УП Медгенетика - Южный федеральный университет
advertisement
1 ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «ЮЖНЫЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ» С.С. АМЕЛИНА, Т.П. ШКУРАТ МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА (учебное пособие ) Ростов-на-Дону 2008 2 Рецензенты: Заведующий кафедрой общей биологии РГМУ к.б.н. Петров С.С. Зам. Директора НИИ Биологии по НИР, к.б.н. Прокофьев В.Н. Амелина С.С., Шкурат Т.П. Медицинская генетика: Учебное пособие. Ростов-на-Дону, 2008. 119 с. Учебное пособие посвящено достижениям генетики, используемых в медицине и здравоохранении. Обсуждаются последние данные по диагностике многих наследственных и социально значимых заболеваний, а также механизм их возникновения. Для студентов биологических, биолого-почвенных факультетов, для студентов медицинских вузов в качестве пособия к курсам по генетике, геномике, наследственным болезням и др. 3 ОГЛАВЛЕНИЕ Стр. Введение 5 Учебный модуль 1. Предмет медицинской генетики 7 1.1. Структура обращений в медико-генетические 7 консультации 1.2. Исследование пробанда 8 1.3. Сбор анамнеза 8 1.4. Проектное задание 14 1.5. Дидактические тесты рубежного контроля 14 Учебный модуль 2. Методы исследования в медицинской 16 генетике 2.1. Цитогенетический метод 16 2.2. Биохимический метод 18 2.3. Молекулярно-генетический метод 20 2.4. Популяционно-генетический метод 21 2.5 Проектное задание 23 2.6 Дидактические тесты рубежного контроля 24 Учебный модуль 3. Моногенные болезни 26 3.1. Принципы классификации моногенных болезней 26 3.2. Характеристика некоторых широко распространенных 28 моногенных болезней 3.3 Проектное задание 55 3.4 Дидактические тесты рубежного контроля 55 Учебный модуль 4. Хромосомные болезни 58 4.1. Классификация хромосомных болезней 58 4 4.2. Причины возникновения хромосомных болезней 59 4.3. Наследственные заболевания, связанные с анеуплоидией 64 хромосом 4.4. Синдром Кляйнфельтера 65 4.5. Синдром Эдвардса 67 4.6. Синдром Дауна 67 4.7. Синдром Шерешевского-Тернера 71 4.8 Проектное задание 74 4.9 Дидактические тесты рубежного контроля 75 Учебный модуль 5. Врожденные пороки развития и 78 мультифакториальные болезни 5.1. Врожденные пороки развития 78 5.2. Мультифакториальные болезни 80 5.3 Проектное задание 84 5.4 Дидактические тесты рубежного контроля 84 Учебный модуль 6. Генетика формирования пола 86 6.1. Формирование пола у человека 86 6.2. Синдромы, связанные с нарушением формирования пола 89 6.3Проектное задание 94 6.4 Дидактические тесты рубежного контроля 94 Вопросы и задачи 96 Словарь терминов 109 5 Введение Годом рождения клинической генетики считается 1902г когда английский врач А.Гаррод, который совместно с Ф. Гальтоном является ее основателем, опубликовал первое сообщение о рецессивно наследуемом заболевании – алкоптонурии. Основоположником клинической генетики в России считается выдающийся врач неврапатолог – С.Н. Давиденков (1924г –первая МГК в институте нервной профилактики) С.Н. Давиденков впервые обосновал необходимость применения в медицине генеалогического метода , ввел в неврологию точные методы генетики, сформулировал принцип генетической гетерогенности, предложил классификацию нервных болезней , основанную на генетических закономерностях. Большой вклад в развитие медицинской и клинической генетики в России внесли С.Г. Левит, Л.О. Бадалян, Е.Ф. Давиденкова, А.Ф. Захаров, Н.П.Бочков, А.А.Малиновский, Е.Е.Погосянц, А.А.Прокофьева-Бельговская, Н.В.Тимофеев-Рессовский , В.П.Эфроимсон. Первый институт медицинской генетики был организован в Москве в1932г (директор С.Г. Левит), при этом институте был создан Центр близнецовых исследований. Однако в конце30-х годов институт был закрыт. Только 1969г в Москве вновь создается институт медицинской генетики, который в 1990 году был преобразован в два института – Институт клинической генетики РАМН и Институт генетики человека РАМН. С начала семидесятых годов во всех областных и республиканских больницах открыты медико-генетические кабинеты и центры планирования семьи. Основной целью медико-генетического консультирования является предупреждение рождения ребенка с тяжелыми наследственными заболеваниями, а также консультирование по проблемам планирования семьи. 6 Критерии оценки результатов контроля знаний Проектное задание Первое задание – 5 баллов, Модуль 1 второе или третье – 6,5 баллов Модуль 2 Модуль 3 Модуль 4 Модуль 5 Модуль 6 Тест Каждый правильный ответ – 0,5 балла, 7 вопросов – 3,5 балла Каждый правильный Первое задание – 5 баллов, ответ – 0,5 балла, 6 второе – 2 балла вопросов – 3 балла Каждый правильный Первое или второе задание – ответ – 0,5 балла, 12 9 баллов вопросов – 6 баллов Каждый правильный Первое задание – 15 баллов ответ – 0,5 балла, 10 вопросов – 5 баллов Каждый правильный Первое задание – 8 баллов, ответ – 0,5 балла, 10 второе– 7 баллов вопросов – 5 баллов Первое задание – 5 баллов, Каждый правильный второе задание – 5 баллов, ответ – 0,5 балла, 15 третье – 2,5 балла вопросов – 7,5 балла Система оценки 85-100 баллов – оценка «отлично» 70-84 балла – оценка «хорошо» 51-69 баллов – оценка «удовлетворительно» Всего 15 баллов 10 баллов 15 баллов 20 баллов 20 баллов 20 баллов 7 Модуль 1. Предмет медицинской генетики Цель: Знакомство с историей зарождения и становления медицинской генетики и медико-генетического консультирования. Изучение спектра обращений в медико-генетические кабинеты, особенностями сбора анамнеза у пробанда и его родственников. 1.1. Спектр обращений в медико-генетические консультации Причины обращаемости: В семье намечается рождение ребенка, и супруги хотят знать прогноз для будущего потомства; В семье родился больной ребенок - консультирование проводится с целью прогноза здоровья ребенка и оценки риска появления этого заболевания у последующих детей; Отставание ребенка в физическом и умственном развитии; Наличие стигм и ВПР у ребенка; Первичное бесплодие супругов; Привычное невынашивание беременности; Отягощенный акушерский анамнез; Перенесенные инфекционные болезни в первом триместре беременности Возраст матери старше 40 лет; Родственный брак; Кто направляет Акушеры-гинекологи- (40%); Педиатры (20%); Невропатологи (10%); Эндокринологи (15%); Другие специалисты (гематологи, нефрологи, гастероэнтерологи и др) (15%). 8 1.2. Исследование пробанда При диагностике наследственных синдромов первостепенное значение имеют методика исследования больного и оценка полученных данных. Для большинства синдромов нехромосомной этиологии отсутствуют надежные лабораторные тесты. Поэтому точное описание фенотипических проявлений синдромов необходимо для постановки правильного диагноза, от которого зависит не только тактика врача по отношению к больному, но и прогноз дальнейшего потомства в семье. Методика исследования больного включает расспрос (сбор анамнестических данных), объективное исследование (общий осмотр и описание фенотипических проявлений синдрома) и лабораторные методы. 1.3. Сбор анамнеза Сбор анамнестических данных или расспрос о заболевании является очень важным моментом в общем исследовании. Правильно, подробно и точно собранный анамнез нередко дает врачу-генетику необходимую диагностическую информацию. Поскольку подавляющее большинство наследственных болезней проявляется в детском возрасте, приходится расспрашивать не самого больного, а его родителей (чаще всего мать или других лиц, окружающих ребенка). Детально собранный анамнез часто содержит опорные пункты для диагноза, который иногда уже после расспроса можно предположить. Сбор анамнестических данных проводится по определенной схеме. После получения паспортных сведений о больном, выявления целей и причин обращения в медико-генетическую консультацию врач выясняет: 1) анамнез настоящего заболевания, его начало, последующее течение, анамнез жизни больного; 2) сведения о сибсах пробанда (порядковый номер рождения, возраст, состояние здоровья и т.п.); 9 3) данные о ближайших родственниках, в первую очередь это касается родителей пробанда, а также лиц I и II степени родства. Анамнестические данные о пробанде собираются подробно. Чем моложе ребенок, тем важнее собрать более точные сведения о беременности и родах, периоде новорожденности, вскармливании, раннем развитии и перенесенных болезнях. Анамнез дает возможность хотя бы предположительно судить о наличии у ребенка синдрома, обусловленного действием тератогенных факторов, например синдрома диабетической эмбриопатии, краснухи, алкогольного синдрома и т.д. Для определения того или иного повреждающего фактора как возможной причины синдрома следует сопоставить время действия выявленного фактора с обнаруженным у ребенка комплексом. Определенное значение в диагностике наследственных синдромов имеют данные акушерского анамнеза. Так, выяснено, что беременность, заканчивающаяся рождением ребенка с врожденными пороками, чаще, чем при рождении здорового ребенка, протекает с признаками угрозы прерывания ее в ранние сроки, тазовым предлежанием, многоводием. Роды часто преждевременные. Поэтому следует выяснить: на каком фоне наступила беременность, как она протекала, чем болела мать; не было ли угрозы выкидыша, токсикоза; какими были роды (закричал ребенок сразу или у него была гипоксия). Важно знать массу и длину тела ребенка при рождении. Нередко пренатальная гипоплазия является одним из основных признаков синдрома. Так, при синдроме Дубовитца при доношенной беременности дети рождаются с резкой пренатальной гипоплазией (средняя масса детей при рождении 2260 г). Это касается и синдрома Карнелия де Ланге (средняя масса детей при рождении 2300 г), синдрома Смита-Лемле_Опитца и др. С другой стороны, гигантизм при рождении (масса новорожденных детей значительно выше нормы) является одним из главных диагностических 10 критериев наряду с макроглоссией и пупочной грыжей при синдроме Видеманна-Беквида. При сборе анамнестических данных следует уделять внимание вскармливанию ребенка с первых дней жизни. При этом нужно уточнить, как шла прибавка в массе тела, не наблюдается ли у ребенка непереносимость какого-либо рода пищи (молока, мяса, яиц). Эти сведения могут иметь значение при явлениях мальабсорбции - признаке, который встречается при ряде синдромов. Так, у детей с синдромами целиакии, Йохансон-Близзара ведущим клиническим признаком является мальабсорбция - резкая гипотрофия, несмотря на полноценную диету, содержащую достаточное количество белков. Важно подробно расспросить, как развивался ребенок физически и психически в течение всей жизни. Особенно это касается раннего периода: когда начал держать голову, сидеть, стоять, ходить, говорить. Потеря приобретенных навыков может быть важным диагностическим критерием многих заболеваний. Все сведения о пробанде следует собирать в хронологическом порядке. Необходимо выяснить, какие болезни перенес ребенок и как они протекали. Оценка всех этих моментов помогает дифференциальному диагнозу с ненаследственными болезнями и часто в значительной степени облегчает постановку правильного диагноза. Собрав сведения о пробанде, нужно переходить к расспросу о его сибсах. Важно знать, сколько всего было в семье детей, как физически и психически они развивались, как и чем болели, при каких обстоятельствах заболевали и умирали. Анамнестические данные собираются на каждого сибса отдельно, указывается возраст родителей к моменту их рождения. Если у сибса пробанда подозревается аналогичное заболевание, расспрос ведется детальный и включает все сведения, которые собирались у пробанда. 11 Опрос родственников пробанда, в первую очередь родителей, проводится по той же схеме. Следует выяснить девичью фамилию матери, возраст родителей, их профессии, состояние здоровья и перенесенные заболевания. Необходимо уточнить место рождения супругов, удаленность друг от друга этих населенных пунктов. Такие сведения могут пригодится при решении вопроса о типе наследования синдрома, а следовательно, о величине повторного риска. Лучшим способом генеалогической информации является графическое изображение родословной. В каждом конкретном случае родословная должна охватить не менее 3-4 поколений, быть по возможности полной и включать все сведения, которые могут представлять интерес в отношении рассматриваемого вопроса. Полученные сведения о состоянии здоровья родственников и причинах смерти записываются внизу под родословной (легенда). При составлении родословной заслуживают внимания следующие моменты: Важно выяснить у матери пробанда о всех случаях абортов, мертворождений и ранней детской смерти. Они могут иметь прямое отношение к постановке диагноза. Необходимо получить по возможности точные сведения о кровном родстве супругов, которое является ключевым моментом в предположении об аутосомно-рецессивном типе наследования. Не следует забывать о возможности внебрачного зачатия, особенно в труднообъяснимых ситуациях. Всегда нужно фиксировать данные, касающиеся не только конкретного патологического признака в семье, но и информацию обо всех заболеваниях, встречающихся среди членов семьи. Необходимо указать дату составления родословной. 12 Таким образом, сбор сведений о пробанде и его родственниках является первым этапом на пути формирования диагноза наследственного синдрома. После анализа родословной следует приступить к объективному обследованию пробанда, начиная с общего осмотра. Полученные при этом данные необходимо проанализировать путем дальнейшего более детального изучения фенотипа. Приводим карту фенотипа, которая должна заполняться на каждого осмотренного больного. КАРТА ФЕНОТИПА Масса Рост Телосложение Кожа: без изменений; характер изменений рубцы птеригум Ногти: без изменений; характер изменений Подкожная клетчатка: без изменений; характер изменений Мышцы: без изменений; характер изменений мышечный тонус Череп: окружность головы форма затылок ; без изменений; ; лоб ; рос волос на лбу Ушные раковины: продольный размер ; поперечный размер ; без изменений; расположение деформация другие изменения Область глаза и глазное яблоко: расстояние между внутренними углами глаз наружными углами глаз ; расстояние между зрачками брови и надбровные дуги веки глазная щель ; расстояние между ; ресницы ; 13 глазное яблоко Нос: длина носа ; ширина ; без изменений; характер изменений Губы и полость рта: ширина рта ; длина фильтра без изменений; характер изменений Верхняя и нижняя челюсти: без изменений; характер изменений верхней челюсти характер изменений нижней челюсти Зубы: без изменений; прикус ; характер изменений Язык: без изменений; характер изменений уздечка языка Небо без изменений; характер изменений Шея: без изменений; характер изменений Грудная клетка: окружность сосками ; расстояние между ; без изменений; форма ; другие изменения молочные железы Позвоночник: без изменений; характер изменений Живот и таз: без изменений; характер изменений грыжи Верхние конечности: длина ; без изменений; плечо предплечье ладонь: длина ; изменения пальцы: длина среднего пальца ; без изменений; характер изменений суставы Нижние конечности: длина бедро ; без изменений; ; голень 14 стопа ; пальцы суставы Сердечно-сосудистая система: без изменений; характер изменений Органы дыхания: без изменений; характер изменений Желудочно-кишечный тракт: без изменений; характер изменений Печень Селезенка Мочевая система: без изменений; характер изменений Половые органы: без изменений; характер изменений Железы внутренней секреции: без изменений; характер изменений Дерматоглифика : без изменений; ладонные складки осевой трирадиус узоры пальцев 1.4 Проектное задание 1. Используя карту фенотипа опишите свои стигмы лица. 2. Подготовьте реферат о создании первого медико-генетического кабинета в России 3. Подготовте реферат о вкладе в медицинскую генетику выдающегося неврапотолога В.Н. Давинедкова 1.5 Тесты для рубежного контроля 1. При сборе анамнеза девичья фамилия матери указывается для А) выяснения коэффициента родства Б) исключения инбридинга В) составления легенды Г) определения внебрачного зачатия 15 2. Сведения о пробанде следует собирать А) с манифестации болезни б) в хронологическом порядке в) с момента первого обращения в МГК д) только на основании лабораторных исследований 3. Сколько медико-генетических кабинетов функционирует в России А) более 20 Б) более 70 В) более 200 Г) более 1000 4. Сколько медико-генетических кабинетов функционирует в Ростовской области А) 2 В) 4 Г) 15 Д) 37 5. Минимальное количество стигм в ушной раковине пробанда А) 2 Б) 4 В) 6 Г) 10 6. Гипотелоризм это А) низкий рост Б) повышенное расстояние между сосками В) низкая мышечная активность Г) недоразвитие конечностей 7. Расчет инбридинга необходим для А) выяснения близкородственного брака Б) исключения гетерозиготного носительства рецессивных аллелей 16 В) исключения гетерозиготного носительства доминантных аллелей Г) расчета коэффициента родства Модуль 2. Лабораторные методы исследования в медицинской генетике Цель: Знакомство с лабораторными методами диагностики наследственных болезней и основными показаниями для их проведения. Для постановки диагноза наследственного синдрома в настоящее время чаще всего используются цитогенетические и биохимические исследования. 2.1. Цитогенетический метод Для изучения числа и формы хромосом у пробандов и членов их семей используются различные цитогенетические методы – определение полового хроматина, анализ метафазных хромосом лимфоцитов периферической крови. Как правило, первичное исследование кариотипа проводится с помощью окраски хромосом при рутинной окраске, позволяющей идентифицировать все хромосомы. В тех случаях, когда у какого-либо индивида выявляются структурные аномалии хромосом, для более точной идентификации методики вовлеченных хромосом применяются более сложные дифференциального окрашивания (G-, С, Q-метод, радиоавтографический метод и т.д.). Большое распространение получил метод прометафазных хромосом, с помощью которого были обнаружены микрохромосомные мутации – микроделеции, микродупликации. На основе его моногенных синдромов удалось выделить групппу применения срели микрохромосмных синдромов (с.Ангельмана, Видемана-Беквита, Гарнера, Корнели де Ланге , «кошачьего глаза», нейрофиброматозз, с. Прадера –Вилли и др). В последние годы разработан новый метод изучения хромосом – метод флюоресцентной гибридизации состоит в следующем: in situ (FISH). Принцип этого метода 17 1.Для каждой изучаемой хромомы или ее опреленного участка готовят зонд (однонитевой участок ДНК к которму присоеденен биотин или диоксигенин) 2.Метафазные пластинки хромосом приготовленные стандартным способом и нанесенные на предметные стекла, подвергаются щелочной обработке, с целью денатурации ДНК; 3.Зондом обрабатывается препарат т.к. последовательность зонда и комплементарна определенной хромосоме, то зонд присоенидяется к этой хромосоме происходит ренатурация; 4.После этого препарат обрабатывают флюорисцентным веществом , которое благодаря своей структуре сапособно избирательно присоединиться к биотинуили диоксигенину. 5.Окрашенные хромосомы или их участки анализируют в люминесцентном микроскопе. Метод анеуплоидии FISH окраски позволяет диагностировать хромосомные в интерфазных ядрах – в последние годы такой подход называют интерфазной цитогенетикой. Основными показаниями для проведения цитогенетических исследований при медико-генетическом консультировании являются: Подозрение на хромосомную болезнь по клинической симптоматике (для подтверждения диагноза); Наличие у ребенка множественных врожденных пороков развития, не относящихся к генному синдрому; Любое нарушение половой дифференцировки у детей и взрослых; ребенка; Существенная задержка умственного и физического развития у 18 Подозрение на синдромы, характеризующиеся хромосомной нестабильностью; признаков, При первичной аменорее, недоразвитии вторичных половых задержанном или преждевременном половом созревании, сочетающемся с умственной отсталостью или своеобразным психическим дефектом, у матерей, имеющих детей с аномалиями половых хромосом; Нарушение репродуктивной функции неясного генеза у мужчин и женщин (бесплодный брак); При частых спонтанных абортах мертворождениях. При внутриутробном определении пола плода в семье, отягощенной заболеваниями, сцепленными с Х-хромосомой. Лейкозы (для дифференциальной диагностики, оценке химиотерапии и прогноза лечения – особенно эффективен FISH метод) Оценка мутагенных и стрессорных воздействий на человека. 