На правах рукописи - институт педиатрии и детской хирургии

На правах рукописи
МАЛИНЕНКО ЗИНАИДА ИВАНОВНА
МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ЩИТОВИДНОЙ
ЖЕЛЕЗЫ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА, ПЕРЕНЕСШИХ
НЕОНАТАЛЬНЫЙ ТРАНЗИТОРНЫЙ ГИПОТИРЕОЗ
И ЦЕРЕБРАЛЬНУЮ ГИПОКСИЮ-ИШЕМИЮ
14.00.09 – педиатрия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2009
Работа выполнена в Медицинском лечебно-профилактическом
учреждении здравоохранения «Консультативно-диагностический центр» г.
Ростова-на-Дону и ФГУ «Московский научно-исследовательский институт
педиатрии
и
детской
хирургии
Федерального
агентства
по
высокотехнологичной медицинской помощи»
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор Бережанская Софья Борисовна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Кешишян Елена Соломоновна
ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий»
доктор медицинских наук, профессор Безлепкина Ольга Борисовна
ФГУ «Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий»
Ведущая организация:
ГОУДПО «Российская медицинская академия последипломного образования
Росздрава»
Защита состоится «28» октября 2009 г. в 13.00 часов на заседании
диссертационного совета Д-208.043.01 в ФГУ МНИИ педиатрии и детской
хирургии Росмедтехнологий (125412, г. Москва, ул. Талдомская, д. 2).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «МНИИ
педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий».
Автореферат разослан «25» сентября 2009 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета,
кандидат медицинских наук
Землянская З.К.
2
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы.
Интерес к проблеме патологии щитовидной железы определяется как
значимостью ее функции для растущего организма, так и явной
тенденцией к росту тиреоидных заболеваний, в том числе у детей раннего
возраста (Касаткина Э.П. и соавт., 1999; Дедов И.И. и соавт., 2001;
Курмачева Н.А. и соавт., 2005).
Результаты скрининга на врожденный гипотиреоз, проведенного по
Ростовской области, выявили значительный процент новорожденных,
имевших умеренное повышение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) (от 7
до 50 мМЕ/л), которое в периоде неонатальной адаптации ребенка
являлось проявлением транзиторной гипофункции щитовидной железы
(Черных А.Г., 2004).
Существует
взаимосвязь
между
транзиторной
тиреоидной
недостаточностью и развитием наиболее частой патологии неонатального
периода, характеризующейся поражением центральной нервной системы
(ЦНС) и нарушением постнатальной адаптации (Коваленко Т.В. и соавт.,
2001; Самсонова Л.Н. и соавт., 2003). Раннее выявление транзиторных
дисфункций тиреоидной системы имеет немаловажное значение, так как
даже непродолжительный дефицит тиреоидных гормонов у детей раннего
возраста неблагоприятно сказывается на их развитии, и особенно на
метаболизме и развитии ЦНС (Бережанская С.Б., 1987; Коваленко Е.В. и
соавт., 2001).
В свою очередь, внутриутробная гипоксия оказывает влияние на
нейроэндокринный статус, определяя особенности его становления не
только в раннем неонатальном периоде, но и во все последующие периоды
детства, что существенным образом отражается на состоянии здоровья
ребенка (Абдусалямов А.А., 2000; Измайлова Т.Д. и соавт., 2002). Это
определяет значимость раннего выявления нарушений щитовидной железы
малоинвазивными методами диагностики в детском возрасте.
Применение ультразвуковых технологий в раннем детском возрасте
представляется актуальным и целесообразным ввиду их безопасности и
высокой
информативности
в
решении
практических
вопросов
3
диагностической и лечебной тактики при
тиреоидной патологии.
Ультразвуковое исследование позволяет оценить
расположение,
структуру и размеры щитовидной железы (ЩЖ). Согласно рекомендациям
Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), наиболее объективным
способом оценки ее величины является определение суммарного
тиреоидного объема, измеряемого с помощью эховолюометрии (Цыб А.Ф.
и соавт., 1990; Шилин Д.Е. и соавт., 2000).
Однако вопрос об окончательной интерпретации полученного
значения тиреоидного объема является интенсивно изучаемым, но
нерешенным (Свинарев М.Ю., 2002; Пыков М.И. и соавт., 2002; Delange F.
et al., 1997). Кроме того, большинство нормативных данных тиреоидного
объема приводятся для детей в возрасте от 4–6 лет, значительно реже – для
детей раннего неонатального возраста (Шилин Д.Е. и соавт., 2001;
Логачева Т.С., 2004) и от 2 лет (Ильин А.А., 1995; Hostalek U., 1996).
Таким образом, актуальность данной проблемы и отсутствие четких
критериев, позволяющих оценить состояние щитовидной железы у детей
раннего возраста, требуют проведения комплексного исследования по
изучению вариантов морфофункциональных нарушений тиреоидной
системы у данной возрастной категории.
Цель исследования.
Выявить морфофункциональные нарушения щитовидной железы у
детей,
перенесших
неонатальный
транзиторный
гипотиреоз
и
церебральную гипоксию-ишемию, с целью их своевременной диагностики,
коррекции и предотвращения формирования тиреоидной патологии.
Задачи исследования:
1. Определить уровень гипофизарно-тиреоидных гормонов у детей
раннего возраста и выявить особенности гормонального гомеостаза у
детей,
перенесших
неонатальный
транзиторный
гипотиреоз
и
церебральную гипоксию-ишемию.
2. Определить роль перинатального поражения ЦНС в формировании
нарушений функций щитовидной железы у детей раннего возраста.
3. Разработать нормативные показатели объема щитовидной железы
и определить их зависимость от возраста и показателей физического
развития у здоровых детей первых трех лет жизни.
4
4. Установить взаимосвязь между изменениями тиреоидного объема,
уровнем
гипофизарно-тиреоидных
гормонов
и
клиническими
проявлениями тиреоидной дисфункции у детей, перенесших неонатальный
транзиторный гипотиреоз и церебральную гипоксию-ишемию.
