ГИДРОКСИЭТИЛКРАХМАЛ Пересмотр соотношения польза-риск по результатам клинических исследований

ГИДРОКСИЭТИЛКРАХМАЛ
Пересмотр соотношения польза-риск
по результатам клинических исследований
Инфузионные растворы гидроксиэтилкрахмала (ГЭК) используются в качестве
плазмозамещающих средств при гиповолемии и гиповолемическом шоке. Пересмотр
профиля безопасности данной группы лекарственных средств был инициирован
регуляторным агентством Германии исходя из результатов, полученных в ходе трех
клинических исследований1,2,3, целью которых являлось сравнение растворов ГЭК с другими
солевыми плазмозамещающими растворами у пациентов в критическом состоянии. По
результатам данных исследований было установлено, что пациенты с сепсисом тяжелого
течения имеют более высокий риск серьезного нарушения функции почек, требующего
проведения диализа, по сравнению с такими же пациентами, получающими в качестве
плазмозамещающих препаратов солевые растворы. В двух исследованиях1,2 был
продемонстрирован также более высокий риск летальных исходов у данной категории
пациентов в группе ГЭК. На основании полученных новых данных по безопасности
регуляторное агентство Германии обратилось в Комитет по оценке риска Европейского
Медицинского Агентства с заявлением о необходимости проведения пересмотра
соотношения польза-риск данного лекарственного средства.
Комитетом по оценке риска Европейского Медицинского Агентства с учетом
вышеуказанных клинических исследований, а также иных научных и предоставленных
компаниями-производителями данных был выполнен анализ профиля эффективности и
безопасности лекарственных средств на основе ГЭК. Экспертами Комитета, а также
специально привлеченными к оценке внешними экспертами, был сделан вывод, что по
сравнению с солевыми растворами, у пациентов, получающих плазмозамещающую терапию
с назначением растворов ГЭК, имеется более высокий риск нарушения функции почек,
требующий в последующем проведения диализа, а также более высокий риск летального
исхода. В отношении доказательной базы по терапевтической пользе был сделан вывод, что
имеющиеся на сегодняшний день данные свидетельствуют об ограниченной
терапевтической пользе ГЭК при гиповолемии, которая не оправдывает сопряженные риски
развития серьезных побочных реакций. Исходя из вышеуказанного, Комитетом по оценке
риска было сделано заключение, что на сегодняшний день имеющиеся доказательные
данные о терапевтической пользе растворов ГЭК более не превышают уровень риска
развития серьезных нежелательных реакций, на основании чего рекомендована приостановка
регистрационных удостоверений на все лекарственные средства на основе ГЭК.
Приостановка действия регистрационных удостоверений будет действовать до тех пор, пока
производители данного лекарственного средства не смогут представить убедительные
данные в отношении наличия какой-либо категории пациентов, для которой польза от
применения препаратов на основе ГЭК будет превышать риск.
Управлением по лекарственным средствам и продуктам питания США (FDA) была
выполнении собственная оценка имеющихся данных рандомизированных клинических
исследований1,2,4, проведенных мета-анализов и наблюдательных исследований5-10. По
результатам анализа сделан вывод о повышенном риске смерти и нарушения функции почек,
требующего проведения диализа, у пациентов в критическом состоянии, включая пациентов
с сепсисом, которым вводились растворы ГЭК. На основании данного заключения
рекомендовано исключить применение плазмозамещающих растворов на основе ГЭК у
пациентов в критическом состоянии, включая пациентов с сепсисом и пациентов,
находящихся в отделении интенсивной терапии.
Результаты клинических
исследований:
исследований,
мета-анализов
и
наблюдательных
2
1
Perner A. Et al. Hydroxyethyl Starch 130/0.42 versus Ringer’s acetate in severe sepsis. N Engl J
Med 2012; 367(2):124-134
Методы
исследования:
В
данном
мультицентровом,
рандомизированном,
стратифицированном, ослепленном исследовании (6S) в параллельных группах пациенты с тяжелым
сепсисом включались в группу ГЭК (Тетраспан, 6% раствор ГЭК 130/0.42) или раствора Рингера
ацетата с назначением в дозе до 33 мл/кг идеального веса тела в день. Первичными точками являлась
смерть пациента или терминальная почечная недостаточность (зависимость от диализа) по истечении
90 дней после рандомизации. Исследование было инициировано самими исследователями,
финансировалось Датским Исследовательским Советом.
