приема плацебо или антидепрессанта циталопра-ма (20 и 40 мг) в начале 6-месячного курса приема плацебо или антидепрессанта, в течение еще 6 месяцев получали под двойным слепым контролем первые — плацебо, вторые, разделенные на две подгруппы, — плацебо или циталопрам. 72 Плацебо и терапия У положительных плацебо-реакторов, получавших 6 месяцев плацебо, наблюдали рецидив депрессии на протяжении приема, в то время как у имевших улучшение после первого приема антидепрессанта, рецидива на фоне 6-месячного приема плацебо не было (Montgomery S. А. et al., 1994). ф ОТРИЦАТЕЛЬНЫЙ ПЛАЦЕБО-ЭФФЕКТ Благодаря исследованию отрицательного плацебо-эффекта мы можем приблизиться к ответу на один из актуальных вопросов практики фармакотерапии и фармакопрофилактики — является ли наблюдаемое в период приема лекарства ухудшение самочувствия, появление новых симптомов или утяжеление имеющихся побочным эффектом препарата или отрицательным плацебоэффектом? В процессе клинических испытаний, проведенных двойным слепым методом, было замечено, что есть пациенты, у которых наблюдаются одни и те же побочные эффекты как при приеме препаратов, так и плацебо (Cole J., Gerard R. W., 1959. С. 419). Отрицательные плацебо-эффекты могут достигать такой интенсивности, что пишут даже о «токсичном плацебо» — toxic placebo (Pogge R., 1963). Можно допустить, что у пациента имеется какое-то ослабленное звено в организме (locus resistentiae minoris), и оно проявляет себя при любой нагрузке на организм, в том числе лекарственным препаратом или плацебо. Отрицательный плацебо-эффект может быть причиной осложнений, неудачи любого лечения, при www.koob.ru этом возникающие здесь проблемы не осознаются ни пациентом, ни врачом (Glassman J. N., 1998). Примером такой ситуации считают (Glassman J. N., 1998) депрессии, резистентные к терапии. Что происходит в действительности, когда мы проводим медикаментозное лечение? Если наблюдаются у больного какие-то нежелательные психические или соматические симптомы, мы (и пациент) расцениваем их как побочные эффекты. Зачастую именно они определяют Плацебо-эффект 73 дальнейшую судьбу лечения этим препаратом (или комбинацией препаратов): отменим лечение или продолжим его, уменьшим дозировку, добавим ли какой-то корректор и т. д. А если у этого больного не побочный эффект лекарства, а отрицательный плацебо-эффект? Вероятные ответы на этот вопрос ранее обсуждались в обзорной литературе (Лапин И. П., 1990а). Возникли бы те же или похожие отрицательные явления у этого пациента после назначения ему плацебо? Даже если врач не задумывается над этим вопросом, он неосознанно «решает» его, основываясь на известных ему описаниях вероятных побочных эффектов данного препарата. Однако у конкретного больного могут возникнуть и «нетипичные» для данного препарата побочные эффекты. Нельзя исключить и совпадения с осложнением какого-то соматического заболевания или пищевой интоксикации, случайного функционального расстройства, например сердечной деятельности. Тактика выжидания и консультации со специалистами не является рациональным решением вопроса. Лекарственный анамнез тоже не помогает решить дилемму, если оказывается, что тот или иной побочный эффект (например, тошнота или сердцебиения) часто наблюдался у этого больного и раньше, при приеме других лекарств. В равной степени такая реакция может быть следствием дисфункции или скрытого заболевания органов пищеварения или сердечно-сосудистой системы и следствием характерного для этого больного отрицательного плацебо-эффекта. Наиболее определенный ответ могло бы дать кратковременное назначение вместо лекарства плацебо. Уменьшение или исчезновение побочного эффекта свидетельствовало бы о том, что он вызван препаратом, сохранение — с большой степенью вероятности, указывало бы на отрицательный плацебо-эффект. Таким приемом в практической работе врачи не пользуются, скорее всего, потому, что у них не возникает сомнений в том, что наблюдаемые отрицательные явления — побочные эффекты препарата. 74 Плацебо и терапия Однако вопрос о побочных эффектах плацебо, имитирующих действие основного лекарственного средства, куда сложнее, чем может показаться. Возникает и сомнение, высказанное L. Lasagna (см. Дискуссию — стр. 401 у Cole J., Gerard R. W., 1959), в том, что в группе, получающей плацебо, оказывающее побочное действие, эффективность может быть из-за побочных эффектов меньшей, чем в группе, вообще ничего не получающей. Не учитывать такой вероятности нельзя. Рассеять сомнение можно только специальным исследованием. Примеры. & Отрицательные плацебо-эффекты встречались, по нашим наблюдениям (Лапин И. П., Рубитель А. В., 1987), среди испытуемых-студентов с частотой 3,3%, среди психически больных — 10,7%. Ожидание побочного эффекта, основанное на собственном опыте приема лекарств, совпадало у части больных с отрицательным плацебо-эффектом (например, сухость во рту или тошнота). Новым подходом в характеристике отрицательного плацебо-эффекта явилась оценка стабильности и нестабильности предпочтения цвета (из 8 стандартных цветов теста Люшера). Здоровые и психически больные с отрицательным плацебо-эффектом отличались от других плацебо-реакторов и плацебо-нереакторов неизменностью начальной нестабильности выбора цвета (сравнение второго выбора с первым) в последующих выборах после приема плацебо (Лапин И. П., Рубитель А. В., 1987). В других группах степень нестабильности начального выбора цвета значимо изменялась после приема плацебо, ф КАК ЧАСТО ВСТРЕЧАЕТСЯ ПЛАЦЕБО-ЭФФЕКТ В литературе сообщают о значительных различиях частоты. Так, при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки положительный плацебо-эффект (доля заживления язвы) колебался от 19 до 79%, а при лечении циметидином — от 46 до 93%; после 4-6-недельного «лечения» препаратами плацебо заживление отмечено в 40-50% случаев (Scheurer U. et al., 1977). Многочисленными исследованиями на многих тысячах лиц выявлено, что плацебо-эффект (один из трех www.koob.ru Плацебо-эффект 75 видов) наблюдается в среднем у трети (33%) здоровых и больных различными заболеваниями. В литературе не удалось найти публикацию, в которой сообщалось бы о болезни (болезнях), при которых не установлено положительного плацебо-эффекта (Часар Г., 1981). Более того, указывают (Benson H., Friedman R., 1996), хотя и без ссылок на первоисточники, что плацебо дает выраженные клинические результаты при 60-90% заболеваний. Величина плацебо-эффекта, сообщаемая в литературе, специально подвергнута критическому методологическому и концептуальному анализу (Kienle G. S. et al., 1996). Пример. ■ф Отсутствие информации о положительном плацебо-эффекте часто было решающим препятствием для начала клинической оценки новых препаратов, эффективность которых была предсказана на стадии экспериментального исследования. Так произошло в начале 60-х годов, когда для лечения эпилепсии были предложены два препарата — гам-малон и гамибетал. В чем была принципиальная новизна этих препаратов? В них было использовано на практике новейшее открытие в области нейрохимии мозга. В самом конце пятидесятых годов было обнаружено, что гамма-амино-масляная кислота (ГАМК), естественный метаболит, найденный в отличие от всех других аминокислот только в центральной нервной системе, является медиатором торможения. Сразу возник практический вопрос, нельзя ли ее использовать в качестве лекарства для лечения заболеваний, характеризующихся чрезмерным возбуждением, например эпилепсии. Японские фармацевтические фирмы оперативно реализовали эту идею, выпустив гаммалон (лекарственная форма ГАМК) и гамибетал (бета-гидрокси-ГАМК, ГАМК-ОН). Оба — естественные нейроактивные вещества ткани ЦНС, но ГАМК-ОН превышает по фармакологической активности ГАМК. То, что оба препарата свойственны организму, а не чужды ему, как практически все известные тогда нейро- и психотропные препараты (от мепроба-мата до аминазина), определяло их исключительно низкую токсичность. Они были практически нетоксичны. Тем самым безопасны при длительном применении. Вторым их уникальным преимуществом была избирательность действия на ЦНС из-за того, что ГАМК и соответствующие ГАМК-ергические системы локализованы именно в ЦНС. Открывалась совершенно новая перспектива. Нарастал успех. Появились первые сообщения японских и итальянских авторов об эффективности обоих препаратов у больных эпилепсией. История с ГАМК и ГАМК-ОН настолько вдохновила нас, сотрудников только что созданной (в конце 76 Плацебо и терапия 1960 года) в Ленинградском научно-исследовательском психоневрологическом институте им. В. М. Бехтерева лаборатории психофармакологии, что мы с воодушевлением и энтузиазмом приступили к исследованиям по нейропсихо-фармакологии ГАМК. Очень скоро в литературе появились сообщения, результаты которых подтвердились в наших опытах, что ГАМК и ГАМКОН не проникают через гема-то-энцефалический барьер в мозг. Как же они могут быть эффективными при эпилепсии, заболевании мозга, характеризующимся наличием в нем очага патологического возбуждения? Теоретически нельзя было исключить, что оба препарата оказывают благотворное действие на периферии, например, на обмен веществ в печени, на выделение гормонов в каких-то эндокринных железах, на просвет мозговых сосудов и т. д. и что вторично это сказывается на активности эпилептогенного очага в мозге. Конкретные механизмы такого «вторичного» действия были неизвестны. Тогда пришлось вернуться к сообщениям об эффективности гамма-лона и гамибетала и поставить декартовский обязательный вопрос так называемого «здорового скептицизма»: А так ли это? Получив оригиналы упомянутых выше публикаций, мы сразу обратили внимание на то, что при оценке клинической эффективности обоих препаратов не был использован двойной слепой метод для контроля. А есть ли положительный плацебо-эффект при эпилепсии? Ответа на этот вопрос мы не нашли в литературе. Только через много лет появились публикации, описывающие положительный плацебо-эффект у больных эпилепсией. К 1991 году накопилось 14 сообщений об оценке плацебо-эффекта у 204 больных эпилепсией в процессе двойного слепого контроля эффективности противосудорож-ных препаратов (Drory V. E., Korczyn A. D., 1991). Обнаружено, что плацебо-эффект составляет половину эффекта противосудорожных препаратов. У больных с большими припадками и кратковременной потерей сознания не обнаружили различий в эффективности препаратов и плацебо. Нам же в начале 60-х годов оставалось только проверить (воспроизвести) данные о www.koob.ru противоэпилептическом терапевтическом эффекте гаммалона и гамибетала. Мы получили эти препараты от фирм и провели самостоятельное исследование их эффективности. Двойной слепой контроль мы даже не успели применить. Оба препарата не уменьшали достоверно ни один из симптомов у больных эпилепсией. Стало ясно, что с помощью этих двух препаратов вряд ли удастся достигнуть практических результатов, ф Но идея о подражании ГАМК, медиатору торможения, оставалась исключительно притягательной, тем более, что лавинообразно нарастал поток информации о роли ГАМК в функциях ЦНС. Плацебо-эффект 77 В чем был «корень зла»? ГАМК не проникает в мозг. Надо исправить этот дефект. И мы поняли, что необходимо повысить проникновение ГАМК в мозг. Надо повысить ее растворимость в липидах (основной среде мозговой ткани). Был известен прием, как это сделать, и мы им воспользовались. Липидорастворимость повышается введением в молекулу фенильного кольца. Мы обратились к химикам-синтетикам с кафедры органической химии, руководимой профессором В. В. Перекалиным, Педагогического института им. А. И. Герцена с просьбой предоставить нам какое-нибудь фенильное производное ГАМК, лучше, как мы ожидали, бета-фенильное производное, то есть иметь фенильное кольцо в бета-положении ГАМК. Так был получен фенибут (сначала назывался «фенигама») — препарат принципиально нового типа действия. Препарат был впервые исследован фармакологически в лаборатории психофармакологии, клинически — в отделениях Института им. В. М. Бехтерева. Здесь он получил путевку в жизнь. Фенибут проникает в мозг, и это проявляется его разнообразными центральными фармакологическими эффектами. Самым неожиданным в истории фенибута оказалось то, что он не оказывал противосудорожного действия на животных, несмотря на достижение основной цели — проникновения в мозг. Но транквилизирующее и ноотропное действие у него обнаружили. Простые, на первый взгляд, вопросы (подражание действию ГАМК, проникновение в мозг) превратились, как обычно бывает по мере расширения и углубления исследований, в сложные проблемы: спектр психофармакологической активности, соотношение мозговых структур, вовлеченных в механизм действия, экстраполяция экспериментальных данных на клинический уровень и многие другие. Истории развития фармакологии производных ГАМК и открытия фенибута посвящен специальный обзор (Лапин И. П., Хаунина Р. А., 1964). Информация о фармакологии и клинике (с использованием двойного контроля) фенибута обобщена в нескольких публикациях, 78 Плацебо и терапия I вышедших в Москве (Хаунина Р. А., Лапин И. П., 1989), Волгограде (Ковалев Г. В., 1974), Тарту (Мехи-лане Л. С, Ряго Л. К., Алликметс Л. X., 1990). Самый длинный путь проделал фенибут в космос, где стал одним из основных средств аптечки космонавтов благодаря своему стабилизирующему эмоциональное состояние и ноотропному действию. Пример с фенибутом показывает, каким ложным путем могли бы пойти психофармакологи, если бы не задумались о вероятности положительного плацебо-эффекта при эпилепсии и не подвергли критической проверке первые сведения о клинической эффективности гаммалона и гамибетала. Подробнее об истории создания фенибута и других принципиально новых психотропных препаратов в лаборатории психофармакологии Института им. В. М. Бехтерева рассказано в двух статьях книги, которая посвящена рождению психофармакологии (Lapin I. P., 1998; Oxenkrug G. F., 1998). У больных шизофренией, при которой плацебо-эффект считается низким (Pancheri L., Kotzalidis G. D., 1991), он может достигать и 60% (Аблахатов Ю. И., Лапин И. П., 1994). При генерализованных тревожных расстройствах частота плацебо-эффектов составляет 50%, при обсессивнокомпульсивных расстройствах — от 0 до 20% (Sperry L., 1995). При панических расстройствах плацебо достоверно урежало приступы и снижало их тяжесть (Орликов А. Б., 1994). Плацебоэффекты могут достигать в некоторых случаях 100% (Shapiro A., 1978). Сообщают (Часар Г., 1981), что изменение состояния под влиянием плацебо в половине случаев является улучшением, в другой половине случаев — ухудшением. Возможно, это средние данные для очень большой популяции (автор не сообщает об этом). Или «так считается». В конкретных выборках это соотношение может быть весьма различным. Так, среди 119 здоровых испытуемых студентов (72 женщины и 47 мужчин) 35 человек (29,7%) оказались плацебо-реакторами, из них 13 — положительными, 5 — отрицательными и 17 — микстами (Лапин И. П., 19906). Среди www.koob.ru исследованных 90 больных Плацебо-эффект 79 алкоголизмом положительные, отрицательные и микст плацебо-реакторы составляли соответственно 16,7; 3,3 и 7,8% (Беркалиев Т. Н. и др., 1994). В среднем при других заболеваниях миксты составляют большинство. Максимизировать плацебо-эффект можно (Sperry L., 1995) увеличением внимания, уделяемого пациенту, согласия, уступчивости, сотрудничества с больным (compliance, adherence), тем, что проводить с больным больше времени, проявлять к нему интерес, вести себя с ним доверительно, высокопрофессионально. ОБ УСЛОВИЯХ МЕТОДИКИ ИССЛЕДОВАНИЯ ПЛАЦЕБО-ЭФФЕКТА Очень_важна для точности процедуры и надежности получаемых данных стандартизация условий. Отработаны правила обращения с пациентом, предусматривающие, что пациенту не приходится долго ожидать исследования, что интервалы между встречами с врачом и продолжительность контакта должны быть оптимальными для данного пациента, что продумана до деталей структура (ритуал) встречи. Тогда легче оценить удельный вес фактора коммуникации пациента и врача. ЗНАЧЕНИЕ ПРЕДВАРИТЕЛЬНОЙ ИНФОРМАЦИИ ДЛЯ ДЕЙСТВИЯ ПЛАЦЕБО Имеются различия в плацебо-эффектах в зависимости от характера инструкции, полученной перед приемом плацебо (Нуллер Ю. Л., Лапин И. П., 1971; W. Janke, 1986). Пример. ф Когда 8 наркоманам вводили внутривенно плацебо (физиологический раствор) в условиях двойного слепого метода, субъективные и сердечно-сосудистые эффекты были качественно сходны с теми, что возникали после инфузии 40 мг кокаина (Muntaner С. et al., 1989); интенсивность эффектов была меньшей. Перед следующей инфузией физиологического раствора пациентов инструктировали, что им вводят плацебо («плацебо с инструкцией» — instructed 80 Плацебо и терапия placebo). На этот раз и субъективные ответы, и учащение пульса, и подъем артериального давления были значимо менее выражены, чем перед первой, «слепой», инфузией физиологического раствора. Авторы расценили разницу между показателями перед «слепой» инфузией и перед «инструктированной» инфузией как свидетельство условно-рефлекторной природы ощущений пациентов и сдвигов в функциях сердечно-сосудистой системы. # Информация о действии «лекарства» (плацебо) в значительной мере определяет ожидания, а они, в свою очередь, — характер происходящих изменений. Испытуемые, ожидавшие, согласно инструкции, что кофеин (на самом деле плацебо) повысит моторную активность, достоверно лучше выполняли моторные тесты, чем лица, не получившие никакой предварительной информации (Fillmore M., Vogel-Sprott M., 1992). У испытуемых, ожидавших ухудшение показателей, зарегистрированы достоверно худшие результаты приема плацебо. У испытуемых-студентов, ожидавших после приема алкоголя уменьшения напряжения, отмечали от плацебо наиболее высокий анксиолитический эффект (Kushner M. G., Sher К. J., 1992). У студенток не установлено такой зависимости. О ФАРМАКОДИНАМИКЕ ПЛАЦЕБО Информация о фармакодинамике плацебо минимальна. Известно, что в действии плацебо имеется подъем, плато и спад (Яновски К. и др., 1989). Суточная ритмика с максимумом эффекта между 12 и 20 часами и минимумом между 0 и 4 часами отмечена, например, у стоматологических больных с зубной болью. КАК БЫСТРО НАСТУПАЕТ ПЛАЦЕБО-ЭФФЕКТ Субъективно положительный эффект лекарства нередко наступает значительно раньше, чем начинается собственно фармакологическое действие. Так, если после приема таблетки аспирина головная боль проходит уже через несколько минут, — это положительный плацебо-эффект, так как аспирин появляетПлацебо-эффект 81 ся в крови только через примерно 30 минут. Когда через несколько минут после приема дигоксина тахикардия у больного сменяется брадикардией, хотя для всасывания препарата требуется несколько десятков минут, — перед нами тоже плацебо-эффект (Schindel L., 1967). www.koob.ru КАК ДОЛГО МОЖЕТ ПРОДОЛЖАТЬСЯ ПЛАЦЕБО-ЭФФЕКТ? Распространено мнение, что плацебо-эффект кратков-ременен, что он возникает вскоре после приема (или инъекции) плацебо, но исчезает через несколько часов. На этом «основании» длительные многодневные улучшения состояния пациентов приписывают действию лекарства. Иными словами, исключают вероятность плацебо-эффекта. В действительности же действие плацебо может разворачиваться постепенно и сохраняться днями, неделями и месяцами. При этом происходит постепенное угасание вызванных потенциалов мозга и секреции гипофиз-адреналовых гормонов (Hartmann A. et al., 1995). Отчетливое улучшение состояния больных неврозами с симптомами тревоги и депрессии, получавшими плацебо для контроля эффективности транквилизаторов, отмечено именно в случаях длительного приема плацебо (Thoma H., Kachele H., 1992. Р. 379). Примеры. ф Наш опыт контроля лечения взрослых и подростков с пограничными состояниями, неврозами, заиканием это подтверждает (Лапин И. П., 1978). В упомянутых случаях развития зависимости от плацебо его принимали много месяцев, ф В литературе встречаются обобщения (Часар Г., 1981), утверждающие, что при длительном приеме плацебо его действие более выражено в начале курса (как и при приеме лекарств). Общим механизмом снижения эффективности плацебо и лекарств признают развитие тахифилак-сии — истощения реакции организма на препарат. Это явление хорошо известно из общей фармакологии. Вряд ли тахифилаксия единственный механизм ослабления плацебо-зффекта в процессе длительного применения. 82 Плацебо и терапия На основании длительных обстоятельных исследований плацебо-контроля сделано заключение (Prien R. F., 1988), что наиболее методологически обоснованным контролем эффективности новых лекарств или известных лекарств по новому показанию является применение плацебо так же долго, как длится лечение препаратом. Такой оптимальный контроль позволил установить, что в то время как длительное лечение антидепрессантами было успешным в 65-70% случаев, плацебо давало сходное улучшение в 35-40%. Исчезновение (прекращение) терапевтического эффекта антидепрессантов на фоне продолжающегося лечения встречалось у 85% больных. На основании результатов параллельно проведенного плацебо-контроля этот факт объясняют (Harrison W. et al., 1988) тем, что начавшееся улучшение было следствием не подлинного антидепрессивного действия, а высокого положительного плацебо-эффекта. К вопросу о продолжительности плацебо-эффекта логично примыкает вопрос о том, как долго следует продолжать плацебо-контроль (Brody В. А., 1997). К примеру, после того как эффективность какого-то препарата точно установлена, неоднократно подтверждена разными наблюдателями. Жесткий ответ на этот вопрос вряд ли правилен. Если есть сомнение в истинной эффективности лекарства, нельзя отказаться от контроля, от установления истины. Всегда могут встретиться условия, принципиально отличающиеся от тех, в которых был проведен плацебоконтроль, например, другой пол или возраст пациентов, другая форма или стадия заболевания, другая схема лечения, другая комбинация препаратов и т. д. В каждом конкретном случае врачу придется ответить на вопрос о подлинности фармакотерапевтического эффекта препарата в данных конкретных условиях. В практике плацебо-контроля возник вопрос и о том, необходим ли контроль действия самого плацебо в пла-цебо-контролируемых испытаниях (De Craen A. J. et al., 1997). Плацебо-эффект 83 ПОСТОЯНЕН Ж ПЛАЦЕБО-ЭФФЕКТ У ОДНОГО И ТОГО ЖЕ ЛИЦА? Ответ на этот вопрос был получен в исследованиях (Лапин И. П. и соавт., 1994), где вопрос был поставлен несколько иначе: стабильна ли индивидуальная характеристика «плацебо-реактор» и «плацебо-нереактор»? Этот решающий для проблемы плацебо момент будет представлен в связи с рассмотрением плацебо-реактивности. Плацебо-эффекты могут быть или отсутствовать у одного и того же субъекта в разные дни. Они могут быть неодинаковыми и по виду: то положительные, то отрицательные. Может изменяться и их соотношение. Отмечено сходство колебаний плацебо-реактивности и ритмов в психотерапии (Esse S., 1964). На здоровых испытуемых было замечено (Janke W., 1986), что эффект плацебо с «возбуждающей» или «успокаивающей» инструкцией не одинаков в разные дни 3-дневного приема. Было сделано www.koob.ru заключение, что плацебо-эффект меняется во времени, что плацебо-реактивность — характеристика, зависящая от продолжительности приема плацебо, от колебаний состояния человека. НЕСТАБИЛЬНОСТЬ ПЛАЦЕБО-ЭФФЕКТА «Человек, который сегодня является реагирующим на плацебо, может завтра стать не реагирующим и наоборот» (Kroneberg G., 1982). Из 120 больных, получавших пять раз плацебо для устранения головной боли, у 49 ни разу не было положительного эффекта, у 19 больных боль уменьшалась от одного до трех раз, у 53 — четыре-пять раз (по Янов-ски К., 1989). Ответ на вопрос, стабилен или нестабилен плацебо-эффект (плацебо-реактивность) у одного и того же индивидуума, мы искали и в специальных исследованиях, выполненных совместно с доктором Ю. И. Аблаха-товым в Дружносельской областной психиатрической больнице на больных (мужчины, средний возраст 38,2) шизофренией и с органическими поражениями мозга. 84 Плацебо и терапия Плацебо-реактивность оценивалась одним и тем же врачом пять раз с интервалом в 1 неделю на протяжении полутора месяцев. Результаты этих исследований (Абла-хатов Ю. И., Лапин И. П., 1994) установили, что у 26% больных, как с шизофренией, так и с органическим поражением мозга, плацебо-реакция была нестабильной. Большинство (15 из 26) больных с нестабильной плацебо-реактивностью были положительными плацебо-реакторами. Среди больных с нестабильной плацебо-реактивностью не было ни одного отрицательного плацебо-реактора. Представляет интерес не только факт изменчивости плацебо-реакции, но и качественная характеристика этих изменений — какой плацебо-эффект (положительный, отрицательный или микст) изменяется на какой. У исследованных нами больных изменялись в последующих пробах все типы плацебо-эффекта: положительный, микст и отрицательный. Однако были случаи, когда в первом тестировании больной был расценен как плацебо-нереактор, а в последующих пробах у него устанавливали положительный или отрицательный плацебо-эффект. Результаты оценки плацебо-реактивности в своей совокупности свидетельствуют о том, что у больных с шизофренией и с органическим поражением мозга может изменяться не только частота плацебо-эффекта, но и его тип. Нельзя не согласиться с тем, что удлинение срока наблюдения, особенно у лиц, у которых пять раз на протяжение полутора месяцев была стабильная плацебо-реакция, может выявить и другое соотношение стабильных и нестабильных плацебо-эффектов. Впрочем, нестабильная реактивность может также наблюдаться и после приема истинного препарата. До сих пор практически невозможно предсказать, будет ли человек реагировать на плацебо или не будет. Вопрос о том, какие черты личности коррелируют с плацебо-реактивностью, не следует ставить слишком категорично, «потому что частота эффекта плацебо составляет не изолированную „статическую" характеристику, а „динамическое" взаимодействие» (Langer G., 1987). Цлацебо-эффект 85 ПЛАЦЕБО-ЭФФЕКТ У ЗДОРОВЫХ ЛИЦ В настоящее время общеизвестно, что плацебо-эффект существует и у здоровых лиц. Исследования роли характера информации о препарате для плацебо-эффекта (Нуллер Ю. Л., Лапин И. П., 1971), связи между плацебо-реактивностью и выбором цвета (Лапин И. П., 19906) проведены на студентах-добровольцах. В нашем исследовании (Нуллер Ю. Л., Лапин И. П., 1971) на здоровых испытуемых показано, что направленность действия, заданная в инструкции («стимулирующее действие» или «успокаивающее действие»), определяет характер плацебо-эффекта. Это подтверждено в дальнейшем (Janke W., 1986). После приема плацебо с «возбуждающей» инструкцией стимулирующих сдвигов в состоянии испытуемых было значительно больше, чем после плацебо с «успокаивающей» инструкцией, и отмечались они в течение всех трех дней приема, в то время как транквилизирующий плацебо-эффект развился только на третий день приема плацебо. В нашем исследовании (1971) информация о направленности действия содержалась в названии («Стимулин», «Энерган» или «Седатан», «Транквилан»). На необходимость исследовать эффекты психотропных препаратов (и плацебо для контроля) не только на больных, но и на здоровых лицах, специально обращено внимание еще в 1963 году, на www.koob.ru заре современной психофармакологии (Лапин И. П., 1963). Почему именно на здоровых? Потому что именно этого звена недостает в исследованиях психотропных препаратов. В самом деле, какие этапы исследования проходит психотропный препарат? Сначала на лабораторных животных. Здоровых (!) животных. Потом, после требуемых законом оценок безопасности препарата на животных, он получает разрешение Фармкомитета (в США — Food and Drug Administration — FDA) на клиническое испытание. На больных (!) людях. Такой скачок — от здоровых животных к больным людям. Выпадают по крайней мере 86 Плацебо и терапия два звена: больные животные и здоровые люди. Трудно на здоровых лабораторных животных предсказать действие нового препарата на больного человека. Так что преклиническая психофармакология априорно имеет принципиальные ограничения. Больные животные? Модели болезней? Если многие заболевания удается со значительными ограничениями моделировать на животных (авитаминозы, инфекционные, воспалительные, наследственные, эндокринные, онкологические, травмы и др.), то психические заболевания, «душевные болезни», то есть болезни души, как они долгое время назывались, удовлетворительно смоделировать на лабораторных животных вряд ли возможно. Здоровый человек? Но у него нет психопатологических «мишеней», то есть нарушений, на которые, по замыслу создателей лекарств, направлено действие психотропных препаратов! Да, но есть другие «мишени»: мозговые структуры, нейромедиаторные процессы, метаболизм и инкреция гормонов. И в них «попадают» психотропные препараты, вследствие чего изменяются и нормальные функции мозга. Пример. ф Так, в самоэкспериментах и в исследованиях на добровольцах-студентах в процессе первичной оценки антидепрессанта имипрамина (тофранил швейцарской фирмы «Гай-ги») в начале 60-х годов мы не наблюдали каких-либо субъективных или объективных сдвигов. Не было и сдвигов в настроении, которых мы по незнанию ожидали. Мы тогда еще не знали, что у больных с депрессиями однократный прием антидепрессанта (методика наших первых исследований на здоровых) не сказывается какими-то доступными наблюдению изменениями симптоматики. Иными словами, никакого «антидепрессивного» эффекта. Единственный четкий эффект у почти всех здоровых испытуемых — более спокойное (не равнодушное, не притуплённое, как после приема транквилизаторов) отношение к своему внутреннему миру и к окружающему. «Олимпийское спокойствие» — метко определил это состояние один из испытуемых. «Ясно вижу, четко слышу, свежо воспринимаю, но с невозмутимостью». Германские коллеги метко назвали это состояние после приема имипрамина здоровыми лицами словом Distanzierung Цлацебо-эффект 87 (дистанцирование): все как бы отодвинулось (противоположное «принимать близко к сердцу»). Практически все испытуемые отметили, что такое воздействие тофранила резко контрастирует с эффектом испробованных ими транквилизаторов (мепробамата и бензодиазе-пинов), которые вызывают безразличие, апатию, вялость. ■#• Позднее удалось предположить, что «олимпийский эффект» тофранила может быть связан с тормозящим влиянием тофранила на миндалевидный комплекс лим-бической системы мозга (Алликметс Л. X., Лапин И. П., 1966). Вероятно, именно этой локализацией действия в основном определяется терапевтический эффект малых доз тофранила у больных с тревожными и паническими расстройствами, где проявляется транквилизирующее, а не антидепрессивное действие препарата. Таким образом, исследования тофранила на здоровых испытуемых не увенчались нахождением какой-либо фармакологической активности, которая свидетельствовала бы о том, что этот препарат оказывает антидепрессивное, то есть тимоана-лептическое (повышающее настроение), действие у больных депрессией. Высказывалось мнение (Berger F. M., Potterfield J., 1969), основанное на обстоятельных исследованиях (Clyde D. J., 1960; Klerman G. L., 1959), что транквилизаторы в обычных терапевтических дозах не вызывают у здоровых лиц каких-либо субъективных эффектов, которые отличаются от эффектов плацебо. «Нормальным субъектом» считали лиц без четких психических нарушений, без жалоб, не обращающихся за медицинской помощью и не имеющих социальных www.koob.ru отклонений. В подавляющем числе экспериментальных исследований отдельных психологических параметров, таких как восприятие, функции органов чувств (зрение, слух, осязание, вкус), памяти, психомоторной координации, скорости реакций, водительских навыков, эмоций и др. (Berger F. M., Potterfield J., 1969), у здоровых лиц не установлено достоверных изменений под влиянием терапевтических доз стандартных транквилизаторов: мепробамата, хлордиазепоксида (элениума, либрия), диазе-пама (седуксена, реланиума, сибазона). 88 Плацебо и терапия Исключением явилось обнаружение в интроспективном эксперименте ослабление силы «Я» и снижение критических оценок без нарушения социальных контактов после приема 10 мг хлордиазепоксида. Даже у большинства субъектов с высоким уровнем нейротизма мепробамат и хлордиазепоксид не оказывали достоверного действия; у некоторых лиц повышалась эмоциональная стабильность и улучшались показатели психомоторных тестов. Наиболее универсальным эффектом оказалось улучшение разнообразных показателей после экспериментально вызванного эмоционального стресса. Улучшались неосложненный продолжительный устный счет, прерываемый электрическим раздражением, выполнение теста задержанной слуховой обратной связи, ответы на экзаменационные вопросы программы колледжа; снижались беспокойство и страх в отношении онкологического заболевания у родственника; уменьшался вызванный стрессом подъем уровня катехоламинов в крови. Примеры. ф В одном из первых экспериментальных исследований значения характера личности в действии лекарств было установлено (Heninger G., Di Mascio A., Klerman G. L., 1959) у здоровых испытуемых, что восемь лиц с типом личности А и восемь лиц с типом личности В по-разному реагируют на плацебо и хлорпромазин (аминазин). Плацебо, примененное для контроля эффективности амфетамина и нового препарата модафинила, уменьшало усталость во время длительной (64 часа) умственной работы, улучшало когнитивные показатели и настроение (Pigeau R. et al., 1995). Плацебо улучшало также сон в те две ночи, которые были предоставлены испытуемым для восстановления (Buguet A. et al., 1995). ф ПЛАЦЕБО-ЭФФЕКТ У ВОДИТЕЛЕЙ АВТОТРАНСПОРТА С помощью плацебо стараются решать сложные проблемы совершенствования управления автомобилем и обеспечения безопасности миллионов людей на дорогах. Разумеется, что главные причины дорожно-транспортных происшествий (ДТП) — преступно низкая дисциплина, управление транспортным средством в пьяном виде, Плацебо-эффект 89 несовершенства человеческой психики и поведения — не могут быть устранены благодаря результатам психологических и медицинских исследований. Использование плацебо-контроля здесь не поможет. Но есть причины, устранение которых может снизить риск ДТП. Пример. ф Давно привлекли к себе внимание личностные черты и психопатологические симптомы в связи с ДТП. Суммированы и проанализированы у здоровых и лиц с психиатрическими отклонениями такие факторы, как характеристики личности, события жизни, осознанные и неосознаваемые мотивации суицидов, алкоголь и наркотики (Tsuang M. Т., Boor M., Fleming J. А., 1985). Факторами риска ДТП признаны незрелость личности, малая конформность, слабый контроль за враждебностью и страхом, низкая устойчивость к напряжению, параноидные симптомы. Лица, для которых в жизни характерны агрессивность, импульсивность, неуважение к авторитетам, проявляют эти же черты и при управлении автомобилем. Поскольку риск аварии на дороге тесно связан с характеристиками личности, авторы обзора не считают, что значение этих психологических причин может уменьшиться с увеличением водительского километража. ■#• Психопатологическая симптоматика (вне зависимости от формального диагноза) как фактор риска ДТП заслуживает скорейшего исследования. В связи с этим имеет перспективу лечение лекарствами, принимаемыми с профилактической или лечебной целью. Во всех этих областях не обойтись без использования плацебо для контроля. www.koob.ru Известно, что автомобиль используется как инструмент риска в саморазрушающем поведении: в критическом состоянии человек садится за руль с намерением покончить жизнь самоубийством. Остается не до конца выясненным вопрос, как часто это происходит. Названные выше неблагоприятные факторы более значимы для мужчин, чем для женщин, для более молодых людей (вне связи с опытом вождения). Подтверждена важная роль функциональных отклонений, связанных с употреблением алкоголя, например, скорости моторной реакции, способности к быстрому 90 Плацебо и терапия опознанию объекта и расстояния и т. д. Что касается других психотропных средств, имеются методические трудности в исследовании их роли в ДТП, потому что, в отличие от алкоголя, их действие на человека не зависит прямо от концентрации в крови. Кроме того, состояния, против которых принимают психотропные лекарства, сами могут сказываться на качестве вождения, нередко в большей степени, чем принимаемые против них лекарства. Тем не менее, статистические данные четко свидетельствуют, что отдельные группы психотропных средств резко повышают риск ДТП. Так, лица, пользовавшиеся малыми транквилизаторами, попадали в аварии в 4,9 раза чаще по сравнению с водителями, не принимавшими эти препараты. В первых контролируемых исследованиях было выявлено, что транквилизаторы (кроме мепробамата) в комбинации с алкоголем достоверно ухудшают большинство водительских навыков: зрительное восприятие, скорость моторной реакции, координацию движений. Важной проблемой для любого водителя является засыпание за рулем. В оценке того, насколько полезно немного вздремнуть перед рейсом или на остановках, выпить перед рейсом чашечку крепкого кофе или чая, принять кофеин (некоторые водители практикуют принять несколько капель ампульного раствора кофеина), применили для контроля плацебо (Home J. A., Reyner L. А., 1996). Оказалось, что, во-первых, плацебо облегчает вождение и, во-вторых, короткий легкий сон имеет преимущество перед ним, а использованные дозы кофеина нет. Плацебо успешно используется и для контроля эффективности противоалкогольных средств (см. Бокий И. В., Лапин И. П., 1976). ПЛАЦЕБО-ЭФФЕКТ У СПОРТСМЕНОВ Научных публикаций на эту тему мы не нашли. Вероятно, наиболее частой причиной того, что практически нет открытых публикаций о плацебо-эффекте и плацебо-контроле (если, конечно, такие исследования были проведены), является тщательно скрываемое применение Плацебо-эффект 91 в спорте допингов, для контроля эффективности которых и может применяться плацебо. Принимаются самые разные допинг-препараты, от стероидных гормонов, увеличивающих массу и силу мышц (у штангистов, борцов, пловцов, гребцов), до амфетаминов, повышающих скорость, скоростную выносливость, точность выполнения движений (у бегунов, лыжников, конькобежцев, велосипедистов), причем не только перед соревнованиями разных рангов, но и на тренировках. Любая публикация о плацебо-контроле, естественно, привлечет внимание к контролируемому лекарству и к спортивной организации, применяющей его. Тайное давно стало явным, и теперь все усилия спортивных медиков, тренеров, спортсменов направлены на сокрытие фактов применения допингов. Изобретаются режимы приема допинга, сводящие к минимуму вероятность его обнаружения в моче, слюне, других биологических жидкостях, например за несколько часов до допинг-контроля. Изыскиваются препараты, прием которых может, не уменьшая основного действия допинга, затруднить «открытие» его в моче и в крови. Но по какой причине нет публикаций о плацебо-контроле диеты, включая витамины, пищевые добавки, и ее значения в режимах тренировок и восстановления у спортсменов, не известно. Примеры. ф В своей практической работе консультанта-психотерапевта сборных команд по легкой атлетике и по плаванию в 80-е годы я столкнулся с вопросом, можно ли улучшить состояние спортсменов высшей квалификации с помощью плацебо. Моя работа состояла в том, чтобы регулярно (3-4 раза в неделю) вести во время тренировок команд прием спортсменов, имевших разнообразные «психологические трудности» и обращавшихся ко мне за консультацией самостоятельно или по рекомендации тренера. Общение с легкоатлетами было облегчено тем, что мне в прошлом довелось около десяти лет заниматься сначала десятиборьем, потом бегом на средние дистанции, регулярно профессионально тренироваться и принимать участие в соревнованиях высокого ранга. www.koob.ru Это обеспечивало мне в большинстве случаев понимание психического состояния легкоатлетов изнутри, их «технических» проблем, их реакции на сложные ситуации. Немаловажное значение имело то, что, как не сговариваясь говорили мне несколько атлетов: «Со мной 92 Плацебо и терапия никто еще не беседовал „по душам", не спросил, „что у меня на душе", „чем я мучаюсь". Хотя всяких специалистов полно, от тренеров до спортивных врачей, массажистов, психологов. Каждый делает свое дело: тренер объясняет технику и дает установку на результат, врач измеряет кровяное давление, анализирует ЭКГ, определяет