Отчет 102 с - Новгородский государственный университет
advertisement
СОДЕРЖАНИЕ СПИСОК ИСПОЛНИТЕЛЕЙ 2 РЕФЕРАТ 3 СОДЕРЖАНИЕ 5 ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ 6 ВВЕДЕНИЕ 7 ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ ОТЧЕТ О ПАТЕНТНЫХ ИССЛЕДОВАНИЯХ 1 2 Анализ эпидемиологической ситуации по ВИЧ-инфекции в Новгородской области СПИД-индикаторные заболевания 9 9 12 2.1 Туберкулез - ведущее СПИД-индикаторное заболевание 13 2.2 Пневмоцистная пневмония на фоне ВИЧ-инфекции 15 2.3 Герпесвирусные заболевания на фоне ВИЧ-инфекции 16 3.3.1 Заболевания, вызванные вирусом простого герпеса на фоне ВИЧ-инфекции 3.3.2 Заболевания, вызванные цитомегаловирусом на фоне ВИЧ-инфекции 3.3.3 Заболевания, вызванные герпесвирусом 8 типа на фоне ВИЧ-инфекции 2.4 Ко-инфекция ВИЧ и вирусный гепатит С 17 19 21 24 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 28 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ 29 5 ОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ ВИЧ – вирус иммунодефицита человека ТК - туберкулез МБТ - микобактерии туберкулеза ПП - пневмоцистная пневмония ЦМВИ – цитомегаловирусная инфекция ВААРТ - высокоактивная антиретровирусная терапия ВПГ – вирус простого герпеса ЦМВ – цитомегаловирус ГИ – герпетическая инфекция CDC – центр по контролю за заболеваниями СК - саркома Капоши ВГС - вирус гепатита С 6 ВВЕДЕНИЕ Актуальность Клинико-эпидемиологическая ситуации по ВИЧ-инфекции актуальна не только для Новгородской области, но и для России в целом. В общей структуре ВИЧ-инфицированных, как в Российской Федерации, так и в Новгородской области преобладают мужчины. Однако соотношение за последние два года меняется в сторону увеличения доли женщин. Средний возраст женщин составляет 23,9 года, средний возраст мужчин 24,4 г. Возрастает доля инфицирования женщин репродуктивного возраста. Показатель выявляемости ВИЧ-инфекции среди беременных за последнее время возрос в несколько раз, а это риск рождения инфицированного ребенка. Вирус иммунодефицита человека подавляет иммунную систему следовательно создаются оптимальные условия для активации эндогенной инфекции и присоединения экзогенной инфекции. По литературным данным происходит увеличение заболеваемости туберкулезом, увеличение частоты и тяжести вирусных гепатитов, увеличение роли онкологической патологии. Несмотря на большое количество работ, остается не решенным вопрос о ведущей роли инфицированных в активации при развитии инфекционного синдрома оппортунистического у ВИЧ- заболевания, о индукции двух заболеваний - основного и сопутствующего, не до конца известна и усовершенствована индивидуализированная терапия СПИДассоциированных заболеваний. Новизна В работе будут раскрыты механизмы активации эндогенной флоры учавствующие в возникновении и течении ассоциированных инфекционных заболеваниях. На основании уточненных механизмов будут предложены новые схемы усовершенствования индивидуализированной терапии СПИД- 7 ассоциированных заболеваний. Будет показана наиболее значимая роль во взаимной индукции двух заболеваний - основного и сопутствующего. Цель работы – Изучить клиническую, патогенетическую и иммунологическую роль инфекционного фактора при ВИЧ/СПИД инфекции и усовершенствовать индивидуализированную терапию СПИД- ассоциированных заболеваний. Задачи работы - изучить клинические факторы активации инфекционного синдрома при ВИЧ-инфекции; иммунологические факторы активации инфекционного синдрома при ВИЧ-инфекции; усовершенствовать индивидуализированную терапию СПИД-ассоциированных заболеваний. Цель этапа - разработка предварительного аналитического обзора по проблеме ПНИР, проведение патентных исследований, разработка основных документов и процедур сбора первичной информации, формирование групп больных с учетом различных нозологических форм заболевания. Место проведения - Новгородский Государственный университет имени Ярослава Мудрого, Новгородская областная инфекционная больница, Новгородский Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями «Хелпер». 8 ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ 1 ЭТАП - ОТЧЕТ О ПАТЕНТНЫХ ИССЛЕДОВАНИЯХ 1. АНАЛИЗ ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОЙ СИТУАЦИИ ПО ВИЧИНФЕКЦИИ В НОВГОРОДСКОЙ ОБЛАСТИ В настоящее время СПИД занимает третье место в мире в группе смертельных исходов после заболеваний сердечно-сосудистой системы и новообразований, а среди детей ВИЧ/СПИД является основной причиной смерти в большинстве развивающихся стран. Место эпидемического взрыва, его территория определяется случайным совпадением благоприятных для эпидпроцесса механизмов обстоятельств трансмиссии. и преобладающих Стало очевидным, на данный момент что вяло текущий эпидемический процесс рано или поздно должен был смениться бурным ростом, размер которого определяется, главным образом, наличием в определенный момент подходящих условий для трансмиссии и количеством лиц, готовых активно участвовать в развитии эпидемии. На 31.12.2010 г. в Новгородской области зарегистрировано 1348 случая ВИЧ-инфекции (рисунок 1). число выявленных (абс.) 250 200 150 100 50 0 19901999 2001 2003 2005 2007 2009 Рисунок 1 - Число зарегистрированных случаев ВИЧ-инфекции 