Таксономическая структура возбудителей инфекций в

Таксономическая структура возбудителей инфекций в онкологической
клинике
Н.В.Дмитриева, А.З.Смолянская, И.Н.Петухова, Е.Н.Соколова, В.И.Соколова,Е.В.Кулага,
Н.С.Багирова
Лаборатория микробиологической диагностики и лечения инфекций в онкологии НИИ КО
РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, Москва
Из 50 млн смертей, регистрируемых ежегодно в мире, 35% приходится на
инфекционные заболевания. Ежегодно в Российской Федерации регистрируется 45–47
млн случаев инфекционных заболеваний. Число умерших достигает 20 тыс. человек.
Свыше
15%
трудопотерь
при
временной
нетрудоспособности
приходится
инфекционную
на
патологию.
Серьезную и нерешенную проблему представляют внутрибольничные инфекции,
являющиеся основным фактором летальности (Приказ Минздрава РФ N720 от 17.03.93).
Инфекции являются основной причиной заболеваемости и смертности онкологических
больных, особенно в состоянии гранулоцитопении после курсов цитостатической терапии.
В связи
с этим важное значение имеет
своевременно начатая эмпирическая
антибактериальная терапия. При этом лечение должно начинаться при первых признаках
инфекции до выделения микробного агента.
Таблица 1. Инфекции - причины смерти онкологических больных (68-306
аутопсий в год)
Годы
Смерть
от
Годы
инфекций, %
Смерть
от
инфекций, %
1971
33
1989
34*
1974
48
1997
32*
1982
34
2000
36*
* – Очаги инфекций были обнаружены в 41-45% случаев.
Факторами, предрасполагающими к инфекции, являются: миело- и иммуносупрессия,
повреждение естественных защитных барьеров в результате цитостатического лечения,
наличие обструктивных изменений, опухолевая интоксикация и интоксикация вследствие
проводимого противоопухолевого лечения, обширные оперативные вмешательства, часто
сопровождаемые массивной кровопотерей, инвазивные медицинские манипуляции.
В зависимости от локализации основного процесса инфекционные осложнения
развиваются у 12–50% онкологических больных, а при лейкозах этот показатель
приближается
к
75%.
По данным протоколов вскрытий в РОНЦ РАМН, у 1/3 больных причиной смерти
являлись
инфекционные
осложнения
(табл.
1).
До недавного времени грамотрицательные бактерии (в частности, псевдомонады,
кишечные палочки, клебсиеллы) являлись причиной более 65% случаев возникновения
инфекций
у
больных
раком,
а
грамположительные
микроорганизмы
–
30%.
В настоящее время грамположительные бактерии являются причиной более 65%
инфекций в онкологии с незначительными колебаниями в разных стационарах и разных
странах.
Рис. 1. Соотношение основных таксонов-возбудителей инфекций по годам.
Рис. 2. Нарастание количества метициллин (оксациллин-)- резистентных стафилококков
в клинике РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН за последние 10 лет.
Любые бактерии даже с низкой патогенностью или просто сапрофиты могут стать
причиной инфекционного заболевания, когда иммунные силы хозяина подавлены.
Различные опухолевые заболевания обладают способностью подавлять те или иные
звенья иммунной системы, что приводит к селекции определенных микроорганизмов. Это
имеет большое значение для выбора антибиотикопрофилактики, определяет группы
пациентов
На
рис.
риска
1
представлена
микроорганизмов
за
бактериального
динамика
последние
20
заражения.
грамположительных
лет
суммарно
в
и
грамотрицательных
клинике
РОНЦ
РАМН.
Как видно, грамположительные микроорганизмы в настоящее время преобладают.
Однако появление стафилококков с особыми свойствами, как мы увидим далее, резко
отличает их от грамположительных бактерий, выделяемых в 60–70-е годы. За последние
20 лет резко возросла роль грибковых инфекций. В настоящее время более 20%
материалов обсеменены грибами, представленными в основном родом Кандида (Candida
albicans, C.krusei, C.tropicalic, C.glabrata). Аспергиллы встречаются значительно реже.