2.2. Биохимические методы Биохимические методы направлены на выявление биохимического фенотипа организма. а) качественные и полуколичественные тесты, выполняемые с мочой, потом, слюной, плазмой и сывороткой крови; б) тонкослойная хроматография (нарушения обмена аминокислот, сахаров, мукополисахаридов) в) газовая хроматография (нарушения обмена органических кислот) г) электрофорез (диагностируется все группы гемоглобинопатий) д) HPLC Биохимические методы широко используются как просеивающие для диагностики болезней обмена веществ. Массовые просеивающие программы проводятся в нашей стране с 1990г для диагностики следующих 19 заболеваний – фенилкетонурии (ФКУ), врожденного гипотериоза, адреногенитального синдрома, врожденных аномалий развития нервной трубки и болезни Дауна. Показания к проведению биохимических исследований Биохимические исследования проводятся для установления характера наследственного дефекта, уточнения типа заболевания и выявления гетерозиготных носителей. Предположить наличие у больного наследственного дефекта обмена можно по следующим признакам Кома, рвота. Гемолитические анемии, желтуха Специфический запах мочи и пота; Умственная отсталость - изолированная и в сочетании с патологией других органов и систем. Другие нарушения психического статуса, например, расторможенность или аутизм, дефекты поведения, дизлексия, алалия, летаргия, снижение интеллекта, памяти. Нарушение физического развития детей - неправильный рост, деформация костей туловища и конечностей, чрезмерное отложение жира, тугоподвижность и разболтанность суставов, снижение зрения или слепота, тугоухость и глухота, нарушение обоняния. Судороги, мышечная гипо- и гипертония, нарушение походки и координации, кожная сыпь, гипо- и гиперпигментация, фоточувствительность, Непереносимость отдельных пищевых продуктов и лекарственных препаратов, нарушения пищеварения - частая рвота, диарея, потеря аппетита, жирный стул, гепато- и спленомегалия, гингивиты. Почечнокаменная болезнь у детей, необычный цвет и запах мочи. 20 . чаще Для диагностики многих болезней биохимические методы все заменяются молекулярно-генетическими в связи с большей экономичностью, простотой и точностью полученных результатов. 2.3. Молекулярно-генетические методы Молекулярно-генетические методы - это методы исследования молекулярной структуры ДНК (аллеля, гена, участка хромосомы, вплоть до расшифровки первичной последовательности оснований). ДНК-диагностика – или ДНК зондовая диагностика – диагностирует заболевание на уровне первичного молекулярного дефекта Сущность метода ДНК-диагностики состоит в следующем – выделенную ДНК из лимфоцитов крови или любой другой ткани подвергают расщеплению рестрикционными нуклеазами. Для данной рестриктазы набор фрагментов ДНК для конкретного индивида всегда постоянен. Полученную смесь фрагментов ДНК подвергают электрофорезу. В результате фрагменты располагаются по размеру (мелкие мигрируют быстрее больших). Затем разделенные фрагменты перепечатывают на фильтр и подвергают гибридизации с зондом ЗОНД - это искусственно синтезированная последовательность определенного гена или участка ДНК клонированная генно-инженерными методами , интенсивно меченная радиоактивной или флюоресцентной меткой. Именно зонд выявляет необходимый фрагмент, если он присутствует среди исследуемого множества фрагментов. При этом происходит специфическое связывание последовательностей зонда с комплементарными ему последовательностями фрагмента, зафиксированного на фильтре. Показания к проведению молекулярно-генетических исследований: Диагностика моногенных болезней; Установление гетерозиготного носительства; 21 Пренатальная диагностика в первом триместре беременности (гемофилия, ФКУ, миодистрофия Дюшена, спинальная амиотропия); Пресимптоматическая ДНК диагностика позволяет провести профилактическое дородовое лечение (с. Вильсона-Коновалова); Диагностика вирусных и бактериальных инфекций; Диагностика онкологических заболеваний; Оценка риска мультифакторных заболеваний; Идентификация личности, установление отцовства (анализ полиморфизма микросателлитных последовательностей). 2.4. Популяционно-генетический метод Популяции – группы людей, занимающих одну территорию в течение многих поколений и свободно вступающих в брак. Каждая популяция характеризуется определенным генофондом, т.е. совокупностью аллелей, встречающихся у особей данной популяции. Популяционная генетика изучает взаимодействие факторов, влияющих на распределение наследственных признаков в популяции. Быстро меняющиеся условия окружающей среды, устранение препятствий к браку между представителями разных популяций, все это оказывает влияние на генофонд человечества, на частоту встречаемости различных генотипов, что отражается на состоянии здоровья населения. В основе популяционной генетики лежит закон Харди-Вайнберга, или закон генетической стабильности популяций. Смысл этого закона заключается в том, что при определенных условиях соотношение частот доминантных и рецессивных аллелей генов, сложившееся в генофонде панмиктической популяции (где свободно скрещиваются особи), сохраняется неизменным в ряду поколений. При этом соотношение генотипов в популяции следующее: число доминантных гомозигот определяется 22 квадратом вероятности встречаемости доминантного аллеля, число гетерозигот – удвоенным произведением вероятностей встречаемости доминантного и рецессивного аллелей и число рецессивных гомозигот – квадратом вероятности рецессивного аллеля: P2 AA : 2pq Aa : q2 aa Закономерность действует только в “идеальной популяции”, которая существует при определенных условиях. Условия, при которых действует закон Харди-Вайнберга: 1. Популяция должна быть достаточно велика и в ней должна осуществляться панмиксия. 2. Отсутствие отбора, благоприятствующее или не благоприятствующее отдельным генам. 3. Отсутствие новых мутаций. 4. Отсутствие миграций особей с иными генотипами из соседних популяций данного вида. Очевидно, что идеальное представление о популяции никогда не реализуется в природных условиях. На популяцию постоянно действуют внутренние и внешние факторы, нарушающие генетическое равновесие. Важным следствием закона Харди-Вайнберга является то, что редкие аллели в популяции присутствуют преимущественно в гетерозиготе. Например, если аллель «а» встречается с частотой 0,01, а аллель «А» – 0,99, что частота гетерозигот составит 0,0198, т.е. 0,02. А рецессивных гомозигот 0,0001. Таким образом, рецессивная аллель встречается в гетерозиготном состоянии в 100 раз чаще нежели в гомозиготном. Советский ученый-генетик Сергей Сергеевич Четвериков в 1926 году установил связь генетики с дарвиновской теорией эволюции. Он показал, что популяции – это особый уровень организации живого, на котором осуществляются первые элементарные процессы эволюции. 23 Он предсказал, что естественные популяции должны быть в высокой степени генетически гетерогенны. «Вид как «губка» впитывает в себя рецессивные мутации, сам оставаясь при этом все время внешне однородным…». В связи с постоянно протекающим в природе мутационным процессом и свободным скрещиванием в популяции происходит накапливанием огромного количества внешне не проявляемых мутаций (рецессивных). При высокой численности популяции эти рецессивные мутации как бы растворяются, оказываясь в гетерозиготе. При этом вероятность их гомозиготизации обратно пропорционально численности общей совокупности организмов (Четвериков С.С.). 2.5 Проектное задание: 1. Заполните таблицу Используемые методы исследований при различных типах наследственных болезней Наслед Клинико- Цитогенети Молекуля- ственные генеало ческий рно болезни гический Близнецов гене- ый тичекий Полпуляцио нно Биохим гене- ическй тический Моногеные Хромосомные Динамические Врождеые пороки Соматические Мультифакторные Микроцитогенетиче ские 2. Используя закон Харди- Вайнберга, статистики также о и данные департамента количестве новорожденных с Ростовской области, а данные медико-генетического кабинета скрининга новорожденных на фенилкетонурию и врожденный гипотериоз, рассчитайте количество носителей этих заболеваний проживающих в Ростовской области. 24 2.6 Тесты для рубежного контроля. Лаборант цитогенетик обнаружил у пробанда 3 тельца Бара, этот 1. пробанд А) женщина Б) мужчина Г) истинный гермафродит 2. Молекулярно генетические исследования супружеской пары выявили у одного из родителей мутацию Del 508 гена CFTR каков риск рождения ребенка с муковисцидозом у этой супружеской пары А) 0% Б) 25% В) 50% Г) 75% 3. Биохимические исследования показали повышенное содерание в крови новорожденного тиреотропного гормона, это диагностическим маркером для наследственного заболевания А) врожденный гипертиреоз Б) врожденный гипотериоз В) фенилкеонурия Г) муковисцидоз 3. Болезнь Вильсона-Коновалова наследуется: а) рецессивно, сцепленно с Х-хромосомой б) доминантно, сцепленно с Х-хромосомой в) аутосомно-рецессивно г) аутосомно-доминантно д) ни одним из перечисленных способов является 25 4. Явление, при котором происходит разрыв хромосомы в двух местах и последующее соединение этого фрагмента, но с поворотом на 180 градусов, носит название: а) гаплоидии б) тетраплоидии в) делеции г) инверсии д) транслокации 5. Для того, чтобы в потомстве проявилось расщепление признаков, подчиняющихся законам Менделя, необходимы следующие условия: а) гетерозигота должна образовывать два типа гамет с равной вероятностью б) должна быть равновероятная встреча любых гамет при оплодотворении в) равная жизнеспособность зигот с разными генотипами г) все перечисленное верно д) все перечисленное неверно 6. К наиболее частым хромосомным аберрациям в материале из самопроизвольных выкидышей первого триместра беременности относятся: а) триплоидия б) тетраплоидия в) трисомия 21 хромосомы г) трисомия 15 хромосомы д) структурные аберрации Модуль 3. Моногенные болезни Цель: болезней, Познакомится с принципами классификации моногенных и клинико-генетической характеристикой наиболее 26 рапсостраненных менделирующих синдромов , а также с понятиями клинический полиморфизм и антиципация. Моногенные болезни – это болезни, в основе которых лежат единичные генные или точковые мутации, включая дефекты экзонов, интронов, фланкирующих полиадеенилирования). В областей настоящее гена (замена время известно в сигнале около 5000 нозологических единиц. В расчете на 1000 новорожденных они выявляются у 40-60 детей, что составляет 4 –6%. 3.1. Принципы классификации моногенных болезней В зависимости от того какой принцип положен в основу различают классификации МБ –по типу наследования, по органному и системному типу, по этиологии, патогенетическую, по нарушению вида обмена веществ. Генетический подразделяются доминантный принцип классификации – генные болезни на группы согласно типам наследования – аутосомно (АД), аутосомно- рецессивный-(АР); Х-сцепленные доминантные (ХД), Х-сцепленные рецессивные (ХР) , У –сцепленные и митохондриальные. Генетическая гетерогенность обусловлена мутациями в разных локусах ( синдром Элерса-Данлоса –11 форм; нейрофиброматоз –6 форм , с.Марфана –широкая внутрилокусная гетерогенность). При некоторых синдромах регистрируется тринуклеотидных повторов (табл.1) различная экспансия 27 Таблица1 Мутации триплетных повторов и наследственные болезни человека (Бочков,1997) Болезнь Хромосом а Повторя ющ. Триплет Число триплетных повторов Норма Предму Болезнь Предпоч тация тительны й пол для экспанси и 6-51 57-200 200Ж 2000 Мартина-Белл, ломкая Ххромосома Мартина-Белл ломкая Хромосома Болезнь Кеннеди Хорея Гентингтона Спиномозжечк овая атаксия Миотоническая дистрофия Х СGG X GCC 6-42 50-200 >2000 М,Ж X CAG 11-31 40-62 40-62 М 4 CAG 11-34 30-38 37-86 М 6 CAG 25-36 35-43 42-81 М 19 CTG 5-<30 30-50 50-2000 Ж Чем больше повторов в мутантном аллеле, тем тяжелеее протекает болезнь. Особенно четко это проявляется при синдроме Мартина-Белл и миотонической дистрофии. Поскольку экспансия повторов формируется в мейозе у одного из родителей ( разных при различных болезнях), то это обуславливает явление – АНТИЦИПАЦИИ – более тяжелое течение наследственной болезни в последующих поколениях. Клинический принцип классификации основывается на отнесении болезней к той или иной группе в зависимости от системы или органа. Однако, симптоматика каждой генной болезни очень многообразна. Для некоторых групп болезней вовлечение в патологический процесс многих органов и тканей обусловлено тем, что первичных дефект локализован в клеточных и межклеточных структурах многих органов. Так при с. Марфана в патологический процесс вовлечены мышечно-скелетная система, глаза, 28 сердечно-сосудистая система, наружные покровы, легкие, ЦНС. При с. Элерса-Данлоса – кожа, суставы, глаза, сердце, сосуды, грудная клетка, мозг, зубы. Другой чертой клинической картины генных болезней является варьирующий возраст начала болезни. Причинами разного возраста проявления одной и той же болезни могут быть индивидуальные характеристики генома больного. Для многих генных болезней характерна ПРОГРЕДИЕНТНОСТЬ клиническая картина и «тяжесть» течения усиливаются по мере развития патологического процесса. Так при гемофилии нарушение свертывания крови с возрастом не ослабевает, а усиливается, При болезни Тея-Сакса с 6 месячного возраста начинает развиваться демиелинизация нервных волокон, и она продолжается вплоть до летального исхода в возрасте 2-4 лет. В таблице представлены некоторые широко распространенные наследственные моногенные болезни по клинической и генетической классификации 3.2. Характеристика некоторых широко распространенных моногенных болезней Наследственные синдромы, наиболее часто встречающиеся в медикогенетических консультациях. Подавляющее большинство этих синдромов диагностируется только по клиническим признакам. Аарскога синдром Минимальные брахидактилия, диагностические низкий рост. Наиболее признаки: характерными гипертелоризм, изменениями гениталий являются необычная форма мошонки, складки которой окружают основание полового члена (81%), крипторхизм (75%), паховые грыжи (66%), реже - расщепление мошонки, фимоз (случайно). Умеренная умственная отсталость или затруднения при обучении наблюдаются в 14% - чаще, чем в общей популяции. 29 Рентгенологические данные: умеренное западение грудной клетки (61%), аномалии шейных позвонков, сколиоз, вальгусная деформация локтевых суставов, вывернутые наружу пальцы ног с расширенными концами. Возраст начала заболевания - с рождения. Популяционная частота - неизвестна. Соотношение полов - М1:Ж0. Тип наследования - Х-сцепленное рецессивное. Гетерозиготное носительство - различная степень выраженности аномалий лица, пальцев, снижение роста у матерей, сестер пораженных. Адам-комплекс Минимальные диагностические признаки: амниотические дефекты конечностей, лица, черепа и головного мозга. Популяционная частота - 1:10000. Соотношение полов - М1:Ж1. Этиология неизвестна. Акроцефалосиндактилия Минимальные диагностические признаки : акроцефалия и различные степени синдактилии. Выделяют несколько типов: синдром Апера изменения черепа, лица, полное сращение 2-5 пальцев; тип Апера-Крузона более тяжелые челюстно-лицевые изменения; синдром Сетре-Чотзена синдактилия умеренная и неполная 2-3 пальцев рук и ног, брахидактилия; тип Варденбурга врожденный порок - акроцефалия, сердца, кожная гипертелоризм, расщелина синдактилия пальцев; неба, синдром Пфейфера - акроцефалия, незначительная синдактилия; тип Самита акроцефалия, синдактилия на руках и ногах, ожирение; тип ГерманаОпитца - акроцефалия, брахисиндактилия рук, монодактилия уменьшенный рост, умственная отсталость, крипторхизм. Возраст проявления - с рождения. ног, 30 Популяционная частота - 1:160000 для синдрома Апера. Соотношение полов - М1:Ж1. Акрофациальный дизостоз Нагера Минимальные диагностические признаки: гипоплазия нижней челюсти, антимонголоидный разрез глаз, стеноз или атрезия слухового канала, гипоили аплазия 1 пальца и лучевой кости. Популяционная частота - неизвестна. Соотношение полов - неизвестно. Этиология - точно не установлена, возможно и аутосомно- наличие кольцевых доминантное и аутосомно-рецессивное наследование. Амниотические перетяжки Минимальные диагностические признаки: перетяжек на конечностях или пальцах. Популяционная частота - 1:5000 - 10000. Соотношение полов - М1 : Ж1. Этиология - предполагают, что перетяжки возникают вследствие нарушения развития амниона. Придается значение маловодию, раннему разрыву амниона, его воспалению, механической травме, эндометриту. Описаны семейные случаи. Аномалад Пьера-Робена Минимальные диагностические признаки: расщелина неба, микрогения, глоссоптоз. Популяционная частота - 1: 30000. Соотношение полов - М1 : Ж1. Этиология - аномалад Робена является этиологические гетерогенным пороком, который встречается как изолированно, так и в сочетании с известными синдромами. 31 Повторный риск определяется в зависимости от наследования основного синдрома. Изолированные случаи аномалада всегда спорадические. Артрогрипоз Минимальные диагностические признаки: ограничение подвижности суставов различной степени. Различают три клинические формы заболевания. При первой форме в процесс вовлекаются только конечности, интеллект сохранен. При второй форме ограничение движения суставов сочетается со сколиозом, птозом, расщелиной неба. Третья форма характеризуется поражением ЦНС. Популяционная частота - 1 - 3 : 10000. Соотношение полов - М1 : Ж1. Этиология - предполагается аутосомно-доминантный и аутосомнорецессивный типы наследования (3/4 составляют аутосомно-рецессивные случаи). Случаи с первой формой, как правило, спорадические. Повторный риск для сибсов при первой форме артрогрипоза низкий, при второй - в зависимости от генеалогических данных, при третьей форме неизвестен. АХОНДРОПЛАЗИЯ Заболевание характеризуется врожденным дефектом в зоне хрящевой пролиферации и связано с аномалией развития и роста хряща . Сущность заболевания, по мнению многих авторов, состоит в нарушении процессов энхондрального роста костей (Wallace et al., 1970). В результате неправильного беспорядочного расположения клеток росткового хряща в период бластогенеза нарушается процесс окостенения, и рост костей в длину задерживается. Периостальное и эндостальное окостенение при ахондроплазии не нарушается. ахондроплазия считалась До 70-х проявлением годов прошлого врожденного столетия сифилиса или внутриутробного рахита. Выдвигалась гипотеза о влиянии усиленного 32 давления жидкости гидроамниона на развитие эмбрионального хряща, растущего в норме быстрее других тканей, а поэтому более ранимого (Айала и др., 1987). В последнее время был установлен дефект окислительновосстановительных процессов нарушение хряща роста в митохондриях связывают с мышечной дефектом ткани, и окислительного фосфорилирования (Волков, 1982). Синдром Беквита-Видеманна Минимальные диагностические признаки: макроглоссия, грыжа пупочного канатика, макросомия, насечки на мочках ушных раковин. Возраст проявления - с рождения. Популяционная частота - неизвестна (ориентировочно 1:10000-12000). Соотношение полов - по этому вопросу данные противоречивы, в спорадических случаях - 1:1. Этиология - неизвестна. Большинство случаев спорадические. На основании семейных описаний предполагаются аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный типы наследования, а также полигенное наследование и отсроченная мутация. Эмпирический риск для сибсов составляет 7-8%. Синдром Блума Минимальные диагностические признаки: низкий рост с пропорциональным строением тела, узкое лицо с эритемой на лице в виде бабочки, нарастание обмена сестринских хроматид. Популяционная частота - неизвестна. Заболевание встречается очень редко, несколько чаще среди евреев ашкенази. Соотношение полов - М1 : Ж1. Тип наследования - аутосомно-рецессивный. Синдром Боуэна-Конради Минимальные диагностические скелетные аномалии, крипторхизм. признаки: черепно-лицевые и 33 Популяционная частота - неизвестна. Соотношение полов - неизвестно. Этиология - аутосомно-рецессивное наследование. Синдром Ван Дер Вуда Минимальные диагностические признаки: ямки на слизистой поверхности нижней губы, расщелина губы или неба, раннее выпадение премоляров. Популяционная частота - 1:100000 - 80000. Соотношение полов - М1 : Ж1. Этиология - аутосомно-доминантное заболевание с пенетрантностью 80% и различной экспрессивностью. Синдром Вильямса Минимальные диагностические признаки: необычное лицо, стеноз аорты или легочной артерии. Умственная отсталость различной степени. Популяционная частота - неизвестна. Соотношение полов - неизвестно. Этиология - все случаи спорадические. Синдром Дубовитца Минимальные диагностические признаки: пре- и постнатальное отставание в физическом развитии, микроцефалия, необычное лицо, шелушение кожи. Популяционная частота - неизвестна. Соотношение полов - М1 : Ж1. Этиология - аутосомно-рецессивный тип наследования. Кампомелическая дисплазия Минимальные диагностические признаки: карликовость с искривлением нижних конечностей, гипоплазия лопаток, плоское лицо, большой череп с диспропорционально маленькой лицевой частью. Смерть, 34 как правило, наступает в период новорожденности в связи с дыхательными расстройствами, причина которых не ясна. Популяционная частота - неизвестна. Соотношение полов - М1 : Ж2. Этиология - неизвестна. Большинство наблюдений спорадические. Описаны случаи с предположительно доминантным и рецессивным наследованием. Риск для сибсов не уточнен. Синдром Коккейна Минимальные диагностические признаки: низкий рост, старообразное лицо, пигментная дегенерация сетчатки, микроцефалия, снижение слуха, умственная отсталость, повышенная фоточувствительность кожи. У 65% больных обнаруживается патология зрения: пигментная дегенерация сетчатки, атрофия зрительных нервов, помутнение роговицы, катаракты. Больные отстают в психическом развитии. Популяционная частота - неизвестна, но заболевание редкое. Соотношение полов - М1 : Ж1. Этиология - аутосомно-рецессивный тип наследования. Синдром Корнелия де Ланге Минимальные диагностические признаки: задержка психомоторного развития, микроцефалия, синофриз, длинный фильтр, вывернутые наружу ноздри, тонкая загнутая внутрь верхняя губа, микромелия, гирсутизм. В 100% случаев отмечаются отставание в росте и глубокая задержка умственного развития.. Наблюдаются мышечный гипертонус (100%), судороги (20%). Пороки внутренних органов: врожденные пороки сердца (10%), поликистоз почек, крипторхизм, гипоплазия гениталий. Популяционная частота - 1:12000. Соотношение полов - М1 : Ж1. Этиология - неизвестна. Большинство Эмпирический повторный риск равен 2-5%. случаев спорадические. 