открыть - gb5
реклама
WHO/V&B/02.28 ОРИГИНАЛ: АНГЛИЙСКИЙ Основополагающая информация для совершенствования политики вакцинопрофилактики Пересмотренный вариант документа за 2002 г. Вакцины и биологические препараты Всемирная организация здравоохранения ВОЗ WHO/V&B/02.28 ОРИГИНАЛ: АНГЛИЙСКИЙ Основополагающая информация для совершенствования политики вакцинопрофилактики Пересмотренный вариант документа за 2002 г. Вакцины и биологические препараты Всемирная организация здравоохранения ВОЗ Департамент вакцин и биологических препаратов выражает признательность донорам, благодаря финансовой поддержке которых стало возможным подготовить издание этого документа. Этот документ подготовлен специалистами Расширенной программы иммунизации Департамента вакцин и биологических препаратов Код для размещения заказа: WHO/V&B/02.28 Выпущен в марте 2003 г. Текст данного документа и обновление содержащейся в нем информации будут регулярно помещаться в Интернете на сайте: www.who.int/vaccines-documents/ Документ можно заказать по адресу: World Health Organization Department of Vaccines and Biologicals CH-1211 Geneva 27, Switzerland • Факс: + 41 22 791 4227 • Эл. почта: [email protected] • © Всемирная организация здравоохранения, 2002 г. Авторские права защищены. Публикации Всемирной организации здравоохранения можно заказать через Отдел маркетинга и распространения Всемирной организации здравоохранения по адресу: 20 Avenue Appia, 1211 Geneva 27, Switzerland (тел.: +41 22 791 2476; факс: +41 22 791 4857; эл. почта: [email protected]). Заявки с просьбой разрешить перепечатку или перевод публикаций ВОЗ на другие языки (либо для продажи, либо для использования в некоммерческих целях) следует направлять в Отдел публикаций по вышеуказанному адресу (факс: +41 22 791 4806; эл. почта: [email protected]). Обозначения, используемые в этом издании, и приводимые в нем материалы ни в коем случае не отражают мнение Всемирной организации здравоохранения о юридическом статусе какойлибо страны, территории, города или района и их органов власти, либо взгляды об определении их границ. Границы, обозначенные пунктирными линиями, являются приблизительными, так как в отношении их пока не достигнуто полного согласия. Упоминание некоторых компаний или продукции отдельных изготовителей не означает, что Всемирная организация здравоохранения отдает им предпочтение по сравнению с другими, не упомянутыми в тексте, или рекомендует их к использованию. За исключением ошибок и пропусков, названия патентованных продуктов выделяются начальными прописными буквами. Всемирная организация здравоохранения не гарантирует полноту и правильность всей информации, изложенной в данной публикации, и не несет ответственность за возможный ущерб, причиненный вследствие ее использования. ii Содержание Выражение благодарности……………………………………………………………iv Сокращения………………………………………………………………………………………..v Введение ............................................................................................................................ 1 Календарь прививок для детей грудного возраста (до 11 месяцев) ...................... 6 Вакцины для беременных ............................................................................................. 7 Иммунизация ВИЧ-инфицированных ....................................................................... 9 Вакцина БЦЖ ................................................................................................................ 12 Холерная вакцина ......................................................................................................... 15 Дифтерийный анатоксин ............................................................................................. 23 Вакцина для профилактики инфекции, вызываемой гемофильной палочкой Haemophilus influenzae типа b…………………………..26 Вакцина против гепатита A ........................................................................................ 31 Вакцина против гепатита B ........................................................................................ 38 Гриппозная вакцина..................................................................................................... 44 Вакцина против японского энцефалита ................................................................... 54 Коревая вакцина ........................................................................................................... 63 Менингококковые вакцины (полисахаридная и полисахаридно-конъюгированная) ........................................................................ 67 Паротитная вакцина .................................................................................................... 76 Коклюшная вакцина .................................................................................................... 87 Пневмококковые вакцины ......................................................................................... 94 Полиомиелитная вакцина ......................................................................................... 101 Антирабическая вакцина .......................................................................................... 105 Ротавирусная вакцина ............................................................................................... 114 Вакцина против краснухи ......................................................................................... 119 Столбнячный анатоксин ........................................................................................... 127 Брюшнотифозная вакцина........................................................................................ 131 Вакцина против ветряной оспы ............................................................................... 138 Дополнительный прием витамина A ...................................................................... 146 Вакцина против желтой лихорадки ........................................................................ 149 iii Выражение благодарности ВОЗ выражает благодарность большому коллективу создателей настоящего документа, в том числе не только представителям сторонних учреждений, но и отдельным специалистам: Стратегической консультативной группе экспертов ВОЗ по вакцинам и биологическим препаратам, ЮНИСЕФ, Центру по оценке и изучению биопрепаратов (Роквилл, штат Мэриленд, США), Центрам по борьбе с болезнями и их профилактике (Атланта, штат Джорджия, США), Программе вакцинации детей по линии ПОТЗ (Программы оптимальных технологий в здравоохранении), Международной федерации ассоциаций фармацевтических фирм-изготовителей, Bjarne Bjorvatn, Margaret Burgess, Stephen Cochi, Henri Debois, Peter Folb, Michel Greco, Odette Morin, Suomi Sakai и Kathryn Zoon. Документ редактировался John Clements при поддержке Редакционного комитета в составе: Maureen Birmingham, Philippe Duclos, Christopher Maher, Julie Milstien, Daniel Tarantola и Michel Zaffran. Свой вклад в подготовку данного издания также внесли сотрудники региональных организаций (бюро) ВОЗ и Департамента по инфекционным болезням. В состав авторского коллектива по составлению отдельных глав вошли: Bruce Aylward, Julian Bilous, John Clements, Alya Dabbagh, Philippe Duclos, Tracey Goodman, Bernard Ivanoff, Ana Maria Henao-Restrapo, Bradley Hersh, Daniel Lavanchy, François Meslin, Maryanne Neill, Fredric Shaw, Klaus Stohr, Roland Sutter, Rudolf Tangermann, Jos Vandelaer, Jay Wenger. Автором глав настоящего издания, опубликованных ранее в виде отчетов о современном положении дел (обозначены особо по тексту), является Bjarne Bjorvatn, под руководством Редакционного комитета Департамента вакцин и биологических препаратов, куда входят представители названного Департамента. Позиции рецензентов не во всех случаях нашли свое отражение в документе, поскольку его окончательным редактированием занималась группа штатных сотрудников ВОЗ. Все вопросы, касающиеся содержания этого документа, следует направлять по адресу: [email protected]. iv Сокращения АДС адсорбированный дифтерийно-столбнячный анатоксин АКДС адсорбированная коклюшно-дифтерийно-столбнячная вакцина АС очищенный адсорбированный столбнячный анатоксин ВГА вирус гепатита A ВГВ вирус гепатита B ВИЧ вирус иммунодефицита человека ВОЗ Всемирная организация здравоохранения ИПВ инактивированная полиомиелитная вакцина КП вакцина против кори и паротита КПК вакцина против кори, паротита и краснухи МСК менингококковая группы C конъюгированная вакцина НДИ Национальные дни иммунизации ОВП острые вялые параличи ОПВ оральная полиомиелитная вакцина РПИ Расширенная программа иммунизации (ВОЗ) РРВ резус-ротавирусная вакцина СВК синдром врожденной краснухи СПИД синдром приобретенного иммунодефицита Суб-НДИ субнациональные дни иммунизации ТБ туберкулез ЮНИСЕФ Детский фонд Организации Объединенных Наций ЮНФПА Фонд ООН по деятельности в области народонаселения aP бесклеточная коклюшная вакцина HepB гепатит B Hib Haemophilus influenzae (гемофильная палочка) типа b JE японский энцефалит V&B Департамент вакцин и биологических препаратов (ВОЗ) VZV вирус ветряной оспы wP клеточная противококлюшная вакцина v vi Введение По линии Расширенной программы иммунизации (РПИ) уже было выпущено два предыдущих издания этого документа, в которых говорится о том, каким образом национальные программы могут обеспечить наиболее оптимальное использование вакцин в целях вакцинопрофилактики у детей грудного возраста. После состоявшегося в 1995 г. последнего пересмотра документа в мире вакцин произошли большие перемены. В настоящем пересмотренном издании представлены краткие базовые сведения, на основании которых специалисты по планированию в странах смогут разрабатывать стратегии применения на практике как ранее использовавшихся, так и многих новых вакцин. При этом обеспечивается систематическое распространение информации о большом количестве вакцин, многим из которых недавно были посвящены статьи, опубликованные в Еженедельной эпидемиологической сводке (Weekly Epidemiological Record), где даются более подробные сведения как о самих вакцинах, так и об их применении. В целом, вакцины, предназначенные для широкомасштабного применения в системе здравоохранения, должны: отвечать требованиям качества, которые установлены в действующем программном документе ВОЗ в отношении качества вакцин; быть безопасными и оказывать значительное влияние на снижение заболеваемости среди всех групп населения; легко адаптироваться (в случае их введения детям грудного и раннего возраста) к действующим календарям прививок и срокам проведения общенациональных мероприятий по иммунизации детей; не оказывать заметного негативного воздействия на формирование иммунного ответа на другие вакцины, вводимые в те же сроки; иметь такой состав, который учитывает общие типичные технические ограничения, например, условия хранения в холодильнике и вместимость складских помещений; иметь подходящие цены, приемлемые для разных рынков сбыта. С момента создания РПИ выбор каждой вакцины осуществлялся в зависимости от ее безопасности, эффективности, приемлемой цены и способности противодействовать детским болезням, заслуживающим особого внимания со стороны службы здравоохранения во всем мире. В 1974 г. к шести контролируемым заболеваниям, предупреждаемым путем вакцинопрофилактики, были отнесены следующие инфекции: туберкулез, полиомиелит, дифтерия, коклюш, столбняк и корь. Позднее в этот список был внесен вирусный гепатит B, а желтая лихорадка была включена теми странами, которые являются эндемичными по данному заболеванию. За последние годы, а точнее в 1998 г., в практике вакцинации стала использоваться вакцина против Haemophilus influenzae (гемофильной палочки) типа b (Hib). В табл. 1 приведены краткие сведения об управляемых инфекциях, которые имеют прямое отношение к планированию работы соответствующих противоэпидемических служб. Хотя многие другие вакцины уже готовы для внедрения в практику здравоохранения или находятся в стадии разработки, в настоящий документ включены лишь вакцины, которые имеют самое важное значение, с точки зрения охраны здоровья населения в перспективе. Другие отчеты о современном положении дел с уже разработанными вакцинами или вакцинами на стадии эксперимента находятся в работе и, соответственно, будут включены в будущие пересмотренные варианты данного документа. 1 Библиография основных изданий Immunization policy (неопубликованный документ WHO/EPI/GEN/95.03; материал доступен через Vaccines and Biologicals, World Health Organization, 1211 Geneva 27, Switzerland, или через Интернет на сайте www.who.int/vaccines-documents/DocsPDF/www9401.pdf). Statement on vaccine quality (неопубликованный документ WHO/VSQ/GEN/96.02; материал доступен через Vaccines and Biologicals, World Health Organization, 1211 Geneva 27, Switzerland, или через Интернет на сайте www.who.int/vaccines-documents/DocsPDF/www9637.pdf). 2 Таблица 1. Эпидемиология отдельных заболеваний, предупреждаемых посредством вакцинопрофилактики Болезнь Возбудитель Источник инфекции Путь передачи Период передачи Бессимптомная инфекция Продолжительность иммунитета Факторы риска инфицирования Туберкулез Mycobacterium tuberculosis Человек Воздушно-капельным путем от больного с положительным результатом мокроты До тех пор, пока в мокроте находятся кислотоустойчивые бактерии Обычная, но не имеет важного значения для передачи инфекции Неизвестен, хотя реактивация ранее приобретенной инфекции приводит к заболеванию Дифтерия Человек Респираторным путем или контакт через кожу Обычно до 2 недель, в отдельных случаях вследствие хронического бактерионосительства Встречается часто Длительное сохранение иммунитета при некоторых признаках его ослабления Человек Респираторным путем при тесном контакте Хроническое бактерионосительство в течение многих месяцев Встречается часто Пожизненно Гепатит B Бактерия, продуцирующая токсин (Corynebacterium diphtheriae) Бактерия (Haemophilus influenzae типа b) Вирус Человек Хроническое бактерионосительство в течение длительного времени, возможно, на протяжении всей жизни Встречается часто, особенно у детей грудного возраста Если вырабатывается, то на всю жизнь Корь Вирус Человек За 4 дня до высыпания сыпи и в течение 2 дней после этого • Скученность. • Низкий социально-экономический статус. Бактерия (Bordetella pertussis) Человек Длительный иммунитет • Молодой возраст. • Скученность. Полиомиелит Вирус (серотипы 1, 2 и 3) Человек В течение нескольких дней как до, так и после появления острых симптомов Пожизненный иммунный ответ на определенный серотип • Неудовлетворительное санитарное состояние окружающей среды, гигиены Столбняк Бактерия, продуцирующая токсин (Clostridium tetani) Вирус Кишечник животного, почва Фекально-оральным путем; возможен аспирационный механизм передачи Проникновение спор в организм через раны/ пуповину Может наблюдаться, но относительная значимость неизвестна Нередко протекает в легкой форме – поэтому инфекция может быть не диагностирована Более100 случаев с субклинической инфекцией на каждый случай с параличом Не бывает Пожизненно Коклюш Через кровь, например, в перинатальный период, в быту, на производстве, половым путем Респираторным путем и аэрозольные капельные частицы Аспирационным путем в процессе тесного контакта Длительный иммунитет, не связанный с инфекцией, – невозможно повторное заболевание • Попадание земли на рану/пуповину. • Сельскохозяйственные работы. Через укусы комаровпереносчиков инфекции В виремической фазе инфицированные лица могут служить источником заражения при укусе комаром-переносчиком (первые 3-4 дня от начала заболевания) Встречается часто Пожизненно • Молодой возраст. • Работники лесничеств. • Сезонные колебания (запоздалый период дождей, раннее наступление сухого сезона). Hib Желтая лихорадка Обезьяны и человек Обычно до 3 недель (начинается накануне появления явных признаков спазматического кашля) Не передается от человека к человеку 3 • • • • • • • • Низкий социально-экономический статус. Труднодоступное лечение. Иммунодефицит. Недостаточность питания. Алкоголизм. Диабет. Скученность. Низкий социально-экономический статус. • • • • • • Кормление ребенка грудью. Скученность. Низкий социально-экономический статус. Наличие у матери HBeAg+. Многочисленные половые партнеры. Внутривенное введение наркотиков. Таблица 2. Характеристики отдельных вакцин Болезнь Тип вакцины Минимальная активность вакцины в одной дозе (согласно требованиям ВОЗ) Лекарственная форма Адъювант Стабилизатор Консервант Количество доз* и путь введения Термостабильность Туберкулез Аттенуированная вакцина БЦЖ Mycobacterium bovis Не менее 50 000 бактерий Лиофилизированная Отсутствует Например, натрий глутамат Отсутствует 1 в/к Дифтерия Анатоксин Не менее 30 МЕ Жидкая Al(OH)3/AlPO4 Отсутствует 3 в/м Столбняк Анатоксин Жидкая Al(OH)3/AlPO4 Отсутствует 3 в/м Высокая Коклюш Инактивированная цельноклеточная культура бактерий-возбудителей коклюша Аттенуированные живые полиовирусы 3-х типов Не менее 40 МЕ в АС и 60 МЕ по компоненту C в составе АКДС по результатам испытаний на мышах Не менее 4 МЕ Как правило, тиомерсал (или 2-феноксиэтанол) Как правило, тиомерсал (или 2-феноксиэтанол) Средняя в сухом виде, низкая после разведения Высокая Жидкая Al(OH)3/AlPO4 Отсутствует Как правило, тиомерсал (или 2-феноксиэтанол) 3 в/м Средняя Тип 1: 106 КИЕ50 Тип 2: 105 КИЕ50 Тип 3: 105.8 КИЕ50 Не менее 1000 КИЕ50 Жидкая Отсутствует Магний хлорид или сахароза Незначительное количество антибиотика 3 или 4 перорально Низкая Лиофилизированная Отсутствует Зависит от конкретного производителя Например, лактоза Незначительное количество антибиотиков 1 п/к Тиомерсал или 2феноксиэтанол во флаконах, содержащих много доз препарата, но при расфасовке по одной дозе может отсутствовать Тиомерсал или 2феноксиэтанол, но при расфасовке по одной дозе может отсутствовать Незначительное количество антибиотика 3 в/м Средняя в сухом виде, низкая после разведения Высокая 3 в/м Высокая 1 п/к Средняя в сухом виде, низкая после разведения Полиомиелит Корь Аттенуированный живой вирус Hib Капсульные полисахариды, соединенные с белками (в виде анатоксина или другого типа) Не менее 10 мкг капсулярного полисахарида, соединенного с белками Жидкая или лиофилизированная Большинство вакцин не содержат никакого адъюванта, в отдельных случаях присутствует Al(OH)3/AlPO4 Гепатит B HBsAg Зависит от конкретной фирмы-производителя Жидкая Al(OH)3/AlPO4 Отсутствует Желтая лихорадка Аттенуированный живой вирус Не менее 1000 ЛД50 для мышей Лиофилизированная Отсутствует Содержит стабилизатор МЕ = международные единицы – мера измерения специфической активности по результатам исследований на животных. мкг = микрограмм Инфекционные единицы: – КИЕ50 (50% культуральная инфекционная единица): количество вирусной взвеси, инфицирующей 50% культуры клеток. – ЛД50 для мыши: летальная доза50 = доза, вызывающая гибель 50% особей. Количество рекомендуемых РПИ доз по календарю первичных прививок; пути введения: в/к = внутрикожно; в/м = внутримышечно (в некоторых странах используются глубокие подкожные инъекции); п/к = подкожно. 4 Таблица 3. Эффективность вакцин и поствакцинальный иммунитет Вакцина (количество доз) Природа защитных антител и уровень защиты, создаваемый антителами Период действия иммунитета после первичной серии прививок 0%–80% для легочного туберкулеза (ТБ) 75%–86% для туберкулезного менингита и милиарного ТБ >87% (данные о ситуации в развивающихся странах отсутствуют) Неизвестна; иммунологический ответ включает в себя клеточный иммунитет >95% (>80% после введения двух доз) у детей грудного возраста Ввиду вариабельности самих препаратов оценочные данные колеблются в широких пределах; эффективность выше при тяжелых формах заболевания (в большинстве случаев обеспечивается не менее чем 80% уровень защиты от течения болезни в тяжелой форме) >90% в промышленно развитых странах; 72%–98% в регионах с жарким климатом; более низкий уровень защиты от серотипа 3 Антитоксин; 0.01 МЕ/мл по результатам реакции нейтрализации Иммунитет, по-видимому, обеспечивается за счет выработки антител к разным компонентам бактерий коклюша Неизвестен; имеются данные, свидетельствующие об угасании иммунитета со временем Вариабельный: возможно, в течение примерно 5 лет; более продолжителен при наличии природного бустерного эффекта или при введении повторных доз антигена Пять лет Нейтрализующее антитело; принято считать, что уровень обнаруживаемых антител говорит о степени защиты Пожизненный, если бустируется диким вирусом; может оказаться более коротким без циркуляции дикого вируса Коревая (1) >90% к 12-месячному возрасту >85% к 9-месячному возрасту Hib (3) >95% при инвазивной форме заболевания Нейтрализующее антитело; 200 мМЕ/мл по результатам реакции нейтрализации Антикапсулярные антитела; 1 мкг/мл Против гепатита B (3) Против желтой лихорадки (1) 75%–95%; вакцина эффективна для создания иммунитета против хронической инфекции 90%-98% Пожизненный, если бустируется диким вирусом; может оказаться более коротким без циркуляции дикого вируса Неизвестен, но сохраняется, по меньшей мере, в течение 3 лет после интенсивного воздействия >15 лет; дальнейшие наблюдения продолжаются По меньшей мере, в течение нескольких десятилетий, а может быть, и всей жизни БЦЖ (1) Дифтерийный анатоксин (3) Столбнячный анатоксин (3) Коклюшная (3) Полиомиелитная (3) Эффективность вакцины Антитоксин; 0.01 МЕ/мл по результатам реакции нейтрализации Неизвестен; имеются данные, свидетельствующие об угасании иммунитета со временем Антитело к поверхностному антигену 10 мМЕ/мл Нейтрализующие антитела; коррелируют со степенью защиты Комментарии Причины вариабельной эффективности обусловлены многими факторами У взрослых в последнее время отмечаются тенденции к образованию более низкого уровня антител по причине менее выраженного естественного бустирования 5 доз, полученных взрослым реципиентом, создают иммунитет на период более 20 лет Имеется недостаточная корреляция между иммунологическим ответом и защищенностью организма от инфекции Первичная серия прививок может не дать адекватного иммунитета в условиях жаркого климата (ввиду интерференции с другими вирусами) Эффективность снижается на фоне материнских антител Эффективность снижается, если препарат вводится в жировую прослойку * Наилучшие оценки протективного уровня регистрируются по результатам реакции нейтрализации; эти данные могут не согласовываться с результатами, полученными с помощью других методов. 5 Календарь прививок для детей грудного возраста (до 11 месяцев) В табл. 4 представлен календарь профилактических прививок, рекомендованный Расширенной программой иммунизации (РПИ) для развивающихся стран. Независимо от того или иного национального календаря прививок, следует стремиться к тому, чтобы дети грудного возраста были привиты каждой вакциной в соответствии с возрастным календарем иммунизации, чтобы быть уверенным в том, что они будут защищены в самые ранние сроки от контролируемых инфекций. Это особенно важно, когда целевые болезни являются эндемическими. Различия в календаре прививок, приведенном в табл. 4, могут быть обусловлены спецификой эпидемиологической ситуации в разных странах. Таблица 4. Календарь профилактических прививок для детей грудного возраста, рекомендованный Расширенной программой иммунизации Вакцина Возраст При рождении БЦЖ X Оральная полиомиелитная X† АКДС Гепатита B Схема A* Схема B* Против гемофильной типа b инфекции X 6 недель 10 недель 14 недель X X X X X X X X X X X X X X 9 месяцев Желтой лихорадки X** Коревая X*** † * ** *** В эндемичных по полиомиелиту странах. Схема A рекомендована для стран, где часто встречается перинатальная передача вируса гепатита B (например, в странах Юго-Восточной Азии). Схема B может использоваться теми странами, где не так часто наблюдается перинатальный путь передачи инфекции (например, в станах к югу от пустыни Сахара). В странах с повышенным риском заболевания желтой лихорадкой. Всем детям следует дать еще одну возможность пройти вакцинацию против кори. Это можно сделать либо в плановом порядке, либо в рамках массовой прививочной кампании. 6 Вакцины для беременных Исследования на животных далеко не всегда позволяют получить оценку риска для состояния плода у женщин, вакцинированных в период беременности. По этой причине, за исключением специфических случаев, следует воздерживаться от иммунизации беременных, особенно в течение I триместра. При определенных обстоятельствах риск вакцинации должен быть сопоставлен с очевидными выгодами вырабатываемой при этом иммунной защиты у женщин и/или новорожденных. Преимущества вакцинации беременных женщин, как правило, обычно перевешивают возможный риск, когда опасность прямого воздействия инфекции высока; или инфекция представляет собой особую опасность для здоровья матери или плода. Инактивированные вакцины, анатоксины и полисахариды, введенные беременным женщинам, не вызывают неблагоприятные последствия. Например, благодаря введению столбнячного анатоксина беременным женщинам удалось снизить частоту возникновения столбняка у новорожденных в крупных регионах мира. Введение инактивированной вакцины для профилактики гриппа рекомендовано для беременных женщин в период после I триместра или тем женщинам, состояние здоровья которых ассоциируется с повышенным риском развития осложнений после гриппа. Вакцинации беременных женщин зачастую откладывается вплоть до III триместра, чтобы свести к минимуму возможные опасности для нормального развития плода и риска его выкидыша. Большинство живых вакцин, таких как БЦЖ, против кори, паротита, краснухи и ветряной оспы, не должны вводиться в период беременности во избежание потенциального риска развития врожденных аномалий и инфицирования плода. Однако некоторые живые вакцины из группы высокого риска по воздействию инфекционного начала (например, вакцина против желтой лихорадки и оральная полиомиелитная вакцина) могут быть введены беременным женщинам. На практике краснушная вакцина, введенная по неосмотрительности беременным женщинам, не привела к развитию нарушений, что указывает на нецелесообразность в таких случаях искусственного прерывания беременности. Исследование, проведенное в Финляндии, подтвердило безопасность введения ОПВ беременным женщинам в ходе массовой иммунизации. 7 Библиография основных изданий General recommendations on immunization. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practice (ACIP) and the American Academy of Family Physicians (AAFP). Morbidity and Mortality Weekly Report, 2002, 51 (8 February); No. RR–2. Harjulehto-Mervaala T, Aro T, Hiilesmaa VK, Hovi T, Saxen H, Saxen L. Oral polio vaccination during pregnancy: lack of impact on fetal development and perinatal outcome. Clinical Infectious Diseases, 1994, Mar; 18(3):414–20. Losonsky GA, Fishaut JM, Strussenberg J, Ogra PL. Effect of immunization against rubella on lactation products. II. Maternal-neonatal interactions. Journal of Infectious Diseases, 1982, 145(5):661–666. Losonsky GA, Fishaut JM, Strussenberg J, Ogra PL. Effect of immunization against rubella on lactation products. I. Development and characterization of specific immunologic reactivity in breast milk. Journal of Infectious Diseases, 1982, 145(5):654–660. Roberton DM, Carlsson B, Coffman K, Hahn-Zoric M, Jalil F. Avidity of IgA antibody to Escherichia coli polysaccharide and diphtheria toxin in breast milk from Swedish and Pakistani mothers. Scandanavian Journal of Immunology, 1988, 28(6):783–789. Zaman S, Carlsson B, Jalil F.Jeansson S, Mellander L. Specific antibodies to poliovirus type I in breast milk of unvaccinated mothers before and seven years after start of community-wide vaccination of their infants with live, oral poliovirus vaccine. Acta Paediatrica Scandanavia, 1991, 80(12): 1174–1182. 8 Иммунизация ВИЧ-инфицированных Стратегии здравоохранения Эпидемия инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) имела ряд последствий для организации работы служб вакцинопрофилактики. За исключением нескольких примечательных случаев, иммунизацию ВИЧинфицированных детей в целом можно расценивать как вполне безопасную и целесообразную. У большинства детей, рожденных ВИЧ-инфицированными матерями, передачи ВИЧ-инфекции от матери не происходит. Однако, большинство стран не располагает достаточными возможностями для тестирования новорожденных, чтобы выявить те случаи, когда такого инфицирования нет. Поэтому, до начала прививочных мероприятий не следует заниматься обследованием для уточнения статуса по ВИЧ-инфекции. У ВИЧ-инфицированных лиц эффективность иммунизации не является стабильной. Подавление иммунитета под воздействием ВИЧ-инфекции может снизить результаты вакцинации, по сравнению с эффективностью у детей, не инфицированных данным вирусом. Большинство ВИЧинфицированных детей обладают способностью к активизации как клеточного, так и гуморального иммунитета в течение первых двух лет жизни; снижение иммунологического ответа наблюдается в последующие два года. Изучение иммуногенности рекомендованных вакцин показало удовлетворительные уровни сероконверсии на ранних стадиях развития инфекции. Однако, по мере перерастания ВИЧ-инфекции в клиническую форму СПИДа доля иммунокомпетентных лиц снижается. Поскольку ВИЧ-инфекция приводит к угнетению иммунной системы, высказывались опасения, что использование живых вакцин у таких больных обусловит развитие тяжелых вакциноассоциированных заболеваний. По настоящее время имеются лишь редкие и отдельные сообщения о неблагоприятных реакциях у ВИЧ-инфицированных лиц на введение живых вакцин, таких как ОПВ и против кори, при отсутствии увеличения подобных осложнений на введение АКДС и вакцины против гепатита B (не содержащих живых микроорганизмов). Несмотря на одновременное введение множества антигенов (и даже инактивированных вакцин), что теоретически может ускорить развитие процесса ВИЧ-инфекции, клинические и лабораторные данные не подтверждают это предположение. Позиция ВОЗ Уменьшение иммунного ответа на вакцинацию по мере увеличения возраста ВИЧинфицированных детей усиливает необходимость иммунизации по возможности в более раннем возрасте детей, рожденных ВИЧ-инфицированными женщинами. Лицам с симптоматическим проявлением ВИЧ-инфекции можно вводить весь стандартный набор вакцин, за исключением БЦЖ и вакцины против желтой лихорадки. Как и в случае с любым тяжело больным ребенком, тяжело больные ВИЧ-инфицированные дети не подлежат вакцинации. Специальные вопросы БЦЖ: Вакцинацию БЦЖ не следует проводить детям с симптоматикой ВИЧ-инфекции (т.е. больным СПИДом). В отношении детского населения без соответствующих симптомов решения относительно целесообразности введения вакцины БЦЖ должны основываться на данных оценки локального риска по туберкулезной инфекции, а именно: 9 При высоком риске заболеть туберкулезом вакцинацию БЦЖ рекомендуется проводить при рождении ребенка или как можно раньше после этого в соответствии с общепринятой практикой иммунизации детского населения, свободного от ВИЧ-инфекции. На территориях с низким уровнем риска по туберкулезу, но при наличии рекомендаций о вакцинации БЦЖ в плановом порядке, следует воздерживаться от введения вакцины БЦЖ тем лицам, у которых ВИЧ-инфекция установлена или подозревается. Корь: Дети с установленной или подозреваемой ВИЧ-инфекцией относятся к группе повышенного риска по развитию тяжелой формы кори, и их как можно раньше следует привить против кори. Такие младенцы должны получить коревую вакцину сначала в 6-месячном и очередную дозу в 9месячном возрасте. У таких детей суммарный риск развития неблагоприятных проявлений в поствакцинальном периоде низок по сравнению с риском развития коревой инфекции и связанных с нею осложнений. В тех ситуациях, когда шансы инфицирования штаммом дикого вируса кори практически равны нулю, страны, обладающие достаточным потенциалом для оценки индивидуального иммунного статуса, могут рассмотреть вопрос о том, чтобы не вводить коревую вакцину ВИЧ-инфицированным детям с тяжелой формой иммунодефицита, но продолжать практику вакцинации против кори детей с умеренной степенью подавления иммунитета. ОПВ: Лица с установленной или подозреваемой ВИЧ-инфекцией должны быть иммунизированы ОПВ в соответствии с общепринятым календарем профилактических прививок. Вакцина против вирусного гепатита B: Ранняя иммунизация особенно важна, поскольку риск превращении в хронического вирусоносителя выше у ВИЧ-инфицированных, чем у неинфицированных детей и взрослых. Желтая лихорадка: Живую аттенуированную вакцину против желтой лихорадки обычно не следует вводить лицам с симптоматикой ВИЧ-инфекции. Для лиц с очевидными симптомами ВИЧ вакцина не должна вводиться до тех пор, пока не будет получено больше информации о безопасности этой вакцины для ВИЧ-инфицированных. Когда риск заболевания желтой лихорадкой высок, по сравнению с вакцинацией, по мнению медработников, вопрос о прививке может быть решен положительно. Ветряная оспа: Последствия заболевания ветряной оспой и опоясывающим лишаем для общественного здоровья могут увеличиваться на территориях с высоким уровнем эндемичности по ВИЧ-инфекции. Вполне обнадеживающими представляются данные обследований и результаты анализа вакцинопрофилактики среди определенных иммунодефицитных групп населения. Произойдет заметное повышение уровня общественного здоровья, равно как и социально-экономического воздействия данной вакцины, если будет доказано, что последняя обеспечивает защиту населения в целом от опоясывающегося лишая. Промышленно развитые страны выделяют значительные финансовые средства на оказание медицинской помощи при ведении сложных случаев опоясывающего лишая у престарелых или больных с нарушением иммунитета, при этом ведется подробная статистика роста заболеваемости опоясывающим лишаем на территориях с высоким уровнем распространенности ВИЧ-инфекции. 10 Таблица 5. Рекомендации по иммунизации ВИЧ-инфицированных детей и женщин детородного возраста Вакцина Бессимптомная ВИЧ-инфекция Симптоматическая ВИЧ-инфекция БЦЖ Да Нет АКДС Да Да ОПВ Да Да Коревая Да Да Против гемофильной типа b инфекции Да Да Гепатита B Да Да Желтой лихорадки Да Нет* Столбнячный анатоксин Да Да * Окончательные результаты исследований еще не получены. Библиография основных изданий Clements CJ, von Reyn CF, Mann JM. HIV infection and routine childhood immunization: a review. Bulletin of the World Health Organization, 1987, 65(6):905–911. Global Programme on AIDS and Expanded Programme on Immunization: Joint WHO/UNICEF statement on early immunization for HIV infected children. Weekly Epidemiological Record, 1989, 64:48–49. Monath TP. Yellow fever: an update. Lancet, 2001, 1:11–20. O'Brien KL, Ruff AJ, Louis MA, Desormeaux J, Joseph DJ, McBrien M et al. Bacillus Calmette-Guerin complications in children born to HIV-1-Infected women with a review of the literature. Pediatrics, 1995, 95(3):414–418. Special Programme on AIDS and Expanded Programme on Immunization: Consultation on human immunodeficiency virus (HIV) and routine childhood immunization. Weekly Epidemiological Record, 1987, 40:297–299. 11 Вакцина БЦЖ Стратегии здравоохранения Возбудителем туберкулеза является Mycobacterium tuberculosis, и вследствие туберкулеза ежегодно во всем мире регистрируется 2.6 млн. смертей и 3.8 млн. случаев заболевания. Изначальное инфицирование, как правило, протекает в стертой форме, и никаких последующих симптомов может при этом не быть. В некоторых случаях инфекция вызывает туберкулез легких и процесс распространяется с вовлечением мозговых оболочек или развитием внелегочного туберкулеза. Несмотря на преимущественную распространенность среди взрослого населения, данное заболевание особенно тяжело протекает у младенцев, детей и подростков. К 1980-м годам многим странам удалось поставить эту болезнь под приемлемый контроль за счет повышения жизненного уровня населения (когда есть условия для раздельного пребывания в ночное время детей и их родителей, страдающих открытой формой туберкулеза легких) вместе с лечением противотуберкулезными препаратами. Вследствие ухудшения положения дел в системе здравоохранения отдельных стран, а также с появлением ВИЧ-инфекции, численность больных увеличилась, обусловив тем самым необходимость поиска новых стратегий. Краеугольным камнем, лежащим в основе принципиальных подходов ВОЗ к организации противотуберкулезной работы, является стратегия лечения под прямым наблюдением, коротким курсом (DOTS). Позиция ВОЗ В целях минимизации опасных для здоровья последствий туберкулезной инфекции среди групп населения высокого риска в течение первого года жизни необходимо как можно раньше после родов привить новорожденного вакциной БЦЖ. Эта вакцина должна использоваться вплоть до создания другой, улучшенной противотуберкулезной вакцины (которая, по-видимому, будет получена не раньше чем через десять лет). В то же время национальные службы вакцинопрофилактики должны обеспечивать самые высокие уровни охвата младенцев вакцинацией. Отдельные страны с низким риском заболевания ТБ предлагают вводить вакцину БЦЖ детям школьного возраста. В период беременности иммунизировать БЦЖ не следует. Вакцина БЦЖ дается в неонатальный период, чтобы защитить ребенка от тяжелых форм заболевания (милиарного ТБ и туберкулезного менингита). К моменту вакцинации новорожденный не подвергается продолжительному воздействию инфекционного начала, поэтому в проведении скрининга нет никакой необходимости. Ни рентгенографическое исследование, ни туберкулиновая кожная проба не позволяют дифференцировать ребенка, подвергнутого или неподвергнутого воздействию патогена, и от проведения обследований такого рода следует воздерживаться. Проба Манту в целях диагностики может оказаться вполне оправданной в последующие годы жизни или перед вакцинацией медицинских работников и другого персонала из группы высокого риска. Специальные вопросы Матери, инфицированные ТБ: Дети, рожденные матерями, которые заболевают туберкулезом незадолго до или вскоре после родов, не могут быть защищены в сжатые сроки от инфекции путем введения вакцины БЦЖ при рождении. Профилактическая химиотерапия новорожденных предусматривает ежедневный прием изониозида (5 мг/кг) в течение шести месяцев. Вакцину БЦЖ, действие которой нейтрализуется под воздействием химиотерапии, следует вводить по окончании последней. 12 Повторная (бустерная) вакцинация: Бустерные дозы вводить не следует. Многие страны попрежнему рекомендуют проводить повторную ревакцинацию, но доказательных данных по ее эффективности нет. Продолжительность воздействия: Очень мало известно о продолжительности защитного эффекта, создаваемого БЦЖ. Информация по данному вопросу имеет существенное значение для оценки программной деятельности по вакцинации БЦЖ. Группы населения высокого риска: Во многих странах наблюдается низкая распространенность туберкулеза среди большинства населения, однако, там по-прежнему проживает незначительное число лиц из групп высокого риска, такие как иммигранты, которые недавно приехали из территорий с высоким уровнем распространенности этой болезни. В таких ситуациях вакцину БЦЖ предлагается вводить только младенцам из групп высокого риска. ВИЧ-инфекция: БЦЖ не следует вводить детям с симптомами ВИЧ-инфекции (т.е. с клинической формой СПИДа). В основу решений о введении БЦЖ детям без соответствующих симптомов должны быть положены результаты оценки локального риска по туберкулезу: При высоком риске заболевания туберкулезом вакцину БЦЖ рекомендуется вводить при рождении ребенка или как можно скорее после этого в соответствии с общепринятыми подходами к иммунизации детей, не инфицированных ВИЧ. Если территории относятся к низкому риску заболевания туберкулезом, а вакцинацию БЦЖ рекомендовано проводить в плановом порядке, БЦЖ не должна вводиться лицам с установленной или подозреваемой ВИЧ-инфекцией. На практике лишь в единичных случаях (если вообще это происходит) у новорожденных наблюдаются симптомы ВИЧ-инфекции, и поэтому они должны получить вакцинацию БЦЖ. Случаи развития осложнений, связанных с БЦЖ, у взрослых больных СПИДом свидетельствуют о том, что жизнеспособные микобактерии БЦЖ могут в течение длительного времени находится в организме вакцинированных лиц. Однако, тот факт, что такие случаи происходят исключительно редко на протяжении почти двух десятилетий пандемии ВИЧ, говорит в пользу дальнейшего продолжения действующей политики. Критерии прекращения вакцинации: В течение ближайших десяти лет все большее число развитых стран будут отдавать предпочтение избирательной, а не плановой вакцинации БЦЖ. ВОЗ поддерживает критерии, предложенные Международным союзом борьбы с туберкулезом и заболеваниями легких (МСБТЗЛ), которые служат примерным ориентиром для принятия такого решения. Должно быть обеспечено эффективное функционирование на местах системы регистрации случаев с целью выхода на уровень хотя бы одного из следующих показателей: средний ежегодный показатель нотификации случаев туберкулеза легких с положительным мазком составляет менее 5 на 100 тыс. населения; или средний ежегодный показатель нотификации случаев туберкулезного менингита у детей моложе пяти лет составляет менее 1 на 10 млн. населения за предшествующие пять лет; или средний годовой риск инфицирования туберкулезом составляет менее 0.1%. Необходимо проводить дальнейшую работу по анализу соотношения затрат и выгод от вакцинации БЦЖ в сравнении с другими подходами к проведению противотуберкулезных мероприятий. Один из аргументов в пользу отказа от дальнейшей вакцинации БЦЖ основывается на тех преимуществах, которые окажутся реальными при отсутствии неспецифической чувствительности к туберкулину, развивающейся вследствие введения БЦЖ. Это будет содействовать благоприятным условиям для использования результатов туберкулиновой пробы в целях отслеживания контактов, выявления источников инфекции и формирования групп для профилактического лечения. Это вполне обоснованный довод, но должны пройти еще многие годы после отказа от плановой вакцинации БЦЖ прежде, чем не вакцинированное население полностью вытеснит вакцинированные контингенты. 13 Основные моменты вакцинации Тип вакцины Живая бактерийная вакцина (БЦЖ) Количество доз Одна доза для внутрикожного введения Календарь прививок При рождении или как можно раньше после этого (0.05 мл) Ревакцинация Не требуется Противопоказания ВИЧ-инфекция с симптомами Побочные реакции Локальный абсцесс, регионарный лимфаденит; редко – более широкое распространение вплоть до развития остеомиелита, диссеминированной формы заболевания Особые меры предосторожности Существенным моментом является правильное проведение внутрикожной инъекции Библиография основных изданий Breastfeeding and maternal tuberculosis. A statement prepared jointly by CHD, GTB, GPV and RHT. Geneva: World Health Organization. 1998. Update, No. 23. Issues relating to the use of BCG in immunization programmes. A discussion document (неопубликованный документ WHO/V&B/99.23; материал доступен через Vaccines and Biologicals, World Health Organization, 1211 Geneva 27, Switzerland, или через Интернет на сайте http://www.who.int/vaccines-documents/DocsPDF99/www9943.pdf). Milstien JB, Gibson JJ. Quality control of BCG vaccine by WHO: a review of factors that may influence vaccine effectiveness and safety. Bulletin of the World Health Organization, 1990, 68:93–108. Recommendations of the Strategic Advisory Group of Experts. "Weekly Epidemiological Record, 2001, 76:373–380, а также в сети Интернет на сайте http://www.who.int/wer/pdf/2001/wer7648.pdf. Supplementary information on vaccine safety. Part II: Background rates of adverse events following immunization. (Неопубликованный документ WHO/V&B/00.36), а также в сети Интернет на сайте http://www.who.int/vaccines-documents/DocsPDFOO/www562.pdf. The immunological basis for immunization. Module 5: Tuberculosis. Geneva, 1993 (неопубликованный документ WHO/EPI/GEN/93.15; материал доступен через Vaccines and Biologicals, World Health Organization, 1211 Geneva 27, Switzerland, или через Интернет на сайте www.who.int/vaccines-documents/DocsPDF-ibi-e/mod5_e.pdf). WHO Global Tuberculosis Programme and Global Programme for Vaccines. Statement on BCG revaccination for the prevention of tuberculosis. Weekly Epidemiological Record, 1995, 70:229–231. 14 Холерная вакцина Резюме и выводы За всю историю человечества передаваемая через воду и крайне инфекционная бактерия Vibrio cholerae была причиной опустошающих эпидемических вспышек в большинстве регионов мира. Текущая пандемия вызвана биотипом Эль-Тор вибриона V. Cholerae, относящегося к серогруппе О1, и началась она в странах Юго-Восточной Азии в 1961 г. В дальнейшем такие вспышки последовательно имели место в ряде стран Азии, Африки и Южной Америки. Начиная с 1992 г. штамм V. Cholerae О139, представляющий собой новый, более вирулентный вариант серогруппы биотипа Эль-Тор, стал распространяться во многих частях Азии. Несмотря на наличие такого простого и широко доступного метода лечения, как оральная регидратационная терапия, на фоне тяжелых проявлений холеры маленькие дети и престарелые оказываются особенно уязвимыми по отношению к крайним проявлениям обезвоживания. Показатели летальности среди пораженных болезнью групп населения могут превышать 20%-ный уровень. По оценочным данным, ежегодно во всем мире от холеры умирает 120 тыс. человек. Несмотря на то, что оплотом борьбы с холерой служат адекватные меры личной гигиены, безопасность пищевых продуктов и санитария, в большинстве эндемичных по холере территорий довольно трудно за относительно короткое время добиться коренных преобразований в названных направлениях деятельности. Вместе с тем, ощущается острая необходимость эффективных вакцин для проведения дополнительных мероприятий в целях профилактики холеры в области здравоохранения. Парентеральная инактивированная вакцина, основу которой составляет штамм V. Cholerae О1, вот уже более 40 лет используется на практике. Данная вакцина обладает умеренным защитным эффектом небольшой продолжительности и не предотвращает передачу инфекционного агента. На протяжении многих лет ВОЗ не рекомендовала использование этой парентеральной вакцины. В стадии разработки находятся новые противохолерные вакцины, а две оральные вакцины уже имеются в наличии в странах мира. Одна из таких вакцин (WC/rBS) содержит убитые цельноклеточные бактерии штамма V. Cholerae О1 в сочетании с рекомбинантным В-субъедичным холерным токсином. Такая убитая вакцина характеризуется хорошей переносимостью и обеспечивает высокие уровни иммунной защиты (85%–90%) в течение 6 месяцев после введения второй дозы у всех реципиентов старше двухлетнего возраста. У вакцинированных лиц, которым на момент вакцинации исполнилось более 5 лет, уровень защиты по истечении трех лет после иммунизации составляет еще 50%. Другая оральная живая вакцина основана на аттенуированном генетически измененном штамме V. Cholerae CVD103-HgR. Одна доза такой живой вакцины обеспечила высокий уровень защитной реакции (60%–100%) у взрослых добровольцев США, которым спустя три месяца после вакцинации была введена провокационная проба (патогенные микробы V. Cholerae). Эта вакцина, обладая достаточной иммуногенностью, хорошо переносится детьми 3-месячного возраста. Тем не менее не удалось наглядно продемонстрировать защитные свойства данной вакцины у населения, которое проживает на эндемичных территориях. Однако ни одна из этих оральных вакцин не обеспечила устойчивую защиту у детей моложе 2 лет. Хотя в настоящее время уже получены кандидаты антиО139 вакцины, их эффективность до сих пор не имеет документального подтверждения. В сравнении с парентеральной вакциной, оральные вакцины, реализуемые в настоящее время на международном фармацевтическом рынке, обладают более совершенными параметрами с точки зрения защитной эффективности и ее продолжительности, безопасности и простоты введения. Вакцинация против холеры групп населения высокого риска должна проводится исключительно в превентивных целях, только с осуществлением других профилактических и противоэпидемических мероприятий. В популяцию высокого риска могут входить не только перечисленные ниже группы населения, но и беженцы из перенаселенных лагерей и жители городских трущоб. 15 Для вакцинации групп населения, относящихся к промежуточной степени риска по эпидемии холеры («промежуточным» считается такой риск, который может проявиться в период до шести месяцев), в настоящее время ВОЗ рекомендует использовать вакцину WC/rBS. На фоне вспышек холеры, когда вследствие материально-технических трудностей приходится отказываться от схемы иммунизации с введением 2 доз вакцины, может быть рекомендовано введение одной дозы вакцины CVD 103-HgR при условии доказанной ее эффективности в эндемичных по холере территориях. Для иммунизации лиц, выезжающих в территории высокой эндемичности, можно использовать любую из двух вышеупомянутых оральных вакцин, руководствуясь тем, что необходимый уровень защиты от инфекции достигается по истечении семи дней после введения одной дозы вакцины CVD 103-HgR и через такое же количество дней после иммунизации вакциной WC/rBS. Ощущается острая необходимость в таких противохолерных вакцинах, которые не только были бы эффективны против разных эпидемических типов V. cholerae, включая штамм O139, но и могли бы обеспечить выработку надежного и долгосрочного иммунитета во всех возрастных группах населения, в том числе у детей моложе 5 лет. Воздействие на здоровье населения За всю историю человечества в результате опустошительных эпидемических вспышек холеры болезнь поразила многие миллионы населения и послужила причиной смерти сотен тысяч человек. В общей сложности, в исторических хрониках приведены сведения о семи пандемиях холеры. Хотя самая последняя пандемия продолжается до сих пор, началась она в Индонезии в 1961 г., в 1970-е годы достигла африканский континент и Южную Америку в 1991 г. К началу 1994 г. в странах Америки было зарегистрировано более 1 млн. случаев заболевания и около 10 тыс. смертей. Судя по всему, данные заболеваемости и смертности вследствие циркуляции V.cholerae являются далеко не полными, что в какой-то мере объясняется трудностями с проведением эпиднадзора, а также опасениями, связанными с социально-экономическими последствиями. Во всем мире, согласно оценочным данным, ежегодно холера является причиной 120 тыс. смертей. При правильном лечении показатель летальности не должен превышать 1%, однако поступали сообщения о том, что этот показатель иногда доходил до 40%. В течение 199697 гг. масштабы вспышек холеры стали, судя по всему, сокращаться, хотя начиная с 1998 г. суммарная статистика свидетельствовала о повторном росте заболеваемости, особенно в Перу, где частота новых случаев увеличилась с 3500 до 41 700. В 1999 г. в странах Южной Америки показатель заболеваемости снизился на 86%. В глобальном масштабе в период 1997-98 гг. отмечался рост числа случаев со 140 тыс. до 290 тыс. В 1999 г. уровень глобальной заболеваемости составлял примерно 254 тыс., причем только на одну Африку приходилось около 81% от общего числа случаев во всем мире. В том же году летальность в Африке достигла 4.2%, что составило свыше 95% от мировой статистики смертей от холеры. В 2000 г. многочисленные вспышки холеры отмечались среди контингентов, населяющих различные острова Океании. Из-за продолжающейся пандемии растет и число стран, пораженных этой болезнью. Организм человека является единственным известным в природе хозяином V.cholerae, а сама болезнь передается через загрязненную фекалиями воду и пищу. Вот почему как эндемические, так и эпидемические характеристики холеры самым тесным образом связаны с неудовлетворительными санитарно-гигиеническими условиями. Прямой путь передачи инфекции от человека к человеку встречается крайне редко. Несмотря на то, что благодаря оральной регидратации можно спасти жизнь, данный метод лечения нисколько не влияет на течение болезни или на распространение инфекции. Экономические последствия распространения холеры в плане сокращения масштабов производства, сбоев в экспортных поставках продовольствия и уменьшения притока туристов могут быть весьма значительными. В Перу вследствие вспышки холеры в начале 1990-х годов экономические потери лишь за один год составили порядка нескольких сот миллионов долларов 16 США. Серьезные экономические последствия не могут не оказывать своего влияния на такое распространенное явление, как недоучет числа случаев холеры. Патогенный микроорганизм и болезнь V.cholerae – грамотрицательная палочкообразная бактерия, в основном передающаяся через воду и имеющая единственный полярно расположенный жгутик. Принадлежность к серогруппе основывается на полисахариде соматического (О) антигена. Возбудителем почти всех эпидемий холеры неизменно был вибрион V.cholerae О1-серогруппы. В литературе описаны три серотипа – Огава, Инаба и Гикошима, а также два биотипа V.cholerae – классический и Эль-Тор. Биотип ЭльТор, первоначально выделенный в 1905 г. как авирулентный штамм, эволюционировал в вариант с большей вирулентностью и ответствен за возникновение современной пандемии. В 1992 г. начавшаяся в Бангладеш массовая эпидемия была вызвана новым серотипом – генетически производным биотипом Эль-Тор. В последние годы этот серотип под названием V.cholerae О139 «Бенгалия» распространился на большие территории в странах Азии. V.cholerae – это неинвазивный микроорганизм, который образует свои колонии в толще эпителиальной выстилки кишечника, предварительно проникнув через слизистый слой. Холерный вибрион поражает тонкий кишечник путем выделения холерного экзотоксина (ХЭ), состоящего из пяти рецепторсвязывающих B-субъединиц вокруг одной каталитической A-субъединицы. Токсическое действие ХЭ напрямую зависит от специфического рецептора – монозиалозил ганглиозида типа GM1. Связывание ХЭ повышает уровень содержания в кишечнике циклического аденозинмонофосфата (сАМФ) посредством увеличения активности аденилатциклазы и, в результате, вызывая секрецию хлорида и бикарбоната в тонкий кишечник. В результате происходит отток воды из внутрисосудистого и внеклеточного пространства организма и быстрое ее попадание в полость кишечника. В большинстве случаев заболевание холерой характеризуется острым началом, профузным водянистым стулом в течение одного или нескольких дней. В своих экстремальных проявлениях холера относится к классу самых известных инфекционных заболеваний, летальный исход от которых наступает в очень сжатые сроки. В течение 3-4 час. после первых симптомов до этого практически здоровый человек может стать больным с постоянно снижающимся артериальным давлением и умереть в пределах 6-8 час. Обычно смертельная форма болезни вызывает шоковое состояние в течение 6-12 час., а летальный исход может наступить в период от 18 час. до нескольких дней после этого. Известно, что лица с группой крови I (O) особенно восприимчивы к тяжелой форме холеры (cholera gravis). Диагноз холеры, как правило, ставится по результатам выделения патогенного микроорганизма из образцов стула от инфицированных лиц. Для подтверждения диагноза используется реакции агглютинации с применением специфических антисывороток. Легкую или среднюю степень обезвоживания принято лечить простыми растворами для оральной регидратации, в состав которых входят соли и глюкоза. В тяжелых случаях показано активное вмешательство посредством внутривенной регидратации. Более того, согласно рекомендациям ВОЗ, антибиотики должны назначаться исключительно в случаях холеры с признаками тяжелой степени обезвоживания. По мере возможности следует определять чувствительность V.cholerae к антибиотикам. Не следует назначать антибиотики при лечении случаев заболевания холерой легкой или средней степени тяжести или при проведении массовой профилактики. Неконтролируемое использование антибиотиков привело к возникновению мультирезистентных штаммов, некоторые из которых обладают высокой вирулентностью. Формирование иммунного ответа Роль промежуточного звена при формировании протективного иммунитета в случае холеры в основном, если не исключительно, принадлежит антителам, которые вырабатываются локально в слизистой оболочке кишечника и секретируются на поверхности его слизистой. Такие антитела противодействуют бактериальным компонентам, в том числе ХЭ, и проявляют тем самым свои 17 защитные свойства, ингибируя процесс образования колоний и размножения бактерий, но и при блокировании действия токсинов. В полости кишечника происходит выработка IgA, IgG и IgM антител к холерным антигенам, хотя с точки зрения протективного иммунитета самое важное значение принадлежит IgA антителам. Находящиеся в кишечнике протективные токсиннейтрализующие антитела обладают целенаправленным действием против B-субъединиц ХЭ и предотвращают развитие клинических проявлений за счет комплементнезависимого блокирования процесса адсорбирования токсина на ганглиозидных рецепторах GM1 эпителия. Более того, ингибирование размножения может быть обусловлено связывающим действием антител на бактериальную флору и торможением подвижности бактерий или специфического процесса их прилипания к эпителию. Антитела к нескольким антигенам V. cholerae, включая соматические О-антигены, обнаруживаются в пробах сыворотки у выздоравливающих от холеры больных или в результате вакцинации. Специфические антитела О-группы отличаются особой комплементзависимой вибриостатической активностью. Достигая пиковых концентраций на 8-10 день после развития клинической формы заболевания, уровень анти-О антител снижается до фонового показателя лишь по истечении 2-7 мес. Имеет место корреляция между сопротивляемостью к инфекции и выраженностью сывороточной вибриостатической реакции, хотя при этом нет прямой защиты организма. Вследствие естественного инфицирования ранний системный ответ организма на соматические антигены можно отнести к классу IgM. Последующие встречи с естественными или вакцинными антигенами индуцируют образование антител класса IgG. Циркулирующие анти-ХЭ антитела могут также вызвать кратковременную протективную реакцию, хотя и не на относительно низком уровне, что достигается под воздействием спонтанной инфекции. Добавление в состав оральной вакцины B-субъединиц ХЭ стимулирует образование в слизистой оболочке кишечника антитоксина IgA и способствует формированию иммунитета на период до 9 мес. после вакцинации. Кроме того, за счет добавления B-субъединиц обеспечивается выработка краткосрочного (на три месяца) перекрестного иммунитета против диареи, вызываемой энтеропатогенной кишечной палочкой (Escherichia coli) (ETEC). При этом продуцируется термолабильный энтеротоксин, который по своим антигенным и фармакологическим свойствам имеет сходство с ХЭ. Никакой протективной реакции не возникает в том случае, если штаммы ETEC продуцируют исключительно термостабильный энтеротоксин. Обоснование необходимости вакцинопрофилактики В результате заболеваемости холерой ежегодно регистрируется не менее 120 тыс. летальных исходов. В то время, как целью эффективных мер борьбы с холерой является снижение показателя летальности до менее 1%, этот уровень в 1997 г. по всем странам мира составил в среднем 4.3%, причем в нескольких африканских странах наблюдались показатели, превышающие 20%. С 1997 по 1998 гг. общее число случаев, сообщенных в ВОЗ, удвоилось, достигнув более 290 тыс. случаев, главным образом вследствие увеличения эпидемической активности в отдельных частях Африки и Перу. В глобальном масштабе число случаев по-прежнему остается высоким. Очевидно, что новый штамм V.cholerae под названием О139 «Бенгалия», если сравнивать с вибрионом О1серогруппы, обладает такой же способностью выживания в водной среде. Циркуляция названного штамма все еще продолжается в отдельных странах Южной и Юго-Восточной Азии. Вооруженные конфликты и политическая нестабильность, изменение климата и природные катастрофы, более интенсивная миграция населения и массовые скопления людей, проживающих в неудовлетворительных санитарно-гигиенических условиях, неизменно служили благодатной почвой для распространения таких эпидемий, как холера. К сожалению, подобные условия попрежнему превалируют во многих частях мира. С другой стороны, 40-летняя история современной пандемии показывает, что в регионах с неудовлетворительным состоянием гигиены холера может распространяться стремительными темпами даже на фоне отсутствия катастроф как не природного, так и природного происхождения. Все большее число географических районов становятся эндемичными по холере, отражая сбои в социально-экономической инфраструктуре и 18 трудности в осуществлении противоэпидемических мероприятий. С 1991 г. почти в 120 странах регистрировались эндемические случаи холеры; около половины этих стран представляли отчетные сведения о случаях заболевания, по меньшей мере, за пять из последних восьми лет. Противохолерные вакцины-кандидаты (i) Вакцина для парентерального введения До недавнего времени единственно доступными вакцинами были холерные вакцины, приготовленные из убитых фенолом цельных клеток V.cholerae и вводимые двукратно с 2недельным интервалом. К сожалению, протективная эффективность таких вакцин в плане купирования тяжелой формы обезвоживания достигает примерно 50%, продолжительность иммунитета редко превышает 6 мес., а предупреждения дальнейшей циркуляции заразного агента при этом не достигается. Ныне действующие требования ВОЗ по производству и контролю убитых цельноклеточных холерных вакцин для парентерального введения могут оказаться непригодными в отношении производства и контроля новой генерации вакцин против холеры. Кроме того, не рекомендуется использовать такую вакцину для всеобщей вакцинации населения, даже несмотря на то, что некоторые страны продолжают ее производить. В связи с этим в 1999 г. Комитет экспертов ВОЗ по стандартизации биологических препаратов принял решение приостановить действие названных требований. В настоящее время в международной практике не существует общепринятого метода для измерения специфической активности новых вакцин, на основании которого можно было бы с уверенностью судить о формировании протективного иммунитета у целевых групп населения. (ii) Оральные вакцины Убитая вакцина WC/rBS Вакцина, в состав которой входят убитые цельноклеточные штаммы V. Cholerae О1 в сочетании с рекомбинантными В-субъединицами холерного токсина (WC/rBS), стала появляться на рынке фармацевтических препаратов с начала 1990-х годов. Предназначенная для орального введения курсом из двух доз данная вакцина продемонстрировала свою безопасность даже при введении беременным и кормящим грудью женщинам. Полевые испытания вакцины, проведенные в Бангладеш среди всех групп населения, в том числе детей моложе 5 лет, подтвердили эффективность трех доз вакцины WC/rBS для создания иммунитета в 85% и 50% случаев по результатам оценки через шесть месяцев и три года после вакцинации, соответственно. По данным последующего наблюдения за детьми в возрасте от 2 до 5 лет выяснилось, что невосприимчивость к инфекции резко снижалась по истечении первых шести месяцев и исчезала совсем на третьем году после вакцинации. Недавно проведенные в Перу полевые испытания с участием призывников для службы в армии показали, что две дозы вакцины WC/rBS, данные с интервалом от одной до двух недель, обеспечили выработку первичного иммунитета у 86% вакцинированных. Примечательно то, что последние результаты были достигнуты благодаря вакцинации ранее не подвергавшейся воздействию холеры части населения, куда в подавляющем большинстве вошли лица с О (I) группой крови. В среднем, эта вакцина обеспечивает наличие иммунитета у 50%-60% привитых в течение, по крайней мере, трех лет. Основанный на результатах исследований «дозаответ», рекомендуемый на современном этапе календарь прививок предполагает введение двух доз вакцины с интервалом 10-14 дней. В течение первых трех месяцев после иммунизации вакцина WC/rBS обладает примерно 60процентной эффективностью против энтеропатогенной кишечной палочки E.coli (ETEC), и в 1995 г. ее также стали использовать для профилактики ETEC. Каких-либо данных об иммунизации с использованием WC/rBS одновременно с другими вакцинами не имеется. Тем не менее, с теоретической точки зрения, риска, препятствующего одновременному введению нескольких вакцин, не существует. 