Приложение 4. Краткосрочный режим лечения МЛУ ТБ

Приложение № 1
Краткосрочный режим лечения туберкулеза с множественной
лекарственной устойчивостью
Клинический протокол лечения для Узбекистана
Протокол совместного научно-исследовательского проекта ВБГ
– Операционный Центр Амстердам и Министерства
Здравоохранения Республики Узбекистан
Апрель 2014
1
1. Введение
3
2. Диагностика и исследование на лекарственную чувствительность (ИЛЧ)
3
3. Критерии правомочности и включения в краткосрочный режим лечения МЛУ ТБ
4
4. Модель лечения
6
5. Режим лечения и дозировки
6
6. Первоначальное (базовое) обследование больных
9
7. Мониторинг
10
8. Региональный консилиум
11
9. Рассмотрение вопросов связанных с результатами ИЛЧ
11
10.Рекомендации в отношении ВИЧ+ больных
18
11.Психосоциальные компоненты и поддержка приверженности
18
12.Отслеживание контактных лиц
19
13.Прекращение приема препаратов
20
14.Побочные действия и их купирование
20
15.Обработка и хранение данных
21
16.Определения исходов лечения
22
Приложение 1.Алгоритм для Xpert MTB+/RIF+ (район ххх)
26
Приложение 2. Ведение Основных Побочных Действий при лечении
26
Приложение 3. Таблица дозировок препаратов от МЛУ ТБ для педиатрических случаев
377
Приложение 4. Клинические примеры по Краткосрочному режиму лечения МЛУ-ТБ
379
2
1. Введение
Данный протокол будет использоваться в сочетании с клиническим руководством по
комплексному лечению лекарственно-чувствительных и лекарственно-устойчивых форм
туберкулеза в Каракалпакстане. Данный протокол представляет собой информацию для
ведения пациентов, включенных в пилотный проект по краткосрочному режиму лечения
МЛУ ТБ в Узбекистане, однако не все пациенты будут включены в программу лечения по
данному режиму, следовательно, эти пациенты будут нуждаться в лечении в
соответствии со стандартными протоколами, утвержденными в Каракалпакстане.
2. Диагностика и исследование на лекарственную чувствительность (ИЛЧ)
Критерии для проведения молекулярных исследований (Xpert® MTB/RIF) и исследования
микроскопии мазка на начальном этапе:
Все пациенты с подозрением на легочную форму туберкулеза, из районов проведения
пилотного проекта будут сдавать как минимум 2 образца мокроты в Falcon пробирки,
если каждая из 2 образцов содержит, по крайней мере, 5мл мокроты (нижняя отметка
объема пробирки): 1 образец для микроскопии и молекулярного исследования (Xpert®
MTB/RIF анализа) и 1 образец на посев и исследование на лекарственную
чувствительность (ИЛЧ). Образцы мокроты должны собираться в тот же день – 1 образец
рано утром дома у пациента и 1 образец на месте под непосредственным наблюдением.
Альтернативно, образцы на месте можно собрать под непосредственным наблюдением в
тот же день с интервалом, по крайней мере, 1 час между образцами. В случае если общий
объем образцов в обеих пробирках составляет менее 10мл, у пациента следует сразу же
собрать третий образец на месте с интервалом в один час или же на следующее утро.
Результаты исследования Xpert® MTB/RIF и Hain MTBDR Plus указывают на присутствие
комплекса ДНК M. Tuberculosis, а также мутаций, вызывающих устойчивость к
рифампицину. Микроскопия мазка мокроты служит основанием для проведения
последующих действий.
Все пациенты с положительным результатом исследования на Xpert MTB+/RIF+ или Hain
MTBDR+/RIF+ будут включены как можно скорее в пилотный проект (см. приложение 1)
для лечения по режиму пилотного проекта. Два оставшихся образца мокроты будут сданы
для проведения культуральных исследований на MGIT и ИЛЧ к препаратам первого и
второго рядов, проводимых в лаборатории Нукуса. В случае контаминации культуры,
пациента попросят сдать дополнительный образец мокроты для повторного посева и
проведения исследования на лекарственную чувствительность к препаратам первого и
второго рядов.
3
Для всех пациентов с подозрением на туберкулез с отрицательным результатом Xpert
MTB-/RIF- или Hain MTBDR-/RIF- будет проводиться культура и ИЛЧ в Нукусской
лаборатории. При получении положительного результата культуры, заново будет
выполнено исследование по Hain MTBDR плюс, и при определении устойчивости к
рифампицину по Hain MTBDR плюс, пациент будет соответствовать критериям включения
в пилотный проект.
Всем пациентам с положительным результатом исследования на Xpert MTB+/RIF+ или
Hain MTBDR+/RIF+ (или при определении устойчивости к рифампицину по Hain MTBDR
плюс, выполненного по культуре, после получения отрицательного результата Xpert
MTB/RIF), будет проведено исследование на Genotype MTBDR sl для быстрого
определения вероятной устойчивости к офлоксацину (результаты устойчивости к
инъекционным препаратам и этамбутолу не будут учитываться).
Все пациенты с отрицательным результатом Xpert MTB-/RIF- или Hain MTBDR-/RIF-, у
которых впоследствии был подтвержден МЛУ ТБ на основании результатов культуры и
ИЛЧ, в соответствии с критериями включения, приведенными ниже, будут иметь право на
включение в программу лечения по краткосрочному МЛУ ТБ режиму лечения.
Пациенты с предположительной внелегочной формой МЛУ туберкулеза только будут
исключены из пилотного проекта, и им будет предложено стандартное лечение в
соответствии с протоколом по комплексному лечению туберкулеза в Каракалпакстане.
У детей с подозрением на туберкулез не всегда возможно определить
предположительный диагноз при помощи Xpert® MTB/RIF и получить бактериологическое
подтверждение по MGIT культуре и ИЛЧ к ППР не всегда возможно. Тем не менее: все
клинически возможные методы сбора образцов, включая, индукцию мокроты должны
применяться. Детям, с клиническими признаками туберкулеза и которые не в состоянии
сдать надлежащий образец для исследования и с подтвержденным контактом с
пациентом с МЛУ ТБ будет предложено включение в программу лечения по режиму
пилотного проекта без бактериологического подтверждения, и у них будут исследоваться
клинические признаки.
Критерии для проведения исследования на Xpert MTB/RIF, Hain MTBDR/RIF, культуральных
исследований и ИЛЧ (к препаратам первого и второго рядов):
 У всех новых и ранее лечившихся случаев с подозрением на легочный туберкулез
будут исследоваться образцы мокроты при помощи молекулярного ИЛЧ,
микроскопии и посева, и все культуры с положительным результатом будут
тестироваться для подтверждения комплекса МТБ, и им будет проводиться ИЛЧ к
ППР и ПВР одновременно.
3. Критерии правомочности и включения больных на лечение по краткосрочному
режиму МЛУ ТБ
4
Следующим пациентам будет предложено включение в пилотный проект (как описано в
протоколе пилотного проекта):
 Новые диагностированные пациенты предположительно с МЛУ ТБ (взрослые и дети) с
подтверждением на Xpert ® MTB/RIF, Hain MTBDR Plus или при помощи Hain MTBDR
плюс от положительных культур, если результат начального молекулярного
исследования является отрицательным или подтвержденным от MGIT культуры/ИЛЧ,
если результат начального молекулярного исследования является отрицательным;
 Дети (<14 лет), с подозрением на МЛУ-ТБ без бактериологического подтверждения, но
зарегистрированные как тесный контакт с пациентом, у которого подтвержден
диагноз МЛУ-ТБ;
А ТАКЖЕ
 Информированное согласие на участие в исследовании, подписанное пациентом или
ответственным опекуном пациента <16 лет (в соответствии с национальным
законодательством).
Только пациенты с историей лечения с назначением противотуберкулезных препаратов 2
линии менее одного месяца могут принять участие
Пациенты будут включены в программу независимо от ВИЧ статуса.
Критерии исключения на первоначальном этапе:



Исходные противопоказания к применению любых лекарств, используемых в режиме
исследования, когда по заключению лечащего врача преимущества режима не
перевешивают риски;
Тяжелая почечная недостаточность с расчетным клиренсом креатинина <30 мл / мин
при исходном обследовании (рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта);
Пациенты с внелегочной формой туберкулеза только (за исключением случаев легочной
паренхимы)






Пациенты с подтвержденной устойчивостью к офлоксацину
Пациенты с ШЛУ ТБ (дополнительной устойчивостью к ПВР канамицину (или
капреомицину) И офлоксацину)
Пациенты устойчивые и к канамицину и к капреомицину
Пациенты в критическом состоянии и, по заключению лечащего врача вряд ли смогут
прожить более 1 недели (данные пациенты все еще могут быть подключены к
стандартному лечению МЛУ-ТБ в соответствии с руководством Каракалпакстана по
комплексному лечению туберкулеза)
Пациенты с менингеальным и костно-суставным поражениями
Имеют один и более фактор риска удлинения комплекса QT:
o Подтвержденное удлинение QT интервала (по формуле Фридеричиа),
например, повторяющиеся удлинение QT интервала (с корректировкой
Фдидеричиа) > 500 мс на ЭКГ (то есть, будет предоставлено право на
проведение повторного исследования, используя незапланированный визит в
ходе фазы проверки);
5
Следует отметить, что беременность и кормление грудью не являются критериями для
исключения. Беременным женщинам будет предложено рассмотрение вопроса о начале
лечения после первого триместра беременности (12 недель беременности), также как это
делается для стандартного 20 + месячного курса лечения после сбора полной
информации и проведения консультирования для оценки рисков и преимуществ. Мы
решили включить беременных женщин, так как альтернативой данному режиму является
более длительное лечение препаратами с аналогичными рисками токсичности и такого
же класса безопасности и наличие ограниченных данных о безопасности. Все случаи
беременности / грудного вскармливания и педиатрические случаи будут обсуждаться с
советником по ТБ / ВИЧ и на малом консилиуме, состоящем из руководителя
медицинской команды, главного фтизио-педиатра Каракалпакстана и главного врача
РПТБ №2.