9 Распространение ВИЧ-инфекции в России приобрело характер эпидемии. Классическим примером явилась Новгородская область, где вяло протекавший ранее эпидемический процесс (ежегодно регистрировалось в среднем 3-5 инфицированных) сменился в 2000г. подъемом примерно в 10 раз, а 2001 г. подъем был невиданно резким и совершенно внезапным, выявлено было 244 ВИЧ-позитивных лиц (преимущественно подростков). Анализ показал, что подходящие для эпидпроцесса условия создавались исподволь. Одно из них – ежегодный рост количества лиц, употреблявших наркотические вещества. Достаточно было “случайного” заноса в среду молодых наркоманов инфицированного материала, как цепная реакция стала бесконтрольной. Очень скоро на фоне парентерального механизма инфицирования стал заметно возрастать и половой. Как и во всем мире в общей структуре ВИЧ-инфицированных преобладают мужчины. Это связано, прежде всего, с тем, что преобладающее число ВИЧ-инфицированных наркотиков (ПИН), среди составляют которых потребители преобладают инъекционных мужчины (77,9%), приверженность к наркотикам женщин всегда была меньше, чем у лиц мужского пола. Но, тем не менее, в Новгородской области отмечается планомерное увеличение удельного веса ВИЧ-инфицированных женщин. Из числа зарегистрированных ВИЧ-инфицированных 78% составляют молодые люди в возрасте 20-39 лет. За весь период наблюдения (с 1990г.) анализ причин заражения (из установленных случаев) ВИЧ-инфекцией показал, что 50% инфицированных заразились парентеральным путем, 37% - половым. С 2000 года стал регистрироваться вертикальный путь заражения, а, следовательно, новой группой риска становятся дети, рожденные ВИЧ-инфицированными, наркозависимыми матерями, так как в этой группе очень трудно осуществлять профилактику вертикального пути передачи. Увеличивается количество женщин, у которых ВИЧ-инфекция выявляется во время беременности. Возрастает количество детей, рожденных 10 от ВИЧ-инфицированных женщин. Всего родилось 213 детей от ВИЧ-инфицированных матерей. Снято с диспансерного наблюдения 147 детей. В 2009 году родилось 45 детей от ВИЧ-инфицированных матерей. Профилактика вертикального пути передачи проведена в 88% случаев ( трехэтапная – в 32 случаях, в родах + ребенку – 4 случая, только ребенку – 4 случая, не проводилась совсем – 5 случаев). С диагнозом ВИЧ-инфекция в 2009 году зарегистрировано 2 ребенка (за весь период наблюдения 13 детей), находятся 12 ВИЧ-инфицированных на диспансерном наблюдении детей (1 выбыл), специфическое лечение получают 3 ребенка (все нуждающиеся). Риск передачи ВИЧ при вертикальном пути составил 8,8% (средний показатель по РФ – 10%). Проведенный анализ, сложившийся к настоящему моменту в Новгородской области эпидемической ситуации позволяет без сомнения констатировать ее необычайно высокую напряженность. Об этом, прежде всего, свидетельствуют лабораторные данные о степени пораженности многих социально-демографических групп населения вирусом иммунодефицита человека. Отсутствие надежных средств профилактики, недоступность эффективных средств лечения способствуют быстрому накоплению источников инфекции и концентрации их в различных слоях населения (особенно среди лиц, отнесенных к так называемым “группам риска”). Отмечаемое за последние годы непомерно возросшее пристрастие молодого поколения к наркотическим препаратам, снижение моральноэтических норм в сексуальной жизни еще более отягощают пессимистический прогноз, так как оба эти фактора способны резко усилить естественный ход эпидемического процесса. Таким образом, сложившаяся эпидемиологическая ситуация указывает на необходимость более углубленного обследования данной группы больных. 11 2 СПИД-ИНДИКАТОРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ Более чем 95% смертельных исходов при СПИДе обусловлены развитием тяжелых проявлений вторичных заболеваний. В структуре вторичных поражений у больных ВИЧ-инфекцией в Российской Федерации фигурируют различные заболевания. Наибольшее цитомегаловирусную число инфекцию, из них приходится церебральный на токсоплазмоз, туберкулез, тяжелые проявления кандидоза, герпетических инфекций. В последнее время стало заметным увеличение числа больных пневмоцистной пневмонией, что особенно заметно в г. Москве и Московской области, где только в 2005 г. основное положение в структуре вторичных поражений у больных СПИДом, по данным аутопсии, заняли туберкулез (43,3%), цитомегаловирусная инфекция (20,0%), церебральный токсоплазмоз (16,6%), пневмоцистная пневмония (16,6%) и кандидозная инфекция (13,3%: эзофагит, висцеральные поражения). СВЯЗЬ МЕЖДУ ОППОРТУНИСТИЧЕСКИМИ ИНФЕКЦИЯМИ И ЧИСЛОМ ЛИМФОЦИТОВ CD4+ Число лимфоцитов кл. Герпес зостер Туберкулез Кандидоз полости рта Пневмоцистная пневмония Кандидоз пищевода Герпес кожных и слизистых покровов Токсоплазмоз, криптококкоз, кокцидиоидозный микоз МАК-комплекс, ЦМВ www.aidsknowledgehub.org Криптоспоридиоз, ПМЛ Рисунок 2 - Связь между оппортунистическими инфекциями и СД4-клетками Известно, что у ВИЧ-инфицированных пациентов, чем ниже уровень СД4клеток, тем большее количество инфекций развивается на фоне основного заболевания (рисунок 2). 