Несмотря на то что в настоящее время существуют более 50 пенициллинов, 70
цефалоспоринов, 12 тетрациклинов, 8 аминогликозидов, 1 монобактам, 3 карбапенема, 9
макролидов, 2 стрептограмина, 13 фторхинолонов, 2 гликопептида, ежедневно люди
умирают от инфекций и в первую очередь от инфекций, вызванных резистентными
бактериями.
Таблица 2. Видовой состав и количество (в %) микроорганизмов, выделенных из
мочи больных, находившихся в клинике РОНЦ РАМН в 1997-1998 гг. (1276
штаммов)
Микрооргани
Отделения клиники
зм
урологичес
кое
хирургичес
реанимацион
кое
ное
все
S.aureus
8*
5
2
4
S.epidermidis
7
6
5
6
Streptococcus
2*
7
-
5
7
25*
12*
19
Klebsiella spp.
7
4
2
5
Enterobacter
8*
2
1
4
E.coli
14
13
2*
12
P.aeruginosa
30*
8*
5*
14
Proteus spp.
3
2
-
2
Прочие
1
11
11
9
13*
17
60*
20
spp.
Enterococcus
spp.
spp.
бактерии**
Candida spp.
Примечание. Каждое подразделение сравнивали с данными по всей клинике.
*
-
Разница
достоверна
(p<0,05-<0,0001);
** - Corynebacterium spp., Acinetobacter spp., Citrobacter spp. и др.
Таблица 3. Видовой состав и количество (в %) микроорганизмов, выделенных из
крови больных, находившихся в клинике РОНЦ РАМН в 1997-1998 гг. (204 штамма)
Микроорганизм
S.aureus
Отделения клиники
хирургическое
реанимационное
все
19
-
11
S.epidermidis
52
70
54
Streptococcus spp.
4
-
6
Enterococcus spp.
7
-
5
Corynebacterium
-
-
4
2
-
3
Klebsiella spp.
-
-
2
Serratia spp.
-
-
1
P.aeruginosa
4
-
1
Прочие
7
7
5
6
23
8
spp.
Не-ферм.
грамотрицательные
палочки
бактерии*
Candida spp.
Примечание. * - Acinetobacter spp., Proteus spp., Bacillus spp. и др.
Во всех случаях разница статистически недостоверна.
Таблица 4. Видовой состав и количество (в %) микроорганизмов, выделенных из
мокроты больных, находившихся в клинике РОНЦ РАМН в 1997-1998 гг. (1745
штаммов)
Микроорганизм
Отделения клиники
торакальн
ое
др.
реанимацион
все
хирургические ное
S.aureus
15*
11
10
11
Streptococcus
23
20
7*
19
Enterococcus spp.
16*
2*
17*
10
Klebsiella spp.
8
6
8
6
P. aeruginosa
4
3
3
2
Не-ферм.
2
1
14*
2
5
23
2
19
spp.
грамотрицательные
палочки
Прочие
бактерии**
Candida spp.
Примечание.
29
*
-
34
39
Разница
достоверна
32
(p<0,05-<0,0001).
** - Enterobacter spp., Proteus spp., Citrobacter spp., E. coli, S. epidermidis и др.
Каждое подразделение сравнивали с данными по всей клинике.
Таблица 5. Видовой состав и количество (в %) микроорганизмов, выделенных из
раневого отделяемого у послеоперационных больных, находившихся в клинике
РОНЦ РАМН в 1997-1998 гг. (880 штаммов)
Микроорганизм
Отделения клиники
торакальное
абдоминальн
ое
урологическ
все
ое
S.aureus
7*
10
16
21
S.epidermidis
19
10
22
20
Streptococcus
-
-
-
4
Enterococcus spp.