19 Проявляющееся время от времени легкое расстройство желудочно-кишечного тракта является единственно известным побочным эффектом при введении вакцины WC/rBS. За исключением возможной сенсибилизации к тем или иным компонентам, то эта вакцина не имеет никаких противопоказаний. Она хорошо переносится ВИЧ-позитивными лицами. В настоящее время WC/rBS вакцина лицензирована в таких странах, как Аргентина, Гватемала, Гондурас, Мадагаскар, Никарагуа, Норвегия, Перу, Сальвадор, Швеция и Эстония. Передача технологии позволила организовать во Вьетнаме местное производство, тестирование и лицензирование упрощенного варианта убитой цельноклеточной вакцины (без B-субъединиц). Введение двух доз оральной вакцины обеспечило протективную эффективность на уровне 66% во время местной вспышки холеры, которая имела место по истечении 8-10 мес. после вакцинации. Важно отметить, что в период этой же вспышки у детей в возрасте от 1 года до 5 лет эффективность вакцинации составила 68%. Начиная с 1997 г. в одном из эндемичных по холере районов Вьетнама проводятся крупномасштабные рандомизированные двойные слепые плацебоконтролируемые испытания эффективности бивалентной вакцины второго поколения, содержащей серогруппу О139 в дополнение к О1. Живая аттенуированная вакцина CVD 103-HgR С 1994 г. в практику вакцинации была внедрена живая аттенуированная оральная вакцина, в состав которой входит генетически измененный классический штамм V. Cholerae CVD 103-HgR. В результате обширных испытаний, проведенных в ряде стран Африки, Азии и Латинской Америки, была установлена безопасность и иммуногенность этой вакцины, применяемой однократно, в том числе у ВИЧ-инфицированных лиц. Экспериментальные исследования на добровольцах с применением челендж-теста наглядно продемонстрировали формирование иммунитета буквально через неделю после вакцинации. Высокий уровень протективного иммунитета (более 90%) был достигнут против средней и тяжелой формы холеры путем проведения заражения иммунизированных лиц с использованием V. Cholerae О1-серогруппы как классического биотипа, так и Эль-Тор. Суммарный протективный эффект против холерных вибрионов Эль-Тор любой тяжести (с учетом заболеваний средней тяжести) составил 80%. При иммунизации вакциной WC/rBS, сероконверсия у людей с О (I) группой крови наступала с такой же частотой, как и при введении вакцин другого типа. Однако, согласно данным некоторых клинических испытаний вакцины CVD 103-HgR, среднегеометрический титр антител у лиц с О (I) группой крови был значительно выше соответствующего уровня, чем у лиц, не имеющих О (I) группу крови. Продолжительность иммунитета составляет не менее шести месяцев; данные, характеризующие состояние иммунитета в более поздние сроки, еще не получены. В итоге проведения рандомизированных плацебо-контролируемых полевых испытаний в Индонезии однократная доза CVD 103-HgR не ассоциировалась со статистически значимой разницей в состоянии иммунитета в первые шесть месяцев после вакцинации и обеспечивала протективный эффект только на уровне 18% в течение первого года. Слишком малое число случаев заболевания за первый год (по отношению к ожидаемому числу случаев на территории проведения испытаний) не позволяет получить точную расчетную оценку состояния иммунитета. За 4-летний период наблюдений однократная доза вакцины CVD 103-HgR не обеспечила формирование статистически значимого долгосрочного протективного эффекта. До сих пор окончательно не установлено, способствует ли данная вакцина выработке протективного иммунитета у детей моложе 2 лет, хотя было показано, что она хорошо переносится ими и обладает достаточной иммуногенностью у младенцев 3-месячного возраста. Предполагается, как и вакцина WC/rBS, CVD 103-HgR препарат не будет формировать иммунитет против штаммов V. Cholerae О139-серогруппы. Когда вакцина CVD 103-HgR применялась в комбинации с живой оральной брюшнотифозной вакциной Ty21a, не наблюдалось обоюдной интерференции. 20 За исключением развития транзиторной слабой диареи у 2% вакцинированных, а также единичных случаев тошноты и колики в брюшной полости, побочные реакций на эту вакцину не наблюдались. Нет и противопоказаний по поводу использования вакцины CVD 103-HgR, за исключением возможной сенсибилизации к какому-либо из ее компонентов. Поскольку контролируемые исследования с участием беременных женщин не проводились, то они должны иммунизироваться вакциной CVD 103-HgR только при высоком риске заболевания холерой и если отсутствуют адекватное лечение или запасы инактивированной холерной вакцины. В настоящее время эта вакцина лицензирована в Аргентине, Венесуэле, Гватемале, Канаде, Колумбии, Перу, Швейцарии, Шри-Ланке, Финляндии и на Филиппинах. Позиция ВОЗ в отношении вакцины против холеры Обе вакцины – WC/rBS и CVD 103-HgR – оказались безопасными и не вызывали заметных побочных действий. В сравнении с ранее разработанной вакциной для парентерального введения, оральные вакцины последних лет обеспечивают формирование более напряженного и продолжительного протективного иммунитета против холеры. Однако, недостаточный протективный эффект у детей моложе 2 лет исключает использование этих вакцин в рамках национальных служб иммунизации детей грудного возраста. Главным показателем для вакцинации против холеры является необходимость выработки иммунитета у населения из группы риска, проживающего в районах, эндемичных по данному заболеванию. Руководствуясь соображениями экономической эффективности, вакцинация против холеры должна применяться как упреждающая, а не как мера в ответ на сдерживание уже разразившейся вспышки заболевания. Вакцинация в целях профилактики вспышек холеры должна осуществляться лишь вкупе с другими профилактическими и противоэпидемическими мероприятиями, рекомендуемыми в настоящее время ВОЗ. В экстренных ситуациях необходимо охватить иммунизацией контингенты высокого риска, включая беженцев из неблагоустроенных лагерей и обитателей городских трущоб. В целях уточнения роли вакцинации против холеры в рамках программ борьбы с этим заболеванием должны быть проведены соответствующие интервенционные исследования. Ввиду низкой эффективности и непродолжительного протективного эффекта использование старой вакцины для парентерального введения не рекомендуется. Среди холерных вакцин новой генерации достаточно стойкий иммунитет, судя по результатам полевых испытаний, был подтвержден только благодаря использованию вакцины WC/rBS. Таким образом, вопрос о введении вакцины WC/rBS должен рассматриваться в отношении тех групп населения, которые ассоциируются с неизбежным риском возникновения эпидемии холеры. Тем не менее, бывают случаи, когда из-за неразберихи на фоне эпидемии система материальнотехнического обеспечения может давать сбои, и введение двух доз с интервалом более одной недели трудно достигнуть. В этом случае можно рекомендовать использование вакцины CVD 103HgR, поскольку ее эффективность была доказана на примере эндемичных по холере территорий. Вакцина WC/rBS, как и вакцина CVD 103-HgR, может быть рекомендована лицам, выезжающим в территории высокого риска. Если ставится задача формирования иммунитета в сжатые сроки, то предпочтение следует отдавать вакцине CVD 103-HgR ввиду ее способности индуцировать протективный эффект через 7 дней после введения одной дозы. Вакцинация WC/rBS проводится двумя дозами препарата с интервалом, по крайней мере, в одну неделю, а протективный эффект наблюдается буквально через неделю после введения второй дозы. Имеющиеся на данный момент оральные вакцины против холеры представляются весьма обнадеживающими, но их дальнейшее улучшение все же необходимо, чтобы защитить наиболее нуждающихся в такой защите лиц от полного набора эпидемических штаммов V. cholerae. Эта глава была впервые опубликована в форме доклада с изложением официальной позиции ВОЗ: Cholera vaccines. WHO position paper. Weekly Epidemiological Record, 2001, 76:117–124. 21 Основные моменты вакцинации Тип вакцины Убитая и живая аттенуированная Количество доз Две дозы с интервалом 10-14 дней (для оральной убитой вакцины); одна доза (для оральной живой вакцины) Календарь прививок По обстоятельствам в отношении групп высокого риска Ревакцинация Не требуется Противопоказания Сенсибилизация к предыдущей дозе Побочные реакции Местные в легкой форме и системные реакции Особые меры предосторожности Необходимо исключить прием антибиотиков за одну неделю до и спустя одну неделю после вакцинации (живой вакциной). Следует воздерживаться от приема прогуанила за одну неделю до и спустя одну неделю после вакцинации (живой вакциной). Соблюдение особых мер предосторожности в отношении пищи, воды и личной гигиены. Библиография основных изданий Cholera, 2000. Weekly Epidemiological Record, 2001, 31(76):233–239 и в сети Интернет на сайте://www.who.int/wer/pdf/2001/wer7631.pdf. Development of vaccines against cholera and diarrhoea due to enterotoxinogenic E. coli: memorandum from a WHO meeting. Bulletin of the World Health Organization, 1990, 68:303–312. Epidemic diarrhoea due to V. cholerae non-O1. Weekly Epidemiological Record, 1993, 68:141–148. Lagos R, San Martin 0, Wasserman SS, et al. Palatability, reactogenicity and immunogenicity of engineered live oral cholera vaccine, CVD 103-HgR in Chilean infants and toddlers. Pediatric Infectious Diseases Journal, 1999, 18:624–630. Legros D, Paquet C, Perea W, et al. Mass vaccination with a two-dose oral cholera vaccine in a refugee camp. Bulletin of the World Health Organization, 1999, 77:837–842. Potential use of oral cholera vaccines in emergency settings. Report of a WHO meeting 12–15 May 1999. Geneva, 1999 (неопубликованный документ WHO/CDS/CSR/EDC/ 99.4; материал доступен через Communicable Diseases, World Health Organization, 1211 Geneva 27, Switzerland). Ramamurthy T, Garg S, Sharma R, Bhattacharya SK, et al. Emergence of novel strain of Vibrio cholerae with epidemic potential in southern and eastern India. Lancet, 1993, 341:703–704. Sanchez JL, Vasquez B, Begue RE, Meza R, Castellares G, Cabezas C, Watts DM et al. Protective efficacy of oral whole-cell/recombinant-B-subunit cholera vaccine in Peruvian military recruits. Lancet, 1994, 344:1273–1276. Siddique AK, Baqui AH, Eusof A, et al. Survival of classic cholera in Bangladesh. Lancet, 1991, 337:1125–1127. Trach DD, Clemens JD, Ke NT, et al. Field trial of a locally produced, killed, oral cholera vaccine in Viet Nam. Lancet, 1997, 349:231–235. 22 Дифтерийный анатоксин Стратегии здравоохранения Дифтерия – бактериальная инфекция, возбудителем которой является Corynebacterium diphtheriae, а ее передача от человека к человеку происходит посредством тесного физического и респираторного контакта. Бактерии вызывают инфицирование носоглотки, которое может привести к развитию затрудненного дыхания и летальному исходу. В прошлом эпидемии дифтерии носили циклический характер, но с повышением уровней охвата иммунизацией во всех странах на смену эпидемий пришли спорадические случаи заболевания и возникающие время от времени вспышки низкой интенсивности. Эти изменения имели место в 1940-х и 1950-х годах в большинстве промышленно развитых стран, совпав по времени с увеличением использования АКДС. С тех пор дифтерию уже не стали причислять к категории болезней, уносящих жизни детей. Население тропических стран в большей степени подвержено инфицированию кожных покровов, по сравнению со вспышками дифтерии в странах с более прохладным климатом, в которых инфекция локализуется преимущественно в носоглотке. Недавно большие эпидемии дифтерии в нескольких странах Восточной Европы снова привлекли внимание специалистов к этой болезни. Сложившаяся ситуация обусловила необходимость активизации работы по следующим пяти направлениям борьбы с дифтерией: • проведение адекватного эпиднадзора; • достижение высоких уровней плановой иммунизации среди соответствующих возрастных групп населения; • оперативное распознавание случаев и их должное ведение, создание необходимых запасов антибиотиков и антитоксина; • безотлагательное расследование случаев и отслеживание тесных контактов; • проведение мероприятий по борьбе со вспышками данной инфекции. Позиция ВОЗ Приоритетной задачей, стоящей перед каждой страной, является достижение, по крайней мере, 90% охвата тремя первичными дозами АКДС по возможности на самых ранних этапах выполнения календаря профилактических прививок. АКДС-вакцина занимает центральное место в перечне вакцин, находящихся в ведении служб иммунизации детского населения. Начиная с 1990 г. уровень охвата данной тройной вакциной во всем мире соответствовал всего лишь 80%. После завершения первичной вакцинации следует, при наличии соответствующих ресурсов, обеспечивать введение дополнительных доз АКДС. Однако вопросы, касающиеся целесообразности и сроков введения дополнительных бустерных доз, должны решаться в рамках индивидуальных национальных программ. В странах, где коклюш уже не представляет собой проблему для общественного здоровья, для введения дошкольникам ревакцинирующих доз может использоваться детская форма бивалентной вакцины (АДС-анатоксин). Форма вакцины для взрослых (АДС-М-анатоксин) должна использоваться в качестве бустерных доз при вакцинации детей в возрасте 7 лет и старше, а также подростков и взрослых. Наиболее широкое распространение получили следующие три схемы иммунизации: • три дозы: три первичные дозы вакцины АКДС следует вводить на первом году жизни ребенка; 23 • четыре дозы: первичный курс из трех доз который усиливается бустерной дозой, обычно применяемой с наступлением второго или третьего года жизни; • пять доз: первичный курс из трех доз при введении первой усиливающей бустерной дозы на втором году жизни и второй бустерной дозы перед началом регулярного посещения школы в возрасте от 4 до 6 лет. Специальные вопросы Форма выпуска вакцины: Если тройную вакцину обычно вводят дошкольникам в целях проведения первичной и усиливающей иммунизации, то ее бивалентный вариант (АДС-анатоксин) представляет собой детскую форму для ревакцинации дошкольников. Начиная с 7-летнего возраста, используется форма вакцины для взрослых (АДС-М-анатоксин), в состав которой входит примерно одна десятая часть дифтерийного анатоксина, содержащегося в детской форме. АДС-Манатоксин начинают вводить с 7-летнего возраста, поскольку в этот период не исключается вероятность того, что вакцинируемые могли перенести субклиническую форму инфицирования токсигенным штаммом Corynebactererium diphtheriae или пройти вакцинацию в детстве, и поэтому у них могла сформироваться повышенная чувствительность к дифтерийному компоненту. Дифтерийный анатоксин также входит в состав пентавалентной вакцины АКДС- ВГВ-Hib. Вспышки дифтерии: В большинстве развивающихся стран бремя заболеваемости дифтерией сохранялось на низком уровне, так как большинство детей приобрели иммунитет вследствие перенесенной субклинической инфекции или заражения через кожу. Вспышки дифтерии последних лет наблюдались в новых независимых государствах бывшего Советского Союза, а также в Алжире, Иордане, Ираке, Йеменской Республике, Китае, Лаосской НародноДемократической Республике, Лесото, Монголии, Судане и Таиланде, что говорит о важности иммунизации детей во всех странах. Эти недавние вспышки среди взрослой части населения показали необходимость поддержания на должном уровне коллективного иммунитета против этой болезни в течение всей жизни, причем многие страны пока не сумели обеспечить выполнение этой задачи. Бустерные дозы: Введение бустерных доз может быть необходимым условием, чтобы поддержать иммунитет. Некоторые промышленно развитые страны рекомендуют проводить ревакцинацию (бустирование) каждые 10 лет. Основные моменты вакцинации Тип вакцины Анатоксин в виде АКДС, АДС или АДС-М Количество доз Как минимум, три первые дозы должны быть введены внутримышечно Календарь прививок На 6, 10, 14 неделе после рождения* Ревакцинация АКДС – в возрасте от 18 мес. до 4 лет;** АДС-М – каждые 10 лет Противопоказания Анафилактическая реакция на введение предыдущей дозы Побочные реакции Местные легкие и системные общие реакции Особые меры предосторожности Начиная с 7-летнего возраста – уменьшенное содержание дифтерийного анатоксина (АДС-М вместо АДС) 24 * Наблюдаются заметные колебания в сроках введения первых трех доз в соответствии с разными национальными календарями профилактических прививок. ** При наличии соответствующих ресурсов, ВОЗ рекомендует вводить дополнительную дозу АКДС ориентировочно через год после завершения вакцинации первичными дозами. Тем не менее, необходимость введения дополнительных бустерных доз АКДС, АДС или АДС-М должна определяться индивидуальными национальными программами. Библиография основных изданий Centers for Disease Control and Prevention. Update: vaccine side effects, adverse reactions, contraindications, and precautions. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). Morbidity and Mortality Weekly Report, 1996, 45 (RR–12):1–35. Expanded Programme on Immunization in the European Region of WHO. Diphtheria. Manual for the management and controls of diphtheria in the European Region. 1994, ICP/EPI 038 (B). The immunological basis for immunization. Module 2: Diphtheria. Geneva, 1993 неопубликованный документ WHO/EPI/GEN/93.12; материал доступен через Vaccines and Biologicals, World Health Organization, 1211 Geneva 27, Switzerland, или через Интернет на сайте: www.who.int/vaccinesdocuments/DocsPDF-ibi-e/mod2_e.pdf. Expanded Programme on Immunization. Update: Diphtheria epidemic in the Newly Independent States of the former USSR, January 1995–March 1996. Weekly Epidemiological Record, 1996, 71:245–250, или через Интернет на сайте: http://www.who.int/wer/pdf/1996/wer7133.pdf. Galazka AM, Robenson SE, Oblapenko P. Resurgence of diphtheria. European Journal of Epidemiology, 1995, 11:95–105. Galazka AM, Robenson SE. Diphtheria: Changing patterns in the developing world and the industrialized world. European Journal of Epidemiology, 1995, 11:107–117. Galazka AM. The changing epidemiology of diphtheria in the vaccine era. Journal of Infectious Diseases, 2000, 181(Suppl 1):S2–9. 25 Вакцина для профилактики инфекции, вызываемой гемофильной палочкой Haemophilus influenzae типа b Резюме и выводы Везде, где бы ни проводились обстоятельные исследования, становится очевидным тот факт, что Haemophilus influenzae типа b (Hib) оказывается одной из ведущих причин развития у детей менингита и главной причиной бактериальной пневмонии. Несмотря на наличие далеко не полных данных о заболеваемости в большинстве стран Азии и в новых независимых государствах бывшего Советского Союза, во всем мире ежегодно по причине Hib возникают, по меньшей мере, 3 млн. тяжелых случаев заболевания и сотни тысяч смертей. Наиболее серьезные последствия гемофильной b инфекции, т.е. пневмония и менингит, наблюдаются главным образом у детей моложе 5 лет, особенно у младенцев. В настоящее время на фармацевтическом рынке представлено несколько разных вакцин против Hib, причем все они относятся к конъюгированным вакцинам. Эти вакцины уже показали свои защитные свойства у детей в раннем неонатальном периоде. Вакцины против гемофильной b инфекции стали неотъемлемой частью плановых мероприятий по вакцинации детского населения в более чем 20 странах, в том числе в Австралии, Канаде, Новой Зеландии, США и во многих странах Западной Европы, и показали высокую эффективность и фактически оказались свободными от серьезных побочных эффектов. Кроме того, отличные результаты клинических испытаний ли повсеместного внедрения на территориях таких стран, как Гамбия, Уругвай и Чили, говорят о том, что конъюгированные вакцины против Hib обладают эффективностью в условиях развивающихся стран. Поскольку эти вакцины значительно снижают частоту носительства бактерий в носоглотке, коллективный эффект достигается благодаря вакцинации против гемофильной b инфекции. Благодаря доказанной безопасности и эффективности конъюгированных вакцин против Hib, данную вакцину необходимо включать в планы работы служб по иммунизации детей грудного возраста в соответствии с национальными приоритетами и материально-технической базой. В географических районах, где заболеваемость, вызываемая Hib инфекцией, остается неясной, должны быть приняты меры по оценке масштабов распространенности данной проблемы. Воздействие на здоровье населения По оценочным данным, ежегодно среди детей раннего возраста H. influenzae типа b (Hib) является причиной возникновения не менее 3 млн. случаев болезни в тяжелой форме и 400-700 тыс. летальных исходов. Если незначительная распространенность данной инфекции у грудных детей отмечается в возрасте до 3 мес. и у детей старше 6 лет, то пик бремени болезни приходится на возрастную группу 4-18 мес. Как в развитых, так и в развивающихся странах инфекция Hib является ведущей причиной возникновения неэпидемического бактериального менингита у детей этой возрастной группы и, несмотря на своевременную и адекватную терапию антибиотиками, нередко приводит к развитию серьезных неврологических осложнений. В экономически развитых странах на менингит приходится большинство инвазивных форм Hib заболеваний, тогда как в развивающихся странах острая респираторная инфекция, в частности проявляющаяся в возникновении примерно 2-3 млн. случаев Hib-ассоциированной пневмонии каждый год, представляет собой еще более ощутимое бремя болезни. Другие важные, но менее частые проявления Hib инфекции, включают такие заболевания, как эпиглоттит, остеомиелит, 26 септический артрит и септицемию. После того, как в 1990-х годах конъюгированные вакцины против Hib стали внедряться в практику плановой иммунизации детского населения, случаи заболевания, вызванного Hib, в значительной степени исчезли в Австралии, Канаде, Новой Зеландии, США и Западной Европе. Патогенный микроорганизм H. influenzae типа b представляет собой грамотрицательную бактерию. Причиной развития тяжелой формы инфекции являются штаммы, содержащие инкапсулированный полисахарид. Из шести капсульных серотипов тип b (Hib) обусловливает развитие генерализованных инфекций почти во всех случаях. Этот полисахарид представлен полимерным соединением под названием Dрибозарибитол фосфат (ПРФ) и играет роль важного фактора вирулентности. До 15% детей из не вакцинированных групп населения могут носить в носоглотке инфекцию Hib. Однако лишь у незначительной части носителей микроорганизма впоследствии может проявиться клиническая форма болезни. Передача гемофильной b инфекции происходит воздушно-капельным путем от бактерионосителей, и поэтому последние играют важную роль в качестве бессимптомных распространителей данного микроорганизма. Не инкапсулированные штаммы, чаще всего выделяемые из носоглоточного секрета, главным образом ассоциируются с такими инфекциями слизистой, как бронхит и отит. Техническое оснащение для надежного культивирования Hib и идентификации инкапсулированного полисахарида с помощью иммунологических методов предусмотрено в лабораториях, полностью оборудованных для проведения клинико-микробиологических исследований, однако не во всех странах мира легко найти такую аппаратуру. Формирование иммунного ответа У детей более старшего возраста и взрослых полисахарид вызывает выработку бактерицидных антител. Однако данный полисахарид не обеспечивает надежный защитный уровень антител у детей моложе 18 мес. Более того, он не формирует иммунологическую память, вследствие чего при последующем воздействии данного полисахарида бустерной реакции не возникает. По этим причинам были разработаны вакцины новой генерации путем присоединения белка Т-клеточнозависимого антигена к полисахариду, входящему в состав Hib. Такие Hib конъюгированные вакцины не только индуцируют выработку протективных циркулирующих антител и сохранение иммунологической памяти у детей грудного возраста, но и обусловливают снижение уровня обсеменения носоглотки колониями Hib. Таким образом, необходимый эффект достигается посредством уменьшения циркуляции данного микроорганизма. Обоснование необходимости вакцинации для профилактики болезни, вызываемой Hib Болезни, вызываемые Hib, в частности менингит и пневмония у детей раннего возраста, представляют собой серьезную проблему для систем здравоохранения как развитых, так и развивающихся стран. Если в развитых странах данная инфекция чаще всего служит причиной менингита, то в развивающихся странах более распространенным диагнозом является пневмония. Однако, ввиду неизбежного возникновения проблем с постановкой этиологического диагноза, особенно пневмонии, реальную картину относительно бремени Hib можно увидеть только за счет снижения уровня заболеваемости пневмонией и менингитом с помощью вакцинации. Важное место в лечении отводится антибиотикам, но им принадлежит весьма скромная роль в противоэпидемических мероприятиях, а проблема развития бактериальной лекарственной устойчивости к некоторым наиболее действенным антибиотикам обусловливает необходимость профилактики. Вакцины представляют собой единственно доступный для системы здравоохранения метод предупреждения подавляющего большинства заболеваний, вызываемых Hib. 27 Безопасность, действенность и эффективность конъюгированных вакцин против Hib были ясно продемонстрированы развитыми странами, каждой из которых удалось добиться резкого снижения уровня заболеваемости этой инфекцией благодаря включению таких вакцин в плановую иммунизацию детского населения. Более того, на примере нескольких исследований была доказана высокая эффективность названных вакцин против инвазивных форм заболеваний в развивающихся странах с традиционно высоким уровнем заболеваемости, включая исследования, которые проводились в Гамбии и Чили, а также среди коренных американцев в США. По данным испытания, состоявшегося в Гамбии, у вакцинированных детей грудного возраста отмечался стойкий иммунитет против пневмонии, вызываемой Hib с лабораторным подтверждением, а частота всех свежих случаев пневмонии, подтвержденных рентгенологически, снизилась примерно на 20%. Результаты аналитических исследований по критерию «затраты-выгоды» в промышленно развитых странах подчеркивают значение плановой иммунизации для профилактики болезни, вызываемой Hib. В развивающихся странах, где бремя болезни и смертей во много раз выше, существует значительно больший резерв для профилактики данного заболевания. Оценка ситуации в репрезентативной группе стран, представляющих большинство географических регионов мира, была недавно проведена по линии программы «Children’s Vaccine Initiative». Это исследование показало, что включение вакцины против гемофильной b инфекции в соответствующие календари детских профилактических прививок может быть экономически эффективным даже среди групп населения с минимальными доходами. Конъюгированные вакцины для профилактики инфекции, вызываемой Haemophilus influenzae типа b (Hib-вакцины) В настоящее время основу лицензированных вакцин против болезни, вызываемой Hib, составляют полисахариды, входящие в состав клеток Hib и соединенные с транспортными белками, такие как дифтерийный анатоксин (PRP-D), дифтерийный анатоксино-подобный белок (PRP-HbOC), столбнячный анатоксин (PRP-T) или менингококковый белок наружной клеточной мембраны (PRP-OMP). Соединение ПРФ с транспортными белками вызывает Т-клеточно-зависимый иммунный ответ на Hib-полисахариды. Конъюгированные вакцины отличаются по своему транспортному белку, методу химических связей и по размеру полисахарида, что придает им, до некоторой степени, разные иммунологические свойства. Вакцина обычно вводится двукратно в детском возрасте вместе с адсорбированной коклюшнодифтерийно-столбнячной вакциной (АКДС) и другими вакцинами, входящими в национальный календарь профилактических прививок. В большинстве стран бустерную дозу рекомендовано вводить по достижению возраста 12-18 мес., но не исключена вероятность отказа от такой практики, особенно в развивающихся странах, где основная доля заболеваний, вызываемых Hib, приходится на более ранний возраст. Для формирования иммунитета у взрослых и детей старше 18 мес. достаточно провести однократную иммунизацию. Все виды конъюгированных вакцин против Hib вводят внутримышечно. Каких-либо серьезных побочных действий, как и противопоказаний, не отмечается, за исключением повышенной чувствительности к компонентам вакцины. Иммунизация против гемофильной b инфекции может безопасно проводиться одновременно с любой другой вакциной в рамках РПИ или соответствующего национального календаря профилактических прививок для детского населения, а также в сочетании с пневмококковыми и менингококковыми вакцинами. Позиция ВОЗ в отношении вакцины против Hib Все серийно выпускаемые коммерческие Hib конъюгированные вакцины отличаются хорошим качеством. Показанием для использования этих вакцин служит необходимость формирования иммунитета у детей моложе 5 лет, особенно у детей грудного возраста. ВОЗ содействует внедрению вакцин против Hib во всех странах мира. Однако, ввиду различий в эпидемиологической ситуации, приоритетных задачах здравоохранения и экономического потенциала стран включение вакцин для профилактики гемофильной b инфекции в национальные 28 календари прививок будет осуществляться разными темпами. Основной упор делается на внедрение этих вакцин в странах с самым высоким бременем болезни. Действенность и эффективность конъюгированных вакцин против Hib были ясно продемонстрированы в развитых странах, в каждой из которых был документально зафиксирован процесс резкого снижения уровней заболеваемости при условии использования таких вакцин в повседневной практике. Кроме того, на примере нескольких исследований была продемонстрирована их действенность в развивающихся странах и в странах с высоким уровнем заболеваемости. Три из четырех ныне лицензированных конъюгированных вакцин против Hib (PRP-HbOC, PRPOMP, PRP-T) имели доказанную сопоставимую эффективность в детском возрасте при условии проведения в полном объеме первичной вакцинации. Более того, эти вакцины можно легко адаптировать к национальному календарю плановых профилактических прививок. Одна из вакцин (PRP-D) отличается меньшей результативностью у детей моложе 18 мес., и поэтому во многих странах она не была лицензирована для детей грудного возраста. Все конъюгированные вакцины характеризуются отличным уровнем безопасности, и везде, где проводились соответствующие испытания, было доказано, что они не оказывают существенного воздействия на иммуногенность других, одновременно вводимых вакцин. К сожалению, во многих частях Азии, а также в новых независимых государствах демографические данные о бремени болезни, вызываемой Hib, являются далеко не полными, и на современном этапе всего лишь несколько азиатских стран включили вакцину против Hib в свою программу плановой иммунизации. Необходимо собрать более точные данные путем проведения дополнительных исследований в области эпиднадзора в помощь специалистам по планированию соответствующих мероприятий по охране здоровья населения в этих регионах. При поддержке ВОЗ был разработан протокол по оценке бремени болезни, вызываемой Hib, который может быть предоставлен по заявке. Однако, отсутствие простых, ускоренных и надежных методов постановки этиологического диагноза пневмонии является препятствием для дальнейших исследований. Среди других вопросов, которые необходимо будет решать по мере внедрения данной вакцины в развивающихся странах, следует отметить возможность сочетания ее с другими антигенами, например, с локально производимой вакциной АКДС, и предположительно с пневмококковыми и/или менингококковыми вакцинами. Кроме того, предстоит решить вопросы, касающиеся технологии производства вакцин, – стоит ли отдавать предпочтение использованию многодозных флаконов или выпускать жидкую, а не лиофилизированную вакцину. Ранее настоящая глава была выпущена в форме доклада с изложением официальной позиции ВОЗ: WHO position paper on Haemophilus influenzae type b conjugate vaccines. Weekly Epidemiological Record, 1998, 73:64–68. Этот материал также доступен через Интернет на сайте: http://www.who.int/wer/pdf/1998/wer7310.pdf. 29 Основные моменты вакцинации Тип вакцины Конъюгат Количество доз Две или три дозы при первичной иммунизации (в зависимости от фирмы-изготовителя) Календарь прививок Введение трех доз при первичной иммунизации на 6, 10, 14 неделе после рождения (в зависимости от фирмыизготовителя) Ревакцинация Не требуется Противопоказания Сенсибилизация к предыдущей дозе Побочные реакции Местные реакции в легкой форме Особые меры предосторожности Не требуются Библиография основных изданий Haemophilus influenzae b immunization. Introducing Haemophilus influenzae b conjugate vaccine into national immunization services (Фактические данные). Geneva, 2001 (неопубликованный документ WHO/V&B/01.29; материал доступен через Vaccines and Biologicals, World Health Organization, 1211 Geneva 27, Switzerland, а также через Интернет на сайте: www.who.int/vaccinesdocuments/DocsPDFOlAvww599.pdf. Eskola J, Peltola H, Takala AK, et al. Efficacy of Haemophilus influenzae type b polysaccharidediphtheria toxoid conjugate vaccine in infancy. New England Journal of Medicine, 1987, 317:717–722. Estimating the local burden of Hib disease preventable by vaccination: a rapid assessment tool. Geneva, 2001, неопубликованный документ WHO/V&B/01.27; материал доступен через Vaccines and Biologicals, World Health Organization, 1211 Geneva 27, Switzerland, а также через Интернет на сайте: http://www.who.int/vaccines-documents/DocsPDF01/www625.pdf. Estimating the potential cost-effectiveness of using Hib vaccine. Field test version 1. Geneva, 2001, неопубликованный документ WHO/V&B/01.36; материал доступен через Vaccines and Biologicals, World Health Organization, 1211 Geneva 27, Switzerland, а также через Интернет на сайте: http://www.who.int/vaccines-documents/DocsPDF01/www654.pdf). Expert review of a tool for rapidly assessing Hib disease burden. Geneva, 2001 (неопубликованный документ WHO/V&B/01.25; материал доступен через Vaccines and Biologicals, World Health Organization, 1211 Geneva 27, Switzerland, а также через Интернет на сайте: http://www.who.int/vaccines-documents/DocsPDF01/www604.pdf). Introduction of Haemophilus influenzae type b (Hib) vaccine into immunization programmes. Management guidelines, including information for health workers and parents. Geneva, 2000. (неопубликованный документ WHO/V&B/00.05; материал доступен через Vaccines and Biologicals, World Health Organization, 1211 Geneva 27, Switzerland, а также через Интернет на сайте: http://www.who.int/vaccines-documents/DocsPDF99/www9940.pdf). Mulholland EK, Hilton S, Adegbola R, et al. Randomized trial of Haemophilus influenzae type b tetanus protein conjugate vaccine for prevention of pneumonia and meningitis in Gambian infants. Lancet, 1997, 349:1191–1197. 30 Вакцина против гепатита A Резюме и выводы Гепатит A – это острое, как правило, самоизлечивающееся заболевание печени, возбудителем которого является вирус гепатита A (ВГА). ВГА передается от человека к человеку в основном фекально-оральным путем. Распространение гепатита A тесно связано с уровнем социальноэкономического развития, и сероэпидемиологические исследования показали, что распространенность анти-ВГА антител среди населения в целом колеблется от 15% до 100% в разных частях мира. Ежегодно регистрируется около 1.5 млн. клинических случаев гепатита A. У детей раннего возраста инфекция ВГА часто протекает бессимптомно, в то время как явная симптоматика болезни чаще проявляется у взрослых. В результате инфицирования ВГА формируется пожизненный иммунитет. На территориях с низкой эндемичностью гепатит A обычно наблюдается в единичных случаях среди лиц из групп высокого риска или в виде вспышек с вовлечением небольшого числа людей. На территориях с высокой эндемичностью большинство персон инфицируются ВГА в детском возрасте без проявления каких-либо симптомов. В странах, отличающихся низкой или промежуточной степенью эндемичности по данной форме патологии, случаи заболевания у взрослых происходят чаще, и поэтому проблема заболеваемости гепатитом A может ассоциироваться с весьма ощутимым медико-экономическим бременем. В настоящее время в мире имеется четыре типа инактивированных вакцин против ВГА. Обеспечивая пожизненный защитный эффект, все они являются безопасными и эффективными. Ни одна из вакцин не была лицензирована для введения детям, не достигшим годовалого возраста. Прежде чем принять окончательное решение по конкретизации национальной политики в области иммунизации против гепатита A, следует тщательно проанализировать результаты соответствующих эпидемиологических исследований и выгодность производимых в конечном счете затрат. При выработке такого решения следует сопоставить уровень воздействия гепатита A на состояние общественного здоровья в сравнении с другими управляемыми инфекциями, включая вирусный гепатит B, Haemophilus influenzae типа b, краснуху и желтую лихорадку. В странах с высокой эндемичностью по гепатиту A большинство населения инфицируется вирусом в детстве без проявлений симптомов заболевания, при этом происходит эффективное предотвращение проявления клинической формы гепатита A у подростков и взрослых. В таких странах не рекомендуется проводить массовые программы вакцинации. В странах с промежуточной эндемичностью по данному заболеванию, где относительно многочисленная доля взрослой части населения восприимчива к ВГА, и где гепатит A представляет собой значительное бремя для общественного здоровья, массовая вакцинация детей может быть продумана как дополнение к мероприятиям по санитарному просвещению и улучшению санитарногигиенической обстановки. В регионах с низкой эндемичностью вакцинация против гепатита A показана для населения с повышенным риском инфицирования, например, для лиц, выезжающих в районы с промежуточной или высокой степенью эндемичности. Воздействие на здоровье населения Гепатит A – это острое, как правило, самоизлечивающееся заболевание печени, возбудителем которого является вирус гепатита A (ВГА). Вирус встречается во всех странах мира и вызывает около 1.5 млн. случаев заболевания клинической формой гепатита ежегодно. Только человек является резервуаром данной вирусной инфекции. Передача инфекции в основном происходит фекально-оральным путем и напрямую зависит от неудовлетворительных санитарногигиенических условий. В большинстве случаев инфекция передается при тесном контакте с заразным человеком, а также при потреблении загрязненных продуктов питания и воды. Вирус выделяется вместе с испражнениями у лиц с бессимптомной и симптоматической инфекцией. При 31 благоприятных условиях ВГА может сохранять свою жизнеспособность в окружающей среде в течение месяцев. Не исключена передача ВГА и через кровь, но это случается гораздо реже. Средний инкубационный период равен 28 дням, но может варьировать от 15 до 50 дней. Примерно через 10-12 дней после инфицирования вирус можно обнаружить в пробах крови и стула. Обычно человек бывает наиболее заразным с 14-21 дня до появления симптомов вплоть до 7 дня после появления симптомов. Выработка антител к ВГА происходит в ответ на воздействие инфекционного начала, и поэтому данные о наличии антител могут служить маркером циркуляции вируса среди населения. Самый низкий уровень распространенности ВГА наблюдается в странах Северной Европы (примерно 15%). В Австралии, других частях Европы, США и Японии у 40%-70% взрослой части населения обнаруживаются антитела к ВГА. Практически у всех взрослых, проживающих в развивающихся регионах мира, прослеживаются серологические подтверждения инфицирования в прошлом. Опасность развития симптоматической формы болезни вследствие инфицирования ВГА напрямую зависит от возраста. У детей моложе 6 лет инфекция ВГА зачастую протекает бессимптомно, и желтуха проявляется лишь у 10% инфицированных. У детей более старшего возраста, а также у взрослых эта инфекция, как правило, протекает с развитием клинического заболевания с появлением желтухи в более чем 70% случаев. Следовательно, высоко эндемичные по ВГА территории характеризуются проявлением бессимптомных инфекций у детей на фоне единичных случаев заболевания клинической формой гепатита A. Из практических соображений весь мир можно разделить на регионы с низкой, промежуточной и высокой степенью эндемичности по гепатиту A, хотя встречаются и региональные особенности в отношении эндемичности внутри страны. На территориях с низкой эндемичностью заболевание в основном диагностируется у подростков и взрослых из групп высокого риска (в частности, у мужчин-гомосексуалистов, потребителей инъекционных наркотиков), у лиц, посещающих страны с промежуточной и высокой эндемичностью по ВГА, а также среди определенных подгрупп населения (например, в закрытых религиозных общинах). В кругу названных контингентов населения могут также периодически возникать вспышки гепатита A. На территориях с низкой эндемичностью могут возникать единичные вспышки гепатита A из-за передачи инфекции через продукты питания и воду. На территориях с промежуточной эндемичностью инфекция среди населения передается преимущественно от человека к человеку часто периодическими вспышками. В этих странах многим людям удалось избежать инфицирования в раннем детстве, но они заражаются позднее в своей жизни, когда клиническая форма гепатита встречается чаще. В этих регионах большинство случаев заболевания регистрируется в позднем детстве и среди молодых взрослых. На территориях с высокой степенью эндемичности, когда риск инфицирования на протяжении всей жизни превышает 90%, большинство случаев инфицирования происходят в раннем детстве, а сама инфекция протекает бессимптомно. Таким образом, в этих странах клиническая форма гепатита A наблюдается редко. Страны, переживающие переходный период на пути преобразования из развивающихся в страны с развитой экономикой, будут постепенно переходить из высокой в категорию территорий с промежуточной эндемичностью, и гепатит A, по-видимому, станет в этих регионах более серьезной проблемой. Несмотря на то, что гепатит A в большинстве случаев излечивается самопроизвольно и редко бывает смертельно опасным, данная форма патологии может ассоциироваться с ощутимым экономическим бременем, особенно в странах с низкими и промежуточными показателями заболеваемости. В США, стране с относительно низкой эндемичностью по гепатиту A, расчеты, в основу которых положены данные эпиднадзора за период с 1989 г., показали, что ежегодные медицинские и трудовые издержки составили примерно 200 млн. долларов США. 32 Вирус и болезнь ВГА относится к семейству Picornaviridae, куда входят энтеровирусы и риновирусы человека. Будучи единственным представителем вида, ВГА составляет собственный класс под названием гепатовирус. ВГА представляет собой безоболочный («голый») вирус диаметром 27-28 нм без элементов морфологической структуры, позволяющей отличать его от других пикорнавирусов. Четыре структурных белка инкапсулируют РНК-содержащий геном. Вируснейтрализующие сайты для анти-ВГА антител в основном находятся в структуре двух из упомянутых белков. Несмотря на то, что уже удалось выделить шесть генотипов ВГА, невозможно с помощью серологической реакции определить изменчивость на этих вируснейтрализующих сайтах. Вирус остается относительно стабильным при низком уровне pH и умеренных температурах, однако при высоких температурах (при 85C/185F) он инактивируется практически мгновенно; то же самое происходит в среде формалина или хлора. Сам ВГА не обладает цитопатогенными свойствами, но повреждение клеток печени происходит под воздействием клеток, опосредующих иммунный ответ. Клиническое течение острого гепатита A невозможно отличить от прогрессирования острых вирусных гепатитов другого типа. Типичные симптомы проявляются на фоне повышенной температуры, недомогания, анорексии, тошноты и ощущения дискомфорта в области живота с последующим выделением черной мочи и появлением желтухи. Тяжесть течения болезни и вероятность летального исхода повышаются в старших возрастных группах. Процесс выздоровления после гепатита A может протекать медленно и характеризуется такими признаками, как усталость, тошнота и отсутствие аппетита. Осложнения при заболевании гепатитом A включают в себя рецидивирующий, холестатический и скоротечный гепатиты. Молниеносный гепатит имеет место примерно в 0.01% случаев с клинической формой инфекции, и такое состояние характеризуется стремительным ухудшением функции печени и крайне высоким показателем летальности. Случаев с хронической инфекцией ВГА не бывает. В настоящее время нет специфической антивирусной терапии. Этиологический диагноз ставится путем определения в сыворотке крови IgM антител к ВГА (IgM анти-ВГА). Выявление вируса или вирусных антигенов в образцах стула не имеет большого значения для рутинной диагностики. Формирование иммунного ответа Защитные антитела вырабатываются в ответ на инфекцию и сохраняются в течение всей жизни. Протективная роль анти-ВГА антител была продемонстрирована на примере защитного эффекта против гепатита A, в результате пассивной иммунизации с использованием сывороточного иммуноглобулина. Влияние мукозального иммунитета на инфекцию ВГА неизвестно. Обоснование необходимости вакцинопрофилактики Несмотря на то, что данное заболевание обычно излечивается самопроизвольно, не имеет серьезных остаточных явлений и характеризуется низким показателем летальности, страдания людей в результате инфицирования могут быть значительными. В дополнение, прямые и косвенные медицинские издержки, включая неизбежные затраты на меры инфекционного контроля, могут представлять для общества ощутимое экономическое бремя. Проведенный в США анализ полезности затрат указывает на то, что в некоторых сообществах проведение крупномасштабной иммунизации позволит добиться экономии средств. Однако, в зависимости от расходов, связанных с ведением случаев с клинической формой болезни и вакцинацией (затраты на вакцину и ее введение), получаемые статистические данные по критерию «затраты-выгоды» будут сильно отличаться при сопоставлении в разных странах. С течением времени, по мере социально-экономического развития, произойдет снижение интенсивности передачи вирусного гепатита A, особенно за счет улучшения санитарногигиенических условий и санитарного просвещения. К сожалению, во многих частях мира 33 наблюдаются низкие темпы социально-экономического развития. На сегодняшний день еще не удалось разработать препараты для лечения ВГА, однако в любом случае противовирусная терапия вряд ли сможет стать реальной альтернативой соответствующим вакцинам. Можно воспользоваться профилактическим введением иммуноглобулина как до, так и после заражения, к примеру, незадолго до посещения эндемичной по гепатиту A территории или сразу после вероятного воздействия вирусной инфекции. Однако, пассивная иммунизация иммуноглобулином дает лишь кратковременный защитный эффект (от трех до пяти месяцев) и, в сравнении с долгосрочным иммунитетом от вакцинации, относительно высока по затратам. В настоящее время есть несколько вакцин против гепатита A, обладающих высокой эффективностью и обеспечивающих формирование длительного иммунитета у взрослых и детей старше 2-3 лет. В странах, где клиническая форма гепатита A представляет собой важную проблему здравоохранения, мероприятия по иммунизации, скорее всего, можно считать экономически целесообразным методом борьбы с данным заболеванием. Вакцины против гепатита A Методы культивирования ВГА в культурах клеток сделали возможным получать вирус в достаточном количестве для производства вакцины. Было разработано несколько инактивированных или живых аттенуированных вакцин против гепатита A, но в настоящее время в мире имеются всего лишь четыре инактивированные вакцины для профилактики гепатита A. Все четыре вакцины схожи в отношении эффективности и побочных действий. Вакцины предназначены для парентерального введения курсом из двух доз с интервалом 6-18 мес. Конкретный объем дозы вакцины, прививочный календарь, равно как и возрастные группы, для которых лицензирована вакцина, а также наличие или отсутствие формы выпуска отдельно для детей и взрослых – все эти условия задаются фирмами-изготовителями. Нет лицензированной вакцины для детей в возрасте до года. Три вакцины изготавливаются из адаптированной к ВГА культуры клеток фибробластов человека. После очистки от клеточного детрита препарат ВГА инактивируют формалином и адсорбируют на гидроокись алюминия, используемую как адъювант. В состав одной вакцины консервант не включают; две другие выпускаются с включением 2-феноксиэтанола в виде консерванта. Четвертую вакцину изготавливают из вируса гепатита A, размноженного в культурах диплоидных клеток человека, инактивировнного формалином с последующей очисткой. Полученный препарат адсорбируют к биодеградируемым фосфолипидным везикулам размером 150 нм, на поверхности которых выступают гемагглютинины и нейрамидаза вируса гриппа. Предполагается, что такие вирусомные вакцины оказывают целенаправленное воздействие на улучшенные вирусом гриппа антитело-представляющие клетки, так же как макрофаги, таким образом стимулируя быструю вакцино-индуцированную пролиферацию В-клеток и Т-клеток у большинства вакцинированных. В 1996 г. в нескольких странах была лицензирована комбинированная вакцина, в состав которой входят инактивированная вакцина против гепатита A и рекомбинантная вакцина против гепатита B, для введения детям в возрасте от одного года и старше. Комбинированная вакцина используется курсом из трех доз с интервалом 0, 1, 6 мес. Все вакцины против гепатита A отличаются высокой иммуногенностью. Почти в 100% случаев у взрослых развивается протективный уровень антител в течение одного месяца после введения однократной дозы вакцины. Аналогичные результаты были получены в отношении детей и подростков как в развивающихся, так и в развитых странах. Протективная эффективность этой вакцины против клинической формы заболевания была определена в итоге проведения двух крупномасштабных исследований. В результате введения двух доз вакцины с интервалом в 1 мес. приблизительно у 40 тыс. детей из Таиланда в возрасте от 1 года до 16 лет протективная эффективность составила 94% (при 95% доверительном интервале: 82%–99%). Примерно у 1000 детей в возрасте 2–16 лет, проживающих в США в крайне эндемичной зоне, эффективность одной дозы вакцины составила 100% (при 95% доверительном интервале: 87%–100%). 34 Несмотря на то, что одна доза вакцины способна индуцировать, по меньшей мере, краткосрочный защитный эффект, фирмы-изготовители рекомендуют в настоящее время введение двух доз для формирования долгосрочного иммунитета. В итоге исследований, посвященных оценке длительности защитного эффекта от введения двух или более доз вакцины против гепатита A, у 99%–100% вакцинированных наблюдались уровни антител, указывающие на сохранение иммунной защиты в течение 5–8 лет после вакцинации. Кинетические модели снижения уровня антител говорят о том, что продолжительность иммунитета, очевидно, сохраняется, как минимум, 20 лет, а, возможно, и в течение всей жизни. Необходимо заниматься постмаркетинговым надзором для отслеживания поствакцинального долгосрочного иммунитета, а также для уточнения целесообразности введения бустерных доз вакцины. Это особенно актуально на территориях с низким уровнем эндемичности по данному заболеванию при отсутствии естественного бустерного эффекта. Уже многие миллионы людей прошли вакцинацию против ВГА. Современные вакцины хорошо переносятся, и не отмечается каких-либо серьезных неблагоприятных проявлений, которые были статистически связаны с их использованием. Среди противопоказаний к вакцинации против гепатита A можно назвать установленную аллергическую реакцию на любой из компонентов вакцины. Допускается введение вакцины против гепатита A вместе со всеми другими вакцинами, вошедшими в Расширенную программу иммунизации, а также с вакцинами, которые обычно получают лица перед поездкой в другие страны и территории. Параллельное введение сывороточного иммуноглобулина не оказывает значительного воздействия на выработку защитных антител. Позиция ВОЗ в отношении вакцины против гепатита A Ныне используемые вакцины против гепатита A известны, как обладающие хорошим качеством, и соответствуют вышеупомянутым требованиям ВОЗ. Однако они не лицензированы для детей, не достигших годовалого возраста. Эффективность вакцинации у детей до 1 года отличается изменчивостью ввиду взаимодействия материнских антител. Хотя современные вакцины и формируют долгосрочный иммунитет после введения двух инъекций с интервалом 6–18 мес., высокие уровни защитного эффекта достигаются после одной дозы. В настоящее время поощряются исследования по изучению длительности иммунного ответа после введения одной дозы вакцины. При планировании крупномасштабных прививочных мероприятий против гепатита A следует тщательно анализировать выгодность производимых затрат и устойчивость разных стратегий профилактики гепатита A, а также проводить оценку потенциальных долгосрочных эпидемиологических последствий вакцинации при различных уровнях охвата. В странах, где высока степень эндемичности по гепатиту A, воздействию инфекционного начала ВГА подвержено практически все население вплоть до наступления 10-летнего возраста. В таких странах клиническая форма гепатита A обычно не является существенной проблемой здравоохранения, поэтому нет необходимости проводить массовые прививочные мероприятия. В развитых странах с низкой эндемичностью по гепатиту A и высокими уровнями заболеваемости среди определенных групп населения высокого риска рекомендуется проводить вакцинацию последних против гепатита A. К группам риска можно отнести потребителей инъекционных наркотиков, мужчин-гомосексуалистов, лиц, посещающих неблагополучные в эпидемиологическом отношении районы, и отдельные этнические или религиозные группы. Однако, следует отметить, что программы вакцинопрофилактики, исключительно ориентированные на конкретные группы риска, лишь незначительно влияют на общую ситуацию с заболеваемостью в стране. На территориях с промежуточной эндемичностью, где среди населения в целом инфекция в основном передается от человека к человеку (нередко с периодическими вспышками), успех борьбы с гепатитом A может быть обеспечен за счет широкомасштабных программ вакцинации. Конкретные рекомендации относительно вакцинации против гепатита A при эпидемической вспышке зависят от эпидемиологической обстановки по гепатиту A в конкретной местности, а также от целесообразности скорейшей реализации массовой прививочной программы. 35 Использование вакцины против гепатита A при купировании вспышек на уровне местного населения имело наибольший успех среди изолированных сообществ с малым числом жителей, когда вакцинация начиналась на раннем этапе вспышки, и обеспечивались высокие уровни охвата различных возрастных когорт. Наряду с прививочными мероприятиями должна проводиться работа по гигиеническому просвещению и улучшению санитарно-гигиенических условий. Несмотря на то, что обусловленное гепатитом A бремя болезни весьма ощутимо во многих странах, окончательное решение о включении вакцины против гепатита A в календарь профилактических прививок для детского населения должно приниматься в контексте всех мероприятий по иммунизации. Сюда следует отнести прививки против гепатита B, Hib, краснухи и желтой лихорадки, а в ближайшем будущем – и пневмококковые вакцины, которые, очевидно, окажут серьезное влияние на состояние здоровья населения. Ранее настоящая глава была выпущена в форме доклада с изложением официальной позиции ВОЗ: Hepatitis A vaccines: WHO position paper. Weekly Epidemiological Record, 2000, 75:38–42. Этот материал также доступен через Интернет на сайте: http://www.who.int/wer/pdf/2000/wer7505.pdf. Основные моменты вакцинации Тип вакцины* Инактивированная для внутримышечного введения Количество доз Две Календарь прививок Вторая доза вводится через 6-18 мес. после первой (сроки определяются конкретной фирмой-изготовителем) Ревакцинация Может не потребоваться; фирмы-изготовители рекомендуют ревакцинировать в 10-летнем возрасте Противопоказания Сенсибилизация к предыдущей дозе Побочные реакции Местные в легкой форме и системные реакции Особые меры предосторожности Иммунитет не формируется у детей, не достигших возраста одного года * В нескольких странах для вакцинации детей в возрасте одного года и старше имеются запасы комбинированной вакцины, в состав которой входит инактивированная вакцина против гепатита A и рекомбинантная вакцина против гепатита B. Вакцина предназначена для введения согласно календарю курсом из трех доз с интервалом 0, 1, 6 мес. Библиография основных изданий Centers for Disease Control and Prevention. Prevention of hepatitis A through active or passive immunization. Recommendation of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). Morbidity and Mortality Weekly Report, 1999, 48(RR–12):1–37. Feinstone SM, Gust ID. Hepatitis A Vaccine. In: Plotkin SA, Orenstein WA, eds. Vaccines (3rd ed.). Philadelphia: WB Saunders Company; 1999. pp. 650–671. Innis BL, Snitbhan R, Kunasol, et al. Protection against hepatitis A by an inactivated vaccine. Journal of the American Medical Association, 1994, 271:28–34. Public health control of hepatitis A: Memorandum from a WHO meeting. Bulletin of the World Health Organization, 1995, 73:15–20. 36 Werzberger A, Mensch B, Kuter B, et al. A controlled trial of a formalin-inactivated hepatitis A vaccine in healthy children. New England Journal of Medicine, 1992, 327:453–457. 37 Вакцина против гепатита В Стратегии здравоохранения Гепатит B – это вирусная инфекция печени. Более 2 млрд. человек во всем мире инфицировано вирусом гепатита В в настоящее время. Примерно 350 млн. имеют хроническую инфекцию и относятся к группе высокого риска по заболеванию и летальному исходу от цирроза печени и первичного рака печени, т.е. от тех болезней, которые ежегодно уносят от 500 до 750 тыс. жизней. Гепатит B можно предотвратить с помощью безопасной и эффективной вакцины – первой вакцины, полученной в мире против рака. В определенных регионах мира хроническая форма инфекции вирусного гепатита B (ВГВ) имеет высокую распространенность (более 8%). Эти регионы включают все страны, расположенные к югу от пустыни Сахара; страны Юго-Восточной Азии, в том числе Индонезия, Китай, Корейская Народно-Демократическая Республика и Филиппины; страны Восточного Средиземноморья, за исключением Израиля; острова Южной и Западной частей Тихого океана; внутренний бассейн реки Амазонки; и некоторые страны Карибского бассейна, в частности, Доминиканская Республика и Гаити. Заболевание умеренно распространено (2-7%) в странах Южной, Центральной и Юго-Западной Азии, Израиле, Японии, в государствах Восточной и Южной Европы, Российской Федерации, а также в большинстве стран Центральной и Южной Америки. Распространенность хронической инфекции вирусного гепатита B сохраняется на низком уровне (менее 2% среди населения в целом) в Австралии, Новой Зеландии, Северной и Западной Европе и Северной Америке. Если вакцинация проводится до инфицирования, то это предотвращает болезнь и состояние носительства практически у всех вакцинированных. Такую вакцинацию получили более 500 млн. человек, а сама вакцина оказалась одной из самых безопасных, наиболее иммуногенных и эффективных вакцин. На уровне популяции данная прививка особенно эффективна в рамках календаря профилактической иммунизации для детского населения, хотя она может использоваться для лиц любого возраста. Резкое снижение стоимости вакцины в развивающихся странах с 20 до 0.25-0.50 долларов США за одну детскую дозу позволило должностным лицам здравоохранения всерьез рассмотреть вопрос о массовой вакцинации детей раннего возраста. Кроме того, все увеличивающееся число стран готово считаться с бременем болезни, обусловленным хронической инфекцией ВГВ, когда речь идет о хронической болезни печени, циррозе и раке печени. Эти факторы оказались важными для принятия положительного решения вопроса о включении вакцины против гепатита B в национальные календари детских профилактических прививок. Теперь всеобщая иммунизация детей рассматривается каждой страной как надлежащая стратегия ведения долгосрочной борьбы с хронической инфекцией ВГВ и ее последствиями (циррозом и раком печени). Эта вакцина была впервые получена в США в 1982 г., когда первоначальная стратегия заключалась в проведении вакцинации групп населения с высоким риском по инфекции ВГВ до воздействия заразного начала (например, среди медработников, гомосексуалов и лиц с гетеросексуальной ориентацией, имеющих множество половых партнеров). По мере того, как данная вакцина стала широко доступной, аналогичная стратегия была заимствована и другими промышленно развитыми странами. К середине 1980-х годов несколько стран с крайне высокой распространенностью хронической инфекции ВГВ приступили к рутинной иммунизации младенцев при рождении. В 1992 г. ВОЗ рекомендовала включить вакцину против гепатита B в национальные календари профилактических прививок тем странам, в которых к 1995 г. частота выявления хронической инфекции ВГВ составила 8% или более, а к началу 1997 г. эта рекомендация касалась всех без исключения стран. Более 135 стран уже выполнили эту рекомендацию. 