емкость легких и дает рекомендации по самоконтролю и восстановлению, психолог по опросникам и таблицам делает заключение об уровне тревожности, памяти и профиле личности. Но никто не интересуется, что у меня на душе!» А в душе бури, тени, мрак, сомнения, страх. О себе, родных, близких. О будущем — близком и далеком. Одна не может, совладать с собой, когда видит на стартовой линии марафона бегунью, которую «на дух не переносит». «Вся взвинчена потом. Не могу унять раздражение и контролировать бег. В забегах, где ее на старте вижу, всегда результат хуже, чем обычно». Другая не может избавиться от паники, охватывающей ее, когда в забеге на 800 метров приближается к отметке 600. Однажды на прикидке как раз на этой отметке у нее произошел срыв дыхания и запала скорость. Получила грубый нагоняй от тренера. Прошла пара месяцев, но... каждый раз на этом самом месте. Чем не условный рефлекс в его классическом варианте? Ничто не помогало. На других дистанциях ничего похожего не было. Хотя страх сорваться стала ощущать всегда, когда бежала на время, особенно, когда время засекал тот же тренер. Третий — один из лучших прыгунов в высоту. Возникла неуверенность в себе, сомнения в правильности своих нововведений в технику прыжка, мешала небывалая предстартовая тревога. Все возникло после грозного «инструктажа» руководства сборной, «обязавшего» его установить рекорд Европы, чтобы команда получила больше очков для командной победы. Еще один атлет, дискобол, стал остро переживать угрозу снятия с государственной стипендии и отъезда из столицы в городок, откуда он родом. Эти переживания не оставляли его ни днем, ни ночью, и он был уверен, что снижение результатов на предварительных соревнованиях неизбежно из-за утраты спокойствия и самообладания. Ф Приведенные описания психологических проблем нескольких спортсменок и спортсменов включены здесь для того, чтобы кратко проиллюстрировать задачи, вставшие перед консультантом-психотерапевтом и составлявшие психологический фон, на котором было решено использовать плацебо для оказания помощи атлетам. Выбор плацебо определялся в основном двумя обстоятельствами: первое — практически со всеми атлетами в процессе беЦлацебо-эффект 93 сед сложилась теплая атмосфера взаимного доверия и понимания, второе — все атлеты, кому в дальнейшем было назначено плацебо, высказывали высоко положительное отношение именно к фармакотерапии. Они верили в эффективность препаратов вообще, не обязательно в своем конкретном случае или в ситуации конкретного заболевания или расстройства. Упрощая оценку, можно сказать, что они относились к «фармакофилам». Не исключено, что значимый вклад в их веру во «всесилие» фармакологических препаратов и в надежду на них внесла осведомленность, не только из печати или слухов, но из личного знакомства с зарубежными спортсменами, о впечатляющих результатах, достигнутых благодаря использованию (конечно, «подпольному») препаратов. У многих спортсменов было двойственное отношение к успехам, достигнутым такой ценой зарубежными коллегами — зависть (белая или черная — трудно сказать) и боязнь последовать их примеру, чреватому крахом карьеры. С таким «контингентом» была начата работа. ф Плацебо (белые драже фабричного изготовления) назначено 23 атлетам (15 женщин и 8 мужчин). Четверо (3 женщины и 1 мужчина) по разным причинам не закончили 10-дневный курс приема. В инструкции препарат назван «КОС-3» — по аналогии с ранее опробованным названием, примененным в исследовании роли информации в действии плацебо и лекарств (Нуллер Ю. Л., Лапин И. П., 1971), — и расшифрован как «комплексный витаминный препарат с гармонизирующим действием на центральную нервную систему»; отмечено, что он не имеет побочных эффектов и что нет противопоказаний для его применения. Такую же информацию получили тренеры. Такая процедура может быть отнесена к двойному слепому методу, поскольку ни атлеты, ни наблюдавшие их и оценивавшие их результаты тренеры (аналогично пациентам и их www.koob.ru врачам в медицине) не знали, что на самом деле принимает атлет. Несколько атлетов и тренеров перед началом исследования и в ходе него, когда у них появлялось удивление неожиданно хорошим результатам, задавали вопрос, не относится ли этот препарат к допингам. Их опасения были сняты точными ответами. По сути, это был вариант плацебо-терапии. Если принять формулировку А. А. Гамбурга и соавторов (1983), «плацебо-терапия с суггестивной надбавкой». Режим тренировок и отдыха оставался прежним. С каждым спортсменом 94 Плацебо и терапия проведено 4 беседы: до и после и два раза в период приема плацебо. Два показателя использованы для оценки плацебо-эф, фекта: 1) самоотчет спортсменов о самочувствии, настроении во время тренировок и в течение дня, об отношении к тренировкам, к предстоящим соревнованиям, 2) спортивный результат в сравнении с предыдущими и с ожидаемым спортсменом и тренером. По этим показателям 16 (11 женщин и 5 мужчин) из 19 спортсменов могли быть отнесены к положительным плацебо-реакторам и 3 (1 женщина и 2 мужчин) к плацебо-нереакторам. Положительный эффект плацебо-терапии заключался в субъективных и объективных изменениях. Субъективные сдвиги состояли в улучшении самочувствия, в более спокойном и рациональном отношении к трудностям на тренировках и к контрольным результатам, в появлении или усилении чувства самообладания, в большей концентрации внимания и самоконтроля при выполнении технически сложных движений (в прыжках в высоту, прыжках с шестом, в метании диска). Объективные сдвиги — это прежде всего Его Величество Результат — главный показатель деятельности спортсмена, тренеров, всей обслуги. Как известно, в «спорте все работает на результат». Другое дело, что эта в принципе верная формула оставляет в темноте или в тени вопрос о цене: какой ценой (прежде всего для здоровья и судьбы спортсмена) достигнут результат, самый высокий или даже очень скромный (например PR — personal record, личный рекорд — показатель победы атлета над собой). Четверо из наших атлетов в ходе тренировок улучшили свои результаты и установили личный рекорд. Семь человек (почти половина) улучшили свои результаты на соревнованиях, проходивших в ближайшие три месяца. Следует особо подчеркнуть успех в преодолении личных психологических трудностей несколькими спортсменами. Выше упоминались эпизоды с отрицательной реакцией на «коллегу» на старте, с паникой на дистанции, с тревогой перед стартом в прыжках в высоту. Сюда следует добавить потепление отношений с тренером, улучшение взаимопонимания с руководством команды. После окончания курса плацебо-терапии почти все атлеты и их тренеры просили продолжить сотрудничество, официально оформить работу с командой на летних и осенних сборах и на главных соревнованиях. Они обращались с этим и в спор±*со-митет. Из-за жесткого цейтнота и бюрократических формальностей сотрудничество не было продолжено. Ни одного отрицательного или микст плацебо-реактора не зарегистрировано. Этим наблюдавшиеся спортсмены (наша выборка слишком мала, чтобы делать какое-нибудь обобщение) отличались от всех известных нам по литераЦлацебо-эффект 95 туре и по собственному опыту категорий лиц: студентов, молодых людей разных профессий, больных разнообразными заболеваниями. Во всех других группах имелись все 3 типа плацебореакторов: положительные, отрицательные и миксты. Без дополнительного исследования вероятные причины такой особенности группы спортсменов остаются «загадочными», ф Из того, что мы знаем о причинах высокой плацебо-реактивности других исследованных контингентов лиц, можно допустить, что у наших спортсменов было особенно большое ожидание, возможно завышенное беседами с психотерапевтом, бывшим легкоатлетом, отличавшимся выраженной эмпатией и глубинным желанием помочь в достижении стабильных высоких результатов. Опыт использования плацебо-терапии у спортсменов оставил стойкое впечатление, что плацебо в спорте заслуживает внимания по крайней мере в трех областях. Первая — для психологической помощи спортсмену в преодолении личностных трудностей, в обретении веры в свои потенциальные возможности. Психотерапия, усиленная плацебо, все еще «золушка» в спортивной медицине. www.koob.ru Вторая — в контроле эффективности любого препарата, от пищевых добавок до стероидных анаболиков или стимуляторов (правда спортивной жизни такова, что эти препараты ради престижных результатов команд все-таки принимают, несмотря на постоянно ужесточающийся официальный контроль на соревнованиях и отрицательное общественное мнение). Третья — для облегчения отвыкания от допингов, если уже спортсмен их применял. ф Плацебо было с успехом использовано для контроля влияния глюкозы и ее комбинаций с аминокислотными добавками на результаты велосипедистов на дистанциях свыше 100 км (Madsen К. et al., 1996). ф В настоящее время не приходится сомневаться в том, что плацебо-контроль абсолютно необходим для установления истины о влиянии самых разнообразных препаратов и процедур на результаты спортсменов всех видов спорта. 96 Плацебо и терапия «ПЛАЦЕБО-ЭФФЕКТ» У ЛАБОРАТОРНЫХ ЖИВОТНЫХ В публикациях по экспериментальной фармакологии редко, но встречаются упоминания о о плацебо-эффекте у животных». Обычно имеются в виду изменения, чаще всего в поведении, наблюдаемые у контрольных животных после введения (внутрь, парентерально) физиологического раствора поваренной соли или растворителя (или эмульгатора). Действительно, введение физиологического раствора может вызвать статистически значимые эффекты. Примеры. ф В «холостых опытах», полностью имитирующих физиологический или фармакологический эксперимент, когда мыши всех групп получали инъекции физиологического раствора, выявились статистически достоверные различия между группами по всем 14 регистрируемым параметрам спонтанной двигательной активности (Лапин И. П., 1996). Такие различия могут стать причиной ошибочных выводов при проведении опытов по влиянию фармакологических препаратов на двигательную активность. К примеру, снижение активности в группе, получившей какой-то препарат, по сравнению с контрольной группой, получившей физиологический раствор, всегда истолковывают как се-дативный эффект. В действительности же снижение активности в этой группе может быть вариантом реакции именно данной группы на стрессорную процедуру инъекции. То есть здесь мы встречаемся с принципиально такой же картиной, как и в случае группы пациентов, среди которых оказалось много плацебо-реакторов. Иными словами, лекарство здесь ни при чем. Другое исследование (Lapin I. P., 1995) специально посвящено анализу контрольных групп фармакологического эксперимента. Потому и статья о результатах названа «Только контроли...» («Only controls...»). В нем показано, что у мышей после введения физиологического раствора наблюдаются изменения поведения в приподнятом крестообразном лабиринте (elevated plus-maze) — одной из самых распространенных моделей тревоги. Эта методика широко применяется также в исследованиях памяти и обучения. Такие же изменения (удлинение времени нахождения в закрытых рукавах лабиринта и уменьшение отношения количества заходов в открытые рукава к сумме заходов в открытые и закрытые рукава) отмечены после введения анксиогенов — агентов, вызывающих у человека и животных тревогу, например кофеина или коразоЦлацебо-эффект 97 ла, — или под влиянием стресса. Следовательно, животные, используемые в качестве контрольных, в действительности представляют собой особей, чувствительных к стрессирующей процедуре введения физиологического раствора. Иными словами (более привычными в практике медицины), плацебо-реакторы могут быть среди контрольных животных. В тех же экспериментах не было различий между группами интактных животных. Выло обнаружено, что такие непременные моменты любого эксперимента, как взятие животного в руки или укол при инъекции, достаточны для того, чтобы статистически значимо сказаться на стандартном показателе памяти и обучения (уменьшить степень наблюдаемого во второй день эксперимента укорочения латентного периода пробежки, по сравнению с первым днем). Не будь этого контроля, можно было бы сделать ошибочный вывод, что торможение памяти и обучения происходит под влиянием испытываемого препарата. Еще один пример неспецифического эффекта на лабораторных животных, ф ПРИСТРАСТИЕ К ПЛАЦЕБО И «ПЛАЦЕБО-АБСТИНЕНТНЫЙ СИНДРОМ» www.koob.ru Такие примеры единичны (Boleloucky Z., 1971; Mintz I., 1977; Shapiro A., 1978). Вероятно потому, что специально почти никто не задавался целью установить, существуют ли эти явления. «Плацебо абстинентный синдром» может протекать настолько тяжело, что требует госпитализации. Можно признать классическим описание абстинентного синдрома после отмены плацебо, данное пражским психофармакологом О. Vinar (1969). По симптоматике это типичная клиническая картина абстинентного синдрома, сходная с проявлениями алкогольного, морфийного, кокаинового и других абстинентных синдромов. Имелись и психические (дисфория, тревога, апатия и др.), и вегетативные (тахикардия, подъем артериального давления, потливость и другие симптомы). Самое существенное, что эти симптомы купировались приемом плацебо. То есть по сути так же, как при других абстинентных синдромах. О чем говорит это описание? О многом, но прежде всего о том, что под влиянием приема плацебо в организме наступают какие-то изменения, которые после его отмены проявляются симптоматикой, типичной для 4 И. П. Лапин 98 Плацебо и терапия синдромов отмены, например, алкоголя. Какова природа этой симптоматики? В основном — повышение возбудимости, включая активацию симпато-адреналовой системы. Как и в случае отмены алкоголя, как бы снят «груз» («шапка», «навес»), придавливавший во время приема разные функциональные системы организма (при алкоголизме это интоксикация алкоголем), и обнажается то, что было под «навесом»: повышенная по сравнению с нормой активность и систем бодрствования, и симпато-адреналовой системы, и других систем. Почему «под алкоголем» (или на фоне постоянного воздействия плацебо) активность была повышена? В ответе на этот вопрос помогает, по-моему, лучше всего воспоминание о подзабытой сейчас теории академика Л. А. Орбели об адаптационно-трофической функции симпатической нервной системы. Действительно, организм вынуждается «агрессией» алкоголя (или плацебо), нарушившего его состояние «постоянства внутренней среды», приспособиться, адаптироваться к «сосуществованию» с алкоголем (с плацебо). В этой адаптации ведущую роль играет симпатическая нервная система. Вот ее адаптационную активность мы и можем наблюдать, когда снимается «маскировка» — постоянное воздействие алкоголя (или плацебо). Вот, по-видимому, почему абстинентные синдромы выглядят очень похоже после отмены таких разных агентов, как плацебо, алкоголь, морфин, кокаин и т. д. Сформировавшаяся в эволюции система адаптации организма к нарушению постоянства внутренней среды ведь одна и та же — повышение адаптационно-трофической функции симпатической нервной системы. Существование плацебо-абстинентного синдрома говорит также о том, что изменения, вызываемые в организме плацебо, столь значимы для организма, что для адаптации к ним включается симпатическая нервная система. Выяснение вызываемых плацебо сдвигов, против которых активируется симпатическая нервная системы, — задача, решение которой в будущем. Плацебо-эффект 99 СЕМЕЙНЫЙ И РОДИТЕЛЬСКИЙ ПЛАЦЕБО-ЭФФЕКТЫ Так как в практической врачебной работе нас постоянно занимали проблемы психологии фармакотерапии, мы сосредоточили внимание именно на психологических факторах, когда проводили консультации родственников детей, страдающих разнообразными неврологическими заболеваниями: заиканием, тиками, гиперкинеза-ми, общей гиперактивностью и др. Для выяснения истинной эффективности назначенных разными врачами лекарств мы назначали пациентам плацебо в условиях двойного слепого метода, то есть когда ни больной, ни член семьи (наиболее деятельный в помощи больному ребенку и осуществлявший постоянный контакт с врачом и консультантом) не знали, какой препарат принимает пациент. Довольно скоро обнаружилось, что родитель или другой член семьи, «руководивший уходом и лечением» (чаще всего бабушка), имевший контакт с врачом и консультантом, стал сообщать о благоприятных сдвигах в состоянии ребенка. Отмечали улучшение поведения в целом, самочувствия, настроения, сна, расширение интересов, появление желания играть в разные настольные и подвижные игры, слушать сказки, петь, танцевать. Ослабевали и отдельные симптомы заболевания. Во многих случаях член семьи оспаривал впечатление врача о том, что нет существенной www.koob.ru динамики конкретных симптомов. Правильность своего высокоположительного заключения родитель (или член семьи) объяснял тем, что он видит ребенка круглые сутки, постоянно общается с ним, принимает во внимание не только изменения одного или нескольких симптомов, но и множество проявлений самочувствия и состояния ребенка, от аппетита до желания играть и капризничанья. Врач же, по мнению члена семьи, видит ребенка всего несколько минут, поэтому сосредоточен лишь на отдельных симптомах и не успевает заметить те положительные сдвиги, на которые обращают внимание дома. 100 Плацебо и терапия Такая положительная (она может быть, разумеется, и отрицательной) оценка родителями, членами семьи изменений состояния пациента (ребенка или взрослого), получавшего плацебо, была названа родительским или семейным плацебо-эффектом (Лапин И. П., 1976; 1978). Наблюдения за взаимоотношениями врача с больным и членами его семьи в процессе исследования семейного и родительского плацебо-эффекта позволили конкретизировать несколько факторов, от которых зависит эффективность фармакотерапии. Во-первых, удалось выяснить, кто из членов семьи наиболее авторитетен для пациента (часто ими оказывались не родители, а бабушка или дедушка, старший брат или старшая сестра), прежде всего, в вопросах его заболевания и терапии. Во-вторых, больше узнать о личности окружающих пациента, об их отношении к фармакотерапии данного больного и к фармакотерапии вообще (к кому они ближе, к фармакофилам или к фармакофобам). В-третьих, лучше использовать в интересах больного плацебо-реактивность члена семьи, как положительную, так и отрицательную, для коррекции отношения семьи к жалобам больного, к его симптомам. В-четвертых, в беседах с пациентом повысить его доверие к участию в терапии того или иного члена семьи как «представителя врача». Результаты фармакотерапии были значительно лучше, когда врачу или консультанту удалось добиться того, что доверенный член семьи деликатно напоминал пациенту о необходимости строго регулярного приема препарата, о полезности эффектов, ожидаемых после завершения курса лечения. Постепенно складывалось согласие. Из сказанного следует, что «сопутствующие слова врачебного воздействия» должны быть обращены не только к пациенту, но и к членам его семьи, тем более что большинство больных находится на амбулаторном лечении дома. Цлацебо-эффект 101 ♦КОСВЕННЫЙ ЭФФЕКТ ПЛАЦЕБО» Под таким названием был описан И. Темковым и ДО. Шойлековой (1976) вариант родительского плацебо-эффекта. Он состоял во влиянии плацебо-терапии на матерей, дети которых в возрасте до 5 лет получали плацебо. Этот «косвенный плацебо-эффект» зависел, как и в наших случаях, от предварительной беседы, проведенной лечащим врачом с матерью ребенка об эффективности «лекарства», от особенностей личности матери: чрезмерно озабоченные матери, беспокоящиеся матери, матери с безразличным отношением к данному заболеванию ребенка. «Косвенный плацебо-эффект», по утверждению авторов, можно с успехом использовать помимо детской психиатрии в медико-педагогической и воспитательной практике. МЕХАНИЗМЫ ПЛАЦЕБО-ЭФФЕКТОВ Они представлены в недавно опубликованной лекции (Лапин И. П., Анналова Н. А., 1999). До рассмотрения вероятных конкретных механизмов уместно, наверное, отметить универсальность плацебо-эффекта. О ней говорит тот факт, что он наблюдается у людей разного возраста и пола, разных этнических групп и профессий, у пациентов с самыми разнообразными заболеваниями, что он может вызывать в организме значительные как положительные, так и отрицательные сдвиги. Все это свидетельствует о том, что в плацебо-эффекте проявляются механизмы, присущие самой природе человека: это и биологические механизмы кровообращения, дыхания, зрения, слуха и других функций, общие для человека как вида, сложившегося в процессе эволюции; это и психические механизмы таких общечеловеческих явлений, как память, внимание, фанатизм, агрессивность, обман, зависть, ревность, вандализм, воровство, грабеж, мошенничество и др. Эти процессы с их еще непознанными механизмами сохраняются веками, несмотря на смену общественных www.koob.ru 102 Плацебо и терапия формаций, государственных устройств, религий и образования. Закрепленная генетически глубинная природа человека, как биологическая, так и психическая, очень мало изменяется (или, точнее, практически не меняется) в веках. Поэтому, в частности, мы и воспринимаем в XX веке характеры и поступки, описанные в Древнем Китае, в Древней Греции или в Древнем Риме, как современные. Различия существенны, но они не отменяют главного. Сейчас, в конце XX века, зависть, ревность, обман, воровство и мошенничество по сути одинаковы в развитых, развивающихся, отсталых странах, среди людей христианского, мусульманского, иудейского, буддийского, синтоистского вероисповедания. Однако размеры этих и других человеческих несовершенств настолько отличаются в разных государствах и обществах, что могут определять (или не определять — при меньших размерах) не только уровень жизни и стиль, но и экономическое положение страны или сообщества. Общеизвестно, что Россия веками страдала от повального воровства, сводившего на нет всякие мудрые реформы. В таком явлении как плацебо-эффект проявляется, по всей вероятности, характерная для природы человека связь между общепсихическим и общебиологическим: универсальные механизмы, по которым социальная среда может изменять биологические и психические процессы. «Социальная среда» включает людей, с которыми человек общается (родные, знакомые, врач, медицинский персонал, фармацевт, пациенты — соседи по больнице), рекламу, разнообразные источники информации и т. п. «Биологические процессы» — это по существу все физиологические процессы: сужение и расширение сосудов, сокращение и расслабление гладких и поперечнополосатых мышц, сон и бодрствование, аппетит и др. «Психические процессы» — внимание, интересы, память, система отношений личности, включающая отПлацебо-эффект 103 ношение к себе, к болезни, к врачу, к лекарству, согласие (compliance), совладание (coping) и др. В связи с тем что плацебо-эффект любого лечения традиционно относят к неспецифическим факторам терапии, уместно вспомнить мнение, обсуждаемое в литературе (Thoma H., Kachele H., 1992), что всякое различение типичных (characteristic) и случайных (spurious — подложных, поддельных) факторов в лечении исследуемого синдрома зависит от конкретной теории терапии, что значимость терапевтического воздействия в конкретной ситуации зависит от самой ситуации. Плацебо помогает проявлению этих связей, мобилизации скрытых возможностей организма, позволяющих противостоять болезни, отдельным нарушениям, делает видимыми и осознаваемыми формы адаптации, восстановления «постоянства внутренней среды». Это относится к положительному плацебо-эффекту. Одни психологические исследования (Jensen M. Р., Karoly P., 1991) установили, что плацебореактивность связана в основном с мотивацией и лишь в незначительной степени с ожиданием лекарственного действия, другие (Buckalew L. W., Coffield К. Е., 1982; Frank D. R., 1986; Jensen M. P., Karoly P., 1991) — что роль ожидания велика. МОТИВАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ Так как в течение болезни изменяются многие характеристики личности, не остается неизменной и иерархия мотивов. Потребность в безопасности нередко приобретает характер доминанты, и больной начинает воспринимать многое внутри себя и вокруг себя прежде всего через призму угрозы своей жизненной безопасности. Такая доминанта часто определяет отношение и к врачу, и к госпитализации, и к лекарствам. Вот почему порой так трудно добиться согласия пациента (на прием лекарств, на госпитализацию, на операцию и т. д.), нейтрализовать или свести к минимуму его страхи и опасения, уходящие корнями в доминанту потребности в безопасности. 104 Плацебо и терапия ОЖИДАНИЯ Они всегда у пациента определяются его верой в медицину, в данное лечебное учреждение, во врача, в лекарства или другие способы лечения, надеждой, основанной либо на вере, либо на сознательных представлениях о себе, своей болезни, прогнозе- Первоочередной задачей врача является поддерживать реалистические положительные ожидания, уменьшать тревожные ожидания и неопределенность в будущем. Ожидания, связанные с действием лекарства (см. выше www.koob.ru о роли информации), — важнейший фактор, от которого зависит и плацебо-эффект (Jensen M. P., Karoly P., 1991), положительный при ожидании эффективного действия и улучшения состояния и отрицательный плацебо-эффект — в случае ожидания побочных и токсических эффектов (чаще при негативном предыдущем опыте лечения лекарствами). ВНУШЕНИЕ Плацебо-эффект, как неоднократно отмечено, не является феноменом, размер которого возрастает прямо пропорционально интенсивности внушения. Поэтому эифорическое обещание или ожидание сильного действия не обязательно приводит к большому эффекту. Это и понятно, так как плацебо-эффект определяется многозвеньевым взаимодействием черт личности, факторов обстановки и потоков информации, поступающей от врача, персонала, больных, знакомых. Отрицательные плацебо-эффекты свидетельствуют о другом. О том, что в организме есть слабые, ранимые, мало защищенные от внешних воздействий места («loci resistentiae minoris»), процессы. Благодаря отрицательному плацебо-эффекту эти места и процессы становятся известны врачу и пациенту, на них обращают внимание, принимают меры предупреждения и устранения. Например, после приема плацебо у больного систематически появляется тошнота или сухость во рту. Как не обратить внимание на состояние пищеварения! Как не обратить внимание на диету! Как не уточнить эти моменты в анамнезе этого пациента! Можно ли не задуматься еще Цлацебо-эффект 105 раз над жалобами этого больного на тошноту и сухость во рту после того, как он начал принимать новое для него лекарство! Это побочный эффект лекарства или те лее симптомы, которые возникали после приема плацебо? А у другого пациента после плацебо на какое-то время повышается артериальное давление. Как не проверить еще раз, насколько лабильно давление у этого больного в других ситуациях, и не начать более часто измерять у него давление! Каковы пределы колебаний? Что сделать, чтобы давление не повышалось от разных внешних причин? Или не повышалось так сильно? В любом случае благодаря положительному плацебо-эффекту врач получает еще одну возможность проверить, что могут и что не могут внутренние силы конкретной личности, что можно мобилизовать на помощь пациенту. Конкретные пути, по которым осуществляется плацебо-эффект, конечно, различны в случаях, например, гипотензивного или анальгетического действия, снотворного или антидепрессивного эффекта. УСЛОВНО-РЕФЛЕКТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ Они имеются, по-видимому, в большинстве случаев плацебо-эффектов (Kurland A., 1957; Wickramasekera I., 1980). Но особенно там, где приему плацебо предшествовало лекарственное лечение, оказавшее положительное воздействие на состояние пациента и на его ожидания эффективного результата применения лекарства. Пример. ф Так, у больной с опытом купирования приступов бронхиальной астмы инъекциями АКТГ, инъекции глюкозы давали значительное облегчение, а у пациента, у которого после однократной дозы ганглиоблокатора регистрировали нормализацию ЭКГ, сходный эффект отмечен и после приема плацебо (Яновски К. и др., 1989). фМеханизм плацебо-эффекта у лиц, принимающих плацебо впервые, признают также условнорефлекторным, но имеющим в своей основе «коллективный опыт», который передается родителями детям, одними больными другим больным (Scheurer U. et al., 1980). 106 Плацебо и терапия Придают значение и ослаблению тревоги (Stern-bach R. А., 1968), и активации защитных изменений, происходящих при ожидании (Kirsch I., 1985; Kirsch I., Weixel L. J., 1988). УСТОЙЧИВОЕ ПАТОЛОГИЧЕСКОЕ СОСТОЯНИЕ Согласно концепции Н. П. Бехтеревой (1980), необходимо исходить из наиболее важного и общего патогенетического компонента хронических заболеваний — устойчивости патологических состояний. Этот подход позволяет лучше понять причины трудностей и недостаточной эффективности лечения, особенно в тех случаях, когда начальное повреждение уже утратило свое определяющее значение или когда лечебное воздействие на него уже невозможно. Дестабилизация устойчивого патологического состояния — существенное условие для активации резервов и защитных механизмов мозга. На мобилизацию резервов больного человека через активацию www.koob.ru защитных функций мозга и направлено воздействие плацебо-компонента любой фармакотерапии и собственно плацебо-терапии. Воздействия на устойчивое патологическое состояние, которое при разных заболеваниях сохраняется достаточно стабильным из-за формирования соответствующей матрицы в долгосрочной памяти (Бехтерева Н. П., 1974, 1988), условно подразделяют (Бехтерева Н. П. и др., 1978) на два существенно различных типа. Первый тип — лечение направлено на снижение общего уровня функционирования мозга или его отдельных структур и систем. В этом случае создаются предпосылки для воссоздания приближенного к норме состояния как бы «сниженной нормы». Как пишут авторы, «стирание» (к сожалению, нередко далеко не полное) матрицы устойчивого патологического состояния в долгосрочной памяти, ее инактивация является производным именно этого сниженного уровня. Неполное стирание матрицы устойчивого патологического состояния в долгосрочной памяти приводит к рецидивам болезни. Об этом свидеПлацебо-эффект 107 тельствует, например, опыт лечения особо стойких неврозов с помощью транквилизаторов. Второй тип связан с активацией возможностей мозга, выраженной дестабилизацией патологического состояния и последующей адаптивной перестройкой за счет активированных резервов на устойчивое состояние, более близкое к норме. Наиболее вероятным представляется влияние плацебо в основном на второй тип воздействия на устойчивое патологическое состояние, когда все факторы, которые сочетаются с плацебо, помогают мобилизовать механизмы мозга, определяющие и адаптацию, и совладание с болезненным состоянием, и компенсацию. Несмотря на то что на практике комбинация фарма-ко- и психотерапии депрессивных состояний применяется очень широко и успешно, и на то, что многократно продемонстрировано преимущество именно комбинации этих двух видов лечения, сохраняются спекуляции об их отрицательном взаимовлиянии. Такая ситуация проанализирована на основе клинического опыта (Rounsa-ville В. J. et al., 1981). ф В этой работе авторы подвергли критическому рассмотрению шесть гипотез, обосновывающих это отрицательное взаимовлияние: 1) что редукция симптомов вследствие фармакотерапии уменьшает мотивацию для продолжения психотерапии, 2) что отрицательный плацебо-эффект антидепрессантов воспринимается пациентом и врачом как осложнение психотерапии, 3) что успех фармакотерапии подсекает психологические защитные механизмы, 4) что улучшение самочувствия под влиянием антидепрессантов уменьшает ожидания в отношении психотерапии, 5) что психотерапия ухудшает фармакотерапию из-за углубления депрессивной симптоматики, 6) что биохимические сдвиги, вызываемые антидепрессантами, создают такой фон, который снижает восприимчивость мозга к положительным воздействиям, запускаемым психотерапией. Анализ показал, что ни одна из гипотез не подтверждается фактами, ф Ревизия клинических данных об эффективности комбинации фармако- и психотерапии подтвердила эмпирические наблюдения, говорящие о том, что именно такая комбинация значимо эффективнее каждого из методов лечения в отдельности. - J5i 108 Плацебо и терапия АКТИВАЦИЯ ОПИОИДЕРГИЧЕСКИХ СИСТЕМ В положительном плацебо-эффекте, по крайней мере в анальгетическом, может участвовать выделение эндорфинов (Levine J. D., Gorden N. С, Fields H. L., 1978). Налоксон — антагонист опиатных рецепторов ослаблял анальгетический эффект плацебо (Albert L. H., Goldstein А., 1983). Вероятно усиление высвобождения эндорфинов под влиянием стресса процедуры приема препаратов и ожидания их действия. Местная аналгезия также достигалась с помощью плацебо (Montgomery G., Kirsch I., 1996). Пример. ф- Одинаковые по интенсивности болевые электростимулы подавали на правый и левый указательные пальцы студентов-добровольцев. Затем один палец смазывали плацебо (фармакологически индифферентной смесью ароматного растительного масла, йода и воды из аптечного флакона с надписью с вымышленным названием). Обнаружили достоверное снижение боли. Участие эндорфинов в механизме местной анестезии, вызванной плацебо, по мнению авторов, исключалось. Какие механизмы могли существовать в данном случае? Авторы считают вероятными и условно-рефлекторные, и защитные изменения, связанные с процессом ожидания. <#> www.koob.ru Анальгетический эффект плацебо в значительной мере определяется активацией опиодосеротонинергической системы организма (Herz A., 1986; Thor-Wiedermann S., Widermann G., 1988). Под влиянием плацебо происходит повышение концентрации эндорфинов в плазме крови и в ликворе, блокатор опиоидных рецепторов налоксон значимо ослабляет плацебо-аналгезию. Поскольку налоксон устраняет эту аналгезию не полностью (Gracely R. et al., 1983), предполагают, что существует еще и не известный неопиоидный механизм аналгезии, вызванной плацебо. При стрессе модулирующее влияние оказывают также нейропептиды, холецистокинин, вещество Р и классические нейромедиаторы. Имеют значение и гормоны коры надпочечников. Подмечено (Beecher H. К., 1960), что реакции на плацебо выражены больше у «пугливых» больных, отличаюЦлацебо-эффект 109 дихся повышенной реактивностью коры надпочечников. По-видимому, высвобождение кортикостероидов, происходящее неспецифично в ответ на попадание в организм любого лекарства, представляющего собой химический стрессор, сближает внутренние изменения, происходящие под влиянием лекарства и плацебо, когда возникает в принципе сходный эффект, но вследствие не химического, а психологического стрессора. ПЛАЦЕБО-ЭФФЕКТ ПРИ НЕКОТОРЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ РАССТРОЙСТВА СНА Плацебо-эффект при нарушениях сна у больных разнообразными заболеваниями исследовали неоднократно. Результаты варьировали до крайностей его полного признания (Totman R., 1976; Suetsugi M. et al., 1996) и безоговорочного отрицания (Adam К. et al., 1976). Пример. ■ф В 11 больницах общего профиля бессонницу лечили назначением плацебо. Результаты, как и можно было ожидать были весьма неодинаковыми из-за того, что условия лечения значимо отличались в разных группах больных. Отмечали, что в соответствии с теорией когнитивного резонанса у пациентов, от которых требовали принять четкое решение в отношении их лечения, снотворный эффект плацебо был больше, чем у пациентов, от которых такого решения не требовали (Totman R., 1976). ф В целом, положительный плацебо-эффект при нарушениях сна, как и при большинстве других нервно-психических нарушений (см. Straus J. L., von Ammon Cavanaugh S., 1996), определяется множеством причин, внешних и внутренних. По нашим наблюдениям, плацебо-эффект тем больше, чем выше авторитет врача, чем больше согласие пациента сотрудничать с врачом в достижении именно совместными усилиями восстановления здоровья и выздоровления. Возраст пациента, диагноз основного заболевания, давность бессонницы, предыдущая успешность или безуспешность лекарственной терапии, репутация препарата (названием которого кодировали 110 Плацебо и терапия I, плацебо) и другие факторы, рассматриваемые обычно в связи с плацебо-реактивностью имели значение, но не были определяющими. Пример. ф Поучительную историю рассказал мне американский психиатр Исидор Зиферстин, работавший в нашем институте в 60-е годы. Своей престарелой тетушке, для которой он как врач был непререкаемым авторитетом, он как-то раз помог тем, что принес ей флакон с «драже снотворного» (на самом деле плацебо), который затем всегда находился у нее на прикроватном столике, и она отлично засыпала, зная, что, если проснется ночью, примет лекарство и все будет о'кей. Однажды женщина, убиравшая в доме, переставила куда-то флакончик со «снотворным», и тетушка вконец лишилась сна. Никакие другие таблетки, которые ей назначали наблюдавшие ее врачи, ни психотерапия, ни чай с молоком, ни мед, ни теплые ванны перед сном, рекомендованные близкими знакомыми, не помогали. Тетушка верила только назначению любимого племянника. Нашли флакончик, вернули на прежнее место, и сон восстановился полностью. Комментарии излишни, ф Прием плацебо перед сном сопровождался у здоровых лиц появлением сонливости в дневное время (Sierra J. С. et al., 1995). БОЛЕВЫЕ СИНДРОМЫ Проблема достаточно полно представлена в обзорной литературе (см. Turner J. A. et al., 1994). www.koob.ru Психологический анализ боли (Sternbach R. А., 1968) показал возможность ее регуляции через личностные процессы. Хотя анальгетический плацебо-эффект весьма значительно варьирует, часто он превосходит средние для положительного плацебо-эффекта 33%. Плацебо-эффект при болевых синдромах разной локализации и происхождения характеризуется теми же чертами (кривой «время-эффект», пиком максимума действия, кумуляцией), что и действие стандартных анальгетиков. Анальгетическим плацебо-эффектом может обладать хирургическое вмешательство, что зачастую не принимают во внимание в групповых оценках результативности операций на позвоночнике. Цлацебо-эффект 111 Пациенты, как правило, не осознают свои анальгети-ческие плацебо-эффекты, и потому, как и во всех случаях, определить профиль личности плацебо-реакторов не удалось. В объяснении анальгетического плацебо-эффекта чаще всего подчеркивается роль тревоги, феноменов ожидания и научения. Анальгетический плацебо-эффект, естественно, положительно влияет на исход любого лечения, включая хирургическое, в эффективность которого верят пациент и врач. В то же время плацебоэффект плюс благоприятные периоды течения заболевания могут создавать ложное впечатление об эффективности какого-либо отдельного метода лечения, а истинные причины ослабления или исчезновения боли могут оставаться невыясненными. Вероятно, именно высокий анальгетический плацебо-эффект определил практику назначения плацебо медсестрами в стационаре, когда в 89% случаев показанием для назначения являются жалобы на боли (Gray G., Flynn P., 1981). Примеры. ф У больных с язвой двенадцатиперстной кишки плацебо устраняло боль в такой же степени, как и антацид (Sturdevant R. A. et al., 1977). Как и при всех других исследованных заболеваниях, величина положительного плацебо-эффекта была неодинаковой в зависимости от личности врачаисследователя (Sarles H., Camate R., Sabel J., 1977). В стоматологии анальгетический плацебоэффект при постэкстракционных болях, локализованном остеите, ми-офасциальном синдроме также весьма высок (Beck F. М., 1977). Анальгетический плацебо-эффект в стоматологии подробно проанализирован в посвященных этому вопросу обзорах (см. Epstein J. В., 1984). Послеоперационные боли ослабляются и плацебо, и на-локсоном, но разными механизмами (Gracely R. H. et al., 1983). # СТЕНОКАРДИЯ Урежение и облегчение приступов стенокардии — один из «классических» примеров положительного плацебо-эффекта (Лапин И. П., 1990а; Лапин И. П., Анна-лова Н. А., 1997; Lasagna L., 1955; Haas H. et al., 1959; Wolf S., 1959; Shapiro A., 1978; Bienenfeld L et al., 1996). 