35 Синдром Ларсена Минимальные диагностические признаки: плоское лицо с вдавленной спинкой носа и выступающим лбом, множественные вывихи особенно крупных суставов, цилиндрическая форма пальцев. Пороки внутренних органов не характерны. Популяционная частота - неизвестна. Соотношение полов - М1 : Ж1. Этиология - встречаются аутосомно-доминантные и аутосомнорецессивные формы синдрома. Синдром Ленца Минимальные диагностические признаки: односторонняя микрофтальмия или анофтальмия, деформация пальцев, микроцефалия, деформированные ушные раковины, астеническое телосложение. Популяционная частота - неизвестна. Заболевание редкое. Соотношение полов - М1 : Ж1. Этиология - Х-сцепленный тип наследования, у носительниц бывают минимальные признаки в виде аномалий пальцев, узкого лица, дефектов зубов, порока сердца и др. Синдром Лоуренса-Муна-Барде-Бидля Минимальные диагностические признаки: ожирение (у 91% больных), гипогонадизм (66%), умственная отсталость (86%), пигментная дегенерация сетчатки (90%) и полидактилия (75% случаев). В большинстве случаев имеется по 3-4 признаки (неполные формы). Популяционная частота - 1:160000. Соотношение полов - М1 : Ж1. Этиология некоторыми - аутосомно-рецессивный авторами предполагается мультифакториальное наследование. Синдром Марфана тип наследования, нерегулярное хотя или 36 Минимальные диагностические признаки: арахнодактилия с гиперподвижностью суставов, подвывих хрусталика, аневризмы аорты. Для больных характерен высокий рост и длинные тонкие конечности. Популяционная частота - неизвестна. Соотношение полов - М1 : Ж1. Этиология - аутосомно-доминантный тип наследования с высокой пенетрантностью гена и различной экспрессивностью. Синдром Меккеля Минимальные диагностические признаки: черепно-мозговая грыжа (80% случаев), полидактилия (66%), поликистоз почек отмечается в 75% случаев. Для постановки диагноза достаточно двух любых основных признаков при наличии комплекса дополнительных аномалий. Популяционная частота - 1:65000. Соотношение полов - М1 : Ж1. Этиология - аутосомно-рецессивный тип наследования. Несовершенный остеогенез Минимальные диагностические признаки: повышение ломкости костей, голубые склеры, отосклероз, характерные рентгенографические изменения. Фенотипически проявления синдрома вариабельны. Существуют тяжелые неонатальные формы, характеризующиеся множественными переломами, внутричерепными кровоизлияниями и нарушением дыхания, что приводит к смерти новорожденных. При других формах отмечается умеренная склонность к переломам, голубые склеры и снижение слуха. Описаны индивиды только с голубыми склерами, без других признаков синдрома. Популяционная частота - 7,7:10000. Соотношение полов - М1 : Ж1. Этиология - большинство случаев характеризуются аутосомнодоминантным типом наследования с неполной пенетрантностью и различной 37 экспрессивностью. Описаны тяжелые неонатальные формы с аутосомнорецессивным типом наследования. Нижнечелюстно-лицевой дизостоз Минимальные диагностические признаки: антимонголоидный разрез глаз (89%), гипоплазия скуловых костей (81%), коломбы нижних век (69%), аномалии наружного уха (77%). Больные имеют "птичье" лицо. Популяционная частота - неизвестна. Соотношение полов - М1 : Ж1. Этиология - тип наследования аутосомно-доминантный с очень высокой пенетрантностью (почти 100%) и различной экспрессивностью. Синдром Нунана Минимальные диагностические признаки: крыловидные складки на шее, аномалии грудной клетки, крипторхизм, врожденные пороки правого сердца (фенотип, напоминающий синдром Тернера при нормальном кариотипе). Характерными чертами лица являются гипертелоризм (84%), эпикант (51%), антимонголоидный разрез глаз (83%). Умственная отсталость наблюдается в 61% случаев. Популяционная частота - неизвестна, но предполагается высокая. Соотношение полов - М1 : Ж1. Этиология - неизвестна. Большинство случаев спорадические, но имеющиеся случаи передачи заболевания от матери сыну или дочери и от отца сыну позволяют предположить аутосомно-доминантный тип наследования. Возможно, синдром представляет собой гетерогенную группу. Хромосомные изменения при данной патологии отсутствуют. Окуло-аурикуло-вертебральная дисплазия Минимальные диагностические признаки: односторонняя гипоплазия лица, дермоиды, липодермоиды или липоиды глаз, колобомы верхних век, аномалии ушных раковин и позвоночника. Популяционная частота - неизвестна. 38 Соотношение полов - М1 : Ж1. Этиология - неизвестна. Синдром Опитца-Фриаса Минимальные диагностические признаки: гипертелоризм, дисфагия, гипоспадия. Популяционная частота - неизвестна. Соотношение полов - М1 : Ж1. Этиология - тип наследования аутосомно-доминантный, ограниченный полом. Синдром Поланда Минимальные диагностические признаки: односторонний дефект большой грудной мышцы и синдактилия кисти. Популяционная частота - неизвестна. Соотношение полов - М1 : Ж1. Этиология - все описанные случаи спорадические. Синдром подколенного птеритизма Минимальные диагностические признаки: подколенный птеритизм (89%), расщелина неба (95%), ямки на нижней губе (более 50%), аномалии гениталий. Популяционная частота - неизвестна. Соотношение полов - М1 : Ж1. Этиология - тип наследования аутосомно-доминантный с неполной пенетрантностью и вариабельной экспрессивностью. Синдром Предера-Вилли Минимальные диагностические признаки: гипотония, ожирение, гипогонадизм, умственная отсталость. Различают две фазы синдрома. Первая фаза характеризуется выраженной мышечной гипотонией вплоть до атонии, снижением сухожильных рефлексов, глотательного и сосательного рефлексов, что приводит к трудностям вскармливания. Вторая фаза 39 заболевания развивается через несколько недель или месяцев. У больных появляется полифагия. Они постоянно испытывают голод. В связи с этим развивается ожирение. Популяционная частота - неизвестна. Соотношение полов - М1 : Ж1. Этиология - большинство случаев спорадические. Тип наследования неизвестен, но в последнее время появились данные о наличии транслокации 15/15 у больных с синдромом Прадера-Вилли. Повторный риск низкий. Прогерия Минимальные отсутствие диагностические подкожно-жирового признаки: слоя, низкий алопеция, рост маленькое и вес, лицо, микрогнатия, выраженная подкожная венозная сеть на голове. Больные отстают в половом развитии, бесплодны. Продолжительность жизни- 7-27 лет. Кариотип нормальный. Популяционная частота - 1:250000. Соотношение полов - М2 : Ж1. Этиология - описаны случаи с аутосомно-рецессивным типом наследования. Увеличение возраста отца во многих описанных случаях позволяет предположить аутосомно-доминантную мутацию. Не может быть исключено мультифакториальное наследование. Синдром Рассела-Сильвера Минимальные диагностические признаки: отставание в росте с рождения, асимметрия скелета, клинодактилия 5 пальца, изменения полового развития. Популяционная частота - неизвестна. Соотношение полов - М1 : Ж1. Этиология - неизвестна, но чаще всего случаи спорадические. Есть данные, свидетельствующие в пользу наследственной этиологии. Предполагаются аутосомно-доминантный и аутосомно-рецессивный типы 40 наследования. Необходимо тщательно обследовать родителей в плане микропризнаков синдрома (низкорослость, кофейные пятна, синдактилия и др.). Повторный риск для сибсов чрезвычайно низкий, для детей пробанда неясен. Синдром Робертса Минимальные диагностические признаки: гипомелия, расщелина губы и неба, лицевая гемангиома, серебристые волосы, резкое отставание в росте. Большинство детей с синдромом Робертса рождаются мертвыми или умирают в неонатальном периоде. У выживших отмечается тяжелая степень умственной отсталости. Популяционная частота - неизвестна. Соотношение полов - М1 : Ж1. Этиология - тип наследования аутосомно-рецессивный. Риск для сибсов - 25%. Синдром Робинова Минимальные диагностические признаки: "лицо плода", укороченные предплечья, гипоплазия гениталий, низкорослость. Популяционная частота - 1:3000000. Соотношение полов - неизвестно. Этиология - тип наследования аутосомно-доминантный и аутосомнорецессивный. Возможна генетическая гетерогенность. Рото-лице-пальцевой синдром I типа Минимальные гиперплазированные диагностические уздечки, расщелина, признаки: гипоплазия множественные крыльев носа, ассиметрия пальцев. Все больные женского пола (кроме случаев синдрома Клайнфельтера). Популяционная частота - 1:50000. Соотношение полов - М0 : Ж1. 41 Этиология - заболевание вызывается Х-сцепленным доминантным геном с летальным исходом для мужчин. Риск для потомства: 50% - для девочек, 0% - для мальчиков, так как пораженный плод мужского пола погибает интранатально. Риск для сибсов: 50% - для сестер и 0% для братьев. Синдром Рубинштейна-Тейби Минимальные диагностические признаки: не существует патогномоничных симптомов, но значительными являются прогрессирующая умственная отсталость, широкие терминальные фаланги больших пальцев кистей и стоп, характерное лицо, уменьшение роста, окружности головы и отставание костного роста более чем на 50%, крипторхизм. Популяционная частота - неизвестна. Соотношение полов - М1 : Ж1. Этиология - неизвестна. Большинство наблюдений спорадические. Существует гипотеза аутосомно-доминантного наследования. Синдром Секеля Минимальные диагностические признаки: характерное строение лица и черепа, умственная отсталость, низкий вес и рост при рождении. Популяционная частота - 1:10000. Соотношение полов - М1 : Ж1. Этиология - тип наследования предположительно аутосомно- рецессивный. Синдром Смита-Лемли-Опитца Основными симптомами являются низкий рост и вес при рождении (100%), микроцефалия с различными деформациями черепа, короткий нос с вывернутыми наружу ноздрями (100%), длинный фильтр. Аномалии конечностей - кожная или костная синдактилия 2-3 пальцев на стопах, косолапость (случайно). В 100% - глубокая умственная отсталость с нарушением мышечного тонуса. 42 Соотношение полов: мальчики поражены в 3 раза чаще, чем девочки. Этиология - аутосомно-рецессивный тип наследования. Синдром срединной расщелины лица Минимальные диагностические признаки: истинный глазной гипертелоризм, широкое основание носа, срединное расщепление носа или истинный гипертелоризм с широким корнем носа, отсутствием крыльев и кончика носа. В 20% наблюдается умственная отсталость средней степени. Популяционная частота - 1:80000 - 100000. Соотношение полов - М1 : Ж1. Этиология - неизвестна. Большинство случаев спорадические. Повторный риск для сибсов и потомков пораженных, вероятно, очень мал. Фокальная дермальная гипоплазия Минимальные диагностические признаки: гипоплазия кожи с выпячиванием подкожно-жировой клетчатки, полное отсутствие кожного покрова в некоторых участках при рождении. Скелетные дефекты - низкий рост, округлая форма черепа, рудиментарный хвост, асимметрия лица, туловища и конечностей. Популяционная частота - неизвестна. Соотношение полов - М1 : Ж15. Этиология - не ясна. Возможно аутосомно-доминантное или Хсцепленное доминантное наследование. Синдром Халермана-Штрайфа Минимальные диагностические признаки: микрофтальмия, маленький заостренный нос, гипотрихоз. Умственная отсталость, гипогенитализм, крипторхизм у мальчиков. Патология со стороны глаз обычно приводит к слепоте. Популяционная частота - неизвестна. Этиология - предположительно тип наследования аутосомно- доминантный. Большинство случаев представляют собой новые мутации. 43 Черепно-ключичный дизостоз Минимальные диагностические признаки: аплазия части или всей ключицы, брахицефалия, позднее закрытие родничков и оссификация черепных швов, позднее прорезывание зубов и сверхкомплектные зубы. Популяционная частота - неизвестна. Соотношение полов - М1 : Ж1. Этиология - тип наследования аутосомно-доминантный с высокой пенетрантностью и различной экспрессивностью. 1/3 случаев представляет свежую мутацию. Синдром Крузона Минимальные диагностические признаки: брахицефалия, оксицефалия, экзофтальм, мелкие орбиты, гипоплазия верхней челюсти. Популяционная частота - неизвестна. Соотношение полов - М1 : Ж1. Этиология - тип наследования аутосомно-доминантный с полной пенетрантностью и различной экспрессивностью. 1/4 случаев представляет свежие мутации. Черепно-глазо-зубной синдром Минимальные диагностические признаки: преждевременное сращение черепных швов, птоз, низкий рост волос, искривление носовой перегородки, брахидактилия. В некоторых случаях синдром сочетается с умственной отсталостью, эпилепсией, шизофренией, крипторхизмом и аномалиями почек. Популяционная частота - неизвестна. Соотношение полов - М1 : Ж1. Тип наследования - аутосомно-доминантный с высокой пенетрантностью и различной экспрессивностью. Синдром умственной отсталости, сцепленной с ломкой хромосомой Х 44 По имени первых авторов заболевание носит также название синдрома Мартина-Белл. Цитогенетический анализ показал наличие у больных маркерной хромосомы Х с пробелом в субтеломерном участке длинного плеча Xq27.3. Отсюда основное название - синдром FRA(X), от английского слова "fragility" - ломкость. Патогенез заболевания не ясен, однако предполагается, что умственная отсталость больных обусловлена дефицитом фолатов. Основной признак патологии - умственная отсталость. Большинство мужчин страдает умственной отсталостью в степени дебильности. Однако существует широкая вариация коэффициента интеллектуальности у таких пациентов. Важным диагностическим признаком считается увеличение тестикул (90% в пубертатном и постпубертатном периоде) и макроорхизм (объем яичек более чем в два раза превышает антропометрическую норму). К другим наиболее постоянным признакам синдрома Мартина-Белл относят: долихоцефальная форма черепа, несколько удлиненное, узкое лицо, уплощенная и гипоплазированная средняя часть лица, крупные оттопыренные низко расположенные ушные раковины. Из дерматоглифических признаков в семьях, отягощенных синдромом Мартина-Белл, наиболее характерны высокая частота сложных пальцевых узоров, накопление повышенной частоты радиальных петель, завитков и дуг на пальцах, отсутствие трирадиуса на ладони. Популяционная частота - 1 на 1250-1500 среди мужчин и 1 на 20002500 среди женщин; частота женщин носительниц патологического гена в популяции достигает 1 на 500 и выше. Более низкая частота синдрома FRA(X) среди женщин обусловлена тем, в какой из двух хромосом Х активной или неактивной - локализован ген FMR-1, мутация в котором влечет за собой развитие синдрома. Синдром умственной отсталости, сцепленной с ломкой хромосомой Х, необходимо дифференцировать с другими синдромами умственной 45 отсталости, наследование которых ассоциировано с полом. Основные критерии диагностики этих состояний представлены в таблице 2. Таблица 2 Дифференциальный диагноз синдромов умственной отсталости, ассоциированных с полом Название синдрома Синдром FRA(X) (Мартина-Белл) Диагностические критерии Большие оттопыренные ушные раковины, макроорхизм, ломкая хромосома Х при цитогенетическом исследовании Синдром Ренпенинга Микроцефалия, вес, рост, объем яичек на уровне 225 центили Марфаноподобны Высокий рост, длинное узкое лицо с тонкой перей (Люджена) носицей и маленьким подбородком, воронкообразная грудная клетка, длинные руки с арахнодактилией. Грубые черты лица, антиСиндром монголоидный разрез Коффина-Лоури глаз, гипертелоризм, вдавленное надбровье, луковицеобразный нос, мышечная слабость. Мышечная гипотония, заСиндром Опица-Каведжиа держка моторного развития, короткое туловище с относительной макроцефалией, высокий квадратный лоб, микрогнатия. Дополнительные симптомы Длинное узкое лицо, гипоплазия средней его трети, высокое арковидное небо, разболтанность суставов, мягкие кисти и стопы, пролапс митрального клапана, речевые персеверации, сниженный глазной контакт, примерно 1/3-1/2 гетерозигот имеют умственную отсталость. Умственная отсталость в родословной. Все особенности очень вариабельны и могут отсутствовать. Умственная отсталость в родословной. Нередко выявляется агенезия мозолистого тела. Умственная отсталость в родословной. Мягкая тонкая кожа, большие кисти с суживающимися дистальными фалангами. Умственная отсталость в родословной. Гипертелоризм и телекант, антимонголоидный разрез глаз, длинный фильтр, открытый рот с высунутым языком, толстые губы, изменения дерматоглифики, необычное поведение. 46 Макроорхизм Синдром диспрак-сии с психозом Синдром Лоу Мышечная гипотония, задержки физического и (Окуломоторного развития, цереброреприступы дегидратации, нальный остеопороз, аномалии синдром) глаз Нормальное Синдром телосложение, Кларкагипертелоризм, широкий Вагайцера нос, грубые черты лица, макроорхизм. Судороги с 6-18 месяцев Синдром умствен-ной отсталости с судорогами (Джаберга Макроцефалия, макроорСиндром хизм, короткое туловище, Аткина-Флайца грубые черты лица с гипертелоризмом и широким носом. Умственная отсталость в родословной. Судороги. Умственная отсталость в родословной. Симптомы рахитоподобного заболевания, прогрессирующая глазная патология, гипераминоацидурия. Большая голова, квадратный лоб. Наследственность не отягощена. Возможно Х-сцепленное доминантное наследование Большой квадратный лоб, могут быть большая голова и уши. Наследственность не отягощена. Таблица 3 Дифференциальный диагноз синдрома умственной отсталости, сцепленной с ломкой хромосомой Х, и фенотипически сходных с ним состояний Признаки Тип наследован ия Синдром Мартина-Белл Неменделевский, ассоциированный с хромосомой Х. Болеют в ос-новном мальчики, но 30% гетерозигот имеют снижение интеллекта и особенности в поведении. Синдром ЭлерсаДанлоса Аутосомнорецессивный и аутосомно-доминантный. V и IХ типы рецессивный, сцепленный с полом. Синдром Вилльямса Аутосомнодоминантный 47 Основной симптом синдрома Сроки манифестац ии Особенност и перинатального периода Фенотип Нервнопсихическое развитие Умственная отсталость, макроорхизм, большие оттопыренные уши. К концу первого года жизни Повышенная Умственная растяжимость кожи, отсталость в слизистых, суставов. сочетании с необычным лицом. С рождения При рождении необычное лицо При рождении крупный вес и рост, с рождения вялые и плохо сосут. Преждевременное излитие околоплодных вод. Врожденный вывих тазобедренных суставов, псевдопарез плечевого нерва, трудности при перевязке пупочного канатика. Астеническое телосложение, Слабое развитие подкожножировой клетчатки. Птоз, косоглазие, голубые склеры, кератоконус, микрокорнеа, неправильный рост и частичное отсутствие зубов. Астеническое телосложение, высокий рост. Длинное узкое лицо, от топыренные большие ушные раковины, плохо сформированные,со сглаженным завитком и противозавитком, мягкие мочки. Гипоплазия средней части лица, выступающий подбородок, высокое арковидное небо. При дерматоглифии повышен рисунок сложных пальцевых узоров. Умственная отста- Интеллект, как лость в степени правило, не страдает. выраженной дебильности. Низкий рост и масса при рождении. Нормостеническо е телосложение. "Лицо эльфа": пухлые щеки и губы, открытый рот и оттопыренная нижняя губа, широкая верхняя челюсть и маленькая нижняя, эпикант, короткий нос с открытыми вперед ноздрями, оттопыренные уши. Умственная отсталость в степени легкой дебильности; 48 Пугливы, застенчивы, отсутствует сосредоточение, снижен глазной контакт и контакт с окружающими; аутичны и агрессивны. На 1-м году мышечная гипотония, вялость, сменяющиеся двигательной расторможенностью и гиперреактивность ю. Задержка развития речи. Поражение Не характерно. Гиперрастяжимость кожи и и ранимость кожи, подкожнокелоидные и жировой папиросные рубцы, клетчатки псвдоопухоли в области суставов, подкожные узелки на передней поверхности голеней. Геморагический диатез. Патология Сколиоз, Гиперподвижность, опорноплоскостопие, вывихи и подвывихи двигательно гиперподвижность суставов, го аппарата суставов, увеличе- кифосколиоз, дение кистей и стоп, формации грудной полные и мягкие клетки, плоскостопие кисти, увеличение в и арахнодактилия. длине трубчатых костей. Патология Нередко пролапс и Пролапс сердечнодисфункция хорд митрального сосудистной митрального клапана. ВПС системы клапана. (септальные стенозы). Множественные аневризмы сосудов, варикоз. Патология мочеполово Крипторхизм, фимоз, Нефроптоз, с паховые грыжи. характер мягкий, общительны и доброжелательны. Хрипловатый голос. Не характерно. Кифосколиозы плоскостопие. и Подклапанный стеноз аорты, стеноз легочной артерии. В 50%септальные дефекты; митральная недостаточность. часто Паховые грыжи. 