На правах рукописи МИХНО Виктория Александровна КЛИНИКО

На правах рукописи
МИХНО Виктория Александровна
КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ДИСФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ ПРИ
САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 1 ТИПА У ДЕТЕЙ
14.01.08 - Педиатрия
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени кандидата
медицинских наук
Хабаровск 2012
Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего
профессионального образования «Читинская государственная медицинская академия» Министерства
здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ректор доктор медицинских наук,
профессор, заслуженный врач РФ, академик РАЕН Говорин Анатолий Васильевич).
Научный руководитель:
доктор медицинских наук
Богомолова Ирина Кимовна
Официальные оппоненты:
заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор
Сиротина Зинаида Васильевна
(зав. кафедрой педеатрии с курсом неонаталогии ФПК и ППС ГБОУ ВПО «Дальневосточный
государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России)
кандидат медицинских наук, доцент
Тарасевич Вера Юрьевна
(доцент кафедры педиатрии и неонатологии КГБОУ ДПО ИПКСЗ)
Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научноисследовательский институт медицинских проблем севера» Сибирского отделения Российской академии
медицинских наук
[
В
Защита диссертации состоится «____» ____________
2012 года в _____ часов на заседании
в
диссертационного совета Д 208.026.01 при государственном
бюджетном
образовательном учреждении
е
высшего профессионального образования «Дальневосточный
государственный
медицинский
д
университет» Министерства здравоохранения и социального
развития
Российской
Федерации
(ректор
и
д.м.н. профессор Молочный Владимир Петрович), по адресу: 680000, г. Хабаровск, ул. Муравьеват
Амурского, 35.
е
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Дальневосточный
ц
государственный медицинский университет» Министерства
здравоохранения и социального развития РФ
и
Автореферат разослан «____» ____________ 2012т года
а
т
у
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, доцент
Сенькевич О. А.
и
з
д
о
к
у
м
е
н
т
а
и
л2
и
к
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Актуальность исследования и разработки новых
принципов контроля сахарного диабета (СД) определяется множеством причин. В
первую очередь, это высокая распространенность данной патологии независимо от
пола, возраста и расовой принадлежности. Количество больных сахарным
диабетом на планете превышает 200 миллионов человек, каждые 15-20 лет их
число в мире удваивается (Дедов И.И., 2010). Заболевание служит ведущей
причиной инвалидности и смертности в результате развития сосудистых
осложнений. Все это определяет глобальную медико-социальную значимость СД.
Одним из звеньев патогенеза диабетических микроангиопатий является развитие
дисфункции эндотелия (ДЭ). Функционирование эндотелия, путем выработки
[
биологически активных веществ, обеспечивает
поддержание тонуса сосудов,
В
в
процессы свертывания крови и образования
тромба, регуляцию местной
е
д
воспалительной реакции (Кузник Б.И., 2010).
К причинам, способствующим ДЭ,
относят ишемию тканей, гипертензию,
и
т
гипергликемию,
е
интоксикации, нарушение
липидного обмена, другие местные и общие влияния, которые усиливают гибель
ц
эндотелиоцитов, вызывают неполноценную
и их регенерацию (Гилинский М.А.,
т
2007; Jiang J.L., 2007; Zabar K., 2008). Нарушения
липидного обмена также играют
а
важную роль в развитии диабетических т микроангиопатиий. Гипергликемия и
у
избыток липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) способствуют образованию
конечных продуктов гликирования
и
белковз
и атерогенной модификации ЛПНП,
обладающих цитотоксичностью, в том дчисле и по отношению к клеткам
о
эндотелия. Кроме того, гиперхолестеринемия
угнетает образование оксида азота
к
у
(NO), важнейшего вазодилататора (Лупач
Н.М., 2007; Ланкин В.З., 2008;
Парахонский
А.П.,
2008).
Все
это
микроангиопатий. Одним из наиболее
м
е
способствует
ДЭ
н
траспространенных
а
и
формированию
и прогностически
неблагоприятных сосудистых осложнений СД 1 типа является диабетическая
и
л3
и
к
нейропатия. Данное осложнение значительно снижает качество жизни больных и
приводит к развитию инвалидизирующего «синдрома диабетической стопы»
(Сивоус Г.И., 2006). Назначение препарата α-липоевой кислоты (Берлитион®,
Берлин-Хеми) в комплексном лечении диабетической полинейропатии у взрослых
обосновано выраженной антиоксидантной активностью, гипогликемическим
эффектом и заключается в повышении продукции оксида азота (NO), улучшении
трансмембранного транспорта глюкозы и активации её окисления, ингибировании
глюконеогенеза и кетогенеза (Молчанов Д., 2008; Галстян Г.Р., 2009; Козачек
Н.Н., 2011). К сожалению, данные о применении препарата у детей малочисленны,
не исследовано влияние берлитиона на функцию эндотелия. На сегодняшний день
отсутствуют надежные прогностические маркеры (за исключением молекулярногенетических), на основании которых можно [предсказать вероятность развития
осложнений
с
последующим
В
выделением
в
групп
риска
и
проведением
е
превентивных мероприятий. В последние годы
все большее значение придают ДЭ
в патогенезе
остается до
д
и
развития различных заболеваний,
в том числе и СД
т
конца не изученным вклад
данного процесса
е
1 типа. Но
в развитие
микроангиопатий при СД 1 типа у детей.
Цель
изменений
диабетом
ц
и
исследования: Установить закономерности
клинического течения,
т
а
липидного обмена и состояния функции
эндотелия у детей с сахарным
т
1 типа с последующей у разработкой комплекса лечебно-
профилактических мероприятий.