5. Разработать схему диспансерного наблюдения за детьми,
перенесшими неонатальный транзиторный гипотиреоз и церебральную
гипоксию-ишемию, для своевременной диагностики и профилактики
патологии щитовидной железы.
Научная новизна.
Доказано, что в основе дисфункции ЩЖ у новорожденных и детей
раннего возраста, перенесших неонатальный транзиторный гипотиреоз и
церебральную
гипоксию-ишемию,
лежат
морфофункциональные
нарушения, характеризующиеся дисбалансом гормонов гипофизарнотиреоидного звена и достоверным увеличением объема щитовидной
железы по сравнению со здоровыми детьми.
Впервые установлены нормативные показатели объема щитовидной
железы и гипофизарно-тиреоидных гормонов у здоровых детей в возрасте
от 1 месяца до 3 лет и разработаны центильные таблицы с распределением
тиреоидного объема в зависимости от возраста, площади поверхности и
массы тела.
Предложен новый способ индивидуальной оценки объема
щитовидной железы у детей раннего возраста с использованием индекса
тиреоидной массы (И тм).
Практическая значимость работы.
Предложенные критерии диагностики
морфофункциональных
нарушений щитовидной железы у детей раннего возраста могут быть
использованы для обоснования целесообразности проведения терапии и
включения данного контингента детей в группу риска по формированию
тиреоидной патологии.
Разработанные параметры объема щитовидной железы могут быть
использованы для скрининг-диагностики транзиторных и перманентных
тиреоидных дисфункций у детей раннего возраста.
Предложена
схема
диспансерного
наблюдения
с
целью
своевременной коррекции транзиторных дисфункций и профилактики
5
хронической патологии ЩЖ у детей, перенесших неонатальный
транзиторный гипотиреоз и церебральную гипоксию-ишемию.
Апробация работы.
Решение поставленных задач осуществлялось в Медицинском
лечебно-профилактическом
учреждении
здравоохранения
«Консультативно-диагностический центр» г. Ростова-на-Дону (главный
врач – Бабаянц А.А.), в Детском научно-практическом центре
противорадиационной защиты (руководитель – доктор медицинских наук,
профессор Балева Л.С.), ФГУ «Московский НИИ педиатрии и детской
хирургии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской
помощи Росмедтехнологий» (директор – доктор медицинских наук,
профессор Царегородцев А.Д.).
Результаты исследования были представлены на Международном
экологическом конгрессе (Санкт-Петербург, 2003), на II, III съезде врачей
ультразвуковой диагностики Южного федерального округа (Анапа, 2004;
Ростов-на-Дону, 2006), на 5 Съезде Российской ассоциации специалистов
ультразвуковой диагностики в медицине (Москва, 2007), на XVI Съезде
педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2009).
Апробация работы состоялась на конференции отдела радиационной
экопатологии детского возраста ФГУ «Московский НИИ педиатрии и
детской хирургии Росмедтехнологий» 08.06.2009 г.
Внедрение результатов исследования в практику.
Результаты исследования, полученные в ходе выполнения
диссертационной работы, внедрены в практику Медицинского лечебнопрофилактического учреждения здравоохранения «Консультативнодиагностический центр» г. Ростова-на-Дону.
Публикации.
По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ в
центральной печати, материалах съездов, в том числе 4 статьи в журналах
Перечня ВАК МО и науки; получен 1 патент на изобретение № 2269298 от
28.06.2004 г.
Структура и объем диссертации.
Диссертация изложена на 156 страницах машинописного текста и
состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов
6
исследования, трех глав собственных результатов, выводов, практических
рекомендаций, указателя литературы (ссылки на 330 источников, из них
122 зарубежных); иллюстрирована 40 таблицами, 5 рисунками и 3
приложениями.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Клиническая характеристика групп детей и методы исследования
Методом свободной выборки был обследован 521 ребенок в возрасте
от 1 месяца до 3 лет жизни. Из общего числа обследованных исключены
дети с наследственной патологией и врожденными пороками развития,
врожденным
гипотиреозом,
хронической
соматической
и
инвалидизирующей неврологической патологией.
При формировании групп наблюдения были использованы архивные
данные результатов неонатального скрининга на врожденный гипотиреоз
лаборатории медицинской генетики ФГУ ««Ростовский научноисследовательский институт акушерства и педиатрии Росмедтехноло гий»
для оценки уровня неонатального ТТГ.
Все дети были разделены на три группы:
I группа (60 детей) – дети из группы высокого перинатального риска,
родившиеся с оценкой по шкале Апгар 8–10 баллов, выписанные из родильного
стационара в удовлетворительном состоянии и перенесшие повышение уровня
неонатального ТТГ от 20 до 100 мМЕ/л (МКБ - 10 - Е00);
II группа (99 детей) – дети, перенесшие церебральную гипоксиюишемию I–II степени и имевшие нормальный уровень неонатального ТТГ
(МКБ - 10 - Р 91.0; Р91.2; Р91.4).
Контрольная группа (362 ребенка) – здоровые дети, не имевшие
морфофункциональных нарушений щитовидной железы, по данным
клинико-инструментального и лабораторного исследований.
Динамическое проспективное наблюдение за детьми проводилось в
возрастные периоды 1–3 мес., 3–6 мес., 6–12 мес., 12–24 мес.,24–36 мес.
Наличие и степень гипоксически-ишемического поражения ЦНС
диагностировались с учетом заключения неонатолога, невропатолога,
окулиста. Для уточнения гипоксически-ишемического поражения ЦНС
7
использовали данные ультразвукового исследования головного мозга
(нейросонографии) и допплеровские характеристики церебральной
гемодинамики.
При
формулировке
диагноза
использовалась
классификация перинатальных поражений нервной системы у детей в
возрасте до 1 года жизни, предложенная А. С. Бурковой и соавт. (2000).
Физическое развитие детей оценивалось комплексно с учетом
возрастной динамики длины, массы и площади поверхности тела по
центильным таблицам И. М. Воронцова, А. С. Мазурина (1985).
