Статья - Клинический медицинский центр г. Читы

Золотарева А.А., Старчекова О.С.
ГУЗ «Забайкальский краевой консультативно-диагностический центр»
Невынашивание беременности
Самопроизвольное прерывание беременности (СПБ) - одна из составляющих репродуктивных потерь. Данные о распространенности самопроизвольного аборта различны, их
частота составляет от 2 до 55%. Частота СПБ в России остается на протяжении многих лет
достаточно высокой - 15-23% от всех зарегистрированных беременностей.
Привычным выкидышем принято считать наличие в анамнезе у женщины подряд 2 и
более самопроизвольных прерываний беременности в сроки до 22 недель.
Этиология привычного самопроизвольного аборта.
I. Генетические факторы (2-7%):
1. Хромосомные аберрации
2. Единичные генетические поломки
3. Мультифакторные генетические поломки
II. Анатомические факторы (10-13%):
1. Врожденные пороки развития
2. Приобретенные анатомические и структурные изменения
III. Эндокринные факторы (10-17%):
1. Недостаточность желтого тела
2. Нарушение секреции андрогенов
3. Нарушение секреции пролактина
4. Сахарный диабет
5. Заболевания щитовидной железы
IV. Инфекционные факторы (5%):
1. Бактериальные
2. Вирусные
3. Протозойные
4. Зоонозные
5. Грибковые
V. Иммунные нарушения (50%):
1. Гуморальное звено (антифосфолипидные антитела, антиспермальные антитела, антитела
к трофобласту, дефицит блокирующих антител)
2. Клеточное звено (иммунный ответ на антигены, опосредованный Th1, недостаточность
иммунного ответа, опосредованного Th2, недостаточность Т- супрессоров, экспрессия
определенных антигенов HLA).
VI. Другие причины (10%):
1. Стресс
2. Лекарственные средства
3. Патология плаценты
4. Соматические заболевания
5. Травма
6. Мужской фактор
7. Физическая нагрузка во время беременности
8. Вредные привычки (курение, употребление алкоголя, наркотическая зависимость)
9. Необъяснимые потери.
К факторам, ассоциирующимся с повышенным риском СПБ, относят:
возраст матери (в 35-40 лет частота СПБ возрастает вдвое, > 40 лет - в 4 раза),
наличие большого числа беременностей в анамнезе, многоплодную
беременность, раннее наступление менархе, дефицит фолиевой кислоты,
применение нестероидных противовоспалительных средств накануне зачатия и
в период имплантации, гипертермию.
В 20-60% случаев причину не вынашивания беременности установить не удается.
В ранние сроки беременности одной из наиболее частых причин самопроизвольного
аборта является нарушение синхронности развития эмбриона и плаценты, вследствие
генетических и хромосомных аберраций. Другим фактором, способствующим СПБ в 1
триместре, является недостаточность первой волны инвазии цитотрофобласта, неадекватное
кровоснабжение плодного яйца и, как следствие, первичная плацентарная недостаточность.
Причинами нарушения первой волны инвазии цитотрофобласта являются: воспалительные процессы в эндометрии; миома матки; недостаточная стимуляция со стороны эмбриона
в результате генных мутаций и хромосомных аномалий; тяжелые соматические,
нейроэндокринные и аутоиммунные заболевания.
Во II триместре к наиболее частым причинам СПБ относят первичную плацентарную
недостаточность;
истмико-цервикальную
недостаточность;
гормональные
нарушения
(гиперандрогения); инфекции; пороки развития матки; миому матки; аутоиммунныe
заболевания, тромбофилические нарушения.
В III триместре досрочное окончание беременности чаще всего обусловлено ее осложненным течением: гестоз, аномалии прикрепления плаценты; плацентарная недостаточность;
внутриутробная инфекция; миома матки.
Остановимся на некоторых причинах более подробно.
Эндокринные причины не вынашивания беременности:
Несостоявшиеся беременности, обусловленные нарушением процесса имплантации, в
ряде случаев связаны с нарушением продукции или рецепции основного гормона беременности прогестерона.
Дефицит прогестерона приводит к неполноценной секреторной трансформации
эндоометрия, асинхронности работы яичников и эндометрия, нарушению секреции факторов
роста, гликогена и цитокинов, неадекватному развитию плодного яйца, неполноценной
имплантации и в итоге - к прерыванию беременности. Кроме того, не полная или слабая инвазия
цитотрофобласта в прилежащий эндометрий способствует уменьшению числа и объема
гестационных изменений маточно-плацентарных артерий и снижению маточно-плацетарного
кровообращения. Следствием этого может явиться гибель эмбриона и отслойка трофобласта.
