ДИФФУЗНЫЕ БОЛЕЗНИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

ДИФФУЗНЫЕ БОЛЕЗНИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ
Термином «диффузные болезни соединительной ткани» (ДБСТ)
обозначается группа заболеваний, характеризующихся системным типом
воспаления различных органов и систем, сочетающимся с развитием
аутоиммунных и иммунокомплексных процессов, а также избыточным
фиброзообразованием.
Классическими ДБСТ являются системная красная волчанка (СКВ) и
системная склеродермия (ССД). К этой группе болезней относятся также
такие редкие заболевания как дерматомиозит (полимиозит), диффузный
фасциит, болезнь Шегрена, ревматическая полимиалгия, рецидивирующий
полихондрит и смешанное соединительнотканное заболевание.
Системная красная волчанка
Это хроническое полисиндромное заболевание, развивающееся на
фоне генетически обусловленного несовершенства иммунорегуляторных
процессов, приводящего к неконтролируемой продукции антител к
собственным клеткам и их компонентам, с развитием аутоиммунного и
иммунокомплексного хронического воспаления.
Название заболевания (lupus erythematosus) сложилось исторически,
поскольку кожные проявления при нем напоминали следы от волчьих зубов
на коже.
Болеют СКВ преимущественной молодые женщины 20-30 лет.
Развитие СКВ у женщин детородного возраста объясняют эстрогенной
стимуляцией иммунопатологических реакций.
Среди факторов, провоцирующих дебют или обострение СКВ, играют
роль избыточная инсоляция, охлаждение, стрессовые ситуации, физические
перегрузки, беременность и др.
Этиология и патогенез. Конкретный этиологический фактор при СКВ
не установлен. К существенным особенностям патогенеза СКВ относится
избыточная продукция аутоантител к компонентам ядра и главным образом к
нативной (двуспиральной) ДНК.
Современные авторы склоняются к мнению о вирусной природе СКВ,
хотя выделить вирус от больных до сих пор не удалось.
О возможном вирусном происхождении болезни свидетельствуют:
1) эпидемиологические данные о роли хронической вирусной
инфекции, обусловленной латентными или медленными вирусами
(ретровирусами). Так, у больных СКВ и окружающих их близких людей
обнаруживаются такие маркеры хронической вирусной инфекции как
лимфоцитотоксические антитела, антитела к вирусной двуспиральной РНК.
2) повышение титров антител в крови больных к ряду РНКсодержащих вирусов – кори, краснухи, парагриппа, паротита и других, а
также ДНК-содержащих герпетических вирусов – цитомегаловируса
Эпштейна-Барр, вируса простого герпеса.
Согласно сформулированной в последние годы вирусно-генетической
концепции СКВ, хронизация вирусной инфекции связана с определенными
генетическими особенностями организма. Установлено, что
семейная
2
распространенность СКВ во много раз выше популяционной, а
конкордантность монозиготных близнецов достигает 50%.
Многочисленными исследованиями показана ассоциация между
носительством определенных HLA и СКВ антигенов. При СКВ чаще, чем в
контроле, встречались антигены А11, В7 и В35, а также DR2 и DR3.
Нарушения иммунного ответа при СКВ проявляются прежде всего в
образовании антинуклеарных антител (АНА), т.е. антител к компонентам
клеточных ядер: антител к нативной (двуспиральной) ДНК, к
дезоксинуклеопротеину, гистону и др. Патогенетическое значение АНА
состоит в их способности формировать ЦИК, которые, откладываясь в
структурах различных органов, могут вызывать их повреждение.
Гиперпродукция АНА при СКВ обусловлена повышенной активностью Влимфоцитов, связанной с нарушением иммунорегуляторных механизмов и
прежде всего с нарушениями как супрессорной, так и хелперной Т-клеточной
регуляции.
Таким образом, по современным представлениям в патогенезе СКВ
большое значение имеют как аутоиммунный, так и связанный с ним
иммунокомплексный процесс, обусловленные хронической вирусной
инфекцией и генетически детерминированной предрасположенностью к
нарушению иммунорегуляции.