Результаты: Из 804 пациентов, прошедших рандомизацию, 798 были включены в группу
исследования. По истечении 90 дней после рандомизации, 201 из 398 пациентов (51%), получавших в
качестве плазмозамещающей терапии ГЭК 130/0.42 умерли по сравнению со 172 из 400 пациентов
(43%), включенных в группу, получавшую раствор Рингера ацетата. Относительный риск составил
1,17; 95% ДИ, 1,01- ,36; Р=0.04). В группе ГЭК у 38 (10%) пациентов развилось массивное
кровотечение по сравнению с 25 (6%) в группе сравнения (относительный риск 1,52; 95% ДИ, 0,942,48; Р=0,09). Результаты были подтверждены мульвариантным анализом с приведением к известным
факторам базисного риска смерти или развития острой почечной недостаточности.
Заключение: пациенты с тяжелым сепсисом, которым назначается плазмозамещающая
терапии с введением препаратов ГЭК 130/0.42 имеют повышенный риск смерти в течение 90 дней и
развития нарушений функции почек, требующих проведение диализа, по сравнению с пациентами,
которым вводится раствор Рингера ацетата.
2
Brunkhorts, F.M. et al. Intensive insulin therapy and pentastarch resuscitation in severe sepsis.
N Eng L Med, 2008; 358(2): 125-39
Методы: Мультицентровое, рандомизированное исследование с факторным дизайном 2х2 по
оценке результатов назначения интенсивной инсулинотерапии или стандартной инсулинотерапии для
поддержания нормогликемиии пациентам и 10% раствора ГЭК 120/0.5 или модифицированного
раствора Рингера лактата для поддержания объема циркулирующей крови. Конечными точками
являлись смерть пациентов через 28 дней после рандомизации либо значение по шкале оценки
функциональной недостаточности органов.
Результаты: Исследование было остановлено преждевременно по результатам
промежуточной оценки данных по безопасности. В группе интенсивной инсулинотерапии был более
высокий уровень риска развития тяжелых гипогликемий по сравнению со стандартной
инсулинотерапией (17,0% по сравнению с 4,1%, Р <0,001), а также частота серьезных побочных
реакций (10,9% по сравнению с 5,2%, Р=0,01). Плазмозамещающая терапия с назначением ГЭК была
сопряжена с более высоким риском развития острой почечной недостаточности и необходимости
выполнения диализа по сравнению с группой Рингера лактата.
Заключение: Назначение интенсивной инсулинотерапии пациентам в критическом состоянии
с сепсисом сопряжено с повышенным риском развития серьезных побочных реакций, обусловленных
гипогликемией. Применение ГЭК в данном исследовании было сопряжено с большим риском и
вредом для пациентов, при этом токсичность возрастала с накоплением вводимых доз.
3
Myburgh, J.A. et al. Hydroxyethyl starch or saline for fluid resuscitation in intensive care. N
Engl J Med 2012; 367(20):1901-11.
Методы: Рандомизированное клиническое исследование (CHEST) с участием 7000 пациентов
отделения интенсивной терапии, которым назначалась плазмозамещающая терапии с введением либо
5% раствора ГЭК 130/0.4 (Волювен) в 0,9% растворе хлорида натрия либо 0,9% раствор хлорида
натрия до момента переведения из отделения интенсивной терапии, смерти или истечения 90 дней
после рандомизации. Первичной точкой являлась смерть в течение 90 дней. Вторичные точки
включали острое нарушение функции почек и почечную недостаточность с необходимостью
проведения диализа. Исследование финансировалось Национальным Советом по исследованиям в
сфере медицины Австралии.
Результаты: не было выявлено статистически достоверного различия числа летальных
исходов между двумя группами (шести выделенными подгруппами): 597 (18,0%) из 3315 пациентов
умерло в группе ГЭК и 566 (17,0%) из 3336 в группе натрия хлорида (относительный риск 1,06; 95%
ДИ, 0,96 - 1,18; Р=0,26). Диализ потребовался 235 (7%) из 3352 пациентов в группе ГЭК по
3
сравнению с 196 (5,8%) из 3375 пациентов в группе натрия хлорида (относительный риск 1,21; 95%
ДИ, 1.00 – 1,45; Р=0,04). Нарушение функции почек развилось у 34,6% и 38,0% (Р=0,005) в группах
ГЭК и натрия хлорида соответственно, почечная недостаточность – у 10,4% и 9,2% соответственно
(Р=0,12). Применение ГЭК было сопряжено со статистически значимо большим количеством
побочных реакций (5,3% по сравнению с 2,8%, Р<0,001).