Предварительные условия перед началом лечения по режиму пилотного проекта:
1. Больной должен жить или быть готовым находиться на протяжении всего курса
лечения в районах реализации пилотного проекта (Шуманай, Кегейли или г. Нукус).
2. Больной не соответствует критериям исключения
3. Завершение предварительных тестирований
4. Завершение одного предварительного консультирования по вопросам
приверженности лечению
4. Модель лечения
Во всех районах моделью оказания помощи будет ежедневное лечение под
непосредственным наблюдением в амбулаторных условиях 7 дней в неделю. В
зависимости от наиболее подходящей модели лечения для индивидуального пациента,
лечение под непосредственным наблюдением может предоставляться в медицинском
учреждении либо на дому у пациента. Необходимые медикаменты для других
заболеваний, включая АРТ будут предоставляться вместе с другими препаратами от МЛУ
ТБ насколько это медицински возможно и практически осуществимо.
При необходимости стационарного лечения пациент будет госпитализирован в РПТБ № 2,
если результат мазка мокроты положительный, и в отделения для лечения ЛУ-ТБ РПТД №
1 или РПТБ № 3, если результат мазка мокроты отрицательный. После выписки из
стационарного учреждения больной будет продолжать амбулаторное лечение как
указано выше.
5. Режим лечения и дозировки
Пациентам будет начато лечение по краткосрочному режиму лечения МЛУ ТБ на основе
предполагаемого диагноза после исследования при помощи молекулярных тестирований
(Xpert MTB+/RIF+ или Hain MTBDR plus). После получения результатов от культуры и ИЛЧ к
препаратам первого и второго рядов, краткосрочный режим лечения МЛУ-ТБ будет
6
подтвержден или изменен в соответствующий стандартный МЛУ-ТБ режим, если имеются
критерии исключения (устойчивость к офлоксацину или инъекционным) либо режим
будет адаптирован в соответствии с протоколом по комплексному лечению туберкулеза в
Каракалпакстане.
Стандартизированный краткосрочный режим от МЛУ ТБ и его продолжительность
Интенсивная фаза
Поддерживающая фаза
Продолжительность Пиразинамид + этамбутол +
Пиразинамид + этамбутол +
изониазид + моксифлоксацин моксифлоксацин + протионамид +
+ капреомицин +
клофазимин на протяжении 5
протионамид + клофазимин,
месяцев по истечению 4 месяцев
по меньшей мере, 4 месяца
лечения либо до получения
до получения негативного
отрицательного результата
результата мазка. При
культуры, в зависимости от того,
получении положительного
что будет позже.
результата мазка по
истечению 4 месяцев лечения
интенсивная фаза должна
быть продлена до первого
отрицательного результата
культуры, максимум 6
месяцев (время, когда
результат культуры от 5
месяца буден известен)
Описание
Семь препаратов; включает
инъекционный препарат &
высокую дозу изониазида
Пять препаратов; Только
пероральные препараты по
стандартным дозировкам
Дозировка противотуберкулезных препаратов для лечения МЛУ ТБ для взрослых и
подростков весом > 25 кг, включая беременных женщин
Препарат
Лекарст
венная
форма
таблетка
300мг
Кратность
приема
Диапазон веса в килограммах
<25
один раз в
день
15-20 мг/кг
25-32
1
33-50
1
и
>50*
>55 кг
2
Изониазид (H)
таблетка
100 мг
один раз в
день
1
7
Пиразинамид (Z)
таблетка
400мг
один раз в
день
30-40 мг/кг
таблетка один раз в
400мг
день
15-25 мг/кг
Этамбутол (E)
Моксифлоксацин(Mf
один раз в
x)
таблетка
день
400мг
таблетка
250 мг
Протионамид (Pto)
капсула
100мг
Клофазимин (Cfz)
Капреомицин
(Cm)$
4
5
1.5
2
3
1
1
1
1
2
>55кг
3
1
1
1
7.5-10 мг/кг
один раз в
день #
15/25 мг/кг
один раз в
день
2-3 мг/кг
один раз в
день
2.5
15 мг/кг
*Pto и H в высоких дозах назначаются больным весом выше 55 кг
#Pto можно назначать два раза в день на интенсивной фазе, если больной принимает максимальные дозы и
серьезные неблагоприятные реакции со стороны ЖКТ не поддаются купированию противорвотными
средствами.
$Если пациент чувствителен к канамицину и ранее не принимал канамицин, капреомицин необходимо заменить
на канамицин в той же дозировке
Лекарства будут выдаваться в полной дозе с первого дня. Тем не менее, при
возникновении тошноты, которая не поддается купированию противорвотными
средствами, будет выдаваться половина дозы протионамида, и дозировка будет
постепенно увеличиваться до полной дозы в течение 7 дней.
Лечение будет проводиться 7 дней в неделю, и все дозы будут выдаваться под
непосредственным наблюдением. Наблюдение за приемом лекарств будет
осуществляться медицинским работником либо иным лицом, оказывающим поддержку в
ходе лечения, согласно модели описанной в главе 4. В конце каждой фазы лечение будет
продлено на количество пропущенных дней.
Изначально в режим всех пациентов будет включен капреомицин. По получению
результатов ИЛЧ при чувствительности к Km и отсутствии в анамнезе эпизодов лечения
Km более одного месяца, капреомицин будет заменен на канамицин. (Данная коррекция
режима не будет рассматриваться как «отклонение» от исходного протокола пилотного
проекта. Тем не менее, устойчивость к ПВР канамицину и офлоксацину (=ШЛУ ТБ) будет
означать исключение из пилотного проекта и пациенту будет предложено
адаптированное лечение ШЛУ ТБ).
Общие положения:
8



Пиридоксин в дозировке 25 мг/сут будет добавлен к режиму в качестве
профилактики периферической невропатии при использовании высокой дозы
изониазида (повышенный риск у пациентов с сопутствующей ВИЧ инфекцией,
пациентов страдающих от недоедания, диабетиков, пациентов страдающих от
алкоголизма и беременных женщин). При возникновении невропатии ее
необходимо лечить при помощи более высокой дозы пиридоксина от 100-200
мг/сут.
Mfx следует назначать отдельно от антацидов, железа, магния и витаминов с
интервалом в 4 часа.
В случаях нарушения функции почек или печени необходимо корректировать дозы
некоторых препаратов (см. Таблицу 9.2, Руководство ВОЗ по программному
ведению МЛУ ТБ, 2008) и обсудите ситуацию с советником по ТБ/ВИЧ.
Женщины детородного возраста, беременные и кормящие грудью:
 Женщинам в детородном возрасте, не беременным будет предложена
гормональная контрацепция и барьерные методы. Предполагаемый метод следует
зарегистрировать.
 Женщина, забеременевшая во время лечения, не будет автоматически исключена
из режима, тем не менее, коррекция режима должна быть проведена с учетом
результатов анализа рисков и преимуществ, проводимого лечащим врачом
совместно с советником по ТБ/ВИЧ и консилиумом врачей.
 Женщины, срок беременности которых составляет менее 12 недель на момент
диагностирования МЛУ туберкулеза, не должны быть включены в лечение до
завершения полных 12 недель беременности.
 Женщины, кормящие грудью или сроком беременности более 12 недель, могут
быть включены в режим лечения, и они будут должным образом
проинформированы и проконсультированы о рисках и преимуществах.
 Mfx, Cfz и Km – препараты1 класса безопасности C, Cfz выводится в том числе с
грудным молоком, поэтому женщины будут должным образом
проинформированы и проконсультированы о потенциальных рисках и
преимуществах при помощи отдельной информированной формы согласия.
Дети в возрасте < 14:
 См. Приложение 3 дозировки МЛУ ТБ препаратов и назначение для
педиатрических случаев, весом <25 кг
6. Первоначальное (базовое) обследование больных
Все исследования и меры по последующему наблюдению приведены в таблице 3. Всем
пациентам будет проводиться начальное обследование до начала лечения от МЛУ ТБ.