49 й системы пубертатного возраста макроорхизм, паховые грыжи. Диагностика Цитогенетическое выявление ломкости хромосомы Х в локусе Xq27.3 не менее чем в 3% клеток. Определение активности ферментов. Типирование коллагена. На 1-2 году гиперкальциемия с гипо-тонией, запорами, рвотой и полиурией. Синдром Ретта Прогрессирующая энцефалопатия. Иногда наблюдается врожденная гипотония, небольшое отставание в становлении основных двигательных навыков. Замедление психомоторного развития, темпа роста головы. Приступы беспокойства и нарушения сна. Ребенок утрачивает ранее приобретенные навыки (целенаправленные движения рук, перестает говорить). Аномалии дыхания, судорожные припадки. Глубокая умственная отсталость. К концу первого десятилетия жизни больные становятся обездвиженными, наблюдается отставание в росте без задержки полового созревания. Выделяют 4 стадии в течении заболевания (таблица 3). Возраст проявления - 4 месяца - 2,5 лет, чаще от 6 месяцев до 1,5 лет. Популяционная частота - встречается почти исключительно у девочек с частотой 1:10000 - 1:15000. Этиология - случаи синдрома в родословных, как правило, единичны. Однако, встречаются семейные случаи заболевания (с частотой не более 2%). 50 Таблица 4 Клинические стадии синдрома Ретта Стадия Возраст 1. Стагнация 6-18 мес. Продолжительность месяцы 2.Ухудшение 1-3 года недели-месяцы 3.Плато от годы дошкольного до раннего школьного 4.Двигательот 5 до 25 и десятилетия ное ухудше- более лет ние Клиническая картина задержка, приостановка развития, ослабление интереса к игре, замедление темпов роста головы (мозга), гипотония мышц. потеря приобретенных навыков, включая познавательную способность, речь и умение пользоваться руками. Стереотипные движения рук. Нарушение контакта с окружающими. Могут начаться судорожные припадки. Бессонница, приступы беспокойства. Тяжелая умственная отсталость. Улучшение контакта. Апраксия и атаксия. Судорожные припадки в 70% случаев. Гиперрефлексия и прогрессирующая ригидность мышц. Плохая прибавка веса, но хороший аппетит. Снижение подвижности со спастичностью и сколиозом, мышечными атрофиями, вазомоторными нарушениями, отставание в росте, кахексией (иногда). Улучшение эмоционального контакта, снижение частоты судорог. Врожденный гипотиреоз В основе заболевания лежит полная или частичная недостаточность тиреоидных гормонов, приводящая к задержке развития все органов и систем, в первую очередь страдает центральная нервная система ребенка. Установлена тесная корреляционная зависимость между сроками начала заместительной терапии и индексом интеллектуального развития 51 ребенка в дальнейшем. Благоприятное умственное развитие можно ожидать только при начале лечения в первые 30 дней после рождения Этиология гетерогеннаяя врожденного по гипотиреоза различна. Это этиологии группа заболеваний, достаточно обусловленных морфофункциональной незрелостью гипоталамо-гипофизарной системы, щитовидной железы или их анатомическим повреждением во внутриутробном периоде. Приводим наиболее распространенную на сегодняшний день классификацию врожденного гипотиреоза, в основе которой - уровень поражения (первичный, вторичный, третичный, периферический гипотиреоз) и основные этиологические факторы, ведущие к развитию заболевания (табл.4). В основе любой формы врожденного гипотиреоза лежит полная или частичная недостаточность тиреоидных гормонов, что приводит к нарушению дифференцировки мозга, уменьшению количества нейронов. Нарушению миелинизации нервных волокон. Эти изменения необратимы Типичная клиническая картина врожденного гипотиреоза у новорожденных, детей первого месяца жизни, когда крайне важно поставить диагноз, наблюдается всего в 10-15% случаев. Наиболее типичными признаками заболевания в ранний постнатальный период являются: Массовая скрининг-диагностика врожденного гипотиреоза в Москве составила 1 случай на 5000 новорожденных (Дедов и др., 1992). На территории Краснодарского края 1 : 4132 (Василевска и др., 1993). В Ростовской области 1 : 6300 (Бережанская и др., 1993). 52 Таблица 5 Генотипическая структура популяции жителей Ростовской области по врожденному гипотиреозу (в %). Год Число новорожденных 1998 33897 «АА» 97 «Аа» «аа» 2,37 0,015 Как видно из таблицы 5, частота гомозигот составляет 97%, гетерозигот – около 2,37%, и больных врожденным гипотиреозом – 0,015%, то есть на 200 жителей Ростовской области 5 человек являются носителями гена врожденного гипотиреоза. Остеогенез несовершенный Остеогенез несовершенный относится к группе системных заболеваний скелета, характеризующихся диспластическими процессами, связанными с неправильным формированием костной субстанции (рис. 1.3). Заболевание заключается в неполноценном и неправильном развитии мезенхимы, в первую очередь костной ткани, неправильном формировании ее костной субстанции (МакКьюсик, 1976). Другие исследователи при исследовании метаболизма основного вещества отмечали уменьшение количества гликозаминогликанов в костной ткани, увеличение хондроитинсульфатов и повышение их молекулярной массы в кости больных. Очевидна ведущая роль соединительно-тканных нарушений в генезе несовершенного костеобразования. Однако, остается неясным, каким метаболитам соединительной ткани принадлежит приоритет в развитии этой тяжелой патологии, хотя более вероятна точка зрения исследователей о первичности поражения коллагенов при остеогенезе несовершенном (Кулыгина, 1985). В последнее время многочисленными исследованиями было доказано, что в основе остеогенеза несовершенного лежит дефект I типа коллагена, обусловленный во многих случаях мутацией генов COL I AI и/или COLI A2, 53 кодирующих структуру и синтез молекул коллагена I типа. Было показано, что при остеогенезе несовершенном имеют место изменения как структуры коллагеновых волокон, так и общей секреции молекул проколлагена I типа культивированными фибробластами кожи больных (Шабалин, 1995). Таблица 6 Частота возникновения (%) наследственных и спорадических системных заболеваний скелета у жителей Ростовской области (1973-1998гг). Заболевание Тип Наследственный наследования абс. Спорадический % абс. % Ахондроплазия А-Д 14 35 26 65 Остеогенез А-Д 23 57.5 17 42,5 несовершенный Фенилкетонурия (ФКУ) ФКУ - наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, вызванное нарушением функционирования фермента фенилаланин-гидроксилазы. Ген, кодирующий этот фермент, локализован в коротком плече 12 хромосомы в сегментах 22-24 (12p 22-24). В норме фенилаланин (ФА), являющийся незаменимой аминокислотой, попадает в организм человека с белковой пищей и частично включается в состав синтезирующихся белков организма, частично под контролем сложной ФА-гидроксилазной системы печени превращается в тирозин. Тирозин далее метаболирует через p-гидроксифенилпировиноградную и гамогентициновую кислоту до углекислого газа и воды. При фенилкетонурии блокируется реакция гидроксилирования ФА, вследствие чего субстрат реакции, фенилаланин, накапливается внутриклеточно и в избытке выделяется в кровь. Клинические проявления фенилкетонурии становятся заметными с 3-4-х месячного возраста. Психическое развитие ребенка начинает отставать 54 (Лильин ир., 1990). Возникают судороги. Наблюдаются аллергические проявления на коже вплоть до экземы. У нелеченных больных появляется специфический "мышиный" запах мочи и пота (Мак Кайт и др., 1997). Наблюдается сниженная пигментация кожи, волос и радужной оболочки глаз (Ленц, 1984), а также своеобразие походки, характерная осанка во время сидения и стояния, эпилепсия (Маккюсик, 1976). Повреждение мозга, которое развивается у нелеченного ребенка, носит необратимый характер. Часто дети становятся олигофренами с тяжелыми формами имбецильности и идиотии (Мак Кайт и др., 1997). Основные симптомы "классической" фенилкетонурии могут быть объяснены практически на биохимическом уровне. Считается, что умственная отсталость развивается вследствие сочетания действия трех процессов: а) избыточного синтеза фенилэтиламина, токсически действующего на мозговую ткань и приводящего к обострению неврологических симптомов в опытах на животных; б) дефицита серотонина, который частично купирует токсический эффект избыточных концентраций ФА при экспериментальной фенилкетонурии; в) конкуренции, которую составляет ФА другим незаменимым аминокислотам при их транспорте через гемато-энцефалический барьер, что ухудшает обмен нервной ткани. г) Судорожный синдром при ФКУ объясняется нарушением синтеза GABA (-аминомаслянная кислота), выполняющей, видимо, в мозге функции антиконвульсанта. д) Нарушение пигментации кожи, волос и радужной оболочки глаза объясняется нарушением синтеза никотиновой кислоты Разительный контраст между детьми, пораженными ФКУ, и детьми, которых удалось вылечить с помощью диеты, побудили большинство 55 правительств западных стран ввести тест на ФКУ, как обязательную скрининговую проверку с конца 60-х годов. В нашей стране Федеральная программа по скринингу ФКУ была введена в 1992 году. В период с 1993 по 1997 год в Ростовской области зарегистрировано 16 больных ФКУ, из них 10 были диагностированы на момент рождения. Эффективность скрининга в этот период составила 62,5%. 3.3 Проектное задание: 1. Используя международную базу данных наследственных болезней OMIM покажите генетическую гетерогенность следующих наследственных синдромов: 1. С. Марфана 2. муковисцидоз, 3. Фенилкетонурия 2. Используя международную базу данных наследственных болезней OMIM покажите клинический полиморфизм хореи Гентингтона 3.4 Тесты рубежного контроля знаний 1. У здоровой супружеской пары родился ребенок с хондродистрофией. Вероятность того, что у второго ребенка будет хондродистрофия, составляет: а) 50% б) 25% в) все девочки будут больны г) все мальчики будут больны д) общепопуляционный риск 2. Генная мутация - это: а) замена одного или нескольких нуклеотидов ДНК б) делеция (выпадение) одного или нескольких нуклеотидов в) вставка (инсерция) одного или нескольких нуклеотидов г) перестановка нуклеотидов внутри гена 56 д) все перечисленное верно 3. Сцепленно с Х-хромосомой наследуются заболевания: 1) гемофилия, 2) болезнь Дауна, 3) дальтонизм, 4) фенилкетонурия, 5) алкаптонурия. а) правильно 1,2 и 3 б) правильно 1,3 и 4 в) правильно 1,3 и 5 г) правильно 1 и 3 д) правильно 2 и 3 4. Причиной возникновения наследственных дефектов обмена является: а) изменение числа хромосом б) генная мутация в) сбалансированная транслокация г) все перечисленное д) ничего из перечисленного 5. Все перечисленные заболевания наследуются по аутосомнорецессивному типу, за исключением: а) фенилкетонурии б) синдрома Марфана в) алкаптонурии. г) болезни Нимана-Пика д) галактоземии 6. По аутосомно-доминантному типу наследуются а) гемофилия А . б) фенилкетонурия в) нейрофиброматоз г) миопатия Дюшенна д) все перечисленное 7. Аутосомно-рецессивное наследование характерно для всех перечисленных наследственных заболеваний, кроме: а) лейциноза б) хореи Гентингтона в) синдрома Лоуренса-Муна-Барде-Бидля г) фенилкетонурии д) серповидно-клеточной анемии 8. Какое заболевание наследуется сцеплено с Х-хромосомой? а) адреногенитальный синдром б) гемофилия А в) синдром Клайнфельтера 57 г) синдром Шерешевского-Тернера д) синдром геморрагической телеагниэктазии 9. Все перечисленные наследственные заболевания наследуются по аутосомно-доминантному типу, кроме: а) болезни Марфана б) болезни Шарко-Кожевникова в) полидактилии г) хондродистрофии д) Адрено – генитального синдрома 10. Если здоровый мужчина женат на женщине, гомозиготной по рецессивному патологическому гену, то какая часть потомства от этого брака будет здоровой? а) все б) никого в) 1/2 г) 3/4 д) 1/8 11. Какая в среднем часть потомства двух гетерозигот будет иметь аномальный генотип (заболевание наследуется по АД типу)? а) все б) никого в) 1/4 г) 1/2 д) ¾ 12. Гетерозиготный носитель аномального гена женился на носительнице такого же гена (заболевание АР). Вероятность быть больными для их детей составляет: а) 0 б) 100% в) 1/3 г) 25% д) 50% 58 Модуль 4. Хромосомные болезни Цель: Познакомится с классификацией хромосомных болезней и клинико-генетической характеристикой наиболее часто встречаемых синдромов, оценить вклад хромосомной патологии в спонтанные аборты и бесплодные браки. Хромосомные синдромы встречаются в расчете на 1000 новорожденных н 7-8 детей, а в структуре общей смертности детей до 5 лет в результате хромосомных синдромов приходится 3-4%. (Мутовин, 1997). 4.1.Классификация хромосомных болезней Хромосомные болезни классифицируют по типу мутаций: Анеуплоидии (числовые нарушения хромосом) - моносомии (отсутствие одной хромосомы). Полная моносомия наблюдается только по Х- хромосоме, приводя к развитию с.Шерешевского-Тернера. Аутосомные моносомии среди живорожденных достаточно редки, в основном это мозаичные организмы по 21 и 22 хромосоме. Трисомия - присутствие одной лишней хромосомы. 47,+21; 47, +13; 47, ХХУ. Увеличение числа хромосом более чем на одну, отмечено только для Х-хромосомы, у индивида может доходить до 5 с сохранением его жизнеспособности. Структурные перестройки хромосом – какого бы вида они не были они вызывают либо частичные моносомии (делеции); либо частичные трисомии (дупликации, транслокации, инверсии). Практически по каждой хромосоме обнаружены разнообразные структурные перестройки, разные по величине структурные частичные моно- и трисомии. Мозаичные организмы - одновременное присутствие в организме клеток с различными хромосомными наборами. Например –45,ХО/46ХХ; 47, +21/47,ХХУ. Мозаицизм – это следствие нерасхождения хромосом в митозе. Спорадические и наследуемые случаи хромосомных болезней 59 Из всех известных хромосомных болезней более 90% возникают спорадически (т.е. заново в гаметах здоровых родителей). Наследуемые (семейные) случаи хромосомных болезней могут регистрироваться: В случае вторичного нерасхождения хромосом, т.е. нерасхождение хромосом у оргагнизма трисомика. Например у больных с с. Дауна образуются гаметы двух типов – нормальные и дисомные. В последние годы получены данные о том, что ХХУ клетки способны пройти полный мейоз (Estop, Munne S e.a., 1998). У одного пациента с помощью флуоресцентных зондов Х, У.и 18 хромосомы был исследован кариотип сперматозойдов. Показано, 50% сперматозойдов имели нормальный гаплоидный кариотип (одну Х или У хромосому) в остальных случаях регистрировали гаметы с ХУ, ХХ, ХХ/1818 и с отсутствием половых хромосом. В случае наличия у здоровых родителей робертсоновских транслокаций, сбалансированных реципрокных траслокаций и инверсий. 4.2. Причины возникновения хромосомных болезней ГАМЕТЫ. Нерасхождения хромосом в гаметах приводит к полным трисомиям по Х, 8, 9, 13, 14, 18, 21, 22, Х, У, моносомии по Х-хромосоме, при нерасхождении других хромосом к летальности. Изменения числа индивидуальных хромосом вызываются нарушением их распределения по дочерним клеткам во время первого или второго мейотических делений в гаметогенезе (в ово-(80%) и сперматогенезе(20%). Механизмами такого нарушения могут быть: нарушение расхождения во время анафазы редуплицированной хромосомы, в результате чего удвоенная хромосома попадает лишь в одну дочернюю клетку; нарушение конъюгации гомологичных хромосом, что также может нарушать правильность расхождения гомологов по дочерним клеткам; 60 отставание хромосом в анафазе при их расхождении у дочерней клетки, что может вести к утрате хромосомы (Прокофьева-Бельговская, 1969).. Одной из причин нерасхождения хромосом у родителей в «зрелом» возрасте может «перезревания» быть лежит «перезревание» половых десихронизация клеток. процессов В основе овуляции и оплодотворения. «перезревание» гамет может быть связано с гормональными расстройствами, например, в преклимактерическом периоде, так и с непроходимостью маточных труб, приводящей к задержке прохождения сперматозоидов, а также недостаточной подвижность сперматозоидов (Мутовин, 1997). Еще одной причиной «перезревания» гамет могут являться характерные для этого возраста редкие койтусы. P. Delon, M. Williams (1982) полагают, что старением спермы у мужчин вследствии редких койтусов можно объяснить не менее 20% случаев появления новорожденных с с.Дауна у всех возрастных групп. В гаметах могут возникать и структурные перестройки хромосом. На сегодняшний структурными день известно нарушениями более 1000 хромосом. нозологий, Облучение, связанных со химические и биологические мутагены могут быть причиной их возникновения. Регулярное возникновение аномальных гамет у носителей транслокаций связано с невозможностью симметричного коньюгирования транслоцированных хромосом в мейозе, что приводит к неравномерному распределению генетического материала в гаметах. При негомологичных робертсоновских транслокациях аномальные гаметы возникают в 50% , при гомологичных транслокациях - все гаметы будут аномальны. Поскольку при мейозе могут происходить процессы гаметического отбора направленные на устранение аберрантных хромосом и гамет, а зиготы могут элиминироваться на ранних этапах развития, то частота диагностируемых аномальных 61 зародышей при негомологичных транслокациях может быть ниже теоретических и колеблется в пределах 0,5 - 12%. При гомологичных транслокациях все гаметы аномальны, мейотический дрейф и селекция неэффективны, в этих случаях все беременности кончаются спонтанными абортами (Lucas et al., 1989). Транслокации и спонтанные аборты Выделяют нереципрокные несколько типов (транспозиции), транслокаций: дицентрические реципрокные, (полицентрические), центрические (робертсоновские). Несмотря на то, что сбалансированные транслокации встречаются очень редко, они играют важную роль в этиологии привычных выкидышей. Причина этого заключается в том, что у носителей таких хромосом гаметы с аномальным набором возникают регулярно и с частотой на несколько порядков больше, чем в среднем по популяции. По оценкам, обобщающим десятки тысяч наблюдений, сбалансированные транслокации встречаются с частотой 2,1 на 1000 новорожденных (Кулешов , 1979) и, следовательно, с несколько меньшей частотой среди взрослого фертильного населения. Исходя из частоты встречаемости сбалансированных транслокаций, можно рассчитать, какая часть абортированных эмбрионов и плодов с аномалиями хромосом происходит от родителей, являющихся носителями сбалансированных транслокаций. Можно считать, что меньше 1% спонтанных абортусов с аномалиями хромосом происходит от родительских пар, в которых хотя бы один из супругов является носителем сбалансированных транслокаций. Регулярное возникновение аномальных гамет у носителей транслокаций связано с невозможностью симметричного коньюгирования транслоцированных хромосом в мейозе, что приводит к неравномерному распределению генетического материала в гаметах. При негомологичных 62 робертсоновских транслокациях аномальные гаметы возникают в 50% , при гомологичных транслокациях - все гаметы будут аномальны. Поскольку при мейозе могут происходить процессы саморегуляции, направленные на устранение аберрантных хромосом и гамет, а зиготы могут элиминироваться на ранних этапах развития, то частота диагностируемых аномальных зародышей при негомологичных транслокациях может быть ниже теоретических и колеблется в пределах 0,5 - 12%. При гомологичных транслокациях все гаметы аномальны, мейотический дрейф и селекция неэффективны, в этих случаях все беременности кончаются спонтанными абортами (Lucas et al., 1989). Таким образом, гомологические транслокации приводят к абсолютному невынашиванию беременности, а при негомологичных транслокациях нормально заканчивающиеся беременности чередуются со спонтанными абортами и рождением детей с пороками развития. Частота этих событий зависит от типа перестройки, пола и других генотипических характеристик носителя и его партнера в браке. Большинство носителей транслокаций выявляются при медико-генетическом консультировании. Таким образом, как видно из таблицы 7, средний процент абортусов с хромосомными аномалиями при обычных клинических обследованиях равен 20%, 63 Таблица 7 Общее число кариот ипиров анных аборусо в 202 С Полианомал плоиди и-ями я, % хромос ом , % Аутосо мная трисом ия, % Х-О моно соми я, % Зиготи Автор, чесгод кий мозаициз м, % 22,8 21,7 67,4 6,5 _ 201 19,4 10,2 61,2 2,6 20,5 1498 61,5 26,0 52,0 15,2 1,1 447 48,1 13,0 56,8 20,0 _ 227 22,0 22,0 50,0 24,0 _ 423 23,8 16,8 38,0 30,6 5,0 941 30,5 17,0 49,8 24,0 4,2 242 52,1 27,0 56,3 12,7 _ Примечание А.