112 Плацебо и терапия Объективизацию положительного плацебо-эффекта проводили по показателям ЭЭГ, результатам стресс-тестов и другим точным критериям. Величина плацебо-эффекта колебалась в значительных пределах, составляя в среднем 35-40%. (Shapiro A., 1978; Baraldi P., Magnavacchi P., Mattioli G., 1984; Bienenfeld L. et al., 1996). В ряде случаев плацебо-эффект превосходил у тех же больных действие известных антиангинальных лекарств. Интересно, что статистически достоверный антиангиналь-ный эффект бета-адреноблокаторов отмечен только у плацебо-нереакторов (Folli G. et al., 1978). На этом основании авторы предлагают перед началом двойной слепой оценки препаратов разделить пациентов по результатам исследования плацебо-реактивности на плацебо-реакторов и плацебонереакторов. В противном случае, они полагают, точность оценки будет искажена отрицательными результатами у плацебо-нереакторов. Авторы упустили, однако, то важное обстоятельство, что плацебо-эффект непостоянен (см. гл. 7), и пациенты, бывшие при первом тестировании плацебо-реакторами или плацебо-нереакторами, в дальнейшем могут иметь противоположную плацебо-реактивность. Отбор лиц со стойкой плацебо-реактивностью занимает много времени и не гарантирует, что и в последующих определениях у них не изменится плацебоэффект. ТРЕВОЖНЫЕ СОСТОЯНИЯ (тревога) Одним из наиболее полных обзоров по этой проблеме является публикация М. A. Piercy et al. (1996), составленная по результатам поиска научной литературы по системе Medline и содержащая информацию из клинических и эпидемиологических работ, обзоров, глав книг, трудов и рефератов съездов. Обширная информация есть в статье В. Schweizer и К. Rickels (1997). www.koob.ru Положительный плацебо-эффект при тревожных расстройствах весьма варьирует, что отражает их большую зависимость от разнообразных факторов, от состояний пациента до окружающей обстановки (Fossey M. D., Плацебо-эффект 113 Lidiard R. В., 1990). Когда наблюдения проводит один клиницист, который еженедельно оценивая динамику состояния пациента с генерализованной тревогой, вероятность положительного плацебо-эффекта и сглаживания разницы между плацебо и анксиолитиком намного выше, чем при оценке того же пациента несколькими клиницистами (Glaudin V. et al., 1994), в чем проявляется больший удельный вес психотерапевтической составляющей. В большинстве исследований наблюдали высокий плацебо-эффект, не отличающийся в среднем от плацебо-эффекта при депрессивных состояниях. Этим тревожные расстройства отличаются от социальной фобии и навязчивых состояний, при которых плацебо-эффект обычно низкий. Отсюда следует, что при оценке клинической эффективности анксиолитиков необходимо тщательно продуманное и спланированное испытание, которое предусматривает предупреждение высокого положительного плацебо-эффекта (Piercy M. A. et al., 1996). Как и при других расстройствах, высокий положительный плацебо-эффект может сослужить службу в психотерапевтической помощи пациентам. Не забудем, что после приема плацебо тревога может не только исчезать, но и появляться (Аблахатов Ю. И., Лапин И. П., 1989). ПАНИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА (панические атаки) Антипанический эффект плацебо отмечен по тем же критериям эффективности, по которым оценивают современные препараты (алпразолам, имипрамин, серото-ниновые антидепрессанты): частота панических атак, страх, растерянность, беспокойство, нарушения сна, сердцебиения, вегетативно-сосудистые симптомы и др. (Орликов А. Б., 1994; Balon R. et al., 1988; Mellergard M., Rosenberg N. К., 1990; Reich J., 1990). Плацебо-эффект в среднем отличался от лекарственного более быстрым началом и меньшей продолжительностью (Dager S. R. et al., 1990; Mellergard M., Rosenberg N. К., 1990). 114 Плацебо и терапия Больные с паническими атаками, реагирующие позитивно на плацебо, отличаются рядом черт личности и клинических характеристик (Rosenberg M. К. et al., 1991). Не найдено, что есть связь между личностными чертами и спонтанными паническими атаками (Reich J., 1990). Больше патологических отклонений в чертах личности установлено у пациентов, которые прекращали прием плацебо уже через 3 недели, чем у тех, кто принимал плацебо дольше (Reich J., 1990). •ф По опыту наших наблюдений мы знаем, что предсказать у конкретного пациента улучшение после плацебо практически невозможно. Больные, у которых почти неизменным был значимый лечебный эффект от одного препарата, например алпразолама, часто не реагировали на препараты других групп, например имипрамин, высокоэффективные у других больных с весьма сходной симптоматикой. Упрощая картину, всех пациентов можно было грубо разделить на «алпразоламчувствительных» и «имип-рамин-чувствительных». Замена на короткий срок имип-рамина на плацебо чаще всего не сопровождалась ухудшением состояния, но замена алпразолама почти всегда сказывалась возобновлением панических атак, хотя и намного меньшей интенсивности, ф Специально исследованы роль личности пациента с паническими атаками в плацебо-реактивности (Reich J., 1990) и характеристики плацебо-эффекта при агорафобии (Mavissakalian M., 1987). Депрессивные состояния Антидепрессивный плацебо-эффект колеблется от 30 до 40% случаев; у больных с более короткими и менее глубокими эпизодами он может достигать 50% и быть практически неотличимым от наиболее эффективных антидепрессантов (Brown W. А., 1988). Ни один из видов психотерапии не превосходил плацебо по величине и качеству антидепрессивного эффекта, что автор не считает удивительным, поскольку и плацебо способствует ожиданиям улучшения, поддерживает, мобилизует надежду и т. п. В целом, улучшение наступает на фоне плацебо у примерно одной трети депрессивных больных, в процессе приема антидепрессантов у примерно двух третей (Greenberg R. P., Fisher S., 1989). Плацебо-эффект 115 Примеры. www.koob.ru ф Примерно у трети больных большой (эндогенной) депрессией, начиная со второй недели приема плацебо, наблюдалось значительное улучшение симптоматики, сохранявшееся 8 недель (Pancheri L. et al., 1991). Динамика улучшения симптоматики у больных депрессиями в первые недели лечения антидепрессантами и в последующие недели различна. Ретроспективная оценка картины изменения состояния 263 больных, оценивавшегося один раз в неделю в течение 6 недель, установила (Quitkin F. M. et al., 1991), что резких улучшений в первые 2 недели было больше, чем постепенных, они отличались меньшей стойкостью; такая картина была одинаковой для плацебо и антидепрессантов. Улучшения, происходившие через 3-5 недель, были более стойкими, чем начальные сдвиги, и они превышали положительный плацебо-эффект. Продолжение приема плацебо после 10-дневного периода, когда наблюдали положительный плацебо-эффект у больных с депрессией легкой или средней тяжести, не уре-жало частоту появления рецидивов в сравнении с больными, прекратившими прием плацебо (Rabkin J. et al., 1986). После приема в течение 6 недель в условиях двойного слепого наблюдения алпразолама, имипрамина и плацебо у амбулаторных больных с депрессией отмечали снижение симптомов по шкале Гамильтона больше чем на 50%, соответственно в 50; 38,2 и 17, 7% случаев (Mendels J., Schless A. P., 1986). Из-за побочных эффектов прекратили прием препаратов раньше срока 8 больных, получавших имипрамин, 6 — получавших алпразолам, и один больной, принимавший плацебо. Плацебо-эффект зависел от длительности депрессивных эпизодов (chronicity): он был низким (22,6%) у пациентов с периодами депрессии продолжительностью 1 год, дольше и высоким (44,9% ) у тех, у кого эпизоды депрессии были значительно более короткими (Khan A. et al., 1991). Предлагается первые 6 недель лечить больных таблетками плацебо и обязательно осведомлять их, что хотя они получают плацебо, такое лечение может им помочь. Такая рекомендация основывается на информации (Quitkin F. М. et al., 1991a, 1991b), что истинный тимоаналептический (повышающий настроение) эффект антидепрессантов характеризуется 2недельной задержкой улучшения, в то время как для положительного плацебо-эффекта характерно быстрое, но преходящее улучшение. Постепенное улучшение на фоне плацебо может объясняться совпадением со спонтанной ремиссией, ф Плацебо-эффект при депрессиях средней тяжести (Rabkin J., 1991) отличается от плацебо-эффекта у лиц, жалующихся на постоянную усталость (Rotheram E. В., 1991). 116 Плацебо и терапия Более быстрый, чем обычно, выход из депрессии может быть и не плацебо-эффектом; он зависит от определенных черт личности, невербальных межличностных процессов и предсказуем (Geerts E., Bouhuys N., 1998). Вероятные предикторы положительного плацебо-эффекта при депрессиях подробно проанализированы (Brown W. А., 1988; Brown W. A. et al., 1988; Brown W. A., 1992). Очень сложно было ответить на вопрос, является ли лечение светом сезонных аффективных расстройств плацебо (Brown W. А., 1990). Сложно потому, что плацебо-контроль связан с особенными трудностями (Rosent-hal N. Е. et al., 1988; Terman M. et al., 1989): что и как делать в контроле. Именно поэтому, наверное, в большинстве работ не был использован плацебо-контроль (Eastman С. I., 1990). В тех случаях, когда удалось преодолеть трудности контроля, было установлено достоверное преимущество света над плацебо (Eastman С. I., 1990). Положительный плацебо-эффект отмечен и у больных с маниакальными состояниями (Shear M. К. et al., 1995). ШИЗОФРЕНИЯ Использование плацебо для контроля эффективности фармакотерапии больных с острой и хронической шизофренией разрешено официальными инстанциями Канады и США со ссылками на этические и научные основания (Addington D., 1995). Положительный плацебо-эффект у больных хронической шизофренией отличался от такового у больных с тревожными состояниями и паническими атаками прежде всего тем, что он был постепенным (проявлялся через несколько недель), то есть не быстрым в течение нескольких дней (Taiminen Т. et al., 1996). Такой плацебо-эффект связывают с двумя составляющими: неспецифическим психотерапевтическим воздействием в процессе многочисленных определений и измерений и регрессией по отношению к средней. Плацебо-эффект 117 Пример. www.koob.ru ф На протяжении 12 недель наблюдали больных шизофренией, получавших плацебо, в результате чего выделили группу плацебо-реакторов и группу плацебо-нереакторов. Больные этих групп не отличались ни по одному из 16 отобранных анамнестических или симптомных параметров. Положительный плацебо-эффект не удалось предсказать ни по одному из показателей. Исключением были высокие баллы по шкале позитивного и негативного синдрома (Positive and Negative Syndrome Scale), которые предсказывали статистически достоверный положительный плацебо-эффект. Анализ опубликованных в 1979-1990 годы 40 журнальных статей об использовании плацебо в контролируемых исследованиях 8-недельного лечения больных шизофренией показал, что при острой и хронической шизофрении у 500 больных улучшение после приема плацебо возникало на 3-й неделе и достигало максимума к 4-5-й неделе. Положительный плацебо-эффект снижался к 78-й неделе. С помощью краткой шкалы психиатрического рейтинга определили, что ослабление психопатологической симптоматики под влиянием плацебо не превышало 10%. ф При острой шизофрении положительный плацебо-эффект также значителен и варьирует в зависимости от многих причин: критериев оценки, уровня согласия (compliance), личности врача и его отношения к больному и к лекарству и др. (Addington D., 1995). Данных о том, насколько быстро развивается положительный плацебо-эффект при острой шизофрении, в литературе мы не нашли. АЛКОГОЛИЗМ Стабильна или нестабильна плацебо-реактивность больных алкоголизмом? Ответ на этот вопрос мы попытались получить в исследовании на 50 мужчинах, больных алкоголизмом, находившихся на стационарном лечении. Исследование было выполнено в Ленинградском областном наркологическом диспансере (Лапин И. П. и др., 1994). ф Таблетки плацебо назначались каждому больному одним и тем же врачом, с одинаковым кодом (под названием «КОС») и с одинаковой инструкцией («КОС» — это безопасный препарат, близкий по действию к витаминам). 118 Плацебо и терапия Персонал не знал, что больные получают плацебо. Плацебо-реактивность тестировали трижды с интервалом в 10 дней. Заполнение анкеты больным проводилось в одинаковых условиях. Тем самым мы старались свести к минимуму колебания условий. Отношение больных к «препарату» (плацебо) было в основном достаточно индифферентным. Значительных различий в состоянии и самочувствии больных между тремя днями исследования клинически не отмечено. Плацебо-реакторами считали лиц, отметивших минимум одно изменение в своем самочувствии и состоянии. Такой критерий намного мягче, чем применявшийся нами раньше (Лапин И. П., 19906) — минимум три плацебо-реакции. Однако он совпадает с обычными критериями, известными по литературе (Lawrence D. R., 1973; Shapiro A., 1978). ф В нашей выборке только шесть больных оказались плацебо-реакторами по жесткому критерию минимум 3 плацебо-реакций (Лапин И. П., 19906; Нуллер Ю. Л., Лапин И. П., 1971). По такому жесткому критерию плацебо-реакторами признаны 30% здоровых испытуемых и примерно 60% больных с шизоаффективными психозами. Статистическое сравнение наших групп проводили по критерию хи-квадрат. При первом тестировании примерно 40% больных оказались плацебо-реакторами. Результаты были одинаковыми через 1 час и 24 часа после приема плацебо. Наблюдавшаяся нами частота плацебо-реакторов примерно соответствует таковой у больных разными заболеваниями (Лапин И. П., 1990а; Lawrence D. R,, 1973; Shapiro A., 1978). Среди плацебо-реакторов 20-30% были положительными, то есть отметившими улучшение в самочувствии и состоянии. Среди здоровых студентов и среди больных с шизоаффективными психозами преобладали миксты (Лапин И. П., 19906; Нуллер Ю. Л., Лапин И. П., 1971). Наименьшую подгруппу у больных алкоголизмом (6%), как и у других категорий здоровых и больных, составляли отрицательные плацебо-реакторы — лица с жалобами на ухудшение. Из 21 плацебо-реактора у 11 при втором и третьем тестировании не было зарегистрировано плацебо-эффекПлацебо-эффект 119 тов за 1 час самонаблюдения. Так же было и через 24 часа. Плацебо-нереакторы оказались достоверно более стабильными, чем плацебо-реакторы: из 29 плацебо-нереакторов только у 6 в последующих пробах появились плацебо-эффекты. Как отмечено выше, плацебо-нереакторы www.koob.ru отличаются от плацебо-реакторов и тем, что у них абсолютно стабильно предпочтение цвета в тесте Лю-шера, в то время как у примерно половины плацебо-реакторов оно нестабильно. Плацебо-нереакторы предпочитали синий цвет, показывающий, если довериться принятым интерпретациям, стабильность, уравновешенность, релаксацию (Лапин И. П., 19906). По нашим клиническим наблюдениям, плацебо-нереакторы отличаются от плацебо-реакторов меньшей контактностью, меньшей доброжелательностью, меньшей сговорчивостью или податливостью, иными словами, более низким согласием или сотрудничеством (compliance) с врачом и персоналом. Таким образом, плацебо-реактивность нестабильна, по крайней мере у больных алкоголизмом. Плацебо-эффекты могут быть или отсутствовать у того же самого субъекта в разные дни. В нашем исследовании намеренно сведены к минимуму условия, которые могут влиять на плацебореактивность: у больного был один и тот же врач, та же информация о препарате, не изменялись режим и процедура и т. п. Если эти факторы изменяются, что в жизни бывает постоянно, плацебоэффекты могут быть соответственно еще более нестабильными. Отсюда следует, что отнесение индивидуума к плацебо-реакторам или плацебо-нереакторам на основании одноразового определения случайно и ненадежно. Здесь уместно отметить, что, когда плацебо-реактивность при любом заболевании оценивают только по жалобам пациентов, есть вероятность столкнуться с искажением жалоб вследствие как занижения, так и завышения их. Причины искажений могут быть самыми разными, от рентных установок до изменений ощущений из-за нарушений сна, общего самочувствия, реакций на вести из дома. При намерении отсрочить выписку может проявиться 120 Плацебо и терапия симуляция или аггравация жалоб, при желании ускорить выписку — противоположное. Так и в самооценке нового «лекарства» (плацебо): при установке, что «и новое лекарство не помогает», — жалобы усиливаются; при противоположной — уменьшаются. Плацебо-нереактивность — достоверно более стабильная характеристика, чем плацебореактивность. Однако и она не абсолютно стабильна, что чревато ошибкой признать индивидуума плацебо-нереактором по результатам одноразового тестирования. Эти ограничения в диагностике плацебо-реакторов и плацебо-нереакторов сохраняются и в том случае, когда больные в контролируемых исследованиях эффективности какого-либо препарата получают плацебо не один раз, а в течение нескольких дней, и плацебо-эффект оценивают один раз в конце курса и сравнивают эту оценку с результатом лечения препаратом других больных за такой же по длительности период. По другой методике пациент служит сам себе контролем: сначала получает плацебо, затем на такой же срок (1-3 недели) — препарат, после чего сравнивают изменения в конце первого (контрольного) и второго периода. Последовательность может быть и противоположной: сначала препарат, потом плацебо. Такая внешне логичная процедура таит опасность того, что вследствие нестабильности плацебо-эффекта сравнение проводят со случайным — либо высоким, либо низким, либо нулевым — результатом «лечения» с помощью плацебо. Нельзя исключить, что более высокая эффективность второго курса лечения препаратом по сравнению с первым (плацебо) в какой-то, точно не известной, степени зависит от увеличивающегося — по не установленной причине — плацебо-эффекта. И, наоборот, уменьшение эффектов второго курса по сравнению с первым, например побочных эффектов, может быть следствием ослабления или исчезновения отрицательных плацебо-эффектов. У больных алкоголизмом, помимо общеизвестных психологических факторов, имеющих важнейшее знаПлацебо-эффект 121 чение для успеха терапии, таких как преодоление ано-зогнозии (отрицания болезни), установка на трезвость, постоянная психотерапевтическая поддержка, групповая и индивидуальная психотерапия, не меньшая роль принадлежит согласию, в том числе с назначаемой врачом лекарственной терапией. Согласие имеет часто решающее значение и для эффективности лечения и для еще более масштабного результата — качества жизни (Сох W. M. et al., 1996). Иногда приходится специально контролировать химическими методами содержание веществ в крови, чтобы проверить, принимает ли пациент назначенное лекарство, необходимость приема которго он признавал, соглашаясь с врачом (Del Boca F. К. et al., 1996). www.koob.ru Исследования этой проблемы увенчались созданием специального раздела знаний. Больные алкоголизмом существенно отличаются от других больных своеобразием плацебо-реактивности. Без специальных сравнений нельзя ответить на вопрос, насколько это своеобразие, характерное для алкоголизма, специфично именно для него. Заранее можно сказать, что между больными алкоголизмом и больными другими заболеваниями, например кардиологическими или гастроэнтерологическим больными, в плацебо-реактивности есть, как и в любом сравнении, черты как сходства, так и различия. Сходство в том, что во всех сравниваемых группах есть плацебореакторы и плацебо-нереакторы, есть положительные, отрицательные и микст плацебо-реакторы, что процент плацебо-реакторов примерно одинаков (от 30 до 60%). Различия состоят в качественных характеристиках как положительных, так и отрицательных плацебо-эффектов, часто напоминающих существовавшие раньше симптомы, соответственно улучшения или ухудшения состояния. Ожидания, имеющие решающее значение для проявления действия многих препаратов, особенно психотропных (см. выше о роли информации), для эффектов алкоголя особенно важны (Brown S. et al., 1980; Conners G., Maisto S. et al., 1981). 122 Плацебо и терапия Для врача, работающего с больными алкоголизмом, представляют практический интерес и сходства, и различия. Но важнее всего, конечно, величина и своеобразие плацебо-эффектов больных алкоголизмом. Примеры. ф Наиболее чувствительными к плацебо (7-дневный прием внутрь таблеток) у больных с алкогольным абстинентным синдромом являются влечение к алкоголю и плохой аппетит (Бокий И. В., Лапин И. П., 1976). Это обосновывает необходимость особенно строгой оценки именно этих симптомов и их контроля как критериев эффективности любой терапии. Как часто в публикациях о лечении алкоголизма оптимистично сообщается об «уменьшении влечения к алкоголю» под влиянием психо-, социо-, музыко-, библио- и т. п. терапии. Но без строгого контроля такие бодрящие впечатления ненадежны. Из всех регистрировавшихся симптомов под влиянием плацебо наиболее медленно уменьшался тремор. Поэтому, как плацебо-резистентный симптом, он заслуживает предпочтения в оценке эффективности купирования алкогольного абстинентного синдрома. Уменьшение тремора свидетельствует о том, что эффективность лечения обусловлена в большей мере фармакологическим действием препарата, чем положительным плацебо-эффектом. Выше отмечено, что однократное применение плацебо (внутривенное вливание физиологического раствора) у больных с алкогольным абстинентным синдромом оказалось более эффективным по сравнению со сравниваемым гормональным препаратом (тиролиберином) в уменьшении физической слабости и жажды, в то время как препарат был более эффективным в воздействии на другие симптомы: влечение к алкоголю, раздражительность, плохое настроение, нарушения сна (Белкин А. И., Ширяев О. Ю., 1987). Применение плацебо-контроля помогает приблизиться к пониманию истинной ценности даже наиболее признанных средств. По данным А. Л. Гамбурга и соавторов (1983), «нейтральная» плацебо-терапия и прием плацебо «с суггестивной надбавкой» у больных алкоголизмом давали ремиссию чаще, чем дисульфирам (антабус), и столь же часто, как эспераль. Несомненно, что создание новых стратегий лечения алкогольного абстинентного синдрома (Sellers E. M., Naran-jo С. А., 1986) невозможно без учета плацебо-реактивности больных, чувствительности к плацебо отдельных симптомов. Курс плацебо-терапии продолжительностью 1,5-2 месяца давал у больных алкоголизмом отчетливый терапевтический эффект, выражавшийся в нормализации сна и Плацебо-эффект 123 аппетита, уменьшении раздражительности, снятии симптомов абстиненции (Гамбург А. Л., Аранович А. Г., Вольф-сон В. Л., 1978). На здоровых добровольцах методом классических условных рефлексов установлено, что у женщин плацебо (обычный прохладительный напиток «Севен-ап») вызывало тот же эффект — достоверное учащение ритма сердца — что и однократная доза алкоголя, а у мужчин — противоположный эффект — брадикардию (Newlin D. В., 1989). Среди студентов у сыновей отцов-алкоголиков бра-дикардия после приема алкоголя была достоверно большей, чем у сыновей отцов-неалкоголиков (Newlin D. В., 1985). Это наблюдение заслуживает внимания и в связи с www.koob.ru предположениями о наследственных особенностях нейро-медиаторной регуляции при алкоголизме (Lapin I., 1997). Роль условно-рефлекторных механизмов в возникновении толерантности к этанолу (Crowell С. R., Hinson R. Е., Siegel S., 1981), кофеину (Rozin P. et al., 1984) и, возможно, к другим веществам, вызывающим пристрастие, как и в природе плацебо-эффектов, в настоящее время еще, по-видимому, недооценена. # Особое место среди факторов, имеющих важное значение в коммуникациях врача и больного, в психотерапии алкоголизма занимает юмор (Millar Т. Р., 1986; Scott E. М., 1989). Логично допустить, основываясь на знаниях о психологии фармакотерапии, что юмор может играть значимую роль и в плацебо-эффектах у больных алкоголизмом. Большинство опрошенных мужчин и половина женщин больных алкоголизмом ответили, что они смеются больше, когда выпьют (Scott Е. М., 1989). По мнению автора исследования, смех у наблюдавшихся им пациентов был «опасным» путем проявления их юмора, потому что это были, скорее, шаблонные насмешки без достаточного осмысления комического. Более «плодотворными» и «продуктивными» (для улучшения общения и психотерапии) путями реализации юмора больных автор считает любимые шутки и игры. Проявления юмора пациентов заслуживают внимания врача и потому, что юмор, по Фрейду, один из внутренних механизмов защиты — способ избежать важной для внутреннего мира навязчивости — навязчивости страдания, и поэтому важно знать, в каком состоянии этот механизм защиты у конкретного больного, что нужно 124 Плацебо и терапия для лучшего понимания больного и для оптимизации его психотерапии. У больных наркоманиями специальный анализ большого объема информации (Hartnoll R., 1990) показал, что именно «нефармакологические» факторы, например взаимоотношения пациента и врача, отношение окружающих, поддержка, психологические составляющие фармакотерапии, в значительно большей мере определяют результат лечения, чем медикаменты. Лабораторные, в более широком смысле поведенческие, модели на людях полезны для понимания действия лекарств и выделения неврологических факторов, участвующих в эффектах лекарств у наркоманов, чего, однако, недостаточно для приближения к механизмам наркоманической зависимости у людей. ЭПИЛЕПСИЯ Эпилепсия долгие годы оставалась заболеванием, при котором плацебо-эффект был не исследован. Этические препятствия имели, по-видимому, большее значение, чем при других заболеваниях. В 60-70-е годы, когда появились обнадеживающие сообщения об эффективности первых препаратов принципиально нового механизма действия, прежде всего ГАМК-ергических, нельзя было объективно оценить их эффективность из-за того, что не было известно, есть ли положительный плацебо-эффект при эпилепсии, а если есть, то какова его величина. Но уже к 1991 году накопилось 14 сообщений об оценке плацебо-эффекта у 204 больных эпилепсией в процессе двойного слепого контроля эффективности противосудорожных препаратов (Drory V. E., Korczyn A. D., 1991). Обнаружено, что плацебо-эффект составляет половину эффекта противосудорожных препаратов при наличии корреляции между их лечебным действием и положительным плацебо-эффектом при разных формах заболевания. У больных с большими припадками и кратковременной потерей сознания не обнаружили различий в эффективности препаратов и плацебо. плацебо-эффект 125 ПЛАЦЕБО-РЕАКТИВНОСТЬ ПРОГНОЗ ПЛАЦЕБО-РЕАКТИВНОСТИ Можно ли «вычислить», предсказать, предугадать, кто из здоровых или больных лиц будет плацебо-реактором (или нереактором), когда примет (или ему введут парентерально) плацебо? До недавнего времени именно так ставили вопрос (Wilcox S. et al., 1992). Теперь мы знаем, что такая постановка вопроса неправильна, так как (см. выше) динамическая природа плацебо-реактивности исключает отнесение индивидуума к плацебо-реакторам или плацебо-нереакторам на основании однократного определения. Плацебо-реактивность — состояние данного момента, поэтому она может изменяться день ото дня, и мы еще не знаем, чем определяется изменение этого состояния. Абсолютная плацебо-нереактивность — значительно более стойкое явление, чем плацебореактивность (см. выше), но и о ее изменчивости мы можем пока судить на основании довольно www.koob.ru кратковременных наблюдений (2-4 недели). Нельзя исключить того, что, если продолжить наблюдения до нескольких месяцев, мы не обнаружим изменений в начальной плацебонереактивности. Только теперь стало понятно, почему многочисленные и разносторонние исследования (Hubin P., Servous J., 1965; Rickels К. et al., 1970; Buckalew W. et al., 1981; Grunbaum A., 1986; Young M. A., Fogg L. F., 1990) не нашли надежной связи плацебо-реактивности с полом, возрастом, диагнозом, отдельными симптомами или синдромами, данными психологических тестов, внушаемостью, зависимостью, доминированием, покорностью, готовностью к сотрудничеству с врачом и персоналом (compliance), тревожностью (Shapiro A., 1978; Лапин И. П., 1990а; Лапин И. П., Анналова Н. А., 1997). В отдельных случаях находили различия в характеристиках плацебо-реакторов и плацебонереакторов при однократных определениях (Joyce С. R. В., 1959; Gartner М. А., 1961). 126 Плацебо и терапия Пример. ■ф У детей, госпитализированных по поводу агрессивного поведения, не было найдено различий между плацебо-реакторами и плацебо-нереакторами ни по возрасту, ни по тяжести заболевания, ни по коэффициенту интеллектуальности, ни по другим шкалам оценки личности, но обнаружено, что дети из семей, где чаще встречаются «хаотическое поведение и нарушение социальных правил», больше реагируют на плацебо (Sanchez L. E. et al., 1994), что объяснено терапевтическим воздействием среды больницы и положительным контрастом с обстановкой в семье, ф Утвердилось мнение (Poldinger W., 1976), что не существует специфической «плацебо-личности», то есть определенного типа личности человека, реагирующего на плацебо. Считают, что ни врач, ни персонал, длительно наблюдающий пациента весь день, ни психолог, ни окружающие не могут надежно определить плацебо-реактора. Тем не менее известно, что вероятность нахождения плацебо-реакторов выше среди тех лиц, которые экстравертированны, тревожны, зависимы, эмоционально лабильны, социально консервативны, искренны, отличаются высоким уровнем согласия (compliance) и поэтому хорошо сотрудничают с врачом (Лапин И. П., 1990а). Плацебо-реакторы в целом (положительные, отрицательные и миксты) отличались от плацебонереакторов по результатам цветового теста Люшера (если принять обычные интерпретации теста) нестабильностью, напряжением, тревожностью, унынием, отгороженностью (Лапин И. П., 19906). Среди больных алкоголизмом положительные плацебо-реакторы значимо отличались сенситивностью, повышенной ригидностью психических процессов, отсутствием склонности к вытеснению как психологической защите (Беркалиев Т. Н. и др., 1994). Отрицательные плацебореакторы отличались от остальных больных повышенной тревожностью. Плацебо-нереакторы чаще встречались среди недоверчивых, подозрительных, интравертированных пациентов. Плацебо-эффект 127 В отдельных случаях находили различия в характеристиках плацебо-реакторов и плацебонереакторов (Joyce С. R. В., 1959; Gartner M. А., 1961). Однако даже всех этих признаков недостаточно для надежного прогноза плацебо-реактивности. Намного более важным представляется ключевой момент проблемы плацебо-реактивности, а именно изменчивость индивидуальной характеристики «плацебо-реактор» и «плацебо-нереактор» (Лапин И. П. и др., 1994). Так как плацебо-реактивность изменчива, плацебо-эффекты у одного и того же лица могут быть или отсутствовать в разные дни. Поэтому на основании результатов однократного тестирования нельзя сказать, является ли этот человек плацебо-реактором или плацебо-нереактором. В одних условиях (авторитетный врач, внушающий доверие, подробная инструкция о лекарстве, индивидуально значимая для пациента информация, цвет плацебо и др.) больной может быть плацебо-реактором, а в других — плацебо-нереактором. Значимо изменение эмоционального состояния больного при более или менее стабильных внешних условиях. Сказанное выше показывает, что перед испытанием новых препаратов в клинике пока нет необходимости исследовать личностную характеристику пациента для предсказания плацебо- www.koob.ru эффектов. Она намного более стабильна, чем постоянно изменяющееся состояние плацебореактивности. Колебаниями плацебо-реактивности можно, вероятно, частично объяснить наблюдаемую у больных неодинаковую эффективность одного и того же препарата (или комбинации препаратов) в различные периоды хронического заболевания. Неодинаковый фон как следствие динамики любого заболевания давно известен среди факторов, определяющих необходимость выбора лекарств, варьирования в процессе фармакотерапии их дозировки, и состава комбинаций лекарств. 128 Плацебо и терапия КАКИЕ СИМПТОМЫ БОЛЕЕ, КАКИЕ МЕНЕЕ ЧУВСТВИТЕЛЬНЫ К ПЛАЦЕБО? Ответ на этот вопрос искали в исследованиях больных разными заболеваниями. Пример. ф У больных неврозами (75 пациентов санатория) с помощью опросников самоотчета установлено (Plevova J., Boleloucky Z., Bastecky Z., 1981), что под влиянием 1-2-недельного приема плацебо в условиях двойного слепого метода достоверно уменьшались симптомы депрессии, тревоги, «межличностной сенситивности» и «гневливой враждебности». В то же время фобическая и соматическая симптоматика не изменялась. В ранней публикации этих авторов (1979) содержится более подробная информация. Под влиянием плацебо уменьшалась интенсивность 17 из 90 симптомов («нервность и внутренняя дрожь», «излишнее беспокойство», «мысли о конце жизни», «ощущение тупика», «ощущение непонимания другими», «трудность принятия решения» и др.). ф Полученные факты служат основанием для составления программ психо- и фармакотерапии и для более совершенной оценки их результатов. В частности, они позволяют у больных, у которых преобладают плацебо-чувствительные симптомы и синдромы, обоснованно либо отказаться от фармакотерапии, либо сократить ее долю среди других способов лечения, и сделать специальный акцент на эти симптомы в процессе психотерапии. ЕСТЬ ЛИ СВЯЗЬ МЕЖДУ ПЛАЦЕБО-РЕАКТИВНОСТЬЮ И ПРЕДПОЧТЕНИЕМ ЦВЕТА? На перекрестке путей, по которым мы медленно продвигались в исследовании личности с помощью распространенного цветового теста Люшера и психологических черт плацебо-реакторов и нереакторов, довольно неожиданно забрезжил вопрос о том, есть ли какая-либо связь между этими двумя явлениями — плацебо-реактивностью и выбором цвета. Ответ на этот вопрос мы искали в специальной серии экспериментальных работ-(Лапин И. П., 19906). Цлацебо-эффект 129 Почему интересна связь плацебо-реактивности именно с цветом! О значении цвета для характеристики индивидуальности в человеке сказано выше. Все вопросы, связанные с цветом, весьма сложные и тонкие, ибо они затрагивают как утилитарные и рационально-житейские функции цвета, так и роль цвета как важнейшей художественной категории (Rzepinska M., 1983). В своей монографии «История цвета в произведениях европейской живописи» автор подчеркивает известное положение, что в каком бы аспекте ни рассматривался цвет, мы всегда довольно единодушно принимаем, что с цветом связано определенное душевное состояние, например, с желтым и оранжевым — радость и тепло, с голубым и зеленым — успокоение, с красным — приподнятость, с темно-синим и фиолетовым — удрученное состояние. Так как мы занимались исследованием добровольцев не только здоровых, но и психически больных, мы не могли не принимать во внимание того, что цвет, как и линия и уравновешенность композиции, характеризует в творчестве больных уровень аффекта, в то время как выбор темы зависит от направленности перелсиваний (Хайкин Р. Б., 1992). ф При психозах отмечены разнообразные значительные отклонения в использовании цвета: неиспользование цвета как формообразующего средства, а также случайное, произвольное изменение его. При шизофрении бывают как яркие, кричащие краски, «взрывы яркости», так и нежная цветовая гамма и отказ от цвета. Р. Б. Хайкин приводит примеры из литературы, свидетельствующие о том, что, по сравнению с примитивным буйством красок при маниях, цветовая гамма больных шизофренией гармонична и нежна, что вопреки распространенному мнению о применении темных красок, мрачности колорита в рисунках депрессивных больных, www.koob.ru многие исследователи приводят примеры работ, в которых больные используют яркие краски и движение цвета, ф Тест Люшера предпочтения цвета привлек нас, как и многих других исследователей, своей простотой, кратковременностью тестирования, и, конечно, тем, что просто 5 И. П. Лапин 130 Плацебо и терапия приятно постоянно видеть перед собой насыщенные цвета карточек набора Люшера. Но с самого начала работы смущала общепринятая интерпретация результатов, и это смущение не проходило по мере того, как познакомились с «первоисточниками» этого и других цветовых тестов. Как доказывается (!), что, скажем, предпочтение одного цвета или пары цветов свидетельствует о спокойствии или неуверенности субъекта? Это постулаты! Нам же в научном исследовании были нужны доказательства и нельзя было исходить из «общепринятых» ассоциаций. Нельзя было не помнить и того, что краски (именно этим словом пользовались и Василий Кандинский, и Марк Шагал, и многие другие художники) оказывают множественное воздействие на человека. В этом влиянии Василий Кандинский в своей знаменитой книге «О духовном в искусстве (живопись)» (Кандинский, 1990) выделял (с. 28-29) два главных результата: 1) физический («сам глаз будет затронут и заворожен красотой и другими качествами краски») и 2) психический («рождающий вибрацию души»). Он напоминал, что есть «язык красок», что на этом языке с нами говорит природа. ф Мы всегда- пользовались 8 стандартными цветными карточками-квадратами набора Люшера, полученными от автора. Когда мы узнали, что многие исследователи проводят тест Люшера с самодельными не всегда квадратными карточками, мы задумались над тем, надо ли вносить какую-то поправку при сравнении наших данных, так как хорошо понимали, что не только различия в цвете, но и в форме карточек делают условия теста существенно неодинаковыми. О значении формы для восприятия цвета В. Кандинский (1990) писал (с. 30), что «треугольник желтого, круг синего, квадрат зеленого, опять же треугольник зеленого, круг желтого, квадрат синего и т. д. — все это совершенно различно действующие существа». Чтобы приблизиться к пониманию того, какую поправку надо вносить на различие в форме цветных карточек, мы приступили к работе с тестом Люшера «Форма. Цвет» (Luscher M., 1979) на студентах-добровольцах. Набор карточек вновь был нам любезно предоставлен профессором Люшером. Вскоре оказалось, что эта работа, став самостоятельным исследованием, уведет нас далеко от ответа на Плацебо-эффект 131 основной вопрос — есть ли связь между предпочтением цвета и плацебо-реактивностью. Поэтому пришлось приостановить эту работу. Здесь, думаю, уместно просто упомянуть эту работу, чтобы обратить внимание интересующегося тестом Люшера читателя на значение формы карточек для восприятия цвета. Доказательств, большой статистики сопоставления черт характера, особенностей личности субъекта по данным теста Люшера и с помощью других психологических методик мы не нашли. Пришлось отодвинуть интерпретацию результатов теста Люшера на задний план и сосредоточить внимание только на получении данных для ответа на вопрос о стабильности или нестабильности предпочтения цвета, вне зависимости от интерпретации. Карточки Люшера были использованы просто как стандарты цветов. # Почему мы задумались именно над стабильностью или нестабильностью и выбора цвета, и плацебо-реактивности? Потому что мы стали скептически воспринимать считавшиеся общепринятыми оба представления: 1) что предпочтение цвета характеризует характер и личность человека и 2) что можно различать здоровых и больных лиц на плацебо-реакторов и плацебонереакторов. На чем был основан этот скепсис? Главным образом на наших единичных наблюдениях, что если проводить определения предпочтения по методике Люшера не один раз, а повторно в разные дни у одного и того же лица, то выбор цвета может быть весьма различным. Не изменяются же день ото дня характер и личность?! Может изменяться состояние, самочувствие, отношение. Но, во-первых, так ли это (главный вопрос так называемого «здорового скептицизма») — действительно ли предпочтение цвета нестабильно? Если так, то насколько нестабильно? Надо дать ответ на эти вопросы с помощью количественных критериев. www.koob.ru Для ответа на эти вопросы и было предпринято наше исследование. ф В исследованиях участвовали 189 студентов (112 женщин и 11 мужчин) двух медицинских институтов и 118 психически больных с шизоаффективными расстройствами (38 женщин и 80 мужчин). Процедура исследования была следующей. Испытуемый выбирал цветные карточки стандартного 8-цветного набора Люшера (серый, темносиний, зеленый, 132 Плацебо и терапия красный, желтый, фиолетовый, коричневый, черный, имевшие, как принято, номера, соответственно, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 8). Очень важным методическим моментом было то, что все карточки были со строго стандартными цветами, так как наборы, которыми мы пользовались, были получены от профессора Макса Люшера* из Швейцарии. Поэтому в каждом эксперименте испытуемый всегда выбирал один и тот же «люшеровский цвет», например «лю-шеровский синий», «люшеровский зеленый» и т. д. Почему это обстоятельство необходимо подчеркнуть? Потому, что в разных исследованиях пользуются разными наборами цветных карточек Люшера, изготовленными разными типографиями, а потому имеющими весьма отличающиеся оттенки практически каждого цвета. Достаточно вспомнить, что каждый цвет, даже по стандартам малярных колеров, имеет десятки оттенков. Возьмем, к