38 Позиция ВОЗ Вакцину против гепатита B необходимо включить в национальные календари детских профилактических прививок для всего детского населения во всех странах. Некоторые промышленно развитые страны расценивают вакцинацию подростков в качестве их основной стратегии вакцинопрофилактики. Приоритетные направления стратегии иммунизации против гепатита B в порядке их важности таковы: плановая вакцинация детей грудного возраста; профилактика перинатальной передачи инфекции ВГВ (от матери ребенку); вакцинация «вдогонку» более старших возрастных групп. Плановая вакцинация детей грудного возраста Рутинная вакцинация всех младенцев как составная часть национальных календарей профилактических прививок должна быть важнейшим приоритетом для всех стран. В странах с высокой эндемичностью гепатита В и уровнем распространенности поверхностного антигена (HBsAg) (8% или более) плановая вакцинация детей грудного возраста против гепатита B может быстро снизить передачу инфекции, потому что в большинстве случаев хроническая инфекция приобретается как результат ее распространения от матери ребенку или от одного ребенка другому в течение первого года жизни. В странах с промежуточным уровнем эндемичности по вирусному гепатиту B (при распространенности HBsAg 2%–7%), а также с низкой эндемичностью (при распространенности HBsAg менее 2%) плановая вакцинация детей грудного возраста против гепатита B также является самой приоритетной задачей. Этот вопрос ставится именно так, потому что большая доля хронических инфекций в этих странах приобретается в детском возрасте, и большинство приобретаемых в детские годы инфекций приходятся на группы детей, рожденных матерями, которые НЕ были инфицированы вирусом гепатита B. Эти инфекции все равно не удалось бы предотвратить за счет усилий перинатальных служб профилактики гепатита B, обеспечивающих не только поголовное обследование беременных женщин на HBsAg, но и иммунизацию детей грудного возраста, рожденных матерями с положительной реакцией на HBsAg, еще до воздействия инфекционного начала. Календари прививок против гепатита B могут быть достаточно гибкими. Имеются различные варианты добавления этой вакцины в уже действующие национальные календари профилактических прививок без дополнительных явок в прививочные пункты (табл. 6). 39 Таблица 6. Возможные варианты включения вакцины против гепатита B в календари профилактических прививок для детского населения Возраст Посещение по линии РПИ Антигены для введения в тот же день Без введения дозы при рождении При введении дозы при рождении Вариант 1 Вариант 2 Вариант 3 При рождении 0 БЦЖ (ОПВ0)* 6 нед. 1 ОПВ1, АКДС1, Hib1 HepB1(м/к) HepB2(м) АКДСHepB1(к) 10 нед. 2 ОПВ2, АКДС2, Hib2 HepB2(м/к) АКДСHepB2(к) 14 нед. 3 ОПВ3, АКДС3, Hib3 HepB3(м/к) HepB3(м) АКДСHepB3(к) 9-12 мес. 4 Коревая Коревая Коревая HepBрожд.(м) Коревая HepB-рожд.(м) * Подлежит введению только в тех странах, где наблюдается высокий уровень эндемичности по данному заболеванию. (м) = моновалентная вакцина; (м/к) = моновалентная или комбинированная вакцина; (к) = комбинированная вакцина С точки зрения комплексных мероприятий по вакцинопрофилактике, обычно проще обеспечить введение трех доз вакцины против гепатита B в те же сроки, когда ребенок получает три дозы АКДС (табл. 6, вариант 1). Такой календарь прививок позволяет избежать приобретение в раннем детском возрасте инфекций, на которые приходится основное бремя болезни, обусловленное передачей вируса гепатита B в странах с высокой эндемичностью по данному заболеванию, и также предотвратить инфекции, возникающие в последующем периоде жизни. Однако такой календарь прививок не позволяет предотвратить инфицирование вирусом гепатита B в перинатальном периоде, поскольку в него не включена иммунизация против гепатита B при рождении. Другие варианты календаря прививок могут использоваться для профилактики перинатального инфицирования вирусом гепатита B, а именно: вакцинация тремя дозами моновалентной вакцины против гепатита B при введении первой дозы в момент рождения, а второй и третьей доз в те же сроки, когда вводятся первая и третья дозы вакцины АКДС (вариант 2); или вакцинация четырьмя дозами, при которой после введения дозы моновалентной вакцины против гепатита B при рождении даются три дозы комбинированной вакцины (например, АКДС-HepB) (вариант 3). • Календарь прививок тремя дозами (вариант 2) является менее дорогим, но более сложным в плане очередности введения препаратов, поскольку во время второго визита младенцы получают другие входящие в РПИ вакцины по сравнению с теми, которые им вводятся при первом посещении прививочного пункта. • Календарь прививок четырьмя дозами (вариант 3) является более простым с точки зрения комплексного подхода к вакцинопрофилактике, но одновременно более дорогостоящим. Профилактика перинатальной передачи вируса гепатита B В целях профилактики передачи вируса гепатита B от матери ребенку первая доза вакцины против гепатита B должна быть введена как можно скорее после его рождения, предпочтительно в первые 40 24 часа. В странах, где роды в основном происходят в условиях ЛПУ, наиболее подходящая стратегия профилактики передачи инфекции от матери ребенку заключается в получении дозы вакцины против гепатита B всеми младенцами при рождении. Затратный вариант профилактики связан с высоким уровнем охвата дородовым наблюдением, что позволяет обеспечить скрининг всех беременных женщин на HBsAg и иммунизацию детей от инфицированных матерей сразу после рождения. Однако требуются немалые средства для скрининга беременных женщин и отслеживания младенцев, рожденных инфицированными матерями. При определении приоритетности внедрения в практику стратегий, нацеленных на профилактику перинатальной передачи вируса гепатита B в конкретной стране, должен быть взят во внимание относительный вклад такого механизма передачи инфекции в суммарное бремя заболевания гепатитом B, а также целесообразность введения первой дозы вакцины против гепатита B при рождении ребенка. В целом, из практических соображений вакцину против гепатита B следует сразу вводить младенцам, рожденным в условиях стационара. Более того, при наличии моновалентной вакцины против гепатита B, расфасованной в рассчитанные на одну дозу инъекторы (например, UnijectTM), введением вакцины против гепатита B новорожденным могут также заниматься лица, принимающие роды на дому. Когда решается вопрос о целесообразности введения вакцины новорожденному, необходимо взять во внимание следующие принципы. • Для всех стран. Задача достижения высокого уровня завершения серии прививок, предназначенных для всех детей грудного возраста, должна рассматриваться как самая приоритетная, поскольку статус полностью вакцинированного ребенка во многом будет предопределять показатели распространенности хронических инфекций вирусного гепатита B у детей независимо от решения вопроса о целесообразности введения вакцины новорожденному. • В отношении тех стран, где наблюдается высокий процент приобретенных хронических инфекций ВГВ в перинатальном периоде (например, в Юго-Восточной Азии). Если страна ввела вакцину против гепатита B в практику иммунизации, вакцину следует вводить детям вскоре после их рождения в условиях стационара. Кроме того, должны приниматься соответствующие меры в целях введения вакцины против гепатита B как можно скорее после рождения ребенка на дому. • В отношении тех стран, где наблюдается низкий процент приобретенных хронических инфекций ВГВ в перинатальном периоде (например, в Африке). Вопрос о введении вакцины при рождении ребенка должен решаться с учетом результатов оценки относительного вклада перинатального механизма передачи инфекции вируса гепатита B в суммарное бремя болезни, а также исходя из соображений целесообразности и экономической эффективности от введения такой дозы. Вакцинация «вдогонку» более старших возрастных групп Как только вакцина против гепатита B становится неотъемлемой частью календаря профилактических прививок для детского населения, через несколько лет у детей постепенно будет сформирован иммунитет против инфекции ВГВ, и уровень распространенности хронической инфекции ВГВ будет снижен. Необходимость в проведении вакцинации «вдогонку» среди более старших возрастных групп, таких как подростки и взрослые, определяется на основании базовых эпидемиологических данных об инфекции ВГВ в стране, актуальности решения проблемы резкого снижения заболеваемости и показателей экономической эффективности. Во всех странах медработники, контактирующие с кровью в своей производственной деятельности, скорее всего, должны быть отнесены к группе высокого риска по инфекции ВГВ и должны рассматриваться в качестве кандидатов для прохождения иммунизации. 41 В странах с высокой эндемичностью (при распространенности HBsAg на уровне 8% или более) рутинная вакцинация детей грудного возраста позволяет добиться резкого снижения передачи ВГВ. В такой ситуации, как правило, нет необходимости заниматься вакцинацией «вдогонку» детей более старшего возраста. В сущности, такого рода вакцинация лиц из более старших контингентов будет иметь относительно ограниченное значение, так как к этому времени большинство взрослых уже будут инфицированы. В странах с промежуточной эндемичностью (при распространенности HBsAg на уровне 2%–7%), а также с низкой эндемичностью (при распространенности HBsAg на уровне менее 2%) может ощущаться существенное бремя болезни, обусловленное приобретенными хроническими инфекциями у детей более старшего возраста, подростков и взрослых. В таком случае, возможно, следует рассмотреть вопрос о целесообразности проведения среди старших возрастных групп прививочных мероприятий «вдогонку» в дополнение к рутинной вакцинации детей грудного возраста. К возможным целевым группам для охвата вакцинацией «вдогонку» следует отнести такие когорты населения, как подростки и лица, подверженные факторам риска по приобретению инфекции вирусного гепатита B. Специальные вопросы Бустерные дозы: Введение бустерных доз не рекомендуется.Исследования показали, что те младенцы, дети и взрослые, которые прошли иммунизацию против гепатита B, получив три дозы вакцины, защищены от гепатита B, по меньшей мере, на период 15 лет, даже если со временем у них не сохраняется обнаруживаемый уровень антител. Долгое сохранение протективного иммунитета зависит от иммунологической памяти, при которой вторичный иммунный ответ антител появляется под воздействием инфекции ВГВ. Озабоченность населения: Несмотря на то, что за последние 20 лет высказывались опасения по поводу того, что причиной развития некоторых хронических заболеваний могла быть вакцина против гепатита B, не существует фактических данных в пользу возникновении какой-либо хронической болезни из-за введения данной вакцины. Например, в середине 1990-х годов выдвигались предположения о том, что эта вакцина может служить причиной рассеянного склероза. Однако результаты проведенных исследований опровергают эти домыслы, в частности, в докладе Института медицины (США) в 2002 г. было указано отсутствие очевидных доказательств о существовании причинно-следственных связей между вакцинацией взрослых против гепатита B и развитием у них рассеянного склероза. Основные моменты вакцинации Тип вакцины Рекомбинантная ДНК или изготовленная из плазмы крови Количество доз Три дозы для внутримышечного введения в верхнюю часть бедра ребенка и в дельтовидную мышцу взрослого Календарь прививок Несколько вариантов (см. выше) Ревакцинация Не требуется Противопоказания Анафилактическая реакция на введение предыдущей дозы Побочные реакции Локальная болезненность и покраснение, редко – анафилактическая реакция Особые меры предосторожности При существовании риска перинатальной передачи инфекции новорожденному его следует вакцинировать 42 Библиография основных изданий Andre FE, Zuckerman AJ. Review: protective efficacy of hepatitis B vaccine in neonates. Journal of Medical Virology, 1994, 44:144–51. Centers for Disease Control and Prevention. Hepatitis B virus: a comprehensive strategy for eliminating transmission in the United States through universal childhood vaccination: recommendations of the Immunization Practices Advisory Committee (ACIP). Morbidity and Mortality Weekly Report, 1991, 40(No. RR–13):1–25. Centers for Disease Control and Prevention. Achievements in Public Health: Hepatitis B vaccination, United States, 1982-2002. Morbidity and Mortality Weekly Report, 2002, 51(25): 549–552. Chang MH, Cen CJ, Lai MS, et al. Universal hepatitis B vaccination in Taiwan and the incidence of hepatocellular carcinoma in children. New England Journal of Medicine, 1997, 336:1855–1859. European Consensus Group on Hepatitis B Immunity. Are booster immunisations needed for lifelong hepatitis B immunity? Lancet, 2000, 355:561–565. Harpaz R, McMahon BJ, Margolis HS, et al. Elimination of chronic hepatitis B virus infections: results of the Alaska immunization program. Journal of Infectious Diseases, 2000, 181:413–418. Hepatitis B immunization. Introducing hepatitis B into national immunization services. (Fact sheet.) Geneva, 2001 (неопубликованный документ WHO/V&B/01.28; материал доступен через Vaccines and Biologicals, World Health Organization, 1211 Geneva 27, Switzerland, а также через Интернет на сайте: www.who.int/vaccines-documents/DocsPDF01/www598.pdf). Institute of Medicine Immunization Safety Review Committee. In: Straton K, Almario D, McCormack MC, eds. Hepatitis B vaccine and demyelinating disorders, 2002. Washington DC: National Academy Press, 2002. 43 Гриппозная вакцина Резюме и выводы Вирус гриппа серотипов A и B относится к распространенным причинам острых респираторных заболеваний. Несмотря на то, что и тот, и другой типы могут обусловить возникновение эпидемий, характеризующихся значительной заболеваемостью и смертностью, инфекция, вызванная вирусом B, обычно не выходит за пределы локализованных вспышек; в то же время вирусы гриппа A оказываются основной причиной обширных эпидемий, включая пандемии мирового масштаба. В регионах с умеренным климатом в период зимних эпидемий гриппом заболевают от 1% до 5% населения. В тропических географических зонах гриппом можно заболеть в любое время года, хотя конкретный вклад этой патологии в общую структуру заболеваемости и смертности определен не так четко. У детей данная инфекция наблюдается особенно часто, однако тяжелые формы заболеваемости и смертность от гриппа чаще регистрируются среди престарелых и представителей определенных групп риска. Во многих развивающихся странах сведения о специфике эпидемиологии гриппа на местном уровне являются либо отрывочными, либо отсутствуют вовсе. Общие экономические потери от отдельно взятой эпидемии гриппа весьма ощутимы, а в промышленно развитых странах общие ориентировочные затраты (прямые и косвенные) могут достигать примерно 10–60 млн. долларов США на 1 млн. населения. Если поверхностные антигены вирусов гриппа A подвергаются трансформации довольно часто, то вирусы гриппа серотипа B видоизменяются реже. Иммунитет, возникший после инфекции, вызванной одним штаммом, может не защитить полностью, против последующих антигенных вариантов. Как следствие этого, вакцины против гриппа должны разрабатываться с учетом циркулирующих штаммов, которые с наибольшей вероятностью могут послужить причиной следующей эпидемии. С этой целью по решению ВОЗ была организована Глобальная сеть центров эпиднадзора за гриппом, результаты деятельности которой лежат в основе составления ежегодных рекомендаций ВОЗ по составу гриппозной вакцины. Имеющаяся в настоящее время вакцина включает в себя два подтипа вируса A (A/H1N1 и A/H3N2), а также вирус гриппа B. Среди практически здоровых взрослых уровень защитного эффекта от клинического заболевания при введении соответствующих гриппозных вакцин в целом будет составлять примерно 50%–80%, тогда как вакцинация престарелых снижает риск развития серьезных осложнений или летального исхода на 70%–85%. Воздействие на здоровье населения Вирусам гриппа типа A и B принадлежит ведущая роль в развитии острых респираторных заболеваний. Несмотря на то, что вирус типа В нередко ассоциируется с ограниченными вспышками болезни в относительно легкой форме, данное заболевание может иногда вызывать сильные эпидемии со значительным числом летальных исходов. Однако, из-за частых изменений в антигенах, составляющих подтип вируса грипп A является ведущей причиной возникновения крупномасштабных эпидемий с большим количеством смертей и пандемий гриппа. Иммунитет, сформировавшийся под воздействием одного подтипа вируса гриппа A, не всегда может защитить от вариантов этого же подтипа. В регионах с умеренным климатом эпидемии гриппа A случаются почти каждую зиму. Большинство эпидемий длятся от 3 до 6 недель, хотя вирус может обнаруживаться в организме подвергшихся воздействию инфекции людей на протяжении нескольких недель до и после 44 вспышки. В условиях тропиков вирус может вызывать заболевания в течение всего года, хотя часто это происходит раз в два года. Учет такого важного явления, как «антигенный шифт», ведется еще с середины 18 века, и с тех пор это происходит в среднем с 30-летней периодичностью, становясь причиной возникновения пандемий, из которых самой опустошительной была пандемия 1918 г., известная как «Испанка», унесшая жизни более 20 млн. человек во всем мире. Менее тяжелые пандемии имели место в 1957, 1968 и 1977 гг. Грипп поражает все возрастные группы, но больше всего от этой инфекции страдают дети в возрасте от 5 до 9 лет. Однако самые высокие показатели заболеваемости в тяжелой форме и смертности наблюдаются среди лиц старше 65 лет. Известно, что на развитие осложнений могут повлиять несколько отклонений в состоянии здоровья. Они включают такие хронические заболевания, как болезни легких или сердечно-сосудистой системы, нарушения обмена веществ, в том числе сахарный диабет и дисфункция почек, и различные типы подавления иммунитета. Лица, находящиеся на долгосрочном лечении в стационарах, также относятся к группе риска по заболеванию гриппом и развитию осложнений в дальнейшем. Исследования беременных женщин показали увеличение остроты данного заболевания в период после I триместра. Уже в течение многих лет сезонный подъем смертности выше прогнозируемого фонового уровня являлся количественным показателем относительной тяжести эпидемий гриппа. Поскольку грипп можно спутать с другими респираторными инфекциями, и с учетом того, что пневмония – самое распространенное осложнение, смертность от гриппа часто выражают в избыточных летальных исходах от пневмонии. В периоды между пандемиями с 1918 по 1991 гг. в США средний ежегодный показатель избыточных смертей за время эпидемических вспышек гриппа составил 7.5–23 на 100 тыс. населения. Основная доля этих смертей приходится на возрастную группу старше 65 лет. В промышленно развитых странах заболевания гриппом ассоциируются со значительным экономическим бременем по затратам на медобслуживание, потерянным дням по нетрудоспособности или пропущенным занятиям в учебных заведениях и сбоям общего характера в социальной инфрастуктуре. В рамках ряда исследований для оценки издержек использовались самые разные методы. В Германии в 1996–1997 гг. ориентировочные общие издержки по причине эпидемии гриппа составили примерно 1 млрд. 45 млн. долл. США. В 1989 г., по данным исследования во Франции, общая сумма издержек вследствие заболеваемости гриппом превысила 1.9 млрд. долл. США. В США сумма ежегодных издержек исчислялась в пределах 11–18 млрд. долл. Под эгидой ВОЗ проводится глобальная программа вирусологического эпиднадзора, которая охватывает 82 страны и включает более 100 сотрудничающих лабораторий. В рамках сети обеспечивается сбор и анализ последней информации об антигенной и генетической структуре циркулирующих в настоящее время штаммов гриппа, что создает необходимые предпосылки для определения соответствующего состава ежегодных гриппозных вакцин. Тем не менее, система эпиднадзора за гриппом сильно отличается в разных странах мира. Системы эпиднадзора как за вирусами, так и за самой болезнью, весьма ограничены на африканском континенте, в то же время и то и другое постоянно совершенствуется в странах Азии и Южной Америки. Степень тяжести заболевания гриппом отчасти зависит от возрастной структуры и отклонений в состоянии здоровья населения до заболевания гриппом. В развивающихся странах гриппу, как правило, уделяют меньшее внимание, чем целому ряду других инфекционных заболеваний. Такая очевидная недооценка важности гриппа как серьезной инфекционной болезни, по всей вероятности, объясняется отсутствием эпидемиологических данных о ситуации с гриппом во многих странах этой группы. Более того, там, где заболеваемость гриппом имеет тенденцию к активизации в любое время года, а фоновый уровень смертности является высоким, сезонная избыточная смертность или заболеваемость пневмонией не является надежным индикатором его последствий. Таким образом, во многих развивающихся странах значимость гриппа можно определять лишь по результатам тщательно спланированных мероприятий по вакцинации. 45 Вирус и болезнь Вирусы гриппа относятся к семейству Orthomyxoviridae и подразделяются на серотипы A, B и C в зависимости от антигенных различий в их соответствующих нуклеокапсидах. Только типы А и В могут быть причиной клинической формы болезни, требующей какого-либо вмешательства. Сегментированный одноцепочечный РНК-содержащий геном этих вирусов кодирует, по меньшей мере, 10 белков. Оболочка вируса состоит из липидного бислоя, на слое матрикского белка (М1). Другой важный оболочечный белок М2 является мишенью для таких противовирусных препаратов, как амантадин и ремантадин. Липидный бислой содержит вкрапления гликопротеинов, которые обладают либо гемагглютинирующей активностью (HA), либо нейраминидной активностью (NA). Антигены HA и NA ответственны за прикрепление вируса к клеткам и проникновение внутрь клеток и, соответственно, за высвобождение вирусного потомства из инфицированных клеток, а также определяют подтипы вирусов гриппа A. Высокая частота мутаций и частые генетические реассортации благодаря сегментированной природе генома содействуют повышенной иммунологической изменчивости, особенно антигенов HA и NA вирусов гриппа A. Вирусы гриппа типа A обнаруживаются в организме животных, в частности у свиней, лошадей и различных видов птиц, а также у человека. Вирусные изоляты описываются соответственно следующей схеме: тип, место происхождения, номер штамма, год выделения вируса и подтип (например, A/Sydney/5/97 (H3N2)). Хотя имеются редкие исключения, человек, как правило, инфицируется вирусами таких подтипов, как H1, H2 или H3 и N1 или N2. Незначительные мутации постоянно индуцируют небольшие изменения в вышеперечисленных поверхностных гликопротеинах, приводя к возникновению «антигенного дрейфа». С другой стороны, процессы «антигенного шифта» вызывают большие изменения вследствие реассортации генетического материала из различных типов А-штаммов, хотя происходят в результате смешанной инфекции гриппа А у животных. Однако, подтипы вирусов гриппа животного происхождения могут время от времени приводить к развитию болезни непосредственно у человека. Хотя такие вирусы далеко не всегда могут эффективно инфицировать человека, показатели летальности могут быть высокими. Например, в 1997 г. птичий вирус подтипа H5N1 вызвал вспышку гриппа в Гонконге, на территории Особого административного района в Китае. Оказалось, что люди заразились этим вирусом от домашних кур и уток, в результате чего было зарегистрировано 18 случаев заболевания, из которых шесть имели летальный исход. Недавно была установлена реассортация между A/H3N2 и A/H1N1 при передаче инфекции от человека к человеку и, как следствие, появился подтип A/H1N2. Хотя вирус гриппа B ассоциируется главным образом с более низкими показателями инфицирования и менее тяжелыми формами болезни, этот возбудитель иногда становится причиной эпидемий такой же тяжести, как и вирусы типа A. Грипп B диагностируется только у человека, и его жертвами в основном бывают дети. Вирусы типа B не показывают ту же степень антигенной изменчивости, по сравнению с типом А. Вирус гриппа передается восприимчивому индивиду респираторным путем через секрет органов дыхания, который является доминирующим фактором и представляет собой мелкодисперсный аэрозоль, образующийся у больного при чихании, кашле или даже в момент разговора. Несмотря на то, что вирус гриппа типа A относительно стабилен в различных условиях внешней среды, низкая относительная влажность и пониженная температура оказывают благотворное воздействие на его выживаемость. Инкубационный период для вируса гриппа составляет от одного до пяти дней, а в среднем равен двум дням. В большинстве случаев вирус обнаруживается в пробах из дыхательных путей за 1-2 дня до и через 4-5 дней после начала заболевания, что соответствует периоду контагиозности больного. Состояния хронического вирусоносительства не бывает, но у детей раннего возраста период распространения вирусов более продолжителен, чем у взрослых. Клинические признаки заболевания характеризуются резким повышением температуры, головной болью, недомоганием и болью в мышцах. Общие симптомы обычно наблюдаются в течение трех дней, хотя высокая 46 температура может в отдельных случаях сохраняться до одной недели. После прекращения общей симптоматики еще в течение нескольких дней может продолжаться фарингит, ринит и сухой кашель. Клинический диагноз гриппа может оказаться ошибочным, так как целый ряд возбудителей инфекции, в том числе респираторно-синцитиальный вирус, может вызывать вспышки гриппоподобного заболевания, что лишний раз подчеркивает важность лабораторного подтверждения клинического диагноза. Хотя точная статистика связанных с заболеванием гриппом смертей по всем странам отсутствует, в США коэффициент смертности от гриппа колеблется в диапазоне от 30 до 150 случаев на 100 тыс. населения старше 65 лет, причем свыше 90% летальных исходов от пневмонии и гриппа приходится на группу взрослых более старшего возраста. Вторичная бактериальная пневмония (как правило, вызываемая Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae или Staphylococcus aureus) является наиболее распространенным осложнением после гриппа и в основном наблюдается у престарелых и лиц, страдающих определенными хроническими заболеваниями. Первичная гриппозная пневмония, очевидно, встречается редко, но отличается высоким уровнем летальности. Круп, хотя и возникает заметно реже, также в значительной мере ассоциируется со вспышками гриппа. По сложившейся традиции, окончательный диагноз гриппа ставят на основании выделения вируса или результатов серологической реакции. Вирус чаще всего изолируют из мазков носоглотки или зева, смывов из носовой полости или мокроты, полученных в пределах трех дней с момента заболевания. Культивирование может проводиться на куриных эмбрионах или клеточных культурах, чувствительных к размножению вирусов. В условиях традиционно оснащенной лаборатории требуется не менее 3–4 дней для выделения вирусов и идентификации типа. Серологическое подтверждение основано на статистически значимом повышении уровня IgG к возбудителю гриппа при исследовании первой и второй проб сыворотки крови, взятых соответственно в течение 5 дней с момента заболевания и не позднее чем через 10– 14 дней после этого. В последние годы для диагностики вирусов гриппа появляются более широкие возможности в плане проведения экспресс-анализов на наличие вирусных антигенов или нуклеиновых кислот, что сокращает время, необходимое для выявления вирусов. Формирование иммунного ответа Принято считать, что иммунитет против гриппа в основном формируется за счет сывороточных антител, хотя определенная положительная роль в этом процессе также принадлежит мукозальным антителам класса IgA и клеточному иммунному ответу. Примерно через 1–2 недели после первичного заражения в сыворотке появляются нейтрализующие гемагглютинацию (HAI) антитела, равно как и антитела к нейраминидазе, пики концентрации которых наблюдаются приблизительно через 3–4 недели. В случае реинфекции антитела образуются еще быстрее. Уровень антител к вирусам гриппа может оставаться высоким на протяжении нескольких месяцев или лет, хотя у некоторых групп высокого риска уровни антител могут понижаться по истечении нескольких месяцев после вакцинации. Антитела будут проявлять специфичность в пределах данного подтипа, но вследствие изменившейся антигенной структуры новых штаммов защитный эффект этих антител может быть ослаблен или утрачен. Наличие титров HAI на уровне 1:40 и выше (или нейтрализующих титров более 1:8) коррелирует с напряженностью иммунитета. Для выработки должного иммунитета у лиц преклонного возраста протективный иммунитет проявляется при титрах HAI выше, чем 1:80. Если антитела против HAI обеспечивают защиту от инфекции, то антитела против NA снижают количество вируса, высвобождаемого зараженными клетками, и могут улучшать самочувствие человека на фоне заболевания. Максимальные уровни секреторных антител класса IgA достигаются примерно спустя 14 дней после инфицирования, и их можно обнаружить в слюне, выделениях из носа, мокроте и смывах трахеи. Еще до активизации антителообразующих клеток появляются цитотоксические Тлимфоциты, специфичные к гриппу, которые ограничивают процесс инфицирования. Наряду с этим мононуклеарные клетки проникают в инфицированные дыхательные пути, благодаря чему обеспечивается антителозависимая клеточноопосредованная цитотоксичность против зараженных вирусом клеток. 47 Обоснование необходимости вакцинопрофилактики Во время эпидемии гриппа уровни инфицирования, как правило, остаются в пределах 1%–5%, однако частота инфицирования среди престарелых и лиц, длительное время находящихся в стационарных учреждениях, а также среди других групп высокого риска может доходить до 40%– 50%. По крайней мере в сообществах западных стран такие бактериальные осложнения, как пневмония, часто связаны с гриппом; суммарная ежегодная дополнительная летальность во время эпидемий гриппа составляет около 7.5–23 смертей на 100 тыс. населения. Грипп тяжелым экономическим бременем ложится на плечи не только общества, но и каждого человека в отдельности с точки зрения потребления ресурсов здравоохранения и падения объема производства. Гриппозные вакцины, прошедшие лицензирование на международном уровне, являются эффективными и безопасными. В период эпидемических вспышек гриппа соответствующая вакцинация может значительно снизить уровень респираторных заболеваний и потерю рабочих дней среди здоровых взрослых. Особенно важно то, что вакцинация может снизить частоту тяжелых форм заболевания и преждевременную смертность среди престарелых, а также среди лиц с фоновыми заболеваниями или отклонениями в здоровье (подробные сведения об эффективности вакцин приведены ниже). Такие противовирусные препараты, как ингибиторы M2 (действующие против вируса типа A) и появившиеся за последние годы ингибиторы нейраминидазы (действующие против вирусов как типа A, так и типа B), наглядно продемонстрировали свою эффективность для лечения (а в отношении некоторых возбудителей – и для профилактики) и стали доступными во многих промышленно развитых странах. Удалось обнаружить мутантные штаммы, устойчивые к противовирусным средствам обоих классов, поэтому для оценки распространенности этой проблемы очень важно обеспечить проведение надзора за антимикробной резистентностью. Кроме того, производимые затраты, возникающие время от времени побочные действия и вероятный дефицит таких препаратов в период серьезных вспышек выдвигают вакцинацию на первое место в плане профилактики гриппа. Вакцины против вируса гриппа Ежегодно в сентябре и феврале, соответственно, Глобальная программа ВОЗ по гриппу распространяет рекомендации, касающиеся состава гриппозной вакцины на очередной сезон, который обычно начинается в мае–июне в южном полушарии и в ноябре–декабре в северном полушарии. Состав вакцины основывается на данных эпиднадзора, поступающих от всемирной сети национальных центров изучения гриппа, а также от Сотрудничающих центров ВОЗ. Гриппозные вакцины последнего времени содержат антигены 2-х подтипов вируса A (H3N2 и H1N1) и одного типа вируса B. Существует три вида таких вакцин: • цельновирионные противовирусные вакцины, состоящие из инактивированных вирусов; • расщепленные противовирусные (сплит-вакцины), состоящие из разрушенных детергентом вирионов; • субъединичные вакцины, преимущественно состоящие из гемагглютинина и нейраминидазы, из которых все остальные компоненты вируса были удалены. Гриппозные вакцины, как правило, не содержат адъювантов. Однако, недавно в странах Европейского Союза была лицензирована субъединичная вакцина, в состав которой входит новый водомасляный адъювант (MF59). Данная вакцина, судя по всему, активизирует процесс образования антител у престарелых, хотя сделанный вывод о ее клинической значимости нуждается в дальнейшем прояснении. В новых независимых государствах бывшего Советского Союза и в некоторых других странах накоплен опыт использования живых гриппозных вакцин. В настоящее время в США проводятся клинические испытания живой гриппозной вакцины для назального введения. Конкретные данные об эффективности гриппозных вакцин варьируют в широких пределах в зависимости от следующих факторов: 48 1) антигенная совместимость вакцины и вирусного штамма, являющегося причиной вспышки; 2) возрастная группа и клиническая категория вакцинируемых; 3) диагностические конечные критерии клинических испытаний; и 4) точность диагностики. Было установлено, что при наличии удачной антигенной совместимости инактивированные гриппозные вакцины способны предотвратить развитие лабораторно подтвержденного заболевания примерно у 70%–90% привитых практически здоровых взрослых. Вакцинация престарелых, которые не находятся в домах-интернатах с сестринским уходом, может снизить число госпитализированных на 25%–39%, а общую смертность - на 39%–75%. Что касается лиц, находящихся в домах с сестринским уходом, то вакцинация против гриппа может уменьшить число госпитализированных (всех случаев) примерно на 50%, риск развития пневмонии примерно на 60% и риск наступления летального исхода (от всех причин) на 68%. Большинство инактивированных гриппозных вакцин вводят внутримышечно в дельтовидную мышцу, за исключением детей грудного возраста, которым рекомендуется вводить вакцину в переднебоковую область бедра. Ежегодная однократная доза инактивированной вакцины вполне достаточна, за исключением ранее не вакцинированных дошкольников с отклонениями в состоянии здоровья, которые должны получать две дозы с интервалом, по крайней мере, в один месяц. Три типа инактивированных гриппозных вакцин показали сравнимую эффективность, но различную реактогенность. Так, у 15%–20% вакцинированных цельновирионными вакцинами появлялись местные реакции, сохраняющиеся в течение 1–2 дней. Эти реакции были более распространенными у детей раннего возраста, в сравнении со взрослыми. Транзиторные общие реакции, такие как повышение температуры, недомогание и боль в мышцах, могут наблюдаться у меньшинства реципиентов вакцин в течение 6–12 час. с момента вакцинации. Сплит-вакцины и субъединичные вакцины показали менее выраженную общую реактогенность как у детей, так и у взрослых, если сравнивать с цельновирионными препаратами. Следовательно, субъединичные и расщепленные противовирусные вакцины представляются более приемлемыми, особенно для детей. В 1976 г. в США были опубликованы данные о наличии связи между вакцинацией против гриппа и развитием синдрома Гийена-Барре (СГБ) на примере заболеваемости, которая превышает фоновый уровень примерно в пределах 10 случаев на 1 млн. реципиентов вакцины, содержащей свиной гриппоподобный вирус. Ежегодная заболеваемость СГБ составляет ориентировочно 10–20 случаев на 1 млн. взрослой части населения. Более поздние исследования не показали существенного превышения частоты случаев СГБ в результате введения других гриппозных вакцин, хотя отмечался несколько повышенный риск (проявившийся в 1–2 дополнительных случаях заболевания на 1 млн. вакцинированных) в период после вакцинации против гриппа в сезоны 1992–1993 гг. и в 1993–1994 гг. Даже если СГБ действительно связан с вакцинацией против гриппа, то ориентировочный риск в пределах 1–2 случаев на 1 млн. вакцинированных все же намного меньше, чем риск летального исхода от гриппа и его осложнений, особенно в целевых группах населения, подлежащих охвату вакцинацией против гриппа. Гриппозные вакцины не являются причиной предрасположенности к гепатоцеребральному Reye’s синдрому. Недавно опубликованные данные говорят о том, что у незначительной части лиц, которым были введены отдельные инактивированные гриппозные вакцины, наблюдались такие состояния, как умеренный самокупирующийся синдром покраснения глаз и один или более из нескольких респираторных симптомов (кашель, одышка, ощущение сдавливания в грудной клетке или затрудненное дыхание), которые появлялись в течение 2-24 часов после вакцинации и исчезали в пределах 48 часов. В настоящее время проводятся исследования по оценке степени выраженности этого состояния, известного как окулореспираторный синдром. Поскольку размножение вируса, используемого для производства гриппозных вакцин, происходит в куриных эмбрионах, гриппозную вакцину не следует вводить лицам, в анамнезе которых упоминается серьезная 49 аллергическая реакция на яичный белок, заблаговременно не позаботившись о соответствующих медицинских мерах предосторожности. Острые заболевания средней тяжести и в тяжелой форме являются противопоказанием при вакцинации против гриппа. Вакцинацию можно проводить только после ослабления этих симптомов. Несмотря на весьма убедительные достоинства вакцинации, во многих промышленно развитых странах показатель использования гриппозных вакцин не доходит до оптимального уровня и нередко составляет от 10% до 20% среди групп высокого риска. Низкий уровень применения вакцин среди контингентов высокого риска может объясняться неадекватной системой возмещения затрат на вакцины, а также заведомо предполагаемой низкой эффективностью последних и опасениями по поводу относительно частых, хотя и слабо выраженных, побочных действий. Кроме того, поскольку грипп входит в число наиболее распространенных заболеваний, может складываться ошибочное представление о бремени данной патологии для общества. Позиция ВОЗ в отношении гриппозных вакцин Главная задача вакцинопрофилактики гриппа заключается в предотвращении тяжелой формы этого заболевания и осложнений после него. В представленном документе основное внимание уделяется вопросам эпидемического распространения гриппа и влиянию ежегодной вакцинации против гриппа на состояние здоровья населения. Проверенную информацию о пандемиях можно найти в Плане действий ВОЗ по борьбе с пандемиями гриппа на сайте: http://www.who.int/emc/diseases/flu/index.html. Рекомендации по использованию инактивированных гриппозных вакцин и других профилактических мер публикуются в Еженедельной эпидемиологической сводке (Weekly Epidemiological Record). Большинство из лицензированных гриппозных вакцин выпускается в соответствии с требованиями ВОЗ к качеству таких вакцин, эффективность которых доказана при введении престарелым и другим группам риска. Если, к примеру, ввиду предрасполагающих факторов показана вакцинация детей против гриппа, то такая вакцина не приведет к негативным последствиям при ее возможно одновременном введении с адсорбированной коклюшнодифтерийно-столбнячной (АКДС) вакциной и с другими детскими вакцинами. Для того, чтобы снизить побочные реакции у детей, необходимо иммунизировать их исключительно сплитвакцинами или субъединичными вакцинами. Противогриппозную вакцину не следует вводить младенцам, не достигшим 6-месячного возраста, а дети в возрасте от 6 до 35 мес., должны получать только половину дозы вакцины для взрослых. В идеальном случае, при возникновении угрозы серьезных эпидемических вспышек все граждане должны иметь возможность получить вакцинацию против гриппа. Однако, вследствие ограниченных средств из бюджета здравоохранения и нехватки соответствующей вакцины, по меньшей мере, на начальном этапе вакцинации, органы и учреждения здравоохранения могут быть вынуждены обеспечить введение гриппозной вакцины только группам населения особого риска. Рекомендуется руководствоваться следующими приоритетами: • Лица, длительное время находящиеся в домах для престарелых и инвалидов, относятся к группе высокого риска по гриппу и осложнениям после него. • Престарелые граждане, не находящиеся в специализированных учреждениях, но страдающие такими хроническими состояниями, как болезни легких или сердечно-сосудистой системы, нарушения обмена веществ, в том числе сахарным диабетом и дисфункцией почек, и различными типами иммуносупрессии, в частности больные СПИДом и реципиенты трансплантатов. • Все взрослые и дети старше 6 мес., страдающие любым из вышеперечисленных заболеваний. • Лица, возраст которых превышает установленный в стране предел, вне зависимости от других факторов риска. Несмотря на то, что соответствующий возрастной диапазон для всеобщей вакцинации в странах с неудовлетворительными условиями жизни может быть заметно ниже, большинство стран определяют предельный возраст выше 65 лет. 50 • Другие группы населения, которые определяются на основе данных по стране. • Медицинские работники, регулярно и часто контактирующие с лицами из групп высокого риска. • Лица, совместно проживающие с индивидами из групп высокого риска. Беременные женщины, которые будут переходить во II или III триместр, к началу периода подъема заболеваемости гриппом могут оказаться под воздействием заразного начала, должны проходить тщательную консультацию по поводу вакцинации у компетентного медработника. С позиции защиты интересов общества, имеются все необходимые аргументы в пользу вакцинации детского населения и практически здоровых взрослых. При наличии адекватных запасов вакцины может быть рассмотрен вопрос о целесообразности вакцинации всего населения. Однако осуществление крупномасштабных программ вакцинопрофилактики гриппа среди таких контингентов требует проведения углубленной оценки показателей экономической эффективности, и такие программы не могут быть рекомендованы до получения достоверных данных. В то же время, лица, работающие в системе коммунально-бытового обслуживания, могут рассматриваться в качестве контингентов, подлежащих вакцинации. В некоторых развитых странах отдельные компании считают вакцинацию своих сотрудников экономически выгодной. Во многих развивающихся странах потенциальное влияние проблемы гриппа на уровень заболеваемости и смертности, равно как и его бремени на состояние экономики, осознается всеми, но все же отчасти игнорируется. Если учитывать воздействие неудовлетворительных условий жизни на общее состояние здоровья населения, то в таких регионах грипп может оказывать заметное влияние на уровни заболеваемости и смертности. Для оценки последствий заболевания гриппом на этих территориях ВОЗ активно поощряет проведение эпидемиологических исследований по изучению гриппа, чтобы использовать полученные данные для организации соответствующих интервенционных изысканий. Наряду с тем, что действующая под эгидой ВОЗ глобальная сеть центров эпиднадзора за гриппом оказалась надежной и успешно работающей, важно добиваться повышения уровней охвата во всем мире. Многие страны не вошли в состав названной сети, причем в некоторых крупных странах требуется функционирование более чем одного центра. Системе эпиднадзора принадлежит особо важная роль в сельских районах, где природным хозяином возбудителя инфекции могут быть животные, находящиеся в непосредственной близости от человека, поскольку именно в такой местности чаще всего возникают новые рекомбинантные варианты вируса. Относительно низкий уровень потребления противогриппозных вакцин в большинстве промышленно развитых стран означает, что значительное число лиц из групп риска по развитию осложнений от гриппа не проходит вакцинацию. ВОЗ делает строгий акцент на повышение уровня осознания населением проблемы гриппа и осложнений после него, а также благотворное влияние противогриппозной вакцинации. ВОЗ выпустила методические рекомендации по обеспечению готовности к пандемии (материал доступен через Интернет на сайте: www.who.int/emc/diseases/flu/index.html). Настоящая глава ранее была выпущена в форме доклада с изложением официальной позиции ВОЗ: Influenza vaccines. WHO position paper. Weekly Epidemiological Record, 2002, 77:230–238. Этот материал также доступен через Интернет на сайте: http://www.who.int/wer/pdf/2002/wer7728.pdf. 51 Основные моменты вакцинации Тип вакцины Инактивированная, незаразная вирусная Количество доз Одна применяемая для подкожного или внутримышечного введения Календарь прививок До начала сезона подъема заболеваемости гриппом Ревакцинация Бустерные дозы не дают никакого эффекта, поскольку с каждым годом появляются видоизмененные штаммы дикого вируса; ежегодно следует вводить одну дозу вакцины, которая приготавливается с использованием актуальных на данный сезон вакцинных штаммов Противопоказания Тяжелая степень сенсибилизации к яичному белку или к предыдущей дозе Побочные реакции Местная реакция: локализованная боль или болезненность в месте введения вакцины; повышение температуры, недомогание Особые меры предосторожности Не требуются Библиография основных изданий Bierman CW, Shapiro GG, Pierson WE, et al. Safety of influenza vaccine in allergic children. Journal of Infectious Diseases, 1997, 136:S652–655. Centers for Disease Control and Prevention. Prevention and control of influenza: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). Morbidity and Mortality Weekly Report, 1999, 48(RR–4):1–28. Conne P, Gauthey L, Vernet P, Althaus B, Que JE. Immunogenicity of trivalent subunit versus virosomeformulated influenza vaccines in geriatric patients. Vaccine, 1997; 15:1615–1679. Govaert TME, Thijs CTMCN, Masurel N, Sprenger MJW, Dinant GJ, Knotterhaus JA. The efficacy of influenza vaccination in elderly individuals. Journal of the American Medical Association, 1994, 272:1661–5. Gross PA, Hermogenes AW, Sachs HS, Lau J, Levandowski RA. The efficacy of influenza vaccine in elderly persons: a meta-analysis and review of the literature. Annals of Internal Medicine, 1995, 1213:518–527. James JM, Zeiger RS, Lester MR, et al. Safe administration of influenza vaccine to patients with egg allergy. Journal of Pediatrics, 1985, 106:931–933. Kilbourne ED, Arden NH. Inactivated influenza vaccine. In: Plotkin SA, Orenstein WA, eds. Vaccines (3rd ed.). Philadelphia: WB Saunders Company; 1999. pp. 531–51. Lasky T, Terracciano GJ, Magder L, et al. The Guillain Barré syndrome and the 1992-1993 and 19931994 influenza vaccines. New England Journal of Medicine, 1998, 339:1797–1802. Mullooly JP, Bennett MD, Hornbrook MC, et al. Influenza vaccination programs for elderly persons: cost-effectiveness in a health maintenance organization. Annals of Internal Medicine, 1994,12.1:947–952. Murphy KR, Strunk. RC Safe administration of influenza vaccine in asthmatic children sensitive to egg proteins. Journal of Pediatrics, 1985, 106:931–933. 52 Nichol KL, Margolis KL, Wuorenma J, von Sternberg T. The efficacy and cost effectiveness of vaccination against influenza among elderly persons living in the community. New England Journal of Medicine, 1994, 331:778–784. 53 Вакцина против японского энцефалита Резюме и выводы Японский энцефалит (ЯЭ) является наиболее распространенной формой энцефалита вирусной этиологии в странах Азии, и на его долю ежегодно приходится до 50 тыс. случаев заболевания и 10 тыс. летальных исходов, большинство из которых составляют дети. За последние десятилетия вспышки ЯЭ имели место в ряде территорий, ранее не эндемичных по этому заболеванию, а во многих регионах Азии японский энцефалит стал серьезной проблемой здравоохранения из-за высокой летальности и нейропсихиатрических осложнений, нередко регистрируемых у выживших. Комары являются переносчиками вируса ЯЭ от животных в стадии виремии, в основном домашних свиней, к человеку с сезонными интервалами. Поскольку для лечения ЯЭ не существует медикаментозных методов, вакцинация против японского энцефалита представляется единственной важнейшей мерой борьбы с ним, не взирая на то, что благодаря совершенствованию агротехнических приемов некоторым странам все же удалось снизить уровень заболеваемости. В настоящее время три типа вакцин против ЯЭ находят широкое применение: инактивированная вакцина из головного мозга мышей, зараженных штаммом Накаяма (или штаммом Пекин-1) вируса ЯЭ, производится в нескольких странах Азии и является в настоящее время единственным препаратом, поступающим на международный рынок; культуральная инактивированная вакцина; и культуральная живая аттенуированная вакцина, выпускается в Китае и широко используется по линии программы борьбы с ЯЭ в Китае. Контролируемые исследования, проводившиеся в двух разных эндемичных зонах, показали, что вакцина, изготовленная из мозга мышей, является эффективной и не имеет серьезных побочных действий при вакцинации детского населения. Поступившие за последнее время сообщения об аллергических реакциях у примерно 0.6% взрослых реципиентов вакцины, проживающих в западных странах, служат основанием для повышения бдительности в отношении неблагоприятных реакций у вакцинированных лиц из эндемичных районов. Вплоть до настоящего времени не было никаких сигналов о снижении защитной эффективности применяемой вакцины, полученной из мозга мышей, у населения тех территорий, где преобладающие штаммы вируса ЯЭ по своим антигенным или генетическим свойствам могут отличаются от штаммов Накаяма или Пекин, используемых для изготовления вакцины. Следует продолжить иммунизацию детей против ЯЭ (желательно в рамках национальных служб вакцинопрофилактики) с использованием инактивированной вакцины из мозга мышей, согласно действующим календарям прививок в тех территориях, где вакцина успешно внедрена в практику. Необходимо предпринять усилия к тому, чтобы определить оптимальные календари профилактических прививок и, возможно, добиться синхронизации действий с национальными службами иммунизации, а также оценить необходимость введения ревакцинаций. При наличии соответствующих средств вакцинацией против ЯЭ должны быть охвачены все эндемичные по данному заболеванию территории, в которых ЯЭ является проблемой здравоохранения. 54 Явные проявления аллергических неблагоприятных реакций у взрослых реципиентов вакцины в западных странах должны служить сигналом для проведения более тщательного эпиднадзора за побочными действиями вакцины среди вакцинированных детей и взрослых в эндемичных по ЯЭ зонах. Разработке эффективных, безопасных и реализуемых по приемлемым ценам препаратов вместо имеющейся коммерческой вакцины должно быть дано высокое приоритетное направление. Воздействие на здоровье населения ЯЭ – острая вирусная инфекция с поражением центральной нервной системы, встречающаяся во многих азиатских странах/территориях, включая Вьетнам, Индонезию, Камбоджу, Китай, Лаосскую Народно-Демократическую Республику, Малайзию, Мьянму, Республику Корея, Таиланд, Филиппины, Японию, юго-восточную часть Российской Федерации и полуостров Индостан. За последние десятилетия ЯЭ постепенно распространился на ранее не эндемичные регионы Азии, и недавно зафиксирована небольшая вспышка на островах в Торресов проливе поблизости от материковой части Австралии. Ежегодное количество клинической формы инфекции, регистрируемое в эндемичных районах, колеблется в пределах 10–100 на 100 тыс. населения. Теперь на эндемичных по ЯЭ территориях, где ежегодный прирост детского населения составляет более 70 млн., проживает примерно 3 млрд. человек. Кровососущие комары вида Culicine (в основном Culex tritaeniorhynchus, Cx. Gelidus и Cx. Fuscocephala) являются переносчиками вируса от зараженных животных к человеку, причем в большинстве случаев таковыми оказываются домашние свиньи и болотные птицы. Считается, что человек не является источником вируса в природе. Процент заражения вирусной инфекцией при укусе комарами-переносчиками варьируется в пределах от менее 1 % до 3 %. Выплод комаров Culex происходит преимущественно в открытых водоемах и затопляемых рисовых чеках, и большинство случаев заболевания встречается у людей, проживающих в сельских местностях. Однако в нескольких крупных городах стран Азии эпидемические вспышки также имели место среди населения пригородов и городских районов. В большинстве территорий сезон передачи возбудителя начинается в апреле или мае и продолжается до сентября или октября. В отдельных местностях с тропическим и субтропическим климатом максимальные уровни заболеваемости регистрируются в период и вскоре после сезона дождей, сроки наступления которого зависят от конкретного региона. Однако, если благодаря орошению земель создаются условия для выплода комаров в течение всего года, то передача инфекции может наблюдаться даже в сухой сезон. Серологические исследования показывают, что большинство населения, проживающего в эндемичных по ЯЭ зонах, оказывается инфицированной до наступления 15-летнего возраста. Тем не менее, обычно заражение не приводит к проявлению клинических симптомов; развитие симптоматического заболевания в среднем отмечается в 1 из 300 случаев передачи инфекции вируса ЯЭ. В высоко эндемичных районах половина случаев заболевания регистрируется среди детей моложе 4 лет, и почти все случаи – до наступления 10-летнего возраста. За последние десятилетия в таких странах, как Республика Корея и Япония, и некоторых провинциях Китая встречаемость ЯЭ снизилась. Это произошло благодаря широкому использованию вакцин против ЯЭ, а также в результате улучшения социально-экономических условий и перемен в сельскохозяйственной практике. Кроме того, в некоторых из перечисленных регионов происходит определенный сдвиг в возрастной структуре распределения случаев заболевания в сторону детей более старшего возраста и взрослых. В Японии повозрастная заболеваемость приобрела бимодальный характер, и ее максимальные показатели регистрируются среди детей раннего возраста и престарелых. Данное заболевание встречается редко у туристов и лиц, кратковременно находящихся на эндемичных по ЯЭ территориях. Клиническая форма болезни начинается после инкубационного периода продолжительностью 4-14 дней и в большинстве случаев характеризуется внезапным повышением температуры, ознобом и болями, в том числе головной болью, а иногда и псевдоменингитом, особенно у взрослых. У детей на начальной стадии заболевания могут превалировать боли и дисфункция ЖКТ. Нередко наблюдаются судороги в педиатрической практике. Несмотря на то, что ЯЭ зачастую протекает легко и заканчивается выздоровлением с гладким течением, в отдельных случаях болезненное 55 состояние резко переходит в тяжелую форму энцефалита с психическими расстройствами, общими или очаговыми двигательными нарушениями и прогрессирующим коматозным состоянием. Из ежегодно официально регистрируемых примерно 50 тыс. случаев ЯЭ около 10 тыс. заканчиваются летальным исходом, а очень высокий процент выживших страдает неврологическими и психическими осложнениями, требующими проведения экстенсивных лечебных мероприятий. Большинство летальных исходов и остаточных явлений отмечается у детей старше 10 лет. Поскольку большинство случаев инфекции имеет место в детском возрасте, опыт с заболеванием ЯЭ у беременных женщин весьма ограничен. Однако, проведенное в штате Уттар-Прадеш (Индия) исследование свидетельствует о высоком риске выкидыша у инфицированных женщин в первые два триместра. Возможное влияние сопутствующих инфекций (в частности, ВИЧ) на исход инфицирования вирусом ЯЭ пока не установлено. Также целый ряд аспектов эпидемиологии ЯЭ требует дальнейшего исследования. Среди конкретных проблем,требующих дальнейшего изучения, можно назвать выяснение причин, лежащих в основе географического распределения и механизмов персистенции вируса в период между эпидемиями. Вирус Вирус японского энцефалита (JEV) относится к семейству флавивирусов. Флавивирусы имеют однонитчатую РНК, снабжены оболочкой, являются сферическими по форме с диаметром примерно 40 нм и обычно передаются переносчиками. По своим антигенным характеристикам вирус японского энцефалита родственен целому ряду других флавивирусов, в том числе вирусу энцефалита Сент-Луис и вирусу энцефалита Западного Нила. На оболочке вируса ЯЭ были идентифицированы гликопротеины, вирусспецифические, так же как и перекрестнореагирующие вируснейтрализующие эпитопы. Известен ряд антигенных подгрупп вируса, хотя возможные различия между этими подгруппами с точки зрения их вирулентности или предпочтений в отношении организма хозяина плохо изучены. После укуса комара-переносчика инфекции первичное размножение вируса происходит в локальных и регионарных лимфатических узлах. Проникновение вирусов в центральную нервную систему, по-видимому, происходит через кровь. Предполагается, что в процесс фиксации вирионов ЯЭ на клетках центральной нервной системы вовлечены определенные рецепторы нервных медиаторов. Проникновение вируса ЯЭ в нервную ткань обусловливает его размножение внутри головного мозга. Этиологический диагноз ЯЭ главным образом основан на серологическом тестировании с помощью ИФА, которое позволяет определить специфические IgM в спинномозговой жидкости (СМЖ) или в крови практически у всех пациентов в течение первых 4–7 дней от начала заболевания. Другие диагностические методы включают недавно разработанный дот-блот иммуноанализ или метод иммунной преципитации IgM, пригодный для работы в полевых условиях, а также традиционные анализы, позволяющие отслеживать значительные статистически значимые изменения в титрах антител к вирусу ЯЭ в последовательно отобранных пробах сывороток. Вирус ЯЭ может быть выделен в различных клеточных культурах, зараженных проб или крови, собранных на ранних стадиях заболевания, или из спинномозговой жидкости (или головного мозга) при запущенных формах энцефалита. Помимо названных методов для получения вирусспецифического геномного материала, особенно из ликвора, были также разработаны тесты, основанные на полимеразной цепной реакции. Формирование иммунного ответа Создание протективного иммунитета ассоциируется с образованием нейтрализующих антител. Хотя международный стандарт еще не разработан, доказательством выработки достаточного защитного эффекта принято считать нарастание титра нейтрализующих антител до уровня 1:10 или выше. Определенная роль клеточно-опосредованных иммунных механизмов в защите против вируса ЯЭ была продемонстрирована в экспериментальных исследованиях на мышах. Обоснование необходимости вакцинации ЯЭ является ведущей причиной вирусного энцефалита в странах Азии. В эндемичных регионах ежегодное количество клинической формы этого заболевания варьирует в диапазоне 10–100 случаев на 100 тыс. населения. Средний показатель летальности составляет 30%, а среди выживших наблюдается высокий процент стойких нейропсихических нарушений. Эффективной 56 фармакотерапии для данного заболевания не существует. За последние десятилетия вирус ЯЭ вызвал эпидемии этой болезни в ранее не эндемичных странах, в том числе во Вьетнаме, Индии, Непале, Мьянме, Таиланде и Шри-Ланке. Не существует также и результативных методов контроля распространения возбудителя ЯЭ в окружающей среде. Несмотря на очевидное снижение интенсивности циркуляции вируса в отдельных территориях за счет улучшения социально-экономической ситуации и совершенствования агротехнических приемов, проведение массовой вакцинации среди групп населения, подвергающихся воздействию заразного начала, с использованием эффективных и доступных по цене вакцин представляется вполне логичным противоэпидемическим методом, по меньшей мере, в краткосрочной перспективе. Было документально подтверждено положительное влияние массовых прививок на ситуацию с ЯЭ в некоторых провинциях Китая, а систематические меры по вакцинопрофилактике, по-видимому, также сказались на значительном снижении уровней заболеваемости в Республике Корея, Таиланде и Японии. Вакцины против японского энцефалита На современном этапе обеспечивается крупномасштабное производство и использование трех типов вакцин против ЯЭ, а именно: инактивированная вакцина, полученная из мозга мышей; культуральная инактивированная вакцина; и культуральная живая аттенуированная вакцина. (i) Инактивированная вакцина, полученная из мозга мышей Инактивированная вакцина против ЯЭ, полученная из мозга мышей, выпускается в нескольких странах Азии. По состоянию на сегодняшний день это единственный тип вакцины против ЯЭ, который поступает на международный фармацевтический рынок. Неочищенные варианты таких вакцин производились еще в начале 1930-х годов. Однако ввиду вариабельной иммуногенности и опасений развития вызванного вакцинацией энцефалита из-за высокого содержания основного миелинового белка возникла необходимость в разработке текущей вакцины, которая обладает устойчивой иммуногенностью и содержит ничтожное количество вышеназванного белка (< 2 нг/мл). В состав серийно выпускаемой вакцины против ЯЭ, приготовленной из мозга мышей, входит штамм Накаяма, выделенный в Японии в 1935 г., или штамм Пекин-1. Данная вакцина оказалась эффективной даже в Таиланде, где в основном распространены другие подтипы вируса ЯЭ. С другой стороны, по данным изучения перекрестной иммунизации у мышей путем сравнительного анализа штамма Накаяма и штаммов вируса ЯЭ, циркулирующих в разных регионах Азии, было доказано, что так называемый штамм Пекин-1 вызывает более широкую ответную реакцию со стороны нейтрализующих антител. По этой причине, а также в силу того, что штамм Пекин вызывает выработку в головном мозгу мышей более высоких концентраций антигенов, в производстве некоторых вакцин против ЯЭ из мозга мышей штамм Накаяма был заменен на данный штамм. Вакцину против ЯЭ, получаемую из мозга мышей, вводят подкожно в дозах 0.5 мл или 1 мл, при этом более низкая дозировка предназначена для детей от 1 до 3 лет. Ввиду вероятного взаимодействия с остаточными материнскими антителами вакцинация детей обычно происходит после достижения ими возраста одного года. Фирмы-изготовители реализуемой на международном рынке вакцины рекомендуют проводить первичную иммунизацию детского населения путем введения двух инъекций с интервалом от одной до двух недель. По данным нескольких клинических испытаний в азиатских странах, защитная эффективность в результате первичной иммунизации превышает 95%; эффективность вакцинации в итоге проведения плацебоконтролируемых испытаний составила 91%. Судя по всему, при одновременном введении других детских вакцин индекс сероконверсии не снижается. Однако, в разных азиатских странах календари для проведения первичной вакцинации сильно отличаются друг от друга. Более того, нечетко определены как оптимальные промежутки между введением бустерных доз, так и их количество, не говоря о том, что в этом плане в конкретной территории могут наблюдаться свои особенности, обусловленные, к примеру, неодинаковым бустерным эффектом на фоне превалирующих перекрестно-реагирующих штаммов флавивирусов. Многие страны Азии руководствуются календарем прививок, который предусматривает введение двух первичных доз 57 вакцины с интервалом примерно в 4 недели, после чего через год вводится бустерная доза с последующей ревакцинацией через каждые 3 года. Тем не менее, длительность устойчивого иммунитета после серийной возрастной ревакцинации до сих пор точно не установлена. Исследования иммуногенности, проведенные в западных странах, где интерференция других флавивирусов маловероятна, показали, что сероконверсия достигается только у 80% вакцинированных после введения первичных двух доз вакцины. Кроме того, в случае 90% реципиентов вакцины титр нейтрализующих антител упал в течение 6–12 мес. до уровней ниже установленного протективного титра. Однако, в итоге вакцинации военнослужащих в США тремя дозами с интервалом 0, 7 и 30 дней была достигнута 100% сероконверсия при выработке заметно более высоких уровней титров нейтрализующих антител, сохраняющихся, как минимум, в течение трех лет. Лиофилизированная форма данной вакцины обеспечивает ее стабильность при 4С по меньшей мере в течение года; после разведения вакцина сохраняет свою изначальную специфическую активность не менее 2 недель при 22С, а при 37С активность вакцины сохраняется на уровне 85% по истечении двух недель. Такие параметры устойчивости вакцины, естественно, упрощают ее использование в полевых условиях в регионах с жарким климатом. В эндемичных по этому заболеванию провинциях Таиланда вакцинация против ЯЭ стала неотъемлемой частью национального календаря профилактических прививок. Вместе с тем, из-за своей относительно высокой стоимости массовая вакцинация с введением вакцины против ЯЭ, полученной из мозга мышей, вряд ли окажется приемлемой для беднейших азиатских стран. В целом, вакцина против ЯЭ, полученная из мозга мышей, считается относительно безопасной, хотя примерно у 20% вакцинированных возможны такие местные реакции, как болезненность при дотрагивании или надавливании, покраснение и отечность. В аналогичном проценте случаев могут наблюдаться генерализованные симптомы в легкой форме, в том числе головная боль, боль в мышцах, желудочно-кишечные расстройства и повышенная температура. По данным исследований в Японии в 1955–1966 гг., поствакцинальных неврологических осложнений не наблюдалось. Однако в последние годы было зарегистрировано несколько случаев острого энцефалита, который характеризовался временной связью с вакцинацией против ЯЭ. Не так давно в Республике Корея было выявлено три таких случая, причем два из них закончились летальным исходом. Более того, за последнее время у некоторых взрослых реципиентов вакцины в западных странах отмечались такие неблагоприятные реакции, как тяжелая форма генерализованной крапивницы, лицевая ангиоэдема или респираторный дистресс. В 1944 г. в Республике Корея было зарегистрировано два случая с летальным исходом по причине анафилактической реакции на введение вакцины против ЯЭ. По итогам проведения проспективного исследования среди контингентов военнослужащих США на Окинаве (Япония), частота аллергических реакций составила в целом 62.4 на 10 тыс. вакцинированных. Большинство реакций проявлялось в легкой или средней степени тяжести при показателе госпитализации в пределах 2.6 на 10 тыс. вакцинированных. У лиц с аллергическими реакциями в анамнезе наблюдалась наклонность к сенсибилизации на введение вакцины. Компоненты вакцины, из-за которых возникали такие неблагоприятные реакции, выявлены не были, хотя в отдельных случаях возникли подозрения на аллергические реакции на желатин, используемый в качестве стабилизатора. Упомянутые поствакцинальные реакции могут проявляться спустя 12–72 час. За исключением наличия в анамнезе сенсибилизации к вакцине, каких-либо противопоказаний для вакцинации против ЯЭ не существует. (ii) Культуральная инактивированная вакцина Данная вакцина производится в Китае на основе штамма вируса ЯЭ Пекин P-3 и позволяет сформировать широкий гетерологичный иммунитет у мышей, причем высокие концентрации вируса достигаются при его размножении в культурах клеток почек сирийских хомяков. Первичная иммунизация детей грудного возраста с использованием инактивированной формалином вакцины обеспечивает выработку иммунитета на уровне примерно 85%. Стоимость данной вакцины невысока, и ежегодно в Китае в службы вакцинации поступает до 90 млн. доз вакцины, хотя вместо нее будет постепенно внедряться культуральная живая аттенуированная вакцина. 