28*
10
16
14
Klebsiella spp.
1
3
-
3
E.coli
2
10
6
6
P.aeruginosa
16
39*
22
9
Не-ферм.
12*
3
-
4
4
5
9
11
11
10
9
8
Разница
достоверна
spp.
грамотрицательные
палочки
Прочие
бактерии**
Candida spp.
Примечание.
*
-
(p<0,05-<0,0001).
** - Corynebacterium spp., Enterobacter spp., Proteus spp., Citrobacter spp. и др.
Сравнение производилось для каждого подразделения с данными по всей
клинике.
Таблица 6. Частота выделения и количество чувствительных к антибиотикам
синегнойных палочек, выделенных в подразделениях РОНЦ РАМН в 1997-1998 гг.
Отделение
Частота
Чувствительность
к
антибиотикам
(%
чувствительных
штаммов)
выделе
ния (%)
цефтази
амикацин
дим
314
(фортум)
штаммов
ципрофлоксацин(ципро
бай) 398 штаммов
карбапене
мы (тиенам,
меронем) 52
штамма
297
штаммов
Урологическ
19,7**
51**
51***
24***
86
12,5*
82
82
71
Н.Д.
12,1**
75
78
73
83
Проктологи
8,0
40
60
86
Н.Д.
Гинекологии
6,1
100
75
62
Н.Д.
КМЛ
5,8
92
79
56
Н.Д.
Прочие
0,5-5,0
67-100
80-100
77-100
86-100
Всего…
5,5
72
74
63
92
ое
Общей
онкологии
(опорнодвигательный
аппарат)
Абдоминаль
ное
и
(химиотерапия
)
Примечание.
*
-
p<0,05;
**
-
p<0,001;
***
-
p<0,0001.
Разница в активности карбапенемов и трех остальных антибиотиков статистически
достоверна (p<0,0001). Активность ципрофлоксацина также достоверно ниже таковой
цефтазидима (p<0,01) и амикацина (p<0,002).
Таблица 7. Лечение послеоперационных инфекционных осложнений
Линкозамиды+Аминогликозиды или фторхинолоны - "Золотой" стандарт
Цефалоспорины I-IV поколения
Комбинированные пенициллины
Карбапенемы
Фторхинолоны
±Аминогликозиды
±Линкозамиды (анаэробы)
±Гликопептиды (метициллин-резистентные стафилококки)
Таблица 8. Показания для комбинированной антибиотикотерапии (Simon, Stille,
Wilkinson, 1993)
Энтерококковая инфекция
Пенициллины+аминогликозиды
Псевдомонадная инфекция
Ациламинопенициллины
или
цефалоспорины+аминогликозиды
Клебсиеллезная инфекция
Цефалоспорины+аминогликозиды
Туберкулез
Противотуберкулезные препараты в
комбинациях
Грибковая инфекция
Амфотерицин Б+флюцитозин
Токсоплазмоз
Пириметамин+сульфонамид
Инфекции, связанные с имплантатами
Комбинации антибиотиков
Инфекции искусственных клапанов
Комбинации антибиотиков
сердца
Иммуносупрессия
Комбинации антибиотиков
Смешанная инфекция
Комбинации антибиотиков
Эмпирическая терапия при тяжелых
Комбинированная терапия
инфекциях ("угрожающих жизни")
На рис. 2 видно нарастание удельного веса метициллин(оксациллин-)-резистентных
стафилококков, как золотистых – MRSA, так и коагулазонегативных (в основном
эпидермальных) – MRS-CNS среди всей популяции стафилококков в клинике РОНЦ
РАМН. Метициллин-резистентные стафилококки отличаются высочайшей устойчивостью
ко всем группам антибиотиков, в первую очередь к антибиотикам бета-лактамной группы,
за
исключением
(линезолид)
и,
гликопептидов
вероятно,
к
(ванкомицин
новому
и
тейкопланин),
фторхинолону
–
оксазолидинонов
моксифлоксацину.