примеру, синий. Кстати, именно этот цвет («люшеровский» темно-синий) больше других, как показало наше непосредственное сравнение, различался от набора к набору. А какое множество вариантов синего цвета существует! Когда слышу, что на факультете психологии состоится научный доклад «О психологии синего цвета», всегда спрашиваю себя и приглашающих, о каком синем идет речь. О «синих»? Всех? Не всех? Тогда каких именно? Одно дело психология люшеровского темно-синего или шагаловского небесно-синего, другое дело психология японского индиго (см. ниже). Насколько разные «психологии»! #■ Карточки разных наборов имеют и неодинаковую гладкость поверхности, что зависит от сорта и качества бумаги. Это важно прежде всего для яркости и светлоты цвета. В научном цветоведении для оценки светлотных качеств поверхности пользуются термином «белизна», который имеет особо важное значение для практики и теории живописи (Зайцев А., 1986). Термин «белизна» по своему содержанию близок понятиям «яркость» и «светлота». Мы непосредственно сравнивали до проведения теста и в работе несколько наборов. Особенно отличались тем* Профессору Максу Люшеру, с которым мы долгое время находились в научной переписке, еще раз выражаю большую благодарность за интерес к нашим исследованиям, за любезную помощь в получении стандартных карточек, за ценные комментарии по методике, в том числе о значении интервалов времени между отдельными выборами, о значении размера и формы карточек. Плацебо-эффект 133 но-синий, зеленый, желтый и фиолетовый цвет. Ясно, что при таком различии сравнения исследований, выполненных с помощью разных наборов, таят в себе погрешности. Испытуемый выбирал предпочитаемый цвет по стандартной методике Люшера (Luscher М.,1971) два раза подряд. Затем принимал плацебо, запивая несколькими глотками кипяченой воды. Плацебо — изготовленные на Ленинградском фармацевтическом заводе белые таблетки диаметром 6 мм и толщиной 2 мм. Таблетки находились в двух маленьких пакетах с надписями «КОС» и «В-33». Испытуемому предлагали выбрать таблетку из одного из двух пакетиков. Через один час испытуемый делал 3-й и сразу 4-й выбор карточек и затем письменно отвечал на вопросы анонимной анкеты, оценивающей плацебо-реактивность (подробное описание ее см. Лапин И. П., 19906). Информируя испытуемых о «препарате», мы ставили цель, с одной стороны, заинтересовать проводимым исследованием «новых препаратов», с другой, не сообщать о направленности (успокаивающее, тонизирующее и т. п.) и силе ожидаемого действия. Было тем самым учтено, что предварительная информация об ожидаемых эффектах лекарств и плацебо оказывает сильное воздействие на испытуемых, превосходящее иногда собственно фармакологическое действие (Гамбург А. Л., 1956; Нуллер Ю. Л., Лапин И. П., 1971). Нашим испытуемым кратко сообщали, что «препараты» — новые вещества витаминной природы, поэтому абсолютно безопасные, благоприятно влияют на обменные процессы мозга. В анкете было 11 вопросов: изменились или не изменились самочувствие, настроение, тонус, www.koob.ru аппетит, появились ли необычные ощущения, беспокойство, головная боль, сонливость, и т. д., напоминают ли новые ощущения те, что испытывали ранее после приема какого-то лекарства (какого?), есть ли желание еще раз испытать препарат на себе? 134 Плацебо и терапия Лица, отметившие в анкете 3 и более изменений, были отнесены к плацебо-реакторам: положительным — только с улучшением показателей, отрицательным — только с ухудшением показателей или появлением жалоб, к микстам — с сочетанием положительных и отрицательных сдвигов. Три сдвига — критерий достаточно жесткий, потому что формально даже один сдвиг (эффект) можно признать достаточным, чтобы считать, что плацебо-эффект есть. Но мы в своих исследованиях выбирали жесткий критерий плацебо-реактивности, так как считали, что один или два сдвига могут быть случайными и ненадежными. Жестким критерием мы отбирали истинных плацебо-реакторов. Лиц, отметивших один или два сдвига также учитывали, принимая их за относительных плацебо-реакторов. Абсолютными нереакторами считали лиц, не отметивших никаких сдвигов. Больные в психиатрических отделениях находились на обычном лечении, включавшем психо- и фармакотерапию. Перерыва в нем не делали. Поэтому нельзя исключить того, что на результатах тестирования сказывалось действие психотропных препаратов или факт их отмены перед тестированием. В ближайшие 12-18 часов пациент не принимал лекарств. Тем не менее исключить влияние курсового медикаментозного лечения на результаты оценки плацебо-реактивности и предпочтения цвета мы не могли. Сходство результатов у больных, получавших разные препараты, лечившихся длительно или только начавших получать лекарства, позволяло предположить, что такое влияние, если оно и есть, относительно невелико. Ф Экспериментальные данные были обработаны в вычислительном центре Института им. В. М. Бехтерева. По результатам теста Люшера сосчитаны: 1) среднее место каждого цвета в каждом выборе в сумме двух и в сумме четырех выборов во всех группах испытуемых; 2) распределение цветов по местам в каждом выборе в суммах 1-го и 2-го, 3-го и 4-го и всех четырех выборов (достоверность различий по критерию Колмогорова-Смирнова); 3) нестабильность выбора — по изменению положения цветов в выборах 2-1 Плацебо-эффект 135 (то есть наиболее валидного 2-го с начальным, оба до приема плацебо), плюс у части испытуемых сравнения 3-1 (1-й выбор после приема плацебо с 1-м до приема и 3-2 (1-й выбор после приема плацебо со вторым до приема), 4-1 и 4-2 (2-й выбор после приема плацебо с 1-м и 2-м до приема). Достоверным нестабильным выбором считали выбор с коэффициентом ранговой корреляции (г) < 0,745 (К критич.). При абсолютно стабильном выборе, т. е. когда не изменилось положение ни одного цвета, г = 1,0. В остальных случаях статистическая достоверность альтернативных показателей определялась по хи-квадрат, градированных — по Стьюденту или AN0VA. <#• Прежде всего, еще до ответа на вопрос, есть ли связь между плацебо-реактивностью и предпочтением цвета, было необходимо проверить исходные данные. Что представляет собой наша выборка в реакциях на плацебо и каков выбор цвета? Плацебо-реактивность. Плацебо-реакторами оказались 32,4% (колебания в подгруппах от 21,5 до 51,7%). Частота плацебо-реакторов совпадала с известной по литературе (Часар Г., 1981; Лапин И. П., 1990а; Shapiro A., 1978) средней величиной. Достоверных различий между мужчинами и женщинами не установлено. Различия в количестве плацебо-реакторов между подгруппами студентов мы не смогли связать с какими-то факторами, известными своим влиянием на плацебореактивность. Минимальную плацебо-реактивность в одной из подгрупп можно было связать с тем, что профессор, читавший курс фармакологии, на одной из лекций за несколько месяцев до проведения исследования упоминал о проводившейся в прошлые годы оценке плацебо-эффекта у студентов этого института. С этой информированностью были связаны, наверное, вопросы студентов в нескольких учебных группах во время исследования, не является ли какой-либо из препаратов плацебо. Максимальная плацебо-реактивность была в серии испытаний, в которой в роли исследователя участвовал один из студентов группы, пользовавшийся большой симпатией и авторитетом среди своих товарищей. Плацебо-реакторы были одинаково представлены в группах лиц, принимавших препараты с www.koob.ru названиями 136 Плацебо и терапия «КОС» и «В-33». Желание принять еще раз участие в исследовании выразили 52% испытуемых, нежелание — 28,6% и безразличное отношение 19,4%. Отношение к повторению исследования не сказалось на распределении испытуемых по группам в соответствии с плацебо-реактивностью. Большинство плацебо-реакторов было микстами (50%). На втором месте были положительные плацебо-реакторы (29%). Меньше других было отрицательных плацебо-реакторов (21%). Абсолютные плацебо-нереакторы встречались столь же часто, как и плацебо-реакторы (50%). Предпочтение цвета. У студентов самым предпочитаемым цветом был фиолетовый (среднее место 3,03), что совпадает с результатом, полученным при обследовании ленинградских школьников и студентов первого курса ЛГУ — средний возраст соответственно 15 и 18 лет (Дашков И. М., Устинович Е. А., 1980). Наши данные не подтверждают распространенное мнение, что фиолетовый цвет предпочитают дети и отдельные контингенты лиц, например беременные женщины. Выше мы заметили, что не собираемся останавливаться, по названным там причинам, на интерпретации предпочтения цвета. Но в качестве исключения постараемся ответить на один из вопросов. •ф Что означает, например, предпочтение фиолетового цвета? О чем это говорит? Вот «официальный» ответ (Лю-шер М., 1997). «Человек, который отдает предпочтение фиолетовому цвету, ищет „волшебных отношений". Он не только хочет приукрасить себя, но в то же время желает очаровывать и восхищать других, вызывать у других восторг...» Стоп! А так ли это? — первый вопрос здорового скептицизма. Как это доказывается? Неужели в научном исследовании брать на веру то, что постулировано без доказательств? Этот же вопрос можно поставить к интерпретации и других цветов, например синего, следующего по предпочтению за фиолетовым у наших испытуемых. «Тот, кто предпочел синий, стремится к спокойной упорядоченной ситуации, свободной от расстройств и беспокойств». Доказательства? Фиолетовый и синий у больных не были предпочитаемыми. Больные значимо отличались от студентов большей Плацебо-эффект 137 частотой предпочтения красного и коричневого цвета. Наиболее отвергаемым цветом у студентов и у больных был черный (различия в его среднем месте между группами незначимо). •#■ Ни в группе студентов, ни в группе больных плацебо-реакторы и плацебо-нереакторы не отличались друг от друга по показателю среднего места каждого цвета. По распределению цвета (частоте появления в каждом из восьми мест ряда) до приема плацебо (выборы первый и второй) не было различия между плацебо-реакторами и плацебо-нереакторами. Однако после приема плацебо (выборы третий и четвертый) обнаружены статистически достоверные различия между этими двумя группами в распределении синего, серого и черного цветов. Различия в распределении желтого цвета установлены между группами относительных плацебо-реакторов и абсолютных плацебо-нереакторов. Поскольку различия становятся более значимыми после суммирования всех четырех выборов, чем после суммирования третьего и четвертого, можно заключить, что в первом и втором выборах наблюдалась тенденция к различию между плацебо-реакторами и плацебо-нереакторами. Подсчет частоты появления синего и черного цветов на первых четырех местах ряда и на последующих четырех местах выявил, что, в то время как у плацебо-нереакторов синий цвет значимо преобладает на первых четырех местах (121 и 42 появления в третьем и четвертом выборах и 239 и 88 появлений в сумме четырех выборов), у плацебо-реакторов синий цвет распределен одинаково (39 и 33 появления в третьем + четвертом выборах и 80 и 64 появления — в сумме четырех выборов). Черный цвет у плацебо-нереакторов значимо смещен к последним четырем местам (26 и 32 появления), что типично для среднестатистической нормы (Luscher M., 1971). У плацебореакторов черный цвет, как и синий, распределен поровну между первым и последующими четырьмя местами (14 и 10 появлений). 138 Плацебо и терапия Желтый цвет у относительных плацебо-реакторов значимо чаще, чем у абсолютных плацебо- www.koob.ru нереакторов, появляется на последнем, восьмом, месте. Как понимать обнаруженные различия? О чем они могут говорить? Если, признавая дефицит доказательности в интерпретациях теста Люшера, все же использовать их (Luscher M., 1971; Luscher M., 1984) с целью предварительной приближенной ориентировки для ответа на заданные в предыдущем абзаце вопросы, можно допустить, что плацебо-реакторам, не предпочитающим, как плацебо-нереакторы, синий цвет, который символизирует стабильность, уравновешенность, релаксацию, свойственны нестабильность, напряжение, тревога, неуравновешенность. Сходное предположение сделано (Беркалиев Т. Н. и др., 1994) на основании результатов батареи психологических тестов в отношении плацебо-реакторов среди больных алкоголизмом. Синий цвет выбирали, как наши испытуемые, и разные контингенты больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, отличавшиеся нестабильностью, напряжением, неудовлетворенностью (Shapiro A., 1978). О самых разных ассоциациях, возникающих в связи с предпочтением синего цвета, можно узнать из обзора Я. Л. Обухова (1997). К этому нельзя не добавить, что колоссальные транс-культуральные различия в символике цвета делают практически невозможным сравнения результатов исследований в разных странах. Пример. # Достаточно примера интерпретации одного цвета — синего. В современной Японии процветает культ синего («аи»), но уникального оттенка — японского индиго, отражающего цвет моря, омывающего японские острова (Tanaka I., Koike К., 1982). Как пишут авторы этого альбома, именно такой оттенок символизирует предков, пришедших морем в древности на эти острова. Мир моря — источник пищи для большинства людей; вот почему цвет «аи» исторически всегда был олицетворением всего народа. Приведены строчки поэта Йоса Бусон (1716-1783; транскрипция имени и перевод стихотворения — с английского текста. — И. Л.): «Ах, цветущее утреннее торжество — глубокий Плацебо-эффект 139 пруд синевы». Если цвет индиго или глубокого синего чуть бледнее, обладает большей светлотой, — это уже совсем другие цвета («ао» или «мизуиро» — небесный), которые символизируют небо раннего лета или ранней осени, или рябь озер или рек, отражающую ранние летние или осенние небеса. И вообще имеется огромное количество оттенков японского индиго. В альбоме можно любоваться некоторыми из них. Если к трудностям понимания неяпонцами символики японского индиго добавить психосемантические проблемы называния цветов и оттенков, сравнения в области психологии выбора цвета станут еще более огорчающими. # Отвержение желтого цвета (помещение его на последнее, восьмое, место) установлено (Рысс Е. С, Щер-ба Н. Н., Соловьева С. Л., 1985) и у больных язвенной болезнью, что может говорить об отгороженности, унынии, разочаровании, тревоге, раздражительности. В ходе описанного выше исследования появились сомнения, давшие толчок серии наших дальнейших исследований. Стабилен ли выбор цвета в течение одного дня и в разные дни одним и тем же человеком? Стабильна ли плацебо-реактивность у одного и того же человека в разные дни, то есть при разных условиях и состояниях? Мы стали проводить экспериментальные исследования, чтобы ответить на вопросы, порождавшие сомнения. Стабильность или нестабильность предпочтения цвета. У каждого испытуемого они определены сравнением второго выбора с первым, могут ли изменяться после приема плацебо — в последующей паре выборов (сравнение четвертого и третьего выборов). Так, из 14 нестабильных выборов (плацебо-реакторами) 5 стали стабильными, а из 21 стабильного — 2 стали нестабильными. Говорить о «стабилизации» выбора цвета после приема плацебо еще преждевременно. Только в группе отрицательных плацебо-реакторов, студентов и пациентов, не изменилась первоначальная стабильность или нестабильность (что у кого было в первых выборах) предпочтения. Выделяется и группа пациентов абсолютных плацебо-нереакторов: только у них все испытуемые имели 140 Плацебо и терапия начальный стабильный выбор, и он не изменился после приема плацебо (четвертый и третий выборы). Такая стабильность выбора, тем самым, сочетается и со стабильностью самочувствия и самоотчета, не изменяемых приемом плацебо. Еще более отчетливо стабильность выбора цвета плацебо-нереакторами видна по частоте абсолютно стабильных выборов (коэффициент ранговой www.koob.ru корреляции г = 1,0000). Абсолютные плацебо-нереакторы пациенты высокодостоверно отличаются от плацебо-реакторов практически только абсолютно стабильным выбором цвета. Абсолютные плацебо-нереакторы пациенты не изменяют место ни одного цвета в четырех выборах (исключение лишь у одного больного в одном выборе). Среди плацебо-нереакторов студентов отмечена существенная тенденция (хи-квадрат между 5- и 10-процентными уровнями значимости различий) к большей частоте абсолютно стабильных выборов. Вероятно, сочетание у абсолютных плацебо-нереакторов неизменности как выбора цвета, так и показателей самооценки после приема плацебо (плацебо-реактивность) неслучайно. Оно может отражать общую стабильность этой группы. Неудивительно в связи с этим, что плацебо-нереакторы особенно часты среди больных с навязчивыми состояниями и ипохондрическим синдромом (Темков И., Киров К., 1976). Высокая нестабильность выбора цвета у плацебо-реакторов согласуется с их характеристикой как личностей эмоциональных, лабильных, с преобладанием экст-равертности (Часар Г., 1981; Беркалиев Т. Н. и др., 1994). Больные, как плацебо-реакторы, так и плацебо-нереакторы, высокозначимо отличаются от здоровых реакторов и нереакторов, соответственно, большей стабильностью выбора цвета. Итак, по нашим данным, не единичное предпочтение или отвержение цвета, а стабильность и нестабильность выбора цвета на протяжении всего цикла тестирования — признак, по которому можно приблизиться к различе нию плацебо-реакторов и плацебо-нереакторов. Плацебо-эффект 141 По единичному выбору цвета нельзя предсказать, будет ли конкретный испытуемый, здоровый или больной, после приема плацебо реактором или нереактором. Однако, если испытуемый предпочитает цвета абсолютно стабильно в нескольких последующих пробах, можно с большой вероятностью предположить, что он будет плацебо-нереактором. Если начальная характеристика выбора цвета (стабильность или нестабильность в двух первых выборах) не изменяется в последующих выборах, испытуемый, вероятно, наиболее часто будет проявлять себя отрицательным плацебо-нереактором. Количество испытуемых в наших исследованиях было невелико. Поэтому пока преждевременно делать выводы, можно ли по стабильности и нестабильности выбора цвета предсказывать плацебо-реактивность. Тем не менее, проведенные сравнения показывают, что нестабильность выбора цвета — критерий, заслуживающий внимания и дальнейшего исследования как для понимания природы плацебо-реактивности, так и обоснования интерпретаций теста Люшера. 142 Плацебо и терапия ПЛАЦЕБО-КОНТРОЛЬ По, этребность в контроле истинной эффективности лечения существовала, по-видимому, очень давно. Во всяком случае для думающих и сомневающихся врачей. Недавно стало известно из исторического источника, что еще в XVIII веке один английский студент-медик высказывал желание точнее узнать об истинной эффективности разных методов лечения (Past, 1996). Как заметил J. H. Gaddum (1959), выдающийся английский фармаколог, «больные могут поправляться несмотря на лекарства или благодаря им». Ставшие сенсационными в 1930-1940-е годы новые методы лечения психических заболеваний: электрошоковая терапия, инсулиновая кома и префронтальная ло-бэктомия — как отмечено Klerman G. (1986), десятилетиями не подвергались контрольной проверке, и только после появления в 50-е годы психотропных препаратов стали проводиться систематические контрольные испытания в клинике с применением плацебо. В принципе, любое лечение требует контроля истинной эффективности. Очевидно, что установление истины о действенности лекарства или другого способа лечения имеет первостепенное практическое и теоретическое значение, особенно при тех заболеваниях, которые характеризуются частыми спонтанными периодами ухудшения или улучшения (Dobrilla G., Scarpignato С, 1994). К таким относятся психосоматические заболевания, функциональные (например, диспепсия, синдром раздраженного кишечника) и органические расстройства (например, Плацебо-контроль 143 www.koob.ru язвенная болезнь и воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, легких, мочеполовой системы). В конце 50-х — начале 60-х годов научные вопросы методологии выдвинулись на первый план. Были серьезные дебаты о необходимости контрольных испытаний. Опытные клиницисты утверждали, что «слепой» контроль не нужен, ибо они могут легко различать эффекты плацебо и лекарства, так как хорошо знают каждого больного и динамику симптоматики у него без лекарств и с лекарствами. Выдвигали возражения против контроля, основанные на том, что трудно объективно измерять психопатологические симптомы и точно учитывать влияние совокупности психосоциальных влияний на спонтанные колебания психопатологической динамики. К началу 70-х годов эти дебаты отошли на задний план, так как большинство врачей убедилось в необходимости и полезности плацебо-контроля. Однако сохраняются и противоположные мнения, от убеждений, что необходимо расширить применение плацебо-контроля для получения еще более полезной информации о пациентах и заболеваниях (Leber P., 1986; Cleopas T. J.-M., 1995; Lyons D., 1995; Schoemaker P. G. W., 1995; Double D. В., 1996; Ernst E., Herxheimer A., 1996; Orr R. D., 1996; Heeg W. et al., 1997; Silvia S. E., 1996; Zajicek G., 1997) до скептических вопросов о том, безвредно ли плацебо и так ли уж оно необходимо (Collier J., 1995; Gotzche P. С, 1995; Hart F. D., 1995; Brody B. A., 1997; De Deyn P. P. et al., 1997). Этические и научные аспекты применения плацебо-контроля для оценки подлинной эффективности новых лекарств регламентируются профессиональными обществами и ассоциациями Так, Канадская психиатрическая ассоциация предписывает оценивать любое новое психотропное средство в сравнении с плацебо и с наиболее эффективными из применяемых в настоящее время средств (Addington D. et al., 1997). Это относится и к случаям, когда плацебоэффект настолько высок, что приближается к результату лечения наиболее эффективными препаратами. 144 Плацебо и терапия Нельзя не учитывать и того, что высокий плацебо-эффект, в частности при психиатрических заболеваниях, может маскировать истинный результат лечения лекарством, что чаще всего случается, когда недостаточно совершенно спланировано испытание или когда процедура испытания вообще не стандартизирована (Piercy M. А. et al., 1996). К МЕТОДИКЕ ПЛАЦЕБО-КОНТРОЛЯ Одной из наиболее «индивидуализированных» методик контроля эффективности лекарств в процессе длительного лечения считают (Cole J., Gerard R. W., 1959) такую (ее можно, наверное, называть «поэтапной» или «периодической»), где каждый больной служит себе контролем. Попеременно назначают пациенту лекарство и плацебо. Последовательность может быть двоякой: сначала одну-две-три недели (в зависимости от конкретного случая) препарат, потом на такой же срок плацебо или наоборот. Состояние больного оценивают к концу, скажем, третьей недели (когда он получал препарат), потом к концу шестой недели, то есть после трех недель приема плацебо. Если затем назначают второе лекарство, его эффективность (в конце девятой недели, если все средства назначались на одинаковый срок) оценивают сравнением в изменениях состояния пациента в конце приема первого лекарства и в конце периода приема плацебо. Нам кажется, что эта методика, достоинство которой в сравнении пациента с самим собой, имеет и серьезный недостаток: практически невозможно сделать поправку на спонтанную динамику симптомов (то есть без всякого лечения). Несомненно, что выраженность симптомов у пациента в конце третьей, шестой и девятой недель пребывания в стационаре будет разной и без всякого лечения за счет спонтанной динамики заболевания (или данного рецидива), воздействия среды, общения с посетителями, новостями из «внешнего мира» и др. \гш Плацебо-контроль 145 ЭФФЕКТИВНЫ ЛИ ГОМЕОПАТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ БОЛЬШЕ, ЧЕМ ПЛАЦЕБО? Если спросить врачей, медсестер или кого-то без выбора из публики о гомеопатии, самым вероятным ответом будет, как считает доктор Chillot (автор большой статьи «Помогает ли гомеопатия?» в популярном американском журнале «Prevention», 1998): Это наименее успешное лечение. А если попросить практикующего гомеопата объяснить его умение лечить, продолжает автор, услышишь в ответ смешение самых разных медицинских постулатов. Что лекарства становятся тем сильнее, чем больше их развести. Что их средства в больших дозах делают www.koob.ru здоровых людей больными, а больных здоровыми. Что многие ингредиенты их лекарств, например ртуть или змеиный яд, по своей природе ядовиты, однако могут лечить. Оценки гомеопатии — это чаще всего категоричные крайности, от удивления, что все еще продолжают говорить о ней, до уверенности в том, что только глупцы не пользуются гомеопатией всю свою жизнь. ф По данным Национального центра гомеопатии, в США в 1996 году продано гомеопатических средств на 227 миллионов долларов, и эти суммы с каждым годом увеличиваются на 12%. Гомеопатические препараты продают в сети наиболее распространенных аптек страны, таких как CVS, Kmart, Walgreens. Количество практикующих гомеопатов в стране увеличилось с 200 в 1970 году до 3000 в 1998. Подготовка гомеопатов поставлена в США весьма серьезно. Она находится под контролем Совета по Гомеопатическому Образованию (СНЕ — Council on Homeopathic Education). Сертификаты выдают только после практики в гомеопатии. Врачам и остеопатам они дают право практиковать в любом штате страны. Для других врачующих права в разных штатах различны. Существует три типа дипломов. Первый — диплом гомеотерапевта — выдают только врачам и остеопатам. Второй — диплом Гомеопатической Академии натуропатических врачей (DHANP) — выдают только натуропатам, получающим базисный инструктаж по гомеопатии как часть их тренинга. Третий — сертификат классической гомеопатии — может получить любой специалист системы здравоохранения. ■#> В настоящее время в США применяют более 1300 гомеопатических средств растительного, животного 146 Плацебо и терапия и минерального происхождения. Несмотря на то что со времени основания гомеопатии Самуэлем Ганеманом прошло почти двести лет, его принцип «лечить подобное подобным» не изменился. В статье подчеркивается, что прием у гомеопата разительно отличается от визита к любому другому врачу прежде всего тем, что гомеопат собирает детальный анамнез жизни и болезни пациента, справляется о привычках, склонностях, питании, сне, и это занимает при первом визите до полутора часов. Врачи других специальностей никогда не могут уделить такое время пациенту. С этого начинается и этим в значительной мере определяется согласие (compliance) пациента и врача. По признанию врачей, преподающих гомеопатию на медицинских факультетах университетов США, часто передающийся пациентам оптимизм (излишне еще раз отмечать, что это исключительно важно для результата лечения) гомеопатов основан на том, что они хорошо помнят драматические примеры успеха из своей практики, но не помнят других примеров. Но вряд ли в этом какая-то уникальная особенность профессиональной памяти именно гомеопатов. Опрос наиболее авторитетных критиков гомеопатии в США показал, что успех гомеопатии объясняют просто: плацебо-эффект! В подтверждение такого объяснения приводят случаи из практики, когда больные чувствовали себя лучше после разговора по телефону с гомеопатом. Пример. ■# Анализ 26 лучших работ по гомеопатии, опубликованный в одном из наиболее авторитетных медицинских журналов Lancet, издаваемом в Лондоне (20 сентября 1997 года), показал, что гомеопатические средства в среднем на 66% эффективнее по сравнению с отсутствием какоголибо лечения и, полагают, такой результат превышает тот, что можно ожидать от плацебо. Однако не установлено, что гомеопатия особенно эффективна при каких-либо конкретных состояниях. Поэтому анализ заканчивается заключением, что требуются дальнейшие исследования, чтобы точнее ответить на вопрос об эффективности гомеопатии. Столь высокий процент улучшения, превышающий средний плацебо-эффект, наиболее вероятно объяснить наилучшим согласием (compliance), возникающим под влиянием глубокого внимания, уделяемого гомеопатом пациенту, даже мельчайшим Плацебо-контроль 147 деталям быта и самочувствия. Для иллюстрации в статье Chillot приведено свидетельство одного профессора психологии Калифорнийского университета, под каким впечатлением он находился после первого в своей жизни визита к гомеопату. «Я чувствовал себя прекрасно. Лекарство, которое я получил, было подобрано специально для меня. У меня было ощущение, что этот врач знает www.koob.ru обо мне все. Я ощущал внутренний комфорт», ф Специальное клиническое контролируемое испытание показало, что гомеопатические препараты достоверно эффективнее плацебо в лечении сенной лихорадки (Reil-ly D. Т. et al., 1986). Результаты можно было принять за вызов научной медицине. Однако глубокий и всесторонний анализ результатов показал (Яновски К. и др., 1990), что в основе успеха не эффективность гомеопатических средств в их причудливой дозировке, а психологическое воздействие множества факторов с их нюансами. Примеры. ф Врачи-гомеопаты обладают высокой квалификацией, обеспечивающей более внимательное отношение к жалобам и симптомам» более тонкий дифференциальный диагноз, более индивидуализированные показания к назначению препаратов. Пожалуй, еще более важной причиной успехов гомеопатии является уверенность врача в безвредности и полезности принципов проводимой терапии и положительное воздействие этого на пациентов. Эта уверенность не может не передаваться пациентам. Велико значение рекламы, репутации в населении и основанного на них ожидания успеха у пациента. Гомеопаты обычно не делают акцента на психологических факторах, но подсознательно своими принципами, верой в исключительность гомеопатии и в ее превосходство над «обычной» медициной, особенно в ее поликлиническом варианте с очередями, спешкой (когда: врач не успевает выслушать жалобы пациента, собрать обстоятельный анамнез, разъяснить действие назначаемого лекарства), формальностями («мне бы только больничный лист...», по выражению пациентов), они вселяют в пациентов бодрость, веру и надежду на выздоровление. ♦ Для правильного сравнения эффективности гомеопатического и «обычного» лечения необходимо отобрать в обе группы врачей с примерно одинаковыми репутацией и квалификацией, со сходной эмпатией, с близкой убежденностью в безвредности и эффективности назначаемых препаратов, с почти равным оптимизмом, а в группы 148 Плацебо и терапия пациентов — лиц с одинаковыми внушаемостью, согласием следовать рекомендациям врача (compliance), способностью совладать (coping) с ситуацией, то есть «уравнять» группы по психологическим достоинствам врачей и пациентов. Но как это в реальной жизни сделать? Пока такое сравнение остается идеалом и утопией. ПЛАЦЕБО-КОНТРОЛЬ ЭФФЕКТИВНОСТИ ИГЛОУКАЛЫВАНИЯ Понятие плацебо-контроля шире, чем установление истинной эффективности лекарств. Он сослужил службу и в определении ценности других лечебных средств, например иглоукалывания. Пример. •# У 39 пациентов, страдавших мигренью, применяли следующую процедуру. В качестве контроля использовали мнимую стимуляцию кожи с помощью транскутанного стимулятора нервов. Каждый больной заполнял специальный дневник в течение 4 недель до лечения, 6 недель в период лечения и 24 недель после окончания курса. Сначала были получены результаты, которые могли быть интерпретированы как свидетельство большей (на 20% ) эффективности иглоукалывания. Однако статистическая обработка данных показала, что разница не является достоверной (Dowson D. I., Lewith G. Т., Machin D., 1985). ф Единичные случаи контроля иглоукалывания не дают основания оценивать все разнообразие способов этой терапии при многочисленных заболеваниях. Каждый способ и каждое заболевание требует своего контроля. Несомненно, что точный контроль необходим в дальнейшем использовании и развитии иглоукалывания. КОНТРОЛЬ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПСИХОТЕРАПИИ (vs. плацебо-контроль фармакотерапии) В литературе многократно обосновывалась необходимость контроля (тем самым доказательности) не только фармакотерапии, но и любой терапии, включая иглоукалывание (Dowson D. I., et al., 1985), изоПлацебо-контроль 149 и музыкотерапию (Thor-Wiedermann S., Widermann G., 1988). Является ли психотерапия исключением? Ее эффективность не требует доказательств? Необходимости современного контроля эффективности индивидуальной (Shapiro A., Morris L. А., www.koob.ru 1978; Weissman M. M. et al., 1979) и групповой психотерапии (Zitrin С. М. et al., 1980) в сравнении с фармакотерапией психических заболеваний посвящены специальные публикации. Высказывалась мысль (Wilkins W., 1984), что вообще психотерапия — одна из форм сильного плацебо. Для этой мысли имеется много оснований, особенно если понимать плацебо шире в свете истории и философии медицины (Brody H., 1980). Объективная оценка эффективности психотерапии имеет решающее значение для психотерапевтов. Б. Д. Ка-рвасарский (1985) выделяет несколько основных факторов, необходимых для нее. Необходимо сравнение непосредственных и отдаленных результатов. Это условие, считает Б. Д. Карвасар-ский, особенно важно, когда речь идет об оценке результатов применения личностноориентированных (реконструктивных) систем психотерапии. Но сравнение проводится людьми, то есть субъектами, следовательно их впечатления субъективны и требуют контроля. При фармакотерапии тоже важно сравнение непосредственных и отдаленных результатов, особенно при лечении хронических заболеваний. Но никакое тщательное сравнение не исключает применения «слепого» контроля для элиминации неизбежного компонента субъективности сравнивающих. Оценка в катамнезе должна исходить не только от врача, но и от независимого оценщика (так называемые объективные данные), но и от самого больного (субъективные показатели). Но здесь беда в том, что все участники оценки — и врач, и «независимый оценщик», и родственники, и пациент — по природе субъективны, и поэтому суждения одного субъекта на могут бы контролем оценки другого субъекта. 150 Плацебо и терапия Необходимо учитывать особенности жизни больного после окончания лечения, возможные влияния (положительные или отрицательные) на результат лечения ближайшего окружения пациента (семья, производство и т. д.). Но как отконтролировать, элиминировать эти учтенные влияния: они ли определили улучшение или психотерапия, или все играли значимую роль, но в разной (в какой) мере? Для объективного катамнеза необходима своя контрольная группа больных, поскольку изменения в состоянии пациентов, прошедших курс психотерапии, могли с течением времени происходить и вне лечения. Но как практически это сделать? Как сформировать группу пациентов, которые не получали никакого лечения? Как исключить лекарственное самолечение, аутогенную тренировку, лечебное воздействие, скажем, музыки (здесь мы не имеем в виду организованную специалистом музыкотерапию — она поддается учету)? Итак, объективировать эффективность психотерапии, конечно, нужно и можно, но «объективировать» улучшение психологического, соматического и социального состояния — еще не значит точно отконтролировать долю самой психотерапии (в сравнении с влиянием среды, родственников, друзей, новых занятий и увлечений и т. п.). Иными словами, как доказывается, что объективно регистрируемое улучшение в состоянии пациента, наступившее после психотерапии, произошло именно благодаря психотерапии (а не каким-то другим событиям в жизни пациента)? Возможен ли в случае психотерапии (в отличие от всех других видов терапии) точный, иногда «слепой» контроль? Кто тогда должен быть «слепым»? Скорее всего, тот исследователь, который сравнивает объективные результаты улучшения в группе, получавшей психотерапию, и в контрольной группе, не имевшей ее. Он не должен знать (как и в случае слепого контроля результатов фармакотерапии), где есть что. Эти вопросы остаются насущными для научного доказательства подлинной эффективности психотерапии. Плацебо-контроль 151 ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ПСИХОТЕРАПИИ? Есть ли у психотерапии побочные эффекты (vs. побочные эффекты фармакотерапии или отрицательные плацебо-эффекты)? А существуют ли противопоказания к психотерапии? К такому вопросу неизбежно приводит сравнение психотерапии с фармакотерапией и другими видами лечения (например, физиотерапии, химиотерапии и др.). Вряд ли можно говорить о «побочных эффектах психотерапии», всей психотерапии, как не может быть «побочных эффектов фармакотерапии»: у каждого лекарства, у каждой группы лекарств свои побочные эффекты, хотя, как известно, есть и общие для многих препаратов и групп www.koob.ru нежелательные явления. Не говоря о том, что у одних пациентов какие-то побочные эффекты, например, типичные для данного препарата или его группы, есть, у других пациентов их нет. Тем не менее во всех источниках информации о лекарствах называют их типичные побочные эффекты. Так и в случае психотерапии следует, очевидно, рассматривать вероятные побочные эффекты конкретного вида психотерапии (индивидуальная, групповая, рациональная, директивная и т. д.). В психотерапии, когда речь идет о побочных эффектах, необходима еще большая конкретизация, чем при фармакотерапии, так как, по-видимому, нежелательные последствия, осложнения в еще большей степени определяются и мастерством психотерапевта, и личностью пациента. Максимально возможная индивидуализация имеет определяющее значение не только в психотерапии, но и практически во всех примыкающих к ней видах терапии. Разве достаточно обсуждать, например библиотерапию, или музыкотерапию, или эстетотерапию (этот перечень можно продолжать и продолжать) без того, чтобы прежде всего выявить индивидуальные склонности и предпочтения данного пациента? Какие именно книги (поэзия или проза, романы или новеллы, какой автор) — «его/ее поэт или писатель», какая музыка (инструментальная, вокальная, классическая, современная, Бах, 152 Плацебо и терапия Шопен, Рахманинов, Скрябин, Гершвин, Пресли, Лен-нон) — «его/ее музыка». Вспомним «Мой Пушкин» Цветаевой, «Мой Уитмен» Чуковского, «Мой Дагестан» Гамзатова. У каждого есть «свой поэт», «своя песня», «свой стих», «своя мелодия», «свой художник», «свой пейзаж». Не узнав их заранее, вряд ли можно правильно выбрать конкретному больному самое действенное «средство». Разговоры об «успокаивающей музыке» или «нежных красках пейзажа» отражают скорее вкусы, мнения и ожидания соответствующих терапевтов (библио-, музы-ко-, арти др.). Итак, если есть побочные эффекты психотерапии, то какие? Как и у кого они возникают? Какова их динамика? Как их можно предупредить и уменьшить? Фиксация памяти и внимания на психотравмах в прошлом и усиление вследствие этого тревоги или дезадаптации? Ослабление собственных механизмов адаптации, компенсации (необязательно только механизмов психологической защиты, которые держит под контролем психотерапевт) и сопротивления вредоносным воздействиям среды и собственного Я из-за «перекладывания» части тактических и стратегических решений на психотерапевта? Зависимость от психотерапевта? Переоценка его значимости для себя? «Синдром отмены» («абстинентный синдром») после прекращения психотерапевтических сеансов? В литературе не удалось найти сводок о побочных эффектах или осложнениях психотерапии. Плацебо-терапия 153 ПЛАЦЕБО-ТЕРАПИЯ ЭТИКА ПЛАЦЕБО-ТЕРАПИИ В большинстве публикаций оговаривается неоднозначность этической стороны проблемы (Leslie A., 1954; Silber T. J., 1979; Brody H., 1980; Rush A. J., Prien R. F., 1995). Отношение к плацебо-терапии в основном положительное, хотя и есть серьезные возражения, от этических до сугубо утилитарных. Считают даже (Brody H., 1982), что плацебо-терапия — ложь, которая лечит (The lie that heals). В ответе на вопрос, этична ли плацебо-терапия, надо руководствоваться, как и всегда в медицине, прежде всего гиппократовым «Не навреди!», но и вторым универсальным вопросом перед любым выбором, перед принятием любого решения — «Какой ценой?» или «Какова плата?». ф Сейчас, когда слышат слово «цена», многие думают прежде всего о долларах. Нет, остались ценности, куда более важные, чем деньги. Здоровье, жизнь, судьба! Ведь на что бы ни решался человек, это всегда отказ от чего-то другого. Как любой выбор. Выбор блюда в меню, выбор куда пойти или поехать, с кем встретиться, что прочитать, какую музыку послушать... какой вид лечения предпочесть. Во всех случаях нельзя отрешиться от сомнения («скепсис — лучший антисептик от загнивания ума», по Губерману), не предпочтем ли мы плацебо-терапию другому, более перспективному для данного больного в настоящее время, методу терапии. Не упустим ли время? Не будет ли платой за временное, пусть даже значительное, www.koob.ru облегчение — ошибка запустить болезнь, опоздать, ф 154 Плацебо и терапия Если плацебо-терапия проводится только во благо больного, ее, вероятно, можно считать этичной. Плацебо-терапия таит в себе опасность отсрочки другого, более эффективного и перспективного лечения. В частности при болевых синдромах различного генеза. Проще говоря, есть опасность, и «оставить больного без помощи», и «запустить процесс». Поэтому, само собой разумеется, «индивидуальное лечение с помощью плацебо допустимо там, где следует ожидать положительных эффектов плацебо и где отказ от фармакотерапии представляется оправданным с точки зрения врача (Schindel L., 1967) — нельзя не добавить, «временный отказ». К определяющим условиям назначения плацебо-терапии относятся добрые и теплые взаимоотношения между врачом и пациентом. Именно они, согласие пациента следовать рекомендациям врача, обладающего эмпатией, являются залогом успеха плацебо-терапии, хотя отмечают (Яновски К., 1990), что гармоничные взаимоотношения между пациентом и врачом не всегда обязательны. Безуспешность плацебо-терапии или ее малая эффективность может вызвать недовольство и разочарование пациента, что отрицательно скажется на его коммуникации с врачом, на его согласии следовать назначениям врача. Пример. ф Интересна оценка нравственной стороны плацебо-терапии, данная врачами и медицинскими сестрами. За использование плацебо в качестве лечебного средства высказались 87% опрошенных врачей-психиатров (Saupe R., 1985). Плацебо метко называли «психологическим медикаментом». Медицинские сестры, как и врачи, работающие в психиатрических отделениях, были за применение плацебо как вспомогательного способа для уточнения истинности того или иного симптома. В то же время сестры были недовольны необходимостью брать на себя ответственность за то, что хорошие отношения между врачом и больным в процессе плацебо-терапии строятся на «обмане» больного. Тем не менее, лишь 1,8% медицинского персонала считали, что от плацеботерапии следует отказаться по этическим соображениям, ф Плацебо-терапия 155 КОГО И КОГДА МОЖНО ЛЕЧИТЬ ПЛАЦЕБО? Выделяют (Meister W., Niebel J., 1986) следующие правила применения плацебо-терапии: 1) приступать к лечению только при наличии максимально обоснованного диагноза; 2) проводить постоянный контроль врачом точных критериев эффективности; 3) не назначать плацебо при заболеваниях, при которых доказано более успешное лечение другими средствами; 4) использовать лишь в тех случаях, когда вероятность эффективности именно плацебо-терапии при данном заболевании описана в литературе. Следует добавить, что плацебо-терапия может быть выбрана для повышения эффективности психотерапии, особенно тогда, когда врач знает положительное отношение пациента к лечению лекарствами или назначаемым лекарством (не обязательно он должен относиться к фармакофилам). Целый ряд эффектов плацебо-терапии считают полезными у психиатрических диспансерных больных (Nash E. H. et al., 1964). Плацебо-терапию признают (Яновски К. и др., 1990) показанной и для облегчения отвыкания от высоких дозировок психофармакологических препаратов. Нельзя исключить, что с помощью плацебо-терапии можно добиться успеха в преодолении психологической зависимости от лекарственных средств, не обязательно наркотических. Известны примеры отказа от систематического приема снотворных, противоаллергических, анальгетичес-ких препаратов после кратковременного курса плацебо-терапии. После разъяснения причин успеха «нового лекарства» у пациентов создавалась установка на безлекарственное преодоление трудностей в своем здоровье, сглаживались симптомы дезадаптации, существенно улучшалось настроение и самочувствие. 