Начало болезни часто постепенное, в весенне-летний период с
рецидивирующего полиартрита или различных кожных высыпаний,
недомогания и слабости, повышения температуры тела, быстрого похудания.
Реже СКВ начинается внезапно, с высокой температуры, острым
полиартритом, полисерозитом, поражением кожи, нефритом и т.п. В
дальнейшем
независимо
от
начала
заболевания
приобретает
рецидивирующее течение с постепенным вовлечением различных органов и
систем.
Основные клинические синдромы. Поражение кожи наблюдается
почти у всех больных. Наиболее типичны эритематозные высыпания на лице
в области скуловых дуг и спинки носа («бабочка»).
3
Эритематозные элементы могут локализоваться также на других
участках кожного покрова. Иногда наблюдается полиморфная эритема,
крапивница, узелки, диффузный дерматит и др.
Нередко отмечается энантема на слизистых оболочках полости рта,
пародонтит, молочница, геморрагические высыпания. Появляются некрозы в
области красной каймы губ.
Могут быть трофические расстройства: деформация и ломкость ногтей,
выпадение волос (алопеция), пролежни, язвенные дефекты.
Поражение суставов – волчаночный артрит – наблюдается тоже почти
у всех больных и характеризуется миграцией воспалительных явлений.
Выраженность суставного синдрома варьирует от
полиартралгий до
стойкого полиартрита с развитием анкилозов. Поражаются преимущественно
мелкие суставы кисти (веретенообразные пальцы), лучезапястные,
голеностопные, реже – коленные суставы и другие крупные суставы.
Нередки миалгии, миозиты, оссалгии, мышечные атрофии. Может
поражаться тазобедренный сустав, изменения в котором усугубляются на
фоне массивной терапии глюкокортикостероидами.
Поражение серозных оболочек – полисерозит – протекает чаще в виде
двустороннего плеврита и перикардита, реже – перитонита и входит в
диагностическую триаду наряду с дерматитом и артритом.
Поражение сердечно-сосудистой системы. Кроме перикардита, иногда
наблюдается атипичный бородавчатый эндокардит Либмана-Сакса с
поражением митрального клапана и формированием его недостаточности.
Изменения миокарда протекают в виде очагового или диффузного
миокардита либо миокардиодистрофии. Возможно развитие синдрома Рейно.
Поражение легких – волчаночный пневмонит – представляет собой
хроническое интерстициальное воспаление.
Поражение ЖКТ. В остром периоде болезни отмечается анорексия и
диспептические явления, боли в животе, диарея. В редких случаях возможно
развитие некротически-язвенного процесса в виде пародонтита, эзофагита,
гастроэнтероколита.
Более чем в половине случаев СКВ наблюдается поражение почек –
нефрит, который может быть выраженным в разной степени – от очагового
до диффузного.
Поражение нервно-психической сферы встречается в половине
случаев: в начале болезни в виде астено-вегетативного синдрома, в разгар ее
– менингоэнцефалит, энцефаломиелит, полиневрит, сдвиги в эмоциональной
сфере (подавленность настроения или эйфория), снижение памяти,
интеллекта. Могут быть и бредовые состояния, галлюцинации,
эпилептиформные припадки и др.
Поражение
ретикулогистиоцитарной
системы
выражается
в
полиадении, увеличении печени и селезенки.
Классификация СКВ (по Насоновой В.А.). По течению выделяют
острую, подострую и первично-хроническую форму СКВ и 3 степени
4
активности процесса (высокую – III-ю, умеренную – II-ю и минимальную –
I).
Лабораторные тесты, применяемые при СКВ, отражают активность
воспалительного процесса и иммунологические сдвиги.
Для
дифференцированной оценки активности воспалительного процесса
определяют степень увеличения СОЭ, содержание альфа2- и гаммаглобулинов, фибриногена, серомукоида, СРБ в сыворотке крови.
Для СКВ характерна лейкопения со сдвигом влево в формуле крови,
часто обнаруживается гипохромная анемия, тромбоцитопения.