М.Кул Безотбо ешов, р-ное 1976 кариоти Пирова ние Г.Д. то же Головачев,19 83 J.Boue et Отбор al., Эмбрио 1970 нов T. Kajii, Отбор 1976 Ранних выкиды шей D.H. Безотбо Carr, рное 1967 кариоти Пирова ние R.R.Dho то же dail 1970 M.R.Cre то же asy, 1976 D.H. Отбор Carr, аномаль M.Gedeo -ных n, Абортус 1978 ов 64 4.3. Наследственные заболевания, связанные с анеуплоидией хромосом К хромосомным болезням относят формы патологии, которые клинически выражаются множественными врожденными пороками развития, а в качестве генетической основы имеют отклонения от нормального содержания в клетках организма количество хромосомного материала, т.е. обусловлены геномными мутациями. Все хромосомные болезни можно разделить на две большие группы: вызванные изменением числа хромосом и обусловленные изменением структуры хромосомы. У человека описаны мутации обоих типов (Бочков и др., 1984) . Анеуплоидии или численные нарушения хромосом состоят в отклонении числа хромосом от диплоидного по каждой их паре в сторону уменьшения (моносомсии) или увеличения (трисомии) и другие формы полисомий. Геномные мутации по отдельным хромосомам многочисленны, они составляют основную массу хромосомных болезней. Полные моносомии наблюдаются по Х-хромосоме, приводя к развитию синдрома Шерешевского-Тернера. Аутосомные моносомии среди живорожденных очень редки. Это мозаичные организмы с существенной долей нормальных клеток; моносомия касается аутосом 21 и 22 (Харрисон и др., 1979). Полные трисомии описаны по значительно большему числу хромосом: 8,9, 13, 14, 18, 21, 22 и Х. Число Х-хромосом у индивида может доходить до 5 с сохранением его жизнеспособности. Три наиболее часто возникающие хромосомные болезни были в виде клинических синдромов нарушений развития описаны задолго до установления их связи с изменением хромосом. Это болезнь Дауна, открытая в 1866 году, синдром Клайнфельтера, описанный в 1942г. и синдром Шерешевского -Тернера , первое клиническое 65 описание которого было дано советским клиницистом Н.А. Шерешевским в 1925 году, а в 1938 году синдром был независимо описан J. Turner. С обнаружением в 1959 году отклонений в числе хромосом у больных именно этими болезнями началось описание новых форм хромосомных болезней. В течение 60-х годов полностью сложилась клиническая цитогенетика, были открыты многочисленные синдромы пороков развития, обусловленные отклонением в числе тех или иных хромосом . Изменения числа индивидуальных хромосом вызываются нарушением их распределения по дочерним клеткам во время первого или второго мейотических делений в гаметогенезе или в первых дроблениях оплодотворенной яйцеклетки. Механизмами такого нарушения могут быть: нарушение расхождения во время анафазы редуплицированной хромосомы, в результате чего удвоенная хромосома попадает лишь в одну дочернюю клетку; нарушение конъюгации гомологичных хромосом, что также может нарушать правильность расхождения гомологов по дочерним клеткам; отставание хромосом в анафазе при их расхождении у дочерней клетки, что может вести к утрате хромосомы (Прокофьева-Бельговская, 1969).. Если подобные нарушения происходят в двух или более последовательных делениях, возникают тетрасомии и другие полисомии. Заболевания, связанные с анеуплоидией хромосом делят на анеуплоидии по половым хромосомам и анеуплоидии по аутосомам. 4.4. Синдром Клайнфельтера встречается у одного из 500 мужчин и обычно связан с трисомией типа ХХY. Хотя с этим же синдромом бывают связаны и другие кариотипы, a именно XXYY, XXXY, XXXXY, XXXXXY. Обладатели таких кариотипов стерильные мужчины с некоторой склонностью к женоподобию; у них 66 недоразвиты мужские гонады, слабо развит волосяной покров на теле и увеличены молочные железы. Некоторые из носителей кариотипа XXY умственно отсталы. Но у большинства коэффициент интеллектуальности - в пределах нормы. В среднем, с увеличением числа Х-хромосом растет вероятность умственной отсталости (Мариничева, Гаврилов, 1988). Интересным случаем анеуплоидии у человека является трисомия типа XYY. Большинство обладателей такого кариотипа нормальные мужчины несколько выше среднего роста. Среди населения в целом мужчины с кариотипом XYY встречаются с частотой 1:1000 (Лазюк и др., 1983). Полная моносомия по аутосоме у живорожденных - исключительно редкое явление. Полные моносомии, по-видимому, не жизнеспособны уже на стадии гамет и зиготы по всем аутосомам, поскольку даже в материале спонтанных абортов описания таких находок редки и известны по отношению к немногим аутосомам. Трисомии в матриале спонтанных абортов встречаются по всем аутосомам, исключая хромосому 1, но с разной частотой. В постнатальном периоде с сохранением жизни хотя бы в течение короткого времени совместимы полные трисомии по немногим аутосомам: 8, 9, 13, 18, 21 и 22 (Чернецкая, 1992). Наиболее распространенной трисомией является трисомия по хромосоме 21 - синдром Дауна. Синдром Патау и Эдвардса - два других тяжелых заболевания, связанных с аутосомной анеуплоидией. Синдром Патау возникает при трисомии по хромосоме 13 и встречается примерно у одного из 5000 новорожденных. Наиболее характерные признаки этого заболевания расщепление губы и неба ("заячья губа" и "волчья пасть"); с ним связаны также серьезные нарушения зрения и деятельности нервной и сердечнососудистой систем. Больные дети погибают обычно в течение первых трех месяцев жизни; некоторые доживают до 5 лет. 67 4.5.Синдром Эдвардса возникает при трисомии по хромосоме 18. При этом синдроме нарушение нормального развития затрагивают практически все системы органов. Частота синдрома среди новорожденных точно не известна. Но составляет около 1 :10000. Средняя продолжительность жизни при синдроме Эдврдса - 6 месяцев, однако некоторые из больных доживают до 10 лет (Лильин и др., 1990). 4.6. Синдром Дауна Клиническая картина синдрома Дауна Клиническая диагностика болезни Дауна в грудном и последующих возрастах описывается на сочетании ряда аномалий развития. Диагноз в подавляющем числе случаев возможен на основании клинической картины, хотя он и должен проверяться с помощью хромосомного анализа. Такие признаки, как характерная форма головы и лицо больных с рядом дисморфических черт, пятна Брушфильда в радужной обочки глаз, клинодактилия и брахимезофалангия мезинцев, мышечная гипотония в сочетании с разболтанностью суставов имеются в комплексе у всех больных, хотя каждый признак в отдельности может отсутствовать в 20-30% случаев (Берман, Вогана, 1987). Плоское лицо (90%), монголоидный разрез глаз (80%), эпикант (80%), открытый рот (65%), короткий нос (40%), плоская переносица (52%), стробизм (29%), пигментные пятна по краю радужки (19%), брахицефалия (81%), плоский затылок (78%), диспластичные уши (43%), аркообразное небо (58%), аномалии зубов (65%), бороздчатый язык (50%), катаракта в возрасте старше 8-ми лет (66%), короткая широкая шея (45%), кожная складка на шее у новорожденных (81%), короткие конечности (70%), брахимезофалангия (70%), клинодактилия 5 (66%), гиперподвижность суставов (80%), врожденные пороки сердца (40%), поперечная ладонная 68 складка (45%) (Козлова и др., 1996); на стопах увеличен промежуток между 1 и 2 пальцами. Больные с рождения отстают в росте, поздно начинают держать голову, сидеть, ходить. Поздно и в неправильном порядке прорезаются зубы. Половое развитие резко задержано. У части детей с с.Дауна обнаруживаются расстройства координации, которые проявляются при выполнении локамоторных проб, тонких движений. Умственная отсталость, обычно в степени имбицильности, имеет место как правило. У всех больных имеются вегетативно-эндокринные расстройства: сухость кожи, предрасположение к ожирению, дерматитам, красный стойкий дермографизм, дистрофические изменения костей. С возрастом отмечается тенденция к нормализации мышечного тонуса, улучшается координация движений (Давиденкова, 1966). По клинической картине простая и транслокационная трисомия 21 не различаются, стертый фенотип может наблюдаться в случае мозаицизма и при частичных трисомиях 21 (Ленц, 1984). Мужчины с синдромом Дауна бесплодны, однако описано по крайней мере 17 женщин с этим синдромом, у которых были дети. Среди 19 таких детей (включая одну пару монозиготных (МЗ) близнецов) у семи имеется с.Дауна, 9 -нормальные, 2 - умственно отсталые без с.Дауна и 2 мертворожденных МЗ близнеца - с нормальными кариотипами. Продолжительность жизни больных сокращена. Согласно австралийским данным , опубликованным еще в 1963 году, 31,1% больных умирают в конце первого года жизни, 46% - в конце 3 года жизни. Продолжительность жизни укорочена и в поздних периодах жизни. В другой выборке 37 из 73 больных умерли от респираторных заболеваний, что в 123 раза выше частоты смертельных случаев по тем же причинам в общей популяции того же возраста. 5 больных - умерли от других инфекций (Фогель, Мотульски, 1989). Эти данные дают отснование предполагать 69 наличие при болезни Дауна дефекта иммунной системы. Больные с синдромом дана стареют быстрее, чем нормальные люди . В 20 раз повышен риск смерти от острого лейкоза. Причины этого не известны. Существуют три гипотезы: высокий риск анеуплоидии, связанный с митотическими нарушениями в стволовых клетках крови, снижена резистентность к инфекции лейкозогенными вирусами и, как показывают экспериментальные данные, низкая эффективность системы репарации. Цитогенетические формы синдрома Дауна По рисунку сегментации хромосомы 21 и 22 легкоразличимы, хромосома 21 имеет более сильно флуоресцирующий широкий сегмент и один или два темных G-сегмента. Хромосома 22 имеет темный G-сегмент в проксимальной части длинного плеча и слабоокрашенный - более дистально. В течение короткого периода после открытия трисомии 21 были описаны отдельные случаи болезни Дауна якобы без добавочной хромосомы 21. Однако теперь общепризнано, что каждый больной с этим синдромом имеет дополнительную хромосому либо в форме регулярной трисомии 21. Либо в форме транслокации, образованной хромосомой 21 и другой хромосомой (чаще всего 21, 22, 13, 14, 15). Наблюдения редких случаев реципрокной транслокации позволяют сделать вывод, что именно дистальный район длинного плеча хромосомы 21 ответственен в случае его трисомии за возникновение характерного фенотипа (Бочков, 1997). В редких случаях обнаруживается мозаицизм, причем трисомная линия сочетается обычно с нормальной. Некоторые биохимические аспекты с.Дауна В возникновении аномалий развития при болезни Дауна не имеет значения материал короткого плеча хромосомы 21. В последние годы уточнилось значение разных районов длинного плеча в патогенезе болезни. Клинико-цитогенетический анализ редких случаев трисомии 21 по разным сегментам длинного плеча принес доказательства тому, что основной 70 комплекс аномалий развития при болезни Дауна связан с сегментом q22, то есть дистального сегмента длинного плеча. Именно он ответственен за возникновение характерного фенотипа. Например, у девочки, кариотип которой помимо одной нормальной хромосомы 21-й пары содержит дуплицированный второй гомолог, но без сегмента 21 q22, отмечалась умеренная умственная отсталость, но у нее отсутствовала большая часть признаков синдрома Дауна. В то же время трисомия только по одному сегменту 21 q22 приводит к мягким проявлениям этого синдрома. В хромосоме 21 картировано 10 генов, в их числе ген супероксиддисмутазы 1, который дает эффект дозы, и др. Связать патогенез аномалий развития при синдроме Дауна с каким-либо из картированных генов пока не удается. На примере этой хромосомной болезни особенно четко выражено многообразие неспецифических сдвигов в активности многих ферментов. В патогенезе умственной отсталости при трисомии 21 первостепенное значение придается онтогенетической незрелости, в частности недостаточной миелинизации нервных волокон. В последние годы изучается биохимизм этих явлений, установлено важное значение обмена производных фолиевой кислоты, которые участвуют в цикле монокарбоновых кислот и через них - в синтезе метилаз, необходимых для миелинизации нервных волокон и правильного функционирования в качестве нейромедиатора ацетилхолинэстеразы. Не менее сложен патогенез соматических аномалий. Об этом свидетельствуют, например наблюдения об измененной чувствительности клеток с трисомией 21 к интерферону, с чем пытаются связать отклонения в пролиферации клеток при трисомии 21 в эмбриогенезе, морфологические дефекты органогенеза (Мутовин, 1996). В сыворотке крови обнаруживают увеличение концентрации иммуноглобулина G и снижение иммуноглобулина М. Характерны снижение 71 сопротивляемости к инфекционным заболеваниям и лейкозам (Шмидман, Звидринин, 1973). 4.7. Синдром Шерешевского-Тернера Синдром был впервые описан в 1925 году нашим отечественным эндокринологом Н.А. Шерешевским, который связывал это заболевание с недоразвитием передней доли гипофиза и яичников в комбинации с врожденными аномалиями развития. В зарубежной литературе это заболевание известно под названием синдрома Turner, по имени автора, давшего описание этого синдрома в 1938 году. Он дал клиническое описание 7 больных, у которых выделил первичную аменорею, широкую кожную складку на шее, косоглазие, низкий рост и т.д. Причиной данного заболевания Turner считал нарушение функций гипофиза. С тех пор синдром получил название синдрома Шерешевского-Тернера. В дальнейшем было показано, что у больных с с.Ш-Т имеется повышенное выделение гонадотропных гормонов (Albright et al., 1942). Однако природа этого заболевания оставалась невыясненной. Применение цитологических методов исследования позволило по новому подойти к оценке синдрома. К этим методам прежде всего относятся исследования полового хроматина и хромосомного набора (Давиденкова, 1968). Исследуя ядра кожного эпителия у больных с с.Ш-Т, было установлено, что эти ядра хроматин-отрицательны. По литературным данным, хроматин-положительными считаются индивидуумы, у которых в ядрах соматических клеток выявлено от 15-80% полового хроматина, а хроматин-отрицательные индивидуумы, у которых половой хроматин составляет 0-5% (Давиденкова и др., 1973). В 1959 году Ford с соавторами установили , что кариотип при с.Ш-Т содержит 45 хромосом, и отличается от нормального женского кариотипа 72 отсутствием одной Х-хромосомы, и , следовательно, насчитывает в своем составе 44 аутосомы и только одну половую хромосому. Таким образом, с.Ш-Т, ранее считавшийся первичным эндокринным заболеванием, оказался хромосомной болезнью (Верлинская, Пономаренко, 1964). Данные о популяционной частоте с.Ш-Т достаточно противоречивы. Частота этого синдрома значительно уступает частоте других основных хромосомных заболеваний - болезни Дауна, Клайнфельтера, трисомии Х. По исследованию Maclean с соавторами (1964), среди 10 тысяч новорожденных было выявлено 4 хроматин-отрицательных. Gebela и Zytkievick (1964) нашли одну хроматин-отрицательную при исследовании 780 новорожденных девочек (Эфроимсон, 1970). Бочков с соавторами (1965) среди 1928-ми и Давиденкова с соавторами (1966) среди 2458-ми новорожденных не выявили ни одной хроматин-отрицательной девочки. Маккьюсик (1967) оценил частоту встречаемости этого синдрома как одна на 5000 новорожденных девочек (Мурзалиев и др., 1979). Давиденкова с соавторами (1973) оценивает частоту этого заболевания величиной примерно равной 1:3000 девочек. Однако эта цифра получена на основании исследований полового хроматина, а следовательно, с одной стороны, часть мозаиков типа 45, ХО/46, ХХ могла быть пропущена, с другой стороны хроматин-отрицательными могут оказаться и девочки с тестикулярной феминизацией или другими нарушениями полового развития (Лазюк, 1991). По данным безвыборочных популяционных исследований новорожденных из 20370-ти девочек найдены 3 с кариотипом 45,ХО и еще 8 с мозаицизмом 45,ХО/46,ХХ (Лазюк, 1991). В изученной литературе есть данные по популяционной частоте в Мексике, она составляет 1:2500 новорожденных. В Шотландии популяционная частота составляет 1:3000 среди новорожденных (Давиденкова, Верлинская, 1972). 73 Наибольшая частота встречаемости с.Ш-Т отмечается среди низкорослых девочек. Это подтверждает работа Верлинской (1968). Для определения частоты встречаемости синдрома обследовались низкорослые школьницы Санкт-Петербурга. Частота хроматин-отрицательных больных составила 1:3000 (Давиденкова, Верлинская , 1972). Большое число больных найдено среди больных женщин с первичной аменореей. Что же касается группы умственно отсталых женщин, находящихся в психиатрических больницах, то как показали исследования Raphael и Show (1963) частота хроматин-отрицательных женщин в отличие от других хромосомных болезней пола не отличаются от популяционных данных (Эфроимсон , 1970). Айала оценивает частоту встречаемости синдрома как 1:5000 (Айала, Кайгер, 1985). Цитогенетическая характеристика синдрома Шерешевского- Тернера Цитогенетика синдрома многообразна. Кариотип основной формы представлен 45 хромосомами с комплексом половых хромосом ХО. В остальных случаях наблюдаются структурные аномалии как в сочетании с клеточной линией 45, ХО, так и самостоятельно. Так , были обнаружены следующие изменения Х-хромосомы при с.Ш-Т: изохромосома длинного плеча Х (Xqi); делеция короткого плеча (X del Xp); делеция длинного плеча (X del Xq); кольцевая Х-хромосома (XrX); фрагмент, образованный делецией обоих плеч Х (X f X); возможна транслокация двух Х-хромосом (t X::X). Могут быть и более сложные варианты синдрома Ш-Т, например, вариант с кариотипом 45, ХО/46,ХХ/47,ХХХ; 45,ХО/47,ХХ; 45,ХО/ 46,Хr (X); 45,XO/ 46,Xi(Xq). В этих случаях в зависимости от распределения клеточных линий в клетках эпителия слизистой рта у больных встречается различное число с одним и двумя тельцами полового хроматина. 74 При с.