12 2.1 Туберкулез - ведущее СПИД-индикаторное заболевание Согласно данным Федерального центра по профилактике и борьбе со СПИДом, в России большинство людей, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), имеют латентную стадию заболевания. Больные на стадии СПИДа составляют менее 0,2% от числа ВИЧинфицированных [1, 2]. По данным Покровского В.В. в 2006 г. по сравнению с 2004 г. число больных на стадии СПИДа в России выросло на 53%. За тот же период число ВИЧ-инфицированных, нуждающихся в стационарном лечении удвоилось. Одна из основных причин госпитализации и смерти больных ВИЧ-инфекцией — поражение органов дыхания [3—6]. Стремительное распространение ВИЧ-инфекции в России не могло не отразиться на эпидемиологии туберкулеза (ТК). Поскольку социальнообусловленные заболевания, к которым относятся и ТК, и ВИЧ-инфекция, распространены в одних и тех же группах населения, они часто ассоциируют друг с другом. ВИЧ-инфекция, вызывая нарушения в иммунном статусе, является фактором риска развития активного ТК у инфицированных микобактериями туберкулеза (МБТ). Риск возрастает с усилением иммунодепрессии. Известно, что у лиц, инфицированных ВИЧ и МБТ, ежегодная вероятность развития ТК составляет около 10%, тогда как у не инфицированных ВИЧ эта вероятность не превышает 10% на протяжении всей жизни. В то же время ТК является главной причиной смертности среди больных ВИЧ-инфекцией. Поэтому в условиях крайне неблагоприятной эпидемиологической ситуации по ВИЧ-инфекции и ТК в России назрела необходимость изучения проблемы ВИЧ-инфекции как у взрослых, так и у детей, включая детей рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей. В России важность этих двух инфекций возросла за последние 4—5 лет, что связано как с продолжающимся ростом заболеваемости ТК, так и со стремительным нарастанием масштабов пандемии ВИЧ-инфекции. Число зарегистрированных новых случаев в 4,5 раза — с 833 в 2002 г. до 3907 в 13 2006 г. [7]. Наряду с этим в 2000 г. Россия вошла в число стран с наиболее высокой заболеваемостью ТК. Указанные обстоятельства существенно повышают вероятность увеличения в будущем случаев сочетанной патологии (ТК + ВИЧ/СПИД). Многими авторами отмечено изменение структуры клинических форм ТК у ВИЧ-инфицированных с увеличением доли тяжелых генерализованных процессов; появилась тенденция увеличения числа женщин с ТК и ВИЧ; возраст больных в большинстве своем составляет от 21 года до 30 лет [8]. Высокая инфицированность населения МБТ и быстрое рас- пространение в той же среде ВИЧ делают прогноз этой сочетанной патологии крайне неблагоприятным [9]. Течение ТК на фоне прогрессирующего иммунодефицита в большом проценте случаев принимает агрессивный характер с генерализацией процесса. В связи с этим внелегочный ТК является важной клинической проблемой в период нарастания эпидемии ВИЧ-инфекции. Большинство авторов отмечают высокую наклонность ТК при ВИЧинфекции к генерализации и атипичному течению. ТК, развивающийся на стадии СПИДа, в 50—70% случаев носит внелегочный характер. Проблема внелегочного и генерализованного ТК у больных с ВИЧинфекцией остается чрезвычайно важной. Отмечается неуклонный рост числа больных с полиорганным распространением ТК, зачастую приобретающего характер острого генерализованного септического процесса [10]. Генерализованный ТК преимущественно развивается у ВИЧ- инфицированных со значительным снижением показателей иммунитета и в этих случаях носит первично-генерализованный характер. Эффективность лечения больных с полиорганным ТК чрезвычайно низка. Несмотря на проводимую терапию, в течение короткого времени прогрессирование заболевания приводит к летальному исходу [10]. 14 Таким образом, ТК является одной из наиболее частых оппортунистических инфекций, развивающихся у больных ВИЧ-инфекцией, и занимает третье место (после Pneumocyslis carinii и ЦМВ) среди инфекционных осложнений СПИДа. Течение ТК на фоне прогрессирующего иммунодефицита в большом проценте случаев принимает агрессивный характер с генерализацией процесса. Генерализованный ТК преимущественно развивается у ВИЧ-инфицированных со значительным снижением показателей иммунитета и в этих случаях носит первично-генерализованный характер. Эффективность лечения больных с полиорганным ТК чрезвычайно низка. Несмотря на проводимую терапию, в течение короткого времени прогрессирование заболевания приводит к летальному исходу. Все вышеперечисленное дает основания для проведения динамического наблюдения за больными ВИЧ + ТК для решения вопроса, что является активатором в прогрессии заболевания ВИЧ или ТК-инфекция при сочетанном течении двух инфекций. 2.2 Пневмоцистная пневмония на фоне ВИЧ-инфекции В структуре вторичных поражений у больных ВИЧ-инфекцией в России в последние годы ведущее положение занимает ТК, который является причиной смерти более 50% больных. В течение последних 3 лет пневмоцистная пневмония (ПП) также регистрируется в числе ведущих вторичных поражений наряду с ТК, манифестной цитомегаловирусной инфекцией (ЦМВИ), церебральным токсоплазмозом и тяжелыми проявлениями кандидоза [11, 12]. Число больных ПП составляет 5,6—8,5% от всех госпитализируемых больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции. Клиническая и лабораторная диагностика вторичных поражений у больных ВИЧ-инфекцией трудна чаще всего из-за отсутствия патогномоничных лабораторных критериев. 