Функциональное состояние гипофизарно-тиреоидной системы (ГТС)
оценивали с помощью иммуноферментного анализа с определением ТТГ,
трийодтиронина (Т 3), свободного тироксина (Т 4св) тест-наборами «Delfia»
фирмы Wallac (Финляндия), регистрационный номер 9717, в сыворотке
крови на высокоразрешающем флюорометре «Аркус 1230-32».
Чувствительность метода для цельной крови при определении ТТГ –
2мМЕ/л; Т 3 – 0,3 нмоль/л, Т 4св – 5 пмоль/л. Всем обследованным проведено
ультразвуковое исследование щитовидной железы с использованием
аппаратов Aloka-630 (Япония), Vivid-3 (США), оснащенных линейными
датчиками 7,5–12,0 МГц.
Ультразвуковая биометрия щитовидной железы выполнялась по
единой методике Brunn J. (1981) в модификации (Цыб А.Ф. и соавт., 1990).
Объем щитовидной железы рассчитывали по формуле Brunn J. (1981):
ТО = ( Д х Т х Ш правой доли + Д х Т х Ш левой доли) х 0,479,
где ТО – тиреоидный объем, Д – длина, Т – толщина, Ш – ширина
доли, 0,479 – поправочный коэффициент.
Для оценки темпов роста и развития ЩЖ в возрастные периоды
жизни ребенка 1–3 мес., 3–6 мес., 6–12 мес., 12–24 мес., 24–36 мес. были
рассчитаны следующие показатели, характеризующие возрастную
динамику объема щитовидной железы: абсолютный прирост, темп роста,
темп прироста, относительная скорость роста.
Статистическая обработка материала проводилась с помощью
персонального компьютера Pentium-4 с использованием программы Exel2005 (функция «описательная статистика»).
8
Данные наблюдений вводились в компьютер и обрабатывались с
применением пакета прикладных статистических программ (для медикобиологических исследований – STATGRAPHCS, версия 2.1). Так как
некоторые признаки не подчинялись нормальному распределению,
применялись
непараметрические
критерии
оценки.
Результаты
представлены как медиана, нижний и верхний квартили (Me, Q1-Q3).
Изучались следующие показатели: средняя арифметическая величина
(М) средняя ошибка средней величины (m). Для определения взаимосвязи
между переменными вычисляли коэффициенты корреляции: «r» Пирсона,
«R» Спирмена.
Критический уровень значимости при проверке статистических
гипотез в исследовании принимался равным 0,05. Результаты исследования
представлены в международной системе единиц «СИ».
Результаты исследований и их обсуждение
Значимая роль в развитии дисфункции ЩЖ в неонатальном возрасте
отводится состоянию материнского организма, который является внешней
средой для развивающегося плода и оказывает существенное влияние на
становление всех его важных функций, что свидетельствовало о
целесообразности проведения анализа факторов риска антенатального
периода.
Выявлено, что в I и II группах процент женщин с неблагоприятным
акушерским анамнезом (предшествующие медаборты – 25,0; 25,25%;
выкидыши – 11,67; 9,09%), осложненным течением беременности (угроза
прерывания – 28,33; 17,17%; анемия – 31,67; 23,23%; ранний гестоз –
28,33;31,31%; поздний гестоз – 23,33; 22,22%; фетоплацентарная
недостаточность – 31,67; 26,26%; внутриутробная гипоксия – 40,0; 44,44%)
и родов (слабость родовой деятельности – 10,0; 11,11%; стремительные
роды – 10,0; 5,05%; стимуляция родовой деятельности – 25,0; 19,19%;
обвитие плода пуповиной – 8,33; 9,09%) был достоверно (р < 0,05) выше,
чем в контрольной группе (табл.1). В этих же группах наблюдалась более
высокая заболеваемость матерей как экстрагенитальной (55,0; 47,47%), так
и генитальной (10,0;5,05%) патологией (в контрольной группе
экстрагенитальная патология - %; р < 0,05; генитальная- %; р < 0,05).
9
Таблица 1
Характеристика течения беременности и родов матерей
Группы обследованных
I
n=60
II
n=99
Контрольная
n=362
абс
%
абс
%
абс
%
Осложненный акушерский
анамнез
22
36,67*
34
34,34*
52
14,36
Медаборты
15
25,0*
25
25,25*
39
10,77
Выкидыши
7
11,67*
9
9,09*
13
3,59
Угроза прерывания
17
28,33*
17
17,17*
14
3,87
Анемия
19
31,67*
23
23,23*
52
14,36
17
28,33
*
31
31,31*
48
13,26
*
22
22,22*
31
8,56
Осложнения беременности
Ранний гестоз
Поздний гестоз
14
23,33
Сочетанный гестоз
9
15,0*
15
15,15*
19
5,25
Многоводие
2
3,33
2
2,02
3
0,83
Маловодие
1
1,67
0
0
3
0,83
Фетоплацентарная
недостаточность
19
31,67*
26
26,26*
11
3,04
Внутриутробная гипоксия плода
24
40,0*
44
44,44*
21
5,80
Тазовое предлежание плода
4
6,67*
5
5,05
7
1,93
Слабость родовой деятельности
6
10,0*
11
11,11*
12
3,31
Стремительные роды
6
10,0*
5
5,05
11
3,04
Стимуляция родовой деятельности
15
25,0*
19
19,19*
42
11,60
Крупный плод
2
3,33
3
3,03
5
1,38
Обвитие плода пуповиной
5
8,33*
9
9,09*
3
0,83
Кесарево сечение
5
8,33*
6
6,06
9
2,49
Акушерские щипцы
1
1,67
0
0
0
0
Осложнения родов
Оперативные пособия
*статистически значимые отличия в сравнении с контрольной группой при р < 0,05
Наши исследования показали, что хроническая патология и
осложненное течение беременности у матери создали неблагоприятную
10
ситуацию для развития ЦНС ребенка. С другой стороны, нами выявлен
высокий процент фетоплацентарной недостаточности, которая способствует
нарушению транспорта тиреоидных гормонов через плаценту. В результате
происходит снижение концентрации тиреоидных гормонов в крови плода и
новорожденного и, как следствие, уровень неонатального ТТГ повышается,
что подтверждается данными других исследований (Олейник О.А., 2001;
Коваленко Т.В., Щеплягина Л.А., 2003; Самсонова и соавт., 2004; Demers
L.M., Spencer C.A., 2000).