Большое диагностическое значение при СКВ имеют различные
иммунологические тесты, в первую очередь отражающие нарушения
гуморального иммунитета.
LE-клетки представляют собой зрелые нейтрофилы, в цитоплазме
которых обнаруживаются крупные круглые или овальные включения в виде
гомогенных аморфных глыбок.
Из методов по выявлению АНА получило наибольшее
распространение определение АНФ методом иммунофлюоресценции с
использованием в качестве субстрата ядер клеток крысиной печени или
клеточной культуры.
Из других АНА определяют антитела к ДНК, РНК и другим
компонентам ядра. Снижение содержания сывороточного комплемента
(СН50) коррелирует с активностью СКВ, а также повышение ЦИК.
Системная склеродермия
ССД (системный склероз) – это системное заболевание соединительной
ткани и мелких сосудов, характеризующееся распространенными фиброзносклеротическими изменениями кожа, стромы внутренних органов и
симптоматикой облитерирующего эндартериита в форме распространенного
синдрома Рейно и др.
Как и СКВ, ССД чаще возникает у женщин молодого и среднего
возраста.
Этиология ССД неизвестна. К провоцирующим факторам относят
вибрацию, контакт с химическими веществами, в частности с продуктами
полимеризации винилхлорида, длительное охлаждение, психическое
перенапряжение и др. В последние годы все больше внимания уделяется
роли семейно-генетического предрасположения к ССД.
По патогенезу ССД является типичной коллагеновой болезнью,
сваязанной с избыточным коллагенообразованием в связи с нарушением
функционирования фибробластов. Повышение функциональной активности
фибробластов приводит к гиперпродукции коллагена, фибронектина,
протеогликанов и гликопротеинов.
Другим важным фактором патогенеза ССД является нарушение
микроциркуляции, обусловленное поражением сосудистой стенки и другими
факторами (повышение активности миофибробластов сосудистой стенки,
5
избыточный синтез растворимых форм коллагена, повреждение эндотелия и
др.).
Следовательно, в патогенезе ССД основное значение имеет
безудержное коллагенообразование и сосудистые процессы в сочетании со
своеобразным, почти бесклеточным воспалением.
Клиника. Наиболее ранним и типичным проявлением болезни является
синдром Рейно – боли и онемение пальцев рук, реже ног, их побеление и
цианоз. По мере прогрессирования сосудистых расстройств возникают
трофические нарушения в виде изъязвлений на кончиках пальцев с развитием
более глубоких язвенных поражений.
Изменения кожи проявляются стадиями плотного отека, индурации и
атрофии. Плотность кожи достигает степени одеревенелости. Она становится
напряженной, блестящей, не собирается в складку. По мере развития
атрофии кожа истончается
и обтягивает костный скелет. Наиболее
выраженные изменения кожи локализуются на лице и руках. Пальцы рук
покрыты тонкой блестящей кожей, концевые фаланги атрофируются,
суставы пальцев деформированы и тугоподвижны – склеродактилия.
Лицо становится маскообразным и амимичным, с узкой ротовой
щелью, вокруг которой располагаются морщины в виде кисета («рыбий
рот»), нос заостряется.
Среди висцеральных проявлений ССД наиболее часто встречается
поражение сердца – кардиосклероз, изредка – слипчивый перикардит,
поражение эндокарда с развитием порока сердца (митрального). Характерно
формирование пневмосклероза, поражение ЖКТ и прежде всего пищевода.
Последнее проявляется дисфагией и Ro-логически
- замедлением
прохождения бария по пищеводу, ослаблением перистальтики, расширением
его верхних и сужением нижних отделов.
Почечный
синдром
может
быть
представлен
«истинной
склеродермической почкой», очаговым или диффузным гломерулонефритом.
6
Поражение
нервной
системы
проявляется
признаками
менингоэнцефалита, полирадикулоневрита.
По течению различают острую, подострую и хроническую формы, по
степени активности – I, II, III.