Ш-Т с изохромосомой длинного плеча (46,Xi (Xq) ; 45,XO/ 46,Xi (Xq)) половой хроматин имеет большие, чем в норме, размеры, и эти больные являются хроматин-положительными (Давиденкова, Либерман, 1975). Таблица 8 Частота встречаемости синдрома Шерешевского-Тернера различной этиологии, зарегистрированных в Северо-Кавказском регионе. Групп Кариотип Ростовская область Северный Кавказ Абс. % Абс. % 45, XO 111 60 32 66,6 45, XO/ 46, XX 32 17,3 7 14,6 45, XO/ 46, XrX 12 5,4 2 4,16 45, XO/ 46, XiX - - 2 4,16 45, XO/ 47, XXX 5 2,1 1 2,08 46, X i(Xq) 20 10,8 4 8,33 46, X i(Xp) 1 0,54 - - 46, X del (Xp) 2 1,08 - - 46, X del (Xq) 2 1,08 - - Всего 185 ы I II III 48 4.8 Проектное задание: 1. Используя международную базу данных наследственных болезней OMIM покажите клинический полиморфизм 1. с. Дауна 2. с. Шерешевского-Тернера З. с Клайнфельтера 75 4.9 Тесты для рубежного контроля знаний 1. При исследовании ребенка с болезнью Дауна установлено, что у него имеется транслокация 21/15. У отца имеется та же транслокация в сбалансированном состоянии. Риск повторного рождения больного ребенка составляет: а) 2-3% б) 10-11% в) 15-20% г) 25% д) рождение больного ребенка исключено 2. У одного из родителей ребенка с болезнью Дауна выявлена сбалансированная транслокация 21/21 (общее число хромосом равно 45). Риск повторного рождения больного ребенка в данной семье составляет: а) 10% б) 25% в) 50% г) 100% д) рождение больного ребенка исключено 3. У матери ребенка с болезнью Дауна была выявлена сбалансированная транслокация 21/13. Риск повторного рождения больного ребенка в данной семье составляет: а) 3-5% б) 10-11% в) 15-20% г) 25% д) рождение больного ребенка исключено 4. Вероятность повторного рождения ребенка с синдромом Эдвардса у молодых родителей, имеющих нормальный кариотип составляет: а) пренебрежимо малую величину (близкую к 0%) б) 1% в) 10-11% г) 25% д) 50% 5. У одного из родителей ребенка с синдромом Патау была обнаружена транслокация 13/13. Риск повторного рождения больного ребенка в семье составляет: 76 а) менее 1% б) 10% в) 25% г) 50% д) 100% 6. У ребенка молодых родителей с нормальным кариотипом обнаружена мозаичная форма трисомии 8. Риск повторного рождения больного ребенка составляет: а) 100% б) 50% в)25-30% г) 10-15% д) 1% 7. Мальчик с болезнью Дауна имеет кариотип 46,XY, (14; 21). Кариотип родителей в норме. Повторный риск рождения больного ребенка составляет: а) 100% б) 50% в) 25-30% г) 10-15% д) 1% 8. Повторный риск рождения больного ребенка в семье, где отец имеет мозаичный кариотип с 15% клеток 47,XYY, а кариотип матери нормальный, составляет: а) 100% б) 50% в) 25-30% г) 10-15% д) 1% 9. Второй ребенок молодых родителей родился с синдромом "кошачьего крика" и кольцевой хромосомой 5. Кариотипы обоих родителей и их первого ребенка нормальны. Риск рождения еще одного больного ребенка составляет: а) 100% б) 50% в) 25-30% г) 10-15% д) 1% 77 10. Укажите, сколько телец Барра можно обнаружить в клетках вагинального эпителия девочки с синдромом Патау: а) тельца Барра отсутствует б) одно тельце Барра в) два тельца Барра г) три тельца Барра д) четыре тельца Барра 11. В буккальном эпителии мальчика с болезнью Дауна может быть обнаружено а) одно F-тельце б) два F-тельца в) три F-тельца г) четыре F-тельца д) ни одного F-тельца 12. Риск рождения ребенка с болезнью Дауна у матери старше 40 лет составляет: а) 1 : 10000 б) 1 : 1000 в) 1 : 100 г) 1 : 50 д) 1 : 20 Модуль 5. Врожденные пороки развития и мультифакториальные заболевания 5.1. Врожденные пороки развития Под термином «врожденный порок развития» (ВПР) понимают морфологический дефект органа, части органа или большой области тела, ведущей к нарушению функций органа. ВПР являются следствием нарушения органогенеза. Врожденные пороки развития занимают одно из первых мест в структуре общей заболеваемости и смертности у детей. По данным ВОЗ популяционная частота ВПР в отдельных странах колеблется от 2,7 до 16,3%. В России в расчете на 1000 рождений ВПР выявляются у 25 – 35 детей. Классификация пороков развития 78 По локализации 1. Изолированные ВПР ( в одном органе – например, спиномозговая грыжа, стеноз привратника); 2. Системные (в пределах одной системы – например, хондродисплазия, остеогенез несовершенный); 3. Множественные (в двух или более системах – например, синдром Марфана). По формированию 1. Порок развития – это морфологический дефект, при котором зачаток органа изначально аномален и его развитие не может идти по нормальному пути, например, полидактилия, аплазия лучевой кости при синдроме Холт-Орама; 2. Дизрупция – морфологический дефект одного органа или нескольких, возникший в результате воздействия внешних факторов на изначально нормальный процесс развития, например, аплазия лучевой кости при талидомидном синдроме; 3. Деформация – развитие аномальной формы в результате воздействия внешних механических или внутренних сил на плод, например, кифоз. Деформации могут возникать и в постнатальном периоде, например, ассиметрия черепа у детей, долгое время лежащих в одной позе; 4. Дисплазия – ненормальная организация клеток в структуре тканей или аномалия тканевой структуры, например, эктодермальная дисплазия, синдром Марфана. По причинам происхождения 1. Генные – 6 – 14% (грыжа, с. Марфана) 2. Хромосомные – 5-9% (с.Тернера - гипоплазия яичников) 3. Мультифакторные – 50-51% 4. Неясной этиологии – 24-25% 5. Средовые – 1,5-6%. 79 По объекту возникновения 1. Гаметопатия 2. Бластопатия (от оплодотворения до 14 дней жизни) – сиамские близнецы 3. Эмбриопатия (от 14 дней жизни до 8-10 недель) – основные пороки развития 4. Фетопатия (плодный период) – крипторхизм, грубые пороки развития не формируются Выделяют критические периоды – периодыэмбриогенеза, отличающиеся повышенной чувствительностью зародыша к повреждающему действию фактора внешней среды. Первый критический период - меж–у концом первой и началом второй недели беременности – как правило, приводит к гибели плода. Второй критический период – с 3 по 6 неделю беременности, когда повреждающее воздействие ведет к пороку развития – самые частые ВПР нервной трубки, сердца, ВПР половых органов и конечностей. Под понятием тератогенный терминационный период подразумевают предельный срок, в течение которого повреждающее действие может вызвать данный порог развития. Причины возникновения ВПР Эндогенные факторы: 1. Изменение наследственной структуры 2. Эндокринные заболевания 3. Возраст родителей Экзогенные факторы: Физические - радиация, Химические - неполноценное 1. электро-магнитное излучение, гипербария; 2. питание (вегетарианство), гипоксия, лекарственные препараты (в частности, противосудорожные и большие дозы любых лекарств), другие химические вещества; 80 3. Биологические – вирусы (цитомегаловирус, краснуха, ветряная оспа, герпес, паротит) и протозойные инфекции (токсоплазмоз, хламидии). 5.2.Мультифакториальные заболевания Мультифакториальные болезни, или болезни с наследственным предрасположением, составляют 92% патологии человека. К этой группе относятся: гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, бронхиальная астма, шизофрения, кариес и др. В отличие от моногенных наследственных болезней, развивающихся в связи с мутацией одно го гена, полигенно наследуемые болезни обусловлены суммарным (аддитивным) действием нескольких генных мутаций Каждая из этих мутаций самостоятельно не может вызвать развитие болезни Кроме того, обязательным условием для развития таких болезней служит воздействие неблагоприятных факторов внешней среды Этим обусловлены сложная, многофакторная, или мультифакториальная, их природа и несоответствие характера наследования классическим законам Менделя. В этом случае часто говорят об аддитивно-полигенном наследовании с пороговым эффектом: новое качественное состояние (болезнь) достигается лишь тогда, когда суммарное действие аллелей превышает определенный "порог", необходимый для развития признака Иначе говоря, патологический фенотип проявляется тогда, когда суммарное действие генетических и средовых факторов достигает или превышает некоторое пороговое значение подверженности. При этом все случаи патологического фенотипа (больные) располагаются на шкале подверженности выше (дальше) этого порогового значе ния, т е заполняют собой "хвост" популяционного распределения Анализируя теоретическую модель, можно сделать следующий вывод: полигенная модель на следования предполагает, что вероятность заболевания среди родственников лиц, страдающих болезнями с наследственным предрасположением, много выше, чем в общей популяции. Эта вероятность 81 становится больше и в связи с тем, что родственники больных (особенно I степени родства) часто имеют общую с ними среду обитания. Мультифакториальные болезни при всем их разнообразии характеризуют некоторые общи черты: • высокая частота в популяции, • существование клинических форм, образующих непрерывный ряд от скрытых субклинических (резко выраженных проявлений). • значительные половые и возрастные различия в популяционной частоте нозологических форм; • относительно низкая конкордантность по манифестным проявлениями болезни у монозиготных близнецов (60% и ниже), тем не менее существенно превышающая соответствующий уровень у дизиготных близнецов, • несоответствие наследования простым менделевским моделям: • зависимость степени риска для родственников больного от частоты болезни в популяции (она тем выше, чем реже встречается данное заболевание): риск возрастает с рождением каждого следующего больного, кроме того, он повышается по мере увеличения степени тяжести болезни пробанда К настоящему времени, кроме упомянутой модели полигенного наследования с пороговым проявлением, предложено несколько других моделей. Они основан на определении степени накопления повторных случаев заболевания в семье в сравнении с частотой болезни в общей популяции. Одна из моделей исходит только из аддитивного действия генов. Она основана на предположении, что все гены системы, определяющие развитие болезни, подвержены минимальным мутациям, которые дополняют друг друга. При этом проявление патологического признака в семье может меняться от нулевого до максимального в зависимости от числа генов, подвергшихся мутациям. Другая модель предполагает, что на фоне 82 аддитивного действия нескольких мутантных генов болезнь может возникнуть и в результате влияния одного так называемого главного гена Применительно к наиболее широко распространенным в популяции человека мультифакториальным болезням клинико-генетический метод решает следующие задачи: • суммарная оценка вклада наследственности в причины возникновения и закономерности развития болезни: • идентификация конкретных генетических факторов предрасположенности к развитию болезней; • изучение генетических основ клинической вариабельности и генетической гетерогенности болезней (наличие нескольких форм в пределах какой-либо патологии). В изучении генетики таких болезней также перспективно выявление ассоциации между ними и генетическими маркерами (моногенно наследуемыми признаками). По наличию последующих можно было бы затем судить о предрасположенности к данной мультифакториальной болезни. Особенности диагностики, клиники, лечения и профилактики мультифакториальных болезней (в отличие от моногенных и хромосомных) представлены в таблице 10. Таблица 10 Основные дифференциально-диагностические различия хромосомных, моногенньд и мультифакториальньд болезней Признак Хромосомные Моногенные Генетическая природа Структурные числовые Механизм аномалии гоно- менделирующе аддитивно- и Мутации единичного гена Мультифакториальн ые Полигенный комплекс 83 наследования сом и аутосом в е наследование основном вновь возникшие Распростраот единичных до от 1:5000 до ненность 1:600 1:100 000 и реже от 25% до 50% (без учета пенетрантност и) Рекуррентный при отсутствии В зависимости риск (риск носительства от типа появления в сбалансированн наследования семье еще ой хромосомной одного аномалии у больного) родителей; при наличии аномалии от 2% до 100% полигенное наследование от 1:1000 до 20:100 варьирует в широких пределах Эмпирически в зависимости от степени наследственного отягощения (количество больных родственников I - II степени родства, тяжесть течения болезни у родственников, наличие родственников, относящихся к "редко поражаемому полу") 5.3 Проектное задание 1. Используя международную базу данных наследственных болезней OMIM проклассифицируйте пороки сердца в зависимости от повреждения генетического аппарата. 2. Используя международную базу данных наследственных болезней OMIM посчитайте количество генов принимающих участие в развитии гипертонии 5.4 Тесты для рубежного контроля знаний 1. Тип наследования гипертонической болезни: а) аутосомно-рецессивный б) аутосомно-доминантный в) сцепленный с Х-хромосомой г) полигенный д) ни один из перечисленных 2. У грудного ребенка (2 месяца) обнаружен ринит с гнойнокровянистыми выделениями, поражена кожа на ладонях, подошвах, 84 вокруг рта, в области гениталий. Отмечаются поражения ЦНС. судорожный синдром. В дальнейшем возникли кератит, глухота и поражение зубной эмали. Этот симптомокомплекс характерен для: а) токсоплазмозной инфекции б) герпетической инфекции в) врожденного сифилиса г) эндокринной эмбриопатии д) все перечисленное верно 3. У новорожденного наблюдаются следующие признаки: большая масса тела (5500 г), избыточное отложение жира в подкожной клетчатке, висцеромегалия (увеличены печень, сердце, селезенка), гипорефлексия, тремор конечностей, судороги. Этот симптомокомплекс характерен для: а) токсоплазмозной инфекции б) хромосомной патологии в) врожденного сифилиса г) эндокринной эмбриопатии д) все перечисленное верно 4. У новорожденного наблюдается тяжелое общее состояние: угнетение ЦНС, микроцефалия, судороги, желтуха, гепатоспленомегалия, геморрагический синдром,пневмония. Повышен уровень иммуноглобулина М. Этот симптомокомплекс характерен для: а) токсоплазмозной инфекции б) герпетической инфекции в) врожденной цитомегалии г) буллезного эпидермолиза д) все перечисленное верно 5. У новорожденного отмечаются признаки менингоэнцефалита: рвота, беспокойство, вялость, сонливость, судороги, ригидность мышц затылка, гиперрефлексия, гидроцефалия, хориоретинит. Этот симптомокомплекс характерен для: а) буллезного эпидермолиза б) токсоплазмоза в) врожденного сифилиса г) хромосомной патологии д) вес перечисленное верно 6. У женщины во втором триместре беременности отмечалась субфебрильная температура, сыпь, фарингит, шейный лимфаденит. 85 Ребенок родился с маленькой массой тела (2100 г), микроцефалией, катарактой, глухотой, врожденным пороком сердца, гепатоспленомегалией, тромбоцитопенической анемией. Этот симптомокомплекс характерен для: а) герпетической эмбриопатии б) краснушной фетопатии в) токсоплазмоза г) хромосомной патологии д) для всех перечисленных заболеваний 7. Микроцефалия возникает в результате: а) неполного морфогенеза б) персистирующего морфогенеза в) аномального морфогенеза 8. Незаращение твердого неба возникает в результате: а) неполного морфогенеза б) персистирующего морфогенеза в) аномального морфогенеза 9. Синдактилия возникает в результате: а) неполного морфогенеза б) персистирующего морфогенеза в) аномального морфогенеза 10.Врожденный дефект межжелудочковой перегородки возникает в результате: а) неполного морфогенеза б) персистирующего морфогенеза в) аномального морфогенеза Модуль 6. Генетика становления пола 6.1. Формирование пола у человека Сложность процессов формирования пола предопределяет множественность вероятных поломок, главным образом, генетически 86 детерминированных. Значительную массу нозологий, протекающих с патологией пола, составляют синдромы интерсексуализма или гермафродитизма, включающие в себя патологические состояния, связанные с промежуточным хромосомным полом или несоответствием между различными компонентами, составляющими пол. Понятие пола у человека многокомпонентно, так как включает в себя как составные элементы генетический, гонадный, генитальный, социальный, психологический пол и др. Основополагающим моментом в формировании пола является гомосомальный комплекс, складывающийся в момент оплодотворения. Наличие двух Х хромосом обуславливает дальнейшее формирование женского организма, Х и Y – мужского. Под контролем хромосомного (генетического) пола в эмбриогенезе формируются гонады (гонадный пол). Кариотип с двумя ХХ-хромосомами определяет закладку яичников, а Х и Y – яичек. Возможна патология формирования генетического пола в виде анеуплоидии, мозаицизма по половым хромосомам или их структурных перестроек, что приводит к нарушению дифференцировки гонад. Наличие Y-хромосомы предопределяет закладку мужской гонады даже в случае полисомии по Х-хромосоме. Таким образом, Y-хромосома доминирует в определении гонадного пола. На четвертой неделе внутриутробного развития плода из выроста целомического эпителия закладывается первичная гонада без признаков половой дифференцировки. С шестой недели начинается формирование эмбрионального тестикула из мозгового вещества первичной гонады. На восьмой неделе происходит закладка половых протоков. Половые протоки возникают одинаково у женского и у мужского плода в виде мюллеровых (парамедонефральных) и вольфовых (мезонефральных) каналов. С 10-12 недели начинается их дифференциация. Из вольфовых протоков у плода мужского пола под активным воздействием андрогенов 87 формируются семенные пузырьки, семенной канатик и придаток яичка. В те же сроки у плода женского пола при отсутствии андрогенов под действием “автономной тенденции к феминизации” из мюллеровых протоков образуется матка, свод влагалища, фаллопиевы трубы (Jost, 1953). На 6-7 неделе эмбрионального развития наружные гениталии закладываются в виде полового бугорка, половых складок, урогенитального синуса идентичных у обоих полов. Формирование наружных половых органов происходит между 12 и 24 неделями (генитальный пол) у плодов мужского пола под активным воздействием андрогенов, а у женских эмбрионов в отсутствии андрогенов, под действием «автономной тенденции к феминизации». При этом у женского плода из полового бугорка формируется клитор, из половых складок – малые половые губы, из скротолабиальных складок – большие половые губы, из урогенитального синуса – нижние 2/3 влагалища. У мужского плода из полового бугорка развивается половой член, из половых складок – пениальная уретра, из скротолабиальных складок – мошонка, из наружного кармана урогенитального синуса – предстательная железа. Формирование внутренних и наружных мужских гениталий протекает активно под воздействием андрогенов, в то время как феминизация внутренних и наружных половых органов – результат отсутствия андрогенизированных воздействий. При избытке андрогенов у женского плода или их дефиците у мужского наружные половые органы имеют интерсексуальное строение. Половой бугорок преобразуется в гипертрофированный клитор или недоразвитый гипоспадический половой член. Половая дифференцировка мозга также является гормонзависимым процессом, контролируемым половыми стероидами. Половая дифференцировка мозга включает в себя детерминацию типа секреции гипоталамических нейрогормонов (гонадолиберинов), постоянную у 88 мужского и циклическую у женского плода, а также служит основой для формирования полового поведения. В постнатальном периоде функционирование гипоталамуса определяет состояние половых желез, в антенатальном периоде секреторная активность гонад является ведущим фактором половой дифференциации гипоталамуса. Дефицит андрогенов в критический период (средний триместр беременности) у мужского плода приводит к формированию женского типа половой дифференцировки мозга, а избыток андрогенов и эстрогенов у женского плода – к мужскому типу. Описанные изменения служат одной из причин развития таких форм патологии как импотенция, ановуляторное бесплодие, нарушение полового поведения (гомосексуализм, транссексуализм). Таким образом, к моменту рождения ребенка определяется его гонадный, генитальный и генетический пол и заложены основы формирования полового поведения (Speliar, Eicher, 1986). Гражданский пол присваивается новорожденному в соответствие с его генитальным полом. Сложность процессов формирования пола предопределяет множественность вероятностей поломок – генетически детерминированных. 6.2. Синдромы, связанные с нарушением формирования пола Синдром Клайнфельтера ХХУ – наиболее частая форма гоносомной патологии у мужчин. Это одна из форм первичного мужского гипогонадизма. Присутствие двух Х-хромосом не является гарантией развития организма по женскому типу. Развитие организма по мужскому типу определяет наличие или отсутствие Y-хромосомы. В таблице 11 представлены данные о патологии развития половых органов при синдроме Клайнфельтера, у пробандов Ростовской области. Как видно из таблицы, наиболее существенной клинической чертой заболевания являются малые размеры яичек, наблюдаемые у взрослых пациентов. Плотность яичек обычно резко 89 повышена. Гистологически выявляется гиалиноз семявыносящих канальцев, отсутствие или резкое уменьшение числа сперматогониев при сохранении обычного количества клеток Лейдига и Сертоли. Атрофия герминативного эпителия приводит к азоспермии и, соответственно, к бесплодию. При этом сохраняется половая потенция и лишь в 17% случаев был отмечен недостаточный размер полового члена, что явилось причиной импотенции у этих пробандов. Наличие гинекомастии коррелирует с дефицитом андрогенов и проявляется в подростковом возрасте. У этих больных резко повышен риск злокачественного перерождения тканей молочных желез. Согласно данным МГК НИИАиП в Ростовской области не зарегистрировано фертильных больных с синдромом Клайнфельтера. Однако в литературе имеются данные о том, что в 17% случаев у них могут формироваться нормальные гаметы. В основном это характерно для мозаичных форм заболевания. Таблица 11 Частота патологии половых органов у больных с синдромом Клайнфельтера Патология развития наружных половых органов Гипоплазия пениса Патология внутренних органов 1. Гипоплазия яичек 2. Крипторхизм Патология развития вторичных половых признаков Оволосение по женскому типу Гинекомастия Частота, % 17 81 15 21 28 Синдром Шерешевского-Тернера был впервые описан в 1925 году нашим отечественным эндокринологом Н.А. Шерешевским, который связывал это заболевание с недоразвитием передней доли гипофиза и яичников в комбинации с врожденными аномалиями развития. В зарубежной литературе это заболевание известно под названием синдрома Turner, по 90 имени автора, давшего описание этого синдрома в 1938 году. Он дал клиническое описание 7 больных, у которых выделил первичную аменорею, широкую кожную складку на шее, косоглазие, низкий рост и т.д. В дальнейшем было показано, что у больных имеется повышенное выделение гонадотропных гормонов. В таблице 12. представлены данные о нарушении наружных и внутренних половых органов у 111 больных с синдромом Шерешевского-Тернера, проживающих в Ростовской области. Таблица 12 Частота патологии половых органов у больных с синдромом Шерешевского-Тернера Патология развития наружных половых органов Частота, % 1. Увеличенный клитор 2.