58 (iii) Культуральная живая аттенуированная вакцина При производстве этой разработанной в Китае вакцины используется стабильный нейроаттенуированный штамм вируса ЯЭ (SA-14-14-2). При проведении вакцинации на территориях, не эндемичных по ЯКЭ, единичная доза такой вакцины обусловливала образование антител у детей в возрасте от 6 до 7 лет в 83%–100% случаев, а у детей постарше, прошедших двукратную иммунизацию с интервалом 1–3 мес., серологическая реакция наблюдалась в 94%–100% случаев. Побочные действия были минимальными. В Китае стоимость одной дозы незначительна. В настоящее время ежегодно для использования на территории Китая выпускается 40 млн. доз такой вакцины. Позиция ВОЗ в отношении вакцины против японского энцефалита В настоящее время на международный фармацевтический рынок поступает лишь лиофилизированная вакцина, в состав которой входят вирусы ЯЭ штамма Накаяма или Пекин, размноженные в мозге мышей. Эту вакцину изготавливают в соответствии с действующими международными требованиями качества, и в целом она считается эффективной и надежной для иммунизации детей. Вакцина против ЯЭ была успешно включена в национальный календарь профилактических прививок, в частности, в Таиланде, и, судя по полученным фактическим данным, на фоне введения других вакцин каких-либо негативных последствий отмечено не было. Следовательно, если позволяют средства, данную вакцину можно рекомендовать для использования в эндемичных по ЯЭ территориях. Как в эндемичных, так и не в эндемичных по данному заболеванию районах были зарегистрированы редкие случае серьезных поствакцинальных осложнений в виде неврологических расстройств. Также примерно в случае 0.6% взрослых из западных стран, которым накануне поездки в эндемичные по ЯКЭ районы была сделана профилактическая прививка, отмечались аллергические реакции на отдельные компоненты данной вакцины. Поэтому, в эндемичных зонах, в частности в странах с неустойчивыми эпидемиологическими закономерностями, обусловливающими необходимость вакцинации против ЯЭ как взрослых, так и детей, следует обращать пристальное внимание на поствакцинальные неврологические расстройства и неблагоприятные аллергические реакции. В связи с этим необходимо провести клинические исследования в фазе IV среди детского населения, сделав особый упор на отработку необходимой системы эпиднадзора и регистрации редко возникающих побочных действий. Проблема учащенных поствакцинальных неблагоприятных проявлений у взрослых может стать объектом изучения в рамках четко организованных плацебо-контролируемых испытаний. Несмотря на то, что в нескольких эндемичных по ЯЭ азиатских странах для удовлетворения собственных потребностей налажено отечественное производство вакцины из мозга мышей, все же существует проблема поставки запасов вакцины во многие районы, не благополучные по данному заболеванию. К сожалению, стоимость серийно выпускаемой вакцины является препятствием на пути ее использования во многих беднейших странах региона. При всей очевидности генотипической и фенотипической изменчивости вируса ЯЭ нет убедительных доказательств в пользу того, что вирусный штамм Накаяма вызывает недостаточно напряженный иммунитет против инфекции, которая связана с циркулирующими в отдельно взятой местности штаммами вируса. Необходимо собрать дополнительную информацию о длительности защитного эффекта, возникающего в результате вакцинации против ЯЭ. Практика повторной иммунизации с использованием вакцины против ЯЭ требует тщательного анализа. Пока неизвестно, происходит ли усиление иммунитета у вакцинированных лиц под воздействием инфекционного начала в естественных условиях внешней среды. Следует также провести дальнейшие исследования по изучению возможного взаимодействия между вирусной инфекцией ЯЭ и другими флавивирусами, которые являются наиболее распространенными на отдельных территориях. Теоретически, по меньшей мере, факт взаимодействия родственных флавивирусов может повлиять как на результат первичной иммунизации, так и на необходимость введения бустерных доз. Ощущается необходимость в наличии большого количества эффективных и недорогих вакцин против ЯЭ для выполнения задач, стоящих перед ВОЗ и органами здравоохранения стран. 59 Ранее настоящая глава была выпущена в форме доклада с изложением официальной позиции ВОЗ: Japanese encephalitis vaccines. WHO position paper. Weekly Epidemiological Record, 1998, 73:337–344. Этот материал также доступен через Интернет на сайте: http://www.who.int/wer/pdf/1998/wer7344.pdf. Основные моменты вакцинации Тип вакцины Инактивированная, полученная из мозга мышей Количество доз Стандартный курс тремя дозами или по сокращенной схеме двумя дозами для подкожного введения Календарь прививок Три дозы на 0, 7 и 28 день; или две дозы с интервалом от одной до четырех недель (0.5 мл для детей) Ревакцинация В большинстве стран бустерная доза вводится через год, а затем каждые три года Противопоказания Сенсибилизация к предыдущей дозе Побочные реакции Наблюдаемые время от времени местные в легкой форме и системные реакции; эпизодическая тяжелая реакция, сопровождаемая генерализованной крапивницей, артериальной гипотензией, коллапсом Особые меры предосторожности Предотвращение комариных укусов; соблюдение этого условия, равно как и иммунизация, актуально в одинаковой мере Библиография основных изданий Centers for Disease Control and Prevention. Inactivated Japanese encephalitis virus vaccine. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). Morbidity and Mortality Weekly Report, 1993, 42(RR–1):1–15. Expanded Programme on Immunization. Japanese encephalitis. Inactivated Japanese encephalitis virus vaccine. Weekly Epidemiological Record, 1994, 69:113–120. Gowan D, Tahlan AK. Evaluation of effectiveness of mouse brain inactivated Japanese encephalitis vaccine produced in India. Indian Journal of Medical Research, 1995, 102:267–271. Hennessy S, Liu Z, Tsai TF, et al. Effectiveness of live-attenuated Japanese encephalitis vaccine (SA14 – 14-2): a case control study. Lancet, 1996, 347:1583–1586. Igarashi A. Epidemiology and control of Japanese encephalitis. World Health Statistics Quarterly, 1992, 45:299–305. Kurane I, Takasaki T. Immunogenicitiy and protective efficacy of the current inactivated Japanese encephalitis vaccine against different Japanese encephalitis virus strains. Vaccine, 2000, 18:33–35. Nimmannitya S, Hutamai S, Kalayanarooj S, Rojanasuphot S. A field study on Nakayama and Beijing strains of Japanese encephalitis vaccines. South-East Asian Journal of Tropical Medicine and Public Health, 1995, 26:689–693. 60 Tsai TF, Chang GJJ, Xin Yu Y. Japanese encephalitis vaccines. In: Plotkin SA, Orenstein WA, eds. Vaccines (3rd ed.). Philadelphia: WB Saunders Company; 1999. pp. 531–551. 61 62 Коревая вакцина Стратегии здравоохранения Корь – высококонтагиозная вирусная инфекция, которой до вакцинальной эры было подвержено почти все население к моменту достижения подросткового возраста. Передача инфекции в основном происходит респираторным путем с помощью мельчайших капелек аэрозоля. К типичным проявлениям болезни можно отнести высокую температуру, кашель, насморк и генерализованную пятнисто-папулезную сыпь. Наиболее распространенные осложнения после кори - это диарея, инфекция среднего уха и пневмония. Среди детей грудного возраста до года регистрируются самые высокие показатели летальности, которые в периоды эпидемий иногда достигают 20%. Благодаря использованию коревой вакцины для иммунизации детей в глобальном масштабе в рамках прививочных мероприятий удалось значительно снизить уровни заболеваемости и смертности от кори. При достижении достаточно высоких уровней охвата иммунизацией, наряду с выработкой у вакцинированного прямого иммунитета, вакцинация также обеспечивает выработку косвенного иммунитета у лиц, не получивших прививку, т.е. индуктирует формирование коллективного иммунитета. По целому ряду параметров коревая вакцина оказывает серьезное влияние на эпидемиологию данного заболевания. К таковым следует отнести увеличение среднего возраста инфицированных лиц и периода времени между эпидемиями. Позиция ВОЗ Несмотря на наличие эффективной коревой вакцины на протяжении почти 40 лет, данное заболевание по-прежнему является ощутимым бременем для многих стран, что по большей части объясняется недоиспользованием потенциальных возможностей вакцин. По расчетным данным, в 2001 г. было зарегистрировано 30 млн. случаев кори и 777 тыс. смертей. Основное количество летальных исходов приходится на развивающиеся страны, большинство из которых расположены в Африке и Азии. По сообщениям из 13 стран, охват рутинными прививками против кори оказался ниже 50%. Все еще продолжают возникать серьезные эпидемические вспышки кори, особенно в некоторых районах развивающихся стран с низкими уровнями охвата вакцинацией, а также среди детского населения тех стран, которые оказались в особенно тяжелом положении. Более того, такие вспышки нередко отличаются высокими показателями летальности. Для того, чтобы переломить эту ситуацию, ВОЗ/ЮНИСЕФ разработали Глобальный стратегический план мероприятий по кори на 2001-2005 гг., который преследует цель неуклонного снижения уровня смертности от кори во всех странах мира на 50% в сравнении с показателями за 1999 г. Рекомендации, предусмотренные стратегией по снижению смертности от кори, включают следующие меры: • Очень высокий уровень охвата вакцинацией с введением одной дозы коревой вакцины должен быть обеспечен среди детей в возрасте 9 мес. или вскоре после достижения этого возраста благодаря проведению плановых прививочных мероприятий. Это положение является основой стратегии снижения смертности от кори. • Все дети должны иметь возможность получить вторую вакцинацию против кори. Это увеличивает процент детей, которые получают, как минимум, одну дозу вакцины, и помогает создать предпосылки для формирования иммунитета против кори у ранее вакцинированных детей, у которых таковой не сформировался после первой прививки. Вторая вакцинация может проводиться на основе плановых прививок или периодических массовых кампаний иммунизации. 63 • Эпиднадзор за корью должен быть усилен путем интеграции эпидемиологической информации и результатов лабораторных исследований. • Методы клинического ведения случаев кори должны быть улучшены. Специальные вопросы Витамин A и недостаточность питания. Для того чтобы добиться улучшения состояния здоровья детей в целом, вакцинация против кори должна использоваться в качестве реального шанса для введения дополнительных доз витамина A в тех районах, где недостаток этого витамина преобладает. Такая возможность появляется при проведении следующих мероприятий: • плановой вакцинации против кори (например, в возрасте 9 мес.); • национальных дней иммунизации; • кампаний по дополнительной иммунизации против кори. У многих детей корь протекает без осложнений, и они нуждаются лишь в поддерживающих мероприятиях, включая курс лечения витамином A, дополнительное питание и информирование матерей о возможных осложнениях. Однако не исключено, что в развивающихся странах у значительной доли заболевших корью может проявиться, по меньшей мере, одно осложнение, а некоторые из таких осложнений могут вовлечь многие системы организма. Жизненно важно, чтобы в процессе лечения кори пациенты дополнительно принимали витамин A независимо от того, идет ли речь о единичном случае или об эпидемических вспышках. ВИЧ-инфицированные дети. Дети с установленной или подозреваемой ВИЧ-инфекцией относятся к группе повышенного риска по заболеванию корью в тяжелой форме, и они должны как можно раньше получить вакцинацию против кори. Таким детям следует давать коревую вакцину в 6-месячном возрасте с последующим введением дополнительной дозы в 9 мес. Суммарный риск развития поствакцинальных неблагоприятных реакций в этой группе детей является низким, по сравнению с риском инфицирования корью и осложнениями после нее. Если же вероятность инфицирования диким штаммом вируса кори почти равна нулю, то страны с достаточным потенциалом для оценки индивидуального иммунного статуса могут поставить вопрос о том, чтобы не вводить коревую вакцину ВИЧ-инфицированным детям с тяжелой формой иммунодефицита, но дети с иммунодефицитными состояниями средней тяжести должны продолжать получать вакцинацию против кори. Сочетание с краснушной вакциной. Страны должны провести анализ ситуации с краснухой и, если необходимо, разработать планы по вакцинации против краснухи посредством использования комбинированных КК- или КПК-вакцин. Выбор конкретной политики зависит от исходной информации о профиле восприимчивости у женщин детородного возраста. Как указано в методических рекомендациях ВОЗ, должно быть организовано проведение эпиднадзора за синдромом врожденной краснухи. Беременность. Несмотря на отсутствие фактических данных о негативных последствиях вакцинации против кори в период беременности для развития плода, представляется целесообразным, как и в случае с другими живыми вакцинами, воздерживаться от введения коревой вакцины беременным женщинам. Борьба с эпидемическими вспышками кори. Из-за чрезвычайно высокой контагиозности кори многие восприимчивые к инфекции лица могут быть зараженными еще до официального признания вспышки и начала проведения противоэпидемических мероприятий. Вот почему очень трудно эффективно бороться со вспышками кори путем дополнительной иммунизации. Во время эпидемической вспышки кори приоритеты должны быть направлены на снижение числа летальных исходов за счет надлежащего ведения случаев заболевания и дополнительного приема витамина A. Если темпы распространения инфекции относительно высоки среди детей моложе 9 мес., то на период продолжения вспышки должен быть рассмотрен самым тщательным образом 64 вопрос о временном снижении возрастного диапазона до 6 мес. при проведении плановой вакцинации. Дети, прошедшие иммунизацию в 6-месячном возрасте, в 9 мес. Должны получить дополнительную дозу коревой вакцины. Если мероприятия по иммунизации осуществляются на фоне эпидемической вспышки, то их следует проводить и в соседних территориях, где циркуляции инфекции пока нет, т.е. в тех районах, которые вполне могут оказаться в зоне действия вспышки. Если вспышки кори имеют место в лагерях беженцев, среди вынужденных переселенцев, больницах и казармах, необходимо немедленно приступить к реализации мероприятий по дополнительной иммунизации. В лагерях беженцев рекомендуется вакцинировать всех детей моложе 12 лет по мере их прибытия. Любые отсрочки могут привести к высокой заболеваемости и смертности. Озабоченность населения. Начиная с 1998 г. выдвигалось предположение о том, что вследствие введения КПК-вакцины могут развиваться такие состояния, как аутизм, болезнь Крона и другие расстройства пищеварительного тракта. Однако каких-либо причинно-следственных связей между иммунизацией с использованием корьсодержащих вакцин и вышеназванными проявлениями установлено не было. В результате проведения тщательной проверки данных не было обнаружено никаких доказательств в подтверждение такой ассоциативной связи. ВОЗ продолжает рекомендовать использование КПК-вакцины на основе доказательных данных, подтверждающих их эффективность и безопасность. Основные моменты вакцинации Тип вакцины Живая аттенуированная вирусная Количество доз Одна доза для внутримышечного или подкожного введения с возможностью прививки второй дозой не менее чем через месяц после первой Календарь прививок В возрасте 9-11 мес. в странах, высоко эндемичных по кори*; в более старшем возрасте в странах с высоким уровнем контроля или с низкими показателями смертности Ревакцинация Рекомендуется воспользоваться второй возможностью для иммунизации (в плановом порядке или в рамках прививочной кампании) Противопоказания Выраженная реакция на введение предыдущей дозы; беременность; врожденные или приобретенные нарушения иммунитета (не связанные с ВИЧ-инфекцией) Побочные реакции Недомогание, повышение температуры, сыпь через 5-12 дней; идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура; редко энцефалит, анафилаксия Особые меры предосторожности Не требуются * Дети грудного возраста из групп высокого риска (ВИЧ-инфицированные, проживающие в таких закрытых поселениях, как лагеря беженцев, или из-за эпидемической вспышки) должны получить дополнительную дозу вакцины в 6-9 мес. 65 Библиография основных изданий Advances in global measles control and elimination: Summary of the 1997 International Meeting. Morbidity and Mortality Weekly Report, 1998, 47(RR–11):1–23. Aylward RB, Clements J, Olivé JM. The impact of immunization control activities on measles outbreak in middle and low income countries. International Journal of Epidemiology, 1997, 26:1–8. Cutts FT, Clements CJ, Bennett JV. Alternative routes of measles immunization: a review. Biologicals, 1997, 25:323–338. Cutts FT, Henao-Restrapo A, Olivé JM. Measles elimination: progress and challenges. Vaccine, 1999, 17(S3):S47–52. de Quadros CA, Hersh BS, Noqueira AC, Carrasco PA, da Silveira CM. Measles eradication: experience in the Americas. Bulletin of the World Health Organization, 1998, 76(Suppl 2):47–52. Diaz-Ortega JL, Forsey T, Clements CJ, Milstien J. The relationship between dose and response of standard measles vaccines. Biologicals, 1994, 22:35–44. Expanded Programme on Immunization. Decrease of measles cases in Mexico. Weekly Epidemiological Record, 1996, 71:369-371; материал также доступен через Интернет на сайте: http://www.who.int/wer/pdf/1996/wer7149.pdf. Expanded Programme on Immunization. Safety and efficacy of measles vaccines/vitamin A supplementation. Weekly Epidemiological Record, 1997, 72:329–31; материал также доступен через Интернет на сайте: http://www.who.int/wer/pdf/1997/wer7244.pdf. The immunological basis for immunization. Module 7: Measles (F. Cutts). Geneva, 1993 (неопубликованные документы WHO/EPI/GEN/93.11 to WHO/EPI/GEN/93.18; материал доступен через Vaccines and Biologicals, World Health Organization, 1211 Geneva 27, Switzerland, а также чрез Интернет на сайте: http://www.who.int/vaccines-documents/DocsPDF-IBI-e/mod7_e.pdf). Redd SC, Markowitz LE, Katz SL. Measles vaccines. In: Plotkin SA, Orenstein WA, eds. Vaccines (3rd ed.). Philadelphia: WB Saunders Company; 1999. pp.222–266. Supplementary information on vaccine safety. Part II: Background rates of adverse events following immunization. Geneva, 2000 (неопубликованный документ WHO/V&B/00.36; доступен через Vaccines and Biologicals, World Health Organization, 1211 Geneva 27, Switzerland, а также через Интернет на сайте: www.who.int/vaccines-documents/DocsPDF00/www562.pdf). 66 Менингококковые вакцины (полисахаридная и полисахаридноконъюгированная) Резюме и выводы Причиной возникновения менингококкового менингита и септицемии являются различные серогруппы менингококка Neisseria meningitidis. Эндемическая форма болезни имеет место во всех странах мира и обусловлена главным образом менингококками серогрупп A, B или C, хотя в настоящее время группа Y занимает все более значимое место, по крайней мере, в отдельных территориях США. Менингококк группы A оказывается главной причиной возникновения массовых эпидемий. Серьезные эпидемии, вызываемые менингококками группы A с периодичностью 7–14 лет, особенно в пределах так называемого «Африканского пояса менингита», приводят к чрезмерной заболеваемости и смертности среди детей и молодых взрослых. Кроме того, в последние годы менингококки группы W135 послужили причиной эпидемической вспышки в названном регионе и в Саудовской Аравии, тогда как в нескольких западных странах наблюдались эпидемические вспышки, вызванные штаммами группы C. Менингококковая инфекция ассоциируется с высокими показателями летальности (5%–15%) даже в тех случаях, когда обеспечивается адекватное медобслуживание. Меры химиопрофилактики в целом оказываются недостаточными для успешной борьбы с этим заболеванием. Иммунитет, приобретенный под воздействием менингококковой инфекции, напрямую связан с конкретной серогруппой. Менингококковые вакцины, поступающие в настоящее время на международный фармацевтический рынок, разработаны либо на базе сочетания группоспецифических капсулярных полисахаридов (A и C или A, C, Y и W135), либо на конъюгировании специфического по группе C полисахарида с белком-носителем. Полисахаридные вакцины безопасны и обладают высокой иммуногенностью, хотя компонент группы С не дает должного эффекта у детей моложе 2 лет. С другой стороны, недавно внедренная в практику конъюгированная вакцина серогруппы C оказалась безопасной и эффективной даже у самых маленьких детей. Моновалентных полисахаридных вакцин производится пока недостаточно, и в данный момент конъюгированная вакцина группы A пока не представлена на рынке. Вакцины против менингококков группы B обладают умеренной степенью эффективности и у детей, и у взрослых. Основное внимание в этой главе уделяется представленным на международном рынке менингококковым полисахаридным вакцинам и полисахаридно-конъюгированным вакцинам. Используемые в настоящее время в разных странах менингококковые полисахаридные вакцины являются безопасными и эффективными у детей в возрасте 2 лет и старше и рекомендованы для рутинной иммунизации специфических групп риска старше указанного возраста. Полисахарид группы A отличается более низкой иммуногенностью и более коротким периодом сохранения защитного эффекта у детей, не достигших 2-летнего возраста, а полисахарид группы C вообще не обладает иммуногенностью в этой возрастной группе. Поэтому, полисахаридные вакцины групп A и C, как правило, не входят в календари профилактических прививок. Менингококковые полисахаридные вакцины также рекомендованы для борьбы с эпидемиями менингококковой болезни, вызванной теми серогруппами, которые входят в состав вакцины, путем проведения экстренных массовых мероприятий по иммунизации группы риска. (В рамках проводимой экстренной иммунизации также допускается введение комбинированных вакцин групп A и C детям моложе 2 лет.) 67 Неконъюгированные полисахаридные вакцины группы C при введении младенцам могут обусловить снижение иммунологической реактивности на данный антиген в последующие годы. Клиническая значимость такого эффекта неясна. Не так давно внедренные в практику иммунизации менингококковые конъюгированные вакцины оказались безопасными и эффективными в отношении всех возрастных групп, в том числе среди детей грудного возраста, и сроки их введения можно легко адаптировать к действующему календарю прививок детского населения. Конъюгированные вакцины группы C рекомендованы для включения в национальные календари детских профилактических прививок для защиты групп детей высокого риска, а также для проведения вакцинации среди целевых групп населения в период эпидемических вспышек в зависимости от сложившейся эпидемиологической ситуации, приоритетных задач здравоохранения и состояния экономики заинтересованных стран. Менингококковые полисахаридные антигены групп A, C, Y и W135 не обеспечивают какого-либо защитного эффекта от менингококков группы B, которые в некоторых странах являются ведущей причиной эндемической менингококковой инфекции. В будущем более широкое применение улучшенных вариантов комбинированных вакцин групп A, B, C, Y и W135 в рамках программ рутинной иммунизации детей может в конечном итоге устранить необходимость проведения экстренной массовой иммунизации против менингококковой инфекции. Весьма актуальным представляется совершенствование системы бактериологического эпиднадзора, в том числе за частотой возникновения менингококковой инфекции с распределением по серогруппам, особенно в странах с низким уровнем дохода на душу населения. Аспекты общественного здоровья В большинстве стран Neisseria meningitidis (менингококк) является ведущей причиной развития менингита и скоротечной септицемии и представляет собой серьезную проблему для общественного здоровья. Несмотря на то, что менингококковая инфекция нередко приобретает черты разрозненных, на первый взгляд не связанных между собой случаев, или проявляется в виде небольших эпидемических вспышек, в некоторых регионах на смену такой ситуации могут прийти опустошительные эпидемии с непредсказуемыми последствиями. Так, в период взрывных эпидемий в африканских странах к югу от пустыни Сахара были зафиксированы показатели заболеваемости, доходящие до уровня 1000 случаев на 100 тыс. населения. В 1996 г. вследствие эпидемии, разразившейся в нескольких странах Западной Африки, число заболевших составило примерно 250 тыс., а число умерших – 25 тыс. человек. Еще одна серьезная эпидемия в данном регионе произошла в 2000–2001 гг. Ежегодно во всех странах мира этот возбудитель служит причиной порядка 500 тыс. случаев заболевания и 50 тыс. смертей. Как правило, эндемическая форма болезни в основном поражает детей и взрослых при особенно высоком уровне инфицирования детей в возрасте 3–12 мес., а при возникновении менингококковых эпидемий частота инфицирования может повышаться у детей более старшего возраста и у молодых взрослых. В странах Африки, расположенных к югу от пустыни Сахара, жертвами эндемической и эпидемической заболеваемости преимущественно становятся дети и подростки. Большинство не пролеченных случаев менингококкового менингита и/или септицемии имеют летальный исход. В промышленно развитых странах общая смертность от менингококкового менингита обычно составляет 5%–10%; в Африке этот уровень приближается к 10%. Показатели летальности от скоротечной септицемии могут превышать 15%–20%. У лиц, выживших после менингококкового менингита, примерно в 10%–15% случаев будут наблюдаться значительные неврологические осложнения, в том числе психические расстройства, тугоухость, параличи и судороги. Может также возникать обширный некроз тканей, который иногда заканчивается ампутацией. На менингококки серогрупп A, B и C приходится подавляющее большинство заболеваний и летальных исходов. Серогруппа A является причиной большинства крупных эпидемий – взрывные 68 эпидемические вспышки, вызываемые менингококками группы A с периодичностью 7–14 лет, как правило, происходят в странах в пределах так называемого «пояса менингита», который простирается через всю Африку от Сенегала до Эфиопии. Такие эпидемии менингококковой инфекции группы A обычно возникают благодаря только одного штамма возбудителя. Начиная с 1988 г. крупные эпидемические вспышки в Африке и в отдельных частях Азии имели место вследствие циркуляции родственных штаммов клона III-1. В других регионах мира инфекция группы A встречается реже, а причиной большинства случаев менингококковой болезни оказываются серогруппы B и C. В 1980-х и 1990-х гг. менингококки группы C комплекса ET-37 (включая ET-15) стали причиной возникновения отдельных очагов менингококковой инфекции в Океании, Канаде и США, а также в ряде европейских стран, и часто их жертвами были подростки и молодые взрослые. За последние 20 лет эпидемии инфекции группы B зарегистрированы в Европе, Латинской Америке и Новой Зеландии, хотя преимущественное распространение имеет эндемическая форма болезни. В большинстве частей мира менингококковая инфекция, обусловленная серогруппами Y и W135, наблюдается относительно редко. Вместе с тем, последние отчетные данные о встречаемости в США эндемической формы менингококковой инфекции группы Y, равно как и информация об эпидемических вспышках, вызванных штаммами группы W135 в Саудовской Аравии и в африканских странах к югу от пустыни Сахара, особенно в Буркина-Фасо, говорят о том, что такие серогруппы будут занимать более значимое место в перечне причин заболеваемости, по меньшей мере, среди молодых взрослых. Носительство менингококковой инфекции с локализацией в носоглотке наблюдается чаще всего (5%–15%) у подростков и молодых взрослых, в меньшей степени среди детей раннего возраста и относительно редко (1%) у взрослых. Транзиторное бактерионосительство с локализацией на слизистой оболочке носоглотки, а не развитие клинической формы болезни, представляет собой обычный исход инфицирования менингококками. Накопленная информация о состояниях, влияющих на равновесие между бессимптомным носительством и бактериальной инвазией, является неполной, хотя в любом случае на этот процесс, вероятно, влияют такие факторы, как вирулентность бактериального штамма, статус неспецифического и специфического иммунитета, взаимодействие вирусных инфекций, статус питания, экологические факторы, в частности степень загрязненности атмосферного воздуха (запыленность, окружающий табачный дым) и климатические условия. В зоне «пояса менингита» эпидемии обычно начинаются в сухой сезон (январь-март) и заканчиваются накануне сезона дождей (май-июнь). В период между крупными эпидемиями эти регионы обычно являются гиперэндемичными по менингококковой инфекции на фоне возникновения небольших вспышек и множества спорадических случаев заболевания. В территориях с умеренным климатом пик заболеваемости эндемической формой менингококковой инфекции приходится на зимне-весеннее время года. Патогенный микроорганизм Менингококки – это аэробные грамотрицательные инкапсулированные бактерии, обычно располагающиеся попарно (в виде диплококков). Эти бактерии можно легко выделить из носоглоточного секрета и вырастить на питательных средах в лаборатории. Выделено не менее 12 серогрупп, которые отличаются межу собой по характеру полисахаридной капсулы; на серогруппы A, B и C приходится около 90% случаев менингококковой инфекции. Различия в белках наружных мембран служат дополнительным признаком более подробной дифференциации серотипов и субтипов. Такие методы определения генотипа, как типирование на базе многолокусного ферментного электрофореза (ET) и типирование на основе многолокусного секвенирования, позволяют не только определить клональное родство, но и во многом объясняют динамику носительства и распространения менингококковой инфекции. Полисахаридная капсула и липополисахаридный компонент (эндотоксин) клеточной стенки бактерии представляют собой важные факторы вирулентности. Штаммы группы III серогруппы A, штаммы комплекса ET-5 серогруппы B и штаммы комплекса ET-37 серогруппы C относятся к ведущим причинам возникновения вспышек менингококковой инфекции последних лет. 69 Возбудитель инфекции N. meningitidis передается в виде аэрозоля или в процессе прямого контакта с секретом из дыхательных путей больных или практически здоровых бактерионосителей; животные, как и окружающая среда, не являются резервуаром для данного микроорганизма. В большинстве частей мира менингококки по-прежнему высоко чувствительны к пенициллину, который обычно является препаратом первого выбора, хотя однократная доза хлорамфеникола на масляной основе может оказаться предпочтительным методом лечения на территориях с ограниченным потенциалом лечебно-профилактических учреждений. Показано также лечение и другими препаратами, в частности рифампицином, для ликвидации обсеменения носоглотки. За последние годы встречаемость менингококковых изолятов со сниженной чувствительностью к пенициллину была в основном зарегистрирована в Испании. Формирование иммунного ответа Если выработка гуморального иммунитета занимает важнейшее место в резистенции организма менингококковой инфекции, то соответствующая роль Т-клеточного иммунитета определена недостаточно. Восприимчивость к системному заболеванию связана с отсутствием обнаруживаемых антител с бактерицидными свойствами. Пассивно передаваемые материнские антитела обеспечивают защиту ребенка от менингококковых инфекций в течение первых нескольких месяцев жизни, в то время как высокие уровни заболеваемости отмечаются в возрастной группе 6–12 мес. Процесс постепенного увеличения доли детей с антителами, обладающими бактерицидными свойствами, в возрастной группе 2–12 лет по срокам совпадает со спадом числа свежих случаев менингококковой инфекции. Устойчивость такого защитного эффекта может в какой-то мере зависеть от выработки антител с бактерицидными свойствами в результате перекрестного взаимодействия микробных антигенов и эпизодического размножения менингококковых штаммов в носоглотке. Иммунитет, как правило, носит группоспецифический характер, и, судя по всему, формирование иммунного ответа на серогруппы A, C, Y и W-135 во многом обусловлено воздействием антиполисахаридных антител. Некоторые исследователи считают, что защитный эффект обеспечивается при уровнях бактерицидных анти-C и анти-A антител более 1 мкг/мл. Обоснование необходимости вакцинации N. meningitidis является одной из самых распространенных причин заболеваемости бактериальным менингитом в мире, а также единственной бактерийной инфекцией, которая способна вызвать массовые эпидемии менингита. Быстрое распространение менингококковой инфекции нередко приводит либо к летальному исходу буквально через 1–2 дня от начала заболевания, либо к тяжелым осложнениям даже на фоне вполне оптимального медицинского вмешательства. Благодаря химиопрофилактике можно предотвратить возникновение вторичных заболеваний среди близких контактов, но в силу того, что вторичное инфицирование составляет только 1%–2% от всех случаев менингококковой инфекции, химиопрофилактика не имеет большого значения для борьбы с основной массой случаев заболевания в эндемической и эпидемической форме. Поскольку 5%–15% детского населения и молодых взрослых являются носителями менингококков с локализацией в носоглотке, борьба с менингококковой инфекцией, в основе которой лежит ликвидация бактерионосительства с локализацией возбудителя в носоглотке путем химиотерапии, представляется практически нереальной, за исключением малочисленных и относительно изолированных сообществ. Следовательно, иммунизация с использованием безопасных и эффективных вакцин является единственно рациональным методом борьбы с менингококковой инфекцией. В ситуациях, когда вакцины недоступны, необходимо совершенствовать рекомендуемую стратегию ведения случаев заболевания. Менингококковые вакцины Полисахаридные вакцины. Поступающие на международный фармацевтический рынок менингококковые полисахаридные вакцины выпускаются как бивалентные (группы A и C) или 70 тетравалентные (группы A,C,Y и W135). Эти вакцины представляют собой очищенные, термостабильные лиофилизированные капсульные полисахариды, полученные из менингококков соответствующих серогрупп. В рекомендуемой однократной дозе разведенной вакцины содержится по 50 мкг полисахарида каждой группы. Эти вакцины высоко безопасны, и выраженные системные реакции наблюдаются крайне редко. К наиболее распространенным побочным действиям относится эритема и слабая боль в течение 1–2 дней в месте введения инъекции. Температура выше 38.5C возникает у 1%–4% вакцинированных лиц. Статистически значимой разницы в параметрах безопасности или реактогенности между бивалентными или тетравалентными менингококковыми вакцинами не наблюдается. Полисахариды как группы A, так и группы C обладают документально подтвержденной краткосрочной эффективностью на уровне 85%–100% у детей в возрасте 2 лет и старше, а также у взрослых. У детей 3-месячного возраста выработка защитных антител не обеспечивается ни одной из полисахаридных вакцин. Однако, в отличие от других очищенных полисахаридных вакцин, повторная иммунизация в младенческом и раннем детском возрасте менингококковыми полисахаридами группы A обусловливает появление такого уровня антител, который соответствует защитному эффекту от менингококковой инфекции группы A. В противоположность этому, полисахаридные вакцины группы C могут быть не иммуногенными у детей моложе 2 лет, и при введении детям грудного возраста такие вакцины могут обусловить возникновение в последующие годы толерантности к антигену группы C. Полисахариды группы Y и W135 продемонстрировали свою безопасность и иммуногенность у детей 2-летнего возраста и старше. При одновременном введении полисахаридов групп A и C или A, C, Y и W135 в составе бивалентной или тетравалентной вакцины возникают независимые группоспецифические иммунные реакции. Защитные антитела формируются по истечении 10–14 дней после вакцинации. У детей школьного возраста и взрослых однократная доза полисахаридной вакцины групп A и C создает иммунитет продолжительностью не менее 3 лет. В отличие от этого, за первые 2-3 года после введения одной дозы вакцины у детей моложе 4 лет защита от клинической формы болезни и уровни специфических антител резко снижаются. Полисахарид группы B обладает неудовлетворительной иммуногенностью, даже если его конъюгируют с белковым носителем. Такое положение объясняется наличием сходных черт полисахарида группы B с антигенами центральной нервной системы. Конъюгированные вакцины группы C. Тимусзависимый иммунный ответ достигается за счет конъюгирования менингококкового полисахарида группы C с белком-носителем. В настоящее время три группы С менингококковых конъюгированных (МСК) вакцин получили международные лицензии. Если в двух из этих вакцин полисахарид соединен с нетоксичным мутантом дифтерийного токсина (CRM 197), то в одной из вакцин столбнячный анатоксин используется в качестве белка-носителя. Конъюгированные вакцины обоих типов индуцируют повышенные уровни антикапсулярных антител класса IgG и B-клеток, которые обладают иммунологической памятью. В конце 1999 г. иммунизация против менингококковой инфекции группы C с использованием вакцин МСК стала необъемлемой частью национального календаря профилактических прививок в Соединенном Королевстве, где в тот период число свежих случаев менингококковой инфекции группы C составляло примерно 2 на 100 тыс. населения. Дети грудного возраста были охвачены вакцинацией в 2, 3 и 4 мес., а дети в возрасте 4–13 мес. и подростки прошли такую вакцинацию «вдогонку». В итоге предпринятых в Соединенном Королевстве крупномасштабных серологических исследований выяснилось, что через 16 мес. после вакцинации однократной дозой вакцины МСК у 88% детей в возрасте 1–2 лет по-прежнему сохранялись защитные уровни антител, тогда как у подростков 15–17 лет уровень последних составил 96%. Предварительные данные, полученные на основании серологического бактериологического анализа, говорят о том, что три дозы вакцины МСК, введенные детям грудного возраста с интервалом в два месяца, обеспечивают выработку высокого уровня иммунитета. Благодаря включению вакцины МСК в календарь профилактических прививок для детей грудного возраста и охвату детей раннего возраста и подростков массовой вакцинацией «вдогонку» удалось резко снизить частоту возникновения менингококковой инфекции группы C. Более того, данные тщательного эпиднадзора подтвердили, 71 что с началом осуществления в Соединенном Королевстве программы по введению МСК никаких изменений в структуре наиболее распространенных серогрупп и серотипов инвазивных менингококковых изолятов не произошло. Опыт, накопленный в Соединенном Королевстве, свидетельствует об прекрасных параметрах безопасности современных вакцин МСК. К счастью, ранее проведенная иммунизация с использованием неконъюгированного сахарида группы C никак не отразилась на иммунной реакции на введение вакцин МСК, и ни одна из этих вакцин не интерферировала с иммунным ответом, формируемым на фоне одновременного введения вакцин, входящих в перечень препаратов принятого в Соединенном Королевстве национального календаря профилактических прививок. И хотя факт возникновения иммунологической памяти вполне очевиден, период наблюдений еще слишком мал для окончательных выводов относительно длительности защитного эффекта в разных возрастных группах. Однако, на основании опыта, приобретенного в результате успешного применения конъюгированной вакцины против Haemophilus influenzae типа b, можно предположить, что вакцины МСК позволяют сформировать высокие уровни иммунитета, как минимум, на 10-летний период у детей грудного возраста после завершения вакцинации курсом в 3 дозы или у подростков в результате введения однократной дозы. Более того, наблюдаемые в период после иммунизации относительно высокие концентрации антител к серогруппе C в слизистой оболочке, скорее всего, противодействуют размножению менингококков группы C и таким образом создают эффект коллективного иммунитета. Позиция ВОЗ в отношении менингококковых вакцин Рекомендации ВОЗ по производству и контролю качества менингококковых полисахаридных вакцин опубликованы в Серии технических докладов ВОЗ (№ 658, 1981 г.), и вскоре в этой же серии будут выпущены соответствующие рекомендации, касающиеся конъюгированных вакцин. Все полисахаридные вакцины против менингококковой инфекции, прошедшие лицензирование на международном уровне, будь то бивалентные (группы A и C) или тетравалентные (группы A,C,Y и W135), обладают документально подтвержденными параметрами безопасности и удовлетворительной иммуногенностью как у взрослых, так и у детей старше 2 лет. Кроме того, эти вакцины относительно недороги по сравнению со стоимостью конъюгированных вакцин группы C, которые в настоящее время становятся все более доступными. Несмотря на то, что полисахарид группы A способен индуцировать выработку антител и иммунологической памяти даже у самых маленьких детей, младенцы должны получать две дозы вакцины, в состав которой входят менингококки группы A, обеспечивая адекватное нарастание титра антител; без ревакцинации в последующие 18 мес. эти титры снижаются до контрольных уровней. В целях достижения защитных уровней антител потребуется введение не менее четырех таких доз в течение первых пяти лет жизни ребенка, причем параметры безопасности и эффективности такой схемы вакцинации документально не подтверждены. Менингококковый полисахарид группы C не обладает иммуногенностью у детей моложе 2 лет. Более того, полисахариды группы Y и W135, по-видимому, имеют аналогичные иммунологические характеристики, что и полисахариды группы C. Таким образом, некоторые свойства современных полисахаридных вакцин не позволяют в полной мере реализовать полезность последних в рамках рутинной иммунизации детей грудного возраста. Проводимую в срочном порядке иммунизацию с использованием полисахаридных вакцин групп A и C или A, C, Y и W135 следует предпринимать в целях купирования вспышек менингококковой инфекции. Поскольку менингококковые вспышки в основном возникают среди определенных возрастных групп, состав конкретной целевой группы населения для охвата иммунизацией может меняться в зависимости от складывающейся эпидемиологической обстановки. В большинстве случаев экстренная вакцинация проводится в ответ на эпидемические вспышки инфекции группы A, и тогда может быть поставлен вопрос о введении детям моложе 2 лет комбинированных полисахаридных вакцин. Однако на фоне эпидемических вспышек при известной этиологии менингококковой инфекции группы C, в целях создания защитного эффекта у данной возрастной группы детей должна быть рассмотрена возможность введения конъюгированных вакцин группы C. 72 Практический опыт последних лет показал, что в период серьезных вспышек менингококковой инфекции производственных мощностей может не хватать. Это обстоятельство подчеркивает важность создания аварийных запасов достаточного количества соответствующих менингококковых вакцин в тех территориях, где не исключена вероятность серьезных эпидемий. Вряд ли стоит с уверенностью утверждать, что использование полисахаридных вакцин ассоциируется с формированием опосредованного коллективного иммунитета за счет заметного сокращения масштабов менингококкового бактерионосительства. Поэтому, во время эпидемической вспышки следует стремиться к тому, чтобы обеспечить охват всех людей из групп высокого риска, для которых вакцинация может оказаться полезной. Массовые прививочные кампании во всем мире внесли весомый вклад в успешную борьбу с крупными эпидемиями менингококковой инфекции и группы A, и группы C. Однако, во многих территориях ощущается необходимость в проведении дополнительной работы по совершенствованию систем эпиднадзора и усилению противоэпидемического потенциала, что является непреложным условием для выявления вспышек и иммунизации групп населения, находящихся под угрозой заражения, в весьма сжатые сроки в целях извлечения максимальной пользы от предпринятых мер вмешательства. В дополнение к использованию менингококковых вакцин в рамках экстренных массовых прививочных кампаний, названные вакцины также показаны тем контингентам, которые, согласно имеющимся документированным доказательствам, подвержены высокому риску по данной инфекции. В состав таких групп населения входят лица, которые бывают в пределах расположения воинских частей, учебных лагерей или интернатных учреждений; люди, посещающие эпидемические зоны; или лица, иммунологически предрасположенные к менингококковой инфекции (например, с диагнозом асплении или наследственной иммунологической недостаточности). У детей по мере взросления длительность защитного эффекта после получения однократной дозы менингококковой полисахаридной вакцины группы A и/или C увеличивается, и реципиенты в возрасте 4 лет или старше, скорее всего, будут защищены от инфекции на несколько лет вперед. Несмотря на то, что рутинная иммунизация детей школьного возраста внедрена в практику в нескольких странах, тщательные наблюдения за сроком действия иммунитета в конкретных условиях внешней среды не проводились. Результаты единственного исследования, посвященного изучению длительности иммунитета на одной их территорий высокого риска, говорят о постепенном снижении за три года эффективности иммунизации у детей, которые до этого прошли вакцинацию в возрасте 4 лет и старше. Начиная с 1999 г. в международной практике стала использоваться конъюгированная вакцина группы C. Она оказалась вполне безопасной и высокоэффективной в борьбе с менингококковой инфекцией группы C, в частности в Соединенном Королевстве. В отличие от полисахаридов группы C, конъюгированная вакцина группы C обусловливает адекватное образование антител и выработку иммунологической памяти даже у тех младенцев, которые прошли вакцинацию в 2, 3 и 4-месячном возрасте. В самой малолетней группе детей не наблюдается каких-либо признаков привыкания или нежелательного взаимодействия с одновременно вводимыми другими вакцинами. Формирование иммунного ответа происходит независимо от ранее проведенной иммунизации с использованием полисахаридных вакцин группы C, причем достаточно высокие титры протективных антител сохраняются, по меньшей мере, в течение нескольких лет. Исходя из этого, стоит поставить вопрос о целесообразности включения конъюгированной вакцины группы C в национальные календари профилактических прививок в тех территориях, где заболеваемость детей раннего возраста менингококковой инфекцией группы C представляет собой серьезную проблему здравоохранения. Возникновение менингококковой инфекции группы C у детей более старшего возраста и у подростков можно предотвратить, обеспечив их однократной вакцинацией. Если заболеваемость детей старше 2 лет вызывает серьезное беспокойство или ощущается дефицит необходимых ресурсов, то путем введения одной инъекции комбинированной полисахаридной вакцины групп A и C можно сформировать иммунитет, который будет сохраняться на протяжении нескольких лет. 73 В целях ускорения работы по созданию новых конъюгированных вакцин группы A был учрежден частный консорциум, в состав которого вошли представители ключевых международных организаций и крупных производителей вакцин. В отличие от ныне используемых полисахаридных вакцин, будущие конъюгированные вакцины группы A должны быть более эффективными, особенно у детей грудного возраста, обеспечивая сокращение масштабов носительства с локализацией заразного начала в носоглотке и индуцируя более длительный иммунитет. К сожалению, стоимость конъюгированных вакцин будет, скорее всего, сдерживать рост интенсивности их использования во многих странах, которые наиболее остро ощущают последствия вспышек менингококковой инфекции. Помимо этого, есть опасения, что наличие ограниченного числа фирм-производителей и номенклатуры изделий в области производства менингококковых вакцин приведет к смягчению конкуренции и росту цен на вакцины. По этой причине ВОЗ содействует проведению исследований в целях оптимизации защитного эффекта современных полисахаридных вакцин от менингококковой инфекции применительно к разным сценариям развития эпидемиологической ситуации. Настоящая глава была впервые опубликована в форме доклада с изложением официальной позиции ВОЗ: Meningococcal vaccines: Polysaccharide and polysaccharide conjugate vaccines. WHO position paper: Weekly Epidemiological Record, 2002, 77:331–339; этот материал также доступен через Интернет на сайте: http://www.who.int/wer/pdf/2002/wer7740.pdf. Документ выпущен взамен первоначального доклада с изложением официальной позиции ВОЗ: Group A and C meningococcal vaccines: WHO position paper: Weekly Epidemiological Record, 1999, 74:297–303; этот материал также доступен через Интернет на сайте: http://www.who.int/wer/pdf/1999/wer7436.pdf. Основные моменты вакцинации Полисахаридная Конъюгированная Тип вакцины Очищенная бактериальная капсулярная полисахаридная (AC, AC/W135, Y) Очищенная бактериальная капсулярная полисахаридная, конъюгированная с белкомносителем (имеется только для серогруппы C) Количество доз Одна Три дозы для детей грудного возраста, одна доза для детей постарше Календарь прививок – – Ревакцинация Через каждые 3-5 лет Не требуется Противопоказания Сильно выраженная реакция на введение предыдущей дозы Сильно выраженная реакция на введение предыдущей дозы Побочные реакции Эпизодически возникающая слабая местная реакция, незначительное повышение температуры Эпизодически возникающая слабая местная реакция, незначительное повышение температуры Особые меры У детей моложе 2 лет не предосторожности вырабатывается защитный эффект от вакцинации – 74 Библиография основных изданий Centers for Disease Control and Prevention. Control and prevention of meningococcal disease and control and prevention of serogroup C meningococcal disease: evaluation and management of suspected outbreaks: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). Morbidity and Mortality Weekly Report, 1997, 46:1–21. Centers for Disease Control and Prevention. Prevention and control of meningococcal disease. Morbidity and Mortality Weekly Report, 2000, 49(RR–7):1–10. Detecting meningococcal meningitis outbreaks in highly endemic African countries. Weekly Epidemiological Record, 2000, 38:306–309; материал также доступен через Интернет на сайте: http://www.who.int/wer/pdf/2000/wer7538.pdf. Moore PS, Plikaytis BD, Bolan GA, et al. Detection of meningitis epidemics in Africa: a populationbased analysis. International Journal of Epidemiology, 1992, 21:155–162. Riedo FX, Plikaytis BD, Broome CV. Epidemiology and prevention of meningococcal disease. Pediatric Infectious Diseases Journal, 1995,14:643–657. World Health Organization Working Group. Control of epidemic meningococcal disease: WHO practical guidelines (1st ed.) Lyon: Fondation Marcel Mérieux; 1995. Wright P. Approaches to prevent acute bacterial meningitis in developing countries. Bulletin of the World Health Organization, 1989,67:479–486. 75 Паротитная вакцина Резюме и выводы Эпидемический паротит или parotis epidemica – вирусная инфекция, преимущественно поражающая слюнные железы. Хотя паротит в основном относится к детским болезням с неосложненным течением, но вирусом паротита могут быть инфицированы и взрослые, у которых относительно часто бывают такие осложнения, как менингит и орхит. К редким осложнениям после паротита относятся энцефалит и устойчивые неврологические остаточные явления. В большинстве регионов мира ежегодная заболеваемость паротитом колеблется в пределах 100–1000 случаев на 100 тыс. населения с эпидемическими вспышками через каждые 2–5 лет. Максимальные уровни заболеваемости регистрируются у детей в возрасте от 5 до 9 лет. Естественное инфицирование вирусом паротита обычно сопровождается формированием, вероятней всего, пожизненного иммунитета. Все серийно выпускаемые паротитные вакцины разработаны на основе живых аттенуированных штаммов вируса. Широкое использование этих вакцин в промышленно развитых странах служит наглядным свидетельством их безопасности и эффективности; на данный период времени в общей сложности было распределено около 500 млн. доз вакцины. Паротитная вакцина включена в национальные календари прививок примерно в 120 странах. В тех местах, где вакцинация приобрела устойчивый характер, заболеваемость эпидемическим паротитом значительно сократилась. В общем, неблагоприятные реакции на введение паротитной вакцины слабо выражены и наблюдаются редко. Массовая вакцинация против паротита рекомендована в странах, где проводится эффективная программа вакцинации детского населения, а также имеются достаточные ресурсы для поддержания высокого уровня охвата вакцинацией. В таких странах рекомендуется применять паротитную вакцину в сочетании с коревой или, еще лучше, одновременно с коревой и краснушной вакцинами. Принимаемые странами решения относительно целесообразности массовой вакцинации против эпидемического паротита должны основываться на результатах тщательного анализа по критерию «затраты-выгоды». Недостаточно высокие уровни охвата вакцинацией детского населения могут обусловить такой нежелательный процесс, как эпидемиологический сдвиг заболеваемости паротитом в сторону более старших возрастных групп, – вот почему охват детей вакцинацией против паротита необходимо поддерживать на уровне 80% или выше. В странах с более низкими показателями охвата иммунизацией вакцинацию против паротита можно также проводить среди предположительно не иммунных детей в возрасте 9–12 лет. ВОЗ рекомендует включать эпидемический паротит в перечень заболеваний, подлежащих обязательной регистрации. Если значительная доля населения имеет серонегативные показатели к вирусу паротита, то должно быть обращено внимание на вакцинацию взрослых, подверженных особому риску. Систематические серологические исследования позволяют получить информацию о восприимчивости различных групп населения к эпидемическому паротиту. Воздействие на здоровье населения Всего лишь несколько десятилетий назад эпидемический паротит был достаточно распространенным инфекционным заболеванием во всех регионах мира, причем уровень ежегодной заболеваемости колебался примерно в пределах от 0.1% до 1%, а среди определенных контингентов населения даже достигал 6%. Если на территориях с жарким климатом болезнь носит эндемический характер в течение всего года, то в регионах с умеренным климатом пик заболеваемости приходится на конец зимы. Эпидемический паротит, как правило, протекает в 76 легкой форме и ограниченным течением заболевания, хотя могут возникать и такие осложнения, как менингит, энцефалит или орхит. Бессимптомный плеоцитоз (> 5 лейкоцитов/мм3) СМЖ наблюдается уе 50%–60% заболевших паротитом, тогда как заболеваемость симптоматическим менингитом среди лиц с диагнозом паротита может достигать 15%. Менингит чаще бывает у мужчин, чем у женщин, а взрослые подвержены риску в большей степени, чем дети. Энцефалит на фоне паротита без признаков менингита регистрируется в 0.02%–0.3% случаев. Несмотря на то, что показатель летальности от энцефалита на фоне паротита сохраняется на низком уровне (1.4%), такое необратимое остаточное явление, как тугоухость, имеет место в 25% случаев. Приобретенная нейросенсорная глухота, вызванная паротитом, представляет собой одну из ведущих причин тугоухости в детском возрасте, и ее жертвами становятся примерно 5 человек из 100 тыс. заболевших паротитом. Обусловленный паротитом орхит возникает у 20%–50% мужчин постпубертантного возраста. Оба яичка оказываются пораженными приблизительно в 20% случаев заболевания, хотя орхит на фоне паротита редко ассоциируется с устойчивым бесплодием. Однако наличие в анамнезе вызванного паротитом орхита считается фактором риска по раку тестикул. Относительно редко возникает симптоматический оофорит и воспаление грудных желез без очевидных долгосрочных последствий для пациентов. Заболевания паротитом в первые 12 недель беременности ассоциируется с большой (25%) частотой самопроизвольных абортов, хотя какихлибо пороков развития плода вследствие инфицирования вирусом паротита во время беременности выявлено не было. Панкреатит как одно из осложнений отмечается примерно в 4% случаев, а существование связи между эпидемическим паротитом и сахарным диабетом по-прежнему допускается лишь теоретически. В эпоху до начала вакцинации паротит был ведущей причиной вирусного энцефалита в США. Согласно расчетным оценкам шведских специалистов, до внедрения в практику рутинной вакцинации для ведения примерно 1000 ежегодных случаев менингита на фоне паротита требовалось около 20 тыс. дней госпитализации и 20-40 тыс. дней по нетрудоспособности. В тех странах, где паротитные вакцины стали внедрять в практику в конце 1960-х гг., заболеваемость паротитом снизилась на 88%–99%. Напряженность иммунитета против паротита коррелирует с наличием специфических сывороточных антител, которые сохраняются в организме в течение более 10 лет после вакцинации. Однако, из-за недостаточно полного охвата вакцинацией имели место повторные эпидемические вспышки, как, например, в США в период между 1985 и 1987 гг., когда был зарегистрирован 5-кратный рост заболеваемости эпидемическим паротитом. Этот подъем заболеваемости сопровождался сдвигом максимальной численности пораженных болезнью детей с 5-летнего на 9-летний возраст и на подростков в возрасте 10–19 лет. Самый высокий прирост заболеваемости отмечался в возрастной группе 15–19 лет, на которую приходилось более одной трети всех зарегистрированных за этот период случаев. Возврат заболеваемости в таком масштабе явился следствием низкого уровня охвата вакцинацией в когорте детей, которые родились в период с 1967 по 1977 гг. Признаков ослабления иммунитета среди вакцинированных лиц не наблюдалось. Более того, как оказалось, в штатах, где для посещения школы требовалась справка о прививке против паротита, заболеваемость составляла лишь одну десятую от уровней, зарегистрированных в штатах, которые не предъявляли таких требований к вакцинации. Это обстоятельство со всей очевидностью указывает на главную причину наблюдавшегося эпидемиологического сдвига, которая скорее связана с отказом от вакцинации, чем с неспособностью вакцины выработать защитный эффект. К 2000 г. примерно 120 стран или регионов включили вакцинацию против эпидемического паротита в национальные календари профилактических прививок, причем подавляющее большинство стран обеспечивает введение паротитной вакцины в сочетании с коревой и краснушной (КПК) вакцинами. Однако, в Африканском регионе лишь Египет включил вакцинацию против паротита в национальный календарь, а в Регионе Юго-Восточной Азии этому 77 примеру последовали только такие страны, как Бруней, Сингапур и Таиланд. В названных двух регионах уровень заболеваемости паротитом остается высоким на фоне эпидемий, возникающих через каждые 2–5 лет и в основном поражающих детское население в возрасте 5–9 лет. Вирус и болезнь Вирус эпидемического паротита относится к семейству Papamyxoviridae. В среднем размер вируса паротита сферической формы составляет 200 нм. Внутри липидной мембраны клеточного происхождения организма-носителя находится нуклеокапсид с включением одноцепочечного генома РНК. В мембрану встроены выступающие на ее поверхности гликопротеины, такие как гемагглютинин и нейраминидаза. Вирусный (V) антиген также имеет прямое отношение к мембране. Антитела к V-антигену продуцируются на поздней стадии инфекции, тогда как антитела к нуклеокапсиду (растворимому (S) антигену) можно обнаружить на ранних стадиях. Для определения антител к вирусу паротита широко доступны простые и надежные реакции энзимзависимых иммуносорбентных методов (ELISA) на основе иммуноферментного анализа. Вирус паротита размножается в самых разных клеточных культурах, а также в куриных эмбрионах. Для получения первичного изолята в рутинной диагностической вирусологии используется клеточная культура почки обезьяны, почки человеческого эмбриона или культура опухолевых клеток Hela1. Присутствие вируса паротита в клеточной культуре можно обнаружить путем проведения реакции торможения гемагглютинации (РТГА). Организм человека является единственным известным в природе хозяином вируса. Передача вируса происходит при прямом контакте или воздушно-капельным путем через мельчайшие капельки аэрозоля из верхних дыхательных путей. Для распространения инфекции требуется более тесный контакт, чем в случае вирусов кори или ветряной оспы. Инкубационный период в среднем составляет 16–18 дней в диапазоне от 2 до 4 недель. Начальный период заболевания паротитом характеризуется такими неспецифическими симптомами, как миалгия, головная боль, недомогание и субфебрильная температура, после чего через день возникает типичная односторонняя или двусторонняя припухлость околоушных желез. В период от одного до трех дней приблизительно в 10% случаев появляются видимые признаки поражения и других слюнных желез. Примерно через одну неделю температура нормализуется, а припухлость желез исчезает, и если осложнений не возникает, то болезнь полностью купируется. Примерно в 30% случаев инфекция протекает исключительно на фоне неспецифической симптоматики или вообще без каких-либо симптомов. Особых методов лечения нет. Формирование иммунного ответа Существует лишь один серотип вируса паротита. В общем, можно сказать, что спонтанная инфекция формирует выработку пожизненного иммунитета против вируса, но, несмотря на это все же были зарегистрированы повторные эпизоды заболеваний паротитом. Неизвестно, возникает ли бустерный эффект под воздействием циркулирующего среди населения дикого вируса, что является предпосылкой формирования пожизненного иммунитета против этого заболевания. Клинический диагноз эпидемического паротита служит подтверждением иммунного эффекта. Серологическое подтверждение иммунитета основано на определении специфического сывороточного IgG, наличие которого определяется путем постановки обычных иммунологических тестов. У иммунных лиц антитела класса IgA выделяются из слизистой оболочки носоглотки, оказывая нейтрализующую активность против вируса паротита, что оценивается как «первая линия обороны». Исследования, проведенные несколькими странами, показали, что доминирование сывороточных антител к вирусу паротита нередко достигает примерно в 90% у лиц в возрасте 14–15 лет. Вот Прим. переводчика: Культура опухолевых клеток Hela названа по имени умершей негритянки, на основе клеток которой созданы банки генов человека. 