Одной из причин формирования недостаточности лютеиновой фазы (НЛФ) и прерывания
беременности может быть гипоэстрогения (гипосекреция ФСГ), встречающаяся при стертых
формах гипотиреоза, гиперпролактинемии и других эндокринных заболеваниях. Гипоэстрогения
при водит к нарушению развития преовуляторного фолликула, преждевременной индукции
мейоза и овуляuии недозрелого фолликула, формированию неполноценного желтого тела.
Снижение секреции эстрадиола приводит к неполноценной продукции прогестерона и
отсутствию должной секреторной трансформации эндометрия. Оптимальные условия для
развития беременности в этих условиях отсутствуют, и она прерывается.
Другой причиной СПБ в ранние сроки может явиться формирование неполноценного
плодного яйца, которое не вырабатывает достаточное количество хорионического гонадотропина
(ХГ), необходимого для стимуляции и поддержки желтого тела. Снижение потенциальных
возможностей ХГ во многих случаях ранней потери беременности обусловлено наличием
мутации в гликопротеиновой части ХГ.
Для выявления НЛФ используют:
 Тесты функциональной диагностики
 Эхографическое исследование (определение толщины эндометрия, преовуляторного
диаметра фолликула)
 Гормональные исследования (определение уровня прогестерона на 5-7 день после
подъема ЛГ трижды)

Морфологическое исследование ткани эндометрия на 25-26 день цикла (наличие
полноценной секреторной трансформации эндометрия) или на 6-8 день после овуляции
(появление «окна имплантации»)
Подготовка пациенток с НЛФ к беременности заключается в назначении циклической
гормональной терапии.
Прием препаратов прогестерона во время беременности может быть продолжен при
низком уровне прогестерона, наличии клинических признаков угрожающего или начавшегося
выкидыша, отслойки хориона по данным УЗИ.
Изменение секреции андрогенов, их метаболизма и связывания на периферии сопровождается выраженными нарушениями реrrродуктивной функции женщины и гормонального
гомеостаза. Высокий уровень андрогенов ингибирует действие ФСГ и образование рецепторов
ЛГ, нарушает процессы ароматизации в эстрогены, останавливает развитие фолликула и, как
следствие, приводит к ановуляции.
Гиперандрогения на фоне врожденной гиперплазии коры надпочечников (ВГКН) это
патологическое состояние, обусловленное избыточной продукцией андрогенов в сочетании с
метаболическими нарушениями, нарушениями менструального цикла, что влечет за собой
невынашивание беременности и бесплодие. Частота ВГКН составляет 1:10000 - 1:15000
беременностей. Беременность при соответствующем лечении и прегравидарной подготовке чаще
всего наступает при наличии стертой формы ВГКН.
Диагностика стертой формы ВГКН включает:
 Оценку клинических симптомов заболевания - бесплодие, неразвивающаяся беременность, нарушение менструального цикла, андроидный тип телосложения, гирсутизм.
 Наличие эндокринных и метаболических нарушений - ожирение
 Гормональное исследование - высокий уровень 17-0Н, ДЭА/ДЭАС.
 Эхографическое исследование - отсутствие увеличения яичников
 Генетическое исследование - дефект гена СУР21
Прегравидарная подготовка таких пациенток заключается в назначении глюкокортикоидов (метипред, дексаметазон). Данные лекарственные средства способствуют снижению
уровня андрогенов, регуляции менструального цикла и стимуляции фолликулогенеза.
Длительность непрерывной терапии глюкокортикоидами не должна превышать 12 месяцев.
Терапия прогестагенами проводится в циклическом режиме с 16 по 25 день спонтанного
или индуцированного цикла. Возможно назначение низко - или микронизированных эстрогенгестагенных препаратов с антиандрогенным действием в течение 3-12 месяцев.
Для индукции овуляции назначают кломифен (клостилбегит) по соответствующей схеме,
по показаниям - чМГ, чХГ.
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) - это гетерогенное заболевание, возникающее
вследствие патологии гена синтеза инсулина и генов биосинтеза стероидных гормонов (может
быть наследственно обусловленным).