Инфантилизм половых органов Нарушение mensis 1. Аменорея 2. Регулярные Патология развития внутренних половых органов 1. Неопределяющиеся придатки 2. Рудиментарные придатки 3. Неопределяющиеся яичники 4. Рудиментарные яичники 5. Яичники в виде тяжей 6. Матка нормальных размеров 7. Матка уменьшенных размеров 8. Рудиментарная матка 9. Двойная матка 75 25 Патология анеуплоидией, внутренних формирования приводит половых к генетического нарушению органов. При 74 26 93 7 29 29 43 13 48 38 2 пола, формирования этом наличие вызванная наружных и Y-хромосомы предопределяет закладку мужской гонады даже в случае полисомии по Ххромосоме. Таким образом, Y-хромосома доминирует в определении гонадного пола. 91 Синдромы с гонадным нарушением пола На четвертой неделе внутриутробного развития плода из выроста целомического эпителия закладывается первичная гонада еще без признаков половой дифференцировки. С 6 недели начинается формирование эмбрионального тестикула из мозгового вещества первичной гонады. Этот процесс детерминируется специфическим белком -–H-Y-антигеном. Роль HY-антигена в формировании мужской гонады доказана в экспериментах на животных. Ген, кодирующий H-Y-антиген, локализован в 6 аутосоме и имеется у обоих полов. Однако сам белок синтезируется при мужском генетическом поле. Предполагают, что на Х-хромосоме существует генрепрессор H-Y-антигена, а на Y-хромосоме – ген-активатор. Мутации, приводящие к активации гена (как правило, дупликации) HY-антигена у лиц псевдогермафродитизма, с кариотипом известного ХХ под приводят названием к развитию «ХХ-мужчина». Мутации, приводящие к делеции H-Y-антигена у лиц с кариотипом XY приводят к формированию женского фенотипа при синдроме ложного мужского гермафродитизма «XY-женщина». Синдром ХХ-мужчина. Клинические нарушения половых органов при синдроме 46,ХХ мужчины сходны с клинической картиной при синдроме Клайнфельтера. Однако у них намного чаще регистрируется малые размеры яичек, гинекомастия. Не выявлено наличия каких-либо характерных черепнолицевых стигм, а патология соматических органов была в пределах популяционной нормы. Обращает внимание низкий рост всех пробандов, что может быть связано с отсутствием у больных Y хромосомы, в которой предполагается наличие одного из регуляторов роста. Синдром XY – женщина. При ложном мужском псевдогермафродитизме пробанды имеют клинические и фенотипические черты, сходные с таковыми при синдроме Шерешевского-Тернера. К ним относятся низкий 92 рост, короткая шея, эпикант, высокое небо, врожденные пороки сердечнососудистой и мочевыделительной систем. В таблице 13 представлены частоты встречаемости патологии развития половых органов при синдроме 46,ХY женщины. Таблица 13 Патология половых органов при синдроме мужского псевдогермафродитизма 46,XY женщина Клинические признаки Частота, % Аменорея 100 Бесплодие 100 Патологии развития внутренних половых органов Наличие тестикул в больших половых губах 85 Недоразвитие влагалища 65 Аплазия матки 58 Аплазия яичников 52 Гипоплазия яичников 48 Гипоплазия матки 42 Отсутствие влагалища 15 Патология развития наружных половых органов Гипертрофия клитора и больших половых губ 80 Патология развития вторичных половых признаков Отсутствие полового оволосения 70 Слабое развитие грудных желез 20 Гипертелоризм сосков 16 Гипертрихоз 10 Мутация голоса 5 Синдром ложного гермафродитизма выявляется в среднем 1 на 15000 новорожденных. Истинный гермафродитизм характеризуется наличием в организме одновременно овариальной и тестикулярной ткани, а также гениталиями женского и мужского полов. Как правило, причиной этой патологии является мозаицизм по половым хромосомам. В нашем регионе выявлен один больной с истинным гермафродитизмом. Его кариотип 46,XX. Пробанд 1973 года рождения. Фенотипический пол – мужской. Тип оволосения женский. 93 Фигура феминизированная. Наружные и внутренние половые органы мужского и женского типа – пенисообразный клитор, синус, влагалище, рудиментарная матка, предстательная железа. Согласно данным УЗИ и гистологическим исследованиям гонады представлены смешанной железой – овотестис - в гонадах просматриваются фолликулы и семенные канальцы. У пробанда обнаружен фолликулостимулирующий лютеинстимулирующий гормон и эстрадиол, в гормон, количестве, соответствующем I фазе менструального цикла. Уровень тестостерона существенно ниже нормы. Синдромы с гормональным нарушением пола Формирование внутренних и наружных гениталий по мужскому типу протекает под действием андрогенов, в то время как феминизация внутренних и наружных половых органов – результат отсутствия андрогенов. При избытке андрогенов у женского плода или их дефиците у мужского плода наружные половые органы имеют интерсексуальное строение. Биохимическим дефектом стероидогенеза является нарушение синтеза кортизола коры надпочечников из-за неполноценности неферментативных систем, принимающих участие в синтезе андрогенов, что приводит к развитию адреногенитального синдрома. Адреногенитальный синдром. Нами были проанализированы истории болезней 33 пробандов с адреногенитальным синдромом, из них 25 лиц женского и 8 лиц мужского пола. Наиболее часто встречающимися симптомами со стороны половой системы являются: раннее оволосение 87,9%, увеличение клитора 33,3%, пенисообразный клитор 28,2% и увеличение пениса 15,2%, что связано с избытком андрогенов и эстрогенов У девочек при АГС часто отмечается формирование предстательной железы, мошонки, полового члена. Внутренние половые органы, как правило, сформированы правильно. У мальчиков отмечается раннее половое развитие, 94 пигментация мошонки, крипторхизм, увеличение пениса. Внутренние половые органы также сформированы нормально. При изучении историй болезни пробандов выявлено, что АГС часто сопровождается заболеваниями дыхательной системы: ОРЗ, пневмонии, ангины; эндокринными заболеваниями: сахарный диабет. Тип наследования АГС аутосомно-рецессивный. Адреногенитальный синдром встречается с частотой 1 на 10000. 6.3 Проектное задание 1. Обоснуйте решение Олимпийского комитета допускать спортсменов к Олимпийским играм только после проверки их кариотипа, с какого кода введено это решение и почему? 2. «Голубые гены» миф или реальность ? 3. В чем разница между понятиями гонадный, генитальный и генетический пол 6.4 Тесты для рубежного контроля знаний 1. Профилактика наследственных болезней связанных с нарушением дифференцировки пола : а) на прегаметическом уровне б) на презиготическом уровне в) на пренатальном уровне г) на постнатальном уровне д) на всех перечисленных уровнях 2. Крипторхизм возникает в результате: а) неполного морфогенеза б) персистирующего морфогенеза в) аномального морфогенеза 95 3. В семье родился ребенок с истинным гермафротидизмом, какова вероятность рождения следующего ребенка без этого синдрома? А) 100% Б) 97% В)50% Г)25% 4. За формирование пола у человека отвечает А) количество Х- хромосом Б) Наличие или отсутствие У-хромосомы В) соотношение половых хромосом к аутосомам 4. При синдроме Шерешевского Тернера регистрируется следующий кариотип: А) 45, YO Б) 46, XO В) 45,XO Г) 47, XXУ 5. При синдроме Клайнфельтера регистрируется следующий кариотип: А) 45, YO Б) 46, XO В) 45,XO Г) 47, XXУ 96 ВОПРОСЫ И ЗАДАЧИ Выберите правильный ответ: 1. Какой тип мутаций приводит к замене одной аминокислоты на другую- А-миссенс, Б-нонсенс, В - нейтральная, Г – мажорная 2. Как называется мутация приводящая к замене одного пурина на другой. А-делеция, Б-транзиция, В - трансверсия, Г – сдвиг рамки считывания. 3. Какой тип мутаций приводит к остановке трансляции- А-миссенс, Б-нонсенс, В - нейтральная, Г – мажорная 4. Как называется мутация приводящая к выпадению нуклеотида А-делеция, Б-транзиция, В - трансверсия, Г – сдвиг рамки считывания 5. К увеличению (или уменьшению) экспрессии гена чаще приведёт мутация произошедшая в результате нарушения какой части гена А-промотора, Б-экзона, В -интрона, Г – теломерного участка 6. Более отягощенное и более раннее проявление болезни в последующих поколениях называется. А-импритинг, Б-плейотропия, В -антиципация, Г – прогредиентность 7. К увеличению (или уменьшению) экспрессии гена чаще приведёт мутация произошедшая в результате нарушения какой части гена А-промотора, Б-экзона, В -интрона, Г – теломерного участка 8. Более отягощенное и более раннее проявление болезни в последующих поколениях называется А-импритинг, Б-плейотропия, В -антиципация, Г – прогредиентность Ответьте на вопросы: 1. Как в практической медицине используются достижения молекулярной генетики? 97 2. .Какие виды скринирующих программ используются в практике здравоохранения? Какой биологический материал используют в практике массового скрининга? 3. Какова вероятность рождения в одной семье трех подряд мальчиков? 4. У здоровых родителей родился ребенок с пигментной ксеродермой (непереносимость УФ, так как нарушена система репарации). Среди родственников супругов на протяжении известного числа поколений это заболевание не встречалось. Как можно объяснить появление в семье больного ребенка? Какова вероятность рождения здорового ребенка в этой семье? 5. Тип облысения определяется геном, доминантным у мужчин и рецессивным у женщин (поэтому лысые мужчины встречаются чаще). Ген этот расположен в аутосомной хромосоме. Нормальный мужчина женится на лысой женщине, и у них рождается рано облысевший сын. Введите обозначения и определите генотипы всех членов семьи. 6. В семье где оба родителя имеют нормальный слух, родился глухой ребенок. Какова вероятность рождения в этой семье детей с нормальным слухом? 7. У человека праворукость доминирует над леворукостью. Каковы генотипы родителей, если в потомстве наблюдается расщепление признаков в отношении 1:1 8. .Одна из форм цистинурии наследуется как аутосомный рецессивный признак. У гетерозигот наблюдается повышенное содержание цистина в моче, у гомозигот образуются цистиновые камни в почках. Определите возможные формы проявления цистинурии у детей в семье, где один из супругов страдал почечно-каменной болезнью, а другой был нормален в отношении анализируемого признака. 9. В семье у здоровых родителей родился ребенок с фенилкетонурией (ФКУ). Какова вероятность рождения здорового ребенка в этой семье? 98 10. Известно, что мать, ребенка, страдающего акаталазией, имела пониженную активность каталазы. Какие еще дети могут родится в этой семье. 11. Серповидноклеточная анемия в гомозиготном состоянии приводит к ранней летальности, а гетерозиготы обладают нормальной жизнеспособность, а также они устойчивы к малярии. Т.к. малярийный плазмодий не может размножаться в эритроците серповидноклеточной формы. Какова вероятность рождения детей устойчивых к малярии, в семье, где оба родителя устойчивы к малярийному плазмодию. 12. Семейная гиперхолестеримия наследуется как аутосомно-доминантный признак. У геторозигот наблюдается повышенное содержание холестерина в крови, а у гомозигот развиваются ксантомы (доброкачественная опухоль) кожи и сухожилий а также атеросклероз. Какова вероятность рождения детей с аномалиями (и степень ее развития) в семье где оба родителя имели повышенное содержание холестерина в крови? 13. Если мать имеет 1 группу крови, а ребенок -третью, то какие группы крови мог иметь отец? Приведите цитологическое обоснование. 14. Если мать имеет группу крови АВ, а отец В, то какие группы крови возможны для их детей. Приведите цитологическое обоснование 15. В суде слушается дело о взыскании алиментов. Мать имеет первую группу крови, ребенок – вторую. Может ли быть отцом мужчина с третьей группой крови? Какая группа крови возможна для отца? 16. Укажите возможные группы крови детей оба родителя, которых гетерозиготны. Причем у отца группа крови А, а у матери В. Если эти родители произведут на свет монозиготных близнецов. То какова вероятность того, что у обоих детей кровь будет относиться к группе А? 17. Пробанд –нормальная женщина имеет пять сестер , две их которых однояйцевые близнецы, две разнояйцевые. Все сестры имели по шесть пальцев на руках. Мать пробанда нормальна, отец шестипалый. Со стороны 99 матери все пердки имели по пять палцев. У отца два брата и две сестрыпятипалые. Бабка по линии отца шестипалая, у неее были две шестипалые сестры и одна пятипалая. Определите вероятность рождения в семье пробанда шестипалых детей, если она выйдет замуж за пятипалого мужчину. 18. Консультирующийся мужчина нормального роста, имеет сестру с ахондроплазией (наследственная карликовость). Мать пробанда без патологии, а отец болен ахондроплазией По линии отца пробанд имеет двух здоровых теток, одну тетку с ахондроплазией и одного дядю с ахондроплазией. Тетка с ахондроплазией замужем за мужчиной без этой патологии, у них сын-карлик Здоровая тетка от здорового мужа имеет двух мальчиков и двух девочек - все они здоровы Дядя-карлик женат на здоровой женщине, у него две нормальные дочери и сын-карлик. Дед по линии отца карлик, а бабка нормального роста. Составить родословную, определить вероятность появления карликов в семье пробанда, если его жена будет иметь такой же генотип, как и он сам 19. Пробанд, женщина с фосфатдиабетом, обратилась в медико- генетическую консультацию по поводу прогноза потомства. Из анамнеза: фосфатдиабетом больна сестра пробанда, два ее брата здоровы Отец пробанда болен фосфатдиабетом, а мать здорова Отец пробанда имеет сестру, больную фосфатдиабетом, и двух здоровых братьев. Больная тетка замужем за здоровым мужчиной и имеет 5 детей, из них две дочери и один сын здоровы, еще одна дочь с сыном болеют фосфатдиабетом. Фосфатдиабетом больна бабка по отцовской линии и сестра бабки. Два брата бабки здоровы, фосфатдиабетом болел прадед, прабабка была здорова. Какова вероятность рождения больного ребенка в семье пробанда, если она выйдет замуж за здорового мужчину? 20. У пробанда-мужчины полидактилия. Его отец также имеет эту патологию, у матери ее нет. Дальнейшая родословная известна только по линии отца. У отца есть брат и сестра с нормальным строением кисти и брат 100 и сестра с полидактилией. Дядя с этой патологией был дважды женат на женщинах без патологии. От первого брака у него была дочь с полидактилией, а от второго - 6 детей: сын и две дочери с полидактилией и два сына и дочь с нормальным строением кисти. Тетя пробанда с нормальным строением кисти была замужем за мужчиной без указанной аномалии У них было три мальчика и три девочки с нормальным строением кисти. Дед пробанда без аномалии, а бабка с полидактилией. Какова вероятность рождения детей с полидактилией в семье пробанда, если он вступит в брак с женщиной, имеющей нормальное строение кисти? 21. Пробанд страдает легкой формой серповидноклеточной анемии. Его супруга здорова. У них есть дочь с легкой формой анемии. Мать и бабушка пробанда страдали легкой формой анемии, отец матери и две сестры матери были здоровы. У жены пробанда есть сестра больная легкой формой анемии, вторая сестра умерла от анемии. Мать и отец жены пробанда страдали анемией. У отца было два брата с легкой формой анемии и двое детей в детсве умерли от анемии. Определите вероятность рождения детей с тяжелой формой анемии в семье дочери пробанда если она выйдет замуж за такого же мужчину, как отец пробанда. 22. Составьте родословную семьи со случаями врожденной катаракты Пробанд - мужчина, болен катарактой, которая была и у его матери и деда по материнской линии. Дядя и тетка со стороны матери и три двоюродных брата - дети дяди здоровы. Отец пробанда, тетка по отцовской линии, а также дед и бабка по отцовской линии здоровы. Из двух детей пробанда сын здоров, а дочь больна врожденной катарактой. Жена пробанда, ее сестра, два ее брата и родители жены здоровы. Составив родословную, определите тип наследования болезни в этой семье Укажите членов семьи, у которых генотип может быть установлен достоверно. 23. Здоровые муж и жена - двоюродные сибсы, имеют дочь, больную атаксией Фридрейха. Мать мужа и отец жены - родные сибсы. Они здоровы. 101 Брат мужа и две сестры жены - здоровы. Общий дядя супругов тоже здоров Их общая бабка была здорова, а дед страдал атаксией. Все родственники со стороны отца мужа, в том числе два дяди, двоюродная сестра, дед и бабка здоровы. Все родственники матери жены, в том числе две тетки, двоюродный брат, дед и бабка здоровы. Составив родословную, отметьте всех членов родословной, гетерозиготность которых по гену атаксии не вызывает сомнения. Определите тип наследования болезни. 24. Составьте родословную семьи со случаями прогрессирующей миопатии Дюшена (атрофия скелетной мускулатуры, начинающаяся в детском возрасте с быстрым развитием и тяжелым течением). Пробанд - мальчик, больной миопатией. По данным анамнеза родителей, сами родители и две сестры пробанда здоровы. По отцовской линии два дяди, тетка, дед и бабка пробанда тоже здоровы Две двоюродные сестры (дети дяди) и двоюродный брат (сын тетки пробанда) здоровы По линии матери пробанда один из двух дядей (старший) болел миопатией Второй дядя (здоровый) имел двух здоровых сыновей и здоровую дочь Тетка пробанда имела здорового сына. Дед и бабка пробанда здоровы. Составив родословную, определите тип наследования болезни в этой семье Укажите гетерозиготных членов родословной. 25. Здоровая женщина и ее брат болеет ретинобластомой. Их родители здоровы. Со стороны матери есть один здоровый и один больной ретинобластомой дядя. Бабка и дед со стороны матери здоровы. Дед имел больных ретинобластомой брата и сестру. Болел также прадед со стороны отца, прабабка была здорова. Родственники со стороны бабки (ее сестра и брат, также родители) здоровы. Родственники со стороны отца консультирующейся (ее две сестры и родители) здоровы. Какова вероятность рождения больного ребенка у сестры пробанда, если она выйдет замуж за здорового мужчину? Пенетрантность гена составляет 80%. 26. Здоровая женщина, ее сестра также здорова, а два брата больны дальтонизмом. Мать и отец здоровы, 4 сестры матери пробанда здоровы, 102 мужья их также здоровы. О двоюродных сибсах со стороны матери пробанда известно: в одной семье один брат больной, две сестры и брат здоровы: в двух других семьях по одному больному брату и по одной здоровой сестре; в четвертой семье одна здоровая сестра. Бабка пробанда со стороны матери здорова, дед болел дальтонизмом. Со стороны отца пробанда больных дальтонизмом не было. Составьте родословную и определите вероятность рождения у пробанда детей, больных дальтонизмом, при условии, что эта женщина выйдет замуж за здорового мужчину. Укажите генотипы членов семьи. 27. Остеогенез несовершенный наследуется как аутосомно-доминантное заболевание с плейотропным эффектом. При этом у больного проявляются следующие признаки – хрупкость костей, глухота, голубые склеры. Пенетрантность признаков различна по голубой склере она составляет 100%, по хрупкости костей 70%, а по глухоте 60%. Носитель голубой склеры нормальный в отношении других признаков вступает в брак с здоровой женщиной. Определите вероятность рождения в этой семье глухих с признаками хрупкости костей. 28. Отосклероз наследуется как доминантный аутосомный признак с пенетрантностью 30%. Определите вероятность фенотипов детей в семье, где оба родителя гетерозиготны по этому гену. 29. У человека глухонемота наследуется как аутосомный рецессивный признак, а подагра - как аутосомный доминантный. Оба гена лежат в разных –парах хромосом. Определите вероятность рождения глухонемого ребенка с подагрой у глухонемой матери, не страдающей подагрой, и мужчины с нормальным слухом и речью, болеющего подагрой. 30. У человека синдактилия (сращение пальцев) и глаукома (нарушение оттока внутриглазной жидкости) определяются аутосомными доминантными генами: локализованными в разных парах хромосом. Женщина страдающая глаукомой вышла замуж за мужчину с синдактилией. Мать женщины так же 103 как и многие её родственники: страдала глаукомой а отец был свободен от этого заболевания. У матери мужчины была синдактилия: а все родственники по линии отца не имели этой аномалии. Определите вероятность рождения ребенка с двумя аномалиями одновременно и ребенка с одним из этих дефектов. 31. У отца с группами крови М и 0 имеется ребенок с группами крови MN и В. Определите генотип матери. 32. Ниже приведены различные комбинации фенотипов групп крови родителей и ребенка. Какие из них в действительности невозможны? 33. Отец Мать Ребенок АВ В А 0,Rh B,Rh AB,rh A,rh 0,Rh A,Rh В одной семье, где супруги были близорукими, кареглазыми правшами, родился сын с нормальным зрением, голубоглазый левша. Какова вероятность того, что два следующих ребенка будут похожи на первого? 34. У нормальных родителей родился глухонемой ребенок, альбинос, страдающий катарактой и отсутствием верхних резцов. Определите вероятность появления двух следующих детей- глухонемых альбиносов. 35. По результатам анализа групп крови матери и трех ее детей определите наиболее вероятные группы крови отца 36. Члены семьи Группы крови Мать А N Rh 1 ребенок 0 MN Rh 2 ребенок А N Rh 3 ребенок А MN rh Какая часть потомков полностью гомозиготна? от скрещивания АаВвСс х ААВвСс будет 104 37. Какова вероятность рождения в браке тригетерозигот детей с фенотипом А-В-сс - ? 