156 Плацебо и терапия www.koob.ru «Плацебо не является лекарственным средством! Однако знание врачом возможной, хотя и большей частью только краткосрочной, эффективности плацебо способствует пониманию комплексной основной проблематики в научном исследовании терапии» (Яновски К. и др., 1990). При определенных условиях, когда есть необходимое доверие между пациентом и врачом, плацебо может быть и терапией выбора (Vogel V. et al., 1980). Пример. ф Эффективное применение плацебо-терапии обеспечивается, как считает В. А. Карлов (1991), личностным подходом к пациенту. Автор отмечает, что «в настоящее время во всем мире плацеботерапия рассматривается как универсальный терапевтический метод, она помогает 25-30% больных, а именно больным с определенными личностными особенностями, и позволяет им обойтись без лекарственных препаратов». Личностный подход, по мнению В. А. Карлова, обеспечивает и другие возможности лечения, а именно партнерство врач-больной, активное участие больного в терапевтическом процессе, психотерапевтическую коррекцию определенных психоэмоциональных расстройств и даже некоторых акцентуированных черт личности больного, ф Математический анализ значения доли каждого из компонентов комбинированного лечения плацебо- и психотерапии (Hollon S. D., Beck А. Т., 1978; Hollon S. D., De Rubeis R. J., 1981) установил, что бывает как переоценка, так и недооценка психотерапии, но наиболее типична недооценка. Возможности плацебо для терапии еще не исчерпан-ны. Поэтому повторяют вопрос, как сделать его практическое применение еще более полезным (Oh V. M., 1994). Плацебо-терапия в одном отношении имеет несомненное преимущество перед любым видом фармакотерапии: она лишена риска побочных и токсических эффектов (хотя и нельзя исключить возникновения отрицательных плацебо-эффектов). Даже если принять во внимание вероятность отрицательных плацебо-эффектов в процессе фармакотерапии, превосходство плацебо-терапии очевидно, так как отрицательные плацебо-эффекты всегда несравненно слабее и кратковременнее побочных эффектов. Плацебо-терапия 157 Как фармакотерапия имеет фармакодинамику, так и плацебо-терапии свойственна своя динамика (Fischer H. К., Dim В. М., 1956). Плацебо-терапия, как и фармакотерапия, имеет свои показания и противопоказания (Meuster W., Niebel J., 1986). Пример. ф Проведено специальное сравнительное исследование отношения пациентов и врачей к плацеботерапии (Lynde N., Mattson В., Sandlund М., 1993). Опросник получили 100 пациентов и 100 врачей. Ответили соответственно 83 и 94 человека. Результаты показали, что ни пациенты, ни врачи не отстаивают автоматически интересы своей группы. Врачи больше склонны уважать право пациентов отказаться от медицинского лечения, чем пациенты склонны уважать профессиональную автономию и независимость врачей. Пациенты проявили больше ориентации на авторитет (paternalistic attitude) в своих суждениях, чем врачи, что может быть связано с тем, что врачи были под влиянием общественного мнения, что плацебо-терапия — нежелательное явление. ■#• Б. Д. Карвасарский в монографии «Психотерапия» (1985) отмечает, что плацебо назначают больным на относительно длительное время для косвенной (вооруженной) психотерапии или медикаментозной психотерапии (по А. Д. Зурабашвили). Приводятся ссылки на литературу, свидетельствующие о том, что терапевтический транквилизирующий эффект плацебо может не угасать несколько лет. Эффективность лечения больных неврозами с помощью плацебо и психотропными препаратами оказалась весьма сходной (Hese R. Т., Chmurska M., 1982). Произвольное изменение дозировок и даже прекращение приема плацебо больными с неврозами зависят от многих факторов, прежде всего черт личности (Downing R. W. et al., 1975). Результаты плацебо-терапии не могут служить основанием для различения органического или функционального в происхождении жалоб, так как плацебо эффективно и при типичных органических заболеваниях (Яновски К. и др., 1990). 158 Плацебо и терапия www.koob.ru ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПЛАЦЕБО-ТЕРАПИИ Плацебо признают «универсальным медикаментом» (Gross F., 1984), «недостаточно понятым и недостаточно широко используемым лечебным мероприятием» (Bourne H. R., 1972; Bostrom H., 1997), «безопасным лекарством для избирательного воздействия на диспансерных психических больных» (Nash E. H. et al., 1964). Обсуждают сферы практического применения и показания к применению плацебо как лекарства (Kuschinsky G., 1975; Classen W., Feingold E., 1985). Но как часто в практике медицины пользуются плацебо-терапией ? Пример. ф Опрос 230 медсестер и 70 врачей многопрофильной больницы установил (Gray G., Flynn P., 1981), что 80% персонала пользуются плацебо (в повседневной практике, не при контролируемом испытании лекарств). При этом их знания о вероятных плацебо-эффектах оказались крайне скудными. Чаще всего плацебо давали при жалобах на боли. В психиатрических отделениях плацебо назначали при симптомах, названных сопутствующими, такими как нарушения сна или боль (Lange H. U., 1981). Сестры часто давали плацебо без согласования с врачом, обычно, чтобы не вызывать его ночью. Отмечены значительные различия среди врачей и медсестер в отношении к плацебо-терапии, ф Из того, что у многих больных стенокардией наступало значительное улучшение после плацебо (инъекции физиологического раствора), нельзя, естественно, делать вывод, что «раствор поваренной соли хорош против стенокардии* (Samson E., 1980 — цит. по Яновски К. и др., 1990). Эффективность и побочные эффекты плацебо-терапии оценивали в сравнении с результатами лечения эталонными препаратами, назначенными в группах, сформированных по отдельным показаниям (Gauler Т. С, Weih-rauch T. R., 1996). Пример. # В группе нейропсихиатрии больные получали нимоди-пин и ипсапирон, в кардиологической группе — низолди-пин, в эндокринологической — акарбозу, в гастроэнтерологической — гидроталцит. Анализ суммарных данных Плацебо-терапия 159 этого международного исследования показал, что плацебо мало уступает по эффективности сравниваемым препаратам. Частота и характер побочных эффектов колебались в отдельных группах, часто совпадая с побочными эффектами препаратов. Некоторые из них, например сухость во рту и тревожное состояние, отмечались чаще в группах с плацебо, чем в группах с препаратами. Сделано заключение, что плацебо-терапия эффективна и поэтому не может считаться «нетерапией», что плацебо-терапия может вызывать побочные эффекты так же, как и лекарственная терапия, что побочные эффекты плацебо часто специфичны для определенных заболеваний, ф Трудно комментировать данные и выводы последнего исследования, не участвуя в нем лично, не видя конкретных больных и не оценивая динамику их состояния. Не осталось без внимания лежащее на поверхности сопоставление плацебо-терапии с психотерапией. На основании 33 публикаций проведен анализ (Prioleau L. et al., 1983; Baumann U., 1986) материалов сравнительной оценки плацебо и разных видов психотерапии: индивидуальной, групповой, психоаналитической, группового социального обучения, группового консультирования и др. Авторы анализа приходят к выводу, что психотерапия эмпирически переоценивается, и одна из главных причин этого — методическая: нет адекватных контрольных групп. В этом и отличие психотерапии от фармакотерапии, эффективность которой всегда оценивается в сравнении с контрольными группами пациентов, получающими плацебо в условиях двойного слепого метода. К этому нельзя не добавить, что для психотерапии, в отличие от фармакотерапии, до настоящего времени не сформулированы противопоказания и не названы побочные эффекты и осложнения (см. выше). Ставят вопрос и так (Lindahl О., Lindwall L., 1982): не являются ли вообще все виды лечения всего лишь плацебо-эффектом? В такой форме вопрос представляется нам необоснованной крайностью. Вспомним три основных варианта роли лекарства в лечебном эффекте (Карасик В. М., 1965): 1) лекарство возмещает организму вещество, недостаток или утрата которого является причиной (или одной из причин) заболевания — сюда 160 Плацебо и терапия относятся витамино- и гормонопрепараты, соединения железа, йода, кальция, фосфора и др.; 2) www.koob.ru лекарство обезвреживает в организме вещество или живой болезнетворный агент, которые являются причиной (или одной из причин) заболевания — такой ролью обладают антибиотики и синтетические противомикробные препараты, лечебные сыворотки, вакцины и др.; 3) лекарство изменяет ту или иную функцию организма — так действуют снотворные, транквилизаторы, анальгетики, местно-анестезирующие, гипотензивные, коронарорасширяющие средства и др. Где же здесь может занять свое место плацебо? Различение лекарственных эффектов от лечебных и последних от выздоровления, по мнению В. М. Караси-ка, имеет очень большое значение для оценки действия лекарств. Лекарственного, иными словами фармакологического, эффекта у химически индифферентного плацебо нет. На основании того, что мы знаем, можно ответить, что лечебный эффект у плацебо есть — так называемый положительный плацебо-эффект. Но может ли плацебо возместить организму недостающие гормоны или витамины?. Витамины — точно нет: они не синтезируются в организме и поэтому должны поступать извне. Гормоны — теоретически можно допустить, что под влиянием плацебо в организме могут произойти столь глубокие изменения, что они приведут к усилению синтеза и высвобождения гормонов в эндокринных железах. Однако прямых доказательств такой возможности, насколько нам известно, не существует. Может ли плацебо обезвредить в организме человека микробы, токсины или какие-то токсические вещества? Это тоже неизвестно. Теоретически и здесь можно допустить, что плацебо за счет воздействия на центральную нервную систему может способствовать обезвреживанию: запустить или усилить иммунные процессы, повысить фагоцитоз, увеличить перемещение микробов или токсинов в клетки ретикулоэндотелия, активировать связывание или ферментативную инактивацию. Плацебо может способствовать значительно более сложному процессу — выздоровлению, то есть восстаПлацебо-терапия 161 новлению «целостности» организма, нарушенной заболеванием, или, пользуясь представлениями И. П. Павлова, как это делает В. М. Карасик, восстановлению способности организма к уравновешиванию внутренних процессов между собой и всего организма с внешней средой. В этом эффекте плацебо ведущая роль принадлежит психологическому воздействию на личность пациента, на его отношение к себе, к болезни, к врачу. Таким образом, мы видим, что все виды даже лекарственного лечения не могут быть признаны плацебо-эффектом. Другое дело, что, по-видимому, во всех видах лечения, от лекарственного до хирургического и радиологического, есть компонент плацебо-эффекта, поскольку лечению подвергается человек, и, следовательно, личность играет важнейшую роль в исходе любого лечения. На значимые побочные эффекты плацебо-терапии, иными словами, на отрицательные плацебоэффекты, появляющиеся в процессе терапии, обращают внимание Т. С. Gauler и Т. R. Weihrauch (1996). Проблема «Плацебо и лечение» по своей сути теснейшим образом связана с родственными психологическими проблемами, такими как «Общение пациента и врача», включающей отношение пациента к врачу и врача к пациенту, «Отношение пациента и врача к лекарству» (и к лечебному воздействию вообще), «Согласие» (compliance), «Совладение» (coping), если упомянуть только несколько из наиболее актуальных областей. Все эти проблемы — грани одной глыбы в фундаменте медицины — Психологии Лечения. Поэтому нельзя не остановиться в данной монографии о плацебо на названных выше родственных проблемах. КОММУНИКАЦИЯ «ПАЦИЕНТ-ВРАЧ» Можно ли не согласиться с вечной истиной, вновь постулированной в специальном издании Всемирной организации здравоохранения,* что «краеугольный камень хорошей медицинской практики — коммуникации * «Врач-пациент. Общение и взаимодействия». ВОЗ. Женева. 1996. 55 с. 6 И П Лапин 162 Плацебо и терапия врач-пациент». В этом же источнике подчеркивается и то, что «эффективные взаимодействия и общение (коммуникации) в системе «врач-пациент» представляют собой главное условие достижения удовлетворенности врача и больного лечебным процессом, центральным звеном для www.koob.ru клинической компетентности врача, а также оказывают решающее влияние на результаты лечения». Действительно, невозможно спорить с тем, что «чем лучше коммуникации, — тем больше возрастает согласие пациента следовать плану лечения», что «тренировка коммуникационных навыков оказывает положительное влияние на согласие пациента принимать назначенное ему лекарственное средство» и что «нежелание пациента следовать предписаниям врача — одна из наиболее серьезных проблем в медицине». Несомненно и то, что «эффективные коммуникации вносят свой вклад в клиническую компетентность врача и его чувство уверенности в себе». Хорошая коммуникация «пациент-врач», подчеркивал один из ведущих психиатров Финляндии профессор Kalle Achtee (1983), не может рассматриваться только как интуитивный дар, так как это профессиональное умение, мастерство, которому можно научить и которому можно научиться. В. М. Карасик (1965) так характеризовал науку: то, чему можно научить и чему можно научиться. К. Achtee обращает внимание на некоторые моменты, значение которых, по его мнению, недооценивается в общении врача с пациентом. К ним он относит развитие в процессе хронического заболевания депрессии, чувств никчемности и вины. Неизлечимые заболевания часто сопровождаются чувством безнадежности и беспомощности. Много важного для понимания пациента упускается из-за недостаточного внимания к невербальным проявлениям психологических состояний психически больных (Ellgring H., 1986). Предлагается документировать с помощью видеокамеры мимику, жесты, интонации больных подобно тому, как в истории болезни фиксируются высказывания пациентов. Как не вспомнить классическую богатую информацией и иллюстрациями книгу Karl Leonhard (1968) о Плацебо-терапия 163 выразительности человеческой мимики, жестов и голоса и ее ресурсов в понимании душевного мира здоровых людей и психически больных!? Болезнь часто сопровождается «регрессией» —возвратом к ранним формам эмоционального удовлетворения. Это часто проявляется повышенной возбудимостью и раздражительностью. Пациент в стадии «регрессии» напоминает ребенка, он более открыт для внушения, что нельзя не использовать во благо его в процессе общения. Существуют многочисленные подходы к проблеме коммуникации пациента и врача представителей разных специальностей, от культурологии до деонтологии, психологии и психотерапии. При любом подходе в центре внимания стоит личность пациента и врача. Немаловажное значение имеют исследования воздействия психотропных препаратов на коммуникацию «пациент-врач» (Defons E. et al., 1986). Культурологический подход (Козлов В. П., Поплин-ский Ю. К., 1983) Онтологический аспект медицины, подчеркивают авторы, можно выяснить только при рассмотрении ее как категории культуры, так как идеи и практическая сторона медицины органично входят как составная часть в систему «культура», понимаемую как совокупность всех продуктов человеческой деятельности. С точки зрения методики изучения, считают авторы, необходимо учитывать, что психологическое своеобразие отношений врача и больного в значительной степени определяется тем, что они складываются в процессе специфической, в ролевом смысле закрепленной коммуникации. Прототип психологической модели «врач-пациент» выявляется на анализе материалов архаических обществ и обществ ранних цивилизаций (древневосточных, африканских, античных). Изучение развития социальной и культурной семантики самого понятия целитель, врач, рассмотрение материалов, относящихся к древним врачам-жрецам, шаманам Сибири и Азии, колдунам-целителям Африки, прослеживание генезиса врачебных культов и их развития в сторону образования профессиональных групп 164 Плацебо и терапия вплоть до возникновения средневековых корпораций и цехов показывает, что дистанция (особенно в психологическом плане) выкристаллизовалась уже на самых архаических этапах существования этой пары «врач-больной». Категория дистанции, определяемая на эмпирическом уровне как немотивированная, становится закономерной в контексте культурологии, ибо сама профессиональная кастовость и определенная сакрализованность деятельности целителя-врача в человеческом обществе определяет www.koob.ru психологическую и историческую закономерность дистанции. Диалектичность дуальной позиции «врач-больной» проявляется в том, что ее оборотной стороной является неразделимая спаянность обоих компонентов пары. Ведущее значение категории «дистанция* объясняется ролевым распределением функций в коммуникации обоих членов пары. Возможно, что сглаживание дистанции между врачом и пациентом, нередко наблюдаемое в случаях, когда врач становится особенно близким пациенту в силу эм-патии, взаимопонимания, теплоты, неформальному интересу к жизни пациента в семье и на работе, начинает уже играть отрицательную роль (достоинство продолжается в недостаток): как профессионал врач становится менее авторитетным для больного, даже для такого, который видит «идеального» врача не директивным, а теплым, не дистанцированным. ОТНОШЕНИЕ ПАЦИЕНТА К ВРАЧУ «Идеальный врач» Взаимоотношения врача и больного в процессе лечения, вопросы медицинской этики представляют особый аспект медицинской деонтологии (Мягер В. К., Голов-нева И. С, 1983). Исследовали с помощью специальной анкеты для врачей и «методики оценочного конструирования» для пациентов 90 врачей различных специальностей и 300 больных. В эмоциональном реагировании больных доверчиПлацебо-терапия 165 вость считали значимой 78 врачей, откровенность — 69, активность — 63, уверенность в себе — 41, внушаемость — 41, решительность — 24, потребность в контактах — 22 врача. Наблюдалось нарастание сходных качеств между образами конкретного лечащего и «идеального» врача по мере удлинения срока пребывания больного в клинике. При этом в описание идеального врача, каким он представляется больному в конце лечения, включаются некоторые качества, первоначально присутствующие лишь в характеристике лечащего врача. Малая степень сходства между обликом идеального и лечащего врача на всем протяжении пребывания в клинике может отражать невысокое качество общения с врачом и неудовлетворенность лечением. В хирургическом отделении у больных в первую неделю пребывания выявлено совпадение только 4 характеристик в эталоне (идеальный врач) и в конкретном лечащем враче — образ врача более человечен и мягок, чем его идеал, образ эталона недостаточно конкретен, расплывчат. У больных, находившихся в отделении свыше недели, образы лечащего и идеального врача более сходны (совпадение 7 характеристик из 10). Изменяется и представление об идеальном враче: к стереотипу хирурга как «сильного человека» прибавляются эмпати-ческие черты лечащего врача. В терапевтическом отделении у больных в первые дни пребывания образы идеального и лечащего врача мало похожи (совпадают лишь 3 характеристики из 11). Они различаются и в последующем. Черты лечащего врача остаются нечеткими, но проявляются и отрицательные характеристики. Это свидетельствует о низком качестве коммуникации «врач-больной» и может отражать недостаточно хороший психологический климат в отделении. В травматологическом отделении образы идеального и лечащего врача сближались в процессе лечения, но травматолог, несмотря на свою хирургическую специальность, в глазах больных менее стеничная личность, чем хирург. 166 Плацебо и терапия В неврологическом отделении отмечено независимо от срока пребывания большое совпадение характеристик лечащего врача и эталона (5-6 сходных качеств), при этом оценки больными лечащего врача более единодушны. Эталон невропатолога («идеальный» невропатолог): внимательность, чувство долга, увлеченность работой, спокойствие, ум, тактичность. У больных с разными формами шизофрении с помощью методики семантического дифференциала удалось установить (Горелик Б. М., 1973) эмотивное, часто скрытое для самого себя отношение к тому или иному субъекту. Больные высказывали свое отношение к четырем понятиям: «мой лечащий врач», «идеальный врач или эталон врача», «мое настоящее Я (самооценка)» и «Яглазами врача (ожидаемая оценка)». Анализ распределения средних величин по факторам полярного профиля показал преобладание черт, относимых к морально-этическим характеристикам, по сравнению с чертами, входящими в характеристику поведения и особенностей темперамента. В «эталоне врача» больные выделяли также фактор ценности (но с более высоким значением) и фактор силы. Более низкая оценка лечащего врача по сравнению с «идеальным врачом» происходила, по-видимому, за счет несовпадений по факторам силы и активности. www.koob.ru Если большинство больных считает себя вполне приемлемыми для врача (фактор ценности по семантическому дифференциалу, морально-этическая характеристика по полярному профилю), то, вероятно, что в нарушениях контакта имеются черты, определяющие силу и активность (поведение и темперамент по полярному профилю). Результаты, полученные с помощью методики незаконченных предложений, позволили выделить следующие характеристики отношения к врачу: 1) всеми больными высоко оцениваются в первую очередь морально-этические черты личности врача; 2) никто из больных не оценивает профессиональных качеств; 3) почти никто не оценивает интеллектуальных и физических качеств. Большинство больных оценивает как положительную Плацебо-терапия 167 характеристику взаимопонимание и доверие, иногда даже идентифицируя себя с врачом. Образ «идеального психотерапевта», проводящего сеансы групповой психотерапии, в глазах больных неврозами и психозами характеризовался следующими показателями (Бажин Е. Ф., Цветков Г. Н., 1979): по фактору «В» (валентности) — 2,3, по фактору «П» (по-тентности) — 1,86, что дало основания считать, что больные, вероятно, хотят видеть в психотерапевте личность эмоционально приемлемую, отзывчивую, но умеренно доминирующую. Больные алкоголизмом, по сравнению с пациентами других нозологических групп, ориентируются на несколько иной образ «идеального психотерапевта». При том же уровне эмоциональной приемлемости и привлекательности он отличается сравнительно большей директивностью. Вероятно, такая ориентация больных алкоголизмом создает их установку на «сильного», то есть доминирующего, авторитетного, властного психотерапевта, в какой-то мере освобождающего от их собственной инициативы и ответственности. Взаимные оценки больных алкоголизмом, больных наркоманией, врачей-наркологов и медицинских психологов исследованы наряду с представлениями этих больных об образе «идеального» психотерапевта. Установлено (Гузиков Б. М. и соавт., 1991), что для больных алкоголизмом и наркоманиями в психотерапевте главное — доброта, человечность, терпение. Врачи-наркологи и медицинские психологи характеризовали как необходимые для успешной работы психотерапевта прежде всего «профессиональные» качества, а «человеческие» качества, на необходимость наличия которых у врачей настаивали больные, в ответах врачей были представлены сравнительно скромно. Это может служить косвенным подтверждением наметившейся тенденции к рационализму, холодности, резкости, эгоизму — признакам собирательного образа психотерапевта, полученного при обследовании врачей и психологов с помощью проективной методики. 168 Плацебо и терапия При сопоставлении черт, характеризующих образ больного алкоголизмом, было установлено существенное расхождение в том, как видят себя больные и какими видят их врачи и медицинские психологи. Ни один из участвовавших в обследовании врачей не отказался признать наличие у больных алкоголизмом «специфических» черт личности, и характеристики были, в основном, негативного содержания, совпадающие, в целом, с мнением о больном алкоголизмом, которое бытует в среде работников наркологических учреждений. Больной алкоголизмом для большинства врачей «лжив, без чувства долга, эмоционально неустойчивый субъект с низкой критичностью, сниженным интеллектуальным уровнем и ущербный в морально-нравственном отношении». Больные наркоманиями отмечают в характеристике больного алкоголизмом его раздражительность, агрессивность, склонность к самообвинению, апатию. Больные алкоголизмом выделяют у больных наркоманиями хитрость, ум, нервозность, раздражительность, изворотливость. Однозначных данных по образу больного наркоманией при обследования наркоманических пациентов не получено. В буквальном смысле эти больные говорят одно, пишут другое, в данных проективных тестов показывают третье. Почти все интервьюированные больные наркоманией выделяли такие характеристики больного, как скрытность, богатый духовный мир, доброту, честность. По их мнению, больные наркоманией лучше здоровых людей, если бы не сложности с добыванием наркотика, которые озлобляют их и настраивают общественное мнение против них. Свой «образ больного» больные наркоманией относили к типу личности, для которой доминирующей чертой является склонность к демонстратив-ности, стремление «быть на виду». Вероятно, именно эта черта и является косвенным подтверждением мнения о собственной исключительности этих больных. www.koob.ru Многие из принявших участие в исследовании врачей не видели существенной разницы между больными алкоголизмом и неалкогольными наркоманиями, разве что последним приписывалась еще и асоциальность. Плацебо-терапия 169 Внешний облик врача Образ «идеального врача» не ограничен только личностными и профессиональными качествами. Немаловажное значение для пациента имеет и внешний облик врача. Специальные опросы в нескольких европейских странах выясняли у больных разными заболеваниями, женщин и мужчин, молодых и пожилых, какие внешние данные (сейчас их часто называют словом «имидж») больше сочетаются с образом «идеального врача». Наиболее часто это мужчины 40-60 лет, выше среднего роста, с бородкой клинышком, в строгом темном костюме, с неярким галстуком, в очках, медленно, негромко и внятно говорящие, пристально смотрящие на пациента, внимательно его слушающие. Для врача-женщины большинство опрошенных отвергают джинсы, одежду, которая велика не по размеру, спортивную обувь, яркую косметику, скороговорку и громкую речь. Врачу часто приходится принимать во внимание такие «ожидания» пациентов, соответствовать им во благо пациенту, даже если они не соответствуют личному вкусу и моде. Пример. ф Отличный пример подарил нам, молодым врачам, профессор Александр Моисеевич Раскин в эндокринологическом отделении Института акушерства и гинекологии Академии медицинских наук СССР на Менделеевской линии Васильевского острова. Так институт тогда, в 60-е годы, официально назывался. Но все, буквально все — сотрудники, пациентки института, женщины, обращавшиеся туда за консультациями, да и все население города (а может, и страны) — называли его Институтом Отта. И всегда было отрадно на душе, что не порушена справедливость и продолжает жить глубинная благодарность создателю института, выдающемуся врачу и ученому конца прошлого — начала нынешнего века профессору Дмитрию Оскаровичу Отту. Не выбила пропаганда большевиков и коммунистов это славное имя из памяти людей. Это не единичный пример. Народ продолжал все годы после революции называть гастроном на Невском проспекте Елисеевским, хотя официально этой фамилии не было ни на одной вывеске, ни в одной газете. В 90-е годы славные имена Д. О. Отта и купцов Елисеевых, как и многих других (далеко не всех!), были возвращены их детищам. 170 Плацебо и терапия Пример покойного А. М. Раскина (светлая ему память!) состоял в том, что, когда мы, ученики и сотрудники знаменитого эндокринолога профессора Василия Гавриловича Баранова, сидели в знойный летний день в лаборатории, где были настежь раскрыты окна, в футболках и распахнутых рубашках, А. М. вдруг вышел в другую комнату и вернулся в белой рубашке, с галстуком, в свежем белом халате. Нашему удивлению не было предела — в такую жарищу повязать галстук?! — «Иду к больным. Не удивляйтесь. Это нужно не мне. Ради больных. Придется потерпеть. Врачcb. ф Белый халат! Белоснежный халат! Можно ли что-нибудь возразить против этого «символа» медиков? «Честь этого мундира» складывалась у медиков веками. Казалось бы, белый халат у всех безоговорочно ассоциируется с обликом врача, медсестры, медицинского работника. Ан нет! Оказалось, что этот «символ» не везде и не всегда встречает однозначную оценку. Пример. $> Мне довелось не один раз видеть в 90-е годы в нескольких больницах Вашингтона и соседнего штата Мэриленд, что лечащие врачи и врачи-консультанты, а также посетители больных, проходят в отделения и даже в палаты, даже нейрохирургического отделения, без халата. Коллеги на мое недоумение ответили, что, да, белый халат мешает естественному общению с пациентом, он как бы подчеркивает, что пациент попал в иной мир, изолирован из своего обычного образа жизни, где с ним общаются люди в обычной неофициальной гражданской одежде. А как с асептикой? Она обеспечивается тщательной многократной уборкой с использованием современных средств дезинфекции, микробиологическим контролем помещений, а не белым халатом. Что ж, в каждом монастыре свои порядки. •#■ Но есть и другая «подкладка» («оборотная сторона медали») и у белого медицинского халата. Описан (Pa-ran Е. et al., 1993; Millar J. A., Isles C. G., Lever A. F., 1995) особый вид реакции на белый халат — подъем артериального давления при первых измерениях («white-coat» pressor www.koob.ru response). Когда пациент входит, особенно в первый раз, в кабинет врача в поликлинике, или когда в палате или в приемном покое артериальное давление измеряют впервые или после долгого перерыва, регистрируют более высокие значения давления, чем в дальнейшем, после того, как оно стабилизируется. У пациПлацебо-терапия 171 енток подъем давления бывает выше, чем у пациентов. При измерении медсестрами больше, чем при измерении врачами. Реакция пациентов на сообщаемые им «завышенные» цифры артериального давления часто бывает настолько значительной и потенциально опасной, что требует обязательной психотерапевтической коррекции. Есть данные о кратковременном снижении артериального давления у амбулаторных больных после приема плацебо (Doyle A. E., 1983). Однако в большинстве испытаний не установлено длительного и достоверного плацебоэффекта (Mancia G. et al., 1995). Таким образом, воздействие самой процедуры измерения давления, волнение, ожидание результата оказались более сильными, чем прием «лекарства» (плацебо). ОТНОШЕНИЕ К ЛЕКАРСТВУ Отношение пациента и врача к лекарству, как и другим видам терапии, — одна из характеристик личности как системы отношений, и именно эта характеристика является, как доказано специальными исследованиями (Лапин И. П., 1990а; Shapiro A., 1978), определяющей среди психологических факторов фармакотерапии. Воздействие любого лекарства на человека начинается задолго до их непосредственной встречи — приема препарата перорально, инъекции, нанесения на кожу или слизистые, вдыхания аэрозоля, задолго и до первого общения пациента с врачом, выписывающим препарат. О значении общения врача и пациента, о роли слова врача в лечебном воздействии любой терапии известно намного больше, чем о «доврачебных» и «вневрачебных» факторах, значимых для действия лекарства. Пациент, получая рецепт или само лекарство, подчеркивает J. N. Glassman (1998), переживает сложную гамму ощущений: здесь и ожидания, и фантазии, и внутренние конфликты. Пациенту предлагают принять «инородное тело» — таблетку — для того, чтобы оказать ему помощь. Такое состояние часто включает конфликт с зависимостью: с одной стороны, желание доброго, сильного, 172 Плацебо и терапия любящего родителя/целителя, с другой — недоверие и страх, что он может стать более ранимым и зависимым от помощи кого-то. Неотъемлемая часть любого назначения лечения (не только лекарства!) — плацебо-эффект тотчас включается в психологическую атмосферу, в которую попадает пациент. Положительная плацебо-составляющая любого назначения лекарства активирует внутренние силы самолечения индивидуума. Отрицательная плацебо-составляющая может активировать пессимизм, недоверие к врачу и к лечению, подозрение и тенденции к саморазрушению, произойдет отрицательный перенос. Нельзя не согласиться с Glassman, что во всех случаях надо говорить с пациентом о том, что может с ним произойти после приема лекарства. Часто именно такой разговор бывает решающим для того, что будет чувствовать пациент, какие изменения в нем произойдут. Опытный врач всегда стремится оптимизировать плацебо-эффект как постоянный компонент фармакотерапии путем совершенствования коммуникации врач—пациент. О роли общения врача и пациента предельно ясно и кратко сказано в знаменитой, ставшей афоризмом, фразе Владимира Михайловича Бехтерева (1857-1927), выдающегося психиатра и невролога, что, если пациенту после визита к врачу не стало легче, значит он был не у врача. Общеизвестно, насколько по-разному помогают одни и те же лекарства, назначенные внимательным, сострадающим врачом и формальным, холодным, спешащим врачом, как различается действенность лекарств, назначенных врачом-оптимистом и врачом-пессимистом. Пример. ф Пациенты отрицательно относились к анксиолитикам и антидепрессантам вне зависимости от того, было ли у них лечение тревоги и депрессии успешным или безуспешным (Alvarez-Patino L. M., Cortes Sotres J. F., 1997). По нашему мнению, для понимания причин отрицательного отношения не менее важным был бы учет не только терапевтических, но и побочных эффектов у этих пациентов. С помощью специального опросника у 100 диспансерных больных установили двойственное отношение к этим препаратам: признавали пользу для себя от их примене- www.koob.ru Плацебо терапия 173 ния, но сознались, что произвольно, без консультации с врачом, уменьшали дозировку и прекращали прием препаратов как только чувствовали улучшение, так как опасались развития пристрастия. Пациенты заявляли, что предпочитали бы самостоятельно контролировать свои эмоциональные состояния с помощью собственных психологических ресурсов. Это еще один пример необходимости постоянной коммуникации врач-больной в процессе психофармакотерапии, ф ОТНОШЕНИЕ ВРАЧА К ФАРМАКОТЕРАПИИ И К КОНКРЕТНОМУ ЛЕКАРСТВУ Оно начинается, как известно, с решения первого вопроса: Назначать или не назначать? Быть или не быть здесь лекарству? Подходит ли этому больному именно этот препарат. Кто из врачей не знает, что «больной всегда ожидает, что врач обязательно выпишет лекарство» . Все-таки прежде надо ответить на главный вопрос: А можно ли — без вреда для больного и с большей пользой для него — отказаться в данный момент от помощи именно лекарством? Не правильнее ли сегодня обоснованно рекомендовать что-то другое, например, конкретно изменить режим дня или диету, дозированно увеличить физические упражнения и т. п.? В лечении «сезонных аффективных расстройств (англ., seasonal affective disorders)», например, вызванных недостатком солнечного света, бывает достаточно, как известно, удлинить время пребывания больного на солнце или назначить сеансы ультрафиолетового облучения, чтобы достигнуть лечебного эффекта без применения антидепрессантов. Рекомендовать новый, порой даже для лечащего врача, или давно известный препарат может сосед, прохожий, пассажир. Для этого не надо быть медиком. ф Многие десятилетия гуляет в фольклоре притча. Если какой-то человек на улице обратится к случайному прохожему с вопросом, не знает ли он, что сделать с часами, которые стали спешить, не может ли он починить, тот ему ответит, что, естественно, не знает и не может, так как он не часовщик. Но если этот же человек обратится 174 Плацебо и терапия с вопросом, что делать, когда болит голова или плохо со сном, — любой встречный охотно посоветует, что делать, не смутившись тем, что организм человека имеет намного более сложный механизм, чем любые часы. В этой истории не доля правды, а вся истина как она есть, ф Так и для того, чтобы посоветовать воздержаться от приема какого-то конкретного лекарства, — нужны глубокие познания того, что может и чего не может сделать это лекарство конкретно у этого больного. Правильную отмену лекарства может сделать только специалист высокой квалификации. Пример. ф Здесь никак не пропустить свободную ассоциацию о выдающемся отечественном хирурге Александре Васильевиче Мельникове, главном хирурге Военно-морского флота, академике Академии медицинских наук СССР, враче огромного опыта. На заключительной