Базовое обследование включает в себя следующие пункты:
1. Тщательное изучение анамнеза и клиническое обследование, включая:
9

2.
3.
4.
5.
6.
Признаки, симптомы, диагностика и документирование сопутствующих
заболеваний, включая лечение;
 Признаки и симптомы психического расстройства (психиатрическое
обследование, если предписано либо врачом или консультантом),
включая лечение;
 Психосоциальная оценка с акцентом на факторы, которые могут
повлиять на соблюдение режима лечения (например: жилищные
условия, употребление/ злоупотребление психоактивных веществ,
психологическая поддержка);
 Оценка слуха (клиническая и/или аудиометрия);
 Вес/рост, индекс массы тела, вес-рост Z-расчет для детей, артериальное
давление;
Молекулярное ИЛЧ (Xpert ® MTB / RIF тест), культура и ИЛЧ, микроскопия
мазка мокроты. Посев следует проводить за 30 дней до начала лечения или
в течение 7 дней с момента начала лечения;
Консультирование и тестирование на ВИЧ по инициативе медработника (в
том числе "отказ" от тестирования на ВИЧ)
Исследования крови: смотрите таблицу 3 ниже для необходимых тестов,
включая тест на беременность для женщин;
Рентгенография органов грудной клетки
Электрокардиограмма (ЭКГ)
7. Мониторинг
Точные потребности последующих наблюдений будут осуществляться на индивидуальной
основе в зависимости от клинической реакции пациента и переносимости лекарственных
препаратов. Однако есть минимальный стандарт проведения клинических и
микобактериологических тестирований, включая биохимические анализы. Все рутинные
исследования приведены в таблице 3.
Клиническое наблюдение:
Первые два месяца лечения:
1) Врач: ежемесячно для обследования клинического состояния и при возникновении
побочных действий (по направлению медсестры)
2) Медсестра: ежедневное лечение под непосредственным наблюдением в
соответствии с главой 4.
3) Направление к специалисту при клинических показаниях
Третий месяц и последующие месяцы интенсивной фазы и поддерживающей фазы
1. Врач: ежемесячно для обследования клинического состояния и при возникновении
побочных действий (по направлению медсестры)
2. Медсестра: Ежедневное лечение под непосредственным наблюдением в
соответствии с главой 4.
3. Направление к специалисту при клинических показаниях
10
Микобактериологической наблюдение в ходе лечения
1. Ежемесячно микроскопия мазка от 2 образцов мокроты (собранные под
наблюдением утренние образцы).
2. Посев мокроты на начальном этапе и ежемесячно до завершения лечения.
8. Региональный Консилиум

Все случаи будут обсуждаться на региональном консилиуме по следующим
вопросам
o Все пациенты, соответствующие критериям включения - для принятия
решения о начале лечения по краткосрочному режиму
o По получению результатов ИЛЧ к препаратам первого и второго ряда
o Возникновение тяжелых побочных действий/непереносимости к одному
или более препаратам краткосрочного режима, которые не поддаются
купированию по протоколу ведения побочных действий в приложении 2 и
может понадобиться изменение дозировок или отмена препарата (следует
иметь ввиду, что при возникновении тяжелой реакции препарат должен
быть временно отменен до принятия решения о лечении консилиумом
врачей в сотрудничестве с советником по ТБ /ВИЧ).
o Завершение интенсивной фазы
o Пациент остается положительным по культуре на пятом месяце лечения
o В ходе интенсивной фазе пациент, который был отрицательным по
культуре, имеет положительный результат культуры
o У пациента плохая приверженность на протяжении более 2 недель,
несмотря на меры предпринятые консультантом, медсестрой и фтизиатром
o Пациенту требуется выдача окончательного исхода
9. Рассмотрение вопросов связанных с результатами ИЛЧ



Дискордантные результаты между молекулярными экспресс тестами и ИЛЧ к
препаратам первого ряда будут обсуждаться на консилиуме. В основном при
принятии решения будут учитываться результаты контрольных исследований
мокроты при помощи микроскопии, посева и ИЛЧ и результаты культуры будут
считаться золотым стандартом, тем не менее, эпизоды лечения в прошлом должны
быть учтены при принятии решения.
Исследование на чувствительность к пиразинамиду: Все пациенты будут
продолжать принимать пиразинамид независимо от результатов устойчивости,
ввиду низкой надежности исследования на чувствительность к пиразинамиду и
ограниченности доступных данных по краткосрочному режиму.
Исследование на чувствительность к этамбутолу: Все пациенты будут продолжать
принимать этамбутол независимо от результатов устойчивости, ввиду
ограниченности данных о влиянии устойчивости к препарату на эффективность
краткосрочного режима.
11





Устойчивый к Km, но чувствителен к Cm: продолжайте Cm на протяжении
интенсивной фазы
Устойчивый к Cm, но чувствителен к Km (и Ofl): Замените Cm на Km и продолжите
краткосрочный режим лечения с продлением интенсивной фазы, как минимум на
4 месяца с применением Km
Устойчивость к Km и Cm: пациент будет исключен из краткосрочного режима (с
исходом исключен из пилотного проекта и окончательного анализа), необходимо
провести повторные исследования культуры и ИЛЧ (для проверки, нет ли
нарастания устойчивости) и начать стандартное лечение от ЛУ ТБ в соответствии с
протоколом «Комплексного лечения туберкулеза для всех».
Устойчивость к офлоксацину по результату HAIN к второму ряду препаратов:
пациенту будет начато стандартное МЛУ ТБ лечение в соответствии с руководством
по комплексному лечению туберкулеза и он не будет лечиться по краткосрочному
режиму. Если по результатам фенотипичного ИЛЧ пациент будет чувствителен к
офлоксацину, то ему будет начато лечение по краткосрочному режиму после
согласования данного вопроса с советником по ВИЧ/ТБ.
Устойчивость к офлоксацину по результату фенотипичного ИЛЧ: пациенту будет
начат стандартный ЛУ-ТБ режим лечения в соответствии с руководством по
комплексному лечению туберкулеза, и пациенту не начнут/прекратят лечение по
краткосрочному режиму.
Электрокардиограмма
Оба препарата моксифлоксацин и клофазимин потенциально могут привести к удлинению
интервала QT, при измерении на электрокардиограмме. Удлинение интервала QT при
приёме некоторых препаратов было ассоциировано полиморфной желудочковой
тахикардией, которая является аритмией, опасной для жизни. Тем не менее, прямой
связи между удлинением интервала QT и аритмией не было установлено, и удлинение
интервала QT может происходить без риска повышенной аритмии. (Giorgi 2010)
В то время как в когорте исследования краткосрочного режима, был зарегистрирован
низкий уровень смертности, пока неизвестно, будет ли это в других популяциях. В
Узбекистане, клофазимин в сочетании с моксифлоксацином использовался в режиме
лечения ШЛУ ТБ в течение нескольких лет, а также для пациентов при отсутствии эффекта
от МЛУ-ТБ лечения. В порядке наблюдения можно отметить, что не было случаев внезапной
смерти, которые могли бы быть связаны с аритмией, однако специального мониторинга при
помощи ЭКГ не проводилось и вполне возможно, что если бы подобные случаи возникли, они
были бы упущены. Так как не существует универсального порога для определения
медикаментозного удлинения интервала QT, и учитывая опыт сочетания этих 2
препаратов вместе ранее (с более высокой дозой клофазамина), порогом выбранным для
12
интервала QT будет, если комплекс QT превышает> 60 мс по сравнению с исходным
результатом комплекса QT на ЭКГ или если удлинение комплекса QT превышает 500 мс,
так как это являются пороговыми значениями, которые ассоциируются высоким риском.
(Fenichel 2004) Комплекс QT будет рассчитываться по формуле Фридеричиа, который
корректирует частоту сердечных сокращений и был признан, как более точный при
определении медленной или быстрой частоты сердечных сокращений, чем другие
формулы по коррекции:
QTc =
QTc = скорректированный интервал QT
QT = время между началом комплекса QRS
и окончанием зубца Т
RR = время между началом одного
комплекса QRS и началом следующего
комплекса QRS
Необходимо провести калибровку ЭКГ аппарата для обеспечения применения следующих
показателей напряжения и скорости:
13
Так как одним из вторичных целей является описание частоты побочных действий, будет
проводиться ЭКГ на начальном этапе, через две недели и через 1 месяц после начала
лечения. Электрокардиографы будут переносными для проведения ЭКГ на дому у
пациентов или ДОТ уголках. Пациентам с удлинением интервала QT по сравнению с
исходным результатом более чем 60 мс или комплекса QT более чем 500 мс, лечение
будет временно приостановлено, и данные пациенты будут обсуждаться с координатором
пилотного проекта и советником по ТБ/ВИЧ. Обратимые причины, такие как снижение
калия и магния должны проверяться и корректироваться, а решение о прекращении
лечения или продолжении при еженедельном мониторинге ЭКГ будет принято на
основании того, сохраняется ли комплекс QT выше порогов, несмотря на коррекцию
обратимых факторов.