Транзиторное снижение функции щитовидной железы в условиях
гипоксии плода и новорожденного можно расценить как проявление
компенсаторно-приспособительной реакции организма, направленной на
торможение обменных процессов и замедление клеточного метаболизма. Из
сказанного
вытекает
целесообразность
сопоставления
морфофункционального состояния щитовидной железы у детей
наблюдаемых групп.
Определение гормонального профиля щитовидной железы по уровню
ТТГ и тиреоидных гормонов (Т 3, Т4св) является критерием ее
функционального состояния (Шилин Д.Е., 2002). Поскольку нет единого
мнения о достоверности общепринятых нормативных показателей
тиреоидных гормонов (Долгов В.В. и соавт., 2002; Фадеев В.В., 2004;
Горенский М.М., 2007) и практически они отсутствуют для детей грудного
и раннего возраста, определение нормативов в указанных возрастных
группах (табл. 2) имело большую практическую значимость и показало, что
наши данные по уровню ТТГ у детей контрольной группы укладываются в
пределы от 0,5 до 2,5 мМЕ/л, являющиеся критерием истинно реального
эутиреоидного состояния у 95% здоровых лиц (Шилин Д.Е., 2005).
Полученные результаты исследования параметров гипофизарнотиреоидной системы доказали правомочность отнесения показателей
тиреоидного объема у детей контрольной группы к нормативным и
использования их для сопоставления с аналогичными данными у детей I и II
групп для оценки морфофункционального состояния ГТС.
Изучение и сопоставление показателей тиреоидных гормонов во всех
наблюдаемых группах выявило достоверные отличия (р < 0,05) по уровню
ТТГ у здоровых и детей I и II групп практически во всех возрастных
11
подгруппах. Исключение составил возрастной период от 6 до 12 мес., где
показатель концентрации ТТГ в крови здоровых детей занял
промежуточную позицию по сравнению с таковым в I и II группах,
превышая уровень ТТГ у детей, перенесших транзиторный гипотиреоз и,
напротив, ниже по сравнению с детьми, перенесшими церебральную
гипоксию-ишемию.
Таблица 2
Показатели гипофизарно-тиреоидной системы у детей
от 1 мес. до 3 лет в возрастном аспекте
Возрастной период
Группы
Гормоны
1–3 мес.
Ме
[25;75]
3–6 мес.
Ме
[25;75]
6–12 мес.
Ме
[25;75]
12–24
мес.
Ме
[25;75]
24–36
мес.
Ме
[25;75]
I
Т3
(нмоль/л)
1,90*
[1,0;2,9]
1,80
[1,0;2,5]
1,80
[1,1;3,1]
1,80*
[0,8;2,7]
1,90*
[1,1;3,4]
Т4св
14,0*
15,9
15,
15,9
16,7*
(пмоль/л)
[9,1;28,5]
[9,0;23,6]
[11,1;29,1]
[7,6;24,2]
[12,6;25,0]
ТТГ
(мМЕ/л)
2,60*
[0,9;7,3]
2,9*
[1,1;5,2]
1,80
[0,7;5,0]
2,3*
[0,63;4,2]
1,80*
[0,2;3,3]
Т3
(нмоль/л)
1,90
[1,2;2,9]*
1,9
[1,1;3,0]
1,9
[1,1;2,9]
1,8*
[1,2;3,9]
1,75
[1,2;2,8]
n = 60
II
n = 99
Т4св
16,8
16,05
17,6*
17,05*
15,35
(пмоль/л) [10,1;22,7] [11,2;27,9] [12,7;24,3] [11,8;27,0] [10,5;22,4]
ТТГ
(мМЕ/л)
2,1*
[0,5;3,7]
2,4*
[0,43;5,4]
2,2
[0,29;4,8]
1,95*
[0,81;4,0]
2,55*
[0,5;5,4]
Т3
Контрольная (нмоль/л)
1,75
[1,62;1,9]
1,90
[1,6;2,1]
1,85
[1,6;2,2]
1,5
[1,4;1,7]
1,60
[1,4;1,8]
n =362
Т4св
16,95
15,3
15,4
15,15
14,70
(пмоль/л) [14,2;19,4] [13,8;18,2] [13,3;18,4] [14,2;16,3] [13,7;16,7]
ТТГ
(мМЕ/л)
1,82
[1,4;2,2]
1,8
[1,2;2,2]
1,95
[1,6;2,6]
1,50
[1,1;1,9]
*статистически значимые отличия в сравнении с контрольной группой
12
1,30
[1,1;1,8]
Определены особенности возрастной динамики уровня ТТГ в
изучаемых группах. Уровень ТТГ в динамике наблюдения у здоровых
детей после года снижался и достигал в
возрасте трех лет своего
минимального значения (1,30 [1,1; 1,8] мМЕ/л). Плавное снижение уровня
ТТГ определялось
также у детей I и II
групп. Однако во II группе
значения ТТГ к 3 годам находились в пределах от 0,5 до 5,4 мМЕ/л, и
верхняя граница колебаний была более высокой в сравнении с другими
группами.
В возрасте 1–3 мес. у детей обеих групп преобладали повышенные
значения ТТГ (58,1; 61,3%) с одновременным повышением Т 3 (38,9;
42,1%) и снижением Т 4св (55,5%) у детей I группы и преобладанием
сниженного (36,8%) и нормального Т 4св (42,1%) во II группе. У 32,3%
детей I группы уровень ТТГ был в пределах нормы, но у половины из них
наблюдалось повышение уровня Т 3 при сниженном Т 4св. .
В 3 – 6 мес. сохранялся повышенный уровень ТТГ (70,0; 46,4%).
Однако на этом фоне не выявлено соответствующего увеличения числа
детей со сниженными показателями ТГ, особенно во II группе. Напротив,
на фоне равного количества детей I группы с повышенным и нормальным
Т 3 (35,7%;) превалировали нормальный (50,0%) и пониженный (35,7%)
Т 4св .