15 симптомов и надежных По данным Ермак Т. Н. в диагностике ПП прежде всего необходимо опираться на комплекс клинико-анамнестических данных: ведущими симптомами болезни являются признаки выраженной дыхательной недостаточности, поэтому при подозрении на ПП необходимо срочное назначение противопневмоцистной терапии, так как течение ПП в разгар болезни отличается бурным развитием, часто приводящим к летальному исходу без своевременно начатой терапии. Независимо от того, какой диагноз у больных с дыхательной недостаточностью будет установлен в итоге, алгоритм их ведения остается неизменным: лечение ПП по жизненным показаниям, а в дальнейшем при улучшении клинического состояния и наличии убедительных данных в пользу ТБ легких — назначение противотуберкулезной терапии. Все подобные больные нуждаются в высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ). 2.3. Герпесвирусные заболевание на фоне ВИЧ-инфекции Особая актуальность проблемы герпесвирусных инфекций связана с появлением больных СПИДом. Установлено, что вирусы герпеса могут активировать ВИЧ, находящийся в стадии провируса, и являются кофактором прогрессирования ВИЧ – инфекции и СПИДа. В этой связи герпетическая инфекция является одним из важных СПИД -индикаторных заболеваний. Активация герпесвирусной инфекции у ВИЧ–инфицированных больных, помимо общего усиления репликации ВИЧ, происходит с повышенным выделением вирионов ВИЧ в местах герпетических кожных высыпаний, которые не всегда имеют характерный для герпеса вид. Наиболее важно то, что при этом могут образовываться частицы смешанного фенотипа – вирионы ВИЧ, “одетые” в оболочку герпеса. Такие “закамуфлированные” частицы в отличие от обычных вирионов ВИЧ способны инфицировать различные типы клеток, включая эпителиальные клетки и фибробласты, давая при этом продуктивную ВИЧ–инфекцию, то есть становится возможным заражение ВИЧ через контакты с кожей и слизистой оболочкой. 16 Доказано, что вирусами простого герпеса инфицировано 65-90% взрослого и детского населения планеты. Среди онкологических больных у 50% лиц отмечена герпетическая инфекция, при ВИЧ – инфекции и СПИДе – в 95-100% случаев. При герпесе развиваются иммунодефицитные состояния, обусловленные недостаточностью различных звеньев иммунной системы и ее неспособностью элиминировать вирус из организма. Сохраняющиеся в течение всей жизни, иногда в довольно высоких титрах, вируснейтрализующие антитела хотя и препятствуют распространению, но не предупреждают возникновения рецидивов. Спектр клинических проявлений герпесвирусных инфекций отличается значительным разнообразием. Он зависит от локализации патологического процесса и его распространенности, состояний иммунной системы больного и антигенного типа вируса. Более тяжелое течение заболевания отмечается после первичного инфицирования, когда отсутствуют специфические антитела к вирусу герпеса, у детей раннего возраста с незрелой иммунной системой, при иммунодефицитных состояниях различного генеза, в том числе при СПИДе [13]. протекавшие ранее Так, клинические проявления инфекции, латентно, могут быть тяжелыми на фоне иммунодефицитных состояний, с тенденцией к генерализации и развитию осложнений, которые подчас определяют течение и исход основного заболевания, создавая угрозу для здоровья и жизни пациента. 2.3.1. Заболевания, вызванные вирусом простого герпеса Известно, что геном вируса простого герпеса (ВПГ) может интегрировать с генами некоторых вирусов, вызывая их активацию. Еще в 1987 г. О. Lachman получил убедительные данные, что ВПГ может активировать провирус ВИЧ с последующим прогрессированием инфекции. Практически у всех больных ВИЧ-инфекцией отмечается рецидивирующий герпес. Следует учитывать, что наличие рецидивирующего эрозивно- 17 язвенного генитального герпеса создает благоприятные условия для заражения при половых контактах с ВИЧ-инфицированными. Вертикальная и горизонтальная передачи ВПГ при генитальном герпесе сходны с таковыми при ВИЧ-инфекции, за исключением того, что при локализованном герпесе из-за кратковременного пребывания вируса в крови парентеральный путь пере дачи реализуется редко. Группы риска при генитальном герпесе те же, что и при ВИЧ-инфекции: проститутки, гомо- и бисексуалы, лица, ведущие беспорядочную половую жизнь. Уже в первые годы изучения ВИЧ-инфекции/СПИДа Комитет Экспертов ВОЗ включил рецидивирующую герпетическую инфекцию (ГИ) в число заболеваний, которые с очень высокой долей иммунодефицита, вероятности, при свидетельствуют о отсутствии других наличии больного у причин ВИЧ- инфекции/СПИДа. В дальнейшем, в соответствии с рекомендациями Центра по контролю за болезнями (Атланта, США) и ВОЗ, ГИ была внесена в перечень 12 СПИД-индикаторных заболеваний, достоверная лабораторная диагностика которых позволяет ставить клинический диагноз СПИДа. Наличие инфекции, обусловленной ВПГ, с язвенными поражениями на коже и/или слизистых оболочках, которые персистируют более 1 месяца, а также герпетического бронхита, пневмонии или эзофагита любой продолжительности у больного старше 