Таблица 3: Мониторинговые исследования для МЛУ ТБ
Первонач
альная
оценка
1-й визит
Наблюдение в период лечения
После
завершения
лечения МЛУ ТБ
Последующие
визиты
14
После
12
6
месяце
месяце
в
в после спустя
завер
после
шения заверш
лечени
ения
я
лечения
2
недел
и
1
M
2 3
4MM M окончани
е ИФ
Поддержив
ающая
Фаза (ПФ)
Оценка
клинического
состояния
Анамнез
x
x
ежемесячно
x
x
x
X
Физический
осмотр (вес)
Оценка
побочных
действий
На каждой клинической консультации
Оценка
результата
лечения
В конце курса лечения
X
Лаборатория
Xpert MTB/Rif
x
Genotype
MTBDR sl
X
Микроскопия
x
В случае получения положительного
результата культуры после конверсии по
культуре
x
x
x
Ежемесяч
но
Ежемесячн
о
В
случае
рецид
ива
В
случае
рециди
ва
В
случае
рецид
ива
В
случае
рециди
ва
x
x
15
Посев
x
x
ИЛЧ
(к
препаратам 1
и 2 рядов)
x
ЭКГ
x
Общий
анализ крови
x
Креатинин*
x
x
x
x
В конце
ИФ
Калий
x
x
x
x
ежемес
ячно до
прекра
щения
ИФ
ALT
x
x
x
x
ежемес
ячно до
прекра
щения
ИФ
Глюкоза
x
x
x
x
x
x
x
Ежемесяч
но
Ежемесячн
о
В
случае
рецид
ива
В
случае
рециди
ва
Если
Если
результат результаты
ы посева
посева
положите положител
льные на ьные на 6-м
4-м
месяце
месяце
лечения
лечения
В
случае
рецид
ива
В
случае
рециди
ва
В
случае
рецид
ива
В
случае
рециди
ва
При головокружении или
обмороке
По клиническим показаниям
Ежеме
сячно,
если
показа
тель
повыш
ен на
первон
В конце ПФ
По клиническим
показаниям
Каждые 3
месяца
16
ачальн
ой
оценке
ТТГ
Один раз в 6 месяцев, а также, когда у больного наблюдаются
симптомы/признаки гипотиреоза
Антиген
HepBs
x
Антитела
гепатита C
x
ВИЧ
x
Тест
на
беременность
x
CD4, если
ВИЧ+
x
На 6 и 12-м месяцах после начала АРВ
терапии
x
RNA VL**,
если ВИЧ+
x
На 6 и 12-м месяцах после начала АРВ
терапии
x
Рентгенограм
ма органов
грудной
клетки
x
Повторять только по
клиническим
показаниям
Оценка слуха
(клиническая)
x
Ежемесячная клиническая оценка в течение ИФ и
направление на аудиометрию по показаниям
Аудиометрия
x
Для пациентов с подозрением на потерю слуха
Повторять только по показаниям
При отрицательном результате, при наличии показателей,
предложите повторить
Другие
дополнитель
ные
исследования
В конце
поддержив
ающей
фазы
В
случае
рециди
ва
В
случае
рециди
ва
* для пациентов с высоким риском почечной недостаточности возможно необходимо
частое проведение контроля уровня креатинина. Это относится и к пациентам с сахарным
диабетом, людей в пожилом возрасте, и у кого была определена дисфункция почек на
первоначальной оценке и в случае совместного лечения с Тенофовиром.
** если на АРТ, по крайней мере, в течение 6 месяцев при начале МЛУ ТБ лечения.
17
10. Рекомендации в отношении ВИЧ положительныз больных:
Каждому пациенту с МЛУ ТБ, будет предложено консультирование и тестирование на
ВИЧ, независимо от самостоятельной оценки статуса или текущего анти-ретровирусной
терапии (АРТ).
Все включенные пациенты с сочетанной ВИЧ инфекцией, начнут АРТ, в не зависимости от
уровня CD4 клеток через 2 недель до 8 недель, после стабилизации переносимости
препаратов для лечения ТБ.
Уровень CD4 клеток будет измеряться на начальном этапе, через 12 месяцев после начала
АРТ и каждые шесть месяцев, при отсутствии клинических показаний во время лечения.
Вирусная нагрузка РНК ВИЧ будет оцениваться на начальном этапе у пациентов, уже
получающих АРТ и у всех пациентов с сочетанной инфекцией вирусная нагрузка ВИЧ РНК
будет измеряться в конце лечения МЛУ ТБ и в конце периода последующего наблюдения
после окончания лечения.
Дополнительные рекомендации в отношении ВИЧ+ больных включают:
 Все включенные пациенты с сочетанной ВИЧ инфекцией, начнут или продолжат
профилактику котримаксозолом
 Для больных, которые уже получают АРТ препараты первого ряда, Ставудин следует
заменить на Зидовудин, если нет других противопоказаний.
 Все антиретровирусные препараты вызывают неблагоприятные токсические реакции,
которые накладываются на аналогичное побочное действие противотуберкулезных
препаратов второго ряда, и поэтому все ВИЧ-положительные больные будут
обсуждаться с советником по ТБ/ВИЧ до начала АРТ.
 Эфавиренз – будет являться предпочтительным ненуклеозидным ингибитором
обратной транскриптазы для всех больных, за исключением больных с
сопутствующими психиатрическими расстройствами.
 Тенофовир необходимо избегать на интенсивной фазе в связи с повышенным риском
нарушения функции почек с дополнительным назначением инъекционных
препаратов.
 Больным, принимающим диданозин, следует использовать капсулы с кишечнорастворимым покрытием, т.к. другие буферизованные формы влияют на всасывание
Mfx.
 В целом предпочтительным режимом лечения препаратами первого ряда будет
Зидовудин + Ламивудин + Эфавиренз для больных без анемии, но каждый случай
будет оцениваться с лечащим врачом.
11. Психосоциальные компоненты и поддержка приверженности
Комплексная психосоциальная поддержка
18
Психосоциальная поддержка и поддержка приверженности лечению будут являться
неотъемлемыми компонентами лечения МЛУ-ТБ для всех пациентов.
Что касается обеспечения надлежащей приверженности лечению, в пилотном проекте
будут предусмотрены программы по содействию эффективному лечению, поддержка
пациентов и будет оказываться лечение, ориентированное на пациента. Все пациенты
будут принимать лечение под непосредственным наблюдением на протяжении всего
курса лечения.
Поддержка пациентов будет включать медико-санитарное просвещение больного о
заболевании, которым он страдает для предоставления возможности больному
принимать осознанный выбор лечения, психосоциальную помощь, включая
мотивирование больного и эмоциональную поддержку.
Пациенты будут получать продовольственную помощь, а также при необходимости
медсестрам будет предоставляться автотранспорт (такси) за предоставление лечения на
дому. Все услуги будут ориентированы на пациента, с применением командного подхода
к лечению больного и улучшения взаимоотношений между медицинским работником и
больным Индивидуальные препятствия пациента для надлежащего приема лекарств и
другие проблемы, влияющие на соблюдение, будут устранены.
На начальном этапе все пациентам будет представлена подробная информация о МЛУ ТБ
и о лечении. На протяжении лечения, медсестры и консультанты по приверженности
будут дополнять эту информацию, и отвечать на вопросы больного и членов его семьи.
В качестве необходимого компонента лечения МЛУ-ТБ, будет осуществляться
непрерывное консультирование больных в целях обеспечения надлежащей
приверженности лечению на обеих фазах лечения. В дополнение к поддержке
приверженности, предоставляемые психосоциальные компоненты в обоих районах
включают оценку психического здоровья, оценку психиатрических побочных эффектов, и
общую поддержку психического здоровья.
Тактика в случае пропуска пациентом лечения
Отслеживание пациентов пропустивших лечение следует проводить незамедлительно
после того, как больной пропустит один назначенный прием (например, больной не
появляется для приема препаратов под непосредственным наблюдением).
Консультанты/медсестры по приверженности будут связываться с пациентами по
телефону, и посещать на дому. При консультировании о приверженности будут
рассмотрены конкретные причины нарушения режима, для определения решений, чтобы
предотвратить будущие пропуски лечения под непосредственным наблюдением или
назначений. Будут приложены все усилия, чтобы убедить пациента продолжить лечение,
и к пациентам будут обращаться в отзывчивой, доброжелательной, и непредвзятой
форме.
Все усилия будут направлены на решение проблем пациента и обсуждение причин
прерывания лечения, чтобы предотвратить повторения в будущем. Касательно пациентов,
пропускающих лечение, при отсутствии побочных действий или при надлежащем
19
купировании имеющихся, будут предприниматься меры в соответствии с тактикой
ведения в случае низкой приверженности лечению протокола по комплексному лечению
туберкулеза в Каракалпакстане.