Снижение уровня ТТГ было более выраженным у детей в возрасте
6–12
мес.(43,5;
52,0%),
причем
уровень
Т3
был
у
большинства
нормальным (90,0; 76,9%), а показатели Т 4св. были выше нормы (50,0;
46,1%), что может быть, с одной стороны, выражением принципов
регуляции по типу прямой-обратной связи, с другой – являться
следствием
дизрегуляции
нарушению
контроля
центральных
секреции
и
механизмов,
функции
приводящей
тканевой
к
реализации
тиреоидных гормонов.
Приведенные
результаты
исследований,
свидетельствующие
об
изменениях уровня гормонов ГТС, не могут иметь однозначного толкования
без
сопоставления
с
клиническими
симптомами,
характеризующими
функциональное состояние ЩЖ. Клиническое обследование детей, перенесших
транзиторный неонатальный гипотиреоз, выявило в первые три месяца жизни
13
наличие клинических признаков гипофункции щитовидной железы у каждого
ребенка.
4-го
Наиболее
частыми
симптомами
являлись:
желтушное
окрашивание кожи (22,01%), сохранявшееся до 1–2 месяцев, ее сухость
(17,76%), преимущественно на отдельных участках (голени, стопы, брюшная
стенка), склонность к запорам (20,08%), мышечная гипотония (9,65%). Среди
этих детей большинство имело сниженные показатели Т4св при повышенном
или нормальном уровне ТТГ, что можно расценить как проявление напряжения
в
гипофизарно-тиреоидной
системе
с
тенденцией
к
гипотиреоидному
состоянию.
Нестабильность уровня ТТГ и отклонения на этом фоне значений
тиреоидных гормонов проявлялись в динамике наблюдения у детей
старше года как в I, так и во II группах. Обращено внимание на высокий
процент (77,27%) детей во II группе с отклонениями уровня ТТГ к трем
годам, что в основном определялось повышением его концентрации в
крови (68,18%), сочетавшимся с разнонаправленным уровнем ТГ.
Это
дало
морфологических
основание
для
особенностей
более
детального
щитовидной
железы,
изучения
по
данным
ультразвукового исследования.
Для того чтобы оценить объем и структуру щитовидной железы у
детей,
перенесших
неонатальный
транзиторный
гипотиреоз
и
перинатальное поражение ЦНС, мы изучили ультразвуковые параметры,
характеризующие состояние щитовидной железы у здоровых детей
раннего
возраста
в
зависимости
от
возраста
и
основных
антропометрических данных: массы, длины и площади поверхности тела.
В
результате
были
составлены
центильные
таблицы,
показавшие
распределение значений тиреоидного объема в зависимости от площади
поверхности тела, возраста и массы у здоровых детей в возрасте от 1 мес.
до 3 лет в условиях йодного дефицита легкой степени выраженности
(табл. 3–5).
14
Таблица 3
Распределение тиреоидного объема в зависимости от площади поверхности тела
у здоровых детей в возрасте от 1 мес. до 3 лет с учетом стандартных отклонений
Площадь
поверхности тела,
м2
0,23
0,25
0,27
0,29
0,31
0,33
0,35
0,37
0,39
0,41
0,43
0,45
0,47
0,49
0,51
0,53
0,55
0,57
0,59
0,61
0,65
0,67
Р3
Р 15
Тиреоидный объем, см3
Р 25
Р 50
Р 75
0,37
0,39
0,40
0,42
0,45
0,47
0,48
0,51
0,54
0,55
0,57
0,59
0,64
0,69
0,72
0,75
0,77
0,79
0,83
0,87
0,92
0,94
0,39
0,44
0,47
0,55
0,55
0,59
0,61
0,63
0,64
0,66
0,67
0,70
0,71
0,74
0,78
0,79
0,81
0,84
0,88
0,89
0,99
1,01
0,43
0,48
0,51
0,59
0,61
0,64
0,65
0,68
0,71
0,73
0,74
0,76
0,77
0,79
0,80
0,83
0,85
0,88
0,91
0,97
1,06
1,08
0,47
0,49
0,53
0,62
0,64
0,69
0,69
0,72
0,74
0,77
0,79
0,82
0,83
0,86
0,91
0,96
0,98
0,99
1,02
1,03
1,09
1,17
0,54
0,55
0,57
0,66
0,67
0,72
0,74
0,76
0,77
0,78
0,82
0,88
0,89
0,92
0,94
0,99
1,02
1,03
1,06
1,09
1,16
1,24
Р 85
Р 97
0,61
0,62
0,64
0,69
0,70
0,75
0,77
0,78
0,80
0,81
0,85
0,90
0,93
0,97
0,99
1,01
1,05
1,07
1,12
1,16
1,21
1,25
0,69
0,70
0,73
0,76
0,77
0,79
0,82
0,83
0,84
0,86
0,88
0,91
0,95
0,98
1,03
1,05
1,09
1,12
1,16
1,21
1,25
1,27
Таблица 4
Распределение тиреоидного объема у здоровых детей
в возрасте от 1 мес. до 3 лет с учетом стандартных отклонений
Возраст,
мес.