1 78 почему лица из таких контингентов населения, которые родились 20 лет назад или раньше, еще до проведения массовой вакцинации детей, могут быть отнесены к категории людей с природным иммунитетом. Однако в разных странах доминирование таких антител у взрослых может сильно отличаться, а в отдельных территориях уровень иммунной защиты может понижаться до 50%. Недостаточная выработка сывороточных антител у взрослой части населения может свидетельствовать о фактических различиях между такими характеристиками, как темпы распространения вируса паротита, продолжительность периода после последней вспышки, практика взятия проб или методы лабораторных исследований. Предположительно восприимчивые люди могут быть вакцинированы без предварительного лабораторного обследования. Обоснование необходимости вакцинопрофилактики Несмотря на то, что летальные исходы при заболевании паротитом случаются редко, эта болезнь может стать ощутимым экономическим бременем для общества из-за того, что среди не вакцинированных контингентов почти каждый член сообщества может оказаться инфицированным и подвергнуться относительно высокому риску развития осложнений. Исследования в промышленно развитых странах показали, что включение эффективных паротитных вакцин в национальные календари профилактических прививок является весьма выгодным с точки зрения затрат. В Австрии отношение выгод к затратам составило 3.6 по плановой вакцинации детского населения с использованием вакцинного штамма против эпидемического паротита Джерил Линн. В Израиле отношение выгод к затратам равнялось 5.9 по рутинной иммунизации с введением КПК-вакцины в возрасте 15 мес. В результате исследования в Республике Южная Африка оказалось, что включение паротитной (и краснушной) вакцин в программу вакцинации против кори может быть экономически исключительно эффективным. В общем, благодаря использованию эффективных вакцин против эпидемического паротита и высоким уровням охвата вакцинацией можно снизить частоту этого заболевания до незначительных уровней. Например, в 1999 г. в Финляндии удалось полностью ликвидировать паротит в итоге проведения на протяжении 14 лет программы по вакцинопрофилактике. Согласно данным эпиднадзора, каких-либо случаев с устойчивыми остаточными явлениями или летальными исходами по причине вакцинации выявлено не было. Более того, несмотря на отдельные завозные случаи, не было зарегистрировано ни одного вторичного случая заболевания, что указывает на формирование у населения устойчивого иммунитета. Паротитные вакцины-кандидаты Инактивированная паротитная вакцина, которая была лицензирована в США в 1948 г. и использовалась с 1950 по 1978 гг., не нашла широкого распространения, так как могла индуцировать лишь кратковременный иммунитет с низкой защитной эффективностью. После этого в Российской Федерации, США, Швейцарии и Японии были получены живые аттенуированные паротитные вакцины. Эти вакцины предназначены для введения в виде одной или двух доз, первую из которых необходимо давать в возрасте 12-15 мес., а вторую – в 9–12 лет. Вакцины бывают моновалентными, бивалентными против кори и паротита (КП) и тривалентными против кори, паротита и краснухи (КПК). В рекомендациях ВОЗ конкретно не сказано, какое минимальное количество вакцинного вируса должно содержаться в одной дозе для человека. Скорее всего, эти условия регламентируются национальным органом контроля той страны, где производится вакцина. Большинство этих вакцин содержит более 1000 культуральных инфекционных доз аттенуированного вируса паротита. В качестве стабилизаторов паротитных вакцин используется сорбит и желатоза, а неомицин служит консервантом. Вакцины относятся к препаратам, хранящимся в условиях холодовой цепи, и должны быть защищены от света как до, так и после разведения. Вакцина после разведения должна быть использована в течение 6 час. Для приготовления живой вакцины применяются различные аттенуированные штаммы вируса паротита. После их введения в США в 1967 г. вакцинный штамм Джерил Линн был рекомендован 79 для рутинного использования в 1977 г. Вакцина была получена путем пассирования вируса на куриных эмбрионированных яйцах, а затем на клеточных культурах куриного эмбриона. К 1992 г. в общей сложности было вакцинировано примерно 135 млн. детей и взрослых во всем мире. В 1995 г. число зарегистрированных случаев эпидемического паротита в США составило всего лишь около 1% от статистических данных за 1968 г. Проведенные в промышленно развитых странах исследования говорят о том, что одна доза вакцинного штамма против паротита Джерил Линн обусловливает сероконверсию в 80%-100% случаев. Дети, получившие одну дозу вакцины КПК, содержащей штамм Джерил Линн, в 73% случаев остаются серопозитивными по истечении 10.5 лет. Подобно этому, в результате введения двух доз с интервалом в 5 лет серопозитивная реакция сохраняется у 86% реципиентов через 4 года после введения второй дозы. Исследования, проведенные в США в зонах эпидемических вспышек, показали, что протективная эффективность штамма Джерил Линн против клинической формы паротита колеблется в пределах 75%–91% . Однако, судя по всему, риск заболевания паротитом возрастает с годами, прошедшими с момента вакцинации, что говорит о постепенном угасании защитного эффекта. Частота случаев заболевания асептическим вакцино-ассоциированным менингитом варьирует в диапазоне 0.1–1 на 100 тыс. доз паротитной вакцины из штамма Джерил Линн. Вакцинный штамм Ленинград-3, полученный в бывшем Советском Союзе, выращивается в культуре клеток почки морской свинки и в дальнейшем пассируется в культуре клеток эмбрионов японских перепелов. Ежегодно выпускается примерно 8–11 млн. доз такой вакцины. Благодаря этой вакцине уровень сероконверсии достигает 89%–98% у детей в возрасте от 1 года до 7 лет, а протективная эффективность находится в пределах 92%–99%. Более того, по итогам полевых клинических испытаний с участием 113 967 детей в возрасте 1-12 лет оказалось, что во время вспышки эпидемического паротита в России протективная эффективность вакцинации в целях экстренной профилактики составила 96.6%. Эту вспышку удалось купировать в течение одного месяца, и таким образом был наглядно продемонстрирован явный положительный экономический эффект. Результаты пассивного эпиднадзора и ретроспективных обзоров говорят о том, что заболеваемость асептическим менингитом составила 20–100 случаев на 100 тыс. доз КП-вакцины, в состав которой входит штамм Ленинград-3. Последующая аттенуация штамма Ленинград-3 была проведена в Хорватии на клеточных культурах фибробластов куриного эмбриона. Новый штамм под названием Л-Загреб используется в Индии, Словении и Хорватии. Исследования штамма Л-Загреб в Хорватии позволили определить его протективные свойства, которые оказались эквивалентны параметрам штамма Ленинград-3, причем уровень заболеваемости асептическим вакцино-ассоциированным менингитом практически оказался таким же (2–90 на 100 тыс. доз КПК-вакцины). Живая паротитная вакцина, для приготовления которой используется штамм Урабе, была впервые лицензирована в Японии, затем в Бельгии, Италии и Франции. Штамм Урабе продуцируют либо на амнионе эмбрионированных куриных яиц, либо на клеточных культурах куриного эмбриона. Этот штамм успешно применялся в нескольких странах, и с 1979 г. данной вакциной было привито более 60 млн. человек. Частота сероконверсии у детей в возрасте 12–20 мес. колебалась в диапазоне 92%–100%, а у 9-месячных детей – в пределах 75%–99%. Сравнительные исследования в Соединенном Королевстве, где применялся либо штамм Джерил Линн, либо штамм Урабе в сочетании с коревой и краснушной вакцинами, показали, что по истечении 4 лет после введения однократной дозы вакцины КПК серопозитивные реакции наблюдались в 85% случаев для штамма Урабе и в 81% случаев для штамма Джерил Линн. В Канаде эти показатели через 5–6 лет после получения однократной дозы КПК-вакцины были на уровне 93% и 85%, соответственно. Возможная ассоциация развития поствакцинального менингита послужила поводом для отказа от использования штамма Урабе в некоторых странах. Результаты исследований вплоть до 1993 г. позволили выявить частоту развития асептического менингита примерно на уровне 100 случаев на 100 тыс. доз КПК-вакцины, содержащей штамм Урабе вируса паротита. Тем не менее, полученные показатели были разными и зависели от конкретного производителя вакцины. 80 Штамм Рубини был впервые лицензирован в 1985 г. в Швейцарии. Он был получен путем пассирования на диплоидных клетках человека, серийного пассажа на куриных эмбрионированных яйцах и последующей адаптации к диплоидным клеткам человека MRC-5. Наблюдения последних лет за вакциной, приготовленной с использованием штамма Рубини, показали, что данная вакцина обладает более низкой эффективностью, чем вакцины, в состав которых входят штаммы Джерил Линн или Урабе. Продолжавшееся в течение 3 лет исследование в Швейцарии установило, что штамм Рубини индуцировал защитный эффект лишь в 6.3% случаев, тогда как вакцинные штаммы Урабе и Джерил Линн обеспечивали эффективность на уровне 73.1% и 61.6%, соответственно. По данным другого исследования, соответствующие величины составляли 12.4%, 75.8% и 64.7%. Возможным объяснением таких неудовлетворительных результатов могло быть большое количество пассажей ( > 30), что обусловило чрезмерное ослабление вакцинного штамма. Более того, фирма-производитель вакцинного штамма Рубини рекомендует теперь вводить вторую дозу в возрасте от 4 до 6 лет. Данные о протективной эффективности предложенной схемы вакцинации пока не получены. Аттенуированные вакцинные штаммы паротита, которые не нашли широкого применения, включают в себя штаммы Хошино, Тории и NKM-46. Согласно поступившим данным, все они обладают иммуногенными свойствами, подобными штамму Урабе. Неблагоприятные реакции В общей сложности, можно сказать, что побочные реакции на вакцинацию против эпидемического паротита бывают редко и проявляются в легкой форме. И все же, в редких случаях происходит умеренное повышение температуры, а развитие асептического менингита в диапазоне от 0.1 до 100 случаев на 100 тыс. вакцинированных напрямую зависит от конкретного вакцинного штамма. Самопроизвольное купирование вакцино-ассоциированного менингита наступает меньше, чем через неделю без каких-либо остаточных явлений. Противопоказания Существует несколько противопоказаний к вакцинации против эпидемического паротита. Как и в случае со всеми живыми аттенуированными вакцинами, паротитную вакцину не следует вводить лицам с выраженной формой иммунодефицита или подавления иммунитета. Беременные женщины не должны получать вакцину против паротита, и им следует планировать свою беременность не раньше чем через 3 мес. после вакцинации (несмотря на отсутствие фактических данных о нарушениях со стороны плода). Противопоказанием следует считать аллергическую реакцию на такие компоненты вакцины, как неомицин и желатин. Позиция ВОЗ в отношении паротитных вакцин Несмотря на то, что современные паротитные вакцины могут быть разными по качеству с точки зрения побочных действий и протективной эффективности, имеется достаточно доказательств в пользу того, что самые лучшие из таких вакцин обладают высокой эффективностью и безопасностью. В тех местах, где они составляют неотъемлемую часть успешно действующих национальных календарей профилактических прививок, уровни заболеваемости эпидемическим паротитом значительно снизились. Более того, первичную вакцинацию против паротита можно легко адаптировать к требованиям национальных программ вакцинопрофилактики, тем более что при введении этой вакцины одновременном с другими вакцинами (в частности в составе рекомендуемой комбинированной вакцины против краснухи или корьсодержащей вакцины) существенных неблагоприятных проявлений не наблюдается. С другой стороны, обязательное соблюдение требований холодовой цепи в отношении живых вакцин представляется недостатком в плане их практического применения, особенно в странах с низкими уровнями доходов населения и жарким климатом. 81 Принимая во внимание средние уровни заболеваемости и низкую смертность от эпидемического паротита, можно считать, что его социально-экономические последствия приобретают особое значение тогда, когда решается вопрос о первоочередности вакцинации против паротита в рамках национальных служб вакцинопрофилактики. Проведение оценки таких последствий предполагает тщательный анализ бремени болезни и затрат на закупку вакцины и вакцинацию, включая экономические издержки вследствие купирования возможных неблагоприятных проявлений. В странах, которые планируют включить вакцинацию против паротита в национальные календари профилактических прививок, введение такой вакцины должно быть гарантировано для всех детей в возрасте 12–15 мес. Добавление паротитной вакцины к коревой в рамках программы вакцинации населения, используя КП- или комбинированную КПК-вакцину, представляется вполне логичным и будет способствовать улучшению показателя соотношения выгод и затрат. Если позволяют средства, предпочтение следует отдавать комбинированной КПК-вакцине. Данные серологических исследований говорят о том, что с 12-месячного возраста отмечаются прекрасные показатели иммунного ответа на вакцинацию, а введение детям старше 9 мес. вакцинного штамма Урабе индуцирует высокие титры антител. Постановка задачи успешной борьбы с эпидемическим паротитом предполагает проведение вакцинации детей в возрасте 9–15 мес. с использованием КПК-вакцины и обеспечение охвата на уровне 80% или выше. Показатели охвата ниже 70%–80% могут привести к эпидемиологическому сдвигу. Циркуляция вируса паротита среди населения, меньшая по интенсивности, но не прерванная, скорее всего, обусловит отсутствие должного иммунитета у значительной доли взрослых, который формируется под воздействием природной инфекции. Поэтому, если достигается относительно низкий уровень охвата, то следует рассмотреть вопрос о целесообразности введения второй дозы вакцины в возрасте 9–12 лет. Если существенная доля населения остается серонегативной по паротиту, то можно провести вакцинацию среди взрослых из таких групп особого риска, как медработники, преподаватели и военнослужащие. Как правило, высококачественные паротитные вакцины не только индуцируют устойчивый защитный эффект, но и способствуют сокращению затрат, связанных с ведением больных и потерянными днями по нетрудоспособности вследствие заболеваемости паротитом. Поэтому, ВОЗ рекомендует использовать такие вакцины во всех странах с успешно действующими программами вакцинации детского населения при условии выделения необходимых средств на поддержание высоких уровней охвата и постановки задачи сокращения заболеваемости паротитом в качестве приоритетной для здравоохранения. Наряду с мероприятиями по вакцинации против паротита должен быть организован учет уровней охвата иммунизацией. В целях снижения недоучтенных данных, полученных путем пассивного эпиднадзора, эпидемический паротит должен быть включен в перечень заболеваний, подлежащих обязательной регистрации. Стратегии здравоохранения Эпидемический паротит – генерализованная инфекция, возбудителем которой является вирус семейства Paramyxovirus, преимущественно поражающий слюнные железы и обусловливающий развитие паротита. Несмотря на то, что этот вирус в основном является причиной легкой формы болезни у детей, он также поражает и взрослых, у которых относительно распространенным бывает такое осложнение, как орхит. Менингит, энцефалит и устойчивые неврологические остаточные явления, как редко возникающие осложнения после эпидемического паротита, наблюдаются в любом возрасте. В большинстве регионов мира ежегодная заболеваемость эпидемическим паротитом находится в пределах 100–1000 случаев на 100 тыс. населения, а его эпидемии происходят через каждые 2–5 лет. Пик заболевания паротитом регистрируется среди детей в возрасте от 5 до 9 лет. Предполагается, что циркулирующий в природе вирус эпидемического паротита вызывает выработку пожизненного иммунитета. Теоретически эту болезнь можно полностью ликвидировать, но усилиям, предпринимаемым на современном этапе органами здравоохранения по борьбе с нею, уделяется недостаточное внимание. Многие страны 82 предпочитают ограничивать последствия этого заболевания, обеспечивая иммунизацию детского населения. Это особенно важно с точки зрения сокращения масштабов заболеваемости в зрелом возрасте, когда осложнения после паротита могут быть сравнительно тяжелыми. Позиция ВОЗ Современные паротитные вакцины не отличаются устойчивой протективной эффективностью, равно как и одинаковыми поствакцинальными побочными действиями, но существуют убедительные доказательства того, что большинство таких вакцин отличается высокой эффективностью и безопасностью. Мероприятия по первичной иммунизации против паротита можно легко интегрировать в работу успешно функционирующих национальных служб вакцинопрофилактики, в рамках которых использование названных вакцин привело к резкому сокращению заболеваемости эпидемическим паротитом. В состав выпускаемых биопромышленностью паротитных вакцин входят живые аттенуированные штаммы вируса. На данный момент, главным образом в промышленно развитых странах, было использовано около 500 млн. доз паротитной вакцины. По данным за 2002 г., 118 стран и территорий сообщили о включении паротитной вакцины в национальные календари профилактических прививок, при этом, главным образом, в сочетании с коревой и краснушной вакцинами. Вопрос о внедрении в практику паротитной вакцины должен рассматриваться только теми странами, которые уже завершили или продолжают разработку адекватных программ элиминации кори и борьбы с синдромом врожденной краснухи. Такое условие выдвигается в силу того, что ВОЗ считает более приоритетным не борьбу с эпидемическим паротитом, а выполнение именно этих двух задач. Для стран, вставших на этот путь, рекомендуется использовать комбинированную вакцину против паротита, кори и краснухи. Решения, принимаемые странами по проведению в жизнь крупномасштабных мероприятий по иммунизации против паротита, должны основываться на тщательном сопоставлении затрат и выгод, в том числе на результатах сравнительного анализа показателей эффективности борьбы с паротитом и другими управляемыми инфекциями в заинтересованных странах. Паротитные вакцины выпускаются в виде моновалентных, бивалентных против кори и паротита (КП) и тривалентных против кори, паротита и краснухи (КПК). В рекомендациях ВОЗ конкретно не сказано, какое минимальное количество вакцинного вируса должно содержаться в одной дозе для человека. Эти условия определяются национальным органом контроля той страны, которая выпускает вакцину. Во время транспортирования вакцин должны строго соблюдаться условия холодовой цепи, причем как до, так и после разведения вакцины должны храниться в защищенном от света месте. Разведенная вакцина подлежит уничтожению, если ее не использовали в течение 6 час. Страны, которые рассматривают вопрос о включении паротитной вакцины в национальные календари профилактических прививок, должны ставить перед собой задачи элиминации или борьбы с этим заболеванием и планировать свои стратегии в области иммунизации соответствующим образом. Специальные вопросы Борьба с паротитом. Успех борьбы с паротитом может быть достигнут благодаря высокому уровню охвата плановой вакцинацией с использованием эффективной паротитсодержащей вакцины для детей в возрасте 12–18 лет. По данным серологических реакций, дети, прошедшие иммунизацию с введением большинства типов паротитных вакцин в 12-месячном возрасте или старше, имеют отличные показатели иммунного ответа. Программная деятельность должна быть направлена на обеспечение более 90% охвата иммунизацией детей грудного возраста. Низкие уровни охвата прививками способны уменьшить число заболеваний среди младенцев, но таким образом невозможно прекратить циркуляцию вируса эпидемического паротита в популяции. Более 83 того, в таком случае происходит вызванный этим эпидемиологический сдвиг, проявляющийся в парадоксальном росте числа заболевших среди взрослых, у которых не сформировался иммунитет под воздействием природной инфекции. Добавление паротитной вакцины к коревой в рамках программы вакцинации, используя комбинированную КПК-вакцину, представляется вполне логичным. Использование комбинированной КПК-вакцины всячески поощряется тогда, когда это обосновано с эпидемиологической точки зрения и приемлемо по затратам. Элиминация паротита. Стратегии по достижению ликвидации эпидемического паротита должны включать: • достижение высокого (более 90%) уровня охвата иммунизацией первой дозой паротитсодержащей вакциной в возрасте 12–18 мес.; • создание условий для проведения повторной вакцинации; • проведение прививочной кампании «вдогонку» для восприимчивых групп населения. Проведение повторной прививки не является обязательным для тех стран, где уровень охвата первой дозой достаточно высок (т.е. превышает 90%). Если же вторая вакцинация необходима, то это можно сделать путем введения второй дозы в плановом порядке или в ходе регулярно осуществляемых прививочных кампаний «вдогонку». Если такая кампания проводится на начальном этапе, то в плановую возрастную группу должны войти наиболее восприимчивые к паротиту лица. Среди основной массы не вакцинированной части населения большинство инфицированных эпидемическим паротитом приходится на детей, не достигших 10-летнего возраста. Реактогенность и иммуногенность. В большинстве случаев неблагоприятные реакции на введение паротитной вакцины бывают редко и проявляются в легкой форме. К самым распространенным побочным проявлениям относится паротит и субфебрильная температура. Однако, иногда отмечается умеренное повышение температуры и появление асептического менингита с большим разбросом по частоте встречаемости. Страны, которые намерены использовать паротитную вакцину в рамках массовых прививочных кампаний, должны уделять особое внимание вопросам планирования. Следует тщательным образом подобрать нужный вакцинный штамм паротита, организовать профессиональное обучение медработников с упором на ознакомление с ожидаемыми неблагоприятными поствакцинальными реакциями, распространить руководства по мониторингу, расследованию и купированию таких проявлений, а также провести разъяснительную и санитарно-просветительскую работу среди населения. Поскольку менингит может проявиться в виде неблагоприятной реакции на вакцинацию при проведении массовых прививочных кампаний, следует особенно тщательно подобрать подходящий вакцинный штамм, который дает низкий процент менингита. Большинство лицензированных вакцинных штаммов паротита являются очень эффективными. Опубликованы сведения о высоких индексах сероконверсии после иммунизации. И напротив, штамм Рубини отличается низкими показателями сероконверсии и эффективности, и ВОЗ не рекомендует включать его в национальные календари профилактических прививок. Настоящая глава была впервые опубликована в форме доклада с изложением официальной позиции ВОЗ: Mumps virus vaccines. WHO position paper: Weekly Epidemiological Record, 2001, 76:346–355; этот материал также доступен через Интернет на сайте: http://www.who.int/wer/pdf/2001/wer7645.pdf. 84 Основные моменты вакцинации Тип вакцины Живая аттенуированная вирусная Количество доз Одна доза для подкожного введения, обычно в составе КПКвакцины Календарь прививок Как и в случае коревой вакцины Ревакцинация По-настоящему бустерная доза не требуется Противопоказания Выраженная иммунная недостаточность или подавление иммунитета; аллергическая реакция на такие компоненты вакцины, как неомицин и желатин; избегать при беременности, несмотря на то, что документально оформленные данные о нарушениях со стороны плода вследствие вакцинации беременных не получены Побочные реакции Паротит и субфебрильная температура тела, в редких случаях умеренное повышение температуры; не исключается асептический менингит с большим разбросом по частоте встречаемости Особые меры предосторожности Не требуются Библиография основных изданий Adverse events following measles, mumps and rubella vaccines. In: Supplementary information on vaccine safety. Part II: Background rates of adverse events following immunization. Geneva, 2000 (неопубликованный документ WHO/V&B/00.36; доступен через Vaccines and Biologicals, World Health Organization, 1211 Geneva 27, Switzerland, а также через Интернет на сайте: www.who.int/vaccines-documents/DocsPDF00/www562.pdf). Arruda WO, Kondageski C. Aseptic meningitis in a large MMR vaccine campaign (590,609 people) in Curitiba, Parana, Brazil, 1998. Revista do Instituto de Medicina Tropical de Sao Paulo. 2001, 43(5):301– 302. Centers for Disease Control and Prevention, measles mumps rubella-vaccine use and strategies for elimination of measles, rubella and congenital rubella syndrome and control of mumps. Morbidity and Mortality Weekly Report, 1998, 47(RR–8):1–57. Chamot E, Toscani L, Egger P, Germann D, Bourquin C. Estimation of the efficacy of three strains of mumps vaccines during an epidemic of mumps in the Geneva Canton (Switzerland). Revue Epidemiologique Santé Publique, 1998, 46(2):100–107. da Cunha SS, Rodrigues LC, Barreto ML, Dourado I. Outbreak of aseptic meningitis and mumps after mass vaccination with MMR vaccine using the Leningrad-Zagreb mumps strain. Vaccine, 2002, 20(7– 8):1106–1012. Dourado I, Cunha S, Teixeira MG, Farrington CP, Melo A, Lucena R, Barreto ML. Outbreak of aseptic meningitis associated with mass vaccination with Urabe-containing measles-mumps-rubella vaccine: implications for immunization programs. American journal of Epidemiology 2000, 151(5): 524–530. 85 Galazka AM, Robertson SE, Kraigher A. Mumps and mumps vaccine: a global review. Bulletin of the World Health Organization, 1999, 77:3–14. National vaccination programme: vaccination against mumps – The Swiss Federal Office of Public Health recommends to no longer use vaccines with the Rubini strain, due to its low effectiveness. Bulletin of the Swiss Federal Office of Public Health, 2002, 16. Outbreak of aseptic meningitis associated with mass vaccination with a Urabe-containing measlesmumps-rubella vaccine: implications for immunization programs. American Journal of Epidemiology, 2000, 151(5):524–530. Peltola H, Davidkin I, Paunio M, Valle M, Leinikki P, Heinonen OP. Mumps and rubella eliminated from Finland. Journal of the American Medical Association, 2000, 284(20):2643–2647. Plotkin SA, Wharton M. Mumps vaccine. In: Plotkin SA, Orenstein WA, eds. Vaccines (3rd ed.). Philadelphia: WB Saunders Company; 1999. pp. 267–292. Schlegel M, Osterwalder JJ, Galeazzi RL, Vernazza PL. Comparative efficacy of three mumps vaccines during disease outbreak in Eastern Switzerland: cohort study. British Medical Journal, 1999, 319(7206):352. 86 Коклюшная вакцина Резюме и выводы Коклюш (спазматический) представляет собой высоко контагиозное заболевание, возбудителем которого является Bordetella pertussis. Во всем мире на долю данного возбудителя приходится примерно 20–40 млн. случаев коклюша и ориентировочно 200–400 тыс. летальных исходов ежегодно. Хотя коклюшем можно заболеть в любом возрасте, основная доля тяжелых случаев и большинство летальных исходов имеют место в раннем младенческом возрасте. Наиболее рациональным методом борьбы с коклюшем является вакцинация. В течение нескольких десятилетий инактивированные цельноклеточные вакцины (цК) использовались по линии национальных программ вакцинации детского населения, способствуя резкому снижению значимых для общественного здоровья последствий заболеваемости коклюшем. Эти вакцины в настоящее время производятся более чем в 40 странах, включая многие развивающиеся страны. В настоящее время охват вакцинацией против коклюша во всем мире составляет около 80%. Часто возникавшие (но, как правило, в слабой форме) неблагоприятные реакции наряду с опасениями по поводу редких, но тяжелых острых или хронических неврологических расстройств, связанных с введением цК-вакцины, послужили толчком для разработки коклюшных вакцин нового поколения, в частности бесклеточных вакцин (бК). Однако, несмотря на предпринятые тщательные расследования, все же не удалось подтвердить существование предполагаемой связи между цК-вакцинами и редкими случаями возникновения устойчивых неврологических нарушений. Вакцины бК, в состав которых входит от 1 до 5 разных компонентов B. pertussis, оказались вполне эффективными, хотя и более дорогостоящими, и оказывались в выигрыше при сравнении с цК-вакцинами в плане общих побочных реакций. На сегодняшний день они лицензированы в нескольких странах. С точки зрения максимально возможной эффективности, бК- и цК-вакцины характеризуются аналогичными параметрами. Как цК-, так и бК-вакцины обычно вводятся в сочетании с дифтерийно-столбнячными анатоксинами (ДСцК или ДСбК). Вот уже более четырех десятилетий использование цК-вакцины документально подтвердило качество при иммунизации детей грудного возраста и доказало ее высокую эффективность при профилактике коклюша во всех странах мира. • Вакцины цК намного дешевле, чем вакцины бК. Поэтому в большинстве стран цК-вакцинам отдается предпочтение со стороны служб вакцинопрофилактики здравоохранения. • Если иметь в виду серьезные побочные действия бК- и цК-вакцин, следует отметить, что обе вакцины, судя по всему, имеют равноценный высокий уровень безопасности, однако для бКвакцины неблагоприятные реакции легкой и средней степени тяжести обычно менее характерны. • По своей высокой эффективности самые лучшие бК- и цК-вакцины обладают сопоставимыми свойствами, но между вакцинами внутри этих двух групп уровни эффективности могут значительно варьировать. Надежное сравнение различных бК- и цК-вакцин или сравнительных характеристик между бК- и цК-вакцинами вполне возможно, но исключительно в рамках тщательно спланированных исследований. До сих пор не удалось разработать оптимального плана исследования, чтобы корректно сопоставить разные антигены-кандидаты, и выбор конкретных антигенных компонентов и определение их количества для «идеальной» бКвакцины еще продолжают дискутироваться. • ВОЗ одобряет использование бК-вакцин с документально подтвержденным качеством в тех странах, где вакцинация против коклюша не проводится в широком масштабе по причине реактогенности цК-вакцин. • Основными препятствиями на пути более широкого использования бК-вакцин является их высокая стоимость и неуверенность специалистов в отношении длительности защитного 87 эффекта. Если эти вопросы могут быть решены удовлетворительно, то в перспективе распространению данного препарата в более широком масштабе будет оказано содействие. • Области, требующие углубленного изучения, включают в себя оценку следующих аспектов: длительность иммунитета после первичной иммунизации с использованием цК- и бК-вакцин, взаимодействие между бК и другими вакцинами в составе комбинированных вакцин, способность бК-вакцин индуцировать коллективный иммунитет и эпидемиология коклюша у взрослой части населения. Воздействие на здоровье населения Во всем мире ежегодно регистрируется примерно 20–40 млн. случаев коклюша, из которых 90% приходится на развивающиеся страны. Около 200–400 тыс. заболевших – в основном младенцы – умирают от этой болезни. На ранней катаральной стадии коклюш является высоко контагиозным заболеванием, и частота вторичных заражений при близких контактах среди не привитых против коклюша доходит до 90%. Не пролеченные больные после начавшихся типичных приступов кашля могут оставаться заразными в течение трех или более недель, хотя после завершения катаральной стадии степень контагиозности у таких больных резко снижается. Коклюшем главным образом болеют дети грудного и раннего возраста, а тяжелая форма болезни и летальные исходы в основном регистрируются в младенчестве. У самых маленьких детей вслед за приступообразным кашлем могут быть периоды апноэ. Пневмония – относительно часто возникающее осложнение, судороги и энцефалопатия отмечаются в более редких случаях. Уровни заболеваемости коклюшем у детей постарше и у взрослых колеблются в зависимости от частоты экспозиции по B. pertussis, а также от охвата населения вакцинацией. В западных странах примерно 10%–12% всех случаев регистрируется у лиц старше 15 лет. Однако, достоверных данных о заболеваемости очень мало, поскольку среди этих возрастных групп распространенными являются такие состояния, как атипичное клиническое течение болезни и нераспознанная инфекция. В дополнение, лабораторного подтверждения подозрительных больных в большинстве случаев не имеется. Судя по всему, бессимптомное бактерионосительство B. pertussis среди детей встречается редко, и, хотя подростки и взрослые считаются серьезным источником инфекции, показатели бактерионосительства у этих возрастных групп населения по большей части неизвестны. В настоящее время примерно 80% детского населения мира вакцинировано против коклюша, большинство из которых получили комбинированную вакцину ДСцК, настоятельно пропагандировавшуюся РПИ. К 1997 г. благодаря вакцинации удалось сократить смертность от коклюша примерно до 400 тыс. случаев среди детей моложе 5 лет в развивающихся странах, предотвратив около 750 тыс. летальных исходов. Иммунизация с использованием цК-вакцин нередко (1 случай на 2–10 инъекций) ассоциируется с такими незначительными побочными реакциями, как местное покраснение и припухлость, повышение температуры и состояние тревожного возбуждения. Продолжительные периоды плача и судороги бывают не так часто (меньше, чем в 1 случая на 100), тогда как эпизоды гипотонического состояния – гипореактивности встречаются редко (меньше, чем 1 случай на 2000). Кроме того, крайне редко (меньше, чем в 1 случае на 10.5 млн.) может возникать острая энцефалопатия как ограниченная по времени зависимость от иммунизации цК-вакциной. В 1970-х годах обсуждение вопросов безопасности цК-вакцины послужило причиной падения ее популярности в глазах специалистов и общественности, и в нескольких промышленно развитых странах данная вакцина была даже исключена из национального календаря прививок, что привело к резкому подъему заболеваемости коклюшем. За последнее время с внедрением в практику бКвакцины некоторые из этих стран стали вновь использовать комбинированную АКДС-вакцину, заменив в ней компонент цК на бК. По данным состоявшегося в Соединенном Королевстве общенационального исследования энцефалопатии в детском возрасте, было установлено незначительное повышение риска развития острой энцефалопатии (главным образом за счет судорожного приступа) после иммунизации с введением АКДС. Однако, предпринятые в дальнейшем детальные обзоры результатов всех 88 проведенных исследований с участием нескольких групп специалистов (в том числе из Института медицины США, Консультативного комитета по практике иммунизации и педиатрических ассоциаций Австралии, Канады, Соединенного Королевства и США) завершились выводом о том, что эти данные не отражают причинно-следственную связь между введением ДСкК и развитием хронического нарушения нервной деятельности у детей. Таким образом, несмотря на то, что после введения ДСцК не исключена вероятность появления судорог на фоне повышенной температуры и эпизодов гипотонического состояния – гипореактивности, что в равной степени беспокоит и родителей, и врачей, научно не доказано, что такие реакции могут иметь длительные последствия для детей. Патогенный микроорганизм Возбудитель коклюша Bordetella pertussis – грамотрицательная палочка, обладающая аффинностью по отношению к слизистым оболочкам дыхательных путей человека. Значимая антигенная вариабельность возбудителя выявлена не была. B. pertussis является патогенным микроорганизмом только для человека. Эта инфекция легко передается при тесном контакте с больным, главным образом с капельками крупнодисперсного аэрозоля при кашле. Наряду с коклюшным токсином вирулентные факторы включают в себя филаментозный гемагглютинин, фимбрии и пертактин. После инкубационного периода продолжительностью 7–10 дней, у восприимчивых лиц появляются такие катаральные симптомы, как кашель, переходящий в типичных случаях в спазматический. В фазе заболевания с приступообразным кашлем уничтожение бактерий благодаря приему антимикробных препаратов, таких как эритромицин, не будет оказывать заметного влияния на клиническое течение болезни. До настоящего времени значительное повышение резистентности возбудителя к соответствующим антибиотикам представляется маловероятным. Бактериологическое подтверждение случаев с подозрением на коклюш часто отсутствует, поскольку определяемые путем культуральных исследований штаммы B.pertussis могут персистировать в организме лишь ограниченное время после окончания катаральной стадии, и в дополнение для их размножения на искусственной питательной среде необходимы специальные факторы роста. Причиной возникновения похожего на коклюш заболевания у человека иногда является близкородственный возбудитель B.parapertussis. Формирование иммунного ответа Перенесенное заболевание коклюшем обусловливает выработку длительного, но не всегда пожизненного иммунитета против типичных клинических проявлений этой болезни. Однако такой иммунитет может быть неполным, так как можно просто не заметить атипичную или нераспознанную инфекцию у предположительно иммунных лиц, особенно среди взрослых. Кроме того, дети, рожденные от переболевших коклюшем матерей, не всегда бывают защищенными от инфекции. Следовательно, после предшествующего инфицирования для поддержания достаточно напряженного иммунитета может потребоваться эпизодическое воздействие штаммов B.pertussis, циркулирующих в данной местности. Несмотря на то, что уровни антител к коклюшному токсину или к филаментозному гемагглютинину иногда используются в качестве серологических индикаторов защитного иммунитета, отсутствие общепринятых индикаторов, коррелирующих состояние иммунитета, и экспериментальных моделей животных является препятствием для оценки новых коклюшных вакцин-кандидатов и мониторинга стабильности параметров выпускаемых вакцин в процессе производства. Обоснование необходимости вакцинации До внедрения коклюшной вакцины в программы плановой вакцинации детского населения всех стран коклюш представлял собой серьезную проблему для систем здравоохранения как развитых, так и развивающихся стран. Благодаря высокой контагиозности этой болезни всегда возникает немало вторичных случаев заболевания среди не иммунных лиц. Несмотря на то, что профилактическое лечение антибиотиками в начале инкубационного периода, как правило, позволяет предотвратить болезнь, трудности ранней диагностики и связанные с этим затраты, равно как и неизбежные экологические последствия в отношении формирования лекарственной 89 устойчивости, ограничивают профилактическую обработку отдельных лиц, которые имели контакты с больными. Цельноклеточные коклюшные вакцины Иммунизация детей грудного возраста с введением цК-вакцин в соответствии с утвержденными календарями прививок, обычно в комбинациях с дифтерийно-столбнячным анатоксином, доказала эффективность на уровне 80% или выше, и в странах с хорошими уровнями охвата вакцинацией удалось снизить заболеваемость и смертность от коклюша до низких значений. Однако в последние годы произошел подъем заболеваемости коклюшем, особенно среди детей более старшего возраста и взрослых в целом ряде стран, в том числе в Австралии, Канаде, США и в нескольких странах Европы. Причины этого роста в мировом масштабе не известны, но недостаточно высокое качество используемой цК-вакцины и цикличность изменений характеристик болезни могли повлиять на дальнейшее ослабление вакцинального иммунитета в некоторых странах. Поскольку всякая неспособность сохранять высокие уровни охвата первичной иммунизацией постоянно приводит к повышению уровней заболеваемости и смертности от коклюша, особенно среди самых маленьких пациентов, объяснением роста регистрируемой заболеваемости в более старшем возрасте могут служить другие механизмы, включая улучшение работы служб эпиднадзора и более широкое осознание данной проблемы. Таким образом, если эпизодическое воздействие B.pertussis поддерживает вакцинальный иммунитет, то можно предположить, что рост заболеваемости коклюшем среди детей более старшего возраста и взрослых будет происходить в тех сообществах, где такое воздействие снижается ниже критического уровня. Цельноклеточные коклюшные вакцины известного хорошего качества, вполне доступны и обходятся для развивающихся стран по цене в пределах лишь нескольких центов США за 1 дозу. Более того, некоторые развивающиеся страны для удовлетворения своих потребностей производят отечественные цК-вакцины в достаточных объемах. Последствия перехода на выпуск бК-вакцин или дальнейшего производства цК-вакцин должны быть тщательно изучены этими странами в свете своих долгосрочных планов. Исследования в области экономической эффективности цКвакцин, лицензированных на международном рынке, со всей очевидностью документально подтвердили их значимость для промышленно развитых стран. Сомнения относительно безопасности цК-вакцины послужили толчком для серьезной полемики вокруг плановой вакцинации детей грудного возраста против коклюша в некоторых странах и привели к разработке коклюшных вакцин нового поколения на основе выбора бактериальных компонентов, а не инактивированных цельных клеток. Бесклеточные коклюшные вакцины Впервые бК-вакцины были получены в Японии, где в 1981 и 1989 гг. они прошли лицензирование соответственно для иммунизации детей в возрасте 2 лет и старше и младенцев с 3-месячного возраста. Самая первая комбинированная ДСбК-вакцина лицензирована в США в 1991 г. первоначально в качестве альтернативного препарата для бустирования взамен ревакцинирующих доз ДСкК для детей, прошедших основной курс вакцинации с введением ДСкК-вакцины. Теперь в нескольких странах в рамках программ плановой вакцинации детского населения с 2-месячного возраста стали использовать бК-вакцину. Неизвестно, является ли длительность иммунитета при вакцинации бК-вакцинами такой же, как и в случае с цК-вакцинами. Пониженная реактогенность бК-вакцин, по-видимому, будет способствовать укреплению в общественном мнении позиций вакцинации против коклюша, оказывая положительное влияние на отношение населения к детским вакцинам в целом. В дополнение, более низкий уровень реактогенности этих препаратов содействует правомерности постановки вопроса о полезности введения бустерных доз в более зрелом возрасте. 90 Наиболее эффективные цК- и бК-вакцины характеризуются сопоставимыми показателями результативности при профилактике типичных форм коклюша. В состав всех бК-вакцин входит инактивированный коклюшный токсин, который в большинстве случаев комбинируется с филаментозным гемагглютинином, а иногда дополнительно включает в себя такие компоненты B.pertussis, как фимбриальные антигены и пертактин. По данным больших многоцентровых исследований, проведенных за последнее время в Германии, Италии и Швеции, ДСбК-вакцины, в отличие от ДСцК-вакцин, оказались значительно менее реактогенными в отношении высокой температуры, судорожных приступов и эпизодов гипотонического состояния – гипореактивности. Различия в структуре исследования, производстве вакцин и в контингентах испытуемых усложняют прямое сравнение как внутри отдельной группы бК-вакцин, так и между бК- и цКвакцинами. В настоящее время имеется целый ряд бК-вакцин либо в форме отдельных вакцин, либо в виде комбинированных ДСбК-вакцин как с добавлением препаратов против гепатита B, Hib или полиовирусной вакцины (ИПВ), так и без них. Противопоказания к введению ДСбК, очевидно, бывают крайне редко. Как и в случае с ДСцК-вакциной, ВИЧ-инфицированные дети грудного возраста должны получать эту вакцину. Менее реактогенные бК-вакцины, помимо их введения младенцам в качестве первичной серии прививок, должны быть рекомендованы для пополнения реципиентов, желающих, при наличии соответствующих показаний, получить четвертую и пятую дозы по достижению 2 лет (18–24 мес.) и 4–7 лет. Позиция ВОЗ в отношении коклюшных вакцин Следует отметить, что цК- и бК-вакцины сильно отличаются по составу, способу приготовления и эффективности. Тем не менее, комплексные клинические исследования показали, что большинство эффективных вакцин и того, и другого типа обеспечивают выработку защитного эффекта против клинической формы болезни более чем у 80% реципиентов. При условии достижения высокого и устойчивого уровня охвата вакцинацией такие вакцины смогут полностью ликвидировать коклюш как проблему общественного здоровья. В то же время опыт последних лет наглядно показывает, насколько важно для национальных служб иммунизации использовать цКвакцины, высокое качество которых подтверждено документально. Какой-либо причинно-следственной связи между вакцинацией с введением цК- или бК-вакцины и наступлением необратимых поражений головного мозга или летального исхода выявлено не было. Что же касается таких проявлений, как покраснение и припухлость в месте инъекции, повышение температуры, тревожное возбуждение, продолжительный плач, судорожные приступы на фоне повышенной температуры и эпизоды гипотонического состояния – гипореактивности, то бКвакцины демонстрируют лучшие, по сравнению с цК-вакцинами, качества. Более полную информацию о частоте редких (при наличии таковых) серьезных побочных действий можно будет получить при широком использовании бК-вакцин, а также в результате проведения исследований безопасности последних на этапе постмаркетингового надзора. Не наблюдается каких-либо признаков клинически значимой иммунологической интерференции между бК- и другими вакцинами при их одновременном введении в разные участки тела. Вместе с тем, пониженная иммуногенность Hib-вакцины при ее комбинированном введении одновременно с некоторыми бК-вакцинами вызывает определенное беспокойство и требует углубленного изучения. Очень мало известно о длительности иммунитета, индуцируемого у населения бК- и цКвакцинами при отсутствии интеркуррентных коклюшных инфекций и бактерионосительства по B.pertussis. Подобно этому, необходимо также уточнить потенциальное воздействие соответствующих вакцин как на интенсивность размножения B.pertussis на слизистой глотки, так и на распространенность коклюша в легкой форме среди подростков и взрослых, учитывая возможную роль молодых взрослых в эпидемиологии этой болезни. Требуется активизировать эпиднадзор, чтобы получить представление об истинной длительности иммунитета, который формируется после введения как цК-, так и бК-вакцин. 91 Несмотря на то, что большинство сравнительных исследований, посвященных изучению бК- и цКвакцин, до сих пор проводились в промышленно развитых странах, в принципе новые ДСбКвакцины должны в полной мере показать свою эффективность во всех регионах мира. Однако, значительно более высокие затраты на разработку бК-вакцин, чем на цК-вакцины, неизбежно скажутся на ценах одной дозы, которые в настоящее время едва ли будут приемлемыми для большинства развивающихся стран. С другой стороны, в тех странах, где цК-компонент комбинированной АКДС-вакцины был исключен из ее состава ввиду опасений по поводу серьезных побочных действий, бК-вакцина, по-видимому, будет способствовать укреплению в общественном мнении позиций вакцинации против коклюша как составной части программы вакцинации детского населения. Настоящая глава была впервые опубликована в форме доклада с изложением официальной позиции ВОЗ: Pertussis vaccines. WHO position paper: Weekly Epidemiological Record, 1999, 74(18):137–142; этот материал также доступен через Интернет на сайте: http://www.who.int/wer/pdf/1999/wer7418.pdf. Основные моменты вакцинации Тип вакцины Инактивированная цельноклеточная (цК) или бесклеточная (бК)1 Количество доз Не менее трех первичных доз для внутримышечного введения в сочетании с дифтерийным и столбнячным анатоксином Календарь прививок На 6, 10, 14 неделях после рождения2 Ревакцинация АКДС в возрасте от 18 мес. до 6 лет3 Противопоказания Выраженная анафилактическая реакция на введение предыдущей дозы или любого из компонентов вакцины Побочные реакции Местные реакции в легкой форме или системные реакции Особые меры предосторожности – 1 2 3 Вакцины цК и бК могут входить в состав квадривалентной или пентавалентной формы препарата с включением дифтерийно-столбнячного (ДС) анатоксина, ВГВ и Hib-вакцины. В разных национальных календарях профилактических прививок прослеживаются существенные отличия по срокам введения трех первичных доз вакцины. При наличии соответствующих ресурсов ВОЗ рекомендует давать дополнительную дозу АКДС после завершения вакцинации первичными дозами. Однако целесообразность и конкретные сроки для введения бустерной дозы АКДС должны определяться в рамках отдельных национальных программ. Библиография основных изданий The immunological basis for immunization. Module 4: Pertussis (A. Galazka). Geneva, 1993 (неопубликованные документы от WHO/EPI/GEN/93.11 до WHO/EPI/GEN/93.18; материал доступен через Vaccines and Biologicals, World Health Organization, 1211 Geneva 27, Switzerland), а также через Интернет на сайте: http://www.who.int/vaccines-documents/DocsPDF-IBI-e/mod4_e.pdf. Informal consultation on the control of pertussis with whole cell and acellular vaccines. Geneva, 1999 (неопубликованный документ WHO/V&B/99.03; материал доступен через Vaccines and Biologicals, World Health Organization, 1211 Geneva 27, Switzerland, а также через Интернет на сайте: www.who.int/vaccines-documents/DocsPDF99/www9911.pdf). 92 Ivanoff B, Robertson SE. Pertussis: a worldwide problem. In: Brown F, Greco D, Mastrantonio P, Salmaso S, Wassilak S. Pertussis vaccine trials. Developmental Biological Standards, Basel: Karger; 1997. Vol. 89. pp.3–13. Olin P, Rasmussen F, Gustafsson L, Hallander HO, Heijbel H. Randomized controlled trial of twocomponent, three-component and five-component acellular pertussis vaccines compared with whole-cell pertussis vaccines. Lancet, 1997, 350:1569–1577. Pertussis surveillance, a global meeting, Geneva, 16-18 October 2000. Geneva, 2001 (неопубликованный документ WHO/V&B/01.19; материал доступен через Vaccines and Biologicals, World Health Organization, 1211 Geneva 27, Switzerland, а также через Интернет на сайте: www.who.int/vaccines-documents/DocsPDF01/www605). Salmaso S., Mastrantonio P, Tozzi AE, et al. Sustained efficacy during the first 6 years of life of 3component acellular pertussis vaccines administered in infancy: The Italian experience. Pediatrics, 2001, 108:1–7. The world health report: 2001: mental health: new understanding, new hope. World Health Organization 2001, Geneva, 2001 ISBN 92 4 156201 3; материал доступен через Интернет на сайте: http://www.who.int/whr/. 93 Пневмококковые вакцины Резюме и выводы Пневмококковые инфекции представляют собой серьезную проблему для систем здравоохранения во всем мире. Этиологический фактор – Streptococcus pneumoniae (пневмококк) – находится внутри полисахаридной капсулы. Различия в составе этой капсулы позволяют установить серологические особенности, присущие примерно 90 капсулярным серотипам, некоторые из которых довольно часто ассоциируются с пневмококковыми инфекциями, тогда как другие – лишь в редких случаях. Инвазивная форма пневмококковых инфекций может проявляться в виде пневмонии, менингита и бактериемии на фоне повышенной температуры; к наиболее распространенным неинвазивным проявлениям относятся отиты среднего уха, синуситы и бронхиты. Ежегодно от пневмококковой инфекции умирает не менее 1 млн. детей, причем большинство из них - дети раннего возраста в развивающихся странах. В развитых странах мира основное бремя этой болезни ложится на плечи престарелых. Состояния, связанные с повышенным риском развития пневмококковой инфекции, включают в себя ВИЧ-инфекцию, серповидно-клеточную анемию и различные хронические дисфункции органов. Вакцинация – единственно доступное средство для предупреждения пневмококковой инфекции. Повсеместное развитие за последние годы устойчивости к антибиотикам основного ряда подчеркивает неотложную необходимость наличия более эффективных пневмококковых вакцин. Иммунитет, возникающий после перенесенной пневмококковой инфекции, в основном направлен против соответствующего капсулярного серотипа. Имеющаяся в настоящее время лицензированная пневмококковая вакцина основана на 23 наиболее распространенных серотипах, и суммарный защитный эффект вакцины от включенных серотипов составляет примерно 60%– 70%. У детей моложе 2 лет и лиц, страдающих различными иммунодефицитными состояниями, например ВИЧ-инфекцией, не всегда после вакцинации формируется иммунитет, из-за чего у некоторых основных целевых групп по пневмококковой инфекции протективное значение данной вакцины снижается. Однако введенная практически здоровым лицам пожилого возраста полисахаридная вакцина обеспечивает относительно эффективную защиту против инвазивной формы пневмококковой инфекции. На данном этапе проводятся крупные клинические испытания пневмококковых вакцин нового поколения. Эти белково-полисахаридные комбинированные вакцины, известные как конъюгированные вакцины, содержат 7–11 отобранных полисахаридов, конъюгированных к белку-носителю, и индуцируют Т-клеточный иммунный ответ. Эти вакцины, по-видимому, обладают защитными свойствами даже у детей моложе 2 лет и могут снизить вероятность распространения пневмококковой инфекции за счет эффекта коллективного иммунитета. Лицензированная в настоящее время пневмококковая полисахаридная вакцина показала защитный эффект у взрослых и детей моложе 2 лет против инвазивной формы пневмококковой инфекции, и ее использование рекомендовано для взрослых и детей, подверженных высокому риску по пневмококковой инфекции. К таким группам населения можно отнести пациентов с удаленной селезенкой, лиц с хронической дисфункцией органов или серповидно-клеточной анемией и престарелых. ВИЧ-инфицированные лица входят в группу высокого риска по инвазивной форме пневмококковой инфекции. В настоящее время проводится оценка протективной эффективности этой вакцины у такого контингента. Использование вакцины у детей моложе 2 лет, а также у беременных по-прежнему является спорным и требует дальнейшего изучения. Виду пониженной иммуногенности и неясной эффективности у детей моложе 2 лет современная полисахаридная вакцина не рекомендована для рутинной иммунизации детей данной возрастной 94 группы. К сожалению, такое положение исключает из состава реципиентов пневмококковых вакцин важнейшую целевую группу, а именно самых маленьких детей в развивающихся странах. Принимая во внимание потенциальную значимость для общественного здоровья успешных вакцин против пневмококковой инфекции, ВОЗ считает самой приоритетной задачей разработку безопасных, эффективных и приемлемых по цене пневмококковых конъюгированных вакцин. Подготовка подробных планов по их использованию возможна только тогда, когда будут известны результаты испытаний протективной эффективности вакцин. Между тем, есть острая необходимость в получении дополнительной информации, особенно от развивающихся стран, об эпидемиологии и бремени пневмококковой инфекции. Предыстория Инфекции, вызванные пневмококками, являются ведущей причиной заболеваемости и смертности во всем мире. Если пневмония, бактериемия на фоне повышенной температуры и менингит представляют собой наиболее типичные проявления инвазивной формы пневмококковой инфекции, то размножение бактерий в дыхательных путях может привести к инфекции среднего уха, синуситу или рецидивирующему бронхиту. В отличие от инвазивной формы болезни, неинвазивные проявления обычно бывают менее тяжелыми, но являются значительно более распространенными. Так, вследствие пневмококковой инфекции только в США ежегодно регистрируется 7 млн. случаев отита среднего уха. Несмотря на то, что этой инфекции подвержена любая возрастная группа, самая высокая заболеваемость из-за пневмококковой инфекции наблюдается у детей раннего возраста и престарелых. В дополнение, к категории лиц повышенно риска относятся пациенты, страдающие многочисленными хроническими заболеваниями и иммунодефицитными состояниями. В развивающихся странах младенцы моложе 3 мес. принадлежат к группе крайне высокого риска, особенно по пневмококковому менингиту. Хотя пневмококковая инфекция занимает важное место в структуре заболеваемости, информации о бремени этой болезни, в частности из развивающихся стран, явно недостаточно. Это отчасти объясняется тем, что в случае пневмонии постановка диагноза на основании этиологического фактора неизбежно связана с большими сложностями. Однако, по имеющимся данным, ежегодно от острых респираторных инфекций умирает около 2.6 млн. детей моложе 5 лет. Пневмококк является причиной более 1 млн. из этого количества летальных исходов, большинство из которых приходится на развивающиеся страны, где пневмококки, возможно, представляют собой наиболее опасный патогенный микроорганизм для периода младенчества. В Европе и США пневмококковая пневмония является самой распространенной формой бактериальной пневмонии среди населения, показатель ежегодной заболеваемости которой приближается к 100 случаям на 100 тыс. взрослых. Статистика заболеваемости бактериемией на фоне повышенной температуры и менингитом составляет 15–19 на 100 тыс. и 1–2 на 100 тыс. населения, соответственно. Риск развития одного или нескольких из этих проявлений заметно выше у детей грудного возраста и престарелых. Даже в экономически развитых регионах инвазивная форма пневмококковой инфекции является причиной многих летальных исходов, причем среди взрослых с диагнозом пневмококковой пневмонии показатель смертности в среднем равен 10%–20%, а в группах высокого риска смертность может превышать 50%. Во всем мире пневмония, обусловленная пневмококковой инфекцией, несомненно, является самой распространенной причиной летального исхода. Патогенный микроорганизм Streptococcus pneumoniae представляет собой грамположительный инкапсулированный кокк. В зависимости от различий в составе полисахаридной капсулы выделяют примерно 90 серотипов. Эта капсула служит важнейшим фактором вирулентности. Большинство случаев пневмококковой инфекции у детей грудного возраста ассоциируется с небольшим числом таких серотипов, разнообразие которых определяется принадлежностью к конкретному региону. Данные, имеющиеся на сегодня, говорят о том, что причиной возникновения не менее 75% инвазивной формы болезни во всех регионах мира оказываются 11 наиболее распространенных серотипов. Пневмококки передаются при прямом контакте с секретом из дыхательных путей от больных и практически здоровых бактерионосителей. Несмотря на то, что обычным исходом в итоге 95 воздействия на организм пневмококковой инфекции бывает транзиторное размножение возбудителя в носоглотке, а не развитие самой болезни, у лиц, восприимчивых к циркулирующему серотипу, бактерии могут проникать в область синусов или среднего уха, или вследствие их проникновения в мукозальный слой слизистой оболочки может развиться бактериемия. Резистентность пневмококков к таким основным противомикробным препаратам, как пенициллины, цефалоспорины и макролиды, является серьезной и стремительно обостряющейся проблемой во всем мире. Если для лабораторной диагностики S .pneumoniae, в основе которой лежит культивирование возбудителя на традиционной питательной среде, используется сеть клинических лабораторий по проведению рутинных микробиологических исследований, то определением его серотипа занимаются только референс-лаборатории. Формирование иммунного ответа Выработка защитного иммунитета главным образом зависит от типоспецифических антикапсулярных антител, хотя серологическое коррелирование иммунитета определено еще недостаточно. Полисахаридные капсульные антигены не всегда обеспечивают образование протективных уровней антител у детей моложе 2 лет, а также у лиц с выраженной иммунологической недостаточностью. Более того, полисахариды не способны индуцировать иммунологическую память, которая требуется для последующего иммунного ответа на введение бустерных доз. Спектр доминирующих капсульных серотипов варьирует в зависимости от возраста, времени и географического района, хотя во всех странах мира неизменно прослеживается наличие общих серотипов. Лицензированная в настоящее время поливалентная пневмококковая вакцина включает в себя антигены против 23 серотипов, из-за которых во всем мире в основном возникает инвазивная форма болезни. Обоснование необходимости вакцинопрофилактики пневмококковой инфекции Пневмококковая инфекция