Диагностика СПКЯ включает:
 Выявление клинических проявлений заболевания - ановуляция, олигоменорея, бесплодие,
гирсутизм и ожирение
 Определение метаболических и гормональных нарушений - гиперинсулинемия, снижение
синтеза стероидсвязывающего глобулина, высокий уровень ЛГ, повышение уровня
тестостерона, пролактина
 Ультразвуковое исследование - увеличенные яичники с плотной капсулой и множеством
фолликулов по периферии
 Морфологическое исследование - увеличенные в 2-3 раза яичники с плотной белочной
капсулой, усиленным сосудистым рисунком и множеством фолликулов
Диагностика СПКЯ (Rotterdam PCOS Соnsеnsus, 2003) основывается на наличии у пациентки
двух из трех критериев:
 Критерий 1 - клинические и/или биохимические признаки гиперандрогении
 Критерий 2 - хроническая ановуляция

Критерий 3 -поликистозные изменения яичников по данным УЗИ
Подготовка к наступлению беременности начинается с коррекции метаболических
нарушений. С этой целью назначают ксеникал по 120 мг в сутки или метформин 500 г 3 раза в
день на протяжении 3-6 месяцев. Для подавления секреции андрогенов используют эстрогенгестагенные контрацептивы с антиандрогенным действием или глюкокортикойды
(дексаметазон). Во II фазе менструального цикла показано назначение препаратов прогестерона.
Для стимуляции овуляции используются кломифен ИЛИ чХГ и мХГ. При отсутствии эффекта от
2-3 попыток стимуляции показано оперативное лечение.
Основными причинами невынашивания беременности при наличии сахарного диабета
являются: плохая компенсация, развитие сосудистых заболеваний, глубокие метаболические
нарушения, увеличение инфекционных заболеваний урогенитального тракта (пиелонефрит,
бессимптомная бактериурия, дисбиотические нарушения нижних отделов половой системы).
При компенсированном сахарном диабете риск привычных выкидышей не отличается от
такового в популяции.
Гормональные и метаболические нарушения в щитовидной железе приводят не только к
самопроизвольным выкидышам, но и нарушениям морфологической и функциональной
дифференцировки органов плода. Важная роль гормонов щитовидной железы состоит в
стимуляции функции желтого тела.
Повышенная секреция пролактина в ранней фолликулиновой фазе тормозит секрецию
прогестерона. При гиперпролактинемии в 40% случаев имеет место нарушение секреции и
метаболизма андрогенов, а также часто высокий уровень пролактина сочетается с
гиперинсулинемией.
Иммунные факторы невынашивания беременности:
Одной из наиболее частых иммунологических причин привычного невынашивания
беременности является антифосфолипидный синдром (АФС), который представляет собой
аутоиммунный процесс образования антител к фосфолипидам мембран тромбоцитов,
эндотелиалных клеток и клеток нервной системы, приводящий к возникновению макро- и
микротромбов с вовлечением сосудов различного калибра и локализации. Антифосфолипидные
антитела (АФЛ-АТ): волчаночный антикоагулянт (ВА) и антикардиолипины (АКЛ) классов IgM
и IgG присутствуют у 15% женщин с привычным невынашиванием беременности.
АФА изменяют адгезивные характеристики предимплаптационной морулы (заряд);
усиливают протромботические механизмы и десинхронизируют процессы фибринолиза и
фибринообразования, что приводит к дефектам имплантации и снижению глубины
децидуальной инвазии трофобласта, нарушают слияние синцития, подавляют продукцию
хорионического гонадотропина и усиливают тромботические тенденции за счет
предоставления матриц для реакций свертывания. При aутоиммунныx заболеваниях
отмечаются тяжелые реологические нарушения, приводящие к
образованию
ретрохориальной гематомы и блокаде маточно-плацентарного и фетоплацентарного
кровообращения. Вследствие повреждения клеток эндотелия и тромбоцитов и, как следствие,
тромбоэмболического повреждения трофобласта и плаценты, течение беременности нарушается,
и она прерывается.
В 1 триместре беременности не исключена роль прямого повреждающего воздействия
АФА на ткань трофобласта с последующим самопроизвольным прерыванием беременности.
Кроме того, АФА подавляют синтез сосудистого кофактора тромбомодуллина, который
синтезируется ворсинами хориона, и вызывают снижение образования сосудов и гипоплазию
плаценты, что может явиться причиной неразвивающейся беременности. Могут иметь место и
другие коагуляционные нарушения, однако, их конечным результатом во время беременности
будет сосудистая недостaточность в плацентарном русле.