12. Отслеживание контактов
У всех тесных контактов больных МЛУ ТБ, будут систематически проводиться клинические
обследования каждые 6 месяцев и при наличии симптомов будут проведены
исследования мокроты: микроскопия, молекулярные тесты и культура. Тесными
контактами являются люди, живущие в том же доме, что и пациент, или те, кто проводит
большую часть времени с пациентом. Контактам больных МЛУ ТБ будет поручено
сообщать о любых симптомах туберкулеза, и подобном случае будет проведена
тщательная оценка.
13. Прекращение приема препаратов
Решения о временной отмене, изменении или прерывании / прекращении режима будут
представлены на усмотрение клинической команды, ответственной за ведение пациента
после обсуждения случая с советником ВИЧ / ТБ. Рассмотрение вопроса о прерывании
лечения МЛУ ТБ будет проводиться в следующих случаях:
• Угрожающие жизни побочные действия лекарственных препаратов
• Проблемы с приверженностью, включая подтверждение продажи лекарств, постоянные
неявки принятия лекарств под непосредственным наблюдением или на мероприятия по
поддержке приверженности.
14. Побочные действия и их купирование
Данные о всех возможных побочных действиях будут собираться в систематическом,
стандартизированном формате, путем обзора клинических и лабораторных данных на
регулярных обходах. Тип, тяжесть и возможное соотношение побочных эффектов будет
оцениваться по шкале классификации побочных действий DAIDS.
Следующие определения будут использоваться для побочных действий и реакций:
Побочное действие (ПД): любое медицинское проявление у лица, который принял
лекарственный препарат, включая случаи, которые не обязательно вызваны или связаны с
этим препаратом.
Побочная реакция (ПР): любая непредвиденная реакция на лекарственный препарат,
которая вызвана приемом препарата в любой дозировке.
Серьезное побочное действие (СПД) и серьезная побочная реакция (СПР): любое действие
или реакция, которая приводит к смерти, представляет угрозу для жизни, требует
госпитализации или продления существующей госпитализации или приводит к стойкой
20
или значительной нетрудоспособности или инвалидности. Все СПД будут обсуждаться
клинической группой, ответственной за пилотный проект и будут регистрироваться.
С пациентами будут связываться по телефону, и посещать на дому, по крайней мере, раз в
неделю в течение первого месяца после возникновения побочного действия. Затем,
оценка побочных действий будет проводиться во время врачебных обходов раз в месяц,
или чаще в зависимости от клинических показаний.
Ведение побочных действий будут осуществляться районными фтизиатрами и врачами
общей практики (СВП и врачи поликлиник) с использованием алгоритмов, приведенных в
Руководстве ВОЗ по ведению МЛУ ТБ от 2008 года, и по действующим алгоритмам
протокола по комплексному лечению туберкулеза в Каракалпакстане.
Все побочные действия будут систематически документироваться, включая действие,
которое они могут оказать на лечение. Больные будут оповещены о том, что Cfz может
вызвать изменение цвета конъюнктивы, слезной жидкости, пота, мокроты, мочи,
фекалий, выделений из носа, спермы, грудного молока и изменение цвета кожи от
красноватого до коричневато-черного (у светлокожих больных). Все эти неблагоприятные
реакции обратимы после прекращения лечения.
Постоянное изменение дозировки либо полная отмена препарата будут являться
крайними мерами, которые могут быть предприняты в случае провала других способов, и
решения по данным вопросам будут приниматься на региональном консилиуме.
Приложение 1 содержит описание незначительных и серьезных побочных действий и
мероприятий по их купированию.
15. Обработка и хранение данных
Данные будут собираться, и вводиться в базу данных Koch'6 защищенную паролем. Эта
база данных является электронной системой мониторинга пациента, в том числе
наблюдения во время и после завершения лечения.
Будет внедрен упрощенный протокол, требующий использования минимального
количества стандартных форм, которые будут храниться в бумажной версии в файле
больного. Эти формы:
Форма 1: Форма приема больного на лечение
Форма 2: Текущий эпизод лечения туберкулеза – изначальное лечение
Форма 3: Промежуточные результаты изменения микробиологического статуса
Форма 4: Изменение места принятия лечения
Форма 5: Исход
Форма 6: Форма регистрации побочных действий
Форма 7: Форма регистрации изменений в лечении
Форма 8: Форма мониторинга за лечением
Форма 9: Форма согласия больного на лечение (заполняется один раз в начале лечения).
Форма 10: Форма психосоциальной оценки до начала лечения
21
Форма 11: Лабораторные формы
Клиническая команда будет заполнять формы в бумажной версии. Лечебная карта и
ежемесячная форма мониторинга лечения будут отправляться сотруднику ЭПИД отдела
после заполнения клинической командой. Сотрудник ЭПИД отдела вернет формы после
введения в базу данных.
Будут сниматься резервные копии баз данных на еженедельной основе на специальный
внешний диск, и все копии будут отправляться эпидемиологам головных офисов.
16. Определения исходов лечения
Мы будем использовать адаптированные международные определения ВОЗ для
классификации типа ответной реакции на лечение туберкулеза (см. ниже). Оценка будет
проводиться в конце периода лечения, а окончательная оценка будет проходить в конце
фазы последующего наблюдения (12 месяцев после окончания лечения).
Промежуточные
Конверсия мокроты будет определена как два последовательных отрицательных
результата культуры (конверсия культуры), образцов, собранных с промежутком в 30
дней. Дата сбора первого образца с отрицательным результатом мазка и культуры будет
использоваться в качестве даты конверсии. Оба бактериологических метода
(микроскопия и культура) будут контролироваться, и документироваться на протяжении
всего лечения. Результат мазка будет основным средством определения
продолжительности интенсивной фазы, как описано выше. Для пациентов, которые
остаются положительными по мазку, результаты культуры будут также приняты во
внимание. Однако обе конверсии, как мазка, так и культуры будут анализироваться для
пилотного проекта, на ежеквартальной основе будет проводиться анализ
дополнительных конечных показателей, и по завершению пилотного проекта будет
сравниваться соотношение обеих мер с первичными результатами.
Завершение лечения
Исход лечения туберкулеза в конце периода лечения определяется следующим образом
(адаптированные международные определения для программ по лечению МЛУ ТБ, ВОЗ
2008 года, срочное обновление руководства по программному ведению лекарственноустойчивого туберкулеза):
Вылечен: Пациент с МЛУ ТБ, завершивший лечение согласно программному протоколу и
отрицательный по результатам четырех посевов образцов мокроты, собранных с
интервалом, по меньшей мере, 30 дней в течение последних 5 месяцев лечения и если
22
имеется положительный результат посева образца мокроты, за ним следуют, как
минимум, три последовательных отрицательных результатов посева образцов мокроты,
собранных с интервалом, по меньшей мере, 30 дней в течение последних 3 месяцев
лечения.
Лечение завершено: Пациент с МЛУ ТБ, завершивший лечение согласно программному
протоколу, но не соответствующий определению «вылечен» в связи с недостаточностью
результатов бактериологических исследований (например, на протяжении последних
месяцев лечения было проведено менее пяти культуральных исследований) или,
завершение лечения с подтвержденной бактериологической стойкой конверсией до
конца лечения, но на протяжении последних месяцев лечения было проведено менее
пяти культуральных исследований. Исход «лечение завершено» будет исходным
результатом только для пациентов, которые не в состоянии выделять мокроту, а в
случаях, если у пациентов, у которых бактериологические результаты отсутствуют по
другим причинам, исходы будут зарегистрированы как "другой", во избежание
неправильной классификации.
Исход лечения "другое": Для пациента с МЛУ ТБ, который завершил лечение в
соответствии с программным протоколом, но не соответствует определению вылечен изза отсутствия результатов бактериологических исследований или по программным
причинам (иные причины, чем отсутствие способности пациента производить мокроту)
таким, как контаминация культуры или несвоевременное направление образца врачом,
результат будет зарегистрирован как "другой", во избежание неправильной
классификации. В случае контаминации пробирки с культурой, новые образцы мокроты
для посева будут собраны и пробирки для посева де-контаминированы и культуры
повторно поставлены в соответствии со стандартными процедурами лаборатории.
Смерть: Пациент с МЛУ ТБ, умирающий по какой бы то ни было причине в ходе
противотуберкулезного лечения МЛУ и, который до смерти не был классифицирован как
пациент с неблагоприятным исходом. Предположительные причины смерти будут
задокументированы.
Неблагоприятный исход:
Исход лечения будет считаться неблагоприятным в случае, отсутствия
бактериологического подтверждения эффективности лечения, который будет определен
по следующим показателям:


Если по истечению 5 месяцев продленной интенсивной фазы у пациента не
наблюдается конверсия культуры
Наличие положительного результата культуры на поддерживающей фазе: два
результата посева являются положительными во время поддерживающей фазы
23
или наличие одной положительной культуры в течение последних 3 месяцев
лечения
 Исход лечения будет считаться неблагоприятным, если принято клиническое
решение о досрочном прекращении лечения в связи с неудовлетворительными
клиническими или радиологическим результатами лечения или
неблагоприятными реакциями на противотуберкулезное лечение или побочным
действием (длительный интервал QT на ЭКГ как указано в разделе ЭКГ ниже) в
случаях, когда команда принимает решение, что лечение неэффективно и меняет
режим лечения. Подобные случаи могут быть отмечены отдельно для проведения
дальнейшего суб – анализа.