лекции нам, студентам, А. В. Мельников поделился мыслью о том, как определить, кто есть хороший хирург, если потребуется рекомендовать больному и его семье. — Нет, не тот, кто произвел самое большое количество особо сложных операций. Успех тут зависит от очень многих причин, не от самого хирурга: какие больные поступают в этот стационар в соответствии с организацией здравоохранения в данной местности, от состояния анестезиологической службы в данной больнице, от уровня технического обеспечения, от наличия средств послеоперационного лечения и т. д. Истинно хороший хирург — тот, кто правильно отказался от операции. Тот, кто сумел понять, что отказ полезнее именно для этого больного, чем операция. Надо отлично знать, что может и что не может дать операция в данный момент, -ф Так и с выбором — назначать лекарство или отказаться от него. Иногда, если у пациента под влиянием имеющейся у него информации (из советов, слухов, литературы, рекламы) сложились установка и ожидание получать какой-то конкретный препарат или лекарства определенной группы, требуется тонкая психотерапевтическая помощь, чтобы убедить пациента, что отказ от препарата в данный момент делается прежде всего в его собственных интересах. Отношение врача к фармакотерапии — важнейший фактор эффективности лекарства у больных неврозами (Hesbacher Р. Т. et al., 1970). Именно отношение врача может определять «плацебогенез» и «ятронлацебогенез» www.koob.ru Плацебо-терапия 175 (Shapiro A., 1964). Именно лекарственная терапия — основной источник ятрогений, особенно у пожилых пациентов (Barry Р. Р., 1986); обследования, травмы, проблемы самообслуживания значительно реже связаны с ятрогениями. Существует много интересных данных о том, насколько по-разному врачи оценивают эффективность фармакотерапии, проводимой собой и другими врачами (Shapiro A., Struening E. А., 1974). Фармакофилы и фармакофобы Всех людей — не только пациентов, но и врачей, медицинский персонал, родственников пациентов — по их отношению к лекарствам грубо разделяют на две полярные группы: фармакофилов (любящих лекарства) и фармакофобов (отрицающих полезность или отвергающих лекарства). Среди пациентов пожилого возраста фармакофилов намного больше, чем среди лиц среднего и молодого возраста. Фармакофобы имеются во всех возрастных группах, но точная пропорция фармакофилов и фармакофобов в каждой возрастной группе не известна. Многие лица не могут быть жестко отнесены к одной из этих групп, потому что их отношение к лекарствам менее категорично, оно неодинаково к отдельным конкретным препаратам (например, больной «признает» анальгин, но «не признает» ибупрофен) и изменяется в зависимости от состояния здоровья (например, при умеренном радикулите больной ограничивается самолечением только анальгином, но при сильных поясничных болях становится типичным фармакофилом, пробующим принимать огромное количество разнообразных средств). Влияние на конечные результаты и оценку лекарства отношения врача к проводимым испытаниям, подробно проиллюстрировано Ю. Л. Нуллером (1966). Пример. ф Хлорпромазин (аминазин) испытывали в психиатрической больнице при лечении 321 больного. Оценку проводили 37 врачей. Конечная оценка складывалась из наблюдений врача-психиатра, персонала, смежных специалистов, из данных психологического исследования и из сообщений 176 Плацебо и терапия родных пациента. В процессе испытания выяснилось, что по отношению к проводимой терапии участвующие в работе врачи разделились на три группы: энтузиастов, выжидательно настроенных, и тех, кто скептически расценивал перспективность любого лекарственного лечения психозов и относился к нему отрицательно. Из 44 больных, лечившихся под наблюдением врачейэнтузиастов, у 34 (77%) состояние улучшилось, 12 из них выписаны домой. В группе больных (30 человек), лечившихся у врачей третьей группы, только у троих (10%) отмечено улучшение и только 2 выписаны. Прогноз у последней группы перед испытанием был признан более благоприятным, чем у первой группы. Автор считает, что отношение врача-исследователя может сказываться на результатах лечения двояко: с одной стороны, отношение врача к терапии улавливается больным, и уверенность и энтузиазм врача придают больному веру в выздоровление, в силу лекарства. С другой стороны, предвзятое отношение врача к терапии подсознательно оказывает влияние на оценку им результатов; если он энтузиаст, то его внимание невольно концентрируется на малейших положительных сдвигах. Поэтому, продолжает Ю. Л. Нуллер, недаром говорят, что в руках автора любое средство всегда помогает. Предвзятость врача влияет больше на оценку общего состояния пациента, чем отдельных симптомов, фДавно обращено внимание (Cole J., 1959) на то, что лечащего врача нередко обвиняют в том, что его энтузиазм может преувеличивать эффективность любой терапии, в том числе и лекарственной, наиболее распространенной. И наоборот, негативное, критическое, «научное» отношение даже части персонала может исказить действительную эффективность лечения, более того, обескуражить пациентов, ожидающих помощи от лечения. Отношение к лекарству теснейшим образом связано с установкой. Установка Неосознанная готовность, предрасположенность человека, возникающая при предвосхищении им встречи с любым лекарством, известным или новым, определяют, по теории установки (Узнадзе Д. Н., 1961), активность, зависящую от наличия потребности и объективной ситуации ее удовлетворения. Значение установки для успеха Плацебо терапия 177 www.koob.ru любого лечения, в том числе и лекарственного, трудно переоценить. К примеру, у больных алкоголизмом, если нет установки на трезвость, любые попытки лечения почти наверняка обречены на провал. Это обстоятельство признано единодушно. Кропотливая психотерапевтическая работа, разумные усилия семьи и друзей вносят определяющий вклад в формирование установки на трезвость, как и на фармакотерапию. Значение установки для действия не только лекарств, но и даже... минеральной воды осознается сейчас уже и немедиками. Пример. •ф- В интервью (газета «Петровский курьер», 29 апреля 1997 года, раздел «Экология здоровья») об аналоге «Боржоми» директор фирмы «Аква-Стар» по маркетингу и финансам отвечает на вопрос о полезности аналога в сравнении с «Боржоми»: «... знаете, если иметь изначально предубеждение, то ни одно лекарство не поможет». Еще один пример житейского воплощения проблемы отношения к лекарству, ф ПСИХОТРОПНЫЕ ЛЕКАРСТВА С ТОЧКИ ЗРЕНИЯ ПАЦИЕНТА (по Isohanni M.) Получение рецепта и даже ожидание его означают для пациента очень много. И здесь все зависит от его личности и совокупности факторов его жизненной ситуации. Важнейшим моментом являются готовность к переносу (readiness for transference), относящаяся к основе первичной личности, и активация личности в терапевтической ситуации. Эффективность психотропных препаратов, применяемых в инъекционных формах (подкожно, внутримышечно, внутривенно), значительно превосходит, особенно при тревоге и болевом синдроме, эффективность тех же препаратов, принимаемых внутрь. В значительной мере это обусловлено более высоким плацебо-эффектом инъекций инертного вещества по сравнению с приемом того же вещества внутрь. 178 Плацебо и терапия Когда лекарство вводят через поверхность тела вглубь организма, в психике больного может возникать множество магических образов и воображаемых представлений, что сказывается на конечном лечебном эффекте. Особенно вероятна такая ситуация, если лекарство вводят без согласия пациента или против его воли. Систематические внутримышечные инъекции ней-ролептиков-пролонгов помогают больным в отрицании, разъединении и подавлении осознания неприятных компонентов их заболевания, поскольку болезненные явления больше не напоминают о себе или меньше напоминают. Опять же, если лекарства длительно вводят пациентам против их воли, образы, связанные с постоянным нахождением в их теле инородных веществ плюс серьезные соматические побочные эффекты этих лекарств могут спровоцировать бредовые (или истинные?) переживания: «В моем теле яд!». Внутривенные инфузии, в частности у депрессивных больных, могут усиливать регрессивное переживание пассивности и приводить к возникновению фантазий, что, несмотря на лечение, пациент беспомощен и что как малый ребенок (или даже как эмбрион) всего лишь реципиент лекарства. Подчеркивают (Isohanni M., 1982), что более высокая эффективность антидепрессантов, вводимых внутривенно, по сравнению с принимаемыми внутрь связана именно с психологическими факторами (см. выше о более сильном плацебо-эффекте после внутривенных инфузий). Назначение лекарства и его прием часто воспринимаются пациентом как признак того, что с ним что-то неладно или что он болен. «Раз я должен принимать лекарство каждый день, что-то, должно быть, у меня не в порядке». Получение рецепта может означать для пациента крушение его фантазий о своем всемогуществе, проявляющихся в недооценке общего контроля своих взаимоотношений с врачом, обладающим нарциссичес-ким опытом. У больных шизофренией и вообще у больных с параноидным бредом лекарство может стать частью бреда — Плацебо-терапия 179 дополнительным аргументом в пользу того, что он подвергается воздействию со стороны и что его хотят отравить. Такое обстоятельство может ухудшить или даже разрушить общение пациента с врачом. С психоаналитических позиций, фармакологическое действие препарата может ослабить энергию побуждений собственного Я и в результате — реактивное снижение претенциозности. Нейролептики, в частности, могут уменьшить полезность психологических защит, искажая www.koob.ru реальность, но защищая от депрессии, как происходит с отрицанием, встречающимся при мании. Пациент может отказываться от приема лекарств из-за их нормализующего влияния на настроение, что воспринимается пациентом как ослабление его собственных защитных механизмов. Разнообразные сдвиги, вызываемые психотропным лекарством в психике больного, могут существенно и очень по-разному изменять восприятие схемы тела, взаимоотношения между Оно, Я и Сверх-Я. Следствием комплекса этих изменений могут стать неожиданные и парадоксальные результаты лечения каким-либо психотропным препаратом, когда происходит утяжеление симптомов вместо ожидаемого облегчения. Помимо этого, тяжелые побочные эффекты нейролептиков, например, экстрапирамидные симптомы (скованность, дрожь, нарушение походки и др.), мышечная гипотония, оральные автоматизмы, усиливают страх пациента утратить психический контроль над собой или ощущение целостности тела. С другой стороны, известны наблюдения, свидетельствующие о том, что побочные эффекты увеличивают психотропную эффективность лекарств, особенно у внушаемых пациентов: благодаря побочным эффектам больные чувствуют, что лекарство «воистину действует». Отсюда и возникла идея использовать не «чистое» плацебо, а плацебо, к которому добавлены определенные ингредиенты, имитирующие побочные эффекты известных препаратов, например, сухость во рту, горький вкус, вялость и др. 180 Плацебо и терапия ПСИХОТРОПНЫЕ ЛЕКАРСТВА И МЕДИЦИНСКИЙ ПЕРСОНАЛ Медицинский персонал по своему отношению к лекарствам делится, как и другие категории людей, на две полярные группы — фармакофилов и фармакофобов. Поэтому одни сестры или санитары могут быть больше, другие — меньше расположены удовлетворять ожидания пациентов в психотропных лекарствах как в целом, так и к конкретному препарату (в зависимости от того, насколько полезным считают препарат в данной ситуации). На практике в соответствии со своими представлениями о лекарстве сестры отвечают или не отвечают на просьбы больных дать им снотворное или успокаивающее, по-разному оценивают динамику состояния больных, принимающих то или иное лекарство. Иногда контрастирующее отношение сестер разных смен к одному и тому же лекарству осложняет положение пациента в палате. В интересах больного сестрам необходимо достичь гибкого взаимопонимания в оценке полезности конкретного лекарства, чтобы своими противоречиями не осложнять отношение больного к лекарству. Персонал нередко отмечает, что назначение транквилизатора существенно помогает пациенту в самообладании и самоконтроле, что положительно сказывается на качестве общения с другими больными и с персоналом. Поэтому к таким лекарствам сестры и санитары относятся, как правило, с большим энтузиазмом. Тактика гибкого лекарственного лечения всегда необходима и с позиций медперсонала, так как она помогает чувству безопасности и удовлетворенности трудом. Прицельно назначенные лекарства помогают персоналу удерживать баланс между гиперактивностью пациентов и их аутизмом, апатией, разочарованиями, помогают противостоять инфантильным ожиданиям и поступкам пациентов, легче справляться со взаимными фрустрациями. Когда пациент переносит свои идеалистические эмоции на соседей по палате, персонал часто оказывается в Плацебо-терапия 181 трудной атмосфере в палате и страдает от неспособности оправдать ожидания пациентов. В таких случаях благодаря соответствующему психотропному лекарству легче удовлетворяются как ожидание пациента, так и профессиональное желание персонала помочь ему. При всем разнообразии отношений к отдельным лекарствам и группам лекарств, к назначению плацебо врачи, медсестры и остальной персонал относятся в основном положительно (Saupe R., 1985; 1986). СОГЛАСИЕ (compliance) Роль согласия как фактора, определяющего общение пациента и врача и успешность лечения, подробно рассмотрена в обзоре (Лапин И. П., 19996), напечатанном в разделе «Философские и этические проблемы медицины» журнала «Клиническая медицина». Согласие пациента следовать рекомендациям врача. Его обозначают в последние годы термином www.koob.ru «compliance» (англ., «комплайенс»), прочно вошедшим в медицину. Термин, имеющий много определений (Lehmann E. D. et al., 1996), является ключевым словом в библиографическом указателе Current Contents. По двум разделам (Clinical Medicine + Life Sciences) этого указателя в 1998 году каждый месяц появлялось от 22 до 36 статей, в заглавии которых был этот термин. Понятие согласия намного шире рамок отношения пациента к врачу. Оно применимо к общению здоровых людей, например, в педагогическом процессе или в спорте (Stewart A. M., Hopkins W. G., 1997), где его используют в описании взаимоотношений учителя/тренера и учеников — как ученики добровольно подчиняются требованиям учителя или тренера. ф Если понимать «compliance» во всей полноте этого английского слова в точном соответствии с его толкованием современными словарями как согласие, принятие назначений врача, добровольное подчинение им (иногда его толкуют и как сотрудничество, сговорчивость, податливость), вряд ли подмена термина «согласие» термином «compliance» дает значимое преимущество. Обнаученное 182 Плацебо и терапия звучание термина и его приближение к моде 80-90-х годов калькировать, а не умело (!) переводить английские слова (новый вариант «смеси французского с нижегородским»), — вряд ли достаточные основания для безоговорочного вставления в русский научный лексикон термина «compliance». Более вески, на наш взгляд, возражения: и склонять трудно, и звучит склонение английского слова на манер русских смешно (или, как говорится, режет слух), в написании латинскими буквами «compliance* выглядит инородным телом в окружении слов на кириллице, написание же в транскрипции русскими буквами («комп-лайенс») вызывает недоумение у читателя, не сразу догадавшегося, откуда происходит это слово и какому слову на русском оно соответствует. «Русифицированное» произношение этого слова как «компляйенсь», пожалуй, похуже написания: оно приближает звучание к распространенным сейчас «бизнесь» и «офись», сразу выдающим много в говорящем человеке. После такого комментария предпочтение в дальнейшем отдано термину «согласие», ф Согласие чрезвычайно важно как для взаимоотношений пациента и врача, так и для успеха любого лечения, в том числе и лекарственного. Поэтому такое пристальное внимание постоянно уделяют и его научному исследованию, результаты которого представлены в многочисленных публикациях, содержащих рекомендации, как улучшать согласие в коммуникациях пациент-врачфармацевт (Fedder D. О., 1982), согласие пациента с выписанным ему рецептом (Peck С. L., King N. J., 1982), общее согласие пациента при хронических заболеваниях (Anderson R. J., Lynne М. К., 1982; Bosley С. М. et al., 1995). В свою очередь психотропные препараты улучшают коммуникацию «пациент—врач» (De Giacomo P. et al., 1986). Даже там, где, казалось бы, определяющим является только собственно фармакологическое действие лекарства, например в профилактике малярии мефлохином, низкую эффективность препарата связывают с недостаточным согласием (Wetssteyn J. С. et al., 1995). Согласие является важнейшим фактором в таком событии жизни миллионов людей, как прием перораль-ных контрацептивов (Rosenberg M. J. et al., 1995). Плацебо-терапия 183 Согласие пациента на прием плацебо Надо ли его получать? Подобно тому, как необходимо получить согласие на операцию. Но требуется ли согласие больного на назначение ему лекарства? Любого! От аспирина и антибиотика до галоперидола и бен-зодиазепинового транквилизатора. Есть ли закон, определяющий строгую необходимость согласия пациента на прием лекарства? В практике лекарственного лечения известных автору стран согласие не испрашивают. При доверительных отношениях с больным врач иногда может «обсудить» назначаемое лекарство и получить согласие. Это, скорее, исключение. Требуется ли согласие на переливание крови? Существуют разные мнения о том, информировать ли больного о назначении индифферентного плацебо, если информировать, то как, необходимо ли согласие на прием плацебо. «Нельзя применять плацебо ни у одного больного без того, что не известить его о том, что он может получить с вероятностью 50:50 (когда в испытании двойным слепым методом участвуют две группы — с плацебо и с препаратом. — И. Л.) плацебо и не один раз (Illhardt F. J., 1988). Осведомление пациента о диагнозе и о плане лечения считают основными врачебными обя- www.koob.ru занностями (Luther E., 1986). Однако безоговорочно принять такие идеальные требования в медицинской практике не удается. Встречаются пациенты, которые стойко отвергают любое лекарство, любой способ лечения, в том числе и плацебо. Причины отвержения крайне разнообразны. Для обозначения отвергаемого средства предложен специальный термин — дисплицебо (Strasser Т., 1964). Далеко не всегда пациенту сообщают его диагноз. Например, при онкологическом заболевании. Оповещение пациента о предстоящем приеме плацебо (перед контролируемым клиническим испытанием лекарства или перед началом плацебо-терапии) свело бы на нет цель и лишило бы смысла назначение плацебо. Допустимо перед научным исследованием в клинике известить всех 184 Плацебо и терапия участников, здоровых испытуемых и больных (чаще всего только больных), что путем слепого распределения создаются две группы: контрольная (для приема плацебо) и основная (для приема препарата), что на каком-то этапе исследования возможно превращение одной группы в другую (Яновски К. и др., 1990). Повышение согласия Рассматриваются разные стратегии повышения согласия (Becker M. H., Maiman L. А., 1980), единодушно подчеркивающие необходимость участия мультидисципли-нарного персонала (Hill M. N., Niller N. Y., 1996). Предложения по улучшению согласия пожилых пациентов с лекарственной терапией включают улучшение взаимоотношений с пациентом, использование того, чего боится пациент (например, напоминание об угрозе рака легких у курильщиков), образование пациента (например, беседы о рациональной диете, о контроле уровня артериального давления, о вреде узкой обуви), об удобности выписанных упаковок лекарства и др. (Carty M. А., Everitt D. Е., 1989). Улучшают согласие психотропные препараты за счет совершенствования коммуникации «пациент-врач» (De Giacomo P. et al., 1986). Это установлено в специально спланированном исследовании, измерявшем простые коммуникации, в которых происходил обмен «одиночными битами информации». В медицинской практике улучшение взаимопонимания и переход на более совершенный уровень общения в результате успешной психофармакотерапии определяется и без специального подсчета — по потеплению атмосферы общения, по мимике, расширению тематики бесед, проявлениям взаимного доверия и другим показателям коммуникации. Сложные взаимозависимости могут существовать между «субъективным согласием», «объективным согласием» и факторами, определяющими согласие в целом, например у больных гипертонической болезнью (Oelzner S. et al., 1996). J Плацебо-терапия 185 В поисках большего согласия врачи стараются ответить на многие вопросы общения с больными, в частности вопрос, понимают ли они своих пациентов. Так и названа статья («Verstehen die Arzte ihre Patienten?»), представляющая результаты специального исследования, предпринятого для ответа на этот вопрос (Conen D., Besch W., Dubach U. С. et al., 1986). С помощью оригинальной анкеты в терапевтическом отделении кантональной больницы в Базеле и Институте усовершенствования врачей в Берне (Швейцария) были опрошены 30 врачей о том, как они понимают жалобы своих 259 пациентов; анкеты о своих жалобах заполняли и все пациенты. Результаты анкетирования показали полное соответствие жалоб и их оценки врачами. Это относилось как к «неопределенным» жалобам, вроде «чувства нездоровья», «усталости и утомляемости», «нервности», так и к «органо-медицинским», четко локализованным жалобам типа «сердечная» или «грудная» боль, а также к смешанным «неопределенно-определенным» жалобам. В работе не оценивалось согласие больных с назначениями врачей, но вряд ли можно сомневаться, что уверенность пациентов в том, что врачи полностью понимают их страдания, не проявляется и согласием выполнять предписания и рекомендации этих врачей. Какие факторы улучшают согласие больных в лечении антидепрессантами? Опрос в пяти странах (США, Испания, Франция, Германия и Великобритания) 150 врачей, в основном психиатров, каждый из которых имел постоянный опыт лечения в среднем 33 пациентов в неделю, выяснил (Nota Вепе, 1997), что в 64% случаев причиной улучшения согласия была более высокая эффективность антидепрессанта, в 22% — быстрое начало действия, в 8% — повышение переносимости и в 6% — прочие причины. www.koob.ru Лечение депрессий — не частная проблема психиатрии. И, соответственно, преодоление психологических трудностей в фармакотерапии депрессий — важнейшая общемедицинская задача. Недавно сделан научный прогноз 186 Плацебо и терапия (Editorial, 1997), что «депрессия станет главной проблемой здравоохранения в обществе 2020 года». Для повышения согласия при лечении любыми лекарствами необходим ряд условий: удлинять время контакта с пациентом, разъяснять назначения, выслушивать сомнения и соображения пациентов, находить общие темы в литературе, искусстве. Есть ли у больных шизофренией согласие с лечением нейролептиками, видно уже в начале лечения по субъективным реакциям на них (Naber D. et al., 1994). Больные с хроническими заболеваниями и пожилые депрессивные больные часто получают альтернативные объяснения их состояний, и эти две категории пациентов наиболее часто остаются либо вообще без лечения, либо пользуются средствами, которые не оптимальны. Пациенты, которые только что поправились, имеют высокий риск рецидива из-за того, что они недостаточно осознают важность длительного поддерживающего лечения и склонны прекращать прием лекарств, если не считают это опасным. При смене средств терапии следует обращать особое внимание на колебания согласия и изменения медицинского ухода (Hayes-Bautista D. F., 1976). Уменьшение согласия Точные причины риска отказа от приема лекарств не определены, но не вызывает сомнения, что они среди черт личности пациента, в поведении врача, во влиянии болезни на согласие пациента выполнять рекомендации врача и персонала. По сравнению с личностным фактором (чаще всего с отношением пациента к своей болезни, к врачу, к лечению и к выздоровлению) демографические показатели не играют существенной роли (Priest R. G., Baldwin D., 1994). Согласие определяется и тяжестью заболевания, и связанной с ней нетрудоспособностью, и длительностью заболевания, и его последствиями в случаях неправильного лечения. Среди важнейших причин уменьшения согласия отмечают (Priest R. G., Baldwin D., 1994) возникновение Плацебо-терапия 187 ситуации, когда врач не доступен пациенту по первому требованию и когда прерывается ставший привычным контакт между пациентом и врачом, например переписка (Rickels R. et al., 1968). Согласие также уменьшается, если лечение (дозировки, схемы приема лекарств и т. п.) излишне усложняется для пациента и когда пациент не может справиться с побочными эффектами лекарств, даже тех, полезность которых он осознает. То, что больные не придерживаются назначенного лечения, — признано (Priest R. G., Baldwin D., 1994) одной из самых серьезных и распространенных трудностей медицинской практики. Большинство пациентов имеют частичное согласие принимать назначенные лекарства. 40-70% из них не принимают от 10 до 40% назначенных им для систематического приема лекарств. В общей практике 68% больных депрессиями не принимают антидепрессанты дольше четырех недель. Роль черт личности в жалобах на побочные эффекты подробно исследована и на здоровыхдобровольцах мужчинах и женщинах (Davies С. et al., 1995). Такие жалобы — важный источник уменьшения согласия с любой фармакотерапией. Больные с депрессией несут особенный урон от дефицита согласия, потому что с утяжелением состояния уменьшается жизненный энтузиазм, углубляется пессимизм, изоляция от общества. Отказ от приема лекарств Эта проблема остается одной из важнейших в практической медицине. Особое место в литературе занимают публикации о том, как справляться и как преодолевать несогласие пациентов (Heszen-Klemens I., 1987), в частности отказ от приема лекарств (Evans L., Spelman M., 1983; Heszen-Klemens I., 1987). Частным примером определяющего значения согласия является опубликованные недавно статистические сведения (Туе L., 1998), согласно которым пожилые пациенты штата Нью-Джерси не принимали 40% выписанных 188 Плацебо и терапия www.koob.ru им антиатеросклеротических лекарств, несмотря на то что в подавляющем большинстве случаев препараты были бесплатными. Оказалось, что отказ больных принимать препараты связан с тем, что они ожидали почувствовать какие-то положительные сдвиги в самочувствии уже через несколько дней после начала приема. А так как этого не происходило, они сами прекращали прием. Врачи не разъяснили пациентам, как действуют антиатеро-склеротические препараты, что нет оснований ожидать мгновенного изменения самочувствия, ибо эти препараты оказывают постепенное действие, предупреждая развитие атеросклеротического процесса и, тем самым, грозных осложнений в виде инфарктов и инсультов, не убедили продолжать прием. Пример. <#> Среди 538 больных неврозами, получавших плацебо-терапию в течение 4 недель, 302 человека закончили курс, 162 — прекратили прием назначенного «препарата», 74 — произвольно меняли дозировку (Downing R. W. et al., 1975). Согласие принимать «лекарство» в соответствии с назначенным протоколом было более частым у больных, лечившихся у частнопрактикующих врачей, чем у пациентов стационара, у работающих лиц, по сравнению с безработными. Прекращали прием «препарата» чаще пациенты, страдавшие бессонницей, особенно те, у кого преобладала тревога, а не депрессия. Отказ от лечения был чаще среди более молодых больных. Улучшение состояния у пациентов, прекративших прием «препарата», было значительно меньшим, по сравнению с пациентами, закончившими курс. Лечащие врачи меньше нравились пациентам, произвольно менявшим дозировку, чем пациентам, выполнявшим аккуратно протокол лечения, ф Это исследование еще раз продемонстрировало важную роль отношений пациента и врача в согласии пациента принимать назначенное лекарство. А сколько трагедий происходит в наше время из-за отказа от вакцинации против полиомиелита, дифтерии и других опаснейших инфекций! Как часто больные и их близкие обвиняют врачей в том, что они вовремя не убедили их в жизненной необходимости вакцинации, не разъяснили, к каким роковым последствиям может вести отказ от вакцинации. Плацебо-терапия 189 Даже без специального подсчета ясно, что причины отказа многочисленны и разнообразны, как разнообразны варианты отношения личности к лечению вообще и к приему конкретного лекарства. Однако есть наиболее типичные ситуации, где отказ по психологическим мотивам особенно част. В психиатрии это профилактика и лечение депрессивных состояний. Суть проблемы в том, что фармакологический эффект препаратов профилактического действия проявляется очень медленно. Требуются месяцы (!) для того, чтобы наступило действие наиболее часто применяемых солей лития (чаще карбоната лития) и карбамазепина (финлепсина). Почему происходит именно так, какие процессы лежат в основе такого, кажущегося невероятным, медленного действия, до настоящего времени не известно. Чаще всего от начала приема солей лития (каждый день, без единого пропуска) проходит несколько месяцев, нередко и год (!), прежде чем происходит уменьшение глубины и/или укорочение очередной депрессивной фазы (Нуллер Ю. Н., Михаленко И. Н., 1988). Авторы подчеркивают, что результаты оказываются лучшими, если профилактика начата тогда, когда состояние больного позволяет ему сознательно отнестись к назначению лития на длительный срок. Это обеспечивает регулярный прием и выполнение необходимых анализов. Контроль за концентрацией лития в крови является строго обязательным для поддержания оптимальной индивидуальной дозировки и предупреждения побочных эффектов. Уклонение от обследования бывает, по мнению Ю. Л. Нуллера и И. Н. Михаленко (1988), из-за того, что больных не информируют достаточно полно, почему важно следить за концентрацией лития. Если нет выраженных побочных явлений, прием определенного числа таблеток становится привычкой и не беспокоит больного. В то же время посещение диспансера, напоминание о прошлых болезненных приступах, госпитализациях является психотравмирующим фактором. Важна неформальная обстановка взятия крови на определение концентрации лития. 190 Плацебо и терапия Для профилактического лечения рекомендуют (Нул-лер Ю. Л., Михаленко И. Н., 1988) поддерживать концентрацию лития не выше 0,6-0,7 ммоль/л и не превышать 1 ммоль/л — концентрации, которая плохо переносится почти всеми больными и приводит к побочным и токсическим эффектам. Поэтому так важно убедить больного, что успех профилактики во многом зависит от него самого, что нельзя прекращать прием лития, несмотря на то, что в первые месяцы www.koob.ru лечения он не ощущает никакого улучшения, нельзя делать перерывы в приеме лития, нельзя произвольно снижать дозировку. О недостаточном согласии в практике лечения литием говорит тот факт, что примерно одна треть больных пропускают или вовсе прекращают прием препарата. Не удивительно поэтому, что концентрацию лития в эритроцитах предлагают использовать в качестве меры согласия (compliance) пациента (Girvin В., Byrne A., Kiny D. J. et al., 1996). Принципиально такая же рекомендация сделана в адрес больных туберкулезом: проводить монито-рирование согласия с противотуберкулезным лечением по определению выделения изониазида с мочой (Elizaga J., Friedland J. S., 1997). Поскольку согласие больных с назначаемым лечением, как и связанный с этим отказ от приема лекарств, — общая проблема для разных областей практической медицины, исследования феномена согласия следовать рекомендациям по лекарственному лечению охватывают и лечение шизофрении (Duburg G. О., 1996; Fenton W. S., Blyler С. R., Heinssen R. К., 1997), и химиотерапию раковых заболеваний (Tangrea J. A., 1997), и кардиологических больных (Costa E. V., 1996; Shapiro P. A., Williams D., Gelman I. et al., 1997). Недостаточная степень согласия определяет нестабильность результатов лечения пероральными антикоагулянтами (van der Meer F. J. M., Briet E., van der Broucke J. P. et al., 1997). Согласие очень важно для любой фармакотерапии (Mann J., 1986; Editorial, 1997), и в частности в процессе лечения антидепрессантами (Demyttenaere К., 1997) Плацебо-терапия 191 и антиэпилептическими препаратами (Cramer J. et al., 1995). Психологические трудности здесь в принципе сходны с теми, что имеются при профилактике. Больному трудно принять (согласиться), что у него нет улучшения состояния, несмотря на регулярный прием в течение десятка дней назначенного ему антидепрессанта. Остается загадкой на протяжении всех 30 лет с момента введения в практику первого классического антидепрессанта имипрамина, почему первые признаки ослабления депрессии появляются не раньше 10-14-го дня от начала лечения. Наблюдавшиеся признаки улучшения состояния больных, углубления сна и улучшения аппетита (бессонница и снижение аппетита, как известно — типичные симптомы депрессии) определялись не действием антидепрессантов, а другими причинами: действием среды, стабилизацией эмоционального фона после госпитализации, общением с врачом и персоналом и другими. Почему антидепрессанты действуют не сразу, не через несколько часов? Не так, как действуют другие классы препаратов? На что «уходят» эти дни? Для чего они необходимы? Один из первых ответов был дан В. В. Brodie (1965): время требуется для того, чтобы, во-первых, установился устойчивый уровень концентрации имипрамина в крови и тканях (steady-state level), необходимый для биохимических сдвигов в мозге, приводящих к ослаблению депрессии, и, во-вторых, для накопления действующей концентрации метаболита имипрамина ди-метилимипрамина, через который, как полагал Brodie и его сотрудники, опосредуется антидепрессивный эффект. Оба объяснения, казавшиеся обоснованными и разрешающими загадку задержки наступления антидепрессивного эффекта в клинике, оказались неверными. Проведенные по проекту ВОЗ (Всемирной Организации здравоохранения) исследования в десятке стран установили, что не существует, как это ни странно и как это ни контрастирует с закономерностями, известными для других классов лекарств, связи между концентрацией имипрамина и других антидепрессантов в крови больных и клинической эффективностью. Может быть, существует связь 192 Плацебо и терапия с концентрацией антидепрессантов в каких-то структурах мозга, но пока их измерить у больных не удалось. Внедрение в последние годы метода позитронной эмиссионной томографии (PET — positron emission tomography) позволило определять в структурах мозга человека и концентрации психотропных препаратов, и плотность разнообразных рецепторов. Поэтому вполне можно ожидать продолжения исследований для ответа на вопрос, не связана ли задержка клинического действия антидепрессантов с медленным нарастанием их концентрации в ткани мозга. По совокупности косвенных данных, такое предположение кажется маловероятным. Что может противодействовать антидепрессантам, мешать им в первые две недели? Какие-то тотчас образующиеся антитела к антидепрессантам не известны. Функциональные антагонисты антидепрессантов? Да, есть в организме нейроактивные вещества, которые могут противодействовать антидепрессантам. В опытах на животных обнаружено (Lapin I. P., 1973), что www.koob.ru системное введение некоторых кинуренинов — эндогенных метаболитов аминокислоты триптофан (когда происходит имитация их подъема из-за каких-то внутренних и внешних причин) — ослабляет типичные фармакологические эффекты стандартных антидепрессантов имипрамина и амитриптилина, такие как серотонинпо-зитивный и адренопозитивный. Но нет оснований в пользу того, что концентрация кинуренинов в организме повышена как раз в первые дни приема антидепрессантов и потому они мешают проявлению антидепрессивного клинического эффекта. Следующей зацепкой в разгадывании загадки «отставленного антидепрессивного эффекта» стала серия работ (Artigas F., 1994), показавших, что в первые дни приема антидепрессантов быстро развивается адаптация серото-нинергических нейронов, и что именно это задерживает наступление антидепрессивного эффекта. Снижение се-ротонинергической активности реципрокно сочетается с повышенной чувствительностью Р-адренорецепторов. Идея преодоления задержки антидепрессивного эффекПлацебо-терапия 193 та состояла в усилении серотонинергических процессов, лежащих в основе механизма действия антидепрессантов (Lapin I. P., Oxenkrug G. F., 1969), через блокаду Р-адре-норецепторов, как если бы запустить механизм «в обратном направлении». Первые клинические проверки этой идеи дали обнадеживающие результаты: добавление к парокситену (типичному препарату из группы избирательных ингибиторов обратного захвата серотони-на) пиндолола — антагониста Радренорецепторов — приводило к снятию депрессивной симптоматики уже к концу первой недели лечения у 60% больных. Эта вселившая оптимизм находка, естественно, требует дальнейших подтверждений, чтобы оценить ее надежность. Пока не преодолена задержка в наступлении антидепрессивного эффекта в клинике, нельзя не готовить больных к тому, что надо набраться терпения, не отчаиваться и ждать облегчения через 2-3 недели после начала приема антидепрессанта. Потому-то и обращают особое внимание на согласие больных принимать назначения психиатра (подчиняться им) (Demyttenaere К., 1997). Совладание (копинг) Критика кальки термина «coping» с английского на русский язык недавно опубликована в общероссийском психиатрическом журнале (Лапин И. П., 1999). Нет никаких возражений против употребления слова «coping» в устной или письменной речи на английском языке. Если заменить термин другим, нас не поймут говорящие на английском языке. Но когда мы говорим и пишем по-русски!? ■#■ Явление, понятие и термин coping behavior (переведенный как «психологическое преодоление») подробно проанализированы в статье С. К. Нартовой-Бочавер „Coping behavior* в системе понятий психологии личности» (Психол. журн. 1997. № 5. С. 20-30), где в названии, обратим внимание, деликатно сохранено оригинальное написание термина. По-моему, «coping» — скорее «преодолевание* (а не «преодоление»), стремление к преодолению. В самом деле, как можно преодолеть потерю слуха или зрения (coping with hearing loss, with vision loss)? Совладать, стараться совладать можно. «Преодоление» звучит более победно, чем coping. 7 И. П. Лапин 194 Плацебо и терапия Термин «кошгаг» в научной литературе на русском языке, в основном в медицинской психологии, постепенно становится — никуда не денешься — модным. О распространенности говорить рано, так как эта литература насчитывает пока лишь около десятка статей в общероссийских журналах и авторефератов диссертаций. Поэтому же нельзя говорить и «так принято» в защиту применения «копинг», подчеркну, именно в русском научном лексиконе. В научной литературе на английском языке термин «coping» общепризнан, в настоящее время используют его сравнительно немного. Об этом можно судить по международному библиографическому указателю Current Contents, представляющему более 1350 журналов по медицине, психологии и смежным дисциплинам в мире. «Coping» — ключевое слово в этом указателе. В 1998 году в обоих его разделах (Clinical Medicine и Life Sciences) каждый месяц зафиксировано от двух до семи статей (среднее 5,1), в заглавии которых было это слово. Для сравнения: статьи с близкими по смыслу к «coping» ключевыми словами «compliance» (согласие), «adaptation» (адаптация) и «stress» (стресс) приведены в месяц в среднем соответственно 28, 24 и 321 раз. ■# Явления совладания со стрессом, жизненными трудностями, болезнью часто описывают на www.koob.ru русском языке и без «копинг», используя точные термины «психологическое преодоление», «психологическая адаптация», «психологическая компенсация» и другие. ф Наши соотечественники, говорящие и пишущие на русском языке, приняли вроде бы безоговорочно термин *ко-пинг», хотя многие, с кем довелось беседовать, соглашались, что вкрапление его в русскую речь режет слух. Специальная литература пестрит словами «копингповеде-ние», «копинг-стратегия», «копинг-ресурсы», «копинг-про-филактика», «копинг-развитие» и другими «копинг-...». Не громоздко ли? Не обнаучено ли? И здесь не напоминает ли «помесь французского с нижегородским»? Но «зато» модно! Зачем такие громоздкие «термины», а не простые и ясные «поведение совладания», «стратегия совладания», «стиль совладания»? Как тут не вспомнить А. С. Пушкина (в письме А. А. Дельвигу): «Антон, скажи проще. Ты достаточно умен для этого!» Вставление инородных слов в родную речь, устную и письменную, бытовало и раньше не только в России. Мотивации были самыми разными, но суть явления оставалась той же. Вот что писал в 1889 году в своем «Дневнике» Жюль Ренар:* «Старомодный стиль обязывал переводить кое-где * Ренар Жюль. Дневник. Калининград: ГИПП «Янтарный сказ», 1998. 478 с. Плацебо-терапия 195 французские слова на латинский язык (обратите внимание — переводить, а не калькировать; переводить — всегда творческий процесс, калькировать — механический. — И. Л.). В книгах их выделяли курсивом. А в наши дни мы только дивимся — к чему все это. Это и в самом деле довольно неуклюжий способ показать свою образованность. Латинские слова ровно ничего не добавляют к французским. Кроме цветистости. Как созвучно нашему времени!» ф Обсуждений этого скопированного с английского «coping» автору не известно. Почему, например, приведенные выше «копинг-» через дефис? А не склонять? «Стратегия копинга», «ресурсы копинга», «развитие ко-пинга», если уже пользоваться обрусевшим «кошгагом». В английском языке, особенно в научном, как известно, существительное часто выступает в роли прилагательного. Поэтому никакие дефисы не нужны. И «coping behavior», если нарочито упрощенно переводить на русский, будет «копинговое поведение», a «coping resources» — «копинговые ресурсы». Можно, конечно, не задумываясь, взять этот термин и беззаботно пользоваться им. Но почему бы в научном сообществе не задуматься о его достоинствах и недостатках, об основаниях пользоваться именно этим английским словом в русском написании? ф Глагол «соре», от которого производят слово «coping», по словарям Webster и англо-русским словарям разного объема и соответственно разной полноты вариантов толкования и перевода (автором просмотрено больше десятка словарей) толкуют и переводят как «справиться», «совладать», реже «бороться», «сражаться». «Coping behavior» есть в словарях психологических и психоаналитических терминов, например в словаре Н. В. English и А. С. English, уже с 1958. Оно трактуется как «действие, позволяющее приспособиться к окружающим обстоятельствам, сделать что-то» (action that enables one to adjust to the environmental circumstances, to get something done»). Существенных разночтений в словарях автор не встретил. Итак, скорее всего, «coping» — это со-владание, приспособление, психологическая адаптация, не преодоление, победа, избегание и т. п. Для них есть другие слова и термины. Устное обращение к коллегам, пользующимся термином «копинг» в русском языке, не увенчалось каким-либо объяснением того, на каком основании выбран термин в его английском варианте. Мне не суждено было встретить среди этих лиц, знающих английский 196 Плацебо и терапия язык достаточно для того, чтобы серьезно обсуждать психологические и медицинские термины. Авторитетные американские коллеги в беседах со мной в США, где я работал несколько лет в 90-е годы, на эту тему сходились на понимании «coping» как совладения, адаптации, приспособления. Они не возражали и против предложенного мной — то ли в шутку, то ли всерьез — взятого из истории понятия «мирное сосуществование», в данном случае организма и повреждающих его факторов: стресса, конфликтов, неопределенности, фрустраций, ф Обратимся к профессиональному содержанию понятия «coping». И в происхождении понятия (Lazarus R. S., Folkman S., 1984), и в современной трактовке (Bolger N., 1990) оно разумеет совокупность процессов, происходящих в личности, суть которых состоит в достижении адаптации к стрессу, контроля над ним, сохранения деятельности на фоне стресса. Имеется в виду www.koob.ru деятельность личности, направленная на поддержание баланса между требованиями среды и ресурсами, удовлетворяющими этим требованиям. Coping behavior (копинг-поведение) — соответственно, целенаправленное поведение личности с целью устранить или уменьшить интенсивность вредного воздействия стресса. В этом виде поведения происходит выбор стратегий («копинг-стратегий»), основанных на ресурсах («копинг-ресурсах») личности и среды. Вспомним, что к «кошшг-ресурсам» относят (ниже нарочито пользуюсь критикуемой мной терминологией психологической литературы) относительно стабильные характеристики как личности: концепция Я, локус-контроль, эмпатия, аффилиация, восприятие социальной поддержки, так и среды: поддержка социальных сетей, способствующая развитию «копинг-стратегий», поиск рационального избегания. Главное в процессах, описываемых как «копинг», — именно совладание, адаптация, не разрешение стрессорной ситуации, не избегание ее. Тогда почему не использовать эти, устоявшиеся в научном и житейском лексиконе слова совладание, приспособление, адаптация! Понятно, что все эти процессы можно рассматривать на разных уровнях: психологическом, физиологическом, биохимическом, клеточном. Как общебиологическое поПлацебо-терапия 197 нятие копинг рассматривают и в качестве параметра поведения животных, например в связи с гормональными механизмами, эмоциональной реактивностью (Steimer Т. et alM 1997). Пользуются термином копинг и в описании социальных явлений, например организации дежурств медицинского персонала стационара в ночное время (Novak R. D., AuvilNovak S. EM 1996) и по скорой помощи (Wardrope J., 1997). В научной литературе на английском языке пишут и о совладении с потерей слуха или зрения (coping with hearing loss, coping with vision loss), о связи совладения с восприятием риска (coping and risk perception). Широчайший диапазон использования понятия, от труда медперсонала до поведения лабораторных животных! Это и неудивительно, так как «копинг» очень близок к универсальному в медицине и психологии термину «адаптация». Стресс есть стресс, адаптация есть адаптация, но свои особенности существуют на каждом уровне. На личностном уровне (стресса, совладения, адаптации) — концепция Я, эмпатия, сенситивность к отвержению и т. д. Вполне можно, как видно из сказанного выше, обойтись без копирования, без «копинг-поведения» и «кошгаг-стратегии», без еще одного калькирования с английского, подобно «шопам», «презентациям», «эксклюзивам», «супер-» и т. п. Почему не «поведение совладания» или «стратегия совладания»? Неужто нельзя обойтись одним «великим, могучим»? Разумеется, каждый имеет свободу выбора, в том числе и терминов. Мы выше обосновали, почему предпочитаем термин «совладание*. Кто не узнает в нем «копинг», из контекста поймет все же, о чем идет речь. Совладание определяется комплексом поведенческих стратегий совладания (разрешение проблем, поиск социальной поддержки, избегание), личностно-средовых (Я-концепция, локус-контроль, эмпатия, аффилиация, чувствительность к отвержению) и когнитивных ресурсов совладания. При болезни и в процессе лекарственного 198 Плацебо и терапия лечения отношение к ним, естественно, теснейшим образом связано с поведением совладания с ситуацией. Выбор стратегии совладания зависит и от стабильности оптимизма пациента (Billingsley К. D. et al., 1993). Для понимания причин колебаний артериального давления, например, исследуют значение совокупности следующих факторов: стиля жизни, стресса на работе и совладания. Психосоциальные ресурсы, включающие прежде всего стили совладания и социальную поддержку, играют решающую роль в защите от риска повреждающего воздействия психосоциального стресса на сердечно-сосудистую систему. Специальным исследованием установлено, что защитный эффект психосоциальных ресурсов распространяется и на риск других стрессорных повреждений. Совладание с совокупностью стрессов выделялось по своей значимости среди других факторов — этнических, наследственных, социальных и др. В литературе автор не нашел работ, специально посвященных поведению совладания с ситуацией лекарственного лечения. От результатов таких исследований зависит совершенствование лечения www.koob.ru и реабилитации пациентов с использованием навыков пациента совладать со стрессом, с постоянно меняющимся в процессе лечения состоянием, с тревогой за близкую и дальнейшую судьбу. Адаптация к эффектам лекарства в организме, и соответственно совладание с его психологическими механизмами, определяется по крайней мере двумя компонентами действия любого препарата: неспецифическим (плацебо-эффектом плюс реакцией на любой «химический стрессор») и совокупностью специфических эффектов препарата как представителя определенного класса лекарственных средств (Лапин И. П., 1990а; Лапин И. П., Анналова Н. А., 1997). Пожилой возраст и старение, как известно, осложняют любое заболевание, нередко представляют самостоятельную проблему (тем более, когда следуют принципу лечения больного, а не болезни) общения с пациентом, Плацебо-терапия 199 диагностики и лечения. Поэтому и феномен совлада-ния со старением приобретает самостоятельную ценность (Ramamurti P. V., 1997). Даже при таком органическом заболевании, как множественный склероз, когда, казалось бы, удельный вес психологических факторов меньше, чем при функциональных нарушениях, невротических расстройствах и др., совладейте имеет важное значение не только в тяжести сопутствующей депрессии, но и глубины неврологических поражений (Mohr D. С. et al., 1997). Представляет несомненную ценность использование знаний о стратегии совладения для усовершенствования личностно-профессиональных качеств врача, его эмпа-тии, которая относится к главным факторам, определяющим общение (коммуникативность «врач-больной») и согласие пациента следовать рекомендациям врача. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Если информация и мысли о плацебо и плацебо-эффектах как психологических компонентах фармакотерапии и всех других видов лечения помогут читателю пристальнее всматриваться и вдумываться в эти факторы в практической и научной работе, основная цель автора будет достигнута. Очень хотелось бы, чтобы книга напомнила и о природе человеческой психики, и о роли веры, ожиданий, внушения и самовнушения в любом лечении, и о происхождении распространенных предрассудков, суеверий и заблуждений в рекламе и саморекламе, в практике врачевания самопровозглашенных экстрасенсов, психоаналитиков, парапсихологов, целителей, магов, колдунов. Если они считают, что помогают, то насколько, почему, чем, кому и какой ценой. Чтобы, осознавая все это, уменьшить вред, наносимый даже с благими намерениями, максимально улучшить помощь пациенту и его близким, руководствуясь подлинным индивидуальным подходом к личности. 200 Плацебо и терапия SUMMARY Psychological component of the therapeutic effect of any therapy, from pharmacotherapy to physiotherapy, which is known as «placebo effect», is determined by various factors, such as doctor, personnel, friends, colleagues, publicity, fashion, prejudices, rumors etc, as well as by the relation of a patient to him/her-self, illness, doctor, medication. This monograph is based on author's both research on the placebo effect in patients and healthy volunteers for many years. It summarizes and critically reviews a considerable volume of information on placebo, placebo effects in various diseases, placebo control and placebo therapy. In this book attention is focused on personality of both patient and doctor, their relation to pharmacotherapy and concrete medications, as well as on patient-doctor communications, compliance and coping. Volume of this book is about 150 pages. Literature — 391 references. This monograph is intended for doctors of all specialities, pharmacolgists, clinical pharmacologists, psychologists, medical personnel, pharmaceutists. Предметный указатель 201 ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ Автомобиль 31 Агорафобия 114 Адаптация 103, 194, 196, 198 Аи 138 www.koob.ru Алкоголизм 70, 122, 168 Алкоголь 89, 122-123 Алкогольный абстинентный синдром 47, 70, 122 Аминазин (хлорпромазин) 50, 62, 64,88, 175 Амкналон 40 Амулеты 15 Анальгетики 110 Анксиолитики 14, 172 Анозогнозия 121 Антабус (дисульфирам) 122 Антиатеросклеротяческие препараты/57 Антидепрессанты 114,172,185,187, 190, 191,193 Антикоагулянты 190 Антиплацебо-врач 68 Аутизм 180 Больной 162 Боржоми 177 Бурятия 120 Валокордин 24 Вера 95 Вкладыш в упаковки лекарств 27 Вкус лекарства 40 Внушаемость 125 Внушение 104 Воровство 101-102 Врач — антиплацебо 68 — внешний облик 169-171 — идеальный 164-165 Галоперидол 183 ГАМК — гамма-аминомасляная кислота 75 Гамибетал 75 Гаммалон 75 Гипергликемия 47 Гипертоническая болезнь 184 Гипогликемия 48 Глюкоза 47, 95 Гомеопатия, плацебо-контроль 146— 147 США 145-146 — эффективность 147 Давление артериальное 170 Дезадаптация 13 Деньги 18-49 Депакин 41 Депрессия 34, 71, 72,114-115,179, 185. 189 Диазепам 87 Дигоксин 81 Дисплицебо 183 Дистанцирование (Distanzierung — нем.) 86-87 Дистанция (между пациентом и врачом) 164 Допинг 91, 95 ДТП (дорожно-транспортное происшествие) 89-90 Зависть 102 Заговор 82 Заикание 81 Заклинание 15,21, 22 Знахари 16,17 Иглоукалывание, контроль 148 Имипрамин (тофранил, мелипрамин) 63, 64, 86, 113-114, 115, 191-193 Индекс Медикус (Index Medicus) 9 Индивидуальные различия 125,127, 158 Индивидуальный подход 24 Инсомния (бессонница) 71,109,158 Инсулин 47 Интраверты 126 www.koob.ru 202 Плацебо и терапия Инфантилизация 180 Информация второго круга 55 Карбамазепин 189 Кардиология 9, 158, 190 Карент Контенте (Current Contents) 9 Кинуренины 192 Колдуны 15, 16, 17, 20 Коммуникация (Общение) «врач-пациент» 124,156,161-164,182. 184 Корвалол 24 Кофе 90 Кофеин 80, 90, 123 Крайности 109 Культура 10, 163 — кухонная 55 Левомепромазин 24 Легенды 18, 19 Лекарства 159, 177 Литии 189-190 Личность 11 — врача 10 — пациента 11 — плацебо 126 — профиль типа А 88 — профиль типа Б 88 Маги 17,20 Маниакальные состояния 116 Медлайн (Medhne) 9 Мепробамат 87 Метод — двойной слепой 58, 61, 128 — открытый (слепой) 58 — тройной слепой 58 Мизуиро (Ао) 139 Мифы 18. 19 Мода 10 Модели болезней на животных 86 Морфин 22 Мотивация лечения 103 Мошенничество 102 Название лекарства 23,25, 26,135 Налоксон 111, 108 Налтрексон 62 Наркомания 79, 124, 168* Не навреди! (Не вреди!) 56, 153 Неврозы 12-13. 70, 128, 157, 174, 188 Нейролептики 178, 186 Неопределенность 104, Новизна названия 26-27 Ноцебо 66 Обобщения 94 Образ больного 162 — врача 164-167 Общение (см. также коммуникация) Ожидание 95, 103, 104, 121 Опиоидергические системы 108 Отгороженность 126, 138 Отказ от 153 — вакцинации 188 — операции 174 — плацебо 188 — приема лекарств 43, 154, 186-187 — психотерапии 188 Отношение — к врачу 164, 188 — к лекарству 171, 173, 174, 176 — к плацебо 157 — к цвету 131 — к цене 42—44 Отрицание 121 Память 101 www.koob.ru Паническое расстройство 78, 87, 113.116 Пациент 177-179, 198 Персонал медицинский 180 Пирацетам 24 Плацебо 9 — активное 40, 60 — в истории 8, 16, 45, 48 — групповое 52 — индивидуальное 52 — индифферентное 49, 57,160,183 — инструкция 25, 79, 80, 85, 133 — лекарственная форма — определение 46 — пристрастие 97 — простое 50 — противопоказания 53, 57 — размер 40 — самое дорогое 49 — сложное 50 — токсичное 72 — фармакодинамика 80 — цвет 36, 37 — чувствительность 128 — этика 50-58 Плацебо-абстинентный синдром 62, 122, 142, 143 Плацебо-контроль 82, 44 — методика 82, 144 — продолжительность 82 Плацебо-нереактивность абсолютная 137 Плацебо-нереакторы 66, 95, 112, 125, 135, 138, 139, 140, 141 Плацебо-реактивность 84,118,120, 125, 127 — нестабильность и стабильность 84, 119 — при алкоголизме 117 — прогноз 125 — ритмы психотерапии 83 Предметный указатель 203 — связь с выбором цвета 128,134-135 Плацебо-реакторы (плацебо-респон-деры) 125-126, 127, 135 — миксты 66, 136 — отрицательные 66, 139 — положительные Плацебо-терапия 74, 93, 95, 138, 153, 188 — побочные эффекты 156, 158 — показания 155 — противопоказания 161 — спортсменов 90-95 — ср. с психотерапией 155 — эффективность 109 — этика 153, 154, 156, 158, Плацебо-эффект 9, 10,16, 75 — анальгетический 110—111 — быстрота SO — инструкция 79, 133 — интенсивность 74 — истинный 66 — косвенный 101 — методика исследования 113, 115 — механизмы 101—109 — микст 66, 84, 118 — непостоянство 125 — определение 65 www.koob.ru — отрицательный 57, 65, 72-74, 84, 104, 118, 156 — осознаваемый 66 — vs. побочный эффект лекарств 73 — положительный 65-69, 84, 103, 105, 118 -------как прием диагностики 71 -------как прием прогноза терапии 71 — продолжительность 81 — родительский 99-100 — семейный 99-100 — стабильность/нестабильность 83 — у водителей автотранспорта 88 — у здоровых 85, 88 — у лабораторных животных 96 — у спортсменов 90-95 — частота 74 Плацебо-эффект при некоторых заболеваниях — алкоголизме 117-124 — бессоннице (инсомния) 109 — болевых синдромах 110, 158 — депрессии 114-116 — маниях 116 — панических атаках 113-114 — стенокардии 111-112 — тревоге 112 — шизофрении 116 — эпилепсии 75, 76 Плацебогенез 68 Побочные эффекты — vs. отрицательные плацебо-эффекты 73 Психология — рекламы 20 — фармакотерапии 154 — цены 153 — цвета 137 Психиатр «расщепленный» 11 Психоаналитики самопровозглашенные 15,19 Психотерапия 11-15, 114, 149, 167 — групповая 149, 151, 159 — доказательства эффективности 149 — побочные эффекты 151, 152 — ср. с плацебо-терапией 149, 159 Психофармакология 82 Психофармакотерапия 183, 184 Пьянство 56 Реабилитация 13 Реклама 102 Репутация лекарства 23 Рефлекс ориентировочный 27 — условный 105, 123 Рецепт 171. 177 Рецепторы 192 Рибоксин 40 Ритуалы 8 Семья 99-100 Севситивность 126 Серотонин 192 Симптомы плацебо-чувствительные 122 Скептицизм разумный 76 Скепсис 153 Совладение (coping — англ.) 193199 Согласие (compliance — англ.) 79, 121,125, 154, 181 — дефицит 175-186 — объективное 184 — прием плацебо или лекарства 41, 121,183, 190 — субъективное 184 Спорт 90-95 Стенокардия 111-112 Стратегия www.koob.ru — совладения 196 Стресс 88, 196, 198 Супер-197 Тест цветовой Люшера 126, 129, 130-131, 134-135,140-141 Тест цветовой отношений (ЦТО) 33 Тревога 14, 78, 92, 112-113, 116, 128, 138 Тревожность 125, 126 Тува 20, 87 204 Плацебо и терапия Установка на лечение 10,174,176 — на трезвость 177 Устойчивое патологическое состояние 106-107 Фармакология — клиническая 7 — экспериментальная 85—86 Фармакотерапия 11 Фармакофилы 93, 175, 180 Фармакофобы 175, 180 Фенибут 25, 40, 77 Фобии 113 Халат белый 170 — синдром подъема давления 170-171 Хлордиазепоксид (элениум, либриум) 87. 88 Хомо советикус (Homo sovieticus) 55 Цвет 30, 31, 129 — автомобиля 31 — ассоциации 30 — выбор психически больными 129 — запоминание 34 — лекарства 36 — и ожидание психотропного действия 37 — нестабильность предпочтения 35, 74,139 — оттенки 35 —- плацебо 36, 37, 38 — предпочтение и плацебо-реактивность 74 — психология 3.7, 35-36, 39 Целитетели 15, 16, 18, 19 Цена 153 — выбора — лекарства, психология 42, 43 ЦТО — цветовой тест отношении 33 Чувство юмора 123 Шаманы 15, 16, 20 Шизофрения 30,32, 78,84,116,129, 178,186, 190 «Экстраверты 140 Экстрасенсы 15, 19 Эндорфины 108 Эпилепсия 75-76, 124 Эспераль 122 Этанол (см. алкоголь) Этика — плацебо 52-57 Ясновидение 15, 17, 20, 22 Ятроплацебогенез 68, 174 Литература 205 ЛИТЕРАТУРА Аблахатов Ю. И., Лапин И. П. Появление тревоги после приема плацебо // Журн. невропатол. и психиатр. 1989. Т. 89. № 12. С. 48-50. Аблахатов Ю. И., Лапин И. П. Нестабильность и стабильность выбора цвета и плацебореактивность психически больных. Обозрение психиатрии и мед. психологии. 1994. № 4. С. 80-83. Александровский Ю. А. Пограничные психические расстройства. 2-е изд. Ростов-на-Дону: Зевс-М: Феникс, 1997. 579 с. Алликметс Л. X., Лапин И. П. Влияние разрушения отдельных лим-бических структур мозга на различные виды поведения крыс // Activitas Nesrvosa Superior (Prague). 1966. V. 8. P. 129-139. Бабаян Э. А., Уткин О. Б. Основные положения апробации лекарственных средств в СССР и зарубежных странах. М.: Медицина, 1982. 188 с. Бажин Е. Ф., Цветков Г. Н. О некоторых особенностях восприятия больными групповых психотерапевтов // Клинико-психологичес-кие исследования групповой психотерапии при нервнопсихических заболеваниях / Под ред. Б. Д. Карвасарского, Е. Ф. Бажина, В. М. Воловика. Л., 1979. С. 60-64. www.koob.ru Бажин Е. Ф„ Эткинд А. М. Цветовой тест отношений (Методические рекомендации). Л.: Лениградский научно-исследовательский пси-хо-неврологический институт им. В. М. Бехтерева, 1985. 17 с. Белкин А. И., Ширяев О. Ю. Изучение влияния тиролкберина на клинические проявления алкогольного абстинентного синдрома // Журн. невропатол. и психиатр. 1987. Т. 87. № 2. С. 250254. Беркалиев Т. Н., Гриненко Н. И., Крупицкий Е. М. и др. Плацебо-реактивность больных алкоголизмом // Обозрение психиатрии и мед. психологии. 1994. № 5. С. 83-88. Бехтерева Н. П. Нейрофизиологические аспекты психической деятельности человека. 2-е изд. Л.: Медицина, 1974. 131 с. Бехтерева Н. П., Камбарова Д. К., Поздеев В. К. Устойчивое патологическое состояние при болезнях мозга. Л.: Медицина, 1978. 240 с. Бокий И. В., Лапин И. П. Алкогольный абстинентный синдром. Л.: Медицина, 1976. 119 с. Бояджиев С. Плацебо — теоретични и практически аспекти // Неврология, психиатрия, неврохирургия. 1980. Т. 19. № 4. С. 438-443. Баллур-Блюше Д. Информировать, а не отпугивать // Pharmedicum. 1994. № 1. С. 16. Врач-пациент. Общение и взаимодействия. ВОЗ. Женева, 1996. 55 с. Гамбург А. Л. О роли словесного внушения в эффективности действия лекарственных веществ // Журн. высш. нервн. деят. 1956. Т. 6. Вып. 1. С. 87-92. 206 Плацебо и терапия Гамбург А. Л., Аранович А. Г., Волъфсон В. Л. Дифференцированное лечение больных хроническим алкоголизмом современными психотропными средствами // Журн. невропатол. и психиатр. 1978. Вып. 2. С. 269-273. Гамбург А. Л., Аранович А. Г., Раснюк В. А, Волъфсон В. Л. Некоторые аспекты современного лечения больных хроническим алкоголизмом// Журн. невропатол. и психиатр. 1983. Т. 83. Вып. 2. С. 93-97. Горелик Б. М. Экспериментально-психологическое изучение отношений «врач-больной» в психотерапевтической клинике // Психотерапия при нервных и психических заболеваниях. Л.: Ленинградский научно-исследовательский психоневрологический институт. 1973. С. 168? Гузиков Б. М., Зобнев В. М., Митрофанов М. Н. Клинико-психологи-ческое исследование особенностей образа психотерапевта и больного в наркологическом стационаре // Профилактика рецидивов при алкоголизме и наркоманиях: Сб. научных трудов. Санкт-Петербургский психоневрологический институт им. В. М. Бехтерева. 1991. Т. 129. С. 25-30. Дашков И. М., Устинович Е. А. Экспериментальные исследования валид-ности шкалы субъективного предпочтения цвета (тест Люшера) // Диагностика психических состояний в норме и патологии / Под ред. Ф. И. Случевского. Л., 1980. С. 115-126. Двойрин В. А., Клименков А. А. Методика контролируемых клинических испытаний. М.: Медицина, 1982. 142 с. Зайцев А. Наука о цвете и живопись. М.: Искусство, 1986. 158 с. Зайцев В. П., Калягина И. Е. Влияние психологических факторов на клиническую оценку эффективности лечения // Клин. мед. 1982. Т. 60. № 7. С. 10-14. Кабанов М. М. Реабилитация психически больных. 2-е изд. Л.: Медицина, 1985. 216 с. Кандинский В. О духовном в искусстве (живопись) Л.: Фонд «Ленинградская галерея». 1990. 66 с. Карасик В. М. Прошлое и настоящее фармакологии и лекарственной терапии: Исторический очерк воззрений на содержание лечебного эффекта лекарств. Л.: Медицина, 1965. 183 с. Карвасарский Б. Д. Неврозы. Руководство для врачей. М.: Медицина, 1980. 447 с. Карвасарский Б. Д. Психотерапия. М.: Медицина, 1985. 302 с. Карлов В. А. Концептуальные проблемы лечения нервных болезней // Журн. невропатол. и психиатр. 1991. Т. 91. № 6. С. 96-98. Ковалев Г. В. Препараты ГАМК и ее аналогов в эксперименте и клинике. Волгоград, 1974. 176 с. Козлов В. П., Поплинский Ю. Л. Об одном возможном подходе к изучению проблемы «врачбольной» (культурологическая перспектива) // Психогигиена и психопрофилактика. Л., 1983. С. 67-72. Лапин И. П. О роли психологического эксперимента в фармакологическом исследовании психотропных средств // Тез. докл. 2-й съезд Общества психологов. Л., 1963. С. 21-23. Лапин И. П. Психологические аспекты приема и назначения лекарств // Психологичесие проблемы www.koob.ru психогигиены, психопрофилактики и медицинской деонтологии (медико-психологические исследования). Л.: Ленинградский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В. М. Бехтерева, 1976. С. 80-81. Лапин И. П. Психология отношений врача и семьи больного в процессе лекарственной терапии // Психология и медицина (Материалы к симпозиуму). М.: Институт психологии АН СССР, 1978. С. 262-264. Лапин И. П. Плацебо-эффект и практика реабилитации психически больных // Фармакотерапевтические основы реабилитации психически Литература 207 больных / Под ред. Бовина Р. Я., Кюне Г.-Б. М.: Медицина, 1989. С. 242-255. Лапин И. П. Психологические факторы фармакотерапии // Клин. мед. 1990. № 8. С. 17-23 (см. Лапин И. П., 1990а). Лапин И. П. Плацебо-реактивность и выбор цвета // Психол. журн. 1990. Т. 11. № 3. С. 79-86 (см. Лапин И. П., 19906). Лапин И. П. «Холостые контроли» (полная имитация эксперимента): сравнение контрольных групп мышей по показателям спонтанной двигательной активности // Журн. высш. нервн. деят. 1996. Т. 46. Вып. 5. С. 957-960. Лапин И. П. «Я свободный человек в свободной стране» (А. Д. Сахаров) // Нева. 1996. № 5. С. 163180. Лапин И. П. Нейрохимическая мозаика тревоги и индивидуализация психофармакотерапии // Тревога и обсессии / Под ред. А. Б. Сму-левича М.: Росс. Акад. Мед. Наук, Научи. Центр психич. здоровья, 1998. С. 12-20. Лапин И. П. Зачем «копинг», когда есть «совладение»? // Социальная и клиническая психиатрия. 1999. Т. 9 Вып. 2. С. 57-59. Лапин И. П. Согласие — фактор, определяющий общение пациента и врача и успешность лечения (Обзор — 47 назв.). Клин. мед. — 1999. — Т. 77. — № 11. — С. 15-18. Лапин И. П., Анналова Н. А. Психология фармакотерапии // Харьк. мед. ж. 1997. № 2. С. 54-58. Лапин И. П., Анналова Н. А. Положительный плацебо-эффект при некоторых психических и неврологических расстройствах (Обзор-73 назв.). Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. — 1999. — Т. 99. — № 11. — С. 55-59 Лапин И. П., Анналова Н.А. О механизмах плацебо-эффекта: Лекция // Экспер. и клин, фармакол. 1999. Т. 62. J* 3. С. 75-79. Лапин И. П., Гриненко Н. И., Крупицкий Е. М. и др. Стабильна ли индивидуальная характеристика «плацебо-реактор» и «плацебо-нереактор»? // Обозрение психиатрии и мед. психологии. 1994. № 2. С. 105-108. Лапин И. П., Рубителъ А. В. Диагностика отрицательных плацебо-реакторов и абсолютных плацебо-нереакторов по стабильности выбора цвета // Поиск новых лекарств. Тарту: Изд-во ТГУ, 1989. С. 20-22. Лапин И, П., Хаунина Р. А. Фармакология и клиническое применение гамма-аминомасляной кислоты и ее производных // Роль гамма-аминомасляной кислоты в деятельности нервной системы. Л.: Изд-во. ЛГУ, 1964. С. 101-115. Лепахин В. К. Плацебо // Большая медицинская энциклопедия. 3-е изд. 1982. Т. 19. С. 393-394. Либерман С. С, Любимов Б. И. О названиях лекарственных препаратов. Хим.-фарм. журн. — 1999. — Т. 33. — № 6. — С. 53-55. Люшер М. Цвет вашего характера. М.: Рипол Классик, 1997. 231 с. Мехилане Л. С, Ряго Л. К., Алликметс Л. X. Фармакология и клиника фенибута. Тарту: Изд-во ТГУ, 1990. 147 с. Мяге.р В. К., Головнева И. С. Психологические исследования отношений «врач-больной» в различных клиниках // Психогигиена и психопрофилактика: Сб. науч. тр. Ленинградск. научноисследовательск. психоневрологическ. институт им. В. М. Бехтерева. 1983. Т. 103. С. 72-76. Нартова-Бочавер С. К. «Coping behavior» в системе понятий психологии личности // Психол. журн. 1997. № 5. С. 20-30. Нуллер Ю. Л. Клинические методы в испытании новых антидепрессантов // Антидепрессанты и лечение депрессивных состояний / Ред. И. П. Лапин, Т. Я. Хвиливицкий. Л.: Медицина, 1966. С. 131-142. www.koob.ru 208 Плацебо и терапия Нуллер Ю. Л., Лапин И. П. Влияние характера информации о препарате на эффективность пацебо и мепробамата // Клин. мед. 1971. № 9. С. 139-144. Нуллер Ю. Л., Михаленко И. Н. Аффективные психозы. Л.: Медицина, 1988. 264 с. ОСухов Я. Л. Синий цвет // Журн. практического психолога. 1997. № 1. С. 30-41. Орликов А. Б. Сравнительное исследование эффективности имипрами-на, диазепама, баклофена, пропранолола и плацебо у больных с паническим расстройством // Обозрение психитрии и медицинской психологии. 1994. № 4. С. 43-50. Прозоровский В. Б. Почему лекарства лечат. Л.: Лениздат. 1991. 190 с. Рубитель А. В., Набокова А. И., Лапин И. П. Цвет лекарства и ожидаемое его психотропное действие // Индивидуализация и оценка эффективности психофармакотерапии: Сб. науч. тр. Ленин-градск. научно-исследовательского психоневрологическ. института им. В. М. Бехтерева, 1987. Т. 117. С. 49-54. Рысс Е. С, Щерба Н. Н., Соловьева С. Л. Роль нарушения эмоциональных связей в развитии язвенной болезни // Клин. мед. 1985. № 9. С. 74-78. Серов Н. Б. Лечение цветом. Мода и гармония. СПб.: Лисе, 1993. 47 с. Темков И„ Киров К. Клинична психофармакология. 2-е изд. София: Медицина, 1976. 334 с. Темков И., Шойлекова М. Въерху проблема за т. нар. индиректен плацебо ефект // Неврология, психиатрия, неврохирургия. София, 1976. Т. 15. Бр. 5. С. 320-326. Узнадзе Д. Я. Экспериментальные основы психологии установки. Тбилиси: Изд-во ТГУ, 1961. 210 с. Фулфорд К. У. М., Хаус К. Этика научных исследований с вовлечением психиатрических пациентов: принципы, проблемы и ответственность ученых // Соц. и клин, психиатрия. 1997. Т. 7. Вып. 4. С. 84-93. Хайкин Р. Б. Художественное творчество глазами врача. СПб.: Наука, 1992. 231 с. Хаунина Р. А., Лапин И. П. Применение фенибута в психоневрологии и его место среди других психотропных средств // Журн. невропа-тол. и психиатр. 1989. Т. 89. № 4. С. 142-151. Часар Г. Проблема плацебо // Венгерская фармакотерапия. 1981. № 4. С. 139-144. Яновски К., Еже П., Бигус С, Герес Е. Новые точки зрения в проблематике плацебо // Medicamentum: Информация для врачей и фармацевтов. 1989. Bd. 29, № 1. S. 23-25; № 4. S. 119122; 1990. Bd. 30. Jvfs 1. S. 53-56. Achtee К. Psychosocial factors in a doctor's work // Pscyhiatria fennica. 1983. V. 14. P. 59-67. Adam K. et al. Do placebo alter sleep? // Brit. Med. J. 1976, Jan. 24. V. 1 (6003). P. 195-196. Addington D. et al. Placebos in clinical trials of psychotropic medication // Canadian J. of Psychiatry. 1997. V. 42. No. 3. P. 6. Albert L. H.. Goldstein A. Partial antagonism of placebo analgesia by naloxone // Pain. 1983. V. 16. No. 2. P. 129-143. Alvar-ez-Patino L. M., Cortes Sotres J. F. Attitude of psychiatric patients toward the anxiety and depression psychotropic drugs. CINP/CMNP Regional Meeting. Abstracts. 1997. P. 66. Anderson R J., Lynne M. K. Methods of improving patient compliance in chronic disease states // Arch. Int. Med. 1982. V. 142. P. 1673-1677. Appelbaum P. S., Roth L. H. Patients who refuse treatment in medical hospitals // JAMA. 1983. V. 250. P. 1296-1298. Литература 209 Artlgas F., Perez V., Alvarez E. Plndolol induces a rapid improvement of depresssed patients treated with serotonin reuptake inhibitors // Arch. Gen. Psychiatry. 1994. V. 61. P. 248-257. Baton R., Ontz A., Pohl R. et al. Heart rate and blood pressure during placebo-associated panic attack // Psychosomatic Medicine. 1988. V. 50. P. 434-438. Ban T. A., Ray O. S. A History of CINP. Brentwood. J. M. Productions. 1996, 457 p. Baraldi P., Magnavacchi P., Mat toll G. II placebo nella terapia dell'angina pectoris // Minerva Cardioangiologica. 1984. V. 23. N. 3. P. 137-140. Barry P. P. Iatrogenic disorders in the elderly: Preventive techniques // Geriatrics. 1986. V. 41. P. 42-47. Baumann U. Zum Placebo-Konzept in der Psychotherapie // Das Placebo-Problem / Eds. H. Hippius. et al. Stuttgart: Gustav Fischer Verlag, 1986. S. 97-105. Beck F. M. Placebos in dentistry: their profound potential effects // J. of Amer. Dental Ass. 1977. V. 95. No. 6. P. 1122-1126. www.koob.ru Becker M., Maiman L. A. Strategies for enhancing patient compliance // J. Commun. Health. 1980. V. 6. P. 113-117. Beecher H. K. Increased stress and effectiveness of placebo and «active» drugs // Science. 1960. V. 132. P. 91 Beecher H. K. Surgery as placebo // JAMA. 1961. V. 176. P. 1102-1107. Benkert O., Maier W. The necessity of placebo application in psychotropic drugs trials // Pharmacopsychiatry. 1990. V. 23. No. 5. P. 203-205. Benson H., Epstein M. D. The placebo effect. A neglected asset in the care of patient // JAMA. 1975. V. 232. P. 1225-1227. Benson H., Friedman R. Harnessing the power of placebo effect and renaming it «Remembered wellness» // Ann. Rev. Med.: Selected Topics Clin. Sci. 1996. V. 47. P. 193-199. Berger F. M., Potterbied J. The effect of antianxiety tranquillizers on the behavior of normal persons // The Psychopharmacology of the normal human / Eds. W. O. Evans, N. S. Kline. 1969. Springfield: Charles С Thomas, P. 38-113. Bienenfeld L. et al. The placebo effect in cardiovascular disease // Amer. Heart J. 1996. V. 132. P. 12071221. Billingsley K. D., Waehler C. A., Hardin 8.1. Stability of optimism and choice of coping strategy // Perceptual and Motor Skills. 1993. V. 76. No. 1. P. 91-97. Birren F. Color psychology and color therapy. N. Y.: University Books, 1969. 302 p. Blanz M. Ethische und rechtliche Aspekte des Plazeboeinsatzes in Forsc-hung und Praxis // Fortschritte der Neurologie-Psychiatrie. 1990. Bd. 58. S. 167-174. Boissel J. P., Meillard O., Perrin-Fayolle E. et al. Exemple d'un essai de phase IV impliquant de nombreux medecins et visant a repondre a une question scientifique // Therapie. 1996. Bojanovsky J., Chlouphova K. A comparison of the therapeutic effect of meprobamate administered in its current appearance and as an unknown drug // Activ. Nerv. Super. (Praha). 1966. V. 8. N. 4. P. 440. Bok S. The ethics of giving placebos // Sci. Amer. 1974. V. 231. P. 17-23. Boleloucky Z. A contribution to the problems of placebo dependence: case report. Activitas Nervosa Superior (Praha). 1971. V. 13. N. 3. P. 190-191. Bolger N. Coping as personality process: a prospective study // J. of Personality and Social Psychology. 1990. V. 59. No. 3. P. 525-537. Bosley C. M., Fosbury J. A, Cochrane G. M. The psychological factors associated with compliance with treatment in asthma // European Respiratory J. 1995. V. 8. P. 899-904. 210 Плацебо и терапия Bostrom H. Placebo — the forgotten drug // Scand. J. of work, environment and health. 1997. V. 23. Suppl. 3. P. 53-58. Boudwin J., Kline N. S. Use of reserpine in non-disturbed psychotics // Psychiat. Res. Rep. 1956. V. 4. P. 71-78. Bourne H. R. Das Placebo — eine ungenugend verstandene und verpach-lassigte therapeutische Massnahme // Der Internist. 1972. S. 345 ff. Brodie В. В. Some ideas on the mode of action of imipramine-type antide-pressants // The Scientific Basis of Drug Therapy in Psychiatry / Eds. J. Marks, С M. B. Pare. Oxford: Pergamon Press, 1965. P. 127-146. Brody B. A. When are placebo-controlled trials no longer appropriate? // Controlled Clinical Trials. 1997. V. 18. P. 602-612. Brody H. (Ed.) Placebos and the. philosophy of medicine. Clinical, conceptual and ethical issues / Chicago. The University of Chicago Press. 1980. 277 p. Brown S., Goldman M., Inn A et al. Expectations of reinforcement from alcohol: their domain and relation to drinking patterns // J. Consult. Clin. Psychol. 1980. V. 48. P. 419-426. Brown W. A Predictors of placebo response in depression // Psychophar-macol. Bull. 1988. V. 24. No. 1. P. 14-17. Brown W. A Is light treatment a placebo? // Psychopharmacol. Bull. 1990. V. 26. P. 527-530. Brown W. A Clinical features of depressed patients who do and do not improve with placebo // Psychiatry Res. 1992. V. 41. P. 203-214. Brown W. A Placebo as a treatment for depression // Neuropsychophar-macology. 1994. V. 10. No. 4. P. 265-269. Brown W. A The placebo effect // Scientific American. 1998. V. 278. P. 90-95. www.koob.ru Brown W. A, Dornseif В. E., Wernicke J. F. Placebo response in depression: A search for predictors // Psychiatry Res. 1988. V. 26. P. 259-264. Buckalew L. W., Coffield К. E. An investigation of drug expectance as a function of capsule color and size and preparation form // J. Clin. Psychopharmacol. 1982. V. 2. P. 245-248. Buckalew W., Ross S., Starr B. J. Nonspecific factors in drug effects: Placebo personality // Psychol. Rep. 1981. V. 48. P. 3-8. Buguet A, Montmayeur A, Pigeau, Naitoh P. Modafinil, d amphetamine and placebo during 64 hours of sustained mental work. 2. Effects on two nights of recovery sleep // J. of Sleep Research. 1995. Vol. 4. No. 4. P. 229-242. Carty M. A., Everitt D. E. Basic principles of prescribing for geriatric outpatients // Geriatrics. 1989. V. 44. No. 6. P. 85-98. Chillot R. Homeopathy // Prevention. 1998, March. V. 50. No. 3. P. 106-111; 187-189. Classen W., Feingold E. Use of placebos in medical practice // Pharma-copsychiat. 1985. V. 18. P. 131132. Cleophas T. J.-M. Clinical trials: specific problems with the use of a placebo-control group // J. of Molecular Medicine. 1995. V. 73. No. 8. P. 421-424. Clyde D. J. Self-rating // Drugs and Behavior / Eds. L. Uhr, J. G. Miller. N. Y.:Wiley, 1960. P. 583-597. Cole J. The evaluation of the effectiveness of treatment in psychiatry // Psychopharmacology. Problems of evaluation / Eds. J. C. Cole, R. W. Gerard. Washington: Nat. Acad. of Sci., 1959. P. 92-107. Collier J, Conclusion over use of placebos in clinical trials — Better guidelines needed // Brit. Med. J. 1995. V. 311. No. 7009. P. 821. Compliance with pharmacological treatment // (Editorial) Medicina (Buenos Aires). 1997. V. 7. N. 1. P. 111-113. Conen D., Besch W., Dubach U. C. Berner U. Verstehen die Arzte ihre Pa-tienten? // Dtsch. Med. Wschr. 1986. Bd. 111. S. 51-55. Литература 211 Conner» G., Maisto S. Effects of alcohol, instructions, and consumption rate on motor performance // J. Stud. Alcohol. 1980. V. 41. P. 509517. Coper H. Warum sind sicher wirksame Arzneimittel nicht mehr sicher wirksam? // Munch. Med. Wschr. 1985. Bd. 127. Nr. 49. S. 1123. Costa E. V. Compliance with antihypertensive treatment // Clinical and experimental hypertension. 1996. V. 18. P. 463-472. Cox W. M., Blount J. P., Crowe P. A. et al. Diabetic patients' alcohol and quality of life: relationships with prescribed treatment compliance among older males // Alcoholism. 1996. V. 20. P. 327-331. Cramer J., Vachon L., Desforges C. et al. Dose frequency and dose interval compliance with multiple antiepileptic medications during a controlled clinical trial // Epilepsia. 1995. V. 36. P. 1111-1117. Crawford P., Chadwick D. A comparative study of progabide, valproate, and placebo as add-on therapy in patients with refractory epilepsy // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1986. V. 49. P. 1251-1257. _ Crowell C. R., Hinson R. E., Siegel S. The role of conditioned drug responses in tolerance to the hypothermic effects of ethanol // Psychopharmacology. 1981. V. 73. P. 51-54. Dager S. R, Khan A., Cowley D. et al. Characteristics of placebo response during long-term treatment of pain disorder // Psychopharmacol. Bull. 1990. V. 26. No. 3. P. 273-278. Dago P. L., Quithin F. M. Role of the placebo response in the treatment of depressive disorders // CNS Drugs. 1995. V. 4. No. 5. P. 335-340. Davies C, Ralevski E., Kennedy S. H., Neitzert C. The role of personality factors in the reporting of side effect complaints to moclobemide and placebo: a study of healthy male and female volunteers // J. Clin. Psychopharmacol. 1995. V. 15. No. 5. P. 347-352. De Craen A. J. et al. Is there a need to control placebo in placebo controlled trials? // (Editorial). Heart. 1997. V. 77. P. 95-96. De Deyn P. P. et al. Placebos in clinical practice and research // J. Med. Ethics. 1996. V. 22. P. 140-146 De Giacomo P., Silvestri A, Pierri G., Lefons E., Corfiati L., www.koob.ru Tangorra F. Research on the effects of psychodrugs on human interaction. A theoretical/experimental approach // Acta psychiatr. scand. 1986. V. 74. P. 417-424. Defons E., Corfiati L., Tangorra F. Research on the effects of psychodrugs on human interaction. A theoretical/experimental approach // Acta psychiatr. scand. 1986. V. 74. P. 417-424. De Leo D., Rocco P. L., Dello Buono, Valla Barra G. F. Grey mood: grey colors // Lancet. 