1–3
3–6
6 – 12
12 – 18
18 – 24
24 – 30
30 – 36
Р3
0,38
0,42
0,64
0,73
0,79
0,87
0,92
Р 15
0,41
0,45
0,68
0,76
0,82
0,94
0,97
Тиреоидный объем, см3
Р 25
Р 50
Р 75
0,43
0,49
0,54
0,49
0,55
0,65
0,74
0,79
0,82
0,79
0,87
0,93
0,86
0,91
0,98
0,99
1,01
1,07
1,03
1,06
1,12
15
Р 85
0,59
0,69
0,85
0,96
1,01
1,11
1,17
Р 97
0,65
0,76
0,93
1,05
1,13
1,19
1,26
Таблица 5
Распределение тиреоидного объема в зависимости от массы тела у здоровых
детей в возрасте от 1 мес. до 3 лет с учетом стандартных отклонений
Масса тела,
кг
Тиреоидный объем, см3
Р3
Р 15
Р 25
Р 50
Р 75
Р 85
Р 97
4.000
0,35
0,42
0,46
0,53
0,59
0,68
0,73
4.500
0,39
0,45
0,49
0,55
0,61
0,69
0,75
5.000
0,43
0,47
0,52
0,59
0,65
0,73
0,76
5.500
0,48
0,51
0,54
0,62
0,67
0,75
0,78
6.000
0,51
0,55
0,59
0,66
0,69
0,76
0,79
6.500
0,54
0,61
0,62
0,67
0,70
0,78
0,82
7.000
0,57
0,62
0,67
0,69
0,71
0,79
0,84
7.500
0,59
0,64
0,68
0,72
0,76
0,82
0,85
8.000
0,64
0,67
0,69
0,73
0,78
0,85
0,88
8.500
0,67
0,69
0,72
0,75
0,81
0,88
0,91
9.000
0,69
0,73
0,75
0,79
0,83
0,89
0,92
9.500
0,71
0,74
0,77
0,79
0,85
0,92
0,94
10.000
0,73
0,75
0,79
0,82
0,87
0,93
0,96
10.500
0,74
0,76
0,81
0,86
0,91
0,95
0,99
11.000
0,77
0,81
0,85
0,89
0,94
0,97
1,02
11.500
0,78
0,83
0,87
0,91
0,98
1,01
1,05
12.000
0,79
0,86
0,89
0,93
1,02
1,03
1,08
12.500
0,83
0,88
0,93
0,95
1,05
1,07
1,09
13.000
0,87
0,89
0,96
0,98
1,08
1,10
1,13
13.500
0,88
0,90
0,96
0,99
1,11
1,13
1,16
14.000
0,90
0,92
0,97
1,05
1,12
1,14
1,17
14.500
0,92
0,93
0,97
1,06
1,13
1,15
1,18
15.000
0,93
0,95
0,98
1,08
1,15
1,17
1,19
15.500
0,96
0,99
1,02
1,09
1,17
1,18
1,21
16.000
0,99
1,03
1,07
1,13
1,19
1,21
1,25
16.500
1,00
1,04
1,08
1,14
1,20
1,22
1,26
17.000
1,02
1,08
1,11
1,17
1,23
1,25
1,29
Проведенный
корреляционный
анализ
и
сопоставление
индивидуальных размеров щитовидной железы с возрастом и основными
антропометрическими параметрами выявили достоверную (р < 0,05)
16
прямую зависимость тиреоидного объема от массы тела (r = 0,73), площади
его поверхности ( r = 0,65), длины ( r = 0,59) и возраста (r = 0,59).
Отмечено, что объем щитовидной железы с ростом ребенка
увеличивался, но неравномерно, и имел наиболее высокую зависимость от
массы тела ребенка (рис. 1). Это позволило предложить индекс тиреоидной
массы (Итм) в качестве критерия, характеризующего зависимость массы
щитовидной железы от массы тела (патент № 2269298 от 28.06.2004 г.
«Способ оценки состояния щитовидной железы у детей раннего возраста»).
30
Относительная
скорость роста
ЩЖ
25
20
15
10
5
0
5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
масса тела (кг)
Рис.1. Относительная скорость роста щитовидной железы
в зависимости от массы тела
Значение тиреоидного объема оценивалось как нормальное, если
отношение массы щитовидной железы к массе тела ребенка (И тм)
составляло от 0,07 х 10-3 до 0,11 х 10-3. Если значение Итм меньше 0,07 х 103
, то объем щитовидной железы меньше нормы, при И тм больше 0,11 х 10-3
определяли увеличение тиреоидного объема.
Использование индекса
тиреоидной массы дает возможность оценить размеры щитовидной железы
у конкретного ребенка раннего возраста, а следовательно, правильно
выбрать индивидуальную тактику в процессе динамического наблюдения.
Сопоставление показателей тиреоидного объема во всех наблюдаемых
группах показало, что в I и II группах их значения были достоверно (р <
17
0,05) выше по сравнению с контрольной группой (табл. 6). Кроме того, у
детей I группы в возрасте от 1 до 6 месяцев значения тиреоидного объема
преобладали над таковыми во II группе. В возрасте 12–24 месяцев объем
щитовидной железы у детей II группы превышал показатели не только в
группе здоровых детей, но и перенесших транзиторный гипотиреоз, что
стало более заметным у детей в возрасте от 24 до 36 месяцев и сочеталось с
достоверным повышением уровня ТТГ в этой возрастной подгруппе в
сравнении с детьми I группы.
Таблица 6
Тиреоидный объем в зависимости от возраста
у детей от 1 месяцев до 3 лет, (Ме [25;75], см3)
Группы
I
n = 60
II
n = 99
Контрольная
n = 362
Возраст,
мес.
n = 126
Тиреоидный
объем
n = 128
Тиреоидный
объем
n = 362
Тиреоидный
объем
1–3
31
0,690*
31
0,650*
43
0,465
[0,62; 0,82]
[0,6; 0,7]
[0,42; 0,51]
3–6
20
0,960*
[0,91; 1,03]
28
0,815*
[0,7; 0,96]
62
0,630
[0,6; 0,65]
6–12
23
0,930*
[0,78; 1,11]
25
0,950*
[0,85; 1,41]
84
0,735
[0,7; 0,78]
12–24
31
0,940*
[0,82; 1,14]
22
1,165*
[1,03; 1,35]
84
0,860
[0,82; 0,94]
24–36
21
1,20*
[1,04; 1,77]
22
1,815*
[1,5; 2,11]
89
1,020
[1,0; 1,08]
* – статистически значимые отличия в сравнении с контрольной группой.
Межгрупповое сравнение индекса тиреоидной массы
показало
преобладание его высоких значений (>0,11 × 10 -3) в I и II группах (табл. 7).
Более высокие значения индекса в ранние возрастные периоды отмечались в
I группе, а ближе к трем годам он был выше у детей с церебральной
гипоксией-ишемией.
18
Таблица 7
Значения индекса тиреоидной массы у детей раннего возраста
в различные возрастные периоды (× 10-3)
Группы
I
n = 60
М±m
Min-max
II
n = 99
М±m
Min-max
Контрольная
n = 362
М±m
Min-max
Возрастной период, мес.