Для всех случаев с неблагоприятным исходом, с подтвердженной положительной
культурой будет проводиться ИЛЧ и расследоваться нарастание устойчивости для
документирования коэффициента нарастания устойчивости. Пациентам, у которых сбор
мокроты был осуществлен после начала лечения и если результат культуры является
положительным и и по результатам ИЛЧ имеется нарастание устойчивости либо к
офлаксацину либо к капреомицину/канамицину будет выдан неблагоприятный исход.
Нарушение режима: Пациент с МЛУ ТБ, лечение которого прерывалось на два или более
последовательных месяцев по какой бы то ни было причине без медицинского
обоснования, и пациент не отвечает критериям неблагоприятного исхода.
Переведен: Пациент, с МЛУ ТБ, который был переведен в другую учетно-отчетную
систему, исход лечения которого неизвестен. Пациенты, которые требуют перевода, будут
проинформированы, о том, что это очень маловероятно, что они смогут продолжать
лечение по той же схеме, и их лечение должно будет изменено на стандартный режим
МЛУ ТБ. В случае если лечение может быть предоставлено в принимающей стороне и
результат задокументирован, будет выдан данный исход.
Исход будет считаться благоприятным в случае излечения или завершения лечения. Все
другие результаты в конце терапии (смерть, нарушение режима или неблагоприятный
исход) будут считаться неблагоприятными.
Конец периода последующего наблюдения после завершения лечения - финальный
исход:
Все пациенты с исходом лечения как «вылечен», «лечение завершено», «другое» или
«переведен» будут оцениваться по следующим показателям:
Безрецидивный:
Пациент с МЛУ ТБ, который отвечает критериям исхода «вылечен» или «краткосрочный
курс лечения завершен» и остается бессимптомным в конце периода последующего
наблюдения (один год после завершения лечения).
24
Рецидив: Пациент с МЛУ ТБ, который отвечает критериям исхода «вылечен» или
«краткосрочный курс лечения завершен» и в любой момент в ходе периода
последующего наблюдения (первый год после завершения лечения) диагностируется
МЛУ ТБ по результатам исследования, по меньшей мере, один положительный результат
по культуре и ИЛЧ.
Пациенты, которых невозможно наблюдать в последующем, в течение периода
последующего наблюдения после завершения лечения: Пациент с МЛУ ТБ с исходом
лечения как «вылечен», «лечение завершено», «другое» или «переведен» , которого
невозможно наблюдать в последующем, в течение 12 месяцев после завершения лечения
(по оценке на конец 12 месяца)
Смерть в течение периода последующего наблюдения после завершения лечения:
Пациент с МЛУ ТБ с исходом лечения как «вылечен», «лечение завершено», «другое» или
«переведен», который умирает по любой причине , в течение одного года после
завершения лечения.
Следует отметить, что для пациентов, которые пропускают оценку по истечению 6
месяцев периода последующего наблюдения, но прошли оценку на 12 месяце
последующего наблюдения, все еще можно осмотреть в конце периода последующего
наблюдения для выдачи финального исхода.
25
Приложение 1.Алгоритм для Xpert MTB+/RIF+
Случай с клиническим подозрением на туберкулез
Мазок мокроты – микроскопия
Положительный
мазок
Отрицательный
мазок
Генотип MТВЛУ
(первый ряд) Rif+
Xpert MTB+/RIF+
Генотип MТВЛУ
(второго ряда
Xpert MTB+/RIFXpert MTB-/RIF-
Чувствител
ен к Ofl
Включение
в пилотн.
проект
Стандартн.
лечение по
пилотному
проекту
ИЛЧ к ПВР
Устойчивый к Ofl
Стандартн
ое МЛУ ТБ
лечение
ИЛЧ к ПВР
ИЛЧ определяет МЛУ ТБ
Включение в пилотный
проект
Стандартное лечение по
пилотному проекту
ИЛЧ к ПВР
Не МЛУ по
результатам ИЛЧ
Лечение согласно
протоколу по
комплексному
лечению ТБ в
Каракалпакстане
Продолжайте
следовать
диагностическому
алгоритму
протокола по
комплексному
лечению ТБ в
Каракалпакстане
ИЛЧ к ППР/ПВР
MGIT культура и
ИЛЧ к ППР/ПВР
Подтвержденный
МЛУ ТБ чувств к Ofl и
Km
MGIT культура и ИЛЧ
к ППР/ПВР
Чувстителен к
рифампицину
Продолжайте
краткосрочный
режим
Замените Cm на Km
Исключение из
пилотного проекта
Лечение согласно
протоколу по
комплекному
лечению ТБ в
Каракалпакстане
MGIT культура и
ИЛЧ к ППР/ПВР:
МЛУ +
устойчивость к Km
Продолжайте
краткосрочный
режим
с Cm
MGIT культура и ИЛЧ к
ППР/ПВР:
МЛУ + устойчивость к
Ofl
МЛУ + устойчивость к
Km +Ofl
Исключение из
пилотного проекта
Лечение согласно
протоколу по
комплекному лечению
ТБ в Каракалпакстане
(пре ШЛУ или ШЛУ)
MGIT культура и ИЛЧ к
ППР/ПВР:
МЛУ + Cm- устойчивость
и чувствительность к Km
и Ofl
устойчивость к Km +Ofl
Поменять Cm на
Km, продолжить
Km в течение, по
крайней мере, 4
месяцев
26
Приложение 2: Ведение основных побочных действий лечения
Побочное
действие
Тошнота, рвота
ПТП и АРВ
препараты,
способные
вызвать
неблагоприятную
реакцию
Вероятнее всего
Pto, H, E, Z, Cfz,
АРТ
Купирование побочного действия
Дополнительные
рекомендации для больных на
АРТ
1.Лечить обезвоживание, проверить солевой
баланс/обследовать
на
гепатит
по
мере
необходимости.
2. По мере возможности разделить дозу Pto/Eto на
две дозы (под непосредственным наблюдением).
3. Назначить метоклопрамид 10мг за полчаса до
приема противотуберкулезных препаратов.
4. Лечить рефлюкс/гастрит, если есть их признаки
посредством омепразола 20мг ежедневно.
5.
Поддерживающее
ведение
тревожного
состояния и рассмотреть назначение на ночь
бензодиазепина в низкой дозе (помнить о
ретенции CO2 у больных с легочными
заболеваниями в тяжелом состоянии).
6. Если побочное действие не поддается
купированию
через
два
дня,
назначить
ондансетрон 8мг за полчаса до приема
противотуберкулезных препаратов в течение 7
дней, если имеется улучшение – продолжить
ондансетрон.
7. Если состояние не улучшается,
проконсультируйтесь с советником по ТБ/ВИЧ и
Обычно самоизлечивающаяся
неблагоприятная
реакция,
однако
необходимо
рассмотреть
возможность
гепатита,
вызванного
ненуклеозидным ингибитором
обратной транскриптазы, а
также исключить лактоцидоз,
если неблагоприятная реакция
развивается через несколько
месяцев лечения.
Рассмотреть возможность
панкреатита у больных на
диданозине или D4T с
сильными абдоминальными
болями.
27
обсудить на региональном консилиуме.
Гастрит/рефлю
кс
Pto
Диарея
PI особенно LPV,
повышенный
диданозин.
Артралгия
Z, фторхинолоны
Нарушение
солевого
Km (и другие
инъекционные
аминогликозиды),
1. Избегать назначения антацидных средств
(Примечание: назначать, по меньшей мере, за 2
часа
до
или
3
часа
после
приема
противотуберкулезных препаратов во избежание
взаимодействия
между
лекарственными
средствами).
2. Омепразол 20мг в течение 2 недель (если нет
улучшения, рассмотреть более длительное
применение).
3. Если симптомы тяжелые или не удается их
разрешить, обсудить случай с советником по
туберкулезу.
1. Провести регидратацию и восстановить солевой
баланс (ОРС).
2. Противодиарейные средства (лоперамид), если у
больного нет температуры и примеси крови в
стуле.
1. При необходимости Ибупрофен 400 мг 2-3 раза в
день, принимать вместе с едой (в случае
непероносимости ибупрофена в связи с болями в
желудке назначить парацетамол 1000мг 2-3 раза в
день).
2. Обычно проходит со временем
3. При тяжелых проявлениях или затяжном
течении обсудить на консилиуме возможность
снижения дозы пиразинамида.
Исключить возможные
причины эзофагита, в том
числе кандидоз
Рассмотреть возможность
оппортунистических инфекций
/другие причины диареи
(C.difficile)
Нет
1. Контролировать уровень калия в крови
28
баланса
(↓ K+ or Mg2+,
↑ K+ при
почечной
недостаточност
и)
Cm, TDF (редко)
2. Назначить калий
3. Оценка на наличие диареи или рвоты
4. Имеется риск почечной токсичности при использований TDF и инъекционных
5. ВИЧ-инфицированные имеют повышенный риск нефротоксичности и электролитных
нарушений при использовании инъекционных Примечание: в 1 таблетке калия = 8 meqK +
(600 мг).
Если предписанная доза превышает 20 mEq K  разделить на две или более суточных доз,
разовая доза не должна превышать 20 mEq.
- Таблетки необходимо принимать целиком (проглатить не разжевывая) во время приема
пищи и запивать достаточным количеством воды.
- Прием препаратов Калия может быть необходим на протяжении всего курса
применения аминогликозидов (Cm, Km)
- Всегда проверяйте функции почек. Если имеются отклонения от нормы,
необходимо снизить дозу препаратов калия из-за риска развития гиперкалиемии.
- При умеренной гипокалиемии (3,0 и выше, и никаких симптомов), назначьте K-по 1
таблетке два раза в день и увеличьте дозу до 2 таблеток 2 раза в день, если уровень
K- по-прежнему низкий.
- При тяжелой гипокалиемии (имеются симптомы, и пациент не может глотать),
внутривенно калий. Если пациент сможет глотать, прекратите внутривенное
введение калия и перейдите на таблетированную форму калия.
- Быстрое внутривенное введение KCI может вызвать смерть. Необходимо вводить
в/в только в стационаре под наблюденем врача.
Показатели уровня калия и дозы препаратов калия
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------29
---------К + Норма 3,5-5,0 mEq/l
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------3,5 и выше  Нет необходимости в назначении КCl, ежемесячно проводить анализ
К+ если принимает инъекции
----------------------------------------------------------------------------K+ 3,0 - 3,4  КCl 2 таблетки 3 раза в день
Повторить анализы, через 2 недели, если в норме - снизить дозу КCl до 1-2 таблетки
2 раза в день и ежемесячно проверять креатинин
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------K+ 2,5 - 3,0 КCl 2 таблетки 4 раза в день
Также назначьте магнезий в таблетках (по 1 таблетке Алюмак в день, вечером. В 1
таблетке Алюмак содержится 400 мг магнезий).
Повторить анализ К через 3 дня. Если уровень К не повышается, назначить магнезий
и КCl 2 таблетки 4 раза в день и рассмотрите возможность госпитализации для
внутривенного введения КCl.
K+ Ниже 2,5  Госпитализация Внутривенно** калий и магнезий. Следующий шаг
назначение таблетированных форм КCl и магнезии. Если значение К больше чем 2,5,
прекратите внутривенное введение КCl и перейдите на таблетированную форму КCl.
Анализы повторять ежедневно пока значение К не будет более 2,5 и не исчезнут
симптомы гипокалиемии. Если улучшения наблюдаются при применении таблеток
К+, следуйте инструкциям данной таблицы.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Таблетки Калия могут вызывать тошноту.
30
• Для пациентов с низким содержанием Калия в крови, назначить 1 таблетку
Алюмака в день, вечером, во время ужина/перед сном. В 1 таблетке Магнезия
содержится 400 мг.
Побочное
действие
Гепатит
Кожная сыпь
Препараты,
возможно
вызывающие
побочное
действие
Z,H,R, /Pto, E, Mfx,
невирапин,
эфавиренз, все PI,
все НИОТ,
котримоксазол
Купирование побочного действия
Дополнительные
рекомендации для больных на
АРТ
1. Временно прекратить лечение, если ALT выше
нормы в 5 раз или у больного развивается сильная
рвота/тошнота, до улучшения состояния.
2. Рассмотреть другие причины развития гепатита
(лекарственный гепатит, вирусный гепатит,
алкоголь), и контроль водно-солевого баланса.
3. Обсудить с советником по ТБ/ВИЧ план
возобновления лечения.
Определение времени начала
приема препаратов и развития
гепатита
может
помочь
определить
наиболее
вероятные
лекарственные
средства.
Прекратить АРТ.
Рассмотреть
возможность
замены NVP на EFV. Также
рассмотреть CTX
Все
1. Макулопапулезная сыпь и зуд являются общими Обычно в первые 3 месяца АРТ.
противотуберкуле ранними побочными действиями и могут пройти
Антигистаминные средства
зные препараты,
спонтанно по истечению нескольких недель
только для ведения поражений
EFV, NVP, ABC, CTX 2. Антигистаминные средства, гидрокортизон
1 и 2 степеней, прекратить АРТ,
местно.
противотуберкулезную
3. Прекратить прием всех препаратов
терапию и CTX,
незамедлительно и проконсультироваться с
проконсультироваться с
советником по ТБ/ВИЧ, если наблюдается
советником по ТБ/ВИЧ по
генерализованная эритема, образование волдырей поводу поражений 3 и 4
31
Нефротоксично Km, Cm, TDF
сть
(редко)
или поражение слизистой оболочки.
степеней. Не назначать ABC.
1. Временно отменить инъекционный препарат,
контролировать водно-солевой баланс. Оценка
электролитов.
Риск
нефротоксичности
у
больных на лечении TDF.
(если TDF + инъекционный
препарат,
рассмотрите
возможность замены TDF на
AZT или ABC)
Многие антиретровирусные
препараты трбеуют
корректировки дозы в случае
нарушения функции почек.
ВИЧ-инфицированные лица
подвергаются повышенному
риску развития
нефротоксичности и
нарушения солевого баланса.
Риск развития судорог
усиливается при приеме
спиртосодержащих сиропов
(детский LPV/r).
2. Расчитать креатинин клиаренс (по формуле
Кокрофта - Голта)
3. Рассмотреть возможность перехода на режим с
назначением инъекционных препаратов 3 раза в
неделю или в более низких дозах или перехода на
капреомицин, если получает канамицин.
4. Скорректировать дозы других препаратов с
учетом нарушения функции почек.
Судороги *
H, Mfx
1. Госпитализировать пациента
2. Временно отменить ПТП до купирования
судорог
3. Увеличить дозу пиридоксина до 200 мг/сутки
4. Назначить карбамазепин. Начать с 200 мг 2
раза в день, а затем увеличивать на 200 мг
еженедельно, если необходимо (при
возобновлении приступов).Максимальная доза
составляет 1600 мг (8 таб) в день
Обсудить на консилиуме возможность и
постепенное возобновление
противотуберкулезных препаратов. Рассмотреть
возможность возобновления лечения на
32
Периферическ
ая невропатия
H, Km, Cm, Pto,
Mfx, d4T, ddI
сниженной дозе изониазида.
1. Увеличить дозу пиридоксина до 200 мг/сутки
2. Временно отменить изониазид на 2 недели
3. Амитриптилин 25-50 мг ежедневно при
тяжелых симптомах.
Избегать назначения d4T или
диданозина с Cs или H.
Если больной на диданозине
или D4T – пристальное
Обсудить на консилиуме, если не купируется, так как наблюдение и перейти на
возможно препараты следует скорректировать, TDF/ABC/AZT, если развивается
рассмотреть
необходимость полной отмены периферическая нейропатия.
изониазида Или возможность замены на капреомицин
Или снижения дозы, сокращения кратности введения
до 3 раз в неделю. Исключите другие причины (ВИЧ,
диабет)
Побочное
действие
Снижение
слуха
препараты,
способные
вызвать
неблагоприятную
реакцию
Km, Cm
Купирование побочного действия
Дополнительные
рекомендации для больных
на АРТ
1.Документировать снижение слуха (клиническая Нет
оценка или аудиометрия, если это возможно).
Необходимо иметь в виду, что в данном случае потеря
слуха необратима.
2. Обсудить с советником по ТБ/ВИЧ возможность
перехода на Cm 3 раза в неделю или возможность
ранней остановки инъекции.
33
Неврит
зрительного
нерва
E, ddI
Психоз
H, Mfx, Pto, EFV
Незначительный
риск развития при
9-месячном
режиме.
Депрессия*
Социальноэкономические
трудности,
хроническое
заболевание, Mfx,
H,
Pto, Cfz при
изменении
кожного покрова,
EFV
Раннее проявление снижения
красный и зеленый цвет.
цветного видения на Оппортунистические инфекции
Прекратить прием E, наблюдение офтальмолога.
1. Проконсультироваться с психиатром и
рассмотреть возможность госпитализации
2. Начать лечение галоперидолом (0.5 – 5 мг ПО
или ВМ в 2 раздельных дозах) при ранних
признаках психоза
3. Исключить другие причины, например,
(алкоголь, депрессия).
4. Обсудить на консилиуме тактику ведения и
постепенное возобновление ПТП – может
понадобиться временная отмена препаратов или
снижение доз Pto или H
1. Консультирование
2. Оценить на употребление алкоголя, симптомов
психоза или гипотиреоза
3. При выраженной форме депрессии начните
миртазапин 30 мг ежедневно (вечером) и
проконсультируйтесь с психиатром
4. При наличии суицидальных намерений
рассмотреть вопрос госпитализации и
временно отменить препараты
5. Обсудить случай на консилиуме касательно
вопроса о ПТП и тактику ведения. Возможность
снижения доз Pto и H
(обследовать на ОИ на неврит
зрительного нерва)
EFV в большинстве случаев
оказывает воздействия на ЦНС
в первые 2-3 недели лечения,
которые
обычно
самостоятельно купируются
(спутанность
сознания,
рассеянность,
наваждения,
головокружение).