Заключение: У пациентов отделения интенсивной терапии не было выявлено статистически
значимых отличий по уровню 90-дневной смертности между группами назначения 6% ГЭК 130/0.4 и
натрия хлорида в качестве плазмозамещающих средств. При этом пациентам, получавшим ГЭК, в
большем количестве случаев потребовалось проведение диализной терапии.
4
Guidet B, Martinet O, Boulain T, et al. Assessment of hemodynamic efficacy and safety of 6%
hydroxyethyl starch 130/0.4 vs. 0.9% NaCl fluid replacement in patients with severe sepsis: The
CRYSTMAS study. Critical Care 2012, 16:R94
Методы: В клиническом исследовании (CRYSTMAS) проводилось сравнение 6% раствора
ГЭК 130/0.4 с физиологическим раствором у 196 пациентов (ограниченная выборка) с тяжелым
сепсисом (более тяжелым по сравнению с пациентами в исследовании 6S). Первичными точками
являлся объем плазмозамещающего раствора, необходимый для достижения гемодинамической
стабильности; вторичной точкой являлось число пациентов, которым потребовалось проведение
диализной терапии.
Результаты: Медиана количества плазмозамещающих растворов, потребовавшихся для
достижения гемодинамической стабильности, составила 1000 мл/день в день 0, 500 мл/день во 2, 3 и 4
дни исследования. Различие в уровне смертности имело тенденцию к большему значению в группе
Волювена (40 из 100 по сравнению с 32 из 96 в группе натрия хлорида), но это различие не достигло
уровня статистически значимого (р=0,33). В группе ГЭК также отмечена тенденция к большему
количеству случаев нарушения функции почек, потребовавших выполнение диализной терапии (21
пациент из 100 в группе Волювена и 11 из 96 в группе натрия хлорида, р=0,06).
5
Кохрэйновский мета-анализ 34 рандомизированных клинических исследований
препаратов для лечения гиповолемиии на основе гидроксиэтилкрахмала с различными
молекулярными характеристиками (130/0.4; 200/0.5; 200/0.6; 70/0.5; 200/0.62 и 450/0.7) определил,
что в подгруппе исследований, оценивавших частоту необходимости диализной терапии (9
исследований, N=1333) или развития почечной недостаточности (12 исследований, N=1260) как
вторичного почечного исхода, отмечалось существенное повышение данных осложнений в группе
ГЭК у пациентов с сепсисом. Данного повышения не наблюдалось у пациентов с травмами и у
хирургических пациентов, которым водились препараты ГЭК. Препараты ГЭК, которые вводились в
ходе данных исследований, включали 6% растворы ГЭК 130/0.4 (Волювен), 6% ГЭК 130/0.42, 6%
ГЭК 200/0.6 и 10% ГЭК 200/0.5 (Dart AB et al.)
6 4 мета-анализа рандомизированных клинических исследований (N=3156 до 10391) по
оценке препаратов ГЭК с различными молекулярными характеристиками у пациентов в критическом
состоянии, включая пациентов с сепсисом и находящихся в отделении интенсивной терапии, выявили
повышенную смертность и превышение частоты нарушения функции почек, требующее диализной
терапии, в группе ГЭК. В данных исследованиях преимущественно использовался 6% ГЭК 130/0.40.42 (10-13 в списке литературы).
7
Проспективный наблюдательный 6-летний анализ взрослых пациентов с тяжелым
сепсисом (N=1046), которые получали только один тип коллоидов для устранения гиповолемии,
выявил превышение частоты развития нарушений функции почек, требующее проведение диализа, в
группе Волювена (относительный риск 2,01; 95% ДИ, 1,34-3,02; р<0,001) в период с 2004 по 2006
годы по сравнению с пациентами, получавшими солевые растворы в период с 2008 по 2010 годы
(Bayer O et al).