Задачи исследования:
1.
и
з
д
Проанализировать течение сахарного
диабета 1 типа у детей в
о
к возраста и пола больного, качества
зависимости от длительности заболевания,
у
м
гликемического контроля, наличия диабетической
микроангиопатии.
2.
е
Изучить состояние липидного спектра
при сахарном диабете 1 типа у
н
т
детей в зависимости от длительности заболевания,
возраста и пола больного,
а
качества гликемического контроля, наличия диабетической микроангиопатии.
и
л4
и
к
3.
Исследовать содержание метаболитов оксида азота, асимметричного
диметиларгинина, эндотелина-1 в сыворотке крови при сахарном диабете 1 типа у
детей в зависимости от длительности заболевания, возраста и пола больного,
качества гликемического контроля, наличия диабетической микроангиопатии.
4.
Определить
содержание
десквамированных
эндотелиоцитов
в
сыворотке крови при сахарном диабете 1 типа у детей в зависимости от
длительности заболевания, возраста и пола больного, качества гликемического
контроля, наличия диабетической микроангиопатии.
5.
Оценить эффективность антиоксидантой терапии препаратом α-
липоевой кислоты (Берлитион®, Берлин-Хеми) в коррекции ранних проявлений
дисфункции эндотелия при сахарном диабете 1 типа у детей.
Научная новизна. Впервые исследована динамика
метаболитов оксида азота
[
В
у детей с различными вариантами течения сахарного
диабета 1 типа и установлено
в
снижение концентрация нитратов (NO3) еи нитритов (NO2) по мере развития
д
микрососудистых осложнений и нарастанияи декомпенсации заболевания. Впервые
т
доказано, что у детей, больных СД 1 типа
более 5 лет, нарушение функции
е
эндотелия
проявляется
повышениемц
концентрации
асимметричного
и синтетазы оксида азота, который
диметиларгинина (АДМА) – ингибитора
вызывает вазоконстрикцию
представления
о
важной
т
а
и снижает продукцию
т
патогенетической
роли
у
оксида азота. Расширены
дисфункции
эндотелия,
реализующейся уже на ранних стадиях иСД 1 типа в виде увеличения числа
десквамированных
эндотелиоцитов
з
(ДЭЦ)
и
нарастающей
при
развитии
д
микрососудистых осложнений. Впервые исследовано
содержание эндотелина-1
о
(Э-1) у детей, больных СД 1 типа, к при этом не выявлено значимой
у
диагностической ценности данного показателя.
Впервые на основании анализа
м
е
взаимосвязи параметров функции эндотелия
(ДЭЦ, метаболитов оксида азота,
н
т
АДМА, эндотелина-1), липидного обмена, особенностей
клинического течения СД
а
1 типа у детей получено уравнение для предсказания «количества осложнений»,
и
л5
и
к
позволяющее
рассчитать
ожидаемое
число
осложнений
заболевания
у
конкретного пациента. Впервые установлено нормализующее влияние берлитиона
на содержание АДМА, что делает возможным применение данного препарата для
профилактики осложнений СД 1 типа у детей.
Научно-практическое
значение
работы.
Проведенное
исследование
позволяет считать, что изменение функциональной активности эндотелия
(увеличение содержания АДМА и снижение уровня NO3), а также его
повреждение (увеличение количества ДЭЦ) являются важными механизмами
развития диабетических микроангиопатий. Полученные результаты позволят
прогнозировать течение заболевания и
оптимизировать патогенетическую
терапию.
Основные положения, выносимые на защиту
[
1.
У детей с сахарным диабетом 1Втипа по мере увеличения длительности
2.
Развитие сахарного диабета ц 1 типа у детей сопровождается
в
заболевания наблюдается прогрессивныйе рост числа осложнений, а также
д
суточной потребности в инсулине, наиболее
выраженной при диабетических
и
т
микроангиопатиях.
е
и
нарушением обмена липидов, характеризующимся
разнонаправленными сдвигами
т
а холестерина липопротеидов низкой
уровня общего холестерина, триглицеридов,
т
плотности, а также дисфункцией эндотелия
в виде уменьшения концентрации
у
метаболитов оксида азота, роста содержания
и десквамированных эндотелиоцитов и
АДМА.
Выявленные
изменения
з
зависят
д
микроангиопатий и длительности заболевания.
от
наличия
диабетических
о
к
3.
Применение препаратов α-липоевой
кислоты (Берлитион®, Берлину
Хеми) в составе комплексной терапии является
патогенетически обоснованным и
м
е
способствует восстановлению функции нэндотелия (уменьшению содержания
т
АДМА) при сахарном диабете 1 типа у детей.
а
и
л6
и
к
Внедрение.
Основные
положения,
вытекающие
из
проведенных
исследований, используются в программах обучения студентов педиатрического,
лечебного и стоматологического факультетов, ординаторов, интернов на кафедрах
педиатрического профиля ГБОУ ВПО «Читинская государственная медицинская
академия» Минздравсоцразвития России, лечебном процессе поликлинического и
эндокринологического отделений ГУЗ КДКБ, деятельности врачей педиатров и
эндокринологов детских городских поликлиник № 2, 3, 5, диагностической
поликлиники ЧГМА.
Апробация
работы:
Материалы
исследования
доложены
на
44-й
Всероссийской научной конференции с международным участием студентов и
молодых ученых «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной,
клинической медицины и фармации» (Тюмень,
2010); научно-практической
[
В
конференции с международным участием
«Медицина: новое в теории и
в
е
клинической практике» (Шарджа (ОАЭ),
2011); Всероссийской научнод
практической конференции с международным
участием «Алмазовские чтения
и
т
2011», посвященной 80-летию со дня рождения
академика РАМН В.А. Алмазова
е
(СПб., 2011); научно-практической конференции
с международным участием
ц
и
«Естественные науки: достижения нового
века» (Шарджа (ОАЭ), 2011);
т
а
региональном обществе педиатров Забайкальского
края
т
межрегиональной
научно-практическойу
конференции
(Чита,
2011),
«Инновационные
технологии в работе врача общей практики»
(Омск, 2012), научно-практической
и
з
конференции с международным участием «Медицина: достижения нового века»
(Коста Брава (Испания), 2012).
Публикации
результатов
опубликовано 11 работ, в том числе
рекомендованных ВАК РФ для
исследований.
д
о
к
исследования:
по теме диссертации
у
4 статьи
м в ведущих рецензируемых изданиях,
е
освещения
результатов диссертационных
н
т
а
и
л7
и
к
Личный вклад автора в разработку темы. Участие автора в получении
результатов, изложенных в диссертации, осуществлялось на всех этапах работы и
включало
непосредственное
проведение
большинства
диагностических
и
клинических исследований, сбор и анализ полученных данных, обработку
материалов с использованием статистических программ.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 127 страницах,
иллюстрирована 22 таблицами, 3 рисунками и состоит из введения, обзора
литературы,
собственных
описания
материалов
исследований
и
и
их
методов
исследования,
обсуждения,
выводов,
результатов
практических
рекомендаций. Библиографический указатель включает 161 отечественных и 80
зарубежных источников.
Содержание работы
[
В
Материалы и методы
исследования
в
Настоящее исследование проведено зае период с 2010 по 2012 гг. на кафедре
д
педиатрии лечебного и стоматологического
и факультетов (зав. кафедрой – д.м.н.
т
И.К. Богомолова) ГБОУ ВПО «Читинская
государственная медицинская
е
академия» Министерства здравоохраненияци социального развития РФ (ректор –
и
т
а
Объект исследования - дети в возрасте
от 1 до 17 лет (n=139), больные
т
сахарным диабетом 1 типа, комплексное обследование
которых проводилось на
у
д.м.н., профессор А.В. Говорин).
базе поликлинического отделения ГУЗ Краевая
детская клиническая больница г.
и
з
Читы (главный врач – В.В. Комаров). Критерии включения в исследование:
дтяжелых
кетоацидотических и/или
о
к
гипогликемических состояний в течение
последних шести месяцев;
у
информированное согласие родителей пациентов
до 14 лет и согласие пациентов
м
е
старше 14 лет на участие в исследовании. нЗаконные представители всех больных
т
дали добровольное информированное согласие
на проведение исследования.
а
наличие
СД
1
типа;
отсутствие
Добровольное информированное согласие составлено на основе приложения №4 к
и
л8
и
к
стандарту ведения истории болезни стационарного больного, приказ №155 от
03.02.09
«Информированное
добровольное
согласие
на
инвазивное
вмешательство» и одобрено локальным этическим комитетом при ГБОУ ВПО
«Читинская государственная медицинская академия». Исследование проведено
согласно этическим принципам проведения медицинских исследований с
участием людей в качестве субъектов (Хельсинки, 1964; пересмотр - Шотландия,
октябрь 2000). Критерии исключения из исследования: обострение хронических
очагов инфекции или появление острых воспалительных заболеваний; наличие
тяжелых кетоацидотических и/или гипогликемических состояний в течение
последних
шести
месяцев;
прием
препаратов,
возможно
влияющих
на
функциональную активность эндотелия. Диагностика СД 1 типа проводилась по
общепринятой эндокринологической семиотике
болезней (Дедов И.И., Кураева
[
В
Т.Л., 2002). Шифровка диагнозов осуществлялась
согласно статистической
в
е
классификации болезней, травм и причин смерти
(МКБ-10). Степень компенсации
д
заболевания оценивалась на основании методических
рекомендаций Федеральной
и
т
целевой программы «Сахарный диабет»е (Москва 2002), согласно которым
критериями компенсации сахарного диабета
являются содержание глюкозы в
ц
и постпрандиальной гликемии 8,1-9,0
крови натощак от 5,0 до 6,0 ммоль/л, уровень
ммоль/л, а уровень HbA1c менее 7,0%.
После обследования сформированы
т
а
т
3 уклинические
и 1 контрольная группы.
Критерием формирования групп наблюдения
и являлась длительность заболевания:
1-я
группа
-
20
детей
с
з
впервые
выявленным
сахарным
диабетом
(продолжительность болезни менее 1 дгода); 2-я группа - 74 ребенка с
о
длительностью заболевания от 1 года док 5 лет; 3-я группа - 45 пациентов со
у
стажем заболевания более 5 лет; 4-я группа
(контрольная) – 46 клинически
м
е
здоровых детей, сопоставимые по полу ин возрасту с предыдущими группами.
т
Согласно задачам исследования, больные
также разделены на 2 группы в
а
зависимости от наличия микрососудистых осложнений СД 1 типа (неосложненное
и
л9
и
к
течение, n=56 и осложненное течение, n=83). Для установления влияния возраста
больного на течение заболевания и изучаемые показатели пациенты объединены в
2 группы в зависимости от наличия признаков пубертата (больные допубертатного
возраста, n=73 и пубертатного возраста, n=66). Критерием отнесения ребенка в
группу пубертатного возраста служило наличие хотя бы одного признака
пубертата (Кузник Б.И., 2008). Для коррекции дисфункции эндотелия в
комплексной терапии 17 больных (группа лечения) применен препарат α-липоевой
кислоты - Берлитион® (Берлин-Хеми) в дозе 300-600 ЕД в сутки. Препарат
вводился внутривенно, курс составил 10 процедур. Все пациенты находились на
интенсифицированной инсулинотерапии и контролировали уровень гликемии
индивидуальными средствами самоконтроля. Эффективность лечения определяли
на основании среднесуточной гликемии, суммарной
дозы инсулина, уровня ДЭЦ,
[
В
содержания АДМА, липидного спектра сыворотки
крови до и после лечения.
в
Данные сравнивались с аналогичными епоказателями 22 пациентов (группа
д
сравнения), получавших только традиционное
и лечение, сопоставимых по возрасту,
т
длительности заболевания, степени компенсации
углеводного обмена.
е
Для решения поставленных задач в работе
применен комплекс клинических и
ц
лабораторных методов исследования (табл.и1).
т
а
Исследования липидного спектра сыворотки
крови и показателей функции
т
эндотелия проведено в лаборатории экспериментальной
и клинической биохимии
у
и
иммунологии
НИИ
медицинской
иэкологии
з
ГБОУ
ВПО
«Читинская
государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития РФ. Содержание
слущенных эндотелиоцитов определяли по дметоду Hladovec (1978) в модификации
о
Н.Н. Петрищева (2001). Исследованиек уровня АДМА (набор реактивов
у
“ADMAELISAKit” Immundiagnostik), эндотелина-1
(набор реагентов ENDOTELIN
м
е
(1-21) фирмы «BIOMEDICA GROUP», Германия),
стабильных метаболитов оксида
н
т
азота (набор «ParameterTM» фирмы R&D Systems,
США), параметров липидного
а
спектра сыворотки крови (диагностикумы для определения липопротеидов
и
10
л
и
к
сыворотки
крови
человека)
проводили
в
соответствии
с
инструкциями
производителей.
Таблица 1
Методы и объем выполненных исследований
Метод
Опрос с выявлением факторов риска СД, анализ данных анамнеза
Ретроспективный анализ медицинской документации (форма №025/у-04,
истории болезни детей, находившихся на лечении в отделении кардиоэндокринологии ГУЗ КДКБ за 2008-2010 г.г.)
Осмотр, антропометрические измерения
Осмотр специалистами (окулист, невролог, нефролог)
Определение гликемического профиля
Определение содержания метаболитов оксида азота (нитритов и нитратов),
эндотелина-1 в сыворотке крови
Определение содержания общего холестерина, триглицеридов, АДМА,
ДЭЦ в сыворотке крови
Определение содержания холестерина липопротеидов[ низкой плотности,
В
холестерина липопротеидов высокой плотности в сыворотке
крови
в
Определение содержания холестерина липопротеидов очень низкой
е
плотности в сыворотке крови
д
Определение коэффициента атерогенности
и
Ультразвуковое исследование печени
т
Электромиография (по показаниям)
е
Определение микроальбуминурии
Исходя
из содержания
ц
триглицеридов
(ТГ) в
и
концентрации:
- холестерина липопротеидов очень
т
а
т
низкой
у
ХС ЛПОНП = ТГ ммоль/л × 0,45;
- холестерина липопротеидов низкой
крови,
Количество
обследованных
детей
139
139
139
139
139
74
80
75
82
71
139
59
139
рассчитывали
плотности:
и
з
плотности:
ХС ЛПНП = ОХС - ХС ЛПВП - ХС ЛПОНП;
д
о
- коэффициент атерогенности: КА = (ОХС
- ХС ЛПВП) / ХС ЛПВП.
к
у
Полученные данные обработаны методом
вариационной статистики с
м
е
помощью пакета программ “Statistica” ver.6
(StatSoftInc., США). Описательная
н
статистика представлена в виде медианы (Me)
т
и межквартильного интервала (25а
го; 75-го). Для идентификации законов распределения использовали Shapiroи
11
л
и
к
Wilk,sW тест. Распределение признаков в каждой группе отличалось от
нормального, поэтому для оценки статистической значимости полученных
результатов использовали методы непараметрической статистики (определение
критерия
Манна-Уитни).
При
сравнении
нескольких
групп
проводился
однофакторный дисперсионный анализ, а затем группы попарно сопоставлялись.
Критический
уровень
значимости
при
проверке
статистических
гипотез
принимался равным 0,05. При изучении взаимосвязей рассчитывали коэффициент
ранговой корреляции Спирмена. Для определения значимости показателей
функции эндотелия, данных, характеризующих течение заболевания в прогнозе
наличия осложнений проведён логистический регрессионный анализ.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Всего обследовано 139 детей, в том числе[ 65 (46,8%) девочек и 74 (53,2%)
мальчика, больных СД 1 типа в возрасте отВ1 до 17 лет.
в
е
При анализе особенностей клинического
течения СД 1 типа у детей
д
установлен существенный рост числаи микрососудистых осложнений и
т
потребности в инсулине по мере увеличения
стажа заболевания (табл. 2). Так,
е
частота осложнений сахарного диабета 1 типа
у детей, болеющих более 5 лет, в 2
ц
и
раза выше, чем при длительности заболевания
от 1 до 5 лет (p<0,05) и в 19,5
т
(p<0,005) раз выше, чем у впервыеа выявленных
т
распространенным осложнением сахарного
диабета
у
пациентов. Наиболее
является
нейропатия,
зарегистрированная у 54% пациентов, тогда
и как жировая инфильтрация печени
з
имела место в 12% случаев (р<0,05). Также установлена зависимость потребности
д Суточная доза инсулина у детей,
в инсулине от длительности заболевания.
о
к
страдающих сахарным диабетом 1 типа более
5 лет, на 13%
у
при продолжительности заболевания от 1 до
м 5 лет и на 137%
е
заболевания до 1 года (p<0,005). Потребность
в инсулине
н
т
микрососудистые осложнения сахарного диабета
1 типа (0,85
а
(p<0,05) выше, чем
- при длительности
у детей, имеющих
ЕД/кг, [0,83; 0,94]),
на 35% выше, чем у пациентов с неосложненным течением заболевания (0,63
и
12
л
и
к
ЕД/кг, [0,60; 0,74], p<0,005). Выявлена умеренная прямая корреляционная связь
между длительностью СД 1 типа и наличием осложнений (r=0,6; p<0,00001), а
также потребностью в инсулине (r=0,41; p=0,003), что свидетельствует о
постепенном формировании резистентности к инсулину, и, соответственно,
сложности достижения оптимального уровня углеводного обмена по мере
прогрессирования заболевания.
Таблица 2
Сравнительная характеристика клинического течения сахарного диабета 1 типа в
зависимости от длительности заболевания (Me, [25й; 75й] перцентили)
Группы больных
1 группа
2 группа
3 группа
Показатели
(n=20)
(n=74)
(n=45)
10,812
11,653
[8,83; 11,52]
[10,85; 11,80]
8,90
9,523
Гликемия, ммоль/л
[
[8,85; 11,44]
[9,42; 10,27]
В
7,35
8,18
HbA1c, %
в
[7,30; 8,88]
[8,12; 8,69]
е
Компенсация углеводного обмена, %
16,7
9,7
д
Субкомпенсация углеводного обмена, %
11,1
23,6
и
Декомпенсация углеводного обмена, %
72,2
66,7
т 2
3
0,38
0,78
е
Потребность в инсулине, ЕД/кг
[0,33; 0,85]
[0,73; 0,82]
Осложнения, %
5ц1;2
54,13
Полинейропатия, %
5и1; 2
48,73
Жировая инфильтрация печени, %
10,2
т0
Примечание: n – количество наблюдений; а
1
- p<0,05 – статистически значимые различият между 1 и 2 группами;
2
у между 1 и 3 группами;
- p<0,005 – статистически значимые различия
3
- p<0,05 – статистически значимые различия между 2 и 3 группами.
Возраст, лет
14,32
[13,12; 14,42]
11,28
[10,38; 11,44]
8,70
[8,34; 8,93]
9,8
14,6
75,6
0,90
[0,86; 1,04]
88,9
80
20
и
з
Гендерных и возрастных особенностей клинического течения сахарного
диабета 1 типа у детей не зарегистрировано.д
о
к
При анализе липидограммы и сравнительном
изучении содержания её
у
компонентов установлено, что концентрация
м ОХС у детей с впервые выявленным
е
сахарным диабетом 1 типа (4,60 ммоль/л,
[4,40; 4,85]) и у пациентов с
н
т
длительностью заболевания от 1 до 5 лет (4,60
ммоль/л, [4,58; 4,88]) повышена на
а
18%, а при стаже более 5 лет – на 17% (4,59 ммоль/л, [4,48;4,77]), по сравнению с
и
13
л
и
к
контрольной группой (3,91 ммоль/л, [3,87; 4,06], p<0,05). Помимо этого, у детей с
длительностью сахарного диабета 1 типа от 1 до 5 лет установлено повышение
содержания ХС ЛПНП (2,88 ммоль/л, [2,55; 2,95]) на 25% и снижение
концентрации ТГ (1,15 ммоль/л, [1,12; 1,27]) на 14% относительно показателей
группы контроля (соответственно 2,30 ммоль/л, [2,28; 2,56] и 1,34 ммоль/л,
[1,32;1,45], p<0,05). Следует отметить, что изменение концентрации ОХС, ХС
ЛПНП происходило в пределах физиологической нормы. Также наблюдалась
тенденция к снижению уровня ХС ЛПОНП на 16% при осложненном течении
заболевания. Изучение показателей липидного обмена в зависимости от пола
показало
следующую
закономерность.
Уровень
ХС
ЛПВП
претерпевал
существенные изменения, которые выражались в снижении ХС ЛПВП у девочек
на 39% (0,70 ммоль/л, [0,68; 0,83]), и, как следствие,
увеличение коэффициента
[
В
атерогенности на 55% (5,42, [4,82; 6,05])
против аналогичных параметров
в
мальчиков (1,14 ммоль/л, [1,11; 1,43] и 3,50,е [2,96; 4,09] соответственно, p<0,005).
д
Сравнительный анализ величин липидного
обмена в зависимости от наличия
и
т
признаков пубертата у больных СД 1 типа
е не выявил статистически значимых
отличий показателей друг от друга.
ц
Результаты исследования показателейи функции
т
длительности заболевания представлены ва таблице
т
числа десквамированных эндотелиоцитов уу детей с
эндотелия в зависимости от
3. Установлено повышение
сахарным диабетом 1 типа,
независимо от длительности заболевания, ив 7 раз, по сравнению с контрольной
з
группой (p<0,0001). Уровень АДМА у пациентов, страдающих сахарным диабетом
д
1 типа более 5 лет, на 21% выше относительно
контрольных параметров (p<0,05).
о
к
У пациентов с осложненным течением
сахарного диабета 1 типа, по
у
сравнению с показателями пациентов без наличия
микрососудистых осложнений
м
е
отмечены следующие отличия: увеличение
уровня десквамированных
н
т
эндотелиоцитов на 9% и снижение уровня аNO3 на 35% (p<0,05). При определении
и
14
л
и
к
эндотелина-1 в крови детей, больных сахарным диабетом 1 типа, не выявлено
статистически значимых отличий от параметров контрольной группы.