1 месяца является достаточным основанием для постановки диагноза СПИДа. Если при этом число Тхелперов менее 400 клеток в 1 мкл, то такой диагноз оправдан даже при отсутствии результатов серологического исследования на антитела к ВИЧ. Вместе с тем СПИД-индикаторная форма герпеса в виде характерных язвенных поражений кожи и слизистых оболочек развивается лишь у 25% больных СПИДом. При иммунодефицитном нарушениями в Т-клеточном состоянии звене больных, иммунитета, обусловленном риск развития рецидивирующей ГИ увеличивается в несколько раз. Наиболее часто иммунный дефицит возникает при 18 ВИЧ-инфекции, онкологических заболеваниях, лучевой и иммуносупрессивной терапии. Протекает тяжело и может быть непосредственной причиной смерти. Кожные высыпания имеют тенденцию к распространению и не склонны к произвольному излечению. Заболевание может приобрести генерализованный характер с мультиорганными повреждениями. Часто в процесс вовлекается ЦНС. Поражение глаз нередко проявляется хориоретинитом. Течение герпетической инфекции у таких больных часто осложняет присоединение вторичной инфекции с развитием пневмонии, пиелита, цистита, абсцессов и гнойников. При очень глубоких иммунодефицитных состояниях ГИ обычно протекает в атипичной и более тяжелой форме. Так, стоматит принимает язвенно-некротический характер с повреждением языка и десен, нередко процесс распространяется на лицо, глотку, пищевод. Поражения кожи также язвенно-некротические, более обширные, могут сопровождаться интенсивной болью и долго заживают. Регистрируется зостериподобная инфекция. При висцеральной диссеминации поражения внутренних органов (пневмония, гепатит, надпочечниковая недостаточность) и нервной системы (энцефалит) протекают тяжело и обусловливают высокую летальность. Часто присоединяются вторичная бактериальная и грибковая инфекции. 2.3.2. Заболевания, вызванные цитомегаловирусом на фоне ВИЧинфекции Эпидемия ВИЧ-инфекции внесла радикальные изменения в частоту, распространенность и ЦМВИ. Уникальная способность ВИЧ разрушать иммунную систему является фактором, способствующим активизации ЦМВИ и развитию генерализованных форм заболевания. Данная патология настолько характерна для ВИЧ-инфекции, что в основной классификации СПИДа, разработанной Центрами по контролю за заболеваемостью (СДС) США, цитомегаловирусное поражение органов (за исключением печени, селезенки, лимфатических узлов) у больного старше 1 месяца включено в 19 перечень 11 точно диагностируемых СПИД-ассоциированных заболеваний даже при отсутствии лабораторного подтверждения ВИЧ-инфекции [14]. ЦМВИ занимает одно из первых мест в структуре вторичных заболеваний у ВИЧ-инфицированных больных [15], нередко являясь причиной их смерти. Цитомегаловирус (ЦМВ) является одним из основных возбудителей вторичных инфекций при СПИДе. Установлено, что практически все бессимптомные носители ВИЧ переносят ЦМВИ. Ассоциация ЦМВ и ВИЧ обычно создает предпосылки для активации и диссеминации возбудителей. Клинически выраженная ЦМВИ обычно является результатом реактивации латентной инфекции. Имеются данные, что ЦМВ может служить не только этиологическим агентом свойственных ему поражений, но и ко-фактором развития или отягощения некоторых патологических процессов, наблюдаемых у больных СПИДом (например, ПП). Пневмоцистная и ЦМВИ взаимоактивируют свое распространение; в трансформации пневмоцистной инфекции в болезнь и в ее неблагоприятном исходе ЦМВ играет важную роль. Смертность от пневмонии, вызываемой обоими возбудителями, может достигать 92%, тогда как при моноинфекции ЦМВ — 75%. Предполагается, что ЦМВ является важным ко-фактором в процессе инфицирования лимфоцитов ВИЧ и нередко также в степени экспрессии ВИЧ-инфекции. ВИЧ-инфицированные в стадии СПИДа в связи с прогрессирующим иммунодефицитом генерализованных подвергаются тяжелых высокому форм ЦМВИ риску с развития висцеральными и диссеминированными поражениями. Причем по мере прогрессирования иммунодефицита утяжеляются поражения, вызванные вирусом цитомегалии. Генерализация проявляется высокой лихорадкой, гранулоцитопенией, тромбоцитопенической пурпурой, макулопапулезной сыпью и органными поражениями. Тяжелые органные поражения и диссеминированные формы инфекции у пациентов со СПИДом проявляются поражением глаз (хориоретинит), ЦНС 20 (энцефалит), легких (интерстициальная пневмония), желудочно-кишечного тракта (эзофагит, язвенный колит), печени (гепатит), что в совокупности приводит к летальному исходу. Клинически ЦМВ-пневмония характеризуется затяжным течением, склонностью к обострениям и проявляется сильным приступообразным сухим кашлем или кашлем со скудной слизистой мокротой, умеренной одышкой, рассеянными крепитирующими хрипами, существенным повышением температуры тела, а также многочисленными очаговыми тенями на фоне усиленного легочного рисунка. При поражении легких процесс активации и прогрессирования ЦМВИ тесно взаимосвязан с предшествующими или присоединяющимися воспалительными процессами различной этиологии с необратимым патологическим процессом. 