8 Ретроспективный анализ кардиохирургических пациентов (N=563) выявил, что введение
10% ГЭК 200/0.45 независимо сопряжено с повышенным риском развития острой почечной
недостаточности (оценивалось как рост креатинина на 50% в течение 4 дней): относительный риск
1,08 (1,04-1,12; р=0,001). Риск развития острой почечной недостаточности носил дозозависимый
характер, доза ГЭК ≥14 мл/кг оценивалась как прогностический фактор развития острой почечной
недостаточности (Rioux JP et al).
9 Ретроспективное исследование пациентов с травмой (N=2225), получавших растворы ГЭК
450/0.7 как часть плазмозамещающей терапии, выявило повышенный риск развития острой почечной
недостаточности – 13% по сравнению с 8% в группе без ГЭК (относительный риск 1,73 (1,30-2,28) и
смерти – 21% по сравнению с 11% в группе без ГЭК (относительный риск 1,84 (1,48-2,29). Тяжесть
4
травмы по шкале оценки степени тяжести у включенных пациентов была различной:: 29.7 ± 12.6 в
группе ГЭК по сравнению с 27.5 ± 12.6 в группе без ГЭК. Мультивариантный логистический
регрессионный анализ показал, что применение данного ГЭК являлось независимым значительным
фактором повышения риска смерти (отношение шансов 1.96; 95% ДИ, 1.49-2.58) и развития
нарушения функции почек (отношение шансов, 1.70; 95% ДИ, 1.22-2.36) (Lissauer ME et al).
10
Мета-анализ 18 рандомизированных клинических исследований, проведенных с участием
пациентов, подвергающихся операции на открытом сердце при проведении аорто-коронарного
шунтирования, в ходе которых пациентам вводились препараты ГЭК с различными молекулярными
характеристиками. Мета-анализом было установлено превышение частоты развития кровотечений в
группах ГЭК вне зависимости от молекулярной массы и степени замещения.
Рекомендации по мерам, обеспечивающим применение лекарственного средства
при превышении пользы над риском:
Мнения регуляторных органов в отношении мер, необходимых на сегодняшний день с
учетом полученных данных по безопасности растворов гидроксиэтилкрахмала, разошлись.
- Европейским Медицинским Агентством за основу пересмотру были взяты три
вышеуказанных клинических рандомизированных сравнительных исследования и
рекомендованы меры по приостановке действия регистрационных удостоверений
растворов гидроксиэтилкрахмала. Приостановка будет действовать до тех пор, пока
производители данного лекарственного средства смогут представить убедительные данные в
отношении наличия какой-либо категории пациентов, для которой польза от применения
препаратов на основе ГЭК будет превышать риск.
- Управление по контролю лекарственных средств и продуктов питания США
(FDA) были дополнительно использованы вышеуказанные данные мета-анализов и
обсервационных наблюдений. Управлением сделан вывод о необходимости исключения
группы пациентов в критическом состоянии, включая пациентов с сепсисом и находящихся в
отделении интенсивной терапии.
Дополнительные рекомендации по применению включают:
- не рекомендуется использовать растворы ГЭК у пациентов с имеющимся
нарушением функции почек;
- прекращать введение растворов ГЭК при возникновении первых признаков
ухудшения функции почек;
- продолжать контролировать функцию почек у всех пациентов, которым вводились
растворы ГЭК, на протяжении 90 дней после окончании введения;
- рекомендуется избегать применения растворов ГЭК у пациентов, подвергающихся
операции аорто-коронарного шунтирования;
- прекращать введение растворов ГЭК при возникновении первых признаков развития
коагулопатии.
Раздел предостережений должен быть дополнен информацией о повышенном риске
развития нарушения функции почек, требующем проведение диализа, и смертности. В раздел
предостережений также будет включена информация о повышенном риске развития
кровотечений у пациентов, подвергающихся операции на открытом сердце при проведении
аорто-коронарного шунтирования.
- Регуляторным органом Канады установлены следующие противопоказания по
применению растворов ГЭК: сепсис, пациенты с тяжелыми нарушениями функции печени,
пациенты с определенными нарушениями функции почек.
Экспертами комиссии по лекарственным средствам Министерства здравоохранения
Республики Беларусь также будет рассмотрена информация в отношении пересмотра
профиля безопасности лекарственных средств на основе гидроксиэтилкрахмала и принято
решение в отношении соответствующих регуляторных мер.