Лабораторные данные. Могут быть цитопении аутоиммунного генеза,
признаки активности воспалительного процесса. Характерно увеличение
содержания оксипролина в плазме и моче вследствие нарушения его
метаболизма.
Рентгенография кистей – симптом «тающего сахара» – остеолиз
концевых фаланг
Дерматомиозит
(полимиозит)
характеризуется
системным
поражением поперечно-полосатой и гладкой мускулатуры и кожи при
относительной редкости висцеральной патологии.
По этиологии выделяют две формы дерматомиозита: идиопатический и
вторичный опухолевый (в 25% - при злокачественных опухолях различной
локализации, чаще при раке легкого, кишечника, половых органов
вследствие сенсибилизации антигенами опухолевых клеток).
По течению дерматомиозит бывает острым и хроническим.
Клиника. Центральное место в клинической картине заболевания
занимает мышечный синдром: боли в мышцах, мышечная слабость, особенно
страдают мыщцы плечевого пояса, шеи, проксимальных отделов
конечностей. Объективно выявляется отек, уплотнение, болезненность мышц
при пальпации. Могут возникать болевые мышечные контрактуры.
Поражение жевательной мускулатуры приводит к нарушению жевания;
мышц глотки, мягкого неба – к дисфагии, поперхиванию; дыхательных
мышц и диафрагмы – к недостаточной вентиляции легких.
Кожный синдром проявляется чаще всего пурпурно-лиловой эритемой
верхних век в сочетании с периорбитальным отеком и пигментацией –
дерматомиозитические очки (почти патогномоничный симптом). Реже
аналогичная эритема бывает на шее, над суставами.
Суставные проявления в виде артралгий встречаются сравнительно
редко. Характерно похудание и лихорадка.
Характерный лабораторный признак – повышение активности
аминотрансфераз и КФК.
Синдром и болезнь Шегрена
Синдром Шегрена (сухой синдром) – хроническое воспалительное
заболевание экзокринных желез, главным образом, слюнных и слезных, с
последующим развитием их секреторной недостаточности, а также с
различными системными проявлениями. Встречается преимущественно у
людей среднего и пожилого возраста. Может протекать в виде
самостоятельного заболевания – болезнь Шегрена, или (в 50%) является
одним из проявлений других аутоиммунных болезней: ревматоидного
7
артрита (наиболее часто), ССД, СКВ, хронического активного гепатита,
тиреоидита Хашимото.
В этиологии заболевания придают значение генетической
предрасположенности к развитию заболевания. Общепринята аутоиммунная
теория патогенеза, основывающаяся на таких фактах как системность
поражения соединительной ткани, обнаружение в крови больных
аутоантител к антигенам слюнных желез и др., лимфоидная инфильтрация
желез внешней секреции и тканей других органов.
Клиническая картина складывается из симптомов поражения слезных
и слюнных желез, а также системных проявлений.
Поражение слезных желез приводит к снижению секреции слезной
жидкости ксерофтальмии, следствием чего является
сухой
кератоконъюнктивит.
Сначала
отмечаются
лишь
признаки
рецидивирующего конъюнктивита, принимающего затем хронический
характер. Позже возможно развитие кератита, вызывающего тяжелые
поражения органа зрения – эрозии, помутнение роговицы.
Поражение слюнных желез характеризуется явлениями хронического
паренхиматозного паротита с постепенным снижением секреции слюны –
ксеростомией. Увеличиваются околоушная и/или подчелюстные слюнные
железы в различной степени. Из-за сухости во рту больные вынуждены
употреблять повышенные количества жидкости. Слюна становится густой и
мутной. Часто развиваются дистрофические и вторичные воспалительные
изменения слизистой оболочки полости рта – прогрессирующий пришеечный
кариес, глоссит, хейлит. При контрастной рентгенографии слюнных желез
определяются расширение крупных протоков, повышение их проницаемости
и попадание контрастного вещества в паренхиму, в выраженных случаях –
множественные очаги скопления контраста в паренхиме. Со временем могут
наступить атрофия и замещение железистой ткани жировой.