По данным литературы, сепсис, пневмонии, раневые инфекции и уроинфекции
составляют 80% всех госпитальных инфекций. В клинике РОНЦ РАМН пневмонии
составляли 39%, раневые инфекции (поверхностные чаще, чем глубокие) – 31%,
уроинфекции
–
Таксономическая
чувствительность
8%,
структура
к
инфекции
возбудителей
антибиотикам
со
кровотока
инфекционных
временем
–
осложнений
претерпевают
9%.
и
их
изменения,
что
обусловливает настоятельную необходимость постоянного слежения за ними и их
биологическими свойствами. В зависимости от профиля стационара и спектра
применяемых антибиотиков в каждом стационаре (а в многопрофильной клинике – в
каждом
подразделении)
формируется
своя
экосистема,
характеризующаяся
преобладанием тех или иных возбудителей, адаптированных к конкретным условиям
(табл.
2–5).
Так, если в отделении урологии преобладало выделение из мочи синегнойных палочек
(30%), то в других хирургических подразделениях из мочи выделяли в основном
энтерококки (25%), а в отделении реанимации 50% анализов были контаминированы
грибами
рода
Candida
spp.
Во всех подразделениях в крови преобладали грамположительные кокки (50–70%), в
отделении
реанимации
кандиды
встречались
в
23%
случаев.
Из мокроты чаще выделялись золотистые стафилококки, энтерококки и другие
стрептококки, кандиды (чаще в отделении реанимации). Там же достоверно чаще
встречались
неферментирующие
грамотрицательные
палочки
и
энтерококки.
Из ран достоверно чаще выделяли синегнойную палочку в абдоминальном отделении,
энтерококки
–
в
торакальном.
Различается также и антибиотикочувствительность одних и тех же штаммов в
различных подразделениях клиники. Как это показано на примере синегнойных палочек,
выделенных в разных отделениях РОНЦ РАМН, наиболее резистентные синегнойные
палочки были выделены в отделении урологии: количество чувствительных штаммов
составило для ципрофлоксацина только 24%, в то время как в отделении проктологии –
86% (разница достоверна). Наиболее активными были карбапенемы – 86–100% штаммов
синегнойных палочек
были
чувствительны к
тиенаму и
меронему (табл.
6).
Полученные в процессе микробиологического мониторинга данные в первую очередь
могут и должны быть использованы для эмпирического назначения антибиотиков ( до
80% антибиотиков в клинике назначаются эмпирически!). При этом используется
информация о чувствительности микроорганизмов, выделенных в данном стационаре в
последние
годы.
Аналогичным образом результаты мониторинга учитываются при разработке и
внедрении
схем
профилактики
послеоперационных
осложнений.
Следует также иметь в виду, что анализ антибиотикорезистентности имеет целью не
только коррекцию
антибиотикотерапии, но
антибиотикотерапии
Таким
образом,
в
и
выработку стратегии
клинике
рациональная
и
тактики
в
антибиотикотерапия,
часто
целом.
–
комбинированная,
заключающаяся в целенаправленном назначении адекватных схем и режимов введения
препаратов и основанная на анализе микробного пейзажа в конкретной клинике, играет
основную
роль
в
борьбе
с
внутрибольничной
инфекцией.
Комбинирование антибиотиков имеет целью добиться синергизма назначаемых
препаратов или расширить антимикробный спектр за счет комбинации антибиотиков и
замедлить в конечном итоге развитие резистентности микроорганизмов. Причинами
ошибок при комбинированной терапии является то, что назначаются неоправданно низкие
дозы в надежде на синергидную активность, не учитываются фармакокинетические и
фармакодинамические параметры антибиотиков, вследствие чего они не достигают
органа-мишени
(например,
головного
мозга),
кумулятивная
токсичность
двух
антