синдром полисомии y

СИНДРОМ КЛЯЙНФЕЛЬТЕРА


Кариотип 47,ХХY, тест на половой хроматин –
положительный. Y-хроматин –положительный.
Частота встречаемости 1:500 – 1:700 новорожденных
мальчиков.
Фенотип мужской, возможна гинекомастия, евнухоидный тип телосложения
(ширина таза обычно больше ширины плеч, удлиненные нижние конечности,
высокий рост, скудноеоволосение), обычно микроорхидизм при нормальном
размере полового члена. Возможен крипторхизм. В редких случаях (при
увеличении количества Х-хромосом: 48,ХХХY и 49,ХХХХY) – нарушения
интеллекта, функции внутренних органов.
В 5-10% случаев наблюдается мозаичная форма (46,ХY/47,ХХY или
46,ХХ/47,ХХY). В редких случаях у таких больных возможно обнаружить
сперматогенез (если клетки сперматогенеза относятся к клону с нормальным
кариотипом).
Практически все взрослые больные с синдромом Кляйнфельтера бесплодны
вследствие азооспермии.
Учитывая, что большинство людей с синдромом Кляйнфельтера имеют
мужской фенотип, нормальный интеллект, достаточный уровень потенции,
они вступают в брак. Таким образом, показанием для исследования на
половой хроматин является олигоазооспермия у пациента.
СИНДРОМ ТЕРНЕРА (ШЕРЕШЕВСКОГО-ТЕРНЕРА)
Кариотип: у 50% больных 45,Х - тест на половой хроматин –
отрицательный.
В остальных случаях имеется либо мозаицизм (чаще 45,Х/46,ХХ реже
45,Х/47,ХХХ и т.д.), либо структурная перестройка Х-хромосомы
(делеции плеч, кольцевая хромосома, и т.д.) – в этом случае тест на
половой хроматин обычно положительный.

Частота
девочек.
встречаемости–
1:2000
новорожденных
Фенотип женский. Диагностика обычно не вызывает затруднений. Чаще
всего уже в детском возрасте больные отстают в росте, имеются лицевые
дизморфии – низко расположенные ушные раковины, высокое небо,
неправильный рост зубов и прикус, короткая шея с выраженными кожными
складками. В пубертатном периоде характерен половой инфантилизмнедоразвитие молочных желез, первичная аменорея, скудное оволосение.
Интеллект обычно не страдает. Дисгенезия гонад приводит к отсутствию
яичников и первичному бесплодию. В случае хромосомногомозаицизма
возможно сохранение фертильности (примерно у 1-1.5% больных).
Учитывая сохранность интеллекта, часто маловыраженную симптоматику,
возможность принятия особенностей телосложения законституциональные
или национальные, больные с синдромом Тернера могут вступать в брак.
Показанием для исследования будет первичная аменорея. Выявляемость
теста на половой хроматин – около 50%
СИНДРОМ ТРИСОМИИ Х (ПОЛИСОМИЯ Х)


Кариотип 47,ХХХ - в тесте на половой хроматин по 2
тельца Барра на ядро. Реже отмечается полисомия
(48,ХХХХ или 49,ХХХХХ) – в этом случае телец Барра
обнаруживается еще больше.
Частота встречаемости – около 1:1000 новорожденных
девочек.
Фенотип женский. Характерные внешние изменения отсутствуют. Поэтому
точная частота заболевания неизвестна. Часто диагноз ставится в результате
случайной находки. Больные обычно высокого роста, астеничного
телосложения («модельного» внешнего вида). Часто (примерно в 75%
случаев) негрубое снижение интеллекта. Повышенное половое влечение.
Раннее наступление вторичной аменореи и климакса. Больные обычно
фертильны. Характерно привычноеневынашивание беременности.
Если интеллект не нарушен или имеются незначительные отклонения,
женщины с синдромом трисомии Х вступают в брак.
Показанием для исследования является ранняя вторичная аменорея, или
привычноеневынашивание беременности.
СИНДРОМ ПОЛИСОМИИ Y


Кариотип 47, ХYY - тест на половой хроматин
отрицательный. Возможен вариант мозаицизма. Yхроматин – резко положительный.
Частота встречаемости – около 1:1000 новорожденных
мальчиков.
Фенотип мужской. Чаще всего характерные внешние признаки отсутствуют.
Как и в предыдущем случае, точную частоту заболевания указать
невозможно и диагноз обычно также ставится в результате случайной
находки. Обычно отмечается хорошее физическое развитие, рост выше
среднего, интеллект обычно не страдает. Возможно отклонение в
поведенческих реакциях – повышенная возбудимость, эмоциональная
лабильность.
Больные обычно фертильны. Однако, вследствие хромосомного дисбаланса
возможно снижение сперматогенеза вследствие блокирования мейоза
хромосомнымтривалентом. По некоторым данным, бесплодие наблюдается у
30% больных. Девочки у такого пациента будут здоровы, однако
большинство детей - мальчики могут страдать синдромом полисомии Y или
синдромом Кляйнфельтера.
Показания к исследованию – бесплодие, рождение больных детей с
указанными синдромами.
СИНДРОМ
ТЕСТИКУЛЯРНОЙ
ФЕМИНИЗАЦИИ
(ЛОЖНЫЙ
МУЖСКОЙ ГЕРМАФРОДИТИЗМ, СИНДРОМ МОРРИСА)


Кариотип 46,ХY - тест на половой хроматин –
отрицательный. Тест на Y-хроматин: положительный.
Частота встречаемости- достаточно редкая – около
1:65000 людей с генетическим мужским полом.
Фенотип женский. Обычно развитие наружных половых органов и
вторичных половых признаков по женскому типу, обнаруживается наличие
мужских половых желез, отсутствие матки, первичная аменорея. В
некоторых случаях (при неполной форме) могут выявляться признаки
маскулинизации: недостаточное развитие молочных желез, грубоватый
голос, гипертрофия клитора. Больные бесплодны, могут вступать в брак.
Показано удаление тестикулярной ткани вследствие высокого риска
малигнизации.
Показания к исследованию – первичная аменорея, дисгенезия влагалища,
обнаружение тестикул.
ХРОМОСОМНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ЧЕЛОВЕКА
Хромосомный набор здорового человека - 46 хромосом: 22 пары аутосом
и 1 пара половых хромосом ( женщина - ХХ, мужчина - ХУ).
Хромосомные
болезни
(синдромы)
это
группа
врожденных
патологических состояний, проявляющихся аномалиями развития и
обусловленных нарушениями числа или структуры соматических
хромосом (аутосомные синдромы) или половых хромосом (гоносомные
синдромы). Их общая частота в популяции - около 1%. В своем
большинстве
это спорадические случаи вследствие разнообразных
хромосомных и геномных мутаций. Имеет право на существование и
гипотеза о генетической детерминированности хромосмных нарушений.
Число описанных типов хромосомных аномалий приближается к 1000, из
них более 100 форм имеют клинически очерченную картину и
называются синдромами.
КЛАССИФИКАЦИЯ хромосомных заболеваний основана на нескольких
принципах:
*
Этиологический, т.е. характеристика хромосомной или геномной
мутации:
I. Хромосомные болезни, связанные с аномалиями числа хромосом при
сохранении их структуры.
1) Болезни: обусловленные числовыми аномалиями половых (Х и У)
хромосом (болезни Шерешевского-Тернера, Клайнфельтера).
2) Болезни, обусловленные числовыми аномалиями аутосом (синдромы
Дауна, Патау, Эдвардса).
3) Болезни, обусловленные увеличением кратности полного гаплоидного
набора хромосом-полиплодии.
II. Хромосомные болезни, обусловленные структурными перестройками
хромосом. Виды хромосомных аберраций:
1) Транслокации - перенос участка хромосомы .
2) Инверсии - разворот участка хромосомы на 1800.
3) Делеции - отрыв участка хромосомы.
4) Дупликации - удвоение участка или целой хромосомы.
*
Определение типа клеток, в которых возникла
гаметах или зиготе):
мутация (в
- Гаметические мутации ведут к полным формам хромосомных болезней.
У таких индивидов все клетки несут унаследованную с гаметой
хромосомную аномалию.
- Соматические мутации - если аномалия возникает в зиготе или на
ранних стадиях дробления, при этом развивается организм с клетками
разной хромосомной конституции (два типа и более). Это явление
называется мозаицизм, а формы хромосомных болезней - мозаичными.
Для того, чтобы мозаичная форма по клинической картине совпадала с
полной, необходимо иметь не менее 10% клеток с аномальным набором.
*
Время возникновения мутации (в поколении):
- Спорадические случаи - мутация возникла заново в гаметах здоровых
родителей или на стадии зиготы.
- Наследуемые (семейные) формы - когда родители уже имели подобную
аномалию.
Для точной
определить:
1)
2)
3)
4)
диагностики
хромосомной
болезни
необходимо
тип мутации;
вовлеченную в процесс хромосому;
форму (полнаая или мозаичная);
вид болезни (спорадический случай или наследуемая форма).
Такая
диагностика
возможна
только
при
цитогенетическом
исследовании, проводимом у пациента, а иногда и у его родителей и
сибсов.
Диагностические признаки
разделить на три группы:
хромосомных
синдромов
можно
1.
Общие признаки, позволяющие заподозрить аномалии хромосом
(психическое или физическое недоразвитие, черепно-лицевой
дисморфизм, пороки внутренних органов).
2.
Признаки, чаще всего встречающиеся при определенных
синдромах. Например, при синдроме Эдвардса в 90% случаев
встречается долихоцефалия и в 96% - флексорное сгибание
кисти. При синдроме Патау в среднем в 70% случаев встречаются
расщелина губы и нёба, микрофтальмия, поликистоз почек,
полидактилия. При синдроме Дауна в более 90% случаев
отмечается монголоидный разрез глаз и в 60% - поперечная
складка на ладони.
3.
Признаки, патогномоничные для определенного синдрома.
Например, при синдроме Лежена отмечается характерный крик,
напоминающий кошачье мяуканье, при синдроме де Груши характернаяаллопеция.
Факторы повышенного риска рождения детей с хромосомными
болезнями:
1.
Потомство с трисомией появляется у одних и тех же женщин
повторно с частотой не менее 1%.
2.
Родственники прообанда с трисомией 21 или другими
анеуплоидиями имеют несколько повышенный риск рождения
ребенка с анеуплоидией.
3.
Кровное родство родителей может повысить риск трисомии у
потомства.
4.
Резко повышается риск рождения ребенка с трисомией у матери,
чей возраст превышает 35 лет. После 45 лет каждая 5
беременность завершается рождением ребенка с хромосомной
болезнью.
Болезни, связанные с числовыми аномалиями половых
хромосом
Числовые аномалии половых хромосом чаще всего имеют вид трисомий и
моносомий.
Болезнь Шерешевского-Тернера.
Моносомия короткого плеча Х - хромосомы, синдром ХО.
Кариотип 45 Х0. Болеют только женщины.
Частота - 1: 10 000 новорож. девочек.
Имеются три группы отклонений:
1)
гипогонадизм (половой инфантилизм) выявляется в пубертатном
периоде, аменорея в 96%, бесплодие - более 96-99%.
2) врожденные соматические пороки развития:
- аномалии мочевой системы (подковообразная почка, удвоение почек и
мочевыводящих путей) - 43-60%
- умственная отсталость - 18-50%
- аномалии сердечно-сосудистой системы (ВПР - коарктация) - 43%
- нарушение слуха - 40-53%
- нарушение зрения – 22%.
3) низкий рост, при этом: короткое туловище - 97%, короткая шея 71%, крыловидная складка на шее (птеригиум) - 53%, низкий рост
волос на затылке - 73%.
Болезнь Клайнфельтера
Кариотип 47 ХХУ. Болеют только мужчины.
Частота - 1:10 000 новорож. мальчиков.
Клинические признаки заболевания проявляются
наступлением пре- и пубертатного периода:
в
основном
с
- высокий рост
- непропорционально длинные конечности (долихомелия)
- гипоплазия яичек (99%) и полового члена (41%)
- половой инфантилизм, нарушение сперматогенеза (100%),
бесплодие
- склонность к ожирению (по женскому типу), гинекомастия
(55%)
- снижение интеллекта, умственная отсталость (10%)
- снижение полового влечения (70%).
Синдром полисомии по Х-хромосоме у женщины
- “сверхженщина”
Кариотип 47, ХХХ. Болеют только женщины.
Частота - 1: 1 000.
Симптомы:
- умственная отсталость различной степени в 75%
- шизофрения с неблагоприятным типом течения.
Синдром полисомии по У-хромосоме у мужчин
Кариотип 47 ХУУ. Болеют только мужчины.
Частота 1: 1 000.
Клинически выявляется:
- некоторое снижение интеллекта, проявляется агрессивностью в
поведении
- высокий рост (больше 180 см)
Болезни, вызванные числовыми аномалиями аутосом
Трисомия - хромосомная аномалия из-за нерасхождения
хромосом, протекает тяжелее, чем аномалии половых хромосом.
Моносомии по аутосомам не совместимы с жизнью.
Болезнь Дауна (синдром трисомии 21 пары, монголизм)
Кариотип 47 ХХ или 47 ХУ, 21+.
Соотношение полов - МI: ЖI.
Частота - 1: 700-800.
В нашей стране ежегодно рождается около 8 тысяч детей с
болезнью Дауна.
Клиника:
- характерная внешность: небольшая круглая голова со
скошенным утолщенным затылком: монголоидный разрез глаз, эпикант,
короткий седловидный нос, маленькие отстающие деформированные
ушные раковины, полуоткрытый рот за счет макроглоссии, маленький
западающий
подбородок,
своеобразная
походка
с
неловкими
движениями, косноязычие;
- отставание в психомоторном развитии на первом году жизни;
- слабоумие;
- пороки развития сердечно-сосудистой системы (ДМЖП, ОАП);
- пороки развития желудочно-кишечного тракта (атрезия
пищевода);
- склонность к инфекциям и злокачественным заболеваниям
(лейкемия);
- гипотрофия мышц, увеличение объема движений в суставах,
поперечная ладонная складка;
- пигментные пятна по краю радужки - пятна Брушфильда,
косоглазие;
- невысокий рост, гипотиреоз;
- аномалии скелета: деформация грудины, укорочение и
расширение кистей и стоп, клинодактилия и искривление мизинца,
гипоплазия средней его фаланги, сандалевидная щель, может быть
единственная складка на 5 пальце, готическое небо, мелкие зубы;
- крипторхизм, гипоплазия полового члена.
Синдром Эдвардса (синдром трисомии 18 пары)
Кариотип 47 ХХ или ХУ, 18+.
Частота - 1: 8 000.
Соотношение полов - МI: Ж3
Клиника:
долихоцефалия,
низко
посаженные
деформированные
уши,
выступающий затылок, высокое небо, микрогнатия, короткие глазные
щели, незаращение губы и неба, микростомия;
- врожденные пороки сердца (ДМЖП, открытый Баталлов проток)
- гипоплазия скелетной мускулатуры и подкожной жировой
ткани,
- грудная клетка короткая и широкая;
- аномальное развитие стопы (конская стопа, стопа-качалка,
деформация пальцев, гипоплазия ногтей), поперечная ладонная
складка, дисплазия тазобедренных суставов,;
- множественные пороки развития внутренних органов (ВПС,
диафрагмальные грыжи, подковообразная почка, крипторхизм, паховая,
пупочная грыжи,
Погибают в возрасте до 3-5 месяцев, в редких случаях доживают
до 5 лет.