Таблица 3
Показатели функции эндотелия при сахарном диабете 1 типа у детей в зависимости от
длительности заболевания (Me, [25й; 75й] перцентили)
Группы детей
Группы больных СД 1 типа
Контрольная
1 группа (n=10)
2 группа (n=17) 3 группа (n=13) группа (n=40)
Показатель
161
122
11,503
1,60
ДЭЦ, 104/л
[9,94; 17,66]
[9,65; 12,24]
[9,90; 11,94]
[1,55; 1,97]
6,57
4,71
3,75
4,29
NO2, мкмоль/л
[3,65; 7,90]
[4,10; 4,95]
[3,33; 4,92]
[3,89; 4,65]
19,62
15,11
11,78
12,85
NO3, мкмоль/л
[10,92; 23,60]
[12,74; 16,11]
[10,99; 15,10]
[11,92; 14,41]
0,55
0,49
0,573
0,47
АДМА, мкмоль/л
[0,43; 0,66]
[0,45; 0,54]
[0,51; 0,63]
[0,46; 0,49]
10,05
9,78
8,96
10,70
Э-1, фмоль/л
[6,41; 11,22]
[8,62; 12,16]
[7,98; 10,36]
[9,70; 11,00]
Примечание: n – количество наблюдений;
[
1
- p<0,0005 – статистически значимые различия
В между 1 и контрольной группами;
2
в
- p<0,000001 – статистически значимые различия
между 2 и контрольной группами;
3
- p<0,05 – статистически значимые различияе между 3 и контрольной группами.
Полученные данные отражают
выстилки сосудистого русла у детей
д
и
усиленное
повреждение эндотелиальной
т
е 1 типа, которое прогрессирует при
с СД
возникновении поздних микрососудистых цосложнений заболевания. Установлена
и
умеренная отрицательная корреляционная
т связь между содержанием NO2 и
а
средним уровнем гликемии (r=-0,37, р=0,03),
т а также концентрацией метаболитов
оксида азота и HbA1c (NO2: r=-0,49, у p=0,004 и NO3: r=-0,53, р=0,001);
и уровнем метаболитов оксида азота и
отрицательная корреляционная связь между
з
количеством осложнений сахарного диабета 1 типа (r=-0,4, р<0,05). Полученные
д
результаты подчеркивают важность достижения
и длительного поддержания
о
к
компенсации углеводного обмена, что достаточно
трудновыполнимо у детей.
у
м
Для прогностического расчета возможного
числа осложнений у конкретного
ребенка,
страдающего
регрессионный анализ.
е
н
сахарным диабетом
1 типа, проведен
т
В математическую
модель включено 14
а
и
15
л
и
к
линейный
изучаемых
показателей. В результате получено уравнение для предсказания возможного
«количества осложнений». Установлено, что наибольший вклад (величина SS) в
формирование осложнений имеют длительность заболевания (p<0,05) и уровень
ТГ
(p<0,05),
далее
десквамированных
в
порядке
эндотелиоцитов,
убывания
HbA1c,
расположены:
АДМА,
возраст
содержание
больного,
концентрация NO3, средний уровень гликемии, содержание ОХС, коэффициент
атерогенности, пол ребенка, концентрация NO2, ХС ЛПВП и эндотелина-1. При
этом, несмотря на присутствие в модели незначимых эффектов, модель
расценивается адекватной, так как коэффициенты множественной корреляции и
детерминации близки к 1 (соответственно равны 0,914 и 0,836). Учитывая
высокую стоимость реактивов для определения уровня АДМА, эндотелина-1, а
также серьезные требования к забору крови для[ исследования метаболитов оксида
В
азота, которые трудно выполнимы в детской
практике и основываясь на
в
е
доказанном незначительном вкладе данных
параметров в достоверность
д
уравнения предсказания, нами выполнен новый
линейный регрессионный анализ с
и
т
исключением из математической модели е таких показателей как концентрация
АДМА, NO2, NO3, эндотелина-1.
ц
и
Проведено изучение влияния терапии
препаратом α-липоевой кислоты
т
а углеводного, липидного обмена и
(Берлитион®, Берлин-Хеми) на показатели
т
функции эндотелия. В нашем исследованииу наблюдалась хорошая переносимость
пациентами курса терапии берлитионом.
и Гипогликемических состояний не
з
отмечено. Случаев аллергических реакций и других побочных эффектов на фоне
д
лечения не зарегистрировано. В результате
установлено, что курс терапии
о
к
берлитионом в комбинации с традиционным
лечением приводит к снижению и
у
нормализации уровня АДМА (с 0,64 мкмоль/л,
[0,54; 0,65] до 0,46 мкмоль/л, [0,42;
м
е
0,52], p<0,05) – конкурентного с L-аргинином
ингибитором синтетазы оксида
н
т
азота, эффекты которого можно суммировать
следующим образом:
а
вазоконстрикция, повышение артериального давления, увеличение адгезии
и
16
л
и
к
эндотелиальных клеток, снижение уровня общей продукции NO. Учитывая
вышеперечисленные свойства АДМА, терапия берлитионом в комбинации с
традиционным лечением оказывает положительное влияние на течение сахарного
диабета 1 типа у детей.