2.3.3 Заболевания, вызванные герпесом 8 типа на фоне ВИЧинфекции Саркома Капоши (СК) является нозологией, относящейся к СПИДиндикаторным болезням. Долгое время при наблюдении за ВИЧ- инфицированными пациентами ученых удивлял тот факт, что опухоль всегда проявлялась в поздней или в продвинутой фазе ВИЧ-инфекции при наступлении существенного спада иммунокомпетенции организма в целом, что указывало с большой долей вероятности на вирусную этиологию происхождения опухоли. СК считается васкулярной или лимфатической опухолью и классифицируется следующим образом: вялотекущая эндемическая форма, распространенная преимущественно среди пожилых евреев, греков и итальянцев, среди африканских детей и взрослого населения экваториальной Африки, а также среди реципиентов трансплантатов; агрессивная форма, выявляемая у ВИЧ-инфицированных пациентов на продвинутых стадиях заболевания. 21 Симптом малигнизации (озлокачествления) является характерной общей чертой ВИЧ-инфекции опосредованной как иммуносупрессии последствие глубокой и демонстрирует иммунитета в надзоре за раковым заболеванием. клеточно- роль интактного СК у разных больных протекает по-разному: она может развиваться как медленно и безболезненно, так и быстро, с молниеносным распространением. В классических случаях СК ограничивается поражениями кожи, однако изредка встречаются и поражения внутренних органов. СК обычно протекает безболезненно, с затяжным периодом распространения поражений. Наблюдается и спонтанная регрессия опухолей. Смерть обычно наступает по не связанной с этим причине. Различают несколько типов африканской СК. При узелковой форме продолжительность жизни больного может быть больше; при течении болезни по инфильтративному типу прогнозы менее утешительные. Цветущая форма чаще встречается у пациентов старше 50 лет, при этом после нескольких лет бессимптомного течения наступает период резкого прогрессирования. Лимфаденопатическая форма, которая встречается у детей и молодых людей, быстро приводит к летальному исходу. СК у реципиентов трансплантатов обычно ограничивается кожной формой, но протекает более агрессивно, чем классическая форма заболевания. Прекращение иммуносупрессивной терапии иногда приводит к регрессии поражений. СК, ассоциированная со СПИДом (СПИД-СК), представляет собой более агрессивную и анатомически более распространенную форму болезни. Течение болезни и прогнозирование ее развития могут не зависеть от величины опухоли, но если затронуты жизненно важные органы, такие, как легкие, исход может быть летальным. Выживаемость при эпидемической СК сильно зависит от этапа и течения ВИЧ-инфекции. У ВИЧ-инфицированных, у которых СК является первым симптомом болезни, она обычно протекает легче, и продолжительность их жизни соответственно больше. При 22 наличии сопутствующей оппортунистической инфекции или другой неоплазии болезнь протекает, как у большинства больных СПИДом. Средняя продолжительность жизни больного после подтверждения диагноза СК составляет от 13 до 29 мес. Наблюдаются и отдельные случаи спонтанной регрессии СПИД-СК. Такую возможность следует принимать во внимание, оценивая новые методы лечения. Клиническую диагностику необходимо подтвердить гистопатологическим исследованием. По данным Папуашвили М.Н. для диагностики СК необходимо проводть пункционную биопсию доступных кожных поражений [16]. В случаях лимфаденопатии проводить биопсию лимфатических узлов [16]. При поражении желудочно-кишечного тракта осуществляли эзофагогастродуоденоскопию с проведением визуального эндоскопического исследования и биопсии не реже 1 раза в 3 мес. Для более точной диагностики рекомендуются также ректороманоскопия и колоноскопия. При наличии "легочной СК" диагноз может быть подтвержден с помощью бронхоскопии и бронхиальной биопсии, в случае плеврита — с помощью плевральной биопсии и цитологических исследований, в отдельных случаях показана открытая легочная биопсия [16]. В США, Италии и Уганде у пациентов со СПИД-ассоциированным типом СК антитела к HHV-8 определялись в 70—88% случаев. На сегодняшний день, кроме теории вирусной этиологии данной нозологии, распространена и теория многофакторного происхождения СК. В развитии СК, возможно, играют роль также генетические и экологические факторы, возбудители других инфекций. В развитии СК имеет значение генетическая организация организмахозяина. В классических случаях чаще встречается HLA-DR5 — наиважнейший антиген гистосовместимости. Если встречаемость HLA и (или) других генетических маркеров не повышена, следовательно СК можно исключить. 23 На сегодняшний день геном ВИЧ не был обнаружен в местах поражения, вызванных СК. Однако его отсутствие в опухолях не позволяет исключить возможность того, что ВИЧ играет определенную роль в патогенезе СК. Он может действовать косвенно, вызывая клеточные и молекулярные процессы, которые в результате приводят к распространению эндотелиальных и лимфатических элементов, обнаруживаемых в местах поражений СК. Есть предположение, что Т-клетки, инфицированные HTLV-I и HTLV-II, а также хронически активированные Т-клетки CD4 производят факторы, которые могут поддерживать постоянную культуру клеток СПИДСК. Таким образом, СК одно из наиболее часто встречающих СПИДиндикаторных заболеваний, которое проявляется в продвинутых стадиях ВИЧ-инфекции. СК у ВИЧ-инфицированных протекает в более агрессивной форме. Существующие методы терапии СК у ВИЧ-инфицированных лишь временно улучшают состояние больного и дают кратковременный эффект. 2.4 Ко-инфекция ВИЧ и вирусный гепатит С Коинфекция вирусом гепатита С (ВГС) и ВИЧ достаточно распространена, главным образом потому, что вирусы имеют общие пути передачи. По данным различных авторов, распространенность ВГСинфекции среди ВИЧ-инфицированных пациентов варьирует от 33 до 59% [17], а улиц, употребляющих внутривенно различные наркотические средства, может превышать 80% . Степень инфицированности населения ВГС в Северной Евразии различна и колеблется от 0,7% (Центральный регион), 2,7% (ВосточноСибирский регион) до 3,8% (Центрально-Черноземный регион); в Монголии этот показатель составляет 10,7%. Частота хронизации при гепатите С может достигать 75–80%. Клинически выраженный хронический гепатит развивается через 10–15 лет, а до развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы от начала 24 острой фазы может пройти 20 и 30 лет, соответственно. Преимущественное формирование ХГС установлено при инфицировании ВГС – 1b. Так, M. Kobayashi выявил в своих исследованиях ухудшение гистологической картины при хроническом гепатите С у пациентов с 1b в 68% случаев, в отличие от 41,7% случаев при 2 генотипе (Р<0,001). Причем титр РНК ВГС выше у пациентов с 1b, чем со 2 генотипом. Однако S. Zeurem в своей исследовательской группе хронических больных не нашел корреляционной связи между генотипами и биохимическими, гистологическими результатами, а также уровнем РНК ВГС в сыворотке, хотя отмечает, что пациенты, инфицированные ВГС с 1b, 2a и 4 генотипами, были старше, чем пациенты, инфицированные ВГС 1a и 3a. По данным D. S. Lee [18] установлена преимущественная частота развития цирроза печени при гепатите С, вызванным генотипом – 1b. При циррозе характерно значительное повышение показателей щелочной фосфатазы и гиалуроновой кислоты по сравнению с таковыми данными при ХГС [19]. В результате взаимного влияния ВИЧ и ВГС друг на друга у коинфицированных больных могут наблюдаться серьезные клинические последствия. Прежде всего, ВИЧ может затруднить лабораторную диагностику ВГСинфекции у части пациентов. Получению ложноотрицательных результатов исследования антител к вирусу гепатита С (анти-HCV) методом ИФА способствует состояние иммунодефицита, обусловленное наличием ВИЧинфекции. Уровень же СД4+ клеток < 100/мкл прямо связан с подобными искаженными результатами тестирования анти-HCV у ВИЧ- инфицированных больных. Вследствие этого у ВИЧ-инфицированных пациентов, особенно в тех случаях, когда имеются признаки воспалительного процесса в печени, а анти-HCV не обнаружены в крови, необходимо 25 проводить исследование РНК ВГС методом ПЦР, для того чтобы исключить или подтвердить наличие хронического гепатита С. Состояние иммунодефицита, которое ассоциируется с ВИЧ-инфекцией, способствует ускорению течения гепатита С [20]. Так, у больных, коинфицированных ВИЧ и ВГС, преобладают более выраженные воспалительные и фибротические процессы в ткани печени, а также более быстрые темпы фиброзирования по сравнению с пациентами, инфицированными только ВГС. По данным испанских авторов, примерно у 25% ВИЧ-инфицированных больных, употребляющих внутривенно наркотические препараты, развивается цирроз печени через 15 лет от момента инфицирования. Для лиц подобной категории, которые не инфицированы ВИЧ, этот показатель составляет 6,5%. Кроме того, выявлено, что коинфекция ВИЧ/ВГС является независимым неблагоприятным предиктором декомпенсации процесса и летальности у больных с циррозом печени. В 2001 году были опубликовали результаты ретроспективного анализа причин смерти у ВИЧ-инфицированных больных [21]. На протяжении последнего десятилетия лидирующей причиной летального исхода являются тяжелые заболевания печени у этой категории пациентов. За последние 2 года благодаря исследователям США, Испании, Италии накоплена информация о том, что у ВИЧ-инфицированных больных первоочередной причиной летального исхода можно считать осложнения, развившиеся в результате прогрессии хронического заболевания печени, такие как печеночная недостаточность. Таким образом, данные исследования по взаимодействию двух вирусов у коинфицированных ВИЧ/ВГС больных свидетельствуют, что ВИЧинфекция оказывает влияние на ВГС-инфекцию с широким диапазоном проявлений в клинической практике: от затруднения лабораторной диагностики ВГС-инфекции до ускорения темпа развития прогрессирующего заболевания печени с последующим летальным исходом. 26 С другой стороны, оппортунистической инфекцией ВГС-инфекция с является потенциальными важной серьезными последствиями для ВИЧ-инфицированных больных. Таким образом, накопленная к настоящему времени информация свидетельствует, что ВГС-инфекция обуславливает широкий спектр патологии у ВИЧ-инфицированных пациентов. Наличие ВГС может ускорить темпы развития серьезного заболевания печени, прогрессии его в цирроз и гепатоцеллюлярную карциному. ВГС-инфекция негативно влияет на проводимую антиретровирусную терапию ВИЧ-инфекции и на ожидаемую продолжительность жизни ВИЧ-инфицированных больных. Повышенное количество летальных исходов у коинфицированных ВГС/ВИЧ пациентов является аргументом в пользу более активного лечения ХГС у подобного контингента больных. 