5
1. Perner A. Et al. Hydroxyethyl Starch 130/0.42 versus Ringer’s acetate in severe sepsis. N Engl J
Med 2012; 367(2):124-134
2. Brunkhorts, F.M. et al. Intensive insulin therapy and pentastarch resuscitation in severe sepsis. N
Eng L Med, 2008; 358(2): 125-39
3. Myburgh, J.A. et al. Hydroxyethyl starch or saline for fluid resuscitation in intensive care. N Engl J
Med 2012; 367(20):1901-11
4. Westphal M, James MFM, Kozek-Langenecker S, et al. Hydroxyethyl starches: different
products – different effects. Anesthesiology 2009;111:187-202
5. Van der Linden P, James M, Mythen M, et al. Safety of modern starches used during
surgery. Anesth Analg 2013;116:35-48
6. Perner A, Haase N, Guttormsen AB, et al. Hydroxyethyl starch 130/0.4 versus Ringer's
acetate in severe sepsis. N Engl J Med 2012;367:124-34. [Erratum, N Engl J Med
2012;367:481]
7. Guidet B, Martinet O, Boulain T, et al. Assessment of hemodynamic efficacy and safety of
6% hydroxyethyl starch 130/0.4 vs. 0.9% NaCl fluid replacement in patients with severe
sepsis: The CRYSTMAS study. Critical Care 2012, 16:R94
8. Myburgh JA, Finfer S, Bellomo R, et al. Hydroxyethyl starch or saline for fluid resuscitation
in intensive care. N Engl J Med 2012;367:1901-11
9. Dart AB, Mutter TC, Ruth CA, et al. Hydroxyethyl starch (HES) versus other fluid therapies:
effects on kidney function. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010;Jan
20;1:CD007594
10. Haase N, Perner A, Hennings LI, et al. Hydroxyethyl starch 130/0.38-0.45 versus crystalloid
or albumin in patients with sepsis: systematic review with meta-analysis and trial sequential
analysis. BMJ 2013;1839 doi: 10.1136/bmj.f839
11. Gattas DJ, Dan A, Myburgh J, et al. Fluid resuscitation with 6% hydroxyethyl starch
(130/0.4 and 130/0.42) in acutely ill patients: systemic review of effects on mortality and
treatment with renal replacement therapy. Intensive Care Med 2013; doi 10.1007/s00134013-2840-0
12. Zarychanski R, Abou-Setta AM, Turgeon AF et al. Association of hydoxyethyl starch
administration with mortality and acute kidney injury in critically ill patients requiring
volume resuscitation: a systemic review and meta-analysis. JAMA 2013;309:678-688
13. Patel A, Waheed U, Brett SJ. Randomised trials of 6% tetrastarch (hydroxyethyl starch
130/0.4 or 0.42) for severe sepsis reporting mortality: systematic review and meta-analysis.
Intensive Care Med 2013; DOI 10.1007/s00134-013-2863-6
14. Bayer O, Reinhart K, Kohl M, et al. Effects of fluid resuscitation with synthetic colloids
alone on shock reversal, fluid balance, and patient outcomes in patients with severe sepsis:
a prospective sequential analysis. Crit Care Med 2012;40:2543-2551
15. Rioux JP, Lessard M, De Bortoli B, et al. Pentastarch 10% (250 kDa/0.45) is an
independent risk factor of acute kidney injury following cardiac surgery. Critical care
medicine 2009;37: 1293-1298
16. Lissauer ME, Chi A, Kramer ME, et al. Association of 6% Hetastarch resuscitation with
adverse outcomes in critically ill trauma patients. Am J Surgery 2011;202:53-8
17. Navickis RJ, Haynes GR, Wilkes MM. Effect of hydroxyethyl starch on bleeding after
cardiopulmonary bypass: a meta-analysis of randomized trials. J Thorac Cardiovasc Surg
2012:144:223-30
18. FDA Saafety Communication: Boxed Warning on increased mortality and severe renal
injury, and additional warning on risk of bleeding, for use of hydroxyethyl starch solutions
in some settings. June 24 2013
19. PRAC recommends suspending marketing authorization for infusion solutions containing
hydroxyethyl-starch. EMA/349341/2013.-14/06/2013