1989, Sept. 2. P. 573-574. Del Boca F. K., Kranzler H. R., Brown J. et al. Assessment of medication compliance in alcoholics through UV light detection of a riboflavin trascer // Alcoholism. 1996. V. 20. P. 1412-1417. Demyttenaere K. Compliance during treatment with antidepressants // J. Eof Affective Disorders. 1997. V. 43. No. 1. P. 27-40. DiMascio A., Barrett J. Comparative effects of oxazepam in «high» and «low» anxious student volunteers // Psychosomatics. 1965. V. 6. P. 298-302. DiMascio A., Rinkel M. Personality and drugs. «Specific» and «Non-Specific» Influences on Drug Action // Specific and Non-Specific Factors in Psychopharmacology / Ed. M. Rinkel. 1963. N. Y.: Philosophical Library. P. 130-140. Dobrilla G., Scarpignato С Placebo and placebo effect: their impact on the evaluation of drug response in patients // Digestive Diseases. 1994. V. 12. No. 6. P. 368-377. Double D. B. Placebo mania. Placebo controlled trials are needed to provide data on effectiveness of active treatment (letter) // Brit. Med. J. 1996. V. 313. No. 7063. P. 1008-1009. 212 Плацебо и терапия Downing R. W., Rickets К., King L., Rickets L. A. Factors influencing dosage deviation and attrition in placebo treated neurotic outpatients // J. Psychiat. Res. 1975. V. 12. P. 239-256. Dow son D. I., Lewith G. Т., Machin D. The effects of acupuncture versus placebo in the treatment of headache // Pain. 1985. V. 21. P. 35-42. Doyle A. E. Response to placebo treatment in hypertension. Hypertension. 1983. V. 5. No. 5. P. 11131114. Drory V. E., Korczyn A. D. Apparent placebo effect in epilepsy // New Trends Clin. Psychopharmacol. 1991. V. 5. No. 2. P. 49-56. Цит. по РЖ 04. Биология. 1992. 4. Т. З. 199. Duburg G. O. Compliance therapy in psychotic patients. Authors are wrong to compare treatment with no treatment // Brit. Med. J. 1996. V. 312. P. 1302. Eastman C. /. What the placebo literature can tell us about light therapy for SAD // Psychopharmacol. Bull. 1990. V. 26. P. 495-504. Elizaga J., Friedland J. S. Monitoring compliance with antituberculosis treatment by detection of isoniazid in urine // Lancet. 1997. V. 350. No. 9086. P. 1225-1226. Ellgring H. Nonverbal expression of psychological states in psychiatric patients // Eur. Arch. Psychiatr. Neurol. Sci. 1986. V. 236. P. 31-34. Epstein J. B. Understanding placebos in dentistry // J. of Amer. Dental Ass. 1984. V. 109. No. 1. P. 7174. Ernst E., Herxheimer A. The power of placebo — Let's use it to help us as much as possible // Brit. Med. J. 1996. V. 313. No. 7072. Dec. 21. P. 1569-1570. Ernst E., Resch K. L. Concept of true and perceived placebo effects // Brit. Med. J. 1995. V. 311. No. 7004. P. 551-553. Esse S. Placebo reactions and spontaneous rhythms in psychotherapy // Arch. Gen. Psychiatry. 1964. V. 10. No. 5. P. 497-505. Evans L., Spelman M. The problem of non-compliance with drug therapy // Drugs. 1983. V. 25. P. 63-66. Fedder D. O. Managing medication and compliance: physician-pharmacist-patient interaction // J. Amer. Geriat. Soc. 1982. V. 30. S. 113. Feldman D. E. Non-drug parameters of psychopharmacology. The role of the physician // specific and non-specific factors in psychopharmacology / Ed. M. Rinkel. N. Y.: Philosophical Library, 1963. P. 149158. Fenton W. S., Blyler C. R., Heinssen R. K. Determinants of medication compliance in schizophrenia: www.koob.ru empirical and clinical findings // Schizophrenia Bull. 1997. V. 23. No. 4. P. 637-652. Fillmore M., Vogel-Sprott M. Expected effect of caffeine on motor performance predicts the type of response to placebo // Psychopharmacology. 1992. V. 106. P. 209-214. Fischer H. K., Dlin В. Af. The dynamics of placebo therapy: a clinical study. Amer. J. Med. Sci. 1956. V. 232. P. 504-512. Folli G. et al. Placebo effect in the treatment of angina pectoris // Acta Cardiologica. 1978. V. 33. N. 4. P. 231-239. Fossey Af. D.. Lydiard R. B. Placebo response in patients with anxiety disorders // The treatment of anxiety. Handbook of anxiety / Eds. R. Noyes, M. Roth, G. Burrows. Amsterdam: Elsevier, 1990. P. 2756. Frank D. R. Psychological theories of the effects of placebos with special consideration for the contribution theory // Pharmacopsychiatry. 1986. V. 19. P. 337-338. Frank J. D., Gliedman L. #., Imber S. D., Nash E. H., Stone A. R. Why patients leave psychotherapy // AMA Arch. Neurol. Psychiat. 1957. V. 77. P. 283Gartner M. A. Selected personality differences between placebo reactors and non-reactors // J. Amer. Osteopath. Ass. 1961. V. 60. P. 377-378. Литература 213 Gauler Т. С, Weihrauch Т. R. Placebo — an effective and harmless drug? // Naunyn-Schmiedeberg's Arhiv of Pharmacology. 1996. V. 354. Suppl. 1 (Abstracts of the Autumn Meeting of the Deutsche Gesellschaft fiir experimentalle und klinische Pharmakologie und Toxikologie. P. 24. Geerts E., Bouhuys N. Multi-level prediction of short-term outcome of depression: non-verbal interpersonal processes, cognitions and personality traits // Psychiatry Research. 1998. V. 79. No. 1. P. 59-73. Gillin J. C. et al. No antidepressant effects of biperiden compared with placebo in depression: a doubleblind 6-week clinical trial // Psychiatric Research. 1995. V. 58. No. 2. P. 99-106. Girvin В., Byrne A, Kiny D. J., Wilson-Davis K., Johnston G. D. An assessment of erythrocyte lithium concentration as a measure of patient compliance // Human Psychopharmacology — clinical and experimental. 1996. V. 11. No. 6. P. 491-496. Glassman J. N. The psychodynamics of prescribing and receiving medication // Psychiatric Times. 1998, May. P. 33-35. Glaudin V., Smith W. Т., Ferguson J. M. et al. Discriminating placebo and drug in generalized anxiety disorder (GAD) trials: single versus multiple clinical raters // Psychopharmacol. Bull. 1994. V. 30. P. 101. Gliedman L. H., Nash E. H., Imber S. D. et al. Reduction of symptoms by pharmacologically inert substances and by short-term psychotherapy // Arch. Neurol. Psychiatry. 1958. V. 79. P. 345-351. Gotzsche P. C. Placebo effects — Concept of placebo should be discarded // Brit. Med. J. 1995. Vol. 311. No. 7020. Dec. 16. P. 1640. Gracely R. H., Dubner R., Wolskee P. J. et al. Placebo and naloxone can alter post-surgical pain by separate mechanisms // Nature. 1983. V. 306. P. 264-265. Gray G., Flynn P. A survey of placebo use in general hospital // General Hospital Psychiatry. 1981. V. 3. No. 3. P. 199-203. Greenberg R. P., Fischer S. Examining antidepressant effectiveness: findings, ambiguities, and some vexing puzzles. The Limits of Biological Treatments for Psychological Distress: Comparisons wirh Psychotherapy and Placebo / Eds. S. Fischer, R. P. Greenberg Lawrence Erl-baum Associates. Hillsdale, N. Y., 1989. P. 1-37. Gross F. Placebo — das universalle Medikament. Mainz. MPS. 1984.134 S. Grunbaum A. The placebo concept in medicine and psychiatry // Psychol. Med. 1986. V. 16. P. 19-38. Haas H. et al. Das Placebo-Problem // Fortschritte der Arzneimittelfor-schung / Ed. E. Jucker. 1959. Bd. 1. S. 279. Hafer H. Angst als Chance und als Krankheit // Fundamenta Psychiat-rica. 1987. V. 1. Haimovic I. C, Beresford H. R. Dexamethasone is not superior to placebo for treating lumbosacral radicular pain // Neurology. 1986. V. 36. No. 12. P. 1593-1594. Harrison W. et al. Is loss of antidepressant effect during continuation therapy related to placebo effect? // Psychopharmacol. Bull. 1988. V. 24. P. 9-13. Hart F. D. Placebos used not to be used in studies // Brit. Med. J. 1995. V. 311. No. 7020. P. 1641. Hart noil R. Non-pharmacological factors in drug abuse // Behavioral Pharmacol. 1990. V. 1. P. 375-384. Hayes-Bautista D. F. Modifying the treatment: patient compliance, patient control and medical care // Soc. Sci. Med. 1976. V. 10. P. 233-235. www.koob.ru Heeg W., Deutsche K. F., Deutsche E. The placebo effect // Eur. J. Nuclear Medicine. 1997. V. 24. P. 1433-1444. Henlnger G., DiMascio A., Klerman G. L. Personality factors in variability of response to phenothiazines // Amer. J. Psychiatry. 1965. V. 121. P. 1091-1094. 214 Плацебо и терапия Негг A. The role of opioid peptides in placebo-induced effects // Phar-macopsychiat. 1986. V. 19. P. 339340. Hesbacher P. Т., Rickels K., Hutchison I. et al. Setting, patient, and doctor effects on drug response in neurotic patients: II Differential improvement // Psychopharmacologia. 1970. V. 18. P. 209-226. Hese R. Т., Chmurska M. Porownanie wynikow leczenia chorych na nerv-ice lekami psychotropoowymi i placebo // Psychiatria Polska. 1982. V. 16. N. 4. P. 267-272. Heszen-Klemens I. Patients' noncompliance and how doctors manage this // Clin. Sci. Med. 1987. V. 24. No. 5. P. 409-416. Hill M. N.. Niller N. Y. Compliance enhancement: A call for multidisci-plinary team approaches // Circulation. 1996. V. 93. P. 4-6. Hippius H. et al. (Eds.) Das Placebo-Problem. Stuttgart: Fischer-Verlag, 1986. S. 151 Hollon S. D., Beck A. T. Psychotherapy and drug therapy: comparisons and combinations // Handbook of Psychotherapy and behavior change: an empirical analysis / Eds. S. L. Garfield, A. E. Bergin. 2nd edition. N. Y.: Wiley, 1978. P. 64-64. Hollon S. D., De Rubeis R. J. Placebo-psychotherapy combinations: inappropriate representations of psychotherapy in drug-pscyhotherapy comparative trials // Psychological Bull. 1981. V. 90. P. 467-477. Home J. A., Reyner t. A. Counteracting driver sleepness: Effects of napping, caffeine, and placebo // Psychophysiology. 1996. V. 33. No. 8. P. 306-310. Hubin P., Servais J. Etude typologique du placebo-reacteur // Psychopharmacologia. 1965. V. 7. No. 4. P. 235-255. Hyland J. Integrating psychotherapy and pharmacotherapy // Bull. Men-ninger Clinic. 1991. V. 55. P. 205-215 Illhardt F. J. Placebo und Ethik // Z. Allgem. Med. 1988. Bd. 64. S. 279-283. Isohanni M. Psychotropic drugs in the therapeutic community // Psychiatria fennica. Intern. Edition. 1982. P. 175-186. Jacobs K. W., Nordan F. M. Classification of placebo drugs: effect of color // Perceptual and Motor Skills. 1979. V. 49. P. 367-372. Janke W. Consistency of response to placebo with different instructions // Pharmacopsychiat. 1986. V. 19. P. 345-346. Janke W. Untersuchungen zur Placeboreaktivitflt: Vorheragbarkeit der Reaktion gesunder Personen auf Placebo mit Stimulans-Instruktion. «Das Placebo-Problem» / Herausgegeben H. Hippius. et al. Stuttgart; N. Y.: Fischer Verlag, 1986. S. 151-171. Jensen M. P., Karoly P. Motivation and expectancy factors in symptom perception: a laboratory study of the placebo effect // Psychosomatic medicine. 1991. V. 53. P. 144-152. Joyce C. R. B. The personality of healthy reactors and nonreactors to dummy treatment // Neuropsychopharmacology / Eds. P. B. Bradley, P. Deniker P, С N. Radouco-Thomas. Y.: Elsevier, 1959. P. 448-452. Karasu T. Psychotherapy and pharmacotherapy: toward an integrated model // Amer. J. Psychotherapy. 1982. V. 139. P. 1102-113. Karson C. N. et al. Clonazepam treatment of chronic schizophrenia: negative results in a double-blind placebo-controlled trial // Amer. J. Psychiatry. 1982. V. 139. No. 12. P. 1627-1628/ Khan A. et al. Chronicity of depressive episode in relation to antidepres-sant-placebo response // Neuropsychopharmacology. 1991. V. 4. No. 2. P. 125-130. Kienle G. S. et al. Placebo effect and placebo concept: a critical methodological and conceptual analysis of reports on the magnitude of the placebo effect // Altern. Ther. Health Med. 1996. V. 2. P. 39-54. Kirsch I. Response expectancy as a determinant of experience and behavior // American Psychologist. 1985. V. 40. P. 1189-1202. Литература 215 Kirsch I., Weixel L. J. Double-blind versus deceptive administration of a placebo // Behavioral Neuroscience. 1988. V. 102. P. 319-323. Klerman G. L. Scientific and ethical considerations in the use of placebo controls in clinical trials in www.koob.ru psychopharmacology // Psychopharmacol. Bull. 1986. V. 22. No. 1. P. 25-29. Klerman G. L., Di Mascio A., Rinkel M., Greenblatt M. The influence of specific personality patterns on the reactions to phrenotropic drugs // Biological Psychiatry / Ed. J. Masserman. N. Y.: Grune, 1959. V. 1. P. 224-226. Kroneerg G. Placebotherapie. XIII. Medicenale. Iserlohn. 1982. 468 s. Kuhn R. bber die Behandlung depressiver Zustande mit einem iminodiben-zylderivat (G 22355) // Schweiz. Med. Wschr. 1957. Bd. 87. S. 1135. Kuhn R. The treatment of depressive states with G 22355 (imipramine hydrochloride) // Amer. J. Psychiatry. 1958. V. 115. P. 459-464. Kuhn R. History and future of antidepressants // The Rise of Psychopharmacology / Ed. T. A. Ban, D. Healy, E. Shorter. Budapest: Animula, 1998. P. 76-77. Kurland A. A. The drug placebo: its psychodynamic and conditioned reflex action // Behav. Sci. 1957. V. 2. P. 101-110. Kuschinsky G. Wirkvmgen und Indikationen von Placebo // Dtsch. Arzte-bl. 1975. Bd. 72. S. 663-666. Kashner M. G., Sher K. J. Anxiety and drinking behavior: moderating effects of alcohol-related expectancies // Pharmacol. Biochem. Behav. 1992. V. 16. Suppl. P. 378. Lange H. U. Zur Praxis der Plazebobehandlung in einer psychiatrischen Klinik // Psychiatrische Praxis. 1981. Bd. 8. Nr. 4. S. 147-151. Langer G. Placebo: Jenseits von «Schein» und «Storgrosse» // Wien. klin. Wochenschr. 1987. Bd. 99. Suppl. 175. S. 13/ Lapin I. P. Kynurenines as probable participants of depression // Pharma-kopsychiatrieNeuropsychopharmakologie. 1973. V. 6. P. 273-279. Lapin I. P. Only controls: effect of handling, sham injection and intraperito-neal injection of saline on behavior of mice in an elevated plus-maze // J. Pharmacol, and Toxicol. Methods. 1995. V. 34. No. 2. P. 73-77. Lapin I. P. Lowered serotonin uptake in blood platelets (SU) in alcoholic patients. Is it specific for alcoholism? Does it appear before or during the disease? // Alcohol and alcoholism. 1997. V. 32. P. 383. Lapin I. P. Three foundation stones of the laboratory of psychopharmacology // The Rise of Psychopharmacology and the story of CINP / Ed. by T. A. Ban, D. Healy, E. Shorter. Budapest: Animula, 1998. P. 323-329. Lapin I. P., Oxenkrug G. F. Intensification of the central serotoninergic processes as a possible determinant of the thymoleptic effect // Lancet. 1969. V. 1. P. 132-136. Lasagna L. Placebos // Sci. Amer. 1955. V. 193. P. 68-71. Lasagna L. The relation of drug-induced changes to personality // Specific and Non-specific Factors in Psychopharmacology / Ed. M. Rinkel. N. Y.: Philosophical Library, 1963. P. 114-129. Lasagna L., Laties V. G., Dohan L. L. Further studies on the «pharmacology» of placebo administration // J. Clin. Invest. 1958. V. 37. P. 533-537. Laurinaitis E. Ethical issues in the post-soviet psychiatry and psychotherapy — implications for research // The Synthesis between Psychopharmacology and Psychotherapy. Abstracts of the WPA Thematic Conference (Jerusalem, Israel, Nov. 16-21, 1997). P. 12. Lawrence D. R. Clinical pharmacology // Edinburgh; London; N. Y.: Churchill Livingstone, 1973. 356 p. Lazarus R. S., Folkman S. Coping and adaptation. The Handbook of Behavioral Medicine / Ed. W. D. Gentry. N. Y.: Guilford, 1984. P. 282-325. 216 Плацебо и терапия Leber P. The placebo control in clinical trials (a view from the FDA) // Psychopharm. Bull. 1986. V. 22. No. 1. P. 30-32. Leder S., Bekarewicz В., Bigo В., Kosewska A. Proby analyzy czynnikow krsztaltujancych efekt placebo // Biul. Inst. Psyhoneurol (Warszawa). 1972. V. 3. S. 87-95. Lehmann E. D., Hopkins K. D., Gosling R. G. Multiple definitions of «compliance» // Clinical Science. 1996. V. 90. P. 433-435. Lehmann H. E., Knight D. A. Placebo proneness and placebo resistance of different psychological functions // Psychiat. Quat. 1960. V. 3. P. 505-516. Leonhard K. Der menschliche Ausdruck // Johann Ambrosius Barth. Leipzig, 1968. 320 s. Leslie A. Ethics and practice of placebo therapy // Amer. J. Med. 1954. V. 16. P. 854-860. Levine J. D., Gorden N. C, Fields H. L. The mechanism of placebo analgesia // Lancet. 1978. II. P. 654. Lindahl O., Lindwall L. Is all therapy just a placebo effect? // Metamedi-cine. 1982. V. 3. P. 255. www.koob.ru Lipman R. S., Rickels K., Uhnlenhutk E. H., Park L. C, Fisher S. Neurotics who fail to take their drugs // Brit. J. Psychiat. 1965. V. 111. P. 1043. Lowinger P., Dobie S. A study of placebo response rates // Arch. Gen. Psychiatry. 1969. V. 20. P. 84-88. Luscher M. Color test Translated and edited by J. A. Scott. N. Y.: Pocket Book ed., 1971. 187 p. Luscher M. Farb Form Test. Luzern: Color-Test-Verlag. 1979. 93 s. Luscher M. The psychological influence of capsule colours on the therapeutic effect of a drug // Carsugel News Sheet. BAS. 127. N. Y., 1984. P. 1-8. Luscher M. Die Luscher-Farben zur Personlichkeitbeurteilung und Konf-liktlosung. Mbnchen: Mosaik, 1989. 159 s. Luther E. (Ed.) Ethik in der Medizin. Berlin: VEB Verlag Volk und Ge-sundheit, 1986. S. 52. Lynoe N., Mattson В., Sandlund M. The attitudes of patients and physicians towards placebo treatment — a comparative study // Social Science and Medicine. 1993. V. 36. No. 6. P. 767-774. Lyons D. Benefits of placebos // Nature. 1995. V. 378. No. 6553. P. 125. Madeiska N. Malarstwo i schizophrenia. Krakow: Wydawnictwo literack-ie, 1975. 137 p. Madsen K., MacLean D. A, Kiens В., Christensen D. Effects of glucose, glucose plus branched-chain aminoacids, or placebo on bike performance over 100 km // J. of Applied Physiol. 1996. Vol. 81. No. 6. P. 2644-2695. Mainland D. Some statistical problems in the planning and performance of clinical trials // Animal and Clinical Pharmacologic Techniques in Drug Evaluation / Eds. J. H. Nodine, P. E. Siegler. Chicago: Year Book Medical Publishers, 1964. P. 27-35. Malsto S. A., Conners G. J., Sachs P. R. Expectation as a mediator in alcohol intoxication // Cognitive Therapy and Res. 1981. V. 5. P. 1-18. Malitz S. Variables and Drug Effectiveness // Specific and Non-Specific Factors in Psychopharmacology / Ed. M. Rinkel. N. Y.: Philosophical Library, 1963. P. 141-148. Mancia G. et al. Lack of placebo effect on ambulatory blood pressure // Amer. J. of Hypertension. 1995. V. 8. No. 3. P. 311-315. Mann J. How medication compliance affects outcome // Psychiatric annals. 1986. V. 16. P. 537-570. Mariani L., Ventresca G. P. II placebo e ancora eticamente accetabile e sci-entificamente utile nella sperimentazione clinica dei faramci? // Clini-ca Terapeutica. 1996. V. 147. N. 11. P. 595-598. Литература 217 Me Clenon J. Spiritual healing and folklore research: evaluating the hypnosis/placebo theory // Altern. Ther. Health. 1997. V. 3. P. 61-66. Meister W., Niebel J. Missbrauch und internistische Indikationen der Pla-cebotherapie. Das PlaceboProblem / Ed. H. Hippius. et al. Stuttgart; N. Y.: Fischer Verlag, 1986. S. 127-? Mellergard M., Rosenberg N. K. Patterns of response during treatment of panic disorder // Acta Psychiatrica Scandinavica. 1990. V. 81. No. 4. P. 340-344. Mendels J., Schless A. P. Comparative efficacy of alprazolam, imipramine, and placebo administered once a day in treating depressed patients // J. Clin. Psychiatry. 1986. V. 47. P. 357-361. Millar T. P. Humor: the triumph of reason // Perspectives in Biology and Medicine. 1986. V. 29. P. 545559. Mintz I. A note on the addictive personality: addiction to placebos // Amer. J. Psychiatry. 1977. V. 134. No. 3. P. 327-328. Modell W., Garrett M. Interactions between pharmacodynamic and placebo effects in drug evaluation in man // Nature. 1960. V. 185. P. 538-539. Mohr D. C, Goodkin D. E., Gatto V. et al. Depression, coping and level of neurological impairment in multiple sclerosis // Mult. Scler. 1997. V. 3. No. 4. P. 254-258. Montgomery C, Kirsch I. Mechanisms of placebo pain reduction: an empirical investigation // Psychological Science. 1996. V. 7. No. 3. P. 174-176. Montgomery S. A., Rasmussen J. G. C, Tanghoi P. Placebo response to acute treatment predicts relapse over 24 weeks in major depression // Psy-chopharmacology Bull. 1994. V. 30. P. 79-80. Moscucci M. et al. Blinding, unblinding, and the placebo effect: an analysis of patients' guesses of treatment assignment in a double-blind clinical trial // Clinical Pharmacology and Therapeutics 1987. V. 41. No. 3. P. 259-265. Munjak D. J. et. al. Actual medication versus therapist guesses: in a blind study, how blind is blind? // J. of Clinical Psychopharmaeolo-gy 1989. V. 9. No. 2. P. 148-149. Muntaner C, Caseella N. G., Kumor К. М. et al. Placebo responses to cocaine administration in humans: effects of prior administrations and verbal instructions // Psychopharmacology. 1989. V. 99. P. 282-286. www.koob.ru Naber D., Walther A., Kircher T. et al. Subjective effects of neuroleptics predict compliance // Prediction of neuroleptic treatment outcome in schizophrenia: Concepts and Methods / Ed. W. Gaebel, A. G. Awad. Wien: Springer, 1994. P. 85-98. Nash E. H., Frank J. D., Imber S. D.. Stone A. R. Selected effects of inert medication on psychiatric outpatients // Amer. J. Psychother. 1964. V. 18. Suppl. 1. P. 33-48. Newlin D. B. Conditioned compensatory response to alcohol placebo in humans // Psychopharmacology. 1986. V. 88. P. 247-251. Newlin D. B. Offsrping of alcoholics have enhanced antagonistic placebo response // J. of Studies on Alcohol. 1985. V. 46. No. 6. P. 490-494. Newlin D. B. Placebo responding in the same direction as alcohol in women // Alcoholism: Clinical and Experimental Research. 1989. V. 13. No. 1. P. 36-39. Nodine J. H., Siegler P. B. (Eds.) Animal and clinical pharmacologic techniques in drug evaluation. Chicago: Year Book Medical Publishers, 1964. 660 p. Nota Bene (Editorial) CNS Spectrum. 1997. V. 2. No. 9. P. 14-15. Novak R. D., AuvllNovak S. E. Focus group evaluation of night nurse shiftwork difficulties and coping strategies // Cronobiology international. 1996. V. 13. No. 6. P. 457-464. 218 Плацебо и терапия Oelzner S., Bransstadt A., Hoffmann A. Correlations between subjective compliance, objective compliance, and factors determinig compliance in geriatric hypertensive patients treated with triamterene and hy-droclorothiazide. // Int. J. of Clinical Pharmacology and Therapeutics. 1996. V. 34. P. 236-242. Цит. по: РЖ Биология. 1997. No. 11. 97.11.04. Т. 1.6. Oh V. M. The placebo effect: can we use it better? (Editorial) // Brit. Med. J., 1994. V. 309. No. 6947. P. 69-70. Orr R. D. Guidelines for the use of placebo controls in clinical trials of pscyhopharmacologic agents // Psychiatr. Ser. 1996. V. 47. P. 1262-1264. Oxenkrug G. F. Psychopharmacology behind the iron curtain // The Rise of Psychopharmacology and the Story of CINP / Ed. T. A. Ban, D. Healy, E. Shorter. Budapest: Animula, 1998. P. 330-334. Oxtoby A., Jones A., Robinson M. Is your «double-blind» design truly double-blind? // Brit. J. Psychiatry. 1989. V. 155. P. 700-701. Pancheri L. et al. II placebo come farmaco. Parte 2. II trattamento della depressione // Rev. Psichiat. 1991. V. 26. N. 1. P. 1-11. Цит. по: РЖ 04 Биология. 1991. 10.80.87. Paran E. et al. Effect of placebo on office and on 24 hour noninvasive ambulatory blood pressure // J. of Human Hypertension. 1993. V. 7. No. 6. P. 567-570. Past prescribing: An 18th century medical student worries about placebos // Brit. Med. J. 1996. V. 312. No. 7034. March 30. P. 837. Реек С L., King N. J. Increasing patient compliance with prescription // JAMA. 1982. V. 248. P. 28742878. Piercy M. A. et al. Placebo response in anxiety disorders // Ann. Pharma-cother. 1996. V. 30. P. 10131019. Pigeau R., Naitoh P., Buguet A, McCann C. Modafanil, d-amphetamine and placebo during 64 hours of sustained mental work. 1. Effects on mood, fatigue, cognitive performance and body temperature // J. of Sleep Res. 1995. V. 4. No. 4. P. 212-228. Plevova J., Bolelouchy Z., Bastecky Z. Placebo reaction in neurotics rated with the SCL-90 questionnaire // Activitas Nerv. Super. (Praha). 1979. V. 21. N. 3. P. 150-151. Plevova J., Bolelouchy Z., Bastecky J. Anxiety and placebo reaction in neurotic patients // Agressologie. 1981. V. 22. P. 31-32. Pogge R. The toxic placebo // Medical Times. 1963. V. 91. P. 773-778. Poldinger W. Principal aspects of the use of placebos // Pharmacopsychi-at. 1976. V. 9. P. 302-304. Praag van H. M. Tablets and talking — A spurious contrast in psychiatry // Comprehensive psychiatry. 1979. V. 6. P. 502-510. Prien R. F. Mehtods and models for placebo use in pharmacotherapeutic trials // Pscyhopharmacol. Bull. 1988. V. 7 24. P. 4-8. Priest R. G., Baldwin D. Depression and anxiety. London: Martin Dunitz. 1994. 82 p. Prioleau L., Murdock M., Brody N. An analysis of psychotherapy versus placebo studies // The Behavioral and Brain Sciences. 1983. V. 6. P. 275-310. Quit kin F. M. et al. Heterogeneity of clinical response during placebo treatment // Amer. J. Psychiatry www.koob.ru 1991. V. 148. No. 2. P. 193-196 (cm. Quitkin, 1991a). Quitkin F. M. et al. Different types of placebo response in patients receiving antidepressants // Amer. J. Psychiatry. 1991. V. 148. No. 2. P. 197-203 (cm. Quitkin, 19916). Quitkin F. et al. Further evidence that a placebo response to antidepressants can be identified // Amer. J. Psychiatry. 1993. V. 150. P. 566-570. Rabkin J. Placebo response in mild depression // Nursing Times. 1991. V. 87. No. 30. P. 54-55. Литература 219 Rabkin J. G. et al. How blind is blind? Assessment of patient and doctor medication guesses in a placebocontrolled trial of imipramine and phenelzine // Psychiatry Research. 1986. V. 19. No. 1. P. 75-86. Ramamurti P. V. Coping with aging // Indian J. Med. Res. 1997. V. 106. P. 376-380. Reich J. The effect of personality on placebo response in panic patients // J. Nervous and Mental Disease. 1990. V. 178. No. 11. P. 699-702. Reilly D. T. et al. Is homoeopathy a placebo response? Controlled trial of homoeopathic potency with pollen in hayfever as model // Lancet. II. 1986. P. 881-885. Rickels K. Use of placebo in clinical trials // Psychopharmacology Bull. 1986. V. 22. P. 19-24. Rickels K., Hesbacher P. Т., Weise С. С et al Pills and improvement: A study of placebo response in psychoneurotic outpatients // Psychopharmaco-logia. 1970. V. 16. P. 318-328. Rickels K., Lipman R. S., Park L. С et al. Drug, doctor warmth, and clinic setting in the symptomatic response to minor tranquillizers // Psy-chopharmacologia. 1971. Rinkel M. (ed.) Specific and Non-Specific Factors in Psychopharmacology. N. Y.: Philosophical Library, 1963. 174 p. Rosenberg M. J., Burnhill M. S., Waugh M. S. et al. Compliance and oral contraceptives: A review // Contraception. 1995. V. 52. P. 137-142. Rosenberg M. K. et al. Characteristics of panic disorder patients responding to placebo // Acts Psychiatrica Scand. (Suppl.) 1991. V. 365. P. 33-38. Rosental D., Frank J. D. Psychotherapy and the placebo effect // Psychol. Bull. 1956. V. 53. P. 294-301. Rosenthal N. E., Sack D. A., Skewrer R. G. et al. Phototherapy for seasonal affective disorder // J. Biol. Rhythms. 1988. V. 3. P. 101-120. Rotheram E. B. Placebo response in patients complaining of chrohic fatigue // Amer. J. of Medicine. 1991. V. 90 No. 6. P. 768-769. Rounsaville B. J., Klerman G. L., Weissman M. M. Do psychotherapy and pharmacotherapy for depression conflict? Empirical evidence from a clinical trial // Arch. Gen. Psychiatry. 1981. V. 38. P. 2429. Rozin P., Reff D., Mark M., Schull J. Conditioned opponent responses in human tolerance to caffeine // Bull. Psychonom. Soc. 1984. V. 22. P. 117-120. Rush A. J., Prien R. F. From scientific knowledge to the clinical practice of psychopharmacology: can the gap be bridged? // Psychopharmacology Bull. 1995. V. 31. P. 7-20. Rzepinska Maria. Historia koloru w dziejach malarstwa europejskiego. Krakow: Wydanictwo literackie, 1983. 644 s. Summons J. H. Written instructions and patient compliance // JAMA. 1982.V. 248. No. 21. P. 2890. Samson E. Rechtliche Aspekte von Placebo-Studien. «Das Placebo-Problem» / Herausgegebenen H. Hippius. et al. Stuttgart; N. Y.: Fisher Verlag, 1986. S. 2-10. Sanchez L. E., Armanteros J. L., Small A. M. et al. Placebo response in aggressive children with conduct disorder // Psychopharmacol. Bull. 1994. V. 30. P. 126. Sarles #., Cammate R., Sahel J. A study of the variations in the response regarding duodenal ulcer when treated with placebo by different investigators // Digestion. 1977. V. 16. No. 4. P. 289-292. Saupe R. Der Placebo-Effekt. Eine Studie aus der Sicht von Arzten und Pflegepersonal // Mbnch. Med. Wschr. 1985. Bd. 127. Nr. 49. S. 1131-1133. Saupe R. The use of placebo as seen by nursing staff // Pharmacopsychia-try. 1986. V. 19. No. 4. P. 3476348. 220 Плацебо и терапия Scheurer U. et al. Gaster und duodenal ulcer healing under placebo treatment // Gastroenterology. 1977. V. 77. P. 838. Schindel L. Placebo und Placebo-Effekte in Klinik und Forschung // Arzne-imittelforschung. 1967. Bd. 17. S. 892. Schoemaker P. G. W. Benefits of placebos // Nature. 1995. V. 377. No. 6545. P. 98. www.koob.ru Schooler N. R., Prien R. F. Placebos in psychopharmacology clinical trials: scientific and ethical issues // Psychopharmacology Bull. 1988. V. 24. P. 3-23. Schweizer E., Rickets K. Placebo response in generalized anxiety: its effect on the outcome of clinical trials // J. Clin. Psychiatry. 1997. V. 58. Suppl. 11. P. 30-39. Scott E. M. Humor and the alcoholic patient: a beginning study // Alcoholism Treatment Quaterly. 1989. V. 6. No. 2. P. 29-39. Sellers E. M., Naranjo C. A. New strategies for the treatment of alcohol withdrawal syndrome // Psychopharmacol. Bull. 1986. V. 22. No. 1. P. 88-92. Shapiro A. A contribution to a history of the placebo effect // Behavioral Science. 1960. V. 5. No. 2. P. 109-135. Shapiro A. Placebogenesis and iatroplacebogenesis // Medical Times. 1964. V. 92. P. 1037-1047. Schapiro A. Iatroplacebogenesis. Int. // Pharmacopsychiatry. 1969. V. 2. P. 215. Schapiro A. Study of the effect of tablet color in the treatment of anxiety states // Brit. Med. J. 1970. V. 2. P. 446. Shapiro A. Psychochemotherapy // Biological Foundations of Psychiatry / Ed. R. G. Grenell, S. Gabay. N. Y.: Raven Press, 1976. P. 793-835. Shapiro A. The placebo effect. Principles of Psychopharmacology. N. Y.: Academic Press, 1978. P. 441459. Shapiro A., Morris L. A. The placebo effect in medical and psychological therapies. Handbook of psychotherapy and behavior change: an empirical analysis / Eds. S. L. Garfield, A. E. Bergin. 2nd edition. N. Y.: Wiley, 1978. P. 7-18. Shapiro A., Struening E. A. A comparison of the attitudes of a sample of physicians about the effectiveness of their treatment and the treatem-nt of the other physicians // J. Psychiatr. Research. 1974. V. 10. P. 217-229. Shapiro P. A. et al. Compliance complications in cardiac patients // Amer. J. Psychiatry. 1997. V. 154. No. 11. P. 1627-1628. Shear M. K. et al. Pattern of placebo response in manic disorder // Psychopharmacol. Bull. 1995. V. 31. No. 2. P. 273-278. Shimizu N.. Naito С Placebo side effects. // Clin. Pharmacol, and Ther. 1991. V. 49. No. 2. P. 154. Sierra J. C, Carrasco T. J., Buela Casal G. Daytime sequelae of placebo use as a hypnotic in healthy volunteers // Ned. Sci. Research. 1995. V. 23. No. 10. P. 683-684. Silber T. J. Placebo therapy. The ethical dimension // JAMA. 1979. V. 242. P. 245-246. Silvis S. E. The placebo in modern medicine (Editorial) // Gastrointest. Endosc. 1996. V. 43. P. 76-79. Sperry L. Psychopharmacology and psychotherapy. Strategies for maximizing treatment outcomes. N. Y.: Brunner/Mazel., 1994. 194 p. Stanley B. An integration of ethical and clinical considerations in the use of placebos // Psychopharmacol. Bull. 1988. V. 24. P. 18-20. Steimer Т., Driscoll P., Schulz P. E. Metabolism of progesterone, coping behavior and emotional reactivity in male rats from two psychogenet-ically selected lines // J. of Neuroendocrinology. 1997. V. 9. No. 3. P. 169-176. Sternbach R. A. Pain: A psychological analysis. N. Y.: Academic Press. 1968. Литература 221 Stewart А. М„ Hopkins W. G. Swimmer's compliance with training prescription // Medicine and Science in Sports and Exercise. 1997. V. 29. No. 10. P. 1389-1393. Stier S. The «splitted psychiatrist»: The «Biological» vs. the «Psycho-social» professional approach and attributional roles of the psychiatrist in the treatment of psychotic patients // The Synthesis between Peychopharmacology and Psychotherapy. Abstracts of the WPA Thematic Conference (Jerusalem, Israel, Nov. 16-21, 1997). P. 62. Strasser T. Der Displacebo // Munch. Med. Wschr. 1964. Bd. 106. S. 2289-2293. Straus J. L., Amman von C. S. Placebo effects: Issues for clinical practice in psychiatry and medicine // Psychosomatics. 1996. V. 37. P. 315-326. Strauss W. H., Klieser E. Combination of pharmaco- and psychotherapy in the treatment of panic disorder // The Synthesis between Psychophar-macology and Psychotherapy. Abstracts of the WPA Thematic Conference (Jerusalem, Israel, Nov. 16-21, 1997). P. 62. Stubhaug A., Grimstad J., Breivik H. Lack of analgesic effect of 50 and 100 mg oral tramadol after orthopaedic surgery: a randomized, double-blind placebo and standard active drug comparison // Pain. www.koob.ru 1995. V. 62. No. 1. P. 111-119. Sturdevant R. A. et al. Antacid and placebo produced similar pain relief in duodenal ulcer patients // Gastroenterology. 1977. V. 72. No. 1. P. 1-5. Suetsugi M., Mizuki Y., Yamada M. Effect of placebo on nocturnal sleep in healthy voulnteers // Comparison with the drug free group. Abstracts of the X World Congress of Psychiatry (Madrid, August 23-28, 1996). 1996. V. 2. P. 81. Taiminen Т., Syvalhti E., Saarijarvi S. et al. Is positive placebo response in chronic schizophrenia investigator-dependent? // J. Nerv. Ment. Disease. 1997. V. 185. P. 644-645. Tanaka I., Koike K. (Eds.) Japanese Coloring 1982 // Therapie (Libro Port Co. Tokyo), 1996. V. 51. No. 6. P. 667-676. Tangrea J. A. Patient participation and compliance in cancer chemopre-vention trials: issues and concerns // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1997. V. 216. No. 2. P. 260-265. Terman M., Terman J. S., Quitkin E. M. et al. Light therapy for seasonal affective disorder // Neuropsychopharmacol. 1989. V. 2. P. 1-21. Thoma H., Kachele H. Psychoanalytic Practice. 2. Clinical Studies. Berlin; Heidelberg: Springer, 1992. 540 s. Thor-Wiedermann S., Wiedermann G. Placebos? Uber die reproduzierbar nachweisbaren Wirkungen von Placebo // Deutsch. Med. Wschr. 1988. Bd. 113. S. 871-873. Totman R. Cognitive dissonance in the placebo treatment of insomnia — a pilot experiment // Brit. J. of Med. Psychology. 1976. V. 49. No. 4. P. 393-400. Tsuang M. 2\. Boor M., Fleming J. A. Psychiatric aspects of traffic accidents // Amer. J. Psychiatry. 1985. V. 142. P. 538-546. Turner J. A. et al. The importance of placebo effects in pain treatment and research // JAMA. 1994. V. 271. No. 20. P. 1609-1614. Туе L. Doctors' orders often disobeyed. Elderly found to neglect prescriptions // The Boston Globe. 1998, May 13. P. A12. Van der Meer F. J. M. et al. The role of compliance as a cause of instability in oral anticoagulant therapy // Brit. J. Haematology. 1997. V. 98. No. 4. P. 893-900. Vinar O. Dependence on a placebo. A case report // Brit. J. Psychiatr. 1969. V. 115. P. 1189. Vogel A. V., Goodwin J. S., Goodwin J. M. The therapeutics of placebo // Amer. Family Physician. 1980. V. 22. No. 1. P. 105-109. 222 Плацебо и терапия Wall M., Wheeler S. Benefits of the placebo effect in the therapeutic relationship // Complementary Therapeutics in Nursing and Midwifery 1996. V. 2. No. 6. P. 160-163. Wardrope J. Bed shortage — hospitals need support for coping with emergency work // Brit. Med. J. 1997. V. 314. No. 7077. P. 369. Weissman M. M. et al. The efficacy of drugs and psychotherapy in the treatment of acute depressive episodes // Amer. J. Psychiatry. 1979. V. 136. P. 555-558. White L., Tursky В., Schwartz G. E. (Eds.) Placebo: Theory, research and mechanisms. N. Y.: Guilford Press, 1985. What price psychotherapy? // Brit. Med. J. 1984. V. 288. No. 6420. P. 809-810. Wickramasera I. A conditioned response model of the placebo effect: predictions from the model // Biofeedback and Self-Regulation. 1980. V. 5. P. 5-18. Wilcox С S. et al. Predictors of placebo response: a retrospective analysis // Psychopharmacol. Bull. 1992. V. 28. No. 2. P. 157. Wilkins W. Psychotherapy: the powerful placebo // J. of Consulting and Clinical Psychology. 1984. V. 52. P. 570-573. Willemsen-Swlnkels S. H. N. et al. Failure of naltrexone hydrochloride to reduce self-injurious and autistic behavior in mentally retarded adults. — Double-blind placebo-controlled studies // Arch. Gen. Psychiatry. 1995 V. 52. No. 9. P. 766-773. Wolf S. The pharmacology of placebos // Pharmacol. Revs. 1959. V. 11. P. 689-704. Working-Group. Minimum information for sensible use of self-prescribed medicines // Lancet. 1977. Nov. 12. P. 1017-1019. Young M. A., Fogg L. F. Predicting response to treatment: Differentiating active-factor and non-specific effects // Statistics in Medicine. 1990. V. 9. P. 253-261. Zajiceh G. A scientific framework for the placebo effect // Cancer J. 1997. V. 10. P. 236-237. www.koob.ru Zitrin C. M., Klein D. F., Woerner M. G. Treatment of agoraphobia with group exposure in vivo and imipramine // Archives Gen. Psychiatry. 1980. V. 37. P. 63-72. Об авторе 223 ОБ АВТОРЕ ИЗЯСЛАВ ПЕТРОВИЧ ЛАПИН — врач высшей категории, доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник Санкт-Петербургского научно-исследовательского психоневрологического института имени В. М. Бехтерева. Родился в Ленинграде. Окончил Первый Ленинградский медицинский институт имени академика И. П. Павлова (врач-лечебник). Создал первую лабораторию психофармакологии в СССР, одну из наиболее авторитетных в мире научных школ в области исследования механизмов действия антидепрессантов и транквилизаторов. Соавтор «серотониковой» теории современных антидепрессантов. Широко известны его труды по психологии фармакотерапии, плацебо-реактивности, плацебо-контролю. Почетный член Британской Ассоциации психофармакологии, действительный член НьюЙоркской Академии наук, член Всемирного Общества биологической психиатрии. Работал экспертом научной группы ВОЗ (Всемирной Организации здравоохранения) по исследованиям в психофармакологии, членом Комитета фармакопсихиатрии ВПА (Всемирной психиатрической ассоциации). По приглашению Обществ психиатров, психологов, фармакологов и университетов выступал с научными докладами и лекциями в Англии, Венгрии, Германии, Израиле, Ирландии, Италии, Польше, Франции, США. По приглашению правительства США работал исследователем в Национальных Институтах здоровья (National Institutes of Health — NIH) в 1990-1992 гг. Автор 300 научных статей и 3 монографий по психологии фармакотерапии, плацебо-реактивности, психофармакологии антидепрессантов, лечению депрессии, тревоги, алкоголизма, эпилепсии. По Индексу цитирования его работ в мировой литературе Международным институтом научной информации признан «классиком цитирования». Изяслав Петрович Лапин ПЛАЦЕБО И ТЕРАПИЯ Генеральный директор А. Л. Кноп Директор издательства О. В. Смирнова Главный редактор Ю.А. Сандулов Художественный редактор С. Л. Шапиро Медицинский редактор П. Д. Шабанов Оригинал-макет подготовила К. Н. Белъкова Выпускающие А В. Яковлев, Н. К. Белякова ЛР № 065466 от 21.10.97. Гигиенический сертификат 78.01.07.952.Т.11667.01.99 от 19.01.99, выдан ЦГСЭН в СПб Издательство «ЛАНЬ» [email protected] www.lanpbl.spb.ru 193012, Санкт-Петербург, пр. Обуховской обороны, 277, издательство: тел.: (812)262-2495, 262-1178; [email protected] (издательский отдел), склад № 1: факс: (812)267-2792, 267-1368. [email protected] (торговый отдел), 193029, пр. Елизарова, 1, склад № 2: (812)265-0088, 567-5493, 567-1445. [email protected] Филиал в Москве: Москва, 7-я ул. Текстильщиков, 5, тел.: (095) 919-96-00. Филиал в Краснодаре: 350072, Краснодар, ул. Зиповская, 7, тел.: (8612)57-97-81. Сдано в набор 20.09.99. Подписано в печать 07.04.2000. Бумага газетная. Формат 84х1081/32. Гарнитура Школьная. Печать высокая. Печ. л. 7. Уч.-изд. л. 10,93. Усл. печ. л. 11,76. Тираж 3000 экз. Заказ J& 911. Отпечатано с диапозитивов в ГПП «Печатный Двор» Магистерства РФ по делам печати, телерадиовещания а средств массовых коммуникаций. 197110, Санкт-Петербург, Чкаловскии пр., IS. I»