Прекратить прием EFV, если
симптомы тяжелые и не
реагирует на прекращение
приема Cs. Обсудить с
советником по ТБ/ВИЧ.
Заменить EFV, если состояние
тяжелое или не поддается
купированию.
34
Гипотиреоз
Pto
Лечить левотироксином 0.5 мг ежедневно, если TSH > 6
МЕ / мл и при наличии симптомов гипотиреоза.
Ежемесячно увеличивать дозу на 0.5 мг. Повторять
анализ ТТГ до установления нормального показателя
ТТГ от 0.5 – 5. Продолжать лечение левотироксином
вплоть до 1 месяца после завершения
противотуберкулезного лечения.
Сведения разнородные.
Некоторые исследования
свидетельствуют о
взаимосвязи между АРТ (?D4T)
и субклиническим
гипотиреозом.
Побочное
действие
препараты,
способные
вызвать
неблагоприятную
реакцию
R, H, AZT, CTX
Купирование побочного действия
Дополнительные
рекомендации для больных на
АРТ
1. Часто развивается умеренная анемия, вызванная
хроническим заболеванием – лечить туберкулез и
мониторинг клинического состояния.
2. Исключить другие сопутствующие заболевания
(гастрит/нерациональное (недостаточное)
питание), пр.).
D4T, ddI, AZT, 3TC
Нет
Обычно развивается в первые
три месяца лечения AZT. Если
HB<8 или понижается или при
недостаточном дыхательном
резерве перевести больного с
AZT на d4T,TDF или ABC.
Рассмотрите возможность
оппортунистических инфекций
(LIP,MAC пр.)
CTX вероятнее всего может
вызвать подавление функции
костного мозга, если
назначается в больших дозах.
Прекратить прием всех АРВ
препаратов до прекращения.
Заменить d4T на TDF или ABC
при возобновлении лечения
Подавление
функции
костного мозга
Лактоцидоз
35
Липодистрофи
я/
липоатрофия
Панкреатит
D4T, ddI, AZT, PIs
Нет
Заменть NRTI на TDF/ABC
D4T, ddI
Рассмотреть вероятность развития состояния
тяжелого острого живота из-за клофазимина –
отменить препараты и госпитализировать для
дальнейшего исследования
Боль в животе
Cfz, Pto, все АРВ
препараты
Часто в легкой форме.
Cfz вызывает состояние тяжелого острого живота.
В таком случае прекратить и обсудить случай с
советником по ВИЧ/ТБ и на консилиуме
Избегайте совместного
использования, если
используется отменить прием
агента и не использовать
снова.
Пристальное наблюдение за
больным, т.к. состояние может
быть ранним признаком
панкреатита, гепатита или
лактоцидоза.
Изменение
цвета кожного
покрова,
роговицы,
сетчатки,
мокроты и
мочи
Ихтиоз
Cfz
Провести надлежащее консультирование и
советовать соблюдать режим лечения. При
тяжелой форме обсудить с советником по
туберкулезу и на консилиуме для рассмотрения
возможности замены препарата.
Cfz
Снижение
остроты
зрения, сухость
или
раздражение
слизистой
глаза
Cfz
Местная гидратация.
Если состояние тяжелое, обсудить с советником по
ТБ на возможность замены препарата
Регулярная гидратация сухости глаз физраствором
или инъекционной водой. Если состояние очень
тяжелое, обсудить с советником по туберкулезу
возможность снижения дозы.
36
Препараты, выделенные жирным шрифтом, более связываются с побочными действиями, нежели препараты, не
выделенные жирным шрифтом. Дозы препаратов нельзя сокращать без консультации с советником по ТБ/ВИЧ. Если прием
препарата необходимо прекратить, обсудите с советником по ТБ/ВИЧ соответствующий заместительный препарат для
предупреждения развития устойчивости.
Cm=капреомицин, Km=канамицин, Pto=протионамид, Eto=этионамид, Cfz=Клофазамин, R=Рифампицин, H=Изониазид,
E=Этамбутол, d4T=ставудин, TDF=Тенофовир, 3TC=Ламивудин, AZT=Зидовудин, PI=ингибиторы протеазы, Lpv=Лопинавир,
ddI=диданозин, CTX=котримоксазол.
Приложение 3. Таблица дозировок препаратов от МЛУ ТБ для педиатрических случаев
Вес в кг
Доза
формули
ровка
единица
5
6
Капреоми
цин/Кана
мицин
15-30
мг/кг
Амикац
ин
Повышенная
доза
изониазида
Моксифлаксоц
ин
Протионами
д
Клофаза
мин
Пиразинам
ид
Этамбутол
15-30
мг/кг
15-20 мг/кг
7.5-10 мг/кг
15-20 мг/кг
2-3 мг/кг
30-40 мг/кг
15-25мг
Сусп.
мл
таб
фармокол
огическая
подготовк
а
таб
20 мг
/мл
250 мг
мг
400 мг
таб
0.5
0.5
мг
10-15 мг
15 мг
таб
0.5
0.5
1гр в 4мл
разведени
е
2мл
флакон
таб
250мг/мл
250мг/
мл
100мг
мл
0.5
0.5
мл
0.5
0.5
таб
таб
300мг 400 мг
Одна из
дозировок!
Не
дополнитель
но!
таб
таб
1
1
Одна из
дозировок! Не
дополнительно
!
таб
таб
2
3
таб
таб
100
400
мг
мг
Одна из
дозировок!
Не
дополнительн
о!
таб
таб
1
1
37
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
0.75
0.75
1
1
1
1
1
1.5
1.5
1.5
2
2
2
2
2
2
2
2
2.5
0.75
0.75
1
1
1
1
1
1.5
1.5
1.5
2
2
2
2
2
2
2
2
2.5
1
1.5
1.5
1.5
2
2
2
2
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
0.5
0.5
0.5
0.5
0.5
0.5
0.5
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
0.25
0.25
0.25
0.25
0.5
0.5
0.5
0.5
0.5
0.5
0.5
0.5
0.5
0.5
0.5
0.5
3
3
4
4
5
5
6
6
6
7
7
7
8
8
8
9
9
10
10
0.5
0.5
0.5
0.5
1
1
1
1
1
1
1
1.5
1.5
1.5
1.5
1.5
1.5
1.5
1.5
15-20 мг
20 мг
20-25 мг
25 мг
25-30 мг
30 мг
30-35 мг
35 мг
35-40 мг
40 мг
40-45 мг
45 мг
45-50 мг
50 мг
50-75 мг
50-75 мг
50-75 мг
50-75 мг
50-75 мг
0.5
0.75
0.75
1
1
1
1
1
1.5
1.5
1.5
1.5
1.5
1.5
2
2
2
2
2
1
2
2
2
2
2
3
3
3
3
3
4
4
4
4
4
5
5
5
0.5
0.5
0.5
0.5
0.5
0.5
0.5
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
38
Приложение 4. Краткосрочный режим лечения МЛУ ТБ – клинические примеры
Далее приведены несколько примеров с исходами «вылечен» и «неблагоприятный исход»
Исход - вылечен:
Пример 1:
Месяц
Мазок
Культура
0
+
+
1
+
+
2
+
+
3
-
4
-
5
-
6
-
7
+
-
8
-
9
-
Пример 2: Продление интенсивной фазы вследствие положительного результата мазка на M4 до 6 месяцев (когда первый
отрицательный результат культуры был доступен на M6)
Месяц
Мазок
Культура
0
+
+
1
+
+
2
+
+
3
+
+
4
+
+
5
-
6
-
7
-
8
-
9
-
10
-
11
-
Пример 3: Продление интенсивной фазы вследствие положительного результата мазка на М4 до 5 месяцев (когда первый
отрицательный результат культуры был доступен на M5)
Месяц
Мазок
Культура
0
+
+
1
+
+
2
+
+
3
+
4
+
-
5
-
6
-
7
-
8
-
9
-
10
-
Пример 4: Интенсивная фаза завершена после 4 месяцев вследствие отрицательного результата мазка на М4
Месяц
Мазок
Культура
0
+
+
1
+
+
2
+
+
3
+
4
+
5
-
6
-
7
-
8
-
9
-
39
Исход- неблагоприятный:
Пример 5: Два отрицательных результата культуры на поддерживающей фазе
Месяц
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Мазок
+
+
+
+
+
Культура
+
+
+
+
+
+
9
-
Пример 6: Результат мазка все еще остается положительным после M5 (интенсивная фаза продлена на M4 вследствие положительного
результата мазка)
Месяц
Мазок
Культура
0
+
+
1
+
+
2
+
+
3
+
+
4
+
+
5
+
6
-
Пример 7: Положительный результат культуры на поддерживающей фазе – неблагоприятный исход
Месяц
Мазок
Культура
0
+
+
1
+
+
2
+
+
3
+
4
-
5
-
6
-
7
+
+
8
-
9
-
40