служит не только причиной развития у человека многочисленных серьезных патологических состояний, начиная с обычных инфекций верхних дыхательных путей и кончая тяжелыми инвазивными проявлениями в форме пневмонии, менингита и септицемии, и является одной из важнейших проблем для здравоохранения всех стран мира. В развитых странах бремя этой болезни в основном несет пожилая часть населения, а в развивающихся странах – преимущественно самые маленькие дети. В то время как медицинская технология по спасению жизни человека продолжает совершенствоваться и происходит улучшение показателей ожидаемой продолжительности жизни населения, масштабы распространения пневмококковой инфекции становятся все шире на фоне растущих расходов общества на ее лечение. За исключением вакцин, любые другие меры общественного здравоохранения вряд ли смогли бы существенно повлиять на динамику этой инфекции. Актуальность вакцинации в плане борьбы с этой инфекцией выходит на передний план еще и по той причине, что во всем мире происходит повышение резистентности пневмококков к основным противомикробным препаратам и беспрепятственное распространение лекарственно-устойчивых штаммов. Поливалентная пневмококковая вакцина, доступная на современном этапе, обладает средней протективной эффективностью против включенных в нее серотипов на уровне примерно 60%– 70%. Собраны фактические данные, подтверждающие способность этой вакцины вырабатывать защитный эффект против инвазивных форм пневмококковой инфекции у иммунокомпетентных лиц пожилого возраста, которые содержатся в интернатных учреждениях, а также у больных с аспленией и серповидно-клеточной анемией. По крайней мере, в США получены документальные данные по реализации программы массовой вакцинации с охватом переболевших пневмонией, лиц из группы риска по заболеванию пневмонией или лиц в возрасте 65 лет и старше. Однако, у престарелых и лиц из целевой группы по иммунодефицитным состояниям иммунитет оказался относительно коротким. Иммунный ответ на введение данной вакцины детям грудного возраста – неудовлетворительным. Кроме того, вакцина не оказывает заметного влияния на распространенность бактерионосительства с локализацией возбудителя в носоглотке и, таким образом, не способствует формированию 96 коллективного иммунитета. Упомянутые существенные недостатки подчеркивают необходимость разработки улучшенных вариантов пневмококковых вакцин. На современном этапе в разных странах мира проводятся клинические испытания конъюгированных пневмококковых вакцин, и результаты фазы III впервые состоявшегося в США испытания одной из таких вакцин подтвердили (у культурально-положительных лиц по данным исследования проб крови или СМЖ) высокую степень ее эффективности против инвазивной формы пневмококковой инфекции. Можно предположить, что конъюгированные вакцины помогут разрешить большинство проблем, присущих полисахаридной вакцине. В сравнении с полисахаридной вакциной конъюгированные вакцины обладают более высоким потенциалом в борьбе как с пневмококковой инфекцией, независимо от возраста больного, так и с наиболее распространенными серотипами, из-за которых формируется лекарственная устойчивость ко многим противомикробным препаратам. Пневмококковые вакцины (i) Действующая лицензированная вакцина Поливалентная полисахаридная вакцина из расчета на одну дозу (0.5 мл) содержит 25 микрограмм очищенного капсулярного полисахарида против каждого из 23 капсулярных серотипов S. pneumoniae, на долю которых в промышленно развитых западных странах в общей сложности приходится большинство случаев (90%) пневмококковой инфекции в тяжелой форме. Поступающие на фармацевтический рынок варианты этой вакцины почти одинаковы. У большинства практически здоровых взрослых через 2–3 недели после внутримышечного или подкожного введения одной дозы такой вакцины вырабатывается относительно устойчивый иммунный ответ (60%-70%). Иммунный ответ не является надежным у детей моложе 2 лет, а также у лиц с иммунодефицитными состояниями. В результате вакцинации беременных женщин материнские антитела передаются через плаценту и грудное молоко. Однако, пока не получены документально подтвержденные данные о том, что вакцинация матери действительно может защитить новорожденного от пневмококковой инфекции. Поливалентная полисахаридная вакцина рекомендована для отдельных групп населения, в частности для детей моложе 2 лет, подверженных повышенному риску по пневмококковой инфекции. К таким группам относятся практически здоровые престарелые (старше 65 лет), особенно пребывающие в интернатных учреждениях, и больные с диагнозом хронической дисфункции органов, диабетом или определенными иммунодефицитными состояниями. Эта вакцина имеет низкую защитную эффективность у некоторых важных групп высокого риска по пневмококковой инфекции, в том числе у лиц с рецидивирующим отитом среднего уха, злокачественными болезнями крови или хроническим алкоголизмом. По истечении 3–6 лет правомерно ставить вопрос о ревакцинации определенных групп высокого риска, например лиц с аспленией или нефротическим синдромом, у которых, как известно, в период после вакцинации уровень защитного эффекта быстро снижается. Побочные реакции сопровождаются некоторой болезненностью в месте инъекции и, что случается реже, субфебрильной температурой. Ревакцинация раньше, чем через 3 года, может обусловить протекание таких реакций в более тяжелой форме, и поэтому ее не следует проводить иммунокомпетентным лицам. (ii) Пневмококковые вакцины-кандидаты В настоящее время несколько фирм-производителей занимаются разработкой пневмококковых вакцин, механизм действия которых основан на конъюгировании отобранных капсулярных полисахаридов к белку-носителю, как, например, к бактериальному анатоксину. Белки-носители индуцируют выработку Т-клеточного иммунного ответа на полисахариды, ведущей к иммунологической памяти, и бустерному эффекту при повторной инъекции. Поскольку современные полисахаридные вакцины могут также использоваться для усиления иммунного ответа на конъюгаты, комбинированное использование таких вакцин может оказаться 97 перспективным с точки зрения экономии затрат. В состав конъюгированных вакцин, разработка которых ведется уже не первый год, входит 7–11 капсулярных серотипов, которые ассоциируются с наиболее распространенными причинами инвазивной формы пневмококковой инфекции у детей. Заметной иммунологической конкуренции между задействованными антигенами не наблюдалось. Как и в случае с полисахаридными вакцинами, конъюгированные вакцины индуцируют защитный эффект исключительно против серотипов, вовлеченных в патологический процесс; однако, это приводит к повышению уровня антител, а конъюгаты, в свою очередь, вызывают более активную иммунную реакцию у детей грудного возраста и лиц с иммунологической недостаточностью. Несколько конъюгированных вакцин-кандидатов уже успешно прошли испытания на безопасность и иммуногенность, и результаты первого испытания эффективности конъюгированных вакцин у детей грудного возраста продемонстрировали их отличные защитные свойства против инвазивной формы болезни. Было установлено, что, по сравнению с Hibвакцинами, пневмококковые конъюгированные вакцины не только защищают от инвазивной формы болезни, но и подавляют популяцию возбудителя в случае бактерионосительства с локализацией в носоглотке. Следовательно, эти вакцины, видимо, смогут защитить организм даже от неинвазивной формы пневмококковой инфекции и снизить интенсивность передачи бактерий среди населения. Создаваемый эффект коллективного иммунитета заметно укрепит позиции конъюгированных вакцин. По крайней мере теоретически, не исключена вероятность того, что использование конъюгированных вакцин в широком масштабе может обусловить определенный сдвиг в доминирующих серотипах, против которых действуют эти вакцины, в сторону менее распространенных в настоящее время серотипов. Такая перспектива заслуживает тщательного осмысления и является одним из доводов в пользу активного поиска альтернативных стратегических подходов к разработке пневмококковой вакцины, например содержащей общие белковые антигены. С теоретической точки зрения, такие общие антигены смогут индуцировать универсальный протективный иммунитет против пневмококковой инфекции независимо от задействованного серотипа. Позиция ВОЗ в отношении пневмококковых вакцин (i) Полисахаридная вакцина Безопасность используемых в настоящее время полисахаридных вакцин у детей более старшего возраста и у небеременных взрослых женщин имеет документальное подтверждение. В развитых странах эти вакцины доказали свою эффективность против тяжелой формы пневмококковой инфекции у детей моложе 2 лет, а также у некоторых контингентов взрослой и престарелой части населения из группы особого риска по данному заболеванию. Основными показателями для введения полисахаридных вакцин являются следующие: • у практически здоровых престарелых, особенно у тех, которые живут в интернатных учреждениях; • у больных с хронической дисфункцией органов; • при особых иммунодефицитных состояниях; • для профилактики пневмококковой инфекции в последующем у больных, выздоравливающих от диагностированной или подозреваемой пневмококковой пневмонии; • у детей из группы высокого риса по данному заболеванию, как, например, у детей с удаленной селезенкой или страдающих серповидно-клеточной анемией. Практически отсутствует информация о бремени пневмококковой инфекции среди взрослой и престарелой части населения в развивающихся странах. Сложившаяся ситуация указывает на особую актуальность проведения дальнейших эпидемиологических исследований по проблеме пневмококковой инфекции и оценке ее бремени для общества. С помощью тщательно спланированных клинических испытаний в фазе III можно получить информацию не только об эффективности вакцинации, но и о бремени болезни. 98 Полисахаридная вакцина до настоящего времени не использовалась в развивающихся странах, где бремя пневмококковой инфекции особенно сказывается на состоянии здоровья детей моложе 2 лет. Ввиду неудовлетворительного иммунного ответа у детей моложе 2 лет полисахаридная вакцина не рекомендована для использования в рамках национальных календарей профилактических прививок для детского населения. В настоящее время проводятся исследования в целях выявления потенциального эффекта вакцинации на формирование протективного иммунитета у новорожденных путем систематической иммунизации беременных женщин. (ii) Пневмококковые вакцины-кандидаты На основе иммунологических наблюдений и результатов безопасности, иммуногенности и эффективности, конъюгированные вакцины, вероятно, являются более эффективными, чем полисахаридные с точки зрения профилактики пневмококковой инфекции у детей. Настоящая глава была впервые опубликована в форме доклада с изложением официальной позиции ВОЗ: Pneumococcal vaccines. WHO position paper: Weekly Epidemiological Record, 1999, 74:177–183; этот материал также доступен через Интернет на сайте: http://www.who.int/wer/pdf/1999/wer7423.pdf. Библиография основных изданий Brichacek B, Swindells S, Janoff EN, Pirrucello S, Stevenson M. Increased plasma HIV-1 burden following antigenic challenge with pneumococcal vaccine. Journal of Infectious Diseases, 1996, 174:1191–1199. Centers for Disease Control and Prevention. Prevention of pneumococcal disease. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization (ACIP). Morbidity and Mortality Weekly Report, 1997, 46(RR–8):1–21. Dagan R, Melamed R, Muallem M, et al. Reduction of nasopharyngeal carriage of pneumococci during the second year of life by a heptavalent conjugate pneumococcal vaccine. Journal of Infectious Diseases, 1996,174:1271–1278. Davidson M, Parkinson AJ, Bulkow LR, Fitzgerald MA, Peters HV, Parks DJ. The epidemiology of invasive pneumococcal disease in Alaska, 1986-1990 – Ethnic differences and opportunities for prevention. Journal of Infectious Diseases, 1994, 170:368–376. Fedson DS, Musher DM, Eskola J. Pneumococcal vaccine. In: Plotkin SA, Orenstein WA eds. Vaccines (3rd ed.). Philadelphia: WB Saunders Company; 1999. pp. 553–607. King JC, Vink PE, Farley JJ, et al. Comparison of the safety and immunogenicity of a pneumococcal conjugate with a licensed polysaccharide vaccine in human immunodeficiency virus and non-human immunodeficiency virus-infected children. Pediatric Infectious Diseases Journal, 1996, 15:192–196. Klein JO. The epidemiology of pneumococcal disease in infants and children. Review of Infectious Diseases, 1981, 3:246–253. O'Brien KL, Steinhoff MC, Edwards K, Keyserling H, Thoms ML, Madore D. Immunologic priming of young children by pneumococcal glycoprotein conjugate, but not polysaccharide, vaccines. Pediatric Infectious Diseases Journal, 1996, 15:425–430. O'Dempsey TJD, Mcardle TF, Lloyd-Evans N, Baldeh I, Lawrence BE, Secka 0, Greenwood B. Pneumococcal disease among children in a rural area of West Africa. Pediatric Infectious Diseases Journal, 1996, 15:431–437. 99 Preventing pneumococcal disease among infants and young children. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices. Morbidity and Mortality Weekly Report, 2000, 49(RR–9);1–38. Report of the meeting on maternal and neonatal pneumococcal immunization. Geneva, 1998 (неопубликованный документ WHO/VRD/GEN/98.01; материал доступен через Vaccines and Biologicals, World Health Organization, 1211 Geneva 27, Switzerland). Zangwill KM, Vadheim CM, Vannier AM, Hemenway LS, Greenberg DP, Ward JI. Epidemiology of invasive pneumococcal disease in Southern California: Implications for the design and conduct of a pneumococcal conjugate vaccine efficacy trial. Journal of Infectious Diseases, 1996, 174:752–759. 100 Полиомиелитная вакцина Стратегии здравоохранения Причиной заболевания полиомиелитом является инфицирование любым из трех родственных энтеровирусов – полиовирусом серотипа 1, 2 или 3. В 90–95% случаев заражения полиовирусная инфекция протекает в стертой форме, и вслед за слабо выраженным болезненным состоянием наступает быстрое полное выздоровление без какого-либо паралича. Паралитический полиомиелит наблюдается у примерно 0.5% инфицированных. Вирус попадает в организм через рот и затем размножается в горле и кишечнике. Инкубационный период занимает 4–35 дней, а первичные симптомы включают повышенную температуру, ощущение усталости, головную боль, рвоту, запор (или, что бывает реже, диарею), ригидность мышц шеи и боль в конечностях. После фиксации в кишечнике полиовирус может проникнуть в кровоток и далее распространиться вдоль нервных волокон в центральную нервную систему. По мере размножения вирус разрушает нервные клетки (двигательные нейроны), отвечающие за активацию мышц. Такие нервные клетки не регенерируются, что обусловливает потерю функциональной активности вовлеченных в патологический процесс мышц. При этом чаще оказываются пораженными мышцы ног, а не рук. Конечность повисает и теряет признаки всякой активности, т.е. возникает состояние, известное как острый вялый паралич (ОВП). Более обширный паралич с вовлечением торса и мышц грудной клетки и живота может оказаться причиной квадриплегии. В крайне тяжелых случаях (бульбарного полиомиелита) полиовирус поражает двигательные нейроны ствола мозга, что приводит к сокращению объема легких при дыхании и затрудняет процесс глотания и речи. Без вспомогательной искусственной вентиляции легких (ИВЛ) бульбарный полиомиелит может привести к смерти. В 1988 г. Всемирная ассамблея здравоохранения поставила задачу ликвидации полиомиелита во всем мире. В последующем конец 2005 г. был определен в качестве планового срока для сертификации ликвидации полиомиелита в глобальном масштабе. Начиная с 1988 г. ВОЗ занимается выполнением этой задачи совместно с правительствами стран, ЮНИСЕФ, Ротари Интернэшнл, Центрами по борьбе с болезнями и их профилактике, а также с многочисленными партнерами в государственном и частном секторах в поддержку усилий, направленных на полную ликвидацию полиомиелита в эндемичных по данному заболеванию странах. Четыре основных принципа стратегии ликвидации полиомиелита включают: проведение рутинной иммунизации детей грудного возраста, дополнительную вакцинацию в рамках национальных дней иммунизации (НДИ), эпиднадзор за острыми вялыми параличами (ОВП) и подчищающие прививочные кампании. Рутинная иммунизация детей грудного возраста Все дети грудного возраста на первом году жизни должны получить не менее четырех доз оральной полиомиелитной вакцины (ОПВ). Благодаря плановой иммунизации формируется базовый уровень иммунитета против полиомиелита. Кроме того, высокие уровни охвата рутинной иммунизацией позволяют также уменьшить интенсивность циркуляции штаммов дикого полиовируса, содействуя его искоренению. Дополнительная иммунизация Под национальным днем иммунизации подразумевается массовая прививочная кампания, цель которой состоит в вакцинации двумя дозами ОПВ всех детей моложе 5 лет в общенациональном масштабе. При проведении субнациональных дней иммунизации (Суб-НДИ) осуществляется такой же подход применительно к крупному региону внутри страны. Все дети подлежат вакцинации независимо от предыдущего статуса иммунизации. Два тура проводятся с интервалом в 1 мес., как правило, в прохладное и сухое время года, чтобы упростить решение вопросов материально-технического обеспечения и создать благоприятный фон для выработки иммунного ответа на вакцинацию. Благодаря НДИ удается резко увеличить до высоких уровней 101 коллективный иммунитет, особенно титры секреторных IgA-антител кишечника, которые позволяют прервать дальнейшую циркуляцию диких полиовирусов. Эпиднадзор за острыми вялыми параличами Эпиднадзор за ОВП нацелен на регистрацию и расследование всех случаев острого вялого паралича у детей моложе 15 лет, в том числе с синдромом Гийена-Барре, и всех случаев с подозрением на полиомиелит у лиц любого возраста. Пробы стула от каждого заболевшего ОВП должны пройти вирусологическое исследование в аккредитованной ВОЗ лаборатории с целью установить, не оказался ли дикий полиовирус причиной развития паралича. Подчищающая иммунизация Подчищающая иммунизация проводится тогда, когда распространение полиовирусной инфекции приобретает очаговый характер. Данные эпиднадзора используются для идентификации последних резервуаров инфекции в стране. В целях доведения охвата иммунизацией до самого высокого уровня, мероприятия по подчистке предусматривают проведение стратегии подворной вакцинации. Все дети моложе 5 лет получают 2 дозы ОПВ независимо от предыдущего статуса иммунизации. Такая стратегия также применяется в случае заноса инфекции или возникновения эпидемической вспышки. Рекомендации ВОЗ по рутинной иммунизации В соответствии с рекомендуемым ВОЗ календарем профилактических прививок, в эндемичных по полиомиелиту странах предусматривается введение 4 доз ОПВ при рождении ребенка, а также по достижению 6-, 10- и 14-недельного возраста. В тех же странах, где это заболевание не является эндемическим, дозу вакцины при рождении можно пропустить и дать ребенку четвертую дозу препарата тогда, когда его принесут на прививочный пункт для введения коревой вакцины или в связи с посещением ЛПУ по любому другому поводу в течение первого года жизни. Между приемом очередной дозы вакцины должен быть перерыв не менее 4 недель. В состав ОПВ входит 3 типа ослабленного полиовируса (штаммы Сэбина). Смысл рекомендованной вакцинации с введением нескольких доз заключается в том, чтобы обеспечить сероконверсию против всех типов полиовируса. Инактивированная полиомиелитная вакцина (ИПВ) не рекомендована для проведения рутинной иммунизации в развивающихся странах из-за ее высокой стоимости, неопределенной эффективности при введении на 6, 10 и 14 неделях и дополнительных материально-технических трудностей, например, связанных со снабжением шприцами и иглами. Силами Глобальной технической консультативной группы проводится оценка потенциальных возможностей развивающихся стран применительно к использованию ИПВ в период после сертификации ликвидации полиомиелита. Поскольку необходимо время для доведения начатой работы и научных изысканий до логического завершения, страны должны планировать продолжать использование ОПВ на ближайшее будущее. Специальные вопросы ВИЧ-инфицированные младенцы и дети. В странах, где ВИЧ-инфекция приобрела крайне эндемический характер, младенцы и дети должны проходить иммунизацию с введением ОПВ согласно действующим календарям прививок. Сертификация. Отсутствие во всех странах в течение 3 лет подряд местных случаев заболевания, вызванного диким полиовирусом, на фоне проведения высококачественного эпиднадзора за ОВП является основой для вынесения окончательного решения на уровне независимой комиссии о том, что тот или иной регион ВОЗ может быть сертифицирован как свободный от полиомиелита. В 1994 г. по решению Глобальной комиссии по сертификации ликвидации полиомиелита Американский регион был сертифицирован как свободный от полиомиелита, в 2000 г. этот статус приобрел Западно-Тихоокеанский регион, а в 2002 г. – и Европейский регион. Когда все регионы будут сертифицированы как свободные от полиомиелита, Глобальная сертификационная комиссия проанализирует поступившие со всех регионов данные, и при удовлетворительных результатах 102 анализа будет принята официальная декларация о глобальной сертификации. В отличие от региональной сертификации, для сертификации ликвидации полиомиелита в глобальном масштабе потребуется полное завершение соответствующих мероприятий по обеспечению во всех странах безопасного лабораторного хранения диких полиовирусов. Лабораторная изоляция (контейнмент) диких полиовирусов. После окончательной ликвидации полиомиелита единственными резервуарами инфекции диких полиовирусов будут их запасы в лабораториях, а также на предприятиях по выпуску ОПВ и ИПВ. Аварийная или преднамеренная утечка дикого полиовируса в ходе производственной деятельности лаборатории или предприятия по выпуску вакцин может иметь серьезные последствия для общественного здоровья. В результате проведения обширных консультаций на международном уровне ВОЗ подготовила план по обеспечению биологической безопасности лабораторного хранения (контейнмента) штаммов диких полиовирусов, чтобы свести к минимуму вероятность утечки вируса из лаборатории и его распространения среди населения. Циркуляция штаммов полиовируса вакцинного происхождения. В 2002 г. на Испанском острове имела место вспышка паралитического полиомиелита по причине штамма вируса полиомиелита вакцинного происхождения, который вследствие реверсии приобрел как нейровирулентные, так и трансмиссивные свойства дикого полиовируса. В результате произошло широкое распространение вируса, и возникли случаи заболевания. Главным причинным фактором такой ситуации оказался низкий уровень охвата детей плановой иммунизацией. Дальнейшую циркуляцию вируса удалось прервать за счет проведения НДИ и использования ОПВ. Обнаружение подобных вспышек на Филиппинах в 2001 г. и на Мадагаскаре в 2002 г. показывает, что такие вспышки, хотя и редко, но все же возможны. В целях предотвращения таких эпидемических вспышек все страны должны продолжить свои усилия по поддержанию высоких уровней охвата вакцинацией против полиомиелита и обеспечению активного эпиднадзора. Основные моменты вакцинации ОПВ ИПВ Тип вакцины Живая оральная полиомиелитная вакцина (ОПВ) Инактивированная полиомиелитная вакцина (ИПВ) для инъекций Количество доз 4 дозы в эндемичных странах 2–3 дозы в зависимости от национального календаря прививок Календарь прививок Доза при рождении* и в дальнейшем на 6, 10, 14 неделе 2–3 дозы на первом году жизни Ревакцинация 1 доза в течение жизни в странах, эндемичных по данному заболеванию. Большинство доз, вводимых во время НДИ, являются дополнительными. В промышленно развитых странах, как правило, вводится 1 бустерная доза Противопоказания Отсутствуют Отсутствуют Побочные реакции Очень редко ВАПП (примерно один случай на 3 млн. введенных доз) Никаких значимых Особые меры Детям с редко встречающимися предосторожности врожденными синдромами иммунодефицита рекомендовано давать ИПВ, а не ОПВ Не требуются * В эндемичных по полиомиелиту странах. 103 Библиография основных изданий Aylward RB, Hull HF, Cochi SL, Sutter RW, Olivé J-M, Melgaard B. Disease eradication as a public health strategy: a case study of poliomyelitis eradication. Bulletin of the World Health Organization, 2001, 78(3):285–97. Centers for Disease Control and Prevention. Update: vaccine side effects, adverse reactions, contraindications and precautions. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). Morbidity and Mortality Weekly Report, 1996, 45 (RR–12):1–35. Chitsike P, van Furth R. Paralytic poliomyelitis associated with live oral poliomyelitis vaccine in child with HIV infection in Zimbabwe: case report. British Medical Journal, 1999, 318(7187):841–843. The immunological basis for immunization. Module 6: Poliomyelitis. Geneva, 1993 (неопубликованный документ WHO/EPI/GEN/93.16; материал доступен через Vaccines and Biologicals, World Health Organization, 1211 Geneva 27, Switzerland, а также через Интернет на сайте: www.who.int/vaccinesdocuments/DocsPDF-ibi-e/mod6_e.pdf). Field guide for supplementary immunization activities aimed at achieving polio eradication. 1996 revision. Geneva, 1997 (неопубликованный документ WHO/EPI/GEN/95.01 Rev.l; материал доступен через Vaccines and Biologicals, World Health Organization, 1211 Geneva 27, Switzerland, а также через Интернет на сайте: www.who.int/vaccines-documents/DocsWord/word9669.zip). Hull HF, Ward NA, Hull BP, Milstien JB, De Quadros C. Paralytic poliomyelitis: Seasoned strategies, disappearing disease. Lancet, 1994, 343:1331–1337. Ion-Nedelcu N, Dobrescu A, Strebel PM, Sutter RW. Vaccine-associated paralytic poliomyelitis and HIV infection. Lancet, 1994, 343:51–52. Plotkin SA, Murdin AD, Vidor E. Inactivated polio vaccine. In: Plotkin SA, Orenstein WA, eds. Vaccines. (3rd ed.). Philadelphia: WB Saunders Company; 1999. pp.345–363. Progress towards global poliomyelitis eradication, 1999. Weekly Epidemiological Record, 2000, 75:134– 143. Report of the first meeting of the Global Commission for the Certification of the Eradication of Poliomyelitis. Geneva: World Health Organization; 1995 (неопубликованный документ WHO/EPI/GEN/95.06). Sutter RW, Cochi SI, Melnick JL. Live attenuated polio vaccines. In: Plotkin SA, Orenstein WA, eds. Vaccines. (3rd ed.). Philadelphia: WB Saunders Company; 1999. pp. 364–408. Technical Consultative Group to the World Health Organization on the Eradication of Poliomyelitis. "Endgame" issues for the global polio eradication initiative. Clinical Infectious Diseases, 2002, 34:72–77. 104 Антирабическая вакцина Резюме и выводы Бешенство – это вирусное зоонозное заболевание, а такие плотоядные животные, как лисы и еноты, а также многие виды летучих мышей играют в дикой природе роль естественного хозяина вируса бешенства. В глобальном масштабе передача вируса человеку происходит преимущественно от собак, которые являются самым большим резервуаром данной инфекции. Инфицирование человека обычно имеет место при укусе бешеными животными и при явных признаках болезни практически всегда заканчивается летальным исходом. Более 2.5 млрд. человек проживают в территориях, где бешенство носит эндемический характер. По расчетным данным, ежегодно от бешенства погибают не менее 50 тыс. человек, а свыше 10 млн. проходят вакцинацию от этой болезни уже после укуса инфицированных животных. Дети в возрасте 5–15 лет относятся к группе особого риска. Более 99% всех погибших от бешенства приходится на Африку, Азию и Южную Америку; только в Индии ежегодно регистрируется 30 тыс. летальных исходов. Вот уже более 100 лет для вакцинации людей, подвергшихся нападению бешеных животных, применяются антирабические вакцины, приготовленные на основе нервной ткани. Эти вакцины и считаются недорогими, из расчета на одну дозу они обладают относительно низкой специфической активностью, а те вакцины, которые получают с использованием клеток головного мозга овцы или козла, нередко ассоциируются с серьезными побочными действиями. Многочисленные бедные слои населения, подвергающиеся наибольшему риску по инфицированию вирусом бешенства, по-прежнему имеют доступ лишь к тем вакцинам, которые основаны на нервной ткани, тогда как более состоятельные граждане вот уже 20–30 лет имеют возможность получать безопасные и высокоэффективные антирабические вакцины, приготовленные на клеточной культуре (ниже именуемые клеточными антирабическими вакцинами). Клеточные вакцины используются не только для лечения после укуса животного, но и для профилактической (упреждающей) иммунизации лиц из группы риска. Во многих странах выпускаются и широко применяются высокоактивные ветеринарные антирабические вакцины для иммунизации домашних животных (главным образом собак и кошек), а в промышленно развитых странах оральные вакцины также используются для иммунизации диких животных-носителей вируса бешенства в природе. Однако, до сих пор в большинстве бедных регионов мира попытки борьбы с бешенством животных по большей части успехом не увенчались. Влияние инфекции на общественное здоровье Примерно в 100 странах бешенство носит энзоотический характер и у диких, и у домашних животных и представляет собой потенциальную угрозу для значительной части более чем 2.5 млрд. населения, проживающего на этих территориях. В настоящее время некоторые островные государства, как, например, Исландия, Соединенное Королевство, Япония, а также такие европейские страны, как Бельгия, Греция, Испания, Норвегия, Португалия, Финляндия, Франция, Швейцария и Швеция, считаются странами, свободными от бешенства. До 1995 г. Австралия считалась свободной от бешенства, но в 1996 г. у летучих собак из семейства летучих мышей был обнаружен родственный бешенству Lyssavirus (тип 7). Более 99% всех летальных исходов вследствие бешенства приходится на тропические развивающиеся страны Африки, Азии и Южной Америки. Среди инфекционных заболеваний человека бешенство занимает десятое место в списке наиболее распространенных причин смерти. После возникновения клинических симптомов болезнь почти всегда заканчивается летальным исходом. Однако поступающие отчетные данные нередко бывают неполными, и такая недооценка ситуации может выражаться в пределах 50 тыс. смертей в год. На страны Азии приходится более 90% всех летальных исходов от бешенства. Только в одной Индии 105 в год регистрируется 30 тыс. умерших от бешенства, т.е. ежегодный уровень заболеваемости составляет примерно 3 летальных исхода на 100 тыс. населения. Ежегодно количество летальных исходов в диапазоне 0.01–0.2 на 100 тыс. населения наблюдается в Латинской Америке. В Африке регистрируется 0.001–13 умерших на 100 тыс. населения, но во многих странах статистика случаев бешенства явно занижена. Несмотря на то, что все возрастные группы являются восприимчивыми к этой инфекции, бешенство главным образом встречается среди лиц моложе 15 лет, причем 30%–50% случаев лечения после возникновения риска заражения приходится на детей в возрасте 5–14 лет, в основном на представителей мужского пола. Большинство тяжелых случаев травм, как, например, множественные укусы в голову и/или шею, характеризуются самым коротким инкубационным периодом, и такие несчастные случаи главным образом происходят с самыми маленькими детьми. Поскольку многие из таких случаев никогда не попадают в официальную статистику, не исключено, что довольно высокий процент детей раннего возраста умирает от бешенства, диагноз которого не был установлен. Хотя большинство диких млекопитающих могут оказаться инфицированными, восприимчивость к вирусу бешенства сильно колеблется в зависимости от принадлежности к тому или иному биологическому виду. На юге Африки, на отдельных территориях в странах Карибского бассейна, в Северной Америке и Европе основным резервуаром инфекции среди млекопитающих являются дикие хищники. В Европе, а также в арктических и субарктических зонах основным переносчиком в дикой природе является лиса. В Северной Америке к переносчикам вируса бешенства также относятся полосатые скунсы, еноты, койоты и насекомоядные летучие мыши. В Африке представителями резервуара возбудителя в животном мире оказываются мангусты и шакалы, в западной части Азии – волк, а в Латинской Америке – вампир. И все же, в Азии, в некоторых районах Латинской Америки и на больших территориях в Африке собаки по-прежнему остаются главным хозяином вируса бешенства и переносчиком этой инфекции человеку. В Северной Америке и Европе ситуация с бешенством среди домашних животных тщательно контролируется. Однако, как в Канаде, так и в США стремительное распространение бешенства среди енотов вызывает тревогу. В Европе благодаря проведению в течение 20 лет программ по оральной вакцинации лис удалось сократить ежегодную численность заразных животных с более чем 20 тыс. до примерно 6 тыс. особей, причем на страны центральной и восточной Европы приходится основная доля таких случаев сегодня. За счет курса лечения после экспозиции в целях предупреждения бешенства у человека, используя вакцины в сочетании с антирабическим иммуноглобулином (а при определенных обстоятельствах и прибегая к уничтожению собак), удалось заметно сократить число летальных исходов от бешенства среди населения в таких странах, как Вьетнам, Индонезия, Китай и Таиланд. Тем не менее, около 6 млн. человек по-прежнему ежегодно проходят профилактическую иммунизацию после возникновения риска заражения, и большинство таких случаев приходятся на Индию и Китай. Вирус и болезнь Вирус бешенства относится к роду Lyssavirus из семейства Rhabdoviridae. Род Lyssavirus включает в себя 7 типов, из которых тип 1 представляет классический вирус бешенства. Вирус бешенства имеет пулевидную форму размером примерно 180 х 75 нм. В РНК генома зашифровано 5 белков, из которых гликопротеин (G) является основным структурным компонентом поверхностных шипиков, встроенных в оболочку вируса, и ассоциируется с меньшим по размеру M-белком. Ядро нуклеокапсидных (N) белков инфекционного вируса окружено оболочкой, происходящей из клетки хозяина, обусловливая тем самым заключение в капсид генома вируса и РНК полимеразы. NS-белок связан с нуклеокапсидом. Вирус бешенства остается стабильным в среде, с pH в пределах от 3 до 11, и может сохранять жизнеспособность в течение многих лет при температуре –70С, а в лиофилизированном 106 состоянии – храниться при температуре 0–4С. Вирус быстро инактивируется путем высушивания, под воздействием УФ-облучения и рентгеновских лучей, солнечного света, трепсина, бетапропиолактона, эфира и детергентов. Бешенство это зоонозное заболевание, и инфицирование человека вирусом бешенства обычно происходит в результате укуса или царапины инфицированным животным с нарушением целостности кожного покрова. Передача инфекции может также произойти при попадании инфекционного материала, как правило, слюны, на слизистую жертвы или свежие повреждения кожи или, в исключительно редких случаях, путем вдыхания вируссодержащего аэрозоля. Вначале вирус прикрепляется к рецепторам мышечных клеток, но затем через определенный период проявляет нейротропные свойства инфекции. В целом, инкубационнй период находится в обратно пропорциональной зависимости от размера инокулята, степени иннервации и близости места укуса к центральной нервной системе. Инкубационный период может продолжаться от 4 дней до нескольких лет, но обычно длится в пределах 20–90 дней. Первичные симптомы бешенства часто проявляются в умеренно повышенной температуре и болевых ощущениях или парестезии в месте раны. По мере проникновения вируса в центральную нервную систему развивается прогрессирующий энцефалит. Неистовое бешенство протекает в виде скоротечного смертельного энцефалита ствола мозга, при котором характерными признаками являются гидрофобия или аэрофобия, гиперактивность и неустойчивое сознание. Странное поведение и отсутствие фокальных неврологических симптомов относятся к типичным признакам. Фобические рефлексы вызывают отрывистые дыхательные спазмы, которые могут закончиться опистотонусом, генерализованными судорогами и прекращением сердцебиения и дыхания. Болезнь практически всегда приводи к смерти, и без проведения интенсивной терапии такой больной может умереть в течение нескольких дней. Паралитическое бешенство протекает менее драматично, но окончательный исход такой же. Летальному исходу от бульбарного или респираторного паралича предшествуют такие проявления, как вялый паралич при восходящей боли и фасцикуляции в пораженных мышцах, а также легкие сенсорные расстройства. Однако даже при отсутствии интенсивной терапии такие больные могут прожить еще около месяца. В настоящее время не существует методов диагностики инфекции бешенства у человека до того, как болезнь переходит в клиническую стадию. Более того, поскольку вирус находится во внутриклеточном пространстве, по всей вероятности, внутри миоцитов или нейронов в месте укуса, он иммунологически защищен, трудно поддается обнаружению и не стимулирует выработку антител до наступления поздней фазы инфицирования. Вот почему лечение должно проводиться своевременно в каждом случае с подозрением на заражение вирусом бешенства. В целях предотвращения летального исхода терапия должна быть начата до того, как вирус достигнет центральную нервную систему, и появятся очевидные клинические признаки. Формирование иммунного ответа В природной инфекции воздействие вируса бешенства на иммунную систему по большей части не происходит, чем, собственно, и объясняется зачастую слабо выраженный иммунный ответ. Поэтому, выработка антител на G- и N-белки замедляется и сокращается в целом количество естественных клеток-киллеров, что указывает на дефицит иммунологического распознавания или активации иммунного ответа. Более того, у больных с паралитическим бешенством интенсивность пролиферации лимфоцитов оказывается сниженной. Вакцинация с введением современных клеточных антирабических вакцин обусловливает незамедлительную выработку высокого титра защитных антител. Принято считать, что формирование иммунитета главным образом обеспечивается за счет ответной реакции Тзависимых нейтрализующих антител CD4+-клеток на присутствие G-белка. Кроме того, роль клеточного иммунитета всегда считалась важной составной частью иммунной защиты против бешенства. Клетки, представляющие фрагменты G-белка, служат мишенями для цитотоксических Т-клеток, а N-белок индуцирует действие Т-клеток-хелперов. 107 Обоснование необходимости вакцинации для профилактики бешенства В большинстве промышленно развитых стран заболеваемость бешенством у человека находится под контролем в основном за счет оральной вакцинации диких животных и обязательной парентеральной вакцинации домашних животных. Однако примерно 98% случаев бешенства у человека приходится на регионы с большой популяцией не только бездомных, но и домашних собак. Такие меры борьбы с бешенством на этих территориях, как использование пищевой приманки для вакцинации диких животных, ликвидация безнадзорных и вакцинация домашних собак, до сих пор еще не реализованы в полной мере. Бешенство на сегодняшний день является неизлечимой болезнью. Для лечения бешенства у человека используются антивирусные препараты, интерферон и большие дозы антирабического иммуноглобулина, но все эти вмешательства только продлевают клиническое течение болезни, не оказывая никакого влияния на летальность. Тем не менее, лечение после возникновения риска заражения на начальном этапе с введением антирабической вакцины в сочетании с антирабическим иммуноглобулином может оказаться эффективным на 100% для предотвращения летального исхода. Упреждающее введение современных антирабических вакцин вызывает иммунный ответ у более 99% вакцинированных. В США лицам из группы повышенного риска по инфекции бешенства было введено более 50 тыс. доз вакцины, и среди этих реципиентов не было зарегистрировано ни одного случая заболевания. Антирабические вакцины Более 100 лет назад Луи Пастер со своими коллегами сумели получить первую неочищенную антирабическую вакцину на основе ослабленного вируса из высушенной нервной ткани. К сожалению, большинство случаев вакцинации против бешенства после воздействия заразного начала по-прежнему происходят с использованием вакцин, полученных из неочищенной нервной ткани. Несмотря на постоянное совершенствование в течение уже многих лет вакцин, инактивированные вакцины, получаемые из мозга овец или коз (вакцина Семпла) или мышатсосунков (вакцина Fuenzalida), могут вызывать серьезные побочные реакции в тяжелой форме. К возможным поствакцинальным неврологическим реакциям относятся менингоэнцефалит, менингоэнцефаломиелит, множественный мононеврит, поясничный поперечный миелит и восходящий паралич по типу синдрома паралича Ландри, которые, как правило, возникают в период с первой по вторую неделю после первой инъекции. При использовании вакцин Семпла частота неврологических реакций колеблется от 1 на 200 и от 1 на 1600 реципиентов при уровне летальности до 14%. Вакцины Fuenzalida ассоциируются с неврологическими осложнениями в пределах примерно от 1 на 8 тыс. и до 1 на 27 тыс. курсов вакцинации. Более того, в плане протективной специфической активности эти вакцины уступают современным клеточным вакцинам. Полный курс лечения вакцинами из мозга животных после возникновения риска заражения предусматривает длительный и болезненный курс иммунизации, предусматривающий до 23 инъекций. Вполне очевидно, что эти вакцины не рекомендованы для иммунизации до воздействия инфекционного начала. Антирабическая вакцина на культуре диплоидных клеток человека была предложена в 1967 г. и считается золотым стандартом антирабических вакцин. Однако разработанные за последнее время и менее дорогостоящие очищенная вакцина на культуре клеток куриного эмбриона и очищенная антирабическая вакцина, выращиваемая на клетках Веро, обладают сопоставимыми характеристиками. Все они выпускаются в лиофилизированной форме и полежат разведению. Оценка специфической активности всех клеточных вакцин проводится по тесту Национальных институтов здравоохранения, а, согласно требованиям ВОЗ, их активность должна составлять не менее 2.5 МЕ на одну внутримышечную дозу. Вакцины, изготовленные с использованием культур диплоидных клеток человека, основаны на штамме Pitman-Moore L503 или (только в одном случае) – на штамме Flury вируса бешенства. Вакцины на культуре диплоидных клеток человека уже введены более 1.5 млн. человек во всем мире. Их протективная эффективность при массивной экспозиции была наглядно 108 продемонстрирована в Исламской Республике Иран, где никто из 45 человек, прошедших курс лечения этой вакциной после воздействия инфекционного начала, не заболел бешенством после тяжелых укусов бешеными собаками или волками. Антирабическая очищенная вакцина на клетках Vero содержит штамм Wistar, клеточная линия Vero используется как субстрат. Клинические исследования очищенной вакцины на клетках Vero показали, что уровень ответа нейтрализующих антител как после первичной, так и после вторичной серии прививок полностью сравним с таковыми после иммунизации вакцинами на культуре диплоидных клеток человека. В Таиланде было доказано протективное действие курса лечения после воздействия инфекционного начала (после укуса бешеного животного) за счет введения очищенной антирабической вакцины, выращенной на клетках Vero, и антирабического иммуноглобулина. Очищенная вакцина на культуре клеток куриного эмбриона приготавливается из инактивированного штамма Flury LEP-25 вируса бешенства. По результатам сравнительной оценки данной вакцины с вакцинами на культуре диплоидных клеток человека как в рамках исследований по изучению защитной эффективности вакцинации животных и человека после возникновения риска заражения, так и при исследовании иммуногенности до воздействия инфекционного начала, каких-либо клинически значимых различий не выявлено. Во всем мире уже использовано более 30 млн. доз очищенной вакцины на культуре клеток куриного эмбриона. Очищенная антирабическая вакцина из утиных эмбрионов продемонстрировала аналогичные качества при сравнении с клеточными антирабическими вакцинами, однако она уже не выпускается промышленностью. Несмотря на применение обладающих должной специфической активностью современных клеточных вакцин, все равно бывает хотя бы одна «неудача» на 1 млн. курсов лечения после возникновения риска заражения. Результаты тщательного анализа указывают на то, что такие неудачи почти всегда связаны с тяжелыми повреждениями либо прямо на голове или около нее и/или при неправильной тактике лечения. В отношении вакцин, используемых для лечения после воздействия инфекционного начала, какихлибо противопоказаний нет. При возникновении аллергической реакции взамен используемой всегда можно найти другую современную вакцину, выращенную на другом клеточном субстрате. Беременность не является противопоказанием к лечению после возникновения риска заражения. Хотя все клеточные антирабические вакцины и ассоциируются со слабовыраженными и транзиторными побочными действиями, все они считаются безопасными. При использовании вакцин, выращенных на культуре диплоидных клеток человека и наиболее полно изученных, у 30%–74% реципиентов в месте инъекции бывает боль, эритема и припухлость или зуд. Системные реакции, проявляющиеся в виде головной боли, тошноты, боли в нижней части живота, мышечных болях или головокружении, регистрируются примерно у 5%–40% вакцинируемых, а аллергический отек – у 0.1% случаев. По данным одного исследования, повышение температуры отмечено среди 3.6% реципиентов вакцины на культуре диплоидных клеток человека. Системные аллергические реакции, характеризуемые генерализованной уртикарией на фоне проявления в отдельных случаях артралгии, ангиоэдемы, повышенной температуры, тошноты и рвоты, были также зарегистрированы. Однако такие побочные действия не являются типичными для лиц, проходящих курс первичной вакцинации, но имели место у реципиентов после бустерной дозы по истечении 2–21 дня после вакцинации у более чем 6% реципиентов. Было отмечено, что эти реакции проявляются после нарастания титра антител класса IgE на сывороточный альбумин человека, измененного под воздействием бета-пропиолактона в составе вакцины (бетапропиолактон служит инактивирующим агентом). В соответствии с утверждениями фирмизготовителей очищенной антирабической вакцины, выращенной на клетках Vero, и очищенной вакцины на культуре клеток куриного эмбриона, аллергические реакции случаются крайне редко как после проведения первичной вакцинации, так и после введения бустерных доз данных вакцин. Исследования, проведенные с очищенной антирабической вакциной на клетках Vero, показали, что местные и общие реакции были зарегистрированы у 10.6% пациентов, получивших вакцину 109 после воздействия инфекционного начала, а также жалобы на побочные действия в легкой и средней степени тяжести - в 7% случаев. Кроме того, среди реципиентов этой вакцины, введенной им внутрикожно или внутримышечно, субфибрильная температура оказалась единственным статистически значимым проявлением у 8% всех прошедших вакцинацию и особенно часто наблюдалась после внутримышечного введения вакцины. В рамках того же исследования зуд в месте инъекции был ощущаемой, единственно заметной местной реакцией. Среди 88 практически здоровых взрослых, получивших в общей сложности 292 дозы очищенной вакцины на культуре клеток куриного эмбриона, в 16.4% случаев отмечены местные реакции, а в 15.1% – общие симптомы. Другие клеточные вакцины имеются в наличии лишь для использования в пределах страны. Например, в США штамм Кисслинга вируса бешенства был адаптирован к размножению в клетках фибробластов легких, взятых у плода макаки-резус. Полученная таким образом вакцина, которая вводится по той же схеме до или после возникновения риска заражения, как и в случае вакцины на культуре диплоидных клетках человека, считается такой же эффективной и в меньшей степени может быть причиной аллергических реакций. В Японии разновидность вакцины, которая аналогична очищенной клеточной вакцине на культуре клеток куриного эмбриона, но основана на штамме Flury HEP, используется в ограниченных масштабах. Антирабическая вакцина, выращенная на культуре клеток почек хомячков, в основном используется в Китае, где она была лицензирована в 1989 г. Ежегодно более 5 млн. доз этой вакцины вводится в Китае, где к настоящему времени данная вакцина полностью вытеснила антирабическую вакцину Семпла. В ближайшие годы в Европе должен быть лицензирован высокоочищенный путем хроматографии вариант антирабической вакцины, выращиваемой на клетках Vero. Современные стратегии вакцинации для профилактики бешенства Наступление летального исхода у человека от бешенства можно успешно предотвращать посредством вакцинации либо путем введения вакцин до возникновения риска заражения, либо в комплексе лечебных мероприятий после воздействия инфекционного начала. Вакцинацию до возникновения риска заражения можно проводить с использованием любых современных клеточных вакцин, и такая вакцинация рекомендована для любого человека из группы повышенного риска по воздействию вируса бешенства. По сложившейся традиции к рекомендуемым для вакцинации контингентам относится лабораторный персонал, ветеринары, животноводы, работники лесничеств, часто подвергающиеся угрозе со стороны потенциально инфицированных животных, а также лица, посещающие чрезвычайно энзоотические по бешенству районы, где не исключено воздействие со стороны организма животных - хозяина вируса бешенства. Вместе с тем, судя по результатам изучения частоты случаев с разбивкой по возрасту, к группе наибольшего риска, по-видимому, следует отнести детей из развивающихся стран, которые проживают в энзоотических по бешенству территориях. По схеме вакцинации до возникновения риска заражения в зависимости от типа вакцины требуются внутримышечные инъекции по 1 или 0.5 мл на введение на 0, 7 и 28 дни. Ведущие производители вакцин рекомендуют по истечении одного года вводить одну бустерную дозу, причем для сохранения защитного эффекта у лиц, подвергаемых постоянному риску инфицирования, ревакцинацию следует проводить через каждые 5 лет, а в идеальном случае – с интервалом, который определяется на основании результатов регулярного тестирования на антирабические антитела (титр >0.5 МЕ/мл является защитным уровнем иммунитета). С другой стороны, изучение вакцины, получаемой на культуре диплоидных клеток человека, и очищенной вакцины, изготовленной на клетках Vero, показало, что через 10 лет после вакцинации серией прививок до воздействия инфекционного начала и получения через год после этого однократной бустерной дозы у более 96% вакцинированных еще присутствуют нейтрализующие антитела против вируса бешенства. Показанием для вакцинации после воздействия риска заражения с введением иммуноглобулина или без него является тип контакта с бешеным животным. Контакты могут быть следующих типов: категория I – прикосновение к животным или их кормление, лизание кожного покрова; 110 категория II – обкусывание неприкрытого участка кожи, неглубокие царапины или ссадины без кровотечения, лизание израненного кожного покрова; категория III – единичные или множественные укусы или царапины с нарушением целостности кожного покрова, попадание слюны на слизистую. Если при контакте категории I никакого лечения не требуется, то при контакте категории II показана немедленная вакцинация, а при контакте категории III – немедленная вакцинация и введение антирабического иммуноглобулина в дополнение к смыванию и промыванию струей жидкости всех ран от укусов и царапин. В зависимости от типа вакцины по схеме вакцинации после возникновения риска заражения предусмотрено введение 4-5 доз по 1 мл или 0.5 мл внутримышечно в более чем 4-недельный срок. Для пациентов, оказавшихся под воздействием возбудителя бешенства, но прошедших до этого полный курс вакцинации перед возникновением риска заражения или постэкспозиционную вакцинацию с введением клеточных антирабических вакцин, будет вполне достаточно ввести две внутримышечные дозы клеточной вакцины с 3-дневным интервалом. В таких случаях лечение антирабическим иммуноглобулином не требуется. Такие же правила распространяются на контингенты, которые прошли вакцинацию против бешенства, и титры нейтрализующих антител у них составляют не менее 0.5 МЕ/мл. В целях сокращения затрат на курс лечения после возникновения риска заражения были разработаны внутрикожные схемы введения вакцин в различные места путем дробления стандартного объема препарата. Внутрикожные инъекции с использованием очищенной вакцины, изготовленной на клетках Vero, получили более 70 тыс. реципиентов в Таиланде, где эта вакцина уже в течение нескольких лет применяется в рутинной практике. Внутрикожная антирабическая вакцинация также рекомендована министерствами здравоохранения Шри-Ланки (с 1995 г.) и Филиппин (с 1997 г.). В каждой из этих стран за счет проведения курса постэкспозиционного лечения вакциной для внутрикожного введения были созданы предпосылки для прекращения отечественного производства вакцин, изготовляемых с использованием мозговой ткани. Только клеточные вакцины, которые удовлетворяют требованиям ВОЗ по безопасности, специфической активности и эффективности, могут быть использованы для внутрикожного введения. Несмотря на то, что применение антирабических вакцин обычно проходит под наблюдением квалифицированного медперсонала, изучение на местах рутинной практики иммунизации детей грудного возраста с использованием других вакцин для внутрикожных инъекций позволило выявить потенциальные трудности, связанные с организацией надлежащей вакцинации. Это, в свою очередь, подчеркивает необходимость проведения соответствующих курсов обучения для персонала по соблюдению правил хранения, разведения и введения вакцин. Если выполняются требования стерильности, то оставшиеся после инъекции дозы вакцины можно хранить во флаконе при 2–8С и использовать их для другого пациента в течение 6 час. после разведения препарата. Позиция ВОЗ в отношении антирабических вакцин Все вышеперечисленные поступающие на международный фармацевтический рынок антирабические вакцины, изготовленные с использованием культур клеток, отличаются гарантированным качеством. При правильном использовании и, когда необходимо, - в сочетании с антирабическим иммуноглобулином и безотлагательной обработкой раны, эти вакцины обладают 100% эффективностью для профилактики летального исхода от бешенства. Хотя уже разработаны менее дорогостоящие вакцины против бешенства и схемы вакцинации, обеспечивающие экономное расходование вакцины, многие особенно неблагополучные по данному заболеванию страны могут позволить себе лишь менее эффективные и сравнительно опасные вакцины, получаемые из нервной ткани. Из-за большой частоты побочных действий таких вакцин исключительно важно создать условия для их замены клеточными препаратами, обладающими более высокой специфической активностью и безопасностью. Ветеринарные антирабические вакцины не должны использоваться для вакцинации человека. Иммунизация до возникновения риска заражения рекомендована для всех лиц, которые проживают или посещают высоко энзоотические по бешенству территории, или для лиц, которые по роду своей деятельности подвержены воздействию вируса бешенства. На основании данных 111 эпиднадзора следует определять те регионы, где бешенство представляет собой серьезную проблему. Тщательная оценка последствий для общественного здоровья и результаты анализа по критерию «затраты-выгоды» должны лежать в основе решений о необходимости проведения вакцинации до возникновения риска заражения среди контингентов населения, которое подвергается наибольшей опасности, к примеру, среди детей в возрасте 5–15 лет. Исследования во Вьетнаме наглядно продемонстрировали целесообразность и безопасность вакцинации, а также иммуногенность вакцин при внутримышечном введении двух доз клеточной вакцины, полученной на клетках Vero, детям в возрасте 2 и 4 мес. или же трех внутрикожных доз детям 2-, 3- и 4месячного возраста. ВОЗ содействует проведению четко спланированных исследований по изучению реального потенциала и воздействия современных антирабических вакцин при условии их включения в календари ранних профилактических прививок для младенцев и детей в тех сообществах, где бешенство является серьезной проблемой. В свете данного положения необходимо внести более полную ясность в тотношении долгосрочных последствий внутрикожной вакцинации детей раннего возраста до потенциального воздействия инфекционного начала. Меры по ликвидации бешенства должны предусматривать вакцинацию животных-резервуаров инфекции, в основном собак. Это предполагает осуществление контроля численности собак, вакцинацию безнадзорных собак с помощью пищевой приманки, а также традиционную вакцинацию домашних собак. Было показано, что 80% охват собак вакцинацией против бешенства является достаточным для того, чтобы прервать цепь передачи инфекции через представителей семейства псовых. Курс лечения после воздействия инфекционного начала рекомендован по вирусу бешенства для всех лиц, указанных в категории II и III. Факторы, которые должны быть взяты во внимание при принятии решения о том, начинать или не начинать такое лечение, включают в себя категорию экспозиции, наличие бешенства в пределах территории, где произошел контакт, или откуда пришло животное, а также принадлежность животного к биологическому виду, вовлеченного в цепь передачи инфекции. Кроме того, следует принимать во внимание статус вакцинации и клинические характеристики животного-переносчика, тип используемой вакцины и присутствие животного для последующего наблюдения за ним, равно как и результаты, при наличии таковых, лабораторных анализов, взятых у животного. Если лечение после воздействия заразного начала показано лицам с нарушениями иммунитета, ВИЧ-позитивным пациентам, лицам, которые проходят химиопрофилактику по поводу малярии, или пациентам под наркозом, то им в обязательном порядке следует ввести вакцину внутримышечно и антирабический иммуноглобулин, и необходимо провести мониторинг титра антител по результатам серологических реакций. Следует иметь в виду, что у лиц старше 50 лет серологические реакции на введение антирабической вакцины могут быть менее результативными, чем у лиц более молодого возраста. В любом случае, как представляется, после введения пяти доз сероконверсия бывает у всех. Несмотря на то, что с момента появления на фармацевтическом рынке современных клеточных вакцин их стоимость постоянно снижалась, и разрабатывались более экономичные схемы вакцинации, антирабические вакцины остаются непозволительно дорогими для особенно уязвимых контингентов населения в развивающихся странах. Поэтому ВОЗ выступает в поддержку инициатив по внедрению в практику современных вакцин, обладающих достаточной специфической активностью, и содействует расширению доступности высококачественного антирабического иммуноглобулина. Когда заболеваемость бешенством превращается в важнейшую проблему здравоохранения, а финансовых средств и вакцин не хватает, следует изучить возможность терапии с внутрикожным введением вакцины после возникновения риска заражения. Кроме того, при отсутствии антирабического иммуноглобулина важно провести оценку эффективности множественных внутрикожных инъекций. 112 Ранее настоящая глава была опубликована в форме доклада с изложением официальной позиции ВОЗ: Rabies vaccines. WHO position paper: Weekly Epidemiological Record, 2002, 77:109–120; этот материал также доступен через Интернет на сайте: http://www.who.int/wer/pdf/2002/wer7714.pdf. Основные моменты вакцинации до возникновения риск заражения вирусом бешенства Тип вакцины Инактивированная (культуральная или полученная с использованием куриных эмбрионов) Количество доз Три Календарь прививок С интервалом 7 и 1–28 дней внутримышечно или внутрикожно Ревакцинация Через год, а затем каждые 5 лет Противопоказания Выраженная реакция на введение предыдущей дозы Побочные реакции Местные в легкой форме или системные реакции; нейропаралитическая реакция бывает редко Особые меры предосторожности Не использовать вакцины, полученные из мозга животных Библиография основных изданий Intradermal application of rabies vaccines. Report of a WHO consultation. Geneva, 2000 (неопубликованный документ WHO/CDS/CSR/APH/2000.5; материал доступен через Communicable Diseases, World Health Organization, 1211 Geneva 27, Switzerland). Laboratory techniques in rabies (4thedition). Meslin F-X, Kaplan MM, Koprowski H, eds. Geneva: World Health Organization; 1996. Report of a WHO working group on intradermal application of human rabies vaccine. Geneva, 1995 (неопубликованный документ WHO/Rab.Res/95.47; материал доступен через Communicable Diseases, World Health Organization, 1211 Geneva 27, Switzerland). Report of the WHO consultation on feasibility of global control and elimination of urban rabies. Geneva, 1989 (неопубликованный документ VPH/93.116; материал доступен через Communicable Diseases, World Health Organization, 1211 Geneva 27, Switzerland). WHO Expert Committee on Rabies. Eighth Report. Geneva: World Health Organization; 1992 (Technical Report Series No. 824). WHO recommendations on rabies post-exposure treatment and the correct technique of intradermal immunization against rabies. Geneva, 1996 (неопубликованный документ WHO/EMC/ZOO.96.6; материал доступен через Communicable Diseases, World Health Organization, 1211 Geneva 27, Switzerland). 