Поражение других экзокринных желез характеризуется сухостью кожи
и слизистых оболочек носа, глотки, половых органов, нередки
рецидивирующие бронхиты, бронхопневмонии.
8
Системные проявления синдрома Шегрена могут быть самыми
разнообразными, в их основе лежит васкулит и лимфоидная инфильтрация
тканей. Это регионарная лимфоаденопатия (подчелюстные, шейные узлы),
миозит, полинейропатия. Может быть увеличение печени, селезенки,
признаки нефрита.
Лечение ДБСТ
Основным методом лечения СКВ, ССД и ДМ является применение
глюкокортикоидов, назначаемых при обострении, генерализации процесса.
Предпочтителен преднизолон в начальной суточной дозе 50-60 мг при
остром течении и высокой (II – III) активности процесса, назначаемый на
длительное время (месяцы и годы) с постепенным уменьшением дозы и
переходом
на
поддерживающую
дозу
препарата,
подбираемую
индивидуально.
При I степени активности, хроническом течении СКВ и ДМ начальная
суточная доза составляет 20-30 мг.
При синдроме Шегрена глюкокортикоиды показаны при быстром
прогрессирующем поражении слюнных и слезных желез, выраженных
системных проявлениях.
Препаратами второго ряда при ДБСТ являются цитостатические
иммунодепрессанты (6-меркаптопурин), азатиоприн, циклофосфамид),
занявшие прочное место в лечении этих болезней. Они назначаются при
неэффективности или недостаточной эффективности традиционной терапии.
Исключение составляет люпус-нефрит с нефротическим синдромом, при
котором лечение цитостатиками должно начинаться как можно быстрее.
Целесообразно сочетать их с кортикостероидами. Курс лечения от
нескольких месяцев до 1-2 лет. Тенденция к улучшению отмечается в
течение первых двух месяцев лечения, однако у 1/3 больных – лишь через 3-5
месяцев. Только в условиях стационара! Выражены побочные эффекты:
панцитопения, тератогенный, канцерогенный эффекты, облысение и пр.
НПВС – индометацин, вольтарен, ацетилсалициловая кислота,
препараты пиразолонового ряда используются преимущественно при
суставных вариантах ДБСТ.
Другие методы лечения: при ССД – сосудорасширяющие и средства,
улучшающие микроциркуляцию крови – никотиновая кислота, курантил и
др. курсами по 2-3 месяца. Электрофорез лидазы 2-3 недели. При I степени и
хроническом течении можно использовать радоновые ванны.
При дерматомиозите – прозерин и его аналоги, АТФ, витамины группы
В, ЛФК.
При синдроме Шегрена: при сухом кератоконъюнктивите с
заместительной целью применяют «искусственные слезы», а также
антидистрофические срдества (витамины). При ксеростомии – частое
полоскание полости рта.
9
Прогноз неблагоприятен при остром течении ДБСТ, когда возможен
летальный исход в течение первого года. При СКВ прогностически
неблагоприятно развитие люпус-нефрита и тяжелого поражения ЦНС.
Однако с применением современных методов лечения прогноз в целом
значительно улучшился, участились хронические формы, протекающие
годами и даже десятилетиями.
Трудоспособность больных в значительной степени страдает: при
остром и подостром течении – стойкая ее утрата, при хроническом –
рациональное трудоустройство (освобождение от тяжелого физического
труда, умственных перегрузок, работы, связанной с переохлаждением,
перегреванием, инсоляцией), нередко инвалидность III и даже II группы.
1)
2)
3)
4)
Контрольные вопросы:
Современные представления об этиологии и патогенезе ДБСТ.
Клинические проявления системной красной волчанки.
Болезнь и синдром Шегрена – основные клинические симптомы,
проявления в полости рта.
Принципы диагностики и лечения ДБСТ.
Экзаменационные вопросы включают:
Диффузные болезни соединительной ткани: определение понятия,
нозологические формы, современные представления об этиологии и
патогенезе.
Болезнь и синдром Шегрена: этиология, патогенез, клиника.