Основываясь на вышеизложенных результатах и данных литературы, нами
предлагается
схема
патогенетически
обоснованного
комплекса
лечебно-
профилактических мероприятий при сахарном диабете 1 типа у детей. Учитывая
патогенное влияние гипергликемии на организм ребенка, необходимо стремится к
нормализации
уровня
глюкозы
крови
и
долгосрочному
поддержанию
компенсации углеводного обмена. С целью достижения контроля над течением
заболевания, как со стороны медицинских работников, так и самого пациента, его
родителей важно обучение ребенка в школах
сахарного диабета, подбор
[
адекватной инсулинотерапии и диеты, В психологическая поддержка семьи
в
е
больного. Кроме того, необходимо выявление
и лечение микрососудистых
д
осложнений сахарного диабета на ранних стадиях.
Традиционно у детей в случаях
и
т
манифестации заболевания в допубертатный
период скрининг сосудистых
е
осложнений проводится через 5 лет после
постановки диагноза (Галкина Г.А.,
ц
2008).
Полученные
формирования
при плановом
нами
результатыи свидетельствуют
т
а
микроангиопатии в более ранние
сроки, в
т
посещении эндокринолога (2
у раза в год)
о
возможности
связи с чем предлагается
наряду с исследованием
липидного спектра сыворотки крови (ОХС,
ТГ, ХС ЛПВП, КА) определять
и
уровень
десквамированных
з
эндотелиоцитов
с
последующим
расчетом
д
«ожидаемого количества осложнений», используя
предложенную математическую
о
к
модель. Установленное нормализующее влияние
препарата α-липоевой кислоты
у
(Берлитион®, Берлин-Хеми) на содержанием АДМА обосновывает включение его в
е
схемы лечения детей с сахарным диабетом н1 типа (рис.).
т
а
и
17
л
и
к
Рис. Схема патогенетически обоснованного комплекса лечебно-профилактических мероприятий при сахарном
диабете 1 типа у детей
Профилактические осмотры
2 раза в год
Обучение пациентов и
их родителей методам
контроля заболевания
Обучение медицинского
персонала поликлиник,
школ, ДДУ
Подбор адекватной
инсулинотерапии
Достижение компенсации СД 1 типа
Дефицит инсулина
[
В
в
е
д
и Хроническая
гипергликемия
т (повышенное
е содержание
Определение количества
ДЭЦ 2 раза в год
Нарушения
липидного
обмена
глюкозы, HbA1c)
ц
и
т
а
т
у
Расчет количества осложнений
(математическая модель)
Повреждение эндотелия (повышение
содержания ДЭЦ)
Результат <1
Результат ≥1
Нарушение функции эндотелия
(повышение содержания АДМА, NO3)
Профилакти
ческий курс
берлитионом
Углубленное
обследование
и
з
д
о
к
у
м
е
н
т
а
и
л
и
к
Определение
показателей
липидного обмена
(ОХ, ТГ, ХС
ЛПВП, КА)
Лечение выявленных
осложнений, в том
числе с применением
курса берлитиона
18
Выводы
1.
По мере увеличения длительности сахарного диабета 1 типа у детей
отмечается прогрессивный рост числа микрососудистых осложнений и
суточной потребности в инсулине, наиболее выраженной в случаях развития
диабетической микроангиопатии; указанные изменения не зависят от пола
больного и наличия у него признаков пубертата.
2.
При сахарном диабете 1 типа происходит нарушение метаболизма
липидов, представленное увеличением уровня общего холестерина; указанные
сдвиги сопровождаются повышением холестерина липопротеидов низкой
плотности и снижением содержания триглицеридов у детей с длительностью
заболевания от 1 до 5 лет. У мальчиков с сахарным диабетом 1 типа уровень
холестерина липопротеидов высокой плотности выше, а коэффициент
атерогенности ниже, чем у девочек, независимо от возраста.
3.
У детей с сахарным диабетом 1 типа установлено снижение
нитроксидпродуцирующей функции эндотелия, наиболее выраженной при
повышении гликемии и уровня HbA1c, а также в случаях возникновения
диабетических
микроангиопатий.
Наряду
с
указанными
изменениями
возрастает концентрация асимметричного диметиларгинина у пациентов,
страдающих сахарным диабетом 1 типа более 5 лет. Содержание эндотелина-1
не зависит от длительности заболевания, возраста и пола больного, качества
гликемического контроля, наличия микрососудистых осложнений.
4.
Выявлено увеличение уровня десквамированных эндотелиоцитов
уже на ранних стадиях сахарного диабета 1 типа, которое сохраняется
независимо от длительности болезни, возраста и пола ребенка и наиболее
выражено при развитии диабетических микроангиопатий.
5.
Применение в комплексной терапии сахарного диабета 1 типа
препарата α-липоевой кислоты (Берлитион®, Берлин-Хеми) патогенетически
обосновано и оказывает нормализующее действие на уровень асимметричного
диметиларгинина.
Практические рекомендации
1.
С
целью
прогнозирования
развития
диабетических
микроангиопатий у детей с сахарным диабетом 1 типа при проведении
профилактических осмотров (2 раза в год) наряду с общепринятыми
методиками лабораторного обследования целесообразно определять липидный
спектр
сыворотки
крови
(ОХС,
ТГ,
ХС
ЛПВП,
КА)
и
уровень
десквамированных эндотелиоцитов независимо от длительности заболевания.
2.
На основании полученных результатов необходимо рассчитать
возможное число микрососудистых осложнений сахарного диабета 1 типа у
данного больного по формуле:
«количество
0,22Длительность
осложнений»
=
3,07
заболевания
+
0,066средний
-
0,14Возраст
уровень
больного
+
гликемии
-
0,29уровень ОХС - 0,14уровень ХС ЛПВП - 2,27уровень ТГ + 0,2КА +
0,15HbA1c + 0,11ДЭЦ + 0,001Пол.
[
В
Если пол мужской, то вместо предиктора
«Пол» в уравнение пишем (+1),
в
е
д
и
Если в результате расчета получено число
≥1, то необходимо обязательное
т
е
проведение скрининга микрососудистых осложнений
заболевания у пациента.
если пол женский, то – (-1).
3.
Детям с сахарным диабетом 1ц типа патогенетически обосновано
и
включение препарата Берлитион® (Берлин-Хеми)
в дозе 300-600 ЕД в сутки
т
а
(курс 10 инъекций внутривенно) в состав комплексной
терапии и профилактики
т
диабетических микроангиопатий.
у
и
Список работ, опубликованных по теме
диссертации
1.
з
Михно В.А. Дисфункция эндотелия как фактор риска сахарного
д
диабета и сердечно-сосудистой патологиио / В.А. Михно, И.Л. Никитина //
к
Забайкальский медицинский вестник. – 2009.
- № 1. – С. 31 - 35.
у
2.
м развития осложнений сахарного
Богомолова И.К. Факторы риска
е
диабета у детей / И.К. Богомолова, нВ.А. Михно // Материалы 44-й
Всероссийской научной конференции с
т
международным
а
участием студентов и
молодых ученых «Актуальные проблемы итеоретической, экспериментальной,
20л
и
к
клинической медицины и фармации». - Тюмень: ООО «Печатник». – 2010. - С.
201.
3.
Богомолова И.К. Оксид азота и его метаболиты как маркеры
дисфункции эндотелия у больных сахарным диабетом / И.К. Богомолова, В.А.
Михно // ЭНИ Забайкальский медицинский вестник. – 2011. - № 1. – С. 140 146. - Режим доступа: http://medacadem.chita.ru/zmv
4.
Богомолова
И.К.
Исследование
уровня
асимметричного
диметиларгинина у здоровых детей / И.К. Богомолова, В.А. Михно // Мат.
научно-практической конференции с международным участием «Медицина:
новое в теории и клинической практике» - г. Шарджа (ОАЭ), 22-24 апреля 2011.
- Тюменский медицинский журнал. – 2011. - № 2. – С. 25.
5.
Богомолова И.К. Уровень десквамированных эндотелиоцитов у
детей с сахарным диабетом 1 типа в зависимости от наличия признаков
пубертата
/
И.К.
Богомолова,
В.А.
Михно
[
//
Бюллетень
Северного
В
Государственного Медицинского Университета.
- 2011. - №1 (выпуск XXVI). –
в
е
д
6.
Богомолова И.К. Уровень асимметричного
диметиларгинина у
и
т
детей больных сахарным диабетом 1 типа ве зависимости от наличия признаков
С. 81-82.
пубертата/ И.К. Богомолова, В.А. Михно // Тезисы Всероссийской научноц
и
практической конференции с международным
участием «Алмазовские чтения
т
2011», посвященной 80-летию со дня арождения академика РАМН В.А.
т
Алмазова. – СПб., май 2011. – С. 40.
у
7.
Богомолова И.К. Изучение асимметричного
диметиларгинина как
и
з
маркера дисфункции эндотелия при сахарном
диабете 1-го типа у детей / И.К.
д
Богомолова, В.А. Михно // Сибирский медицинский
журнал. – 2011. - № 3.
о
к
Выпуск 2. – С. 136 – 139.
у
8.
Богомолова И.К. Некоторые мвзаимосвязи клинического течения
е
сахарного диабета первого типа и уровня десквамированных
эндотелиоцитов у
н
детей / И.К. Богомолова, В.А. Михно //т ЭНИ Забайкальский медицинский
а
и
21л
и
к
вестник.
–
2011.
-
№
2.
–
С.
53
-
59.
-
Режим
доступа:
http://medacadem.chita.ru/zmv
9.
Михно В.А. Изменение уровня асимметричного диметиларгинина
при сахарном диабете 1 типа у детей в зависимости от длительности
заболевания / В.А. Михно, И.К. Богомолова // Мат. научно-практической
конференции с международным участием «Естественные науки: достижения
нового века» - г. Шарджа (ОАЭ), 2-5 августа 2011. – Академический журнал
Западной Сибири. – 2011. - № 2. – С. 35 - 36.
10.
Михно В.А. Исследование показателей функции эндотелия у
здоровых детей / В.А. Михно, И.К. Богомолова // Сибирское медицинское
обозрение. – 2012. - № 1. – С. 50 - 52.
11.
Михно В.А. Анализ содержания эндотелина-1 в зависимости от
наличия микрососудистых осложнений сахарного диабета 1 типа у детей / В.А.
Михно, И.К. Богомолова // Материалы научно-практической конференции с
[
В
международным участием «Медицина: достижения
нового века» - Коста Брава,
в
е
Испания, 26-28 июня 2012. - Тюменский медицинский
журнал. – 2012. - №2. – С.
6 – 7.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
д
и
т
е
АДМА - асимметричный диметиларгинин
ц
и
ДЭ - дисфункция эндотелия
т
а
ДЭЦ – десквамированные эндотелиоциты
т
КА - коэффициент атерогенности
у
ОХС - общий холестерин
СД - сахарный диабет
и
з
ТГ - триглицериды
д
о
ХС ЛПВП - холестерин липопротеидовк высокой плотности
у
ХС ЛПНП - холестерин липопротеидовм низкой плотности
е
ХС ЛПОНП - холестерин липопротеидов
н очень низкой плотности
т
Э-1 - эндотелин-1
а
HbA1c - гликированный гемоглобин
и
22л
и
к
NO - оксид азота
NO2 - нитриты
NO3 - нитраты
[
В
в
е
д
и
т
е
ц
и
т
а
т
у
и
з
д
о
к
у
м
е
н
т
а
и
23л
и
к