113 Ротавирусная вакцина Резюме и выводы За реассортантно-ротавирусной вакциной под названием «RotaShield» из штамма, выделенного от макакирезус, в настоящее время все еще сохраняется лицензия, выданная Управлением по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов (FDA). Однако эта вакцина была снята с продажи на фармацевтическом рынке фирмой-изготовителем после того, как в США появились предположения о связи между вакцинацией и несколькими случаями кишечной инвагинации. Ротавирус является наиболее распространенной причиной тяжелой формы диареи у детей грудного и раннего возраста во всех странах мира и представляет собой важную проблему здравоохранения, особенно для развивающихся стран. Вакцинация, судя по всему, оказывается единственной мерой борьбы с этим вирусом, способной оказать заметное влияние на частоту случаев этой серьезной болезни. Циркуляция вируса данной инфекции в природе обеспечивает выработку иммунитета у детей против развития в дальнейшем тяжелого заболевания. В глобальном масштабе четыре серотипа ответственны за проявление большинства ротавирусных болезней, хотя в некоторых странах могут превалировать дополнительные серотипы. На данном этапе в стадии разработки находится не менее 7 вакцин-кандидатов, но на текущий момент в США лицензирована лишь тетравалентная ротавирусная вакцина из штамма, выделенного от макакирезус (RRV-TV). В развитых странах, а также в Венесуэле использование этой вакцины предотвращает тяжелую ротавирусную диарею у детей моложе 2 лет. Однако тот факт, что ротавирусные вакцины-кандидаты в развивающихся странах оказываются менее эффективными, чем в развитых странах, является основанием для проведения дополнительных исследований, особенно в Африке и Азии, для того, чтобы быть уверенными в том, что вакцины будут работать, как ожидается в глобальном контексте. Учитывая актуальность ротавирусной инфекции во всем мире, а также доказанную эффективность вакцины RRV-TV, по меньшей мере, в промышленно развитых странах, ВОЗ поощряет использование безопасной и эффективной ротавирусной вакцины в индустриальных странах в качестве важнейшего первого шага в глобальной борьбе с данной инфекцией. Заболеваемость тяжелой и смертельно опасной ротавирусной диареей особенно высока в развивающихся странах. Хотя вакцина продемонстрировала отличные качества в Венесуэле и может оказаться не менее эффективной и в других развивающихся странах, включение ее в национальные календари профилактических прививок для детского населения развивающихся стран до получения результатов исследований в Африке и Азии, подтверждающих эффективность вакцины в самых разных условиях, было бы преждевременным. Воздействие на здоровье населения Ротавирусная инфекция распространена во всем мире и является ведущей причиной тяжелой диареи у детей раннего возраста. По достижению 3-5 лет большинство детей оказывается инфицированным. Более 120 млн. ежегодных случаев диареи возникают вследствие ротавирусной инфекции. По расчетным данным, на ротавирус приходится 25% всех смертей из-за диареи и 6% всех летальных исходов у детей моложе 5 лет. Болезнь развивается после инкубационного периода в течение 1–2 дней и характеризуется острым началом в виде рвоты, повышения температуры и профузной водянистой диареей. Хотя сама инфекция обычно протекает в легкой форме, но без соответствующих лечебных мероприятий развивающееся на этом фоне тяжелое заболевание может очень скоро привести к обезвоживанию организма, что представляет угрозу для жизни больного. Самое ощутимое бремя болезни приходится на развивающиеся страны, где регистрируется 20%–40% случаев госпитализации в год по поводу диареи у детей и примерно 600 тыс. ежегодных летальных исходов, обусловленных данной инфекцией. Если в развивающихся 114 странах большинство тяжелых случаев ротавирусной инфекции наблюдается у детей грудного возраста, то в промышленно развитых странах основная доля тяжелых случаев отмечается среди детей старше годовалого возраста. В Австралии, Англии и Уэльсе, Японии и США из-за ротавирусной инфекции госпитализируется 34%–52% детей по поводу гастроэнтерита, но смертность от ротавирусной диареи бывает в этих странах исключительно редко. В развивающихся странах с тропическим климатом ротавирусная инфекция бывает в течение всего года. В пределах одного и того же географического района могут одновременно циркулировать несколько вирусных серотипов, что объясняет такое распространенное явление, как инфицирование отдельных пациентов более чем одним штаммом. В промышленно развитых странах с умеренным климатом всплеск ротавирусных инфекций и других смешанных инфекций в зимнее время бывает редко. Ротавирус передается фекально-оральным путем, причем небольшое количество инфекционного материала может быть причиной развития инфекции. По имеющимся данным, резервуаров ротавирусной инфекции человека в животном мире не существует, и, судя по всему, бессимптомные носители вируса среди людей не являются основным источником возникновения спорадических случаев болезни. Ротавирус может быть причиной внутрибольничных инфекций у детей и ассоциируется с диареей у путешествующих, престарелых и лиц, ухаживающих за маленькими детьми. Вирус Ротавирусы принадлежат семейству Reoviridae, представляя собой безоболочные вирусы диаметром 70 нм с одиннадцатью сегментами двунитчатой РНК. Специфичность серогрупп определяется внутренним капсидным антигеном вируса, но только группа A является главной причиной болезни у детей. Два структурных белка внешнего капсида – гликопротеин VP7 (или Gбелок) и протеазорасщепленный белок VP4 (или P-белок) – определяют серотипы вируса, против которых вырабатываются нейтрализующие антитела. Во всем мире G1-G4 являются наиболее распространенными серотипами, которые связаны с ротавирусной диареей, хотя в отдельных случаях дополнительным серотипам также принадлежит определенная роль. Удалось установить перекрестное взаимодействие между человеческими и несколькими ротавирусными антигенами животного происхождения, и, как выяснилось, штаммы ротавируса, выделенные у человека, время от времени оказываются продуктами реассортации между штаммами человека и животных. Вместе с тем, вряд ли данное явление оказало существенное воздействие на естественное течение ротавирусной инфекции или болезни, и единственным резервуаром человеческих штаммов остается сам человек. Существующие антивирусные препараты не действуют в отношении ротавирусов. Для обнаружения ротавирусов в пробах стула имеются простые и недорогие методы иммунологического анализа. Формирование иммунного ответа Корреляторы иммунной защиты от ротавирусной инфекции определены недостаточно. По мнению некоторых исследователей, как нейтрализующие антитела к двум антигенам внешнего капсида VP7 и VP4, так и антитела класса IgG и IgA к антигену внутреннего капсида VP6 находятся в определенной связи с протективным иммунитетом. Считается, что ротавирус-специфическая реакция IgA на VP6 играет важную роль в формировании защитного эффекта в слизистой оболочке кишечника. Не исключено, что клеточный иммунитет непосредственно связан с процессом выведения инфекционного начала из организма. Иммуногенность ротавирусных вакцин обычно определяется по сероконверсии сывороточного IgA или по уровню выработки нейтрализующих антител к вакцинному штамму. Первичное инфицирование организма ребенка ротавирусом вызывает сероспецифический иммунный ответ, который расширяется в процессе последующего воздействия инфекционного начала. Иммунитет, приобретенный во время первичного инфицирования, защищает организм человека от тяжелой болезни при последующем воздействии ротавирусной инфекции разных серотипов. На самых ранних этапах после рождения ребенка грудное вскармливание может в какой-то мере защитить его от этой болезни. Симптоматическая ротавирусная инфекция 115 преимущественно имеет место в первые 2–3 года жизни, когда у большинства детей всего мира формируется иммунитет к ротавирусной диарее. Обоснование необходимости вакцинопрофилактики Ротавирусная диарея представляет собой важную глобальную проблему здравоохранения, поэтому ВОЗ рассматривала задачу разработки вакцины как высокоприоритетную. Поскольку в уровнях заболеваемости ротавирусной диареей в развивающихся и развитых странах не наблюдается значительных различий, маловероятно, что оздоровление окружающей среды окажет большое влияние на частоту данного заболевания, хотя по мере улучшения жизненного уровня населения смертность вследствие ротавирусной инфекции уменьшается. Из имеющихся подходов оральная регидратационная терапия является методом выбора и может спасти жизнь человека, но не снижает интенсивности циркуляции вируса. Специфической антиротавирусной химиотерапии в настоящее время не существует. Доказано, что природный иммунитет проявляется через защитный эффект, который достигается под воздействием одного или нескольких эпизодов естественной инфекции, и десятилетний опыт использования разных вакцин-кандидатов со всей очевидностью говорит в пользу концепции иммунопрофилактики через вакцинацию. Как показывает практика, в промышленно развитых странах защитная эффективность экспериментальных оральных ротавирусных вакцин против тяжелой болезни составляет 80% или больше. Не считая появления на четвертый день лихорадочных состояний легкой и средней степени тяжести примерно у 20% вакцинированных, наблюдались минимальные поствакцинальные неблагоприятные реакции, а исследования в области экономической эффективности подтверждают, что, в зависимости от цен, ротавирусная вакцина может быть достаточно эффективна с точки зрения затрат. Ротавирусные вакцины-кандидаты Первые ротавирусные вакцины были получены на базе ротавирусных штаммов бычьего или обезьяньего типа, аттенуированных путем пассирования на клеточных культурах в лаборатории. Ввиду того, что клинические испытания этих отдельных штаммов (моновалентных) вакцинкандидатов не дали стабильных результатов, были разработаны поливалентные вакцины. В этих вакцинах отобранные гены из общих серотипов ротавирусов человека прошли реассортацию с вовлечением подходящих штаммов животных. В настоящее время ведутся разработки по нескольким таким реассортантно-ротавирусным вакцинам, одна из которых представлена тетравалентной ротавирусной вакциной на базе рекомбинантных штаммов макаки-резус и человека, а другие – тетравалентными/пентавалентными вакцинами на базе бычьего штамма, подвергнутого рекомбинации со штаммом человека. Основа одной из последних вакцинкандидатов представлена исключительно человеческим штаммом ротавируса. Единственной лицензированной на данный момент ротавирусной вакциной является реассортантная вакцина на базе штамма ротавируса макаки-резус (RRV), в состав которого входит белок VP7, близкородственный белку серотипа G3 ротавируса человека. В целях индуцирования защитного иммунитета против оставшихся наиболее распространенных серотипов были разработаны специфичные по ротавирусу человека G1, G2 или G4 реассортантные вакцины с включением одного гена. Каждая их этих вакцин прошла индивидуальное тестирование на безопасность и иммуногенность, и затем была включена в тетравалентную смешанную вакцину G1-G4 (RRV-TV). Оральная доза такой вакцины (при концентрации вирусов 4 х 100 000 БОЕ на одну дозу) дается три раза с интервалом примерно в 4 недели младенцам в возрасте от 6 до 26 недель. Параметры безопасности, иммуногенности и эффективности данной вакцины были изучены на многочисленной группе младенцев в Венесуэле, США и Финляндии. Согласно результатам полевых испытаний в этих же странах, эффективность вакцины против ротавирусной диареи любого типа составила 49%–68%, а против тяжелой формы заболевания – 64%–100%. Кроме того, за счет введения вакцины удалось значительно сократить длительность диареи. Несмотря на то, что при проведении всех этих испытаний причиной ротавирусной болезни преимущественно 116 являлся серотип G1, было установлено, что вакцина RRV-TV также обеспечивает защиту и против редко встречающейся ротавирусной инфекции, не относящейся к серотипу G1. Результат недавно проведенного исследования в Венесуэле представляется особенно обнадеживающим, так как была продемонстрирована эффективность вакцины в неудовлетворительных социально-экономических условиях. При проведении клинических испытаний в Бразилии и Перу уменьшенная в 10 раз доза этой вакцины оказалась малоэффективной или не имеющей протективного действия, что говорит о прямой зависимости эффективности от дозы, однако низкие показатели тяжелой формы болезни в рамках проведенных исследований затрудняют интерпретацию полученных результатов. Хотя вакцинный штамм обнаруживается в пробах стула детей, получивших вакцину, признаков поствакцинальной болезни или сероконверсии среди лиц, контактировавших с вакцинированными, не обнаружено. Грудное вскармливание не оказывает значительного нежелательного воздействия на эффективность вакцины RRV-TV, а вакцинация RRV-TV, проводимая одновременно с детскими вакцинами, такими как АКДС, оральная полиомиелитная, против гепатита B и против Hib, не ослабляет иммунитета, индуцированного таковыми. Неблагоприятные проявления Примерно у 20% вакцинированных на 3 или 4 день после введения первой дозы вакцины RRV-TV наряду с раздражительностью и ослаблением аппетита может наблюдаться повышение температуры до 38–39С. Случаи рвоты и диареи в этой группе зарегистрированы не были. Противопоказания Как и в случае большинства других живых вакцин, ротавирусные вакцины не следует вводить детям с установленными или предполагаемыми иммунодефицитными состояниями, в том числе такими, как врожденные нарушения иммунитета, ВИЧ-инфекция и злокачественные новообразования, а также лицам, проходящим иммуносупрессивную терапию. Позиция ВОЗ в отношении ротавирусных вакцин Руководящий комитет ВОЗ по вакцинам против диарейных заболеваний считает разработку ротавирусных вакцин самой приоритетной задачей. Хотя ВОЗ поощряет внедрение ротавирусных вакцин во всем мире, основной упор делается на страны с особенно тяжелым бременем болезни. Однако, из-за различий в эпидемиологической ситуации, приоритетах в отношении здоровья и в экономическом потенциале внедрение ротавирусных вакцин в национальные календари профилактических прививок будет проходить разными темпами. Вышеизложенная базовая информация подтверждает, что ротавирусная инфекция представляет собой ощутимую медицинскую и социально-экономическую проблему во всем мире. В настоящее время лицензирована только одна ротавирусная вакцина-кандидат, а именно вакцина RRV-TV. Имеются исчерпывающие доказательства того, что вакцина обеспечивает эффективный иммунитет против ротавирусной болезни в тяжелой форме у детей моложе 2 лет в промышленно развитых странах. Аналогичные обнадеживающие результаты были получены в итоге проведения единственного клинического испытания в Венесуэле. Вакцина RRV-TV является безопасной, и ее можно легко адаптировать к национальным календарям прививок для детского населения. Оральный путь введения вакцины важен с точки зрения логистики. До сих пор каких-либо длительных существенных негативных взаимодействий с одновременно вводимыми вакцинами не наблюдалось. Внедрение безопасных и эффективных ротавирусных вакцин в практику вакцинации в индустриальных странах заслуживает всяческого одобрения в качестве важного первого шага на пути борьбы с данной инфекцией в глобальном масштабе. До того, как рекомендовать ротавирусные вакцины для массовой иммунизации в развивающихся странах, очень важно наглядно продемонстрировать их защитную эффективность в условиях 117 развивающейся страны. Вот почему активно поощряется изучение эффективности таких вакцин, особенно в Африке и Азии. Если удастся решить вопрос о реализации этих вакцин по приемлемым ценам, то вполне вероятно, что иммунизация против ротавирусной инфекции будет рассматриваться как высоко приоритетная задача на всех территориях, где эта инфекция считается проблемой здравоохранения. Ранее настоящая глава была опубликована в форме доклада с изложением официальной позиции ВОЗ: Rotavirus vaccines. WHO position paper: Weekly Epidemiological Record, 1999, 74:33–40; этот материал также доступен через Интернет на сайте: http://www.who.int/wer/pdf/1999/wer7405.pdf. По мере поступления новой информации содержание данной главы будет пересмотрено. Библиография основных изданий Bernstein DI, Sack DA, Rothstein E, Reisinger K, Smith VE, O'Sullivan D, Spriggs DR, Ward RL. Efficacy of live attenuated human rotavirus vaccine 89–12 in infants: a randomized placebo-controlled trial. Lancet, 1999, 354:287–290. Bresee JS., Glass RL, Ivanoff B., Gentsch JR. Current status and future priorities for rotavirus vaccines development, evaluation and implementation in developing countries. Vaccine, 1999, 17:2207–2222. Clark HF, Borian FE, Bell LM, Modesto K, Gouvea A, Plotkin AS. Protective effect of WC3 vaccine against rotavirus diarrhoea in infants during a predominantly serotype 1 rotavirus season. Journal of Infectious Diseases, 1998, 158:570–587. Clark HF, Glass RI, Offit PA. Rotavirus vaccines. In: Plotkin SA, Orenstein WA, eds. Vaccines (3rd ed.). Philadelphia: WB Saunders Company; 1999. pp. 987–1005. Cook SM, Glass RI, LeBaron CW, Ho MS. Global seasonality of rotavirus infections. Bulletin of the World Health Organization, 1990, 68:171–177. Perez-Schael I, Guntinas MJ, Perez M, Pagone V, Rojas AM, Gonzalez R, Cunto W, Hoshino Y, Kapikian AZ. Efficacy of the rhesus rotavirus-based quadrivalent vaccine in infants and young children in Venezuela. New England Journal of Medicine, 1997, 337:1181–1187. Report of the meeting on future directions for rotavirus vaccine research in developing countries, Geneva, 9–11 February 2000. Geneva, 2000 (неопубликованный документ WHO/V&B/00.23; материал доступен через Vaccines and Biologicals, World Health Organization, 1211 Geneva 27, Switzerland, а также через Интернет на сайте: www.who.int/vaccinesdocuments/DocsPDF00/www531.pdf). Ryan MJ, Ramsay M, Brown D, Gay NJ, Farrington CP, Wall PG. Hospital admissions attributable to rotavirus infection in England and Wales. Journal of Infectious Diseases, 1996, 174(Suppl 1):S12–18. Simonsen L, Morens DM, Elixhauser A, Gerber M, Van Raden M, Blackwelder WC. Incidence trends in infant hospitalization for intussusception: impact of the 1998–1999 rotavirus vaccination program in the United States. Lancet, 2001, 358,1224–1229. Vesikari T, Joensuu J. Review of rotavirus vaccine trials in Finland. Journal of Infectious Diseases, 1996, 174(Suppl 1):S81–87. Withdrawal of rotavirus vaccine recommendation. Morbidity and Mortality Weekly Report, 1999, 48:1007. 118 Вакцина против краснухи Резюме и выводы Случаи краснухи имеют место во всех странах мира, и это детское заболевание обычно протекает в легкой форме. Однако инфекция в период ранней беременности может привести к смерти плода или развитию синдрома врожденной краснухи (СВК), который характеризуется множественными поражениями, особенно в области головного мозга, сердца, глаз и ушей. СВК – серьезная причина нарушения слуха и зрения, а также умственной отсталости в странах, где в отношении приобретенной краснушной инфекции не предпринимаются контрмеры, и не ставится задача по ее ликвидации. Хотя бремя СВК еще не установлено как следует во всех странах, по расчетным данным, только на развивающиеся страны приходится более 100 тыс. случаев ежегодно. Организация ухода за больными с диагнозом СВК связана с большими расходами, так как эта патология служит причиной стойкой инвалидности. Исследования по критерию «затраты-выгоды» как в развитых, так и в развивающихся странах продемонстрировали, что при сочетанном введении с коревой вакциной в странах с уровнями охвата более 80% выгоды от вакцинации против краснухи перевешивают затраты на эти цели. Важнейшей целью вакцинации против краснухи является профилактика врожденной краснушной инфекции, включая СВК. Рекомендуется руководствоваться двумя подходами: (а) профилактика только СВК через иммунизацию девушек-подростков и/или женщин детородного возраста; или (б) элиминация краснухи, а также СВК путем всеобщей вакцинации детей грудного и раннего возраста (как в рамках массовых кампаний, так и без них), организации эпиднадзора и формирования иммунитета у женщин детородного возраста. Основу краснушных вакцин, лицензированных в настоящее время и широко используемых разными странами, составляют живые аттенуированные штаммы вируса RA 27/3. В Китае и Японии используются другие аттенуированные вакцинные штаммы. Вакцинный штамм 27/3 культивируют на диплоидных клетках человека, и вакцины, полученные из такого штамма, обладают доказанной безопасностью и эффективностью. Выпускаемые промышленностью краснушные вакцины бывают моновалентными, бивалентными в сочетании с коревой или паротитной вакциной или тривалентными против кори, паротита и краснухи (КПК). Благодаря хорошо спланированным и реализованным программам вакцинации случаи заболевания краснухой и СВК практически исчезли во многих странах. Воздействие на здоровье населения Заболевания краснухой регистрируются во всех странах мира. Обычно заболеваемость носит сезонный характер (например, в зонах с умеренным климатом это случается в конце зимы и весной) на фоне возникновения эпидемий каждые 5–9 лет. Однако длительность и периодичность эпидемий краснухи отличаются крайней вариабельностью как в развитых, так и в развивающихся странах. Причины такого явления неизвестны. До внедрения в практику массовой вакцинации против краснухи средний возраст детей с этой инфекцией колебался в пределах 6–12 лет в промышленно развитых территориях и в диапазоне 2–8 лет в городских районах развивающихся стран. Степень восприимчивости к инфекции женщин детородного возраста варьируется в значительных пределах, и, согласно данным состоявшихся исследований, такая статистика колеблется от менее 5% в Кувейте до 60% в сельских районах Панамы, что в основном отражает эпидемиологические и социально-экономические различия между обследуемыми контингентами населения. Самый большой риск по развитию СВК присутствует в странах с высокими показателями уровня восприимчивости к инфекции среди женщин детородного возраста. Хотя низкие уровни восприимчивости и были зафиксированы по результатам обследования отобранных 119 групп населения в некоторых странах, эти данные могут свидетельствовать о разбросе показателей, отражающих ситуацию на местах, и любая экстраполяция на основании таких обследований может значительно исказить истинный успех общенациональной вакцинации против краснухи. Надежные статистические данные о ситуации с СВК в развивающихся странах встречаются редко, однако уровни заболеваемости СВК в развитых и развивающихся странах до появления краснушной вакцины варьировались во времена эндемичности данного заболевания в диапазоне 0.1–0.2 на 1000 живорожденных. Показатели на фоне эпидемий оставались в пределах 1–4 случая на 1000 живорожденных без существенных различий между промышленно развитыми и развивающимися странами. Крупные эпидемии могут стать причиной крайне высоких уровней заболеваемости. В США вследствие эпидемии 1964–1965 гг. было зарегистрировано около 12.5 млн. случаев краснухи, более 2 тыс. случаев энцефалита, свыше 11 250 выкидышей, более 20 тыс. случаев СВК, 11 тыс. случаев потери слуха, 3580 случаев слепоты у детей и 1800 случаев умственной отсталости у детей. Когда иммунизация нацелена на охват девушек-подростков или женщин детородного возраста, эпидемиология краснухи во многом остается неизменной, поскольку большинство случаев инфицирования имеют место до наступления возраста, подлежащего иммунизации. Благодаря такому подходу происходит линейное уменьшение частоты свежих случаев СВК в зависимости от уровня охвата. Однако, с помощью такой стратегии невозможно добиться ликвидации СВК отчасти потому, что для этого потребуется иммунизировать каждую восприимчивую к инфекции женщину. Иммунизация детей обоих полов не только сокращает число случаев передачи инфекций, но и увеличивает межэпидемический период за счет снижения среди населения интенсивности циркуляции вируса краснухи. Поэтому, одно из последствий иммунизации только детского населения может проявиться в увеличении доли восприимчивых лиц среди взрослых. Чем выше уровень охвата вакцинацией, тем более очевидным становится такой эффект. Сдвиг в процентном соотношении внутри более старших по возрасту групп может привести к росту случаев заболевания СВК по сравнению с их количеством до начала вакцинации. Краснушные вакцины для иммунизации детского населения используются частнопрактикующими врачами в значительной доле стран, включая регионы, где вакцинация против краснухи не проводится службами иммунизации в официальном порядке. Такая роль частного сектора может негативно отразиться на динамике передачи инфекции и поднять восприимчивость к ней у женщин детородного возраста, как это недавно произошло в Греции. Во многих развитых и отдельных развивающихся странах массовая вакцинация против краснухи за последнее десятилетие резко снизила частоту случаев или почти привела к ликвидации краснухи и СВК. В дополнение к требованиям, предъявляемым к эпиднадзору за любой управляемой инфекцией, существуют еще специальные требования в отношении краснухи ввиду ее влияния на ход беременности. Соответствующие методы эпиднадзора за СВК включают в себя просмотр карт стационарных больных, проведение выборочных обследований потерявших слух/зрение, анализ отчетных клинических данных и активное выявление случаев СВК после эпидемических вспышек приобретенной краснухи. Если выполняются терапевтические аборты, то число таких случаев ввиду краснушной инфекции может быть чувствительным индикатором влияния мероприятий по иммунизации против краснухи на общую ситуацию. При наличии соответствующих ресурсов организация серологического надзора позволяет отслеживать влияние иммунизации, особенно путем забора проб у женщин, посещающих центры дородового наблюдения. Мониторинговые изменения серологических показателей с распределением по возрасту и полу позволяют получить данные, необходимые для возможного пересмотра стратегии иммунизации. Интеграция лабораторной службы по исследованиям на краснуху с работой по активизации усилий службы эпиднадзора за корью и лихорадкой денге позволит обнаруживать циркуляцию краснухи и лабораторно подтверждать клинические случаи с подозрением на эти заболевания. 120 Вирус и болезнь Вирус краснухи togavirus из рода rubivirus представляет собой снабженный оболочкой отднонитчатый РНК-содержащий вирус с единственным серотипом, который не вступает в перекрестную реакцию с другими тогавирусами. Человек является единственным известным хозяином вируса. Вирус краснухи передается респираторным путем, размножаясь в слизистой носоглотки и локальных лимфатических узлах. Инкубационный период длится от 12 до 23 дней и в среднем занимает 18 дней. Фаза виремии наступает на 5–7 день от начала экспозиции и приводит к распространению вируса в разные органы. У беременных женщин вирус поражает плаценту и развивающийся плод. Вирус краснухи можно обнаружить в пробах материала из носоглотки, взятых за неделю до высыпания на коже до двух недель после этого, с максимальной интенсивностью выделения вируса из организма от 1 до 5 дней. Дети грудного возраста с врожденной краснухой могут экскретировать вирус в течение года или дольше с отделяемым слизистой носоглотки и мочой. Диагноз краснухи требует лабораторного подтверждения, особенно в ситуациях, не относящихся к категории эндемических. Проведение серологической реакции является предпочтительным методом рутинной лабораторной диагностики. Определение IgM к возбудителю краснухи или выявление статистически значимого повышения краснушного IgG путем анализа парных сывороток в острой фазе заболевания и в период выздоровления служит доказательством протекающей или свежей краснушной инфекции. Изоляция вируса является трудоемким и дорогостоящим процессом, и для постановки диагноза в повседневной практике не применяется. Приобретенная краснуха характеризуется появлением транзиторной эритематозной сыпи, конъюктивита, катара верхних дыхательных путей, заушной или подзатылочной лимфаденопатии, субфебрильной температуры и тошноты. У детей артралгия и артрит случаются редко, но могут проявляться до 70% у взрослых, особенно у женщин. Геморрагические проявления, синдром Гийена-Барре и энцефалит наблюдаются редко. Серологические исследования показали, что 20%– 50% всех случаев краснушной инфекции протекают в субклинической форме. Причиной врожденной краснушной инфекции и СВК является инфицирование на ранних сроках беременности. В период, предшествующий моменту зачатия, и в течение 8–10 недель гестации инфекция краснухи может обусловить множественные пороки развития плода более чем в 90% случаев и часто заканчивается выкидышем или мертворождением. С увеличением срока степень такого риска снижается. При сроке беременности более 16 недель нарушения со стороны плода редко связаны с краснухой у матери, хотя нейросенсорная тугоухость может иногда возникать вплоть до 20 недели беременности. Обусловленные СВК нарушения подразделяются на следующие категории: офтальмологические (например, катаракты, микрофтальмия, глаукома, пигментная ретинопатия, хориоретинит); слуховые (например, нейросенсорная потеря слуха); со стороны сердца (например, открытый артериальный проток, периферический стеноз легочной артерии или дефекты межжелудочковой перегородки); черепно-лицевые (например, микроцефалия). В период новорожденности с СВК могут ассоциироваться такие проявления, как менингоэнцефалит, гепатоспленомегалия, гепатит, тромбоцитопения и остеодистрофия длинных трубчатых костей (характерная и патогномоничная рентгенологическая картина СВК). Осложнения тромбоцитопении могут привести к смерти. Интерстициальная пневмония входит в список осложнений СВК в младенчестве. У детей грудного возраста с СВК, переживших период новорожденности, могут проявиться тяжелые формы инвалидности вследствие порока развития (например, нарушение зрения и слуха), и такие дети подвержены повышенному риску по отставанию в своем развитии, в частности аутизму, сахарному диабету типа I и тиреоидиту. У лиц с СВК наблюдалась прогрессирующая энцефалопатия, по своим признакам сходная с подострым склерозирующим панэнцефалитом (ПОСП). Формирование иммунного ответа на инфекцию Природная краснушная инфекция обычно вызывает пожизненный иммунитет. Были зарегистрированы редкие случаи с серологическим подтверждением реинфекции в период после 121 предшествующего воздействия спонтанной инфекции или после вакцинации. Реинфекция при беременности с последующим развитием СВК иногда отмечалась у женщин с естественным или поствакцинальным иммунитетом, но риск для плода остается низким. Самое раннее обнаружение антител происходит примерно через 14–18 дней после приобретенной краснушной инфекции, т.е. буквально накануне появления макулопапулезных высыпаний на коже. Наблюдается повышение уровней IgM и IgG, но уровни антител класса IgM снижаются довольно быстро и к 8 неделе, как правило, уже не обнаруживаются, тогда как уровни IgG остаются. Специфический по краснухе клеточный иммунный лимфоцитарный ответ начинается через неделю после выработки гуморального иммунитета и, похоже, сохраняется в течение всей жизни. Пассивно приобретенные материнские антитела обеспечивают защитный эффект от краснухи в течение первых нескольких месяцев жизни и могут повлиять на иммунную реакцию после введения краснушной вакцины. Краснушные вакцины Имеется ряд краснушных вакцин либо в виде вакцин с единственным антигеном, либо в виде комбинированных вакцин с включением коревого компонента (КК), паротитной вакцины или вакцины против кори и паротита (КПК). Большинство современных лицензированных вакцин основываются на использовании живого аттенуированного штамма RA 27/3 вируса краснухи, культивированного на диплоидных клетках человека. Вакцина RA 27/3 отличается исключительно высокой стабильностью при –70C. В условиях хранения при 4C ее специфическая активность сохраняется в течение не менее 5 лет. Вакцина должна храниться при 2–8C в защищенном от света месте. В каждой дозе вакцины для подкожного введения содержится определенное количество активных вирусных частиц (>1000 TCID501). Среди других аттенуированных вакцинных штаммов краснухи можно назвать такие штаммы, как Мацуба, DCRB 19, Такахаши, Мацуура и TO-336, которые в основном используются в Японии; штамм BRD-2 применяется в Китае. Вакцина RA 27/3 исключительно эффективна. Согласно результатам клинических испытаний, у 95%–100% восприимчивых к инфекции лиц в возрасте 12 мес. и старше антитела против краснухи появились на 21–28 день после вакцинации. Даже при вакцинации в 9-месячном возрасте индексы сероконверсии превышают 95%. Поствакцинальный иммунитет зачастую принято считать пожизненным, хотя уровни антител против краснухи могут падать ниже обнаруживаемого уровня. По данным изучения устойчивости защитного эффекта с введением КПК-вакцины оказалось, что примерно у 97% вакцинированных серопозитивная реакция сохранялась вплоть до 15 лет после вакцинации. Краснушную вакцину обычно применяют в возрасте 12–15 мес., но также ее можно вводить и в 9 мес. В большинстве стран вакцину вводят в составе КК- или КПК-вакцины, а возраст вакцинируемых подбирают на основании соответствующего возраста для вакцинации против кори. Кроме того, допускается введение вакцины и детям постарше, подросткам, студентам, персоналу, ухаживающему за детьми, медработникам, военнослужащим и взрослым мужчинам, контактирующим с женщинами детородного возраста. Следует воздерживаться от вакцинации против краснухи во время беременности ввиду теоретического (но никогда еще не доказанного) тератогенного риска. Среди более 1000 восприимчивых к инфекции беременных женщин, которым непреднамеренно ввели краснушную вакцину на раннем этапе беременности, не было выявлено ни одного случая СВК. Следовательно, перед вакцинацией против краснухи нет необходимости в проведении скрининга женщин на беременность. Если планируется беременность, то она должна произойти через 1 месяц после иммунизации против краснухи. Введение краснушной вакцины в период беременности не является основанием для аборта. Лица, из анамнеза которых известно об анафилактической реакции на неомицин или на введение предыдущей дозы краснушной вакцины, не должны вакцинироваться. Вакцину против краснухи Прим. переводчика: TCID50 (median tissue culture infective dose) – средняя цитопатогенная доза (инфицирующая 50% клеток). 1 122 не следует вводить людям, страдающим выраженными иммунодефицитными состояниями, в том числе врожденными иммунными нарушениями, злокачественными новообразованиями, а также больным, проходящим курс иммуносупрессивной терапии. Однако, лицам с бессимптомной ВИЧинфекцией могут быть сделаны профилактические прививки. Дети с диагнозом злокачественного заболевания или дети, которым была сделана пересадка костного мозга, должны проходить иммунизацию против краснухи через 6 мес. после завершения курса лечения иммунодепрессантами. Вакцинация должна быть отложена на более поздний срок, если кандидат на вакцинацию страдает серьезным заболеванием. Лица с активной формой туберкулеза могут пройти вакцинацию только после лечения по поводу ТБ. Наличие антител против краснухи в препаратах крови может помешать вакцинации против краснухи. Поэтому реципиентам препаратов крови необходимо выждать не менее 3 мес. перед вакцинацией и, по мере возможности, следует воздерживаться от трансфузии препаратов крови в течение хотя бы 2 недель после вакцинации. Как правило, особенно у детей, отмечаются поствакцинальные неблагоприятные проявления в слабой форме в связи с введением краснушной вакцины RA 27/3. Большинство накопленных данных о побочных действиях касается комбинированной КПК-вакцины. Общие неблагоприятные реакции включают боль, покраснение и уплотнение в месте инъекции. Нередко регистрируются и такие проявления, как субфебрильная температура и высыпания на коже, лимфаденопатия, миалгия и нарушение кожной чувствительности. Суставная симптоматика, как правило, проявляется редко у детей (0%–3%) и у мужчин, но довольно часто отмечается у вакцинированных подростков и взрослых женщин; в эту группу симптомов входят артралгии (25%) и артрит (10%), которые обычно длятся от нескольких дней до двух недель. Судя по всему, такие транзиторные реакции бывают только у не иммунных индивидуумов, для которых очень важно пройти вакцинацию. Поэтому, неоправданные побочные действия не должны препятствовать вакцинации женщин с неизвестным иммунным статусом по краснухе. Ввиду безвредности вакцинации лиц с уже сформировавшимся иммунитетом нет необходимости проводить серологическую реакцию перед иммунизацией. Несмотря на имевшие место опасения относительно того, что вакцинация взрослых женщин против краснухи иногда может вызывать хронический артрит, результаты крупных эпидемиологических исследований не подтвердили влияния краснушной вакцины на развитие хронического поражения суставов. Тромбоцитопения бывает редко и зарегистрирована менее чем в 1 случае на 30 тыс. введенных доз вакцины. Анафилактические реакции на введение вакцин RA 27/3 происходят редко. Обоснование необходимости вакцинации против краснухи Главная задача вакцинации против краснухи заключается в профилактике врожденной инфекции краснухи, включая СВК, являющейся серьезной причиной потери слуха и зрения и умственной отсталости. Ни в одном регионе мира не сложилось четкого представления о бремени СВК. Однако только в развивающихся странах ежегодно может возникать более 100 тыс. случаев СВК. В большинстве стран и территорий мира вакцинация против краснухи является составной частью национальных календарей профилактических прививок. Вакцины обладают хорошим защитным эффектом и не имеют существенных побочных действий. Обеспечение ухода за больными с диагнозом СВК сопряжено с большими расходами во всех странах. Результаты всех исследований, посвященных анализу преимуществ вакцинации против краснухи и связанных с этим затрат как в развивающихся, так и в развитых странах, показали, что выгоды от вакцинации перевешивают расходы, и что вакцинопрофилактика краснухи экономически целесообразна, особенно если она комбинируется одновременно с вакцинацией против кори (такие исследования состоялись в странах с уровнями охвата более 80%). Массовая вакцинация против краснухи за последнее десятилетие позволила резко снизить или практически ликвидировать краснуху и СВК во многих развитых и в отдельных развивающихся странах. 123 Позиция ВОЗ в отношении вакцины против краснухи Современные лицензированные для международного распространения вакцины против краснухи, будь то моновакцины или комбинированные с включением компонентов против паротита и/или кори, отвечают большинству из вышеизложенных общих требований ВОЗ и доказали свою высокую эффективность при профилактике краснухи и СВК в разных частях мира. ВОЗ рекомендует использовать краснушную вакцину во всех странах с хорошо работающими службами иммунизации детского населения, где приоритетной задачей здравоохранения является снижение уровня заболеваемости или частичная ликвидация СВК, и где могут быть выделены необходимые средства для проведения соответствующей стратегии в жизнь. Оценка бремени СВК в глобальном масштабе является достаточной для определения приоритетных направлений, что теперь должно быть сделано для профилактики данного заболевания и борьбы с ним. Все страны должны оценить ситуацию с краснухой и в соответствующих случаях составить планы действий по внедрению вакцинации против краснухи в практику. Хотя до реализации планов вакцинации против краснухи не всем странам необходимо заниматься детальным эпиднадзором и анализом ситуации по критерию «затраты-выгоды», для выбора конкретной политики в этом отношении потребуется некоторая исходная информация о профиле восприимчивости к инфекции у женщин детородного возраста (к примеру, путем проведения серологических обследований женщин, которые посещают центры дородового наблюдения). Соответствующие службы также должны приступить к эпиднадзору за СВК (как предписано в методических рекомендациях ВОЗ). Некоторым странам с ограниченными ресурсами и документально подтвержденными очень низкими показателями восприимчивости молодых женщин к инфекции, о чем свидетельствует незначительный уровень заболеваемости СВК, можно не рекомендовать начать проведение массовой вакцинации против краснухи. Для стран, которые стремятся предотвратить случаи врожденной инфекции краснухи, включая СВК, рекомендуется воспользоваться двумя подходами: • профилактика только СВК через иммунизацию девушек-подростков и/или женщин детородного возраста; или • элиминация краснухи, так же как и СВК, через всеобщую вакцинацию детей грудного возраста, проведение эпиднадзора и формирование иммунитета у женщин детородного возраста. Факторы, которыми следует руководствоваться при выборе конкретного подхода, должны учитывать уровень восприимчивости к инфекции у женщин детородного возраста, бремя болезни вследствие СВК, потенциальные возможности базовой службы иммунизации, о чем свидетельствует уровень охвата рутинными прививками против кори, инфраструктуру и ресурсы, которые имеются в распоряжении служб иммунизации детского и взрослого населения, обеспечение безопасности инъекций, а также другие приоритетные направления борьбы с болезнями. Страны, поставившие перед собой задачу профилактики СВК, должны обеспечить иммунизацию девушек-подростков и/или женщин детородного возраста. Точная численность целевой группы населения для выполнения этой задачи будет зависеть от профиля восприимчивости к инфекции, приемлемости таких мер в культурологическом плане и осуществимости охвата в действительности. Самого большого эффекта можно добиться путем проведения массовых прививочных кампаний с охватом женщин детородного возраста (и желательно мужчин). Для достижения большей результативности вакцинацию нужно провести даже среди мужчин. Вакцинация в рамках плановых прививочных мероприятий в конечном итоге позволит выработать такой же иммунитет, но через какой-то период, во время которого случаи СВК будут, как и прежде, иметь место. 124 У невакцинированных лиц восприимчивость к инфекции или иммунитет против краснухи можно будет уточнить лишь путем проведения серологических реакций. Однако, серологическое тестирование связано с большими расходами и не является практичным в оперативном плане, и поскольку вакцинация уже иммунных лиц не причиняет им никакого вреда, серологический скрининг на восприимчивость к инфекции накануне вакцинации против краснухи не рекомендуется. Если политика вакцинации взрослых против краснухи, в сущности, не связана с каким-либо риском изменения динамики передачи краснушной инфекции, то неадекватно проведенная вакцинация детского населения сопряжена с риском роста численности восприимчивых к инфекции среди взрослых, включая женщин детородного возраста, а также с возможностью увеличения числа случаев СВК. Следовательно, весьма существенно, чтобы по линии программ вакцинации детей достигались и поддерживались высокие уровни охвата. Во избежание риска воздействия на динамику передачи инфекции и, следовательно, роста численности восприимчивых к краснухе женщин детородного возраста необходимо внимательно отслеживать влияние и вклад частной медицины в иммунизацию детей против краснухи. После внедрения в практику массовой вакцинации против краснухи регистрация данных охвата должна делаться с распределением по возрасту и местожительству. Измерение уровней охвата детей грудного и раннего возраста может проводиться в установленном порядке, однако необходимы дополнительные усилия для рутинной оценки уровней охвата взрослых контингентов. Благодаря этому можно будет отслеживать результативность программы вакцинации с течением времени и планировать программную деятельность на будущее. Страны, которые занимаются элиминацией кори, должны рассмотреть вопрос о том, чтобы воспользоваться шансом для ликвидации в том числе и краснухи, включив КК- или КПК-вакцины в свои календари профилактических прививок для детского населения, а также в массовые кампании вакцинации против кори. Все страны, выполняющие задачу элиминации краснухи, должны гарантировать формирование иммунитета у женщин детородного возраста и поддержание рутинного охвата детского населения на уровне более 80%. Ранее настоящая глава была опубликована в форме доклада с изложением официальной позиции ВОЗ: Rubella vaccines. WHO position paper: Weekly Epidemiological Record, 2000, 75:161–169; этот материал также доступен через Интернет на сайте: http://www.who.int/wer/pdf/2000/wer7520.pdf. Основные моменты вакцинации Тип вакцины Живая аттенуированная вирусная Количество доз Одна доза, вводимая внутримышечно или подкожно в виде моновакцины, КК- или КПК- вакцины Календарь прививок В возрасте 9–11 мес. в странах, чрезвычайно эндемичных по данному заболеванию; в более поздние сроки в странах с высоким противоэпидемическим механизмом Ревакцинация Не требуется Противопоказания Реакция на введение предыдущей дозы; беременность (на практике краснушная вакцина, введенная по неосмотрительности беременным женщинам, не привела к развитию нарушений, что указывает на нецелесообразность в таких случаях искусственного прерывания беременности) 125 Побочные реакции Недомогание, повышение температуры, появление сыпи спустя 5–12 дней; в редких случаях артрит, анафилаксия Особые меры предосторожности Не требуются Библиография основных изданий Control of rubella and congenital rubella syndrome (CRS) in developing countries. Geneva, 2000 (неопубликованный документ WHO/V&B/00.03; материал доступен через Vaccines and Biologicals, World Health Organization, 1211 Geneva 27, Switzerland, а также через Интернет на сайте: http://www.who.int/vaccines-documents/DocsPDF/ww9656a.pdf). Cutts FT, Robertson SE, Diaz-Ortega J-L, Samuel R. Control of rubella and congenital rubella syndrome (CRS) in developing countries, part 1: burden of disease from CRS. Bulletin of the World Health Organization, 1997, 75:55–68. Expanded Programme on Immunization. Global Advisory Group. Part III. Weekly Epidemiological Record, 1992, 67:50–54. Guidelines for surveillance of congenital rubella syndrome (CRS) and rubella - Field test version, May 1999. Geneva, 1999 (неопубликованный документ WHO/V&B/99.22; материал доступен через Vaccines and Biologicals, World Health Organization, 1211 Geneva 27, Switzerland, а также через Интернет на сайте: www.who.int/vaccines-documents/DocsPDF99/www9934.pdf). Report of a meeting on preventing congenital rubella syndrome (CRS): immunization strategies, surveillance needs, Geneva, 12–14 January 2000. Geneva: World Health Organization; 2000 (неопубликованный документ WHO/V&B/00.10; материал доступен через Vaccines and Biologicals, World Health Organization, 1211 Geneva 27, Switzerland, а также через Интернет на сайте: www.who.int/vaccines-documents/DocsPDF00/www508.pdf). Robertson SE, Cutts FT, Samuel R, Diaz-Ortega J-L. Control of rubella and congenital rubella syndrome (CRS) in developing countries, part 2: vaccination against rubella. Bulletin of the World Health Organization, 1997, 75:69–80. Rubella and congenital rubella syndrome in developing countries. Geneva, 1991 (неопубликованный документ EPI/GAG/91/WP.15, 199; материал доступен через Vaccines and Biologicals, World Health Organization, 1211 Geneva 27, Switzerland). 126 Столбнячный анатоксин Стратегии здравоохранения Инфицирование столбняком происходит вследствие воздействия содержащихся в окружающей среде спор Clostridium tetani, которые повсеместно присутствуют в почве. Причиной болезни является сильный нейротоксин, образующийся при анаэробном размножении бактерий в омертвевших тканях, например, загрязненных ранах или в пуповине в результате нестерильных родов. Столбняк можно предотвратить путем иммунизации с введением столбнячного анатоксина, а столбняк у матери и новорожденного поддается профилактике за счет иммунизации женщин в дородовом периоде, а также создания условий для ведения чистых родов и надлежащей практики ухода за пуповиной. Позиция ВОЗ Профилактика столбняка во всех возрастных группах Иммунитет против столбняка приобретается через введение вакцин, в состав которых входит столбнячный анатоксин (АС, АКДС, АДС, АДС-М), и его формирование может начинаться до рождения, продолжиться в период новорожденности и поддерживаться путем введения усиливающих доз в более старшем возрасте. Для профилактики столбняка АКДС-вакцину следует вводить на 6, 10 и 14 неделях после рождения. Если позволяют средства, дополнительную дозу АКДС следует дать примерно через год после завершения вакцинации первичной серией доз. Некоторые страны обеспечивают введение детям четвертой дозы АКДС в возрасте от 18 мес. до 4 лет. Однако, целесообразность введения дополнительных бустерных доз АКДС, АДС или АДС-М должна определяться конкретными национальными программами. В странах, где заболеваемость коклюшем невысока, детская доза дифтерийно-столбнячного анатоксина (АДС) может использоваться для создания бустерного эффекта иммунизации у дошкольников. Во избежание неблагоприятных реакций бивалентные ревакцинирующие дозы, вводимые детям в возрасте 7 лет и старше, а также подросткам и взрослым, должны выпускаться с уменьшенным содержанием дифтерийного анатоксина (АДС-М). Как и в случае борьбы с дифтерией, есть определенные основания полагать, что одной бустерной дозы для взрослых может оказаться недостаточно, но схема вакцинации с введением рутинных бустерных доз АДС-М примерно через каждые 10 лет представляется идеальной для поддержания иммунитета на должном уровне. Профилактика столбняка новорожденного Столбняк новорожденных остается важнейшей проблемой здравоохранения в глобальном масштабе. Вопреки увеличению уровней охвата женщин детородного возраста не менее двумя дозами столбнячного анатоксина во многих странах, по расчетным данным, в 2000 г. было зарегистрировано 238 тыс. случаев столбняка новорожденного, часто с очень высоким показателем летальности. Статистика случаев столбняка новорожденных по-прежнему является далеко не полной, так как группы населения наивысшего риска, как правило, проживают в сельских районах и не имеют удовлетворительного доступа к системе регистрации рождения и состояния здоровья. 127 Таблица 7. Календарь иммунизации с введением столбнячного анатоксина женщинам детородного возраста и беременным, которые до этого не проходили вакцинацию с введением АС, АДС-М или АКДС† Доза АС или АДСМ Сроки введения Ожидаемая длительность защитного эффекта* 1 При первом контакте или как можно раньше в период беременности Отсутствие эффекта 2 Не позднее, чем через 4 нед. после введения АС1 1–3 года 3 Не позднее, чем через 6 мес. после введения АС2 или в период последующей беременности Не менее 5 лет 4 Не позднее, чем через 1 год после введения АС3 или в период последующей беременности Не менее 10 лет 5 Не позднее, чем через 1 год после введения АС4 или в период последующей беременности В течение всего репродуктивного периода, а, может быть, и дольше † Все большее число женщин могут документально подтвердить факт прохождения вакцинации в прошлом с введением вакцин, содержащих столбнячный анатоксин, например, в раннем детском или школьном возрасте. С наступлением детородного возраста должно происходить дальнейшее снижение числа свежих случаев столбняка матери и новорожденного: три полученные в детстве через установленные промежутки времени дозы АКДС считаются равноценными по защитному эффекту двум дозам АС/АДС-М, введенным в зрелом возрасте. * Исследования последних лет говорят о том, что длительность иммунитета может быть больше, чем указано в таблице. Изучение этого вопроса продолжается. Ввиду ощутимого бремени болезни все государства-члены ВОЗ, ЮНИСЕФ и ЮНФПА пришли к соглашению о постановке задачи по ликвидации к 2005 г. столбняка матери и новорожденного как проблемы здравоохранения. В этом контексте под ликвидацией подразумевается частота столбняка новорожденного менее 1 случая на 1000 живорожденных в год на уровне района. Для достижения защитного эффекта у новорожденных женщины должны получить, как минимум, две дозы столбнячного анатоксина с интервалом не менее 4 нед., и заключительная доза должна быть введена не позднее, чем за две недели до родов (табл. 7). Эта мера дополняет использование условий для ведения чистых родов и обеспечения надлежащей практики ухода за пуповиной новорожденного ребенка. Иммунная защита младенца от столбняка новорожденного определяется статусом иммунизации матери. Курс вакцинации, включающий три дозы АС или АДС-М, формирует иммунитет против столбняка матери и новорожденного на период не менее 5 лет. С точки зрения комплексного подхода к вакцинопрофилактике, ранее не привитые женщины должны получать две дозы АС или АДС-М в период первой беременности и еще по одной дозе АС или АДС-М в течение каждой последующей беременности, но в общей сложности не более 5 доз. Уровни защитных антител достигаются в 80%-90% случаев после получения второй дозы и у 95%–98% женщин после введения третьей дозы. Введенные впоследствии четвертая и пятая дозы АС или АДС-М продлевают иммунитет на многие годы (табл. 7). Предпочтение отдается АДС-М, поскольку такая вакцина создает дополнительный эффект, усиливающий иммунитет против дифтерии. Элиминация столбняка матери и новорожденного На данный момент цель состоит в элиминации к 2005 г. столбняка матери и новорожденного как решение одной из проблем здравоохранения в каждом районе в каждой стране. Стратегии ликвидации предусматривают следующее: 128 Для достижения элиминации: • Проводится дополнительная иммунизация для того, чтобы вакцинировать не менее 90% женщин детородного возраста тремя дозами столбнячного анатоксина, вводимыми с определенными интервалами, в районах/зонах высокого риска, в пределах которых не был обеспечен должный охват женщин службами плановой иммунизации. • Создаются условия для ведения чистых родов за счет повышения квалификации персонала служб родовспоможения, распределения гигиенических комплектов для родов и расширения доступности медобслуживания. Для поддержания статуса элиминации: • Обеспечивается поддержание статуса элиминации в бывших районах высокого риска путем улучшения рутинной вакцинации в центрах дородового наблюдения и стационарных учреждениях, проведения соответствующих мероприятий на периферии, включая вакцинацию учащихся прямо в школах. • Осуществляется вакцинация учащихся прямо в школе, что представляется эффективным подходом к поддержанию на должном уровне иммунитета у индивидуумов против столбняка в дальнейшем и усилению защитного эффекта от столбняка у женщин до наступления первой беременности. Вакцину АДС-М (или АС, если запасов АДС-М нет) должны использовать для введения с первых классов школы, и ее необходимо вводить как мальчикам, так и девочкам. Вакцинация учащихся непосредственно в школах особенно результативна, если процент учащихся школ и показатели посещаемости занятий высокие. • Обеспечивается дальнейшее внедрение практики ведения чистых родов. • Продолжаются мероприятия по эпиднадзору. Основные моменты вакцинации Тип вакцины Анатоксин в составе АКДС, АДС, АС или АДС-М Количество доз Не менее трех первичных доз, вводимых внутримышечно Календарь прививок На 6, 10 и 14 неделе после рождения*. См. табл. 7 с календарем вакцинации беременных. Ревакцинация АКДС в возрасте от 18 мес. до 4 лет**; АС/АДС-М через каждые 10 лет Противопоказания Анафилактическая реакция на введение предыдущей дозы Побочные реакции Обычно возникают местные в легкой форме или системные реакции, частота которых повышается с введением очередных доз и может в конечном итоге служить противопоказанием к дальнейшей вакцинации Особые меры предосторожности Уменьшенное содержание дифтерийного анатоксина (АДС-М вместо АДС) начиная с 7-летного возраста * Между национальными календарями профилактических прививок наблюдаются существенные различия в отношении сроков введения трех первичных доз. ** ВОЗ рекомендует вводить дополнительную дозу АКДС, если позволяют средства, примерно через год после завершения вакцинации первичными дозами. Однако вопрос о целесообразности введения дополнительных бустерных доз АКДС, АДС или АДС-М должен решаться в рамках конкретных национальных программ. 129 Библиография основных изданий Centers for Disease Control and Prevention. Update: Vaccine side effects, adverse reactions, contraindications, and precautions. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices. Morbidity and Mortality Weekly Report, 1996, 45(RR–12):1–35. Field manual for neonatal tetanus elimination. Geneva, 1999 (неопубликованный документ WHO/V&B/99.14; материал доступен через Vaccines and Biologicals, World Health Organization, 1211 Geneva 27, Switzerland, а также через Интернет на сайте: http://www.who.int/vaccinesdocuments/DocsPDF/www9563.pdf). Maternal and Neonatal Tetanus Elimination by 2005. Strategies for achieving and maintaining elimination. UNFPA/UNICEF/WHO (неопубликованный документ WHO/V&B/02.09; материал доступен через Vaccines and Biologicals, World Health Organization, 1211 Geneva 27, Switzerland, а также через Интернет на сайте: http://www.who.int/vaccines-documents/DocsPDF02/www692.pdf). Progress towards the global elimination of neonatal tetanus, 1990–1998. Weekly Epidemiological Record 1999;74:73–80, доступен через Интернет на сайте: http://www.who.int/wer/pdf/1999/wer7410.pdf. Replacing tetanus toxoid (TT) and diphtheria-tetanus toxoid (DT) with tetanus-diphtheria toxoid (Td). Geneva: World Health Organization; 1998 (неопубликованный документ GPV-CVI/SAGE.98/WP.04; материал доступен через Vaccines and Biologicals, World Health Organization, 1211 Geneva 27, Switzerland). Report of the meeting of the Scientific Advisory Group of Experts (SAGE), Geneva, 9–11 June 1998 (CVI and GPV). Geneva, 1998 (неопубликованный документ WHO/GPV/98.06; материал доступен через Vaccines and Biologicals, World Health Organization, 1211 Geneva 27, Switzerland). Stanfield JP, Galazka A. Neonatal tetanus in the world today. Bulletin of the World Health Organization, 1984, 62:647–669. The immunological basis for immunization. Module 3: Tetanus. Geneva, 1993 (неопубликованный документ WHO/EPI/GEN/93.13; материал доступен через Vaccines and Biologicals, World Health Organization, 1211 Geneva 27, Switzerland, а также через Интернет на сайте: www.who.int/vaccinesdocuments/DocsPDF-ibi-e/mod3_e.pdf). 130 Брюшнотифозная вакцина Резюме и выводы Брюшной тиф представляет собой тяжелую системную инфекцию, возбудителем которой является кишечная патогенная бактерия Salmonella typhi. Эта инфекция характеризуется фекальнооральным механизмом передачи и напрямую связана с неудовлетворительной пищевой гигиеной и неадекватной санитарией. В эндемичных по данному заболеванию регионах школьники и молодые взрослые оказываются особенно уязвимыми. За последние десятилетия брюшной тиф уже почти не встречается в промышленно развитых странах, но остается серьезной проблемой здравоохранения в ряде азиатских территорий бывшего СССР, отдельных частях Юго-Восточной Азии, а также в Африке и Южной Америке. По оценочным данным ВОЗ, ежегодно регистрируется до 16 млн. случаев, включая примерно 600 тыс. смертей. В неблагополучных по данному заболеванию регионах весьма распространенным оказывается такое явление, как бессимптомное кишечное бактерионосительство S. typhi, которое представляется серьезным источником передачи инфекционного начала. За последнее время противомикробное лечение брюшного тифа и бессимптомного сальмонеллоносительства заметно осложнилось с появлением штаммов S. typhi с множественной лекарственной устойчивостью. Самой перспективной стратегией борьбы с брюшным тифом считается вакцинация групп населения высокого риска. Прежняя термоинактивированная цельноклеточная вакцина характеризовалась протективной эффективностью, которая по результатам контролируемых исследований колебалась в диапазоне 51%–67%, однако введение этой вакцины нередко ассоциировалось с побочными реакциями. По этой причине в промышленно развитых странах вместо данной вакцины стали использовать новые брюшнотифозные вакцины. Две ныне лицензированные брюшнотифозные вакцины способны индуцировать такие уровни защитной эффективности, которые сопоставимы с показателями цельноклеточной вакцины, но не вызывают значительных побочных действий. Одной из таких вакцин является парентеральная вакцина, основу которой составляет очищенный Vi-полисахарид, полученный из культуры S. typhi. Другая вакцина Ty21a – это живая аттенуированная вакцина для орального введения. После вакцинации по разработанной для каждой вакцины схеме и в том, и в другом случае защитный эффект сохраняется в течение нескольких лет. Хотя хорошо контролируемых исследований эффективности в этой области относительно мало, испытания такого рода среди школьников указывают на то, что массовую вакцинацию выборочных контингентов против брюшного тифа можно расценивать в качестве значительного шага на пути успешной борьбы с этим заболеванием. Воздействие на здоровье населения Возбудителем брюшного тифа является Salmonelle enterica, серовар Typhi, – чрезвычайно вирулентная и инвазивная форма кишечного патогенного микроорганизма, известного как Salmonella typhi. Эта бактериальная инфекция типична только для человека, и в большинстве случаев проникновение S. typhi в организм происходит вместе с пищей или водой, контаминированных экскрементами бактерионосителей. Согласно консервативным оценкам ВОЗ, ежегодная заболеваемость брюшным тифом в мире составляет 0.3%, что соответствует примерно 16 млн. случаев, из которых 600 тыс. завершаются летальным исходом. В некоторых развивающихся странах Азии и Африки ежегодная частота случаев может достигать 1%, а летальность доходить до 10%. Около 70% всех смертей от брюшного тифа приходится на страны Азии. По результатам анализа медицинской документации стационарных больных и данным пассивного эпиднадзора в эндемичных территориях оказалось, что пик заболеваемости брюшным тифом отмечается в возрастной группе 5–12 лет. У детей моложе 2 лет болезнь обычно протекает в легкой форме, и в этой возрастной группе часто не удается поставить правильный диагноз. Однако, проспективное обзорное обследование, недавно проведенное в Индии на общинном 131 уровне, показало, что максимальные уровни заболеваемости брюшным тифом могут наблюдаться даже среди детей в возрасте 1–5 лет. В дальнейшем необходимо уточнить возрастное распределение эпидемиологической картины этой болезни на территориях с высокой эндемичностью. Улучшение условий жизни и внедрение в практику антибиотиков в конце 1940-х годов позволило значительно сократить число заболевших и умерших от брюшного тифа в индустриальных странах. Вместе с тем, данное заболевание все еще остается ощутимой проблемой здравоохранения во многих частях Южной и Восточной Азии, Африки и Южной Америки. В 1996–1998 гг. в Таджикистане произошла крупная вспышка брюшного тифа, когда число случаев превысило 24 тыс. человек. Возрастающее число случаев было недавно зарегистрировано в соседнем Узбекистане. На современном этапе за счет лечения антибиотиками можно добиться заметного снижения смертности от брюшного тифа. Однако, за последние годы S. typhi постепенно выработал устойчивость к пероральным антибиотикам, которые обычно широко используются для его лечения, в том числе к хлорамфениколу, триметоприму - сульфаметоксазолу, ампициллину и тетрациклину. Так, по имеющимся данным, во Вьетнаме лекарственно-устойчивые штаммы S. typhi составляют 89%–93%, а в Таджикистане резистентность S. typhi к противомикробным средствам уже распространилась и на такие препараты третьего поколения, как цефалоспорины и хинолоны. Социально-экономические последствия брюшного тифа в неблагополучных по данному заболеванию регионах оценить очень трудно, но, судя по всему, они весьма значительны. В США ориентировочные, прямые медицинские расходы на ведение одного такого случая варьируются в пределах 2500–4500 долл. США. Патогенный микроорганизм и болезнь Salmonella представляет собой род бактерий из семейства Enterobacteriaceae. Salmonella – это палочковидная, грамотрицательная, неспорогенная, факультативно-анаэробная бактерия, и большинство ее штаммов имеют по всей своей поверхности подвижные жгутики (H-антиген). По таксономической классификации S. typhi обозначается как Salmonella enterica, подвид enterica, серовар Typhi. В дополнение к H-антигену, свойства возбудителя S. enterica характеризуются еще двумя полисахаридными поверхностными антигенами. Один из этих антигенов соматический (Oантиген) и задействован в дифференциации по серогруппе (S. typhi принадлежит к серогруппе D). Другой – это капсулярный антиген вирулентности (Vi -антиген), ассоциируемый с резистентностью к комплементзависимому лизису, а также с устойчивостью к активации комплемента через альтернативный каскад реакций. Попадая внутрь организма с пищей или водой, бактерия может проникать в ретикулоэндотелиальную систему и размножаться внутри клеток макрофагов, и такое поведение возбудителя, по-видимому, предопределяется присутствием Vi-антигена. После инкубационного периода длительностью от 5 до 21 дня у больных отмечается усталость, головная боль, боль в нижней части живота и повышение температуры. Запоры обычно бывают у детей постарше и у взрослых, тогда как диарея может наблюдаться у детей более раннего возраста. Тяжелые формы брюшного тифа могут привести к нарушению мозговой деятельности и бреду, вызвать шок и в отдельных случаях обусловить перфорацию кишечника и кровотечение. Лица с иммунной недостаточностью и страдающие ахлоргидрией восприимчивы к меньшим по объему заразным дозам S. typhi и относятся к группе повышенного риска по развитию заболевания в тяжелой форме. Независимо от лечения или факторов риска суммарный показатель летальности составляет около 4%. Примерно 1%–4% пациентов продолжают оставаться носителями S. typhi в своем ЖКТ и желчном пузыре еще в течение многих месяцев или даже лет (являясь хроническими бактерионосителями). Окончательная диагностика брюшного тифа предполагает выделение S.typhi из пробы материала, взятого у больного на анализ. Если кровь, секрет из кишечника и костный мозг используются для культурального исследования, то на ранних стадиях болезни 90% пациентов окажутся 132 культурально-положительными. При культуральном исследовании крови происходит снижение чувствительности теста до 50%–70%. Состояние хронического бактерионосительства можно дифференцировать от свежей инфекции по результатам серологической реакции на Viполисахарид, так как у хронических бактерионосителей нередко наблюдаются очень высокие титры антител к данному антигену. Довольно долго при лечении брюшного тифа предпочтение отдавали хлорамфениколу, однако ввиду развития в 1970–1980 годы бактериальной резистентности вместо данного препарата стали все чаще назначать ампициллин и ко-тримоксазол. В последнее время повышение устойчивости возбудителя и к этим антибиотикам послужило основанием для использования производных хинолона и цефалоспоринов третьего поколения. Формирование иммунного ответа Обычно после перенесенного брюшного тифа у человека формируется пожизненный иммунитет. Реинфекции бывают редко – по меньшей мере, тогда, когда не удалось справиться с первичной инфекцией за счет раннего лечения антибиотиками. Для создания иммунологической защиты от брюшного тифа нужен и клеточный, и гуморальный иммунитет. После спонтанного инфицирования специфические антитела обнаруживаются не только в сыворотке, но и в кишечнике. Исследования на животных говорят о том, что в кишечнике O-антигену специфичному секреторному IgA может принадлежать важная функция. В результате оральной вакцинации с введением живых аттенуированных штаммов S.typhi наблюдается повышение активности специфических цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ), что указывает на определенную роль последних в выработке защитного эффекта против брюшного тифа. Обоснование необходимости вакцинопрофилактики Поскольку человек является единственным источником инфекции, а передача S.typhi происходит фекально-оральным путем, меры борьбы с ней заключаются в улучшении санитарии и пищевой гигиены. К сожалению, положительные сдвиги в этом отношении тесно связаны с социальноэкономическим развитием, темпы которого за последнее время были относительно низкими в большинстве эндемичных по данному заболеванию регионах. Кроме того, вследствие техногенных и природных катастроф население зачастую вынуждено проживать в антисанитарных условиях, что способствует возникновению и распространению кишечнопатогенных микроорганизмов. Теоретически борьба с брюшным тифом может быть успешной в том случае, если проводится адекватное лечение противомикробными препаратами не только больных, но и бессимптомных бактерионосителей, которые выделяют S.typhi с фекалиями. Для этого нужны хорошо работающие медицинские службы, включая доступ к соответствующему лекарственному лечению и надежным диагностическим лабораториям, тогда как на данный момент времени на территориях с самыми высокими уровнями эндемичности все это не представляется возможным. Более того, ускоренное развитие устойчивости возбудителя к антибиотикам ограничивает реальные шансы сдерживать распространение этого инфекционного агента. Продолжающееся бесконтрольное использование антибиотиков приведет к дальнейшему обострению этих проблем. Таким образом, до тех пор, пока условия жизни особенно уязвимых групп населения не изменятся под влиянием социальноэкономического прогресса, для борьбы с брюшным тифом будут необходимы эффективные и приемлемые по цене вакцины. Брюшнотифозные вакцины За последние 15 лет были лицензированы и широко используются во всем мире две новые брюшнотифозные вакцины – одна для парентерального, а другая для орального введения. Во многих странах названные вакцины в основном вытеснили устаревшую и крайне реактогенную цельноклеточную вакцину, инактивированную фенолом и нагреванием. 