38. Какова вероятность того, что ребенок унаследовал от своей бабушки по отцу одну аутосомную хромосому? 39. Какова вероятность того, что ребенок получит от бабушки по отцу 13 хромосом, от дедушки по отцу 10, от бабушки по матери 15, а от дедушки по матери 8 хромосом? 40. Может ли от брака белой женщины с мулатом или африканским негром родиться черный ребенок – негр? Ответ обоснуйте. 41. Может ли у мулатов родиться белый ребенок. 42. Смуглая тетушка Салли, вдова Джека, рассказывает: «У меня два смуглых сына, близнецы Сэм и Дик, и черная дочь Мэри. Сэм женился на смуглой Нэнси и имеет черную дочь. У Дика и белой Полли девять детей и все со светлой кожей». «А, Вы ничего не путаете?»- спрашивает соседстудент. «Нет, ты же видел обоих сыновей. Дик – это тот, который наголову выше Сэма». Почему засомневался студент? Какой цвет кожи мог быть у Джека? Правду ли говорят, что белый мальчик Том- внебрачный сын Дика? 43. У человека имеется несколько форм наследственной близорукости. Умеренная форма (от –2 до -4) и высокая (выше –5) они наследуются как аутосомно-доминантные, не сцепленные между собой. Если у человека имеются одновременно две формы, то проявляется только высокая форма. В семье, где мать была близорука, а отец здоров, родилось двое детей с близорукостью, при этом у одного ребенка была умеренная форма, а у другого высокая. Какова вероятность рождения в этой семье ребенка без аномалии? 44. Известно, что в системе групп крови АВО существуют гены – модификаторы. Так описан случай, называемый «бомбейский феномен». В семье где отец имел 0 группу крови, а мать В, родилась девочка с 0 группой. 105 Она вышла замуж за мужчину со 2 группой крови и у них родилось две девочки : первая с четвертой (АВ) группой крови, а вторая с первой (0). Появление 4 группы крови у девочки вызвало полное недоумение, однако такие случаи начали описывать в литературе. По сообщению В.Маккьюсика некоторые генетики склоны объяснить такое явление рецессивным эпистазом. Принимая эту гипотезу, определите: 45. –Вероятные генотипы всех трех поколений, описанных в данном случае. 46. Вероятные группы крови детей второй дочери, в случае если она выйдет замуж за мужчину с группой крови АВ и гетерозиготного по эпистатическому гену «Н». 47. Вероятность рождения ребенка с первой группой в семье первой дочери из третьего поколения, если она выйдет замуж за мужчину с таким же генотипом как она сама. 48. В брак вступили мужчина и женщина альбиносы. Не состоящие в родстве. У них родилось 8 детей – 4 альбиноса и 4 нормальных. Как наследуется альбинизм у человека. 49. Цистинурия наследуется как аутосомный рецессивный признак. Гемофилия как сцепленный с Х-хромосомой признак. Здоровая по этим признакам женщина вступает в брак с мужчиной гемофиликом, имеющем повышенное содержание цистина в моче. Какова вероятность рождения здоровых детей в семье, если эта форма цистинурии имеет следующее проявление: у гомозигот образуются камни в почках, у гетерозигот наблюдается повышенное содержание цистина в моче. Известно, что в этой семье первый ребенок страдал почечно-каменной болезнью. 50. Гипертрихоз - сцепленный с У-хромосомой признак, а ихтиоз рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой признак. В семье, где женщина нормальна по двум признакам, а муж - обладатель гипертрихоза, родился 106 мальчик с признаками ихтиоза. Найти вероятность рождения в этой семье детей без аномалий и определить какой они будут иметь пол? 51. Альбинизм обусловлен аутосомным рецессивным геном, гемофилия - сцепленный с Х-хромосомой рецессивный признак. У супружеской пары, нормальной по этим двум признакам родился сын с обеими аномалиями. Какова вероятность того, что у второго сына в этой семье проявятся также обе аномалии одновременно? 52. Появление в некоторых семьях лиц, характеризующихся недостатком фосфора в крови, было связано с заболеванием специфической формы рахита, не поддающейся лечению витамином Д. В потомстве от брака 14 мужчин, больных этой формой рахита со здоровыми женщинами родились 21 дочь и 16 сыновей. Все дочери страдали недостатком фосфора в крови, все сыновья были здоровы. Какова генетическая обусловленность этого заболевания. 53. Рахит наследуется как доминантный сцепленный с полом признак, а альбинизм (отсутствие пигментации) – как аутосомный рецессивный признак. Женщина, страдающая рахитом, выходит замуж за мужчину альбиноса. Определите, какова вероятность рождения сына альбиноса, страдающего рахитом, если в роду у женщины были альбиносы. 54. Нормальная женщина имеет сестру дальтоника. Может ли быть у неё сын с цветовой слепотой? Приведите цитологическое обоснование. 55. Отец и сын в семье кареглазые гемофилики, а мать имеет нормальную свертываемость крови и голубоглазая. Можно ли сказать, что сын унаследовал признаки от отца. Приведите цитологическое обоснование. 56. Женщина, мать которой дальтоник, а отец гемофилик, вступает в брак с мужчиной, страдающим обоими заболеваниями. Определите вероятность рождения детей в этом браке одновременно с обоими аномалиями. Расстояние между генами гемофилии и дальтонизма равно 9,8% 107 57. Если у нормальной женщины родилось 8 сыновей - один гемофилик, страдающий цветовой слепотой, двое других –гемофилики, 4- дальтоника и один нормальный по этим признакам. Определите генотип матери. Оба признака сцеплены с полом. 58. У человека катаракта (болезнь глаз) и многопалость (полидактилия) вызываются доминантными аллелями двух генов, расположенных в одной хромосоме и тесно сцепленных между собой. Одна молодая женщина унаследовала катаракту от отца, а многопалость от матери. Ее муж нормален по этим признакам. Опишите фенотипы возможных детей. 59. Лейкоцитарные антигены человека (система HLA) образуют основной комплекс гистосовместимости, который представлен 4 основными генами А,В,С,Д локализованными в шестой хромосоме, между которыми наблюдается полное сцепление. При этом каждый ген имеет большое количество аллельных форм, каждая из которых обозначается арабской цифрой. Можно ли исключить отцовство одного из претендентов на ребенка на основании исследования гаплотипов. Гаплотип HLA А В Мать 1,3 8,44 1 Отец (?) 1,3 17,14 2 Отец (?) 11,26 7,12 60. Ребенок 61. 1,11 62. 8,12 Приведите цитологическое доказательство. 63. В литературе описан случай рождения дизиготных близнецов от разных отцов. Доказательством послужил анализ гаплотипов системы HLA, представленных в таблице. Гаплотип HLA 108 А В Мать 11,2 27,44 1 Отец (?) 2,3 15 2 Отец (?) 2,24 7,54 1 Ребенок 2 15,44 2 Ребенок 2,24 54,44 Укажите какой ребенок родился от какого отца, приведите цитологическое доказательство. 64. В роддоме перепутали двух детей. Определите какой супружеской паре принадлежит какой ребенок, используя данные гаплотипов системы HLA (главного комплекса гистосовместимости). Пробанды 1 –я семья 2-я семья Дети А В Мать 2 17,35 Отец 12,27 2,27 Мать 2,18 18,31 Отец 2,12 4,35 1 ребенок 2,12 2,35 2 ребенок 2 4,18 109 Словарь терминов Агенезия - дефект развития или отсутствие части тела. Агнатия - аплазия нижней части. Акинезия - отсутствие, ослабление или уменьшение двигательной функции; временный паралич мышц под действием инъекции новокаина. Акроцефалия - "крутая" голова, череп высокий, кривой, «башенный череп». Акростеолиз - размягчение костей в концевых фалангах пальцев рук и ног. Акропарестезия - симптомы покалывания, онемения и ригидности в пальцах, кистях, конечностях, предплечьях. Алопеция - полное отсутствие волос. Анкилоз - аномальная неподвижность суставов. Ангиоматоз - патологическое состояние сосудов с формированием множественных ангиом. Аниридия - отсутствие радужки. Анодонтия - отсутствие зубов. Аномалад - порок развития в сочетании с последующими разнообразными структурными изменениями. Анэнцефалия - отсутствие большого мозга, костей свода черепа и мягких тканей. Анонихия - отсутствие ногтевой пластинки на одном, нескольких или всех пальцах. Анофтальмия - отсутствие глазных яблок. Аплазия - отсутствие какой либо части организма или органа. Арафия – незаращения эмбриональной щели ( расщелина губы и неба, позвоночника или уретры) Арахнодактилия - длинные и тонкие пальцы кистей и стоп (паукообразные). 110 Артрогрипоз - состояние постоянного сгибания или контрактуры суставов. Атрезия - отсутствие или смыкание естественного канала или отверстия. Блефарохалазис - расслабление кожи век из-за атрофии межклеточной ткани. Брахицефалия - укорочение черепа. Брахидактилия – короткие, широкие пальцы. Брахимезофалангия -укорочение средних фаланг пальцев кистей и стоп. Блефарофимоз - сужение глазной щели. Буфтальм - "бычий" глаз, врожденная глаукома. Витилиго - состояние, характеризующееся появлением на коже меланиновых пятен с депигментацией. Вальгусная стопа - изгиб стопы, иногда косолапость. Гемиплегия - паралич одной стороны тела. Гемиатрофия - атрофия одной стороны тела или одной половины органа, части тела. Гексадактилия - шестипалость кистей или стоп. Гетероплазия - нарушение дифференцировки отдельных типов тканей, например, обнаружение клеток плоского эпителия пищевода в дивертикуле Меккеля. Гетеротропия - наличие клеток, тканей или участков органа в другом органе или в тех зонах органа, где в норме их не должно быть. Гирсутизм - аномальное оволосение. Глоссоптоз - смещение языка. Гидрамнион - избыток амниотической жидкости. Гипокузис - снижение слуха. 111 Гипоплазия - врожденное недоразвитие органа, проявляющее в дефиците массе или размере органов. Гипотрихоз - уменьшение количества волос. Гипертрихоз - избыточный рост волос, аномальный рост. Гипергидроз - избыточное потоотделение. Гиперплазия – увеличение части тела Гиподонтия - частичное отсутствие зубов. Гипотония - снижение мышечного тонуса. Гипоспадия - нижняя расщелина уретры. Гипогевзия - снижение вкуса. Гипертелоризм - аномальное расстояние между двумя органами или частями тела (глазной, сосковый). Деформация Шпренгеля - врожденное смещение лопатки. Диастема - небольшая деформация передних зубов в области верхней челюсти в виде широкой щели между центральными резцами. Дисхрония –нарушение темпов развития (ускоренное или замедленное) относится к клеткам, тканям, органам или всему организму. Долихоцефалия - удлиненная форма черепа (вытянутый назад). Долихостеномелия - длинные, тонкие конечности. Иридодонез - дрожание радужки при вывихе хрусталика. Колобома - щелевой дефект, врожденный; часто встречается при аномалиях глазного яблока. Камптодактилия - сгибательная деформация одного или более пальцев, вовлекающая средние межфаланговые суставы. Клинодактилия - искривление одного или более пальцев кистей или стоп. Косолапость - деформация стопы, при которой она вывихнута из нормального положения. Криптофтальм - полное врожденное сращение век. 112 Крипторхизм - задержка яичка на его естественном пути при опускании в мошонку. Кератоконус - конусовидное выбухание роговицы. Кифосколиоз - искривление позвоночника назад и в бок. Кривошея - сокращенное состояние шейных мышц, приводящее к вывиху шеи, в результате чего голова находится в неправильной позиции. Ксеростомия - сухость во рту. Краниостеноз - уменьшение объема черепной коробки, обусловленное преждевременным зарастанием швов. Лагофтальм - состояние, при котором глаз не может быть полностью закрыт. Лентиго - множественные веснушки (коричневые пигментные пятна на коже). Лейкома - плотное помутнение роговицы. Лордоз - искривление позвоночника вперед. Лимфангиэктазия - расширение лимфатических сосудов. Макроглоссия - чрезмерное увеличение языка, с выраженной складчатостью слизистой оболочки. Макросомия - увеличение размеров тела. Макропрогения –выдвинутая вперед нижняя челюсть. Мальформация - первичный структурный дефект, возникающий в результате ошибки морфогенеза, например, расщелина губы. Макростомия - чрезмерно увеличенная ротовая щель. Монодактилия - наличие одного пальца на стопе или кисти. Микрогения – маленькая челюсть, уведенная назад Микрофтальмия - уменьшение всех размеров глазного яблока. Микрофакия - уменьшение хрусталика в размерах, обусловленное остановкой его развития. Микроглоссия - аномальное уменьшение языка. 113 Микрогнатия - недоразвитие нижней челюсти. Микромелия - аномальное уменьшение или укорочение конечностей. Микростомия - необычно маленький рост. Микроцефалия - аномально уменьшенная голова. Монилетрикс - поражение волос, при котором они имеют шарообразные расширения с изломами. Миотония - повышенная мышечная возбудимость. Макродактилия - чрезмерный рост пальцев кистей или стоп. Нистагм - быстрое движение глазных яблок: вертикальное или горизонтальное. Олигодактилия - отсутствие нескольких пальцев кистей и стоп. Олигодонтия - отсутствие зубов. Омфалоцеле - выпадение при рождении части кишечника через дефект кишечной стенки в области пупка. Полигидрамнион - избыток амниотической жидкости во время беременности. Полидактилия - увеличение количества пальцев на кистях или стопах. Полифагия - избыточный аппетит, прожорливость. Прогнатия - чрезмерное выступление нижней челюсти с сильным наклоном вперед передних зубов. Птеригиум шейный - толстая складка кожи на боковой поверхности шеи, распространяющаяся от сосцевидного отростка к акромиальному. Ретрогнатия - положение верхней челюсти, сдвинутой внутрь от фронтальной плоскости лба. Седловидный нос - нос с запавшей переносицей. Синдактилия - сращение двух или более пальцев частично или полностью; обусловлено слиянием кожи или кожи и кости. 114 Синостоз - связь между соседними или отдельными костями, соединенными костным материалом, таким же, как соединяющий хрящ или фиброзная ткань. Сиреномелия - слияние нижний конечностей. Синофриз - увеличение и сращение бровей. Симфалангия - костный или фиброзный анкилоз межфаланговых суставов. Скафоцефалия - аномально удлиненный и узкий череп как результат преждевременного сращения сагиттального шва с плотными центрами оссификации по длине шва. Сколиоз - заметное боковое искривление позвоночника. Страбизм - косоглазие. Стопа-качалка - плоская стопа с резко выдающей кзади пяткой. Телеангиэктазия - расширение капиллярных сосудов и мельчайших артерий, формирующих разнообразные ангиомы. Тригоноцефалия - клинообразная деформация головы как результат преждевременного сращения частей фронтальной кости. Тетраплегия - паралич верхних и нижних конечностей. Тетрафокомелия - дефект, при котором вовлекаются верхние и нижние конечности кисти и стопы непосредственно прикреплены к туловищу. Телекантус - увеличение расстояния между внутренними углами глаз. Фокомелия - прямое прикрепление кистей и стоп к туловищу. Термин применяется также при частичном отсутствии некоторых проксимальных частей конечноcтей. Фильтр - расстояние между носом и верхней губой. Циклопия - наличие единственного или "удвоенного" глаза, т.е. слившихся воедино двух глаз в одной орбите, расположенной по средней линии. 115 Эктродактилия - тотальное или частичное отсутствие пальцев кистей и стоп. Эпикант - полулунная вертикальная складка у внутреннего угла глаза. Экзофтальм - аномальное выпячивание глазных яблок. Эктопия- смещение органа в нетипичное для него место ( напрмере, почка в в малом тазу) Эктопия хрусталика - смещение хрусталика из его естественного местонахождения. Эктропион - выворот края века и губы. Экзомфалос - пупочная грыжа. Эквиноварус - косолапость. Эктопия - расположение органа в необычном месте. Эписпадия - верхняя расщелина уретры. Энофтальм - аномальное западение глазных яблок в орбитах. Для определения пространственного положения отдельных органов в теле человека, применяется анатомическая номенклатура, принятая на международном конгрессе анатомов в Париже (1955). Тело человека находящегося в вертикальном положении с опущенными руками и обращенными кпереди ладонями, разделяют три взаимно перпендикулярные плоскости: 1. Саггитальные плоскости расположены вертикально и проходят через тело в передне-заднем направлении. Саггитальная плоскость, проходящая через середину тела и разделяющая его на две симметричные половины, называется срединной (медианной) плоскостью. 2. Фронтальные плоскости расположены как и саггитальные, вертикально, но перпендикулярно к ним. Они делят тело человека на пЕреднюю и заднюю части. 116 Горизонтальные плоскости пересекаются с саггитальной 3. и фронтальной плоскостями под прямым углом. Саггитальные, фронтальные и горизонтальные плоскости можно проводить множество раз. Если провести несколько саггитальных плоскостей, то окажется, что некоторые из них будут располагаться (латеральнее), а другие ближе дальше от срединной плоскости (медиальнее). Применительно к расположению органов или отдельных частейЮ, находящихся на уровне разных саггитальных плоскостей, говорят, что один орган расположен медиальнее, чем друнгой орган, находящийся латеральнее. Рассуждая аналогично, мы получаем ряд терминов, определяющих положение органов или их частей в различных плоскостях: medialis – медиальный, расположенный ближе к срединной плоскости, lateralis – латеральный, расположенный дальше от срединной плоскости, cranialis – краниальный, расположенный ближе к голове, caudalis – каудальный, расположенный ближе к нижней части туловища, superior – верхний, inferior – нижний, ventralis – вентральный, расположенный ближе к передней поверхности тела, dorsalis – дорсальный, расположенный ближе к задней поверхности тела, anterior – передний, posterior – задний, dexter – правый, sinister – левый. Имеются термины, основанные на обозначении глубины положения: externus - наружный 117 internus - внутренний superficialis - поверхностный profundus – глубокий Для обозначения отдельных частей или органов конечностей существуют термины: рroximalis – проксимальный, расположенный ближе к месту прикрепления к туловищу, distalis – дистальный, расположенный дальше от места прикрепления конечностей к туловищу, Существуют термины величины: magnus - большой - parvus - малый major - болший minor – меньший Для определения формы употребляют следующие термины: latus - широкий longus - длинный teres - круглый quadratus - квадратный serratus - зубчатый Для определения пространственного положения отдельных органов в теле человека, применяется анатомическая номенклатура, принятая на международном конгрессе анатомов в Париже (1955). Тело человека находящегося в вертикальном положении с опущенными руками и обращенными кпереди ладонями, перпендикулярные плоскости: разделяют три взаимно 118 Саггитальные 4. плоскости расположены вертикально и проходят через тело в передне-заднем направлении. Саггитальная плоскость, проходящая через середину тела и разделяющая его на две симметричные половины, называется срединной (медианной) плоскостью. Фронтальные плоскости расположены как и саггитальные, 5. вертикально, но перпендикулярно к ним. Они делят тело человека на пЕреднюю и заднюю части. Горизонтальные плоскости пересекаются с саггитальной 6. и фронтальной плоскостями под прямым углом. Саггитальные, фронтальные и горизонтальные плоскости можно проводить множество раз. Если провести несколько саггитальных плоскостей, то окажется, что некоторые из них будут располагаться (латеральнее), а другие ближе дальше от срединной плоскости (медиальнее). Применительно к расположению органов или отдельных частейЮ, находящихся на уровне разных саггитальных плоскостей, говорят, что один орган расположен медиальнее, чем друнгой орган, находящийся латеральнее. Рассуждая аналогично, мы получаем ряд терминов, определяющих положение органов или их частей в различных плоскостях: medialis – медиальный, расположенный ближе к срединной плоскости, lateralis – латеральный, расположенный дальше от срединной плоскости, cranialis – краниальный, расположенный ближе к голове, caudalis – каудальный, расположенный ближе к нижней части туловища, superior – верхний, inferior – нижний, ventralis – вентральный, расположенный ближе к передней поверхности тела, 119 dorsalis – дорсальный, расположенный ближе к задней поверхности тела, anterior – передний, posterior – задний, dexter – правый, sinister – левый. Имеются термины, основанные на обозначении глубины положения: externus - наружный internus - внутренний superficialis - поверхностный profundus – глубокий Для обозначения отдельных частей или органов конечностей существуют термины: рroximalis – проксимальный, расположенный ближе к месту прикрепления к туловищу, distalis – дистальный, расположенный дальше от места прикрепления конечностей к туловищу, Существуют термины величины: magnus - большой - parvus - малый major - болший minor – меньший Для определения формы употребляют следующие термины: latus - широкий longus - длинный teres - круглый quadratus - квадратный serratus - зубчатый 120