Синдром Патау (синдром трисомии 13 пары)
Кариотип 47 ХХ или ХУ, 13+.
Частота 1:10 000
Среди больных преобладают девочки.
Дети рождаются обычно в срок, но с истинной пренатальной
гипоплазией. Наблюдается высокая младенческая смертность (до 90%
детей). Часть погибает внутриутробно.
Клиника:
- микроцефалия;
- микрофтальм, анофтальмия;
- одно или двустороннее незаращение верхней губы и неба;
- полидактилия, выпуклые ногти, поперечная ладонная складка,
повышенная гибкость суставов;
- множественные пороки развития нервной системы и внутренних
органов - аплазия мозолистого тела, гипоплазия мозжечка, врожденные
пороки сердца (дефект межжелудочковой перегородки, дефект
межпредсердной перегородки), аномалии почек (кисты, удвоение ЧЛК,
гидронефроз, удвоение мочеточника), пороки развития органов
пищеварения
(незавершенный
поворот
кишечника,
дивертикул
Меккеля);
- ушные раковины неправильной формы, низко расположены;
- крипторхизм, гипоплазия наружных половых органов,
гипоспадия у мальчиков, удвоение матки и влагалища, двурогая матка у
девочек;
- апноэ;
- судорожный синдром.
Болезни,
обусловленные
увеличением
кратности
полного гаплоидного набора хромосом - полиплоидии.
У человека обнаружена только три типа геномных мутаций:
тетраплоидия, триплоидия и анеуплоидия. При триплоидии кариотип у
мужчин - 69 ХХУ, у женщин - 69 ХХХ.
На полиплоидию приходится около 22,6% всех спонтанных
абортов. Беременность плодом с триплоидиейосложнается токсикозом II
половины,
сопровождается
повышением
уровня
хорионического
гонадотропина.
Клиническая диагностика:
*
пренатальная гипоплазия (отставание на 6-7 недель развития по
сравнению с нормальными сроками);
*
внешние признаки: микрофтальмия, расщелина губы и неба,
низко
расположенные
деформированные
ушные
раковины,
гипертелоризм, синдактилия пальцев кистей, гидроцефалия;
*
множественные пороки развития внутренних органов.
Хромосомные аберрации (структурные нарушения)
Транслокации - перенос участка из одной хромосомы в другую
или в другое место этой же хромосомы.
Исход - гибель, ВПР, высокий риск рождения больных детей.
Например, слияние 2-х хромосом в одну (синдром Дауна) - 21 хромосома
с 14-ой или 15-ой.
Инверсия
при
разрыве
хромосомы
в
двух
местах
освобожденный участок разворачивается на 180% и вновь встает на
прежнее место.
Исход - спонтанные аборты, множественные
аномалии развития, умственная отсталость, без аномалий.
ВПР,
малые
Делеция - исчезновение оторванной части хромосом. У каждой
хромосомы выделяются длинное и короткое плечо. Короткое плечо
обозначается маленькой латинской буквой “р”, длинное плечо - “q”.
Недостаток одного какого-либо плеча хромосомы обозначается
соответствующей латинской буквой, после чего ставится знак “-”, а
цифра, стоящая перед буквой указывает порядковый номер аномальной
хромосомы.
Синдром Лежена (синдром “кошачьего крика”)
Кариотип 46 ХХ или ХУ, 5р-.
Частота - 1: 40 000 - 50 000 новорожденных.
Соотношение полов - МI: ЖI
Клиника:
- низкая масса при рождении,
- специфический плач, напоминающий “кошачье мяуканье”,
- умственное или физическое недоразвитие,
- микроцефалия, птоз, низкое расположение и деформация
ушных раковин, кожные складки
впереди уха, гипертелоризм, эпикант, антимонголоидный разрез
глаз, лунообразное лицо;
- мышечная гипотония;
- врожденные пороки развития, грыжи, расхождение прямых
мышц живота;
- плоскостопие, “обезьянья складка”;
Такие признаки, как “кошачий крик”, мышечная гипотония,
лунообразное лицо, в большинстве случаев полностью изчезают с
возрастом. Но большинство детей умирает в раннем возрасте.
Синдром Прадера-Вилли (у мужчин)
Синдром Ангельмана (у женщин)
Кариотип 46 ХХ или ХУ, 15р-.
Клиника - мышечная гипотония, гипогонадизм, ожирение,
умственная отсталость, маленькие кисти и стопы, микроцефалия,
высокое арковидное небо, кариес, микродонтия, гипоплазия ушных
раковин, сколиоз, синдактилия, поперечная ладонная складка,
нарушение координации движений, судороги, сахарный диабет.
Дупликация - удвоение хромосомы. Тандемная дупликация возникновение соседнего плеча добавочной хромосомы от центромеры
хромосомы. Механизм аберрации:
- вследствие увеличения того или иного сегмента хромосомы;
- вследствие несбалансированных транслокаций.
Синдром 9 р+.
Кариотип 46 ХХ или ХУ, 9р+.
По частоте встречаемости занимает 2 место после болезни Дауна.
Клинико-морфологические признаки:
-
пренатальная умеренная гипоплазия, задержка роста;
микроцефалия, антимонголоидный разрез глаз;
умственная отсталость;
гиперплазия 3 и 4 фаланг пальцев;
пороки развития внутренних органов (сердца и почек).
Прогноз жизни благоприятный при отсутствии патологии внутренних
органов.
Синдром ломкой хромосомы (синдром Fra, Мартина-Белла)
Популяционная частота 1:2 000 - 1:5 000 всех живорожденных.
Больных мальчиков в 2-3 раза больше, чем девочек.
Мальчики болеют тяжелее.
Болезнь Мартина-Белла - одна из наиболее часто встречающихся (после
болезни Дауна) форм умственой отсталости.
По своей природе заболевание относится к группе моногенных
наследственных болезней. Но в результате генной мутации (экспансия
нестабильных тринуклеотидных повторов (CGG) в 5-нетранслируемой
области FMR-I гена (fragilementalretardation) значительно удлинняется
соответствующий сегмент Х-хромосомы (q27.3), в результате нарушается
ее структура - участок внешне напоминает ”спутник” длинного плеча.
Ранее считалось, что заболевание наследуется по Х-сцепленному
рецессивному типу. Женщин-носительниц в популяции 1:500 и больше.
Впервые описано в 1943 г. как синдром умственной отсталости.
Минимальные диагностические признаки:
- умеренная или глубокая умственная отсталость,
- большие оттопыренные ушные раковины, выступающий лоб,
массивный подбородок,
- макроорхизм,
Характерен интеллектуальный дефект:
- с сфере общения - отсутствие контакта с окружающими, сверстниками;
- синдром двигательной расторможенности;
- характерны навязчивые движения (скрип зубами, раскачивание и др.);
- речь - стереотипные штампы, аграмматизм, эхолалия, неологизмы;
- агрессивность в поведении (желание делать все назло, ударить,
укусить и т.п.);
- отсутствие желания понравиться, добиться похвалы, одобрения;
- аутизм, психологическая изоляция;
- отсутствие критики в поведении.
Встречаются ожирение, гинекомастия, гипоспадия, мягкая растяжимая
кожа, слабость связочного аппрата коленных и голеностопных суставов,
пролапс митрального клапана.