133 (i) Vi-полисахаридная вакцина В состав этой вакцины входит очищенный Vi-полисахарид, полученный из культуры S.typhi. Вакцина предназначается для подкожного или внутримышечного введения как одна доза, содержащая 25 мг, детям моложе 2 лет. Вакцина индуцирует защитный эффект через 7 дней после инъекции. Рекомендуемая температура хранения от +2°C до +8°C. Рандомизированные испытания, проведенные в Непале с охватом лиц в возрасте 5–44 лет, показали, что за 20-месячный период активного эпиднадзора иммунитет против культуральноположительного брюшного тифа достигал 75%. Исследование последних лет в Республике Южная Африка подтвердило наличие защитного эффекта на уровне 55% у детей 5–16 лет через 3 года после иммунизации. По истечении 10 лет после вакцинации в сыворотке крови у 58% обследуемых уровень анти-Vi IgG по-прежнему был >1 мг мл-1, т.е. сохранялся в таких пределах, которые зачастую принято оценивать как протективные, хотя консенсуса на этот счет не достигнуто. Однако такие же уровни приобретенного иммунитета анти-Vi IgG в сопоставимой доле лиц из группы контроля наблюдались за 10-летний период. Тем не менее, на территориях с высокой эндемичностью благодаря этой вакцине обеспечивалось формирование иммунитета у детей школьного возраста, которых принято относить к наиболее восприимчивой возрастной группе. На территориях с низким уровнем эндемичности длительность иммунитета остается неопределенной. Вакцина неэффективна у детей моложе 2 лет, а по данным исследования в Индонезии, из-за слабого иммунного ответа у детей от 2 до 5 лет эта вакцина не является экономически эффективной. Для поддержания должного иммунитета ревакцинация показана через каждые 3 года. Vi-вакцину можно вводить одновременно с другими вакцинами, которые получают лица, выезжающие в другие страны, в частности с вакцинами против желтой лихорадки и гепатита A. Каких-либо противопоказаний не существует, за исключением выраженных побочных реакций на отдельные компоненты вакцины в анамнезе. Хотя вакцина вполне безопасна для ВИЧ-инфицированных лиц, нарастание защитного уровня антител напрямую связано с уровнями положительных цитотоксических CD4 Т-лимфоцитов. Неблагоприятные реакции обычно проявляются в повышенной температуре (0%–1%), головной боли (1.5%–3%) и эритеме или уплотнении более 1 см в диаметре в месте инъекции (7%). Как и в отношении многих других чистых полисахаридных вакцин, какого-либо бустерного эффекта, указывающего на существование иммунологической памяти, не наблюдается. По этой причине в настоящее время ведется разработка протеин-Vi полисахаридных конъюгированных вакцин. (ii) Вакцина Ty21a Это живой ослабленный штамм S. typhi Ty21a, который был получен в начале 1970-х годов путем химического мутагенеза. Напряженность иммунитета во многом предопределяется количеством доз и интервалами между ними. Когда вводится 3 дозы вакцины с 2-дневным интервалом, защитный иммунитет достигается через 7 дней после введения последней дозы. В неблагополучных по данному заболеванию регионах рекомендуется введение бустерной дозы через каждые 3 года. Лицам из неэндемичных территорий, регулярно посещающим энемичные зоны, показана ежегодная ревакцинация. В настоящее время не существует фактических данных полевых испытаний, которые бы служили документальным подтверждением эффективности этой вакцины у детей моложе 3 лет. Как правило, такая оральная вакцина расфасована в виде капсул с энтеросолюбильным покрытием и предназначена для использования начиная с 6-летнего возраста. Была доказана защитная эффективность вакцинации на уровне 62% в течение не менее 7 лет после получения последней дозы, а состоявшее в Чили клиническое испытание с охватом 200 тыс. школьников наглядно продемонстрировало полезность вакцины на практике. Жидкую форму вакцины Ty21a можно давать детям уже с 2-летнего возраста – тем более что, в отличие от расфасовки в виде капсул, она обладает большей иммуногенностью. Несмотря на то, что в настоящее время жидкая форма вакцины поступает на фармацевтический рынок лишь немногих стран, есть все основания считать, что со временем она полностью вытеснит капсулы с энтеросолюбильным покрытием. В итоге 134 клинического испытания в Чили среди более 36 тыс. вакцинированных в возрасте 5–19 лет введение вакцины в жидкой форме продемонстрировало ее эффективность на уровне 79% даже через 5 лет после иммунизации. Вакцина Ty21a хорошо переносится. Ее можно вводить одновременно с другими вакцинами, в том числе с живыми вакцинами против полиомиелита, холеры и желтой лихорадки, или вместе с комбинированной вакциной против кори, паротита и краснухи (КПК). Следует воздерживаться от приема прогуанила или других антибиотиков в течение трех дней как до, так и после вакцинации. Неизвестно, представляет ли эта вакцина опасность для состояния плода при введении беременным женщинам. Вакцину Ty21a можно вводить ВИЧ-позитивным лицам, пациентам без видимых симптомов заболевания, не подвергая их какому-либо риску при условии сохранения количества ЦТЛ (CD4) выше 200/мм3. Вакцина должна храниться при температуре от +2°C до +8°C. В целях разработки более иммуногенных оральных брюшнотифозных вакцин ряд аттенуированных штаммов S.typhi, не относящихся к Ty21a, уже прошел тестирование или находится на стадии испытаний. (iii) Инактивированная цельноклеточная вакцина Первичная иммунизация с помощью этой парентеральной вакцины предполагает введение 2 доз с интервалом в 4 недели; прием однократной бустерной дозы рекомендуется через каждые 3 года. Эта вакцина все еще используется в нескольких развивающихся станах по вполне умеренной цене. По данным контролируемых клинических испытаний, защитная эффективность инактивированной цельноклеточной вакцины доходила до 51%–67%. Однако, при полевых испытаниях было установлено, что эта вакцина оказалась причиной повышения температуры и возникновения системных реакций у 9%–34% реципиентов, с краткосрочным отсутствием на работе или в школе в 2%–17% случаев. Не считая редких случаев с анафилактическими реакциями, летальных исходов или хронических состояний, приводящих к инвалидности, зарегистрировано не было. Позиция ВОЗ в отношении брюшнотифозных вакцин В то время как ранее разработанная термоинактивированная цельноклеточная вакцина не всегда производится в соответствии с международными стандартами, парентеральная Vi-полисахаридная вакцина, равно как и живая аттенуированная оральная вакцина Ty21a, отличаются гарантированным качеством и безопасностью. Соответствующая длительность иммунитета, формируемого благодаря этим вакцинам, до сих пор окончательно не установлена. Ввиду существенной реактогенности инактивированной цельноклеточной вакцины вместо нее сейчас должны использоваться менее реактогенные и не менее эффективные современные вакцины. Вместе с тем, главным образом из экономических соображений, старая вакцина по-прежнему используется в некоторых частях мира. Современные формы выпуска вакцин, в частности Vi-полисахаридной и Ty21a, обладают лишь умеренной эффективностью (50%–70%) среди традиционных целевых групп детей моложе 5 лет и молодых взрослых. У детей до 3–5 лет соответствующая эффективность не имеет достаточного документального подтверждения. Несмотря на то, что брюшной тиф не принято считать проблемой здравоохранения, типичной для первых лет жизни человека, исследования последнего времени говорят о максимальном уровне заболеваемости брюшным тифом в возрастной группе детей моложе 5 лет, по меньшей мере, в некоторых неблагополучных по этому заболеванию территориях. Аналогичные выводы должны быть подтверждены в отношении других регионов с высокой эндемичностью, в таком случае вакцинация этой возрастной группы станет более важной, чем предполагалось ранее, и это обстоятельство будет иметь определенные последствия для рецептурного состава будущих вакцин, а также для календаря профилактических прививок. Кроме того, так как эти вакцины индуцируют разные защитные механизмы, необходимо будет проанализировать возможные дополнительные побочные действия. 135 Ни Vi-полисахаридная вакцина, ни вакцина Ty21a не лицензированы для вакцинации детей, не достигших 2-летнего возраста. Нынешние формы выпуска вакцин не позволяют относить последние к категории вакцин-кандидатов для включения в массовые программы вакцинации этой возрастной группы. Однако до разработки усовершенствованных брюшнотифозных вакцин представляется целесообразным продолжить работу по оценке протективной эффективности уже лицензированных вакцин для самых младших возрастных групп. Решения, принимаемые на уровне стран, касающиеся стратегий борьбы с брюшным тифом, должны базироваться на результатах анализа структуры повозрастной заболеваемости, ситуации в группах особого риска по этой инфекции и параметрах полезности затрат на проведение плановых противоэпидемических мероприятий. Иммунизацию детей школьного возраста и молодых взрослых следует проводить в тех местах, где заболеваемость брюшным тифом в названных группах населения представляет собой ощутимую проблему здравоохранения, и особенно на территориях, где превалирует распространение штаммов S. typhi, устойчивых к антибиотикам. В таких местностях иммунизацию против брюшного тифа необходимо будет проводить вплоть до улучшения социально-экономического положения, на фоне которого можно будет прервать дальнейшую циркуляцию S. typhi. В соответствующих условиях должны применять брюшнотифозную вакцину с одновременным введением вакцин против столбняка и дифтерии. В целях нерегулярной, ограниченной по масштабу вакцинации в странах с низкой эндемичностью по брюшному тифу и проведения индивидуальной вакцинопрофилактики среди лиц, выезжающих на какое-то время на территории с высокой эндемичностью, рекомендуется применять одну из двух современных вакцин. Должно быть подчеркнуто, однако, что эти вакцины не дают полноценной защиты, и они не должны подменять санитарно-гигиенические меры предосторожности. Ранее настоящая глава была выпущена в форме доклада с изложением официальной позиции ВОЗ: Typhoid vaccines. WHO position paper. Weekly Epidemiological Record, 2000, 75:257–264. Этот материал также доступен через Интернет на сайте: http://www.who.int/wer/pdf/2000/wer7532.pdf. Основные моменты вакцинации Тип вакцины Оральная Ty21a и Vi-полисахаридная конъюгированная для инъекций (ViКПС) Количество доз Три дозы оральной вакцины Ty21a для введения с 2-дневным интервалом в жидком виде или в виде капсул с энтеросолюбильным покрытием; одна доза ViКПС для внутримышечного введения Ревакцинация туристов Ежегодная для лиц, выезжающих в эндемичные страны, и через каждые три года для тех, кто проживает в эндемичных районах, где используется оральная вакцина; через каждые 3 года при использовании ViКПС-вакцины Побочные реакции Незначительные Противопоказания Сенсибилизация к введению предыдущей дозы Особые меры предосторожности Отмена прогуанила, мефлохина и антибиотиков за 3 дня* до начала вакцинации с введением Ty21a и в течение недели после этого; ViКПСвакцина, введенная детям до 2 лет, не дает долговременного защитного эффекта * За 12 час. в США. 136 Библиография основных изданий Gupta A. Multidrug resistant typhoid fever in children: epidemiology and therapeutic approach. Centers for Disease Control and Prevention. Typhoid immunization. Recommendations from the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). Morbidity and Mortality Weekly Report, 1994, 43(RR– 14):1–7. Ivanoff B, Levine MM, Lambert PH. Vaccination against typhoid fever: present status. Bulletin of the World Health Organization, 1994, 72:957–971. Ivanoff BN, Levine MM. Typhoid fever: continuing challenge from a resilient foe. Bulletin Institute Pasteur, 1997, 95:129–142. Levine MM, Hone D, Tacket CO. Update on typhoid vaccines. Sem. Pediatric Infectious. Diseases, 1991, 2:159–162. Levine MM. Modern vaccines. Enteric infections. Lancet, 1990, 1:958–961. Typhoid vaccination: weighing the options [Editorial]. Lancet, 1992, 340:341–342. 137 Вакцина против ветряной оспы Резюме и выводы Ветряная оспа (ветрянка) – это острое высоко контагиозное вирусное заболевание, которое встречается по всему миру. В то время как в детском возрасте ветряная оспа в основном протекает в легкой форме, у взрослых она имеет более выраженную степень тяжести. Болезнь может привести к летальному исходу, особенно у новорожденных и лиц с иммунодефицитами. Вирус ветряной оспы - опоясывающего герпеса (VZV) как возбудитель болезни обладает незначительной генетической изменчивостью, и представители животного мира не являются резервуаром этой инфекции. На этапе после заражения вирус пребывает в латентном состоянии в нервных ганглиях и при дальнейшей реактивации VZV может вызвать опоясывающий герпес (лишай), т.е. такое заболевание, которое главным образом наблюдается у престарелых и лиц, страдающих иммунодефицитом. Хотя в отдельных случаях заболевание можно предотвратить или смягчить его течение путем введения ветряночно-противогерпетического иммуноглобулина, либо назначением противовирусных препаратов, контроль над ветряной оспой может быть достигнут только посредством массовой вакцинации. Вакцины против ветряной оспы, основанные на аттенуированных штаммах Ока-VZV, стали выпускать с 1974 г., и по решению ряда промышленно развитых стран эти вакцины были включены в календари профилактических прививок для детского населения на основании положительных результатов обширного анализа их безопасности, эффективности и экономической выгоды. После наблюдения за исследуемыми контингентами на протяжении более 20 лет в Японии и в течение 10 лет в США было установлено, что у более чем 90% иммунокомпетентных лиц, вакцинированных в детском возрасте, все еще сохранялся иммунитет против ветряной оспы. Информация по целому ряду аспектов вакцинации против ветряной оспы остается неполной. Необходимо лучше изучить и понять такие параметры, как длительность иммунитета против ветряной оспы и опоясывающего герпеса в условиях отсутствия природного воздействия вируса; эпидемиологическое воздействие вакцинации детского населения на различные уровни охвата; и противогерпетический профилактический эффект вакцинации взрослых и престарелых с ветряной оспой в анамнезе. Более того, имеются лишь отрывочные данные о бремени ветряной оспы и опоясывающего герпеса в развивающихся странах, а также о частоте возникновения и последствиях вторичных инфекций. Вместе с тем, маловероятно, что ветряная оспа будет занесена в список первоочередных управляемых инфекций в большинстве развивающихся регионов. В условиях дефицита необходимых средств лица, принимающие решения по использованию вакцины против ветряной оспы в рамках рутинной иммунизации населения, должны взять во внимание как эпидемиологическую ситуацию ветряной оспы, так и ее последствия для общественного здоровья и социально-экономического развития, сопоставляя эти аспекты с другими приоритетами охраны здоровья. Нижеприведенные рекомендации основаны на текущих фактических данных, и по мере поступления дополнительной информации они могут быть модифицированы. В большинстве развивающихся стран регистрируются другие заболевания, которые возможно предупредить посредством вакцинопрофилактики, но которые являются причиной значительно более высокой заболеваемости и смертности, и вакцина против ветряной оспы не относится к числу высокоприоритетных с точки зрения включения в национальные календари плановых профилактических прививок. Рутинная иммунизация детского населения против ветряной оспы может быть предметом обсуждения в тех странах, где данная болезнь представляет собой относительно важную для здравоохранения и социально-экономического развития проблему, где такая вакцина доступна по затратам и где можно будет обеспечить и поддерживать высокий (85%–90%) уровень охвата. (Иммунизация детей с меньшим уровнем охвата теоретически может обусловить 138 эпидемиологический сдвиг по этому заболеванию и оказаться причиной более тяжелых случаев среди детей постарше и взрослых). Более того, такую вакцину можно предлагать в любой стране для выборочного введения подросткам и взрослым, ранее не болевшим ветряной оспой, а особенно тем, кто относится к повышенному риску инфицирования или распространения инфекции. Такой принцип использования вакцины для подростков и взрослых не связан с каким-либо риском возникновения эпидемиологического сдвига, так как экспозиция детского населения по VZV остается неизменной. Воздействие на здоровье населения Ветряная оспа – высоко инфекционное вирусное заболевание, встречающееся во всех странах мира. В регионах с умеренным климатом в северном полушарии сезон подъема заболеваемости ветряной оспой в основном приходится на конец зимы – начало весны. Среди восприимчивых контактов в семье частота вторичного инфицирования доходит примерно до 90%. Являясь возбудителем болезни, вирус ветряной оспы (VZV) переносится воздушно-капельным путем в виде аэрозоля или при прямом контакте, и пациенты обычно бывают заразными за несколько дней до появления сыпи, и до тех пор, пока последняя не покроется корочкой. Если в восприимчивой группе населения обнаруживается такой случай, то предотвращение вспышки становится нелегким делом. Поскольку субклиническая форма инфекции встречается редко, ветряной оспой обычно переболевают все люди. Иногда протекающие в легкой форме клинические инфекции могут остаться не замеченными или неправильно диагностированными. Поэтому, в регионах с умеренным климатом взрослая часть населения, не болевшая ветряной оспой в анамнезе, в результате тестирования оказывается серопозитивной. В регионах с умеренным климатом основная доля случаев регистрируется до наступления 10летнего возраста. Эпидемиология этого заболевания в тропических зонах не совсем ясна, так как в некоторых странах относительно многочисленные контингенты остаются серонегативными. Ветряная оспа характеризуется появлением вызывающей зуд, везикулярной сыпи, которая обычно начинается с лица и волосистой части кожи головы и сопровождается повышением температуры и недомоганием. По мере того, как сыпью постепенно покрывается торс и конечности, изначально появившиеся везикулы подсыхают. Обычно проходит 7-10 дней, когда отпадают все корочки. Несмотря на то, что ветряная оспа считается неопасной болезнью детского возраста и довольно редко рассматривается как важная проблема здравоохранения, ее клиническое течение может эпизодически осложняться развитием обусловленной VZV пневмонией или энцефалитом, и иногда заканчивается стойкими осложнениями или летальным исходом. Вследствие вторичного бактериального инфицирования везикул могут остаться обезображивающие шрамы, а также не исключено развитие некротизирующего фасцита или септицемии. В Канаде и США все чаще наблюдаются случаи ветряной оспы, клиническое течение которых осложняется под влиянием инвазивной формы стрептококковых инфекций группы A. К другим серьезным проявлениям заболевания относится VZV-индуцированная пневмония (чаще у взрослых), редко встречающийся врожденный синдром ветряной оспы (под воздействием ветряной оспы в первые 20 недель беременности) и перинатальная ветряная оспы у новорожденных, матери которых могли заболеть ветрянкой за 5 дней до родов и в течение 48 час. после этого. У больных, страдающих иммунодефицитными состояниями, в том числе ВИЧ-инфекцией, ветряная оспа обычно протекает в тяжелой форме при рецидивирующем опоясывающем герпесе. Тяжелая форма ветряной оспы и летальный исход от нее могут в отдельных случаях иметь место среди детей, регулярно принимающих стероидные препараты для лечения астмы. В целом, осложнения, равно как и летальные исходы заболевания ветряной оспой, чаще наблюдаются среди взрослых, а не детей. Показатели летальности (число смертей на 100 тыс. случаев) среди здоровых взрослых в 30–40 раз выше, чем среди детей в возрасте 5–9 лет. Поэтому, при проведении программы вакцинации населения очень важно обеспечивать высокие уровни охвата с тем, чтобы программы вакцинопрофилактики не создавали благоприятного фона для эпидемиологического сдвига в сторону взрослых по более высоким уровням заболеваемости ветряной оспой. 139 Примерно у 10%–20% переболевших ветряной оспой в последующие годы жизни проявляется опоясывающий герпес или лишай – болезненная везикулярная сыпь с дерматомальным распространением. Большинство случаев опоясывающего герпеса имеют место у лиц старше 50 лет или с нарушениями иммунитета. Это относительно распространенное осложнение у ВИЧпозитивных лиц. Из-за опоясывающего герпеса могут возникать устойчивые неврологические нарушения, такие как параличи черепно-мозгового нерва и перекрестная гемиплегия, или вследствие герпетической офтальмии могут быть нарушения зрения. Примерно у 15% больных опоясывающим герпесом могут ощущаться боль или парестезии в области пораженной дерматомы на протяжении, как минимум, нескольких недель, а иногда – и постоянно (постгерпетическая невралгия). Диссеминированный опоясывающий герпес, подчас с летальным исходом, может наблюдаться у больных со злокачественными новообразованиями, СПИДом или другими состояниями, обусловленными иммунодефицитом. Передаваемая инфекция VZV от больных опоясывающим герпесом может оказаться причиной заболевания ветряной оспой среди не иммунных контактировавших лиц. Вирус VZV – это двухцепочечный ДНК-содержащий вирус из семейства герпесвирусов. Известен лишь один его серотип, и единственным резервуаром этой вирусной инфекции является человек. VZV проникает в организм человека через слизистую оболочку носоглотки и у восприимчивых индивидуумов практически всегда вызывает развитие клинической формы болезни. Инкубационный период обычно продолжается в течение 14–16 (10–21) дней. После купирования ветряной оспы вирус продолжает персистировать в чувствительных нервных узлах, откуда впоследствии он может реактивироваться и обусловить развитие опоясывающего герпеса. В целях диагностики используются сывороточные антитела против белков и гликопротеинов вирусной оболочки, однако эти антитела оказываются менее надежным фактором, коррелирующим иммунную защиту, особенно от опоясывающего герпеса. Как и в случае с другими герпесвирусами, такие нуклеозидные аналоги, как ацикловир, способны тормозить репликацию VZV, хотя и не так эффективно, как в случае Herpes simplex. Формирование иммунного ответа Спонтанная инфекция индуцирует пожизненный иммунитет к клинической форме ветряной оспы почти у всех иммунокомпетентных лиц. Благодаря приобретенным антителам дети, родившиеся от иммунных матерей, обладают пассивной защитой от инфекции в течение первых месяцев жизни. Временный защитный эффект у не иммунных индивидуумов может быть обеспечен путем инъекции ветряночно-противогерпетического иммуноглобулина не позднее чем через 3 дня от начала инфекции. Иммунитет, приобретенный после ветряной оспы, не предохраняет ни против латентной инфекции VZV, ни против последующей ее реактивации в форме опоясывающего герпеса. Хотя определяемые антитела напрямую подтверждают наличие инфицирования в прошлом или иммунный ответ на вакцинацию, невозможность выявить антитела к VZV еще не означает, что тот или иной пациент восприимчив к инфекции, поскольку соответствующий клеточный иммунитет может по-прежнему оставаться полноценным. С другой стороны, примерно у 20% лиц в возрасте 55–65 лет не обнаруживается никакого измеряемого клеточного иммунитета к VZV на фоне присутствующих антител и заболевания ветряной оспой в анамнезе. Между возникновением опоясывающего герпеса и снижением уровня VZV-специфичных цитотоксических Т-лимфоцитов существует прямая связь, и всякий эпизод заболевания опоясывающим герпесом обусловит реактивацию специфической Т-клеточной иммунной реакции. Обоснование необходимости вакцинопрофилактики Кроме вакцинации, какие-либо другие контрмеры вряд ли смогут обеспечить должный контроль над распространением ветряной оспы или над частотностью возникновения опоясывающего герпеса среди восприимчивой части населения. Стоимость ветряночно-противогерпетического иммуноглобулина и антивирусно-герпетических средств очень высока, и эти препараты в 140 основном используются в целях либо профилактики после возникновения риска заражения, либо лечения ветряной оспы у лиц из группы высокого риска по развитию тяжелой формы болезни. Ввиду весьма контагиозного характера ветряной оспой заболевает во всем мире почти каждый ребенок или молодой взрослый. Ежегодно в период с 1990 по 1994 гг., т.е. до появления вакцины против ветряной оспы, в США имели место примерно 4 млн. случаев ветряной оспы. Из этого числа около 10 тыс. заболевших нуждались в госпитализации, и умерло 100 человек. Хотя ветряная оспа обычно не воспринимается как одна из основных проблем здравоохранения, не следует недооценивать связанные с этой болезнью социально-экономические последствия в промышленно развитых странах, которые сказываются практически на каждом ребенке и являются причиной отсутствия на рабочем месте лица, ухаживающего за больным. Поступающие в последние годы на фармацевтический рынок вакцины против ветряной оспы доказали свою безопасность и эффективность. С точки зрения нагрузки для общества, полученные за последнее время результаты анализа в США по критерию «затраты-выгоды» показали, что рутинная вакцинация против ветрянки позволяет снизить ориентировочно в пять раз связанные с этой болезнью общие затраты. Даже если учитывать только прямые расходы, полученные выгоды почти сопоставимы с соответствующими затратами. Аналогичных исследований по ситуации в развивающихся странах нет. Однако, судя по всему, социально-экономический аспект заболеваемости ветряной оспой не имеет такого большого значения в странах с иной социальной организацией. С другой стороны, влияние ветряной оспы и опоясывающего герпеса на общественное здоровье может приобретать большее значение в регионах с высокими уровнями эндемичности по ВИЧ-инфекции. Пока нет достаточно убедительных документальных данных в поддержку того, что вакцинация детского или взрослого населения против ветряной оспы гарантирует выработку иммунитета против опоясывающего герпеса. Однако, ряд признаков, в том числе результаты анализа статуса вакцинации отдельных групп с иммунодефицитом, представляются обнадеживающими в этом отношении. Значимость данной вакцины для здравоохранения, а также для социальноэкономического развития заметно возрастет, если будет доказано, что она предотвращает заболеваемость опоясывающим герпесом среди населения в целом. Значительные средства в индустриальных странах идут на оказание медицинской помощи при ведении сложных случаев опоясывающего герпеса у лиц с нарушениями иммунитета или у престарелых, и уже получены исчерпывающие документальные свидетельства роста заболеваемости опоясывающим герпесом в эндемичных по ВИЧ-инфекции территориях. Вакцины против ветряной оспы Поступающие в настоящее время на фармацевтический рынок вакцины против ветряной оспы основаны на так называемом Ока-штамме VZV, который претерпел определенные изменения посредством последовательного культивирования на разных клеточных культурах. Различные варианты таких живых, не одинаковых по составу аттенуированных вакцин прошли тщательные испытания и были одобрены для применения в Республике Корея, США, Японии и в нескольких европейских странах. Вакцины с определенным рецептурным составом рекомендованы для введения детям в возрасте 9 мес. и старше. После однократного введения вышеназванных вакцин сероконверсия наблюдается примерно у 95% практически здоровых детей. С логистической, а также эпидемиологической точек зрения, оптимальный возраст для вакцинации против ветряной оспы находится в диапазоне 12–24 мес. В Японии и ряде других стран, независимо от возраста, введение одной дозы вакцины считается достаточным. В США вакцинация рекомендована двумя дозами с интервалом в 4–8 недель для подростков и взрослых, у которых после введения первой дозы наблюдалась сероконверсия в 78% и после получения второй дозы вакцины образовывались антитела у 99%. Дети моложе 13 лет получают только одну дозу. Небольшие по масштабу исследования с использованием различного состава вакцин, которые отличаются от ныне лицензированных в США, говорят о том, что при введении вакцины не 141 позднее чем через три дня после экспозиции по VZV можно рассчитывать на выработку защитного эффекта на уровне не менее 90% после возникновения риска заражения. Ветряная оспа («резко выраженная ветрянка») у лиц, вакцинированных ранее, протекает гораздо легче, чем у не вакцинированных лиц. Необходимо проводить дальнейшие исследования в целях уточнения постэкспозиционной эффективности лицензированных по настоящее время препаратов, особенно на фоне эпидемических вспышек. Если вводить вакцину в разные части тела с использованием отдельных шприцев, то одновременная вакцинация против ветряной оспы и других заболеваний является безопасной и обладает такой же иммуногенностью, как и при введении каждой из вакцин с интервалом в несколько недель. Однако, для индуцирования такого же иммунного ответа, как и при введении моновакцины против ветряной оспы, дозировка ветряночного компонента в тетравалентной вакцине должна быть повышенной, в частности, когда используется комбинированная вакцина против кори, паротита и краснухи. Поливалентная вакцина пока не лицензирована. Судя по опыту, приобретенному в Японии, длительность поствакцинального иммунитета против ветряной оспы составляет не менее 10–20 лет. В США вакцинация детского населения против ветряной оспы обеспечивает защитный эффект от инфекции на уровне 70%–90%, а также более чем 95% иммунитет против тяжелой формы болезни по истечении 7–10 лет после иммунизации. В результате расследования вспышки ветряной оспы у детей одного из детских садов эффективность разрешенной к применению вакцины оказалась 100% в плане предупреждения тяжелой формы болезни и 86% – всех форм заболевания. Частота инфицирования среди не вакцинированных, восприимчивых к ветряной оспе детей составила 88%. Вполне вероятным, но не доказанным является тот факт, что таким образом формируется определенный иммунитет, в том числе и против опоясывающего герпеса. Тем не менее, как в Японии, так и в США охват населения прививками остается низким, а продолжающаяся циркуляция дикого штамма VZV, скорее всего, обусловливает возникновение поствакцинального бустерного эффекта. Следовательно, на данный момент очень трудно оценить длительный защитный эффект, который создается данной вакциной. У лиц с иммунодефицитными состояниями, включая пациентов с выраженной ВИЧ-инфекцией, из-за вероятности возникновения поствакцинальной реакции в настоящее время вакцинация против ветряной оспы противопоказана. На данном этапе все же проводится наблюдение за безопасностью вакцины у бессимптомных ВИЧ-инфицированных детей по количеству лимфоцитов CD4 более 1000, а также завершено изучение убитой вакцины против ветряной оспы у VZV-позитивных больных-реципиентов костного мозга, которое показало, что календарь прививок с введением нескольких доз вакцины обеспечивает уменьшение степени тяжести опоясывающего герпеса. Более того, в рамках тщательно контролируемых испытаний вакцина была введена больным с лейкемией в стадии ремиссии или с солидными опухолями до начала химиотерапии, а также пациентам с уремией, поставленным на лист ожидания для трансплантации. В большинстве случаев с помощью одной или двух доз вакцины удавалось создать напряженный иммунитет на фоне развития побочных действий средней тяжести. У этой категории больных также отмечалось значительное снижение частоты опоясывающего герпеса. Поствакцинальные неблагоприятные проявления У практически здоровых детей неблагоприятные последствия вакцинации немногочисленны и проявляются в небольшой локальной припухлости и покраснении в месте инъекции, которая наблюдается в течение первых часов после вакцинации (27%), а в отдельных случаях (менее чем 5%) у вакцинируемых отмечается слабо выраженная форма ветряночноподобного заболевания с высыпаниями на коже, которые сохраняются в течение 4 недель. По данным контролируемого исследования с использованием плацебо с охватом 900 практически здоровых детей и подростков, болевые ощущения и покраснения в месте введения вакцины были единственными поствакцинальными неблагоприятными реакциями. Отмечалась хорошая переносимость вакцины у уже иммунных лиц, которым она была введена по неосмотрительности. Редкие случаи поствакцинального опоясывающего герпеса в легкой форме 142 говорят о том, что ныне используемые вакцинные штаммы могут индуцировать переход возбудителя в латентную форму с вероятностью последующей реактивации. В США за истекший период с момента лицензирования вакцины и введения более 10 млн. доз благодаря действующей Системе регистрации поствакцинальных неблагоприятных проявлений (VAERS) удалось выявить случаи развития после введения вакцины энцефалита, атаксии, пневмонии, тромбоцитопении, артропатии и экссудативной многоформной эритемы. Перечисленные проявления не всегда характеризуются наличием причинных связей и происходят намного реже, чем после спонтанного заболевания. Противопоказания к вакцинации против ветряной оспы К противопоказаниям можно отнести следующее: анафилактические реакции в анамнезе к любому из компонентов вакцины (в том числе к неомицину); беременность (ввиду теоретического риска для нормального развития плода следует отсрочить наступление беременности до 4 недель после вакцинации); тяжелое заболевание, протекающее на данный момент; и выраженные формы иммунной недостаточности любого типа. За исключением больных с острым лимфолейкозом в стадии устойчивой ремиссии, вакцинация против ветряной оспы противопоказана на фоне лечения системными стероидами (в дозировке более 20 мг/день для взрослых и более 1 мг/кг/день для детей). К относительному противопоказанию можно отнести врожденную иммунопатологию у близких по крови членов семьи в анамнезе. К счастью, при ошибочном введении вакцины можно воспользоваться не только ветряночно-противогерпетическим иммуноглобулином (VZIG), но и противовирусными препаратами для введения лицам с иммунодефицитом. Трансфузии крови, плазмы или введение иммуноглобулина менее чем за 5 месяцев до иммунизации или раньше чем через 3 недели после этого, очевидно, снижают эффективность вакцинации. С учетом теоретического риска развития гепатоцеребрального синдрома прием солей салициловой кислоты не рекомендуется в течение 6 недель после вакцинации против ветряной оспы. Позиция ВОЗ в отношении вакцин против ветряной оспы Как представляется, современные вакцины против ветряной оспы отвечают вышеизложенным методическим рекомендациям ВОЗ, когда имеется в виду их использование в промышленно развитых странах. Однако, в глобальном масштабе ощущаются определенные ограничения с точки зрения цен на вакцину и условий ее хранения. К примеру, одна из используемых в настоящее время вакцин должна храниться при –15C и подлежит введению в течение 30 мин. после разведения. С учетом вероятности того, что каждый ребенок заболеет ветряной оспой, а социальноэкономическая система будет нести высокие косвенные издержки в каждом таком случае, относительно большое значение может иметь заболеваемость ветряной оспой в промышленно развитых странах с умеренным климатом. По расчетным данным, в таких территориях рутинная вакцинация детского населения против этого заболевания является экономически эффективной. Проведенные в ограниченном масштабе исследования распространенности серологических реакций показали, что восприимчивость к ветряной оспе чаще встречается среди взрослой части населения стран с тропическим, а не с умеренным климатом. Вот почему, с позиции охраны здоровья населения, ветряная оспа может оказаться более значимым заболеванием в тропических зонах, чем предполагалось ранее, в частности в территориях, крайне эндемичных по ВИЧ. Последствия заболеваемости ветряной оспой в глобальном контексте требуют более глубокого осмысления. С другой стороны, в большинстве развивающихся стран прочие новые вакцины, в том числе против гепатита B, ротавирусные, а также конъюгированные против Hib и пневмококковые вакцины, в принципе, могут иметь существенно большее значение для системы здравоохранения и поэтому, в отличие от вакцин против ветряной оспы, заслуживают более приоритетного внимания. Следовательно, на данном этапе ВОЗ не рекомендует включать вакцинацию против ветряной оспы в национальные календари профилактических прививок развивающихся стран. 143 Вакцину против ветряной оспы можно использовать как на индивидуальном уровне для защиты восприимчивых к инфекции подростков и взрослых, так и на уровне популяции для охвата всего детского населения по линии национальной службы иммунизации. Вакцинация подростков и взрослых обеспечит формирование иммунитета у лиц из групп риска, но применительно к населению в целом не окажет статистически значимого влияния на эпидемиологию данного заболевания. С другой стороны, повсеместная плановая вакцинация детей сможет существенно повлиять на эпидемиологию этой болезни. Если удастся выйти на неизменно высокие уровни охвата, то ветряная оспа может фактически исчезнуть. Если же уровень охвата окажется лишь частичным, то произойдет эпидемиологический сдвиг, что обусловит рост числа случаев среди детей постарше и взрослых. Таким образом, службы рутинной иммунизации детского населения против ветряной оспы должны делать особый упор на достижение стабильно высоких уровней охвата. Несмотря на то, что результаты наблюдений за выборочными группами лиц с иммунодефицитом подтверждают положительную роль вакцинации детей против ветряной оспы в снижении риска развития опоясывающего герпеса, период оценки с момента внедрения вакцины в практику еще слишком мал, чтобы делать окончательные выводы о значении профилактических прививок против опоясывающего герпеса среди населения в целом. Более того, прежде чем сформулировать рекомендации по использованию вакцин против ветряной оспы для предупреждения опоясывающего герпеса у взрослых и престарелых, необходимо провести тщательный анализ вакцинации этих возрастных групп. Рекомендации, касающиеся возможного введения данной вакцины лицам с определенным статусом иммунодефицита, выходят за рамки содержания этой главы. В США полезные советы в этом плане можно получить от нескольких групп экспертов, в частности от Консультативного комитета по практике иммунизации (ККПИ). Ранее настоящая глава была выпущена в форме доклада с изложением официальной позиции ВОЗ: Varicella vaccines. WHO position paper. Weekly Epidemiological Record, 1998, 73:241–248. Этот материал также доступен через Интернет на сайте: http://www.who.int/wer/pdf/1998/wer7332.pdf. Основные моменты вакцинации Тип вакцины Живая аттенуированная вирусная вакцина, приготовленная из Окаштамма Количество доз Одна доза, вводимая лицам моложе 13 лет; две дозы, вводимые подросткам и взрослым с интервалом от 4 до 8 недель подкожно Календарь прививок В возрасте 12–24 мес. при иммунизации детей раннего возраста* Противопоказания Беременность; реакция на введение предыдущей дозы (включая реакцию на любой из компонентов, например на желатин); какое-либо нарушение со стороны иммунной системы или клеточный иммунодефицит; симптоматическая ВИЧ-инфекция; тяжелое заболевание Побочные реакции Местная слабо выраженная реакция; легкое заболевание на фоне появления сыпи Особые меры предосторожности Следить за тем, чтобы не перепутать вакцину с ветряночнопротивогерпетическим иммуноглобулином * Не рекомендуется для развивающихся стран. 144 Библиография основных изданий American Academy of Pediatrics, Committee on Infectious Diseases. Varicella vaccine update. Pediatrics, 2000, 105:136–141. Centers for Disease Control and Prevention. Prevention of varicella. Update recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices. Morbidity and Mortality Weekly Report, 1999, 48:RR– 6. Centers for Disease Control and Prevention. Outbreak of invasive group A streptococcus associated with varicella in a childcare center – Boston, Massachusetts, 1997. Morbidity and Mortality Weekly Report, 1997 46:944–948. Centers for Disease Control and Prevention. Prevention of varicella. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). Morbidity and Mortality Weekly Report, 1996, 45(RR– 11):1–37. Enders G, Miller E, Cradock-Watson J, et al. Consequences of varicella and herpes zoster in pregnancy: prospective study of 1739 cases. Lancet, 1994, 343:1548–1551. Wise RP, Saliva ME, Braun MM, Terracciano Mootrey G, Seward JF, Rider LG, Krause PR. Postlicensure safety surveillance for varicella. Journal of the American Medical Association, 2000, 284:1271– 1279. 145 Дополнительный прием витамина A Стратегии здравоохранения По предварительным данным, во всем мире насчитывается 140–250 млн. детей моложе 5 лет, страдающих недостаточностью по витамину A. Эта категория детского населения подвержена значительно более высокому риску летального исхода, потери зрения и нездоровья, особенно вследствие кори и диареи. В призыве к конкретным действиям на глобальном уровне, озвученном в 2002 г. на Специальной сессии ООН по положению детей, ликвидация к 2010 г. недостаточности по витамину A и ее последствий является одной из целей Организации. Стратегия достижения поставленной цели заключается в обеспечении такого положения, при котором дети раннего возраста, проживающие в территориях с неадекватным содержанием в пищевом рационе витамина A, могли бы получать этот витамин не только с грудным молоком, но и за счет улучшения и обогащения рациона питания и использования пищевых добавок. Сочетание дополнительного приема витамина A с проведением иммунизации представляется немаловажной составной частью предпринимаемых усилий. Начиная с 1987 г. ВОЗ пропагандировала рутинное введение витамина A вместе с коревой вакциной в странах, где дефицит витамина A является одной из проблем. Удалось добиться больших успехов в деле введения витамина A путем охвата многих миллионов детей во время национальных дней иммунизации (НДИ) в целях полной ликвидации полиомиелита. Пищевые добавки с высоким содержанием витаминов, вводимые в рацион питания родильниц вскоре после родов в связи с проведением иммунизации, оказались полезными для здоровья детей раннего возраста благодаря повышению пищевой ценности грудного молока. Дополнительный прием витамина A через каждые 4–6 мес. не связан с большими расходами, осуществляется оперативно и представляется эффективным с точки зрения улучшения статуса по витамину A и спасения детских жизней. В отчете Beaton сделан вывод о том, что уровень смертности от всех причин среди детей в возрасте 6–59 мес. удалось снизить на 23% в результате обогащения рациона питания по витамину A в тех регионах, где дефицит этого витамина является одной из проблем здравоохранения. Однако для всесторонней борьбы с недостаточностью по витамину A меры по улучшению и обогащению рациона питания должны носить долговременный характер. Позиция ВОЗ Витамин A имеет важнейшее значение для нормального функционирования иммунной системы и здорового роста и развития детей. С мероприятиями по иммунизации связаны небывалые возможности для дополнительного введения витамина A детям с авитаминозом. Исследования показали, что витамин A не оказывает негативного влияния на процесс сероконверсии после введения детских вакцин. В рамках рутинной иммунизации, а также во время национальных дней иммунизации для искоренения полиомиелита, вакцинации против кори и массовых кампаний с введением мультивалентных вакцин обеспечивалось безопасное и успешное введение витамина A многочисленному контингенту детей из группы риска. В период беременности не следует принимать большие дозы витамина A ввиду теоретического риска тератогенеза (врожденных пороков). С позиции комплексного подхода к решению этой проблемы, включение в рацион питания повышенных доз витамина A должно иметь место в безопасный в плане деторождения период сразу после родов. Следовательно, дополнительный, безопасный прием витамина A в больших дозах может осуществляться для всех матерей в послеродовом периоде на протяжении 6 недель, когда очередная беременность маловероятна. Для 146 матерей, вскармливающих детей грудью, безопасный в плане деторождения период увеличивается до 8 недель после родов. Первое обращение в службы иммунизации детей грудного возраста дает прекрасную возможность для введения пищевых добавок в рацион питания родильниц и повышения содержания витамина A в грудном молоке. Существуют исчерпывающие научно обоснованные данные в поддержку лечения кори путем дополнительного приема витамина A, который рекомендован ВОЗ как неотъемлемая часть мероприятий по интегрированному ведению болезней детского возраста. Рекомендуемые дозы дополнительного приема витамина A в целях профилактики недостаточности по витамину A приведены в табл. 8. Специальные вопросы В настоящее время продолжаются полевые испытания, имеющие целью подтвердить целесообразность введения в период младенчества витамина A вместе с дозами АКДС-вакцины. Таблица 8. Вероятные целевые группы населения и возможные причины обращения в службы иммунизации в странах, где наблюдается недостаточность по витамину A Целевая группа Обращение в службы иммунизации Доза витамина A Все матери независимо от режима вскармливания вплоть до 6 недель в послеродовом периоде, если у них не было возможности получить дополнительную дозу витамина A сразу после рождения ребенка При введении БЦЖ, ОПВ-0 или АКДС-1 можно обратиться в течение 6 недель 200 000 МЕ Младенцы в возрасте 9–11 мес. При введении коревой вакцины 100 000 МЕ Дети в возрасте 12 мес. и старше Дети в возрасте 1–4 года 200 000 МЕ При введении бустерных доз* 200 000 МЕ При проведении специальных прививочных кампаний* Введение отсроченных первичных доз по календарю прививок* * Оптимальный интервал между приемом очередной дозы составляет от 4 до 6 мес. Витамин A не следует давать слишком скоро после предыдущей дозы, поскольку при профилактике недостаточности по витамину A минимальный рекомендуемый интервал между дозами должен составлять 1 мес. (этот период времени можно сократить, если показано лечение кори и клинической формы недостаточности по витамину A). Библиография основных изданий Beaton GH, Martorell R, L'Abbé, et al. Effectiveness of vitamin A supplementation in the control of young child morbidity and mortality in developing countries. UN, ACC/SCN State-of-the-art Series, Nutrition policy Discussion Paper No. 13, 1993. Ching P, Birmingham M, et al. Childhood mortality impact and costs of integrating vitamin A supplementation into immunization campaigns. American Journal of Public Health, 2000, 90(10):1526– 1529. Distribution of vitamin A during national immunization days. A generic addendum to the Field guide for supplementary activities aimed at achieving polio eradication, 1996 revision. Geneva, 1998 (неопубликованный документ WHO/EPI/GEN/98.06; материал доступен через Vaccines and 147 Biologicals, World Health Organization, 1211 Geneva 27, Switzerland, а также через Интернет на сайте: www.-who.int/vaccines-documents/DocsPDF/www9836.pdf). Goodman T, Dalmiya N, et al. Polio as a platform: using national immunization days to deliver vitamin A supplements. Bulletin of the World Health Organization, 2000, 78(3): 305–314. Helen Keller International and WHO. Integrating vitamin A with immunization: An information and training package (CD-ROM) 2000. Integrated management of childhood illness: a WHO initiative. Bulletin of the World Health Organization, 1997, 75 (Suppl 1: 119–128). Integration of vitamin A supplementation with immunization. Weekly Epidemiological Record, 1999, 74:1–6 and on the Internet at http://www.who.int/wer/pdf/1999/wer7401.pdf. Integration of vitamin A supplementation with immunization: policy and programme implications. Report of a meeting, 12–13 January 1998, UNICEF, New York. Geneva, 1998 (неопубликованный документ WHO/EPI/GEN/98.07; материал доступен через Vaccines and Biologicals, World Health Organization, 1211 Geneva 27, Switzerland, а также через Интернет на сайте: www.who.int/vaccinesdocuments/DocsPDF/www9837.pdf). WHO/UNICEF/IVACG. Vitamin A supplements: a guide to their use in the treatment and prevention of vitamin A deficiency and xerophthalmia (2nd edition.) Geneva: World Health Organization; 1997. 148 Вакцина против желтой лихорадки Стратегии здравоохранения Желтая лихорадка является эндемическим заболеванием для 33 стран Африки и 11 стран Южной Америки. Существует две формы передачи вируса желтой лихорадки – при циркуляции возбудителя в лесной зоне и в условиях города. Цикл передачи инфекции начинается тогда, когда комары-переносчики (Aedes africanus в Африке и несколько видов рода Haemagogus в Южной Америке) питаются кровью зараженных вирусом приматов. Впоследствии инфицированные комары могут укусить человека, временно находящегося в лесу. Самая высокая степень риска возникновения эпидемии имеет место в тех случаях, когда зараженные вирусом люди в период виремии возвращаются в город, и их кусают бытовые комары-переносчики Aedes aegypti, которые, в свою очередь, разносят вирусную инфекцию среди других людей. Серьезные эпидемии, скорее всего, происходят в условиях, способствующих значительному увеличению плотности популяции переносчиков, что, в частности, может наблюдаться в сезон дождей. В таком случае жизненно важная роль в предотвращении эпидемии принадлежит надлежащему эпидемиологическому надзору. Заболевание желтой лихорадкой по-прежнему является проблемой здравоохранения во многих странах Африки, а также на Американском континенте. По расчетным оценкам, ежегодно регистрируется 200 тыс. случаев заболевания желтой лихорадкой и 30 тыс. летальных исходов, большинство из которых приходится на африканские страны к югу от пустыни Сахара, хотя в этой части региона официально регистрируется значительно меньшее число случаев. В основе важнейших стратегий борьбы с желтой лихорадкой лежит комплекс мероприятий, включающий вакцинопрофилактику данного заболевания и эпиднадз, описание которых дается ниже: a) Профилактические мероприятия: • введение вакцины против желтой лихорадки в рамках рутинной иммунизации детей грудного возраста*; • профилактика эпидемических вспышек на территориях высокого риска через массовые прививочные кампании*; • борьба с переносчиками Aedes aegypti в городских центрах. * И в том, и в другом случае проводимые стратегии должны обеспечить не менее 80% уровень охвата иммунизацией. b) Противоэпидемические мероприятия: • создание чувствительной и надежной системы эпиднадзора за желтой лихорадкой (ЖЛ), включая лабораторную службу для анализа проб и подтверждения случаев с подозрением на ЖЛ; • проведение чрезвычайных мер по ликвидации эпидемических вспышек благодаря массовым прививочным кампаниям. Позиция ВОЗ В 33 странах экваториальной Африки, эндемичных по желтой лихорадке, со смешанным населением численностью 508 млн. человек вакцинацию следует проводить в плановом порядке одновременно с введением коревой вакцины, т.е. примерно по достижению 9-месячного возраста. В этих странах хорошо поставлена работа служб иммунизации и систем регистрации случаев 149 заболевания, причем все государства региона приняли на себя долгосрочные обязательства по достижению целей снижения заболеваемости корью и искоренения полиомиелита. Имеется в виду, что эти страны будут и впредь прилагать усилия к совершенствованию эпиднадзора за данным заболеванием с целью придать этому процессу устойчивый характер. Совмещение мероприятий по иммунизации против желтой лихорадки с плановой работой по введению полиомиелитной и коревой вакцин могло бы сохранять тысячи жизней ежегодно. Включение вакцинации против желтой лихорадки в календари профилактических прививок младенцев и детей было рекомендовано в 1988 г. на совместном совещании Тематической группы ВОЗ/ЮНИСЕФ по иммунизации в Африке. Было выдвинуто предложение заниматься этим при явке по поводу вакцинации против кори (в возрасте 9–12 мес.), исключив тем самым необходимость в дополнительном посещении прививочного пункта. По состоянию на конец 2001 г. в 15 из 33 стран высокого риска данная рекомендация была реализована на практике. К концу 2000 г. в 10 странах Африки был зафиксирован уровень охвата годовалых детей, который в среднем ориентировочно составил 42%. В странах высокого риска Американского региона в 1999 г. было зарегистрировано 204 случая желтой лихорадки и 97 летальных исходов. В дальнейшем благодаря более активному проведению в жизнь упомянутой рекомендации удалось заметно сократить число случаев в странах Северной и Южной Америки (в 2000 г. – до 102 случаев заболевания и 51 летального исхода; и в 2001 г. – до 80 случаев заболевания и 46 летальных исходов). Специальные вопросы Международные санитарные правила. Сертификат о вакцинации против желтой лихорадки является единственным документом, который необходим для путешествующих за границу, причем это актуально лишь для ограниченного круга лиц. Многие страны требуют наличия у выезжающих за границу действительного международного сертификата о вакцинации, в том числе у транзитных пассажиров, прибывающих из районов, имеющих такую инфекцию, или из стран, в отдельных территориях которых наблюдается данная инфекция. Некоторые страны требуют наличия такого сертификата от всех въезжающих в страну, даже от тех, кто прибывает из стран, где нет угрозы заболевания желтой лихорадкой. Несмотря на то, что такие требования выходят за рамки Международных санитарных правил, лица, выезжающие за границу, могут расценивать их как чересчур жесткие, особенно те, кто прибывает в страны Азии из Африки или Южной Америки. Вакцинация настоятельно рекомендована тем, кто прибывает в страны и планирует выезжать за пределы городских районов, расположенных в эндемичных по желтой лихорадке зонах, даже если в таких странах случаи болезни официально не зарегистрированы, и при пересечении границы не требуется документального подтверждения статуса вакцинации. Поставки вакцины. Для обеспечения адекватного снабжения вакциной предпринимаются необходимые меры, чтобы проводить рутинную иммунизацию, кампании по профилактике и противоэпидемические мероприятия по купированию вспышек в эндемичных странах. До последнего времени ощущался дефицит вакцины. На данный момент запасов вакцины на глобальном уровне вполне достаточно на случай возникновения чрезвычайной ситуации. Противопоказания. Вакцина противопоказана больным с иммунной недостаточностью, лицам с аллергической реакцией на белок куриного яйца и детям, не достигшим 6-месячного возраста. Лицам с симптоматической ВИЧ-инфекцией не следует вводить вакцину против желтой лихорадки до получения более полной информации о параметрах ее безопасности. Некоторые центры, обслуживающие международных путешественников, принимают решение о целесообразности вакцинации на основании данных подсчета CD4. Риск воздействия инфекционного начала необходимо оценивать с учетом потенциального риска вакцинации в период беременности. Неблагоприятные проявления. За последнее время были зарегистрированы действительно редкие серьезные неблагоприятные проявления, включая летальные исходы. Опасность, которой подвергаются не прошедшие вакцинацию лица, проживающие или выезжающие в 150 неблагополучные по желтой лихорадке районы, намного больше, чем риск развития поствакцинальных реакций. Поэтому, политика ВОЗ в отношении вакцинации против желтой лихорадки остается неизменной. Основные моменты вакцинации Тип вакцины Живая вирусная Количество доз Одна доза по 0.5 мл для подкожного введения Календарь прививок Плановая иммунизация коревой вакциной в 9-месячном возрасте Ревакцинация Согласно Международным санитарным правилам, бустерная доза вводится через каждые 10 лет Противопоказания Аллергия на белок куриного яйца; состояние иммунодефицита от медикаментозного лечения или болезни; симптоматическая ВИЧ-инфекция; сенсибилизация к предыдущей дозе; беременность* Побочные реакции Сенсибилизация к белку куриного яйца; редко энцефалит у самых маленьких детей; печеночная недостаточность. В редких случаях летальный исход вследствие обширной полиорганной недостаточности (см. выше). Особые меры предосторожности Не давать раньше 6-месячного возраста; воздерживаться от введения в период беременности * Сопоставить риск воздействия заразного начала со сроком беременности. Библиография основных изданий Adverse events following yellow fever vaccination. Weekly Epidemiological Record, 2001, 76(29):217– 218, and on the Internet at www.who.int/wer/pdf/2001/wer7629.pdf. Monath TP. Yellow fever: an update. Lancet, Infectious Diseases 1:11–20, 2001. District guidelines for yellow fever surveillance. Geneva, 1998 (неопубликованный документ WHO/EPI/GEN/98.09; материал доступен через Vaccines and Biologicals, World Health Organization, 1211 Geneva 27, Switzerland, а также через Интернет на сайте: www.who.int/vaccinesdocuments/DocsPDF/www9834.pdf). International travel and health. Geneva: World Health Organization; 2002 and on the Internet at www.who.int/ith. Silva J, Cerqueira R, Sousa Ma L, Luna E. Vaccine safety: yellow fever vaccine. Report of the Technical Advisory Group on Vaccine Preventable Disease. Washington DC: Pan American Health Organization; 2000. The immunological basis for immunization. Module 8: Yellow fever (S. Robertson). Geneva, 1993 (неопубликованные документы WHO/EPI/GEN/93.18; материал доступен через Vaccines and Biologicals, World Health Organization, 1211 Geneva 27, Switzerland, а также через Интернет на сайте: www.who.int/vaccines-documents/DocsPDF-ibi-e/mod8_e.pdf). 151 Yellow Fever. Technical Consensus Meeting Geneva, 2-3 March 1998. Geneva, 1998 (неопубликованный документ WHO/EPI/GEN/98.08; материал доступен через Vaccines and Biologicals, World Health Organization, 1211 Geneva 27, Switzerland, а также через Интернет на сайте: www.who.int/vaccines-documents/DocsPDF/www9833.pdf). Yellow fever. Geneva, 1998 (неопубликованный документ WHO/EPI/GEN/98.11; материал доступен через Vaccines and Biologicals, World Health Organization, 1211 Geneva 27, Switzerland, а также через Интернет на сайте: www.who.int/vaccines-documents/DocsPDF/www9842.pdf). 152