1–3
3–6
6–12
12–24
24–36
0,194 ±
0,0071*
0,09–0,26
0,163 ±
0,0062*
0,08–0,21
0,126 ±
0,0047*
0,08–0,17
0,118 ±
0,0059*
0,08–0,22
0,115 ±
0,0076*
0,08–0,15
0,143 ±
0,0071*
0,07–0,24
0,136 ±
0,0070*
0,08–0,16
0,129 ±
0,0098*
0,07–0,23
0,113 ±
0,0080*
0,07–0,17
0,136 ±
0,0078*
0,07–0,18
0,099 ±
0,0018
0,08–0,11
0,095 ±
0,0014
0,07–0,11
0,086 ±
0,0012
0,07–0,11
0,081 ±
0,0009
0,07–0,11
0,081 ±
0,0011
0,07–0,11
* – статистически значимые отличия в сравнении с контрольной группой при р < 0,05.
Нашими исследованиями определено, что на фоне даже незначительно
измененных показателей тиреоидных гормонов при ультразвуковом
сканировании имели место нарушения морфологического состояния
щитовидной железы, преимущественно проявлявшиеся увеличением
тиреоидного объема.
Вместе с тем у 4-х детей (6,67%) I группы и 13-ти (16,89%) II группы
отмечалась диффузная неоднородность тиреоидной ткани в виде
незначительной гиперэхогенной исчерченности (1,67; 5,19%), участков
пониженной эхогенности неправильной формы (5,0; 11,69%). Наличие
единичных гипоэхогенных образований до 5 мм в диаметре наблюдалось в I
группе у 2-х детей (3,33%), во II – у 4-х детей (5,19%) при отсутствии
четких нарушений уровня гипофизарно-тиреоидных гормонов. Полученные
данные свидетельствуют о том, что нарушения тиреоидной ткани имели
более выраженный характер у детей, перенесших церебральную гипоксиюишемию с показателями неонатального ТТГ в пределах нормы.
Следовательно,
гипоксия
уже
в
антенатальном
периоде
активизировала адаптационные возможности плода, а в постнатальном –
явилась дополнительным фактором, повышающим требования к системам
адаптации. Это еще раз подтверждает мнение о полиэтиологичности
19
факторов, вызывающих дисфункцию гипофизарно-тиреоидной системы, а
значит, дисбаланс ее параметров не всегда является проявлением только
транзиторной неонатальной тиреопатии (Киселева Е.В., 2004; Черных А.Г.,
2004). И если дети с неонатальным транзиторным гипотиреозом находятся
под пристальным наблюдением эндокринолога и дифференцированно
получают заместительную терапию, то у детей, перенесших хроническую
гипоксию, ряд симптомов (длительно сохраняющееся желтушное
окрашивание кожи, неудовлетворительная прибавка массы, мышечная
гипотония, задержка психомоторного и речевого развития) чаще всего
оценивается как следствие перинатального поражения ЦНС.
Наши исследования подтвердили их связь не только с перенесенной
гипоксией, но и с дисфункцией гипофизарно-тиреоидной системы, что
обусловило необходимость отнесения в группу риска по развитию
изменений тиреоидной системы не только детей, перенесших транзиторный
гипотиреоз, но и детей с церебральной гипоксией-ишемией.
Выявление морфофункциональных нарушений гипофизарно-тиреоидной
системы в периоде новорожденности и волнообразная их динамика на
протяжении первых трех лет жизни у детей, перенесших перинатальную
гипоксию и неонатальную гипертиреотропинемию, свидетельствовали о
необходимости динамического наблюдения указанного контингента и
комплексного обследования, включающего, в качестве скринингового, УЗИ
щитовидной железы с последующим уточнением ее функционального
состояния путем определения гипофизарно-тиреоидных гормонов.
В связи с этим предложена схема диспансерного наблюдения за
детьми раннего возраста, перенесшими неонатальный транзиторный
гипотиреоз и церебральную гипоксию-ишемию (рис. 2), предполагающая
периодичность обследования с учетом динамики ультразвуковых и
гормональных параметров. Это позволит не только профилактировать
тиреоидную патологию в ранние и отдаленные периоды детства, но и
сократить сроки лечения неврологической патологии, рассчитывать на
повышение уровня интеллектуального развития и снижение частоты
темповой задержки психического развития (нормализация уровня
тиреоидных гормонов!).
20
Патология матери,
беременности
Внутриутробная
гипоксия
Неонатальный транзиторный
гипотиреоз
Церебральная
гипоксия-ишемия
ТТГ 20,0–100.0мМЕ/л
(скрининг)
Клинические признаки
дисфункции ЩЖ
Определение ТТГ, Т4св
в венозной крови
Дисбаланс ГТС
Контроль ТТГ, Т4св
через 1 мес., УЗИ ЩЖ
Диспансерное наблюдение
педиатра, детского
эндокринолога, невролога,
УЗИ ЩЖ в 6, 12, 24, 36 мес.
Рис. 2. Схема диспансерного наблюдения за детьми,
перенесшими неонатальный транзиторный гипотиреоз
и церебральную гипоксию-ишемию
21
ВЫВОДЫ
1. Гипоксия плода, перенесенная на фоне сочетанных анте- и
интранатальных факторов риска, имеет ведущее значение в формировании
изменений функционального состояния центральной нервной и
гипофизарно-тиреоидной систем у новорожденных.
2. У детей, перенесших транзиторный гипотиреоз и церебральную
гипоксию-ишемию, выявлен дисбаланс тиреоидных гормонов на фоне
увеличения объема щитовидной железы, что указывает на высокий риск
формирования тиреоидной патологии.
3. Нормативные показатели объема щитовидной железы у детей от 1
месяца до 3 лет имеют четкую корреляционную зависимость от возраста
ребенка и показателей его физического развития. Наиболее тесная
корреляционная связь определена между тиреоидным объемом и массой
тела ребенка раннего возраста (r = 0,73), что позволило считать индекс
тиреоидной массы наиболее четким критерием индивидуальной оценки
объема щитовидной железы.
4. Параметры тиреоидного объема являются наиболее стабильным и
достоверным показателем изменения морфофункционального состояния
гипофизарно-тиреоидной системы у детей с транзиторным гипотиреозом и
церебральной гипоксией-ишемией.
5. Дисбаланс
показателей
гипофизарно-тиреоидных
гормонов
сочетается с повышением индекса тиреоидной массы более 0,11 × 10 -3.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Для оценки тиреоидного объема у детей раннего возраста
рекомендуется использовать индекс тиреоидной массы (И тм), который
является отношением массы щитовидной железы (m) к массе тела ребенка
(М): Итм = m/М. Масса щитовидной железы определяется по формуле:
m = V x ρ, где m – масса щитовидной железы (г), V – тиреоидный объем
(см3), ρ – плотность тиреоидной ткани, равная 1,06 г/см 3 . При значениях
Итм от 0,07 · 10-3 до 0,11 · 10-3 считать объем щитовидной железы в пределах
нормы.
22
2. С
целью
оценки
морфофункционального
состояния
и
своевременной диагностики заболеваний щитовидной железы у детей
раннего возраста рекомендуется комплексно использовать разработанные
нормативные параметры гипофизарно-тиреоидных гормонов и тиреоидного
объема.
3. Рекомендуется использовать схему диспансерного наблюдения за
детьми раннего возраста, перенесшими транзиторный гипотиреоз и
церебральную
гипоксию-ишемию,
для
раннего
выявления
морфофункциональных нарушений ЩЖ и проведения своевременного
лечения и динамического наблюдения за эффективностью терапии.
СПИСОК РАБОТ,
ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Тиреоидный гомеостаз у детей раннего возраста, перенесших
транзиторный неонатальный гипотиреоз / Бережанская С.Б., Черных А.Г.,
Черных М.А., Малиненко З.И. // Актуальные вопросы эндокринологии :
материалы докладов IV Всеросс. науч.-практ. конф. – Пермь, 2002. – С. 8687.
2. Level of thyroid hormones and ioduria of newborn / Berezhanskaya
S.B., Tchernykh A.G., Malinenko Z.I. // Environment and human health. – St.
Petersburg, Russia, 2003. – Р. 323-326.
3. Ультразвуковые параметры щитовидной железы у детей раннего
возраста / Малиненко З.И., Бережанская С.Б., Черных А.Г. // Вопросы
современной педиатрии : материалы VIII Конгресса педиатров России
«Современные проблемы профилактической педиатрии». – 2003. – Т. 2. –
Приложение № 1. – С. 220.
4. Ультразвуковое исследование щитовидной железы у детей раннего
возраста с целью определения нормативов тиреоидного объема и его
зависимости от основных антропометрических данных / Малиненко З.И.,
Бережанская С.Б., Черных А.Г. // Эхография. – 2004. – № 4. – Т. 5. – С. 353356.
5. Метод эходенситометрии в оценке эхоплотности паренхимы
щитовидной железы у детей раннего возраста / Малиненко З.И. //
23
Ультразвуковая и функциональная диагностика : сб. тезисов II Съезда
врачей ультразвуковой диагностики Южного федерального округа. – 2004. –
Вып. 48. – № 4. – С.147.
6. Способ оценки размеров щитовидной железы у детей раннего
возраста при ее ультразвуковом исследовании / Бережанская С.Б.,
Малиненко З.И., Берлизева А.Д. // Современные технологии в педиатрии и
детской хирургии : материалы IV Росс. конгресса. – М., 2005. – С. 251.
7. Возможности ультразвуковой диагностики патологии щитовидной
железы у детей раннего возраста / Бережанская С.Б., Малиненко З.И.,
Черных А.Г. // Ультразвуковая и функциональная диагностика. – 2006. –
Вып. 60. – № 6. – С. 106.
8. Роль комплексного исследования щитовидной железы у детей
раннего возраста / Бережанская С.Б., Малиненко З.И., Хвостова Т.И.,
Черных А.Г. // Актуальные проблемы педиатрии : материалы XI Конгресса
педиатров России. – М., 2006. – С. 424.
9. Определение нормативов тиреоидного объема у детей раннего
возраста с помощью ультразвукового исследования / Бережанская С.Б.,
Малиненко З.И., Черных А.Г. // Высокие медицинские технологии в
эндокринологии : материалы V Всеросс. конгресса эндокринологов. – М.,
2006. – С. 482.
10. О роли гестационного йоддефицита и субклинической
гипофункции щитовидной железы в формировании здорового потомства /
Бережанская С.Б., Черных А.Г., Малиненко З.И. // Актуальные проблемы
педиатрии : материалы X Конгресса педиатров России. – М., 2006. – С. 42.
11. Возможности ультразвукового исследования щитовидной железы у
детей, перенесших транзиторный неонатальный гипотиреоз / Бережанская
С.Б., Малиненко З.И., Черных А.Г. // Тезисы V Съезда Российской
ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине. – М.,
2007. – С. 192.
12. Количественные параметры эхоплотности и кровотока ткани
щитовидной железы у детей раннего возраста / Бережанская С.Б.,
Малиненко З.И. // Актуальные проблемы педиатрии : материалы XVI
Съезда педиатров России. – М., 2009. – С. 240-241.
24
13. Способ оценки состояния щитовидной железы у детей раннего
возраста / Малиненко З.И., Бережанская С.Б., Черных А.Г. // Патент РФ на
изобретение № 2269298 от 10.02.2006.
ПЕРЕЧЕНЬ ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ
ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения
ГТС – гипофизарно-тиреодная система
Итм – индекс тиреоидной массы
МКБ-10 – Международная статистическая классификация болезней и
проблем, связанных со здоровьем
Т3 – трийодтиронин
Т4 – общий тироксин
Т4св – свободный тироксин
ТГ – тиреоидные гормоны
ТО – тиреоидный объем
ТТГ – тиреотропный гормон
УЗИ – ультразвуковое исследование
ЦНС – центральная нервная система
ЩЖ – щитовидная железа
25
___________________________________________________________
Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Таймс».
Формат 60х84/16. Объем 1,0 уч.-изд. л. Тираж 100 экз.
26