Интегральным этиопатогенетическим фактором невынашивания беременности, включая
неразвивающуюся беременность, являются генетически обусловленные тромбофилии: мутация
Лейдена, мутация гена протромбина С20210А, мутация метилтетрафолатредуктазы
(MTHFRC677T), полиморфизм гена ингибитора плазминогена (PAI-1 4GI5G), полиморфизм
тромбоцитарных рецепторов, дефицит антитромбина III, протеинов С и S, наследственная форма
АФС. В большинстве случаев имеют место мультигенные формы тромбофилии.
Прерывание беременности при генетически обусловленных и приобретенных
тромбофилиях возможно на любом сроке беременности и обусловлено эндотелиальной
дисфункцией в сочетании с коагуляционными нарушениями в системе гемостаза, следствием
которых являются нарушение процесса имплантации, а также усиленное тромбообразование в
сосудах фетоплацентарного комплекса. В случае, если беременность удалось сохранить, то
возможны такие осложнения как плацентарная недостаточность, гестоз, задержка роста плода,
антенатальная гибель плода, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты,
акушерские кровотечения, сепсис.
Диагностика АФС осуществляется на основании:
I. Анамнестических данных:






один или более самопроизвольный выкидыш на сроке 10 недель и более (включая
неразвивающуюся беременность)
три и более самопроизвольных выкидышей на преэмбрионической или ранней
эмбрионической стадии (при исключении других причин не вынашивания)
мертворождение
неонатальная смертность, как осложнение преждевременных родов, тяжелого гестоза или
плацентарной недостаточности
случаи артериального или венозного тромбоза в возрасте до 45 лет (преходящие
нарушения мозгового кровообращения, тромбоз сосудов сетчатки, инфаркт, инсульт и
т.д.)
патология центральной нервной системы, сердечно-сосудистой системы, желудочнокишечного тракта, эндокринных органов (болезни клапанов сердца, кардиомиопатия,
легочная гипертензия, почечная и надпочечниковая недостаточность, гипопитуитаризм и
др).
II. Лабораторного исследования:




Выявление волчаночного антикоагулянта (скрининг-тесты (определение активизированного частичного тромбопластипового времени АЧТВ, протромбинового времени
dPT, времени свертывания с использованием яда гадюки Рассела, коррекционная проба,
подтверждающие тесты))
Определение антикардиолипиновых антител - высокие титры Ig М
Определение антител к подгруппе фосфолипидов - Ig М (фосфадитилсерин,
фосфадитилхолин, фосфадитилэтаноламин, фосфатидиловая кислота)
Определение антител к кофакторам - Ig М (В2-GPI, протромбин, аннексин У, протеин С,
протеин S, тромбомодулин)
Проведение коагулогических тестов, определение маркеров тромбофилии в
Инструментальные методы диагностики (допплерография, УЗИ, ЭКГ, ангиография и др.)
крови
Показанием к проведению генетического скрининга является:





Семейный анамнез случаев тромбоза
Случаи тромбоза в раннем возрасте
Самопроизвольное прерывание беременности на любом сроке
Неразвивающаяся беременность
Осложненное течение предыдущей беременности (гестоз, плацентарная недостаточность,
преждевременная отслойка плаценты)

Длительный прием гормональных препаратов и цитостатиков.
Лечение в случае генетических дефектов в системе гемостаза или обнаружении АФА при
наличии симптомов тромбофилии заключается в применении антиагрегантов и варфарина, а во
время беременности - антиагрегантов, низкомолекулярных гепаринов, препаратов прогестерона,
фолиевой кислоты и свежезамороженной плазмы (на протяжении всей беременности и в
послеродовом периоде).
к другим аутоиммунным нарушениям, которые часто выявляются у пациенток с
привычным выкидышем, относят наличие антитиреодных антител (аутоантитела к
тироглобулину, пероксидазе щитовидной железы), а также антител к ДНК, B2-гликопротеину и
антинуклеарные, которые сопровождают и усиливают проявления АФС. В случае наличия
антитиреодных и антинуклеарных антител показано дальнейшее обследование для выявления
аутоиммунного процесса и верификации диагноза.
К аллоиммунным факторам привычной потери беременности относят наличие антител к
ХГЧ (предупреждение связывания ХГЧ с рецепторами желтого тела яичника, прямое
повреждающее влияние па клетки эмбриона); наличие у супругов более трех антигенов HLA;
низкий уровень блокирующих факторов в крови матери; повышенное содержание NK- клеток в
эндометрии и в крови матери; высокий уровень INF-y, IL-l, IL-2 в крови матери.
Лечение пациенток с сенсибилизацией к ХГЧ состоит в коррекции тромбофилических
нарушений с помощью низкомолекулярных гепаринов под контролем гемостазиограммы и
назначения глюкокортикоидов.
Роль генетических нарушений
Хромосомные нарушения являются причиной более чем 60% выкидышей в 1 триместре
беременности. В 95% случаев, возникновения генетических нарушений, происходит элиминация
зародыша. Гибель эмбриона может быть обусловлена патологическим развитием зиготы,
эмбриона или структурными нарушениями в генетической программе развития плаценты.
В парах с привычным не вынашиванием частота структурных изменений кариотипа составляет
5-8%, что в 10 раз выше, чем в популяции. Носителем хромосомной перестройки в 75% случаев
является женщина.
Самая частая хромосомная аномалия у родитей, приводящая к невынашиванию компенсированная транслокация (приводит к трисомии у плода)
К невынашиванию могут приводить мозаицизм, мутации отдельных генов и инверсии.
60% случаев неразвивающихся беременностей обусловлены бластопатиями и связаны, главным
образом, с хромосомными аномалиями или пороками развития, вызванными неблагоприятными
внешними факторами.
В 9,3% наблюдений имеют место изменения, затрагивающие весь эмбрион и тем самым
приводящие к его гибели.
Эмбриопатии чаще проявляются врожденными пороками, обычно в виде грубых
нарушений развития эмбриона или внутриутробной гибелью плода.
Так,
по
данным
лаборатории
цитогенетики
ГУЗ
«ЗабКДЦ»
при исследовании 33 абортных материалов, полученных от женщин с неразвивающейся
беременностью на сроках 6-10 недель, хромосомная патология выявлена в 16 случаях, что
составляет 48,5%.
Спектр выявленных хромосомных аномалий следующий: 37,5% случаи с добавочными
маркерными хромосомами, трисомия по 21 паре - 6,2%, трисомия по 13 паре - 12,5%, трисомия
по 16 паре - 18,8%. Второй по частоте после трисомий аномалией в материале спонтанных
абортов является моносомия х-хромосомы со средней частотой 12% и высокой пренатальной
летальностью, составляющей свыше 99%.
Так, на консультацию к врачу генетику Заб КДЦ обратилась супружеская пара для
проведения хромосомного анализа с целью определения пола плода. При ультразвуковом
исследовании отмечалось отсутствие развития плода в динамике и структурные изменения в
хорионе. Проведена хорионбиопсия и при исследовании хориона обнаружена триплоидия 69,ХХУ. Беременность прервана.
По литературным данным 83% триплоидий вызваны аномалиями хромосом отцовского
происхождения, 55% которых обусловлены диспермией. Оставшиеся 17% обусловлены
нарушением редукционного деления в первом мейотическом делении матери. Высокая частота
ассоциации триплоидии отцовского происхождения и кистозной трансформации ворсин хориона
(частичный пузырный занос) свидетельствует об их тесной взаимосвязи. Структурные аномалии
хромосом выявляются у 5% спонтанных абортусов и только у 0,15% живорожденных детей.
По данным лаборатории цитогенетики Заб КДЦ хромосомные аберрации среди абортусов
составили – 6,2%.Исследование абортных материалов имеет большое значение
для
дифференциальной диагностики причин не вынашивания беременности и может оказать
реальную помощь в практической деятельности акушеров-гинекологов. Обнаружение
структурных хромосомных аномалий у эмбриона дает основание для анализа кариотипа
родителей и выявление носителей сбалансированных хромосомных перестроек с последующим
формированием групп риска среди супружеских пар с целью проведения пренатальной
диагностики женщинам при последующих беременностях. Данная диагностика играет большую
роль для предотвращения появления потомства с множественными врожденными пороками
развития, умственной отсталостью, аномалиями физического и полового развития.
При подозрении на генетическую патологию не вынашивания следует направить семью на
медико-генетическое
консультирование в
Забайкальский краевой консультативнодиагностический центр г. Читы.
В ГУЗ «ЗабКДЦ» проводятся все вышеуказанные обследования, за исключением
исследований на врожденные тромбофилии.