27 ЗАКЛЮЧЕНИЕ Краткие выводы – не изучены до конца механизмы активации инфекционного синдрома; остается высокой заболеваемость ВИЧ и она растет, увеличивается число ВИЧ-инфицированных женщин и регистрация полового пути инфицирования; не полностью решен вопрос о лечении ВИЧинфекции, требующий доработки при ассоциации с инфекционными заболеваниями. Разработка рекомендаций: 1. Будут изучены особенности клинических появлений СПИД- индикаторных заболеваний у ВИЧ-инфицированных больных на разных стадиях заболевания. 2. Будет определена ведущая роль в активации инфекционного синдрома у ВИЧ-инфицированных больных с оппортунистическими инфекциями. 3. Будет показана наиболее значимая роль во взаимной индукции двух заболеваний - основного и сопутствующего. 4. Будут изучены иммунологические показатели у ВИЧ-инфицированных больных на разных оппортунистическими стадиях заболевания заболеваниями с и с различными использованием моноклональных антител. 5. На основании уточненных механизмов присоединения и развития СПИД-индикаторных заболеваний будут предложены новые схемы усовершенствование индивидуализированной терапии, как основного, так и сопутствующих заболеваний. 28 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ 1. Покровский, В. В. ВИЧ-инфекция: Информационный бюллетень № 27 ФНМЦ ПБ СПИД [Текст]. Покровский, В. В. Ладная, Н.Н., Соколова, Е.В., Буравцова, Е.В. -М., 2005. 2. Покровский, В.В., Ермак, Т.Н., Беляева, В.В., Юрин, О.Г. ВИЧ-инфекция: клиника, диагностика и лечение [Текст]. -М., Геотар, Медицина, 2000 3. Тишкевич, О. А., Шахгильдян, В. И., Пархоменко, Ю. Г. Структура летальных исходов и патологическая анатомия у больных ВИЧ-инфекцией в Москве [Текст]. // Эпидемиол. и ин-феки. бол. -2004. -С. 42-46. 4. Ермак, Т. Н., Перегудова, А. Б., Груздев, Б. М. Оппортунистические инфекции у ВИЧ-инфицированных: чудес не бывает [Текст] // Тер. арх. -2006. Т.11. -С. 80-81. 5. Шахгильдян, В. И. Цитомегаловирусная пневмония. / под ред. А.Г. Чучалина, А.И. Синопальникова, Л.С. Страчунского. М., ООО "Мед. информ. агентство". -2006. -С.360-385. 6. Bartlett, J. G. The Johns Hopkins hospital 2005-2006 guide to medical care of patients with HIV infection./ 12 ed. Philadelphia, 2005. 7. Проблемы туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией // // Бюллетень. [Текст]. -2008. -№ 5. -28 с. 8. Кравченко, А. В., Щелканова, А. И., Ермак, Т. Н. и др. [Текст] // Пробл. туб. -2005. -№ 10. -С. 34-37. 9. Организация фтизиатрической помощи больным ВИЧ-инфекцией / под ред. В.В. Покровского, О.П. Фроловой, Л.В. Кравченко и др. -М., 2002. 10. Пантелеев, А. М. Внелегочный туберкулез у ВИЧ-инфицированных 2-е изд. [Текст] / Пантелеев, А. М., Савина, Т.А., Супрун, Т.Ю. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. -2007. -№7. -С.16-20. 11. Ермак, Т. П., Самитова, Э. Р., Кравченко, А. В. и др. [Текст] // Тезисы 7-го Российского съезда инфекционистов. -Н. Новгород, 2006. -с. 35. 12. Ермак, Т. И., Перегудова, А. Б., Груздев, Б. М. [Текст] // Тер. арх. 2006. -№ 11. -С. 80-82. 29 13. Рахманова, А. Г. ВИЧ-инфекция: клиника и лечение [Текст]. -СПб., 2000. 14. ВИЧ-инфекция: клиника, диагностика и лечение / под ред.В.В. Покровского, Т.Н. Ермака, В.В. Беляевой, О.Г. Юрина. М., 2003. 15. Цинзерлинг, В. А., Комарова, Д. В., Васильева, М. В., Карев, В. Е. [Текст] // Арх. пат. -2003. -Т. 65. -№ 1. -С. 42-45. 16. Папуашвили, М. Н. Патогенез развития саркомы Капоши и некоторых других СПИД-индикаторных болезней на фоне ВИЧ-инфекции [Текст]/ Папуашвили, М. Н. // Иммунология. Двухмесячный научнопрактический журнал. М., Медицина. -2003. -Т.24. -№5. -С. 260-266 17. Puig-Basagoiti, R, Cabana, M., Guilera, M. et al. Prevalence and route of transmission of infection with a novel DNA virus (TTV), hepatitis С virus and hepatitis G virus in patients infected with / IVJ.Acquir.Immune.Defic.Syndr. 2000. -V.23(1). -Р.89-94. 18. Lee, K. J. The C-terminal transmembrane domain of hepatitis С virus (HCV) RNA polymerase is essential for HCV replication in vivo / K. J. Lee, J. Choi, M. Lai. J. Virol. -2004. -Vol. 78. -N 7. -P. 3739–3802. 19. De Francesco, R. Approaching a new era for hepatitis С virus therapy: inhibitors of the NS3-4A serine protease and the NS5B RNA-dependent RNA polymerase / R. De Francesco, L. T omey, S. Altamura [et al]. Antiviral Res. 2003. -Vol. 58. -N 1. -P. 1–16. 20. Allory, Y, Charlotte, F., Benhamou, Y. et al. Impact of human immunodeficiency virus infection on the histological features of chronic hepatitis C: a case-control study The MULTIVIRC Group. / Hum.Pathol. -2000. -V.31(1). Р.69-74. 21. Bica, I., McGovern, R. et al. Increasing mortality due to end-stage liver disease in patients with human immunodeficiency virus infection./ Clin.Infect.Dis. -2001. -V.32. -Р.492-497. 22. DiPerri, G., Ralteri, R., Bonora, S. et al. Liver failure from HCV as the current leading cause of death in HIV-infected patients in Northern Italy, (abstract 30 573). / Presented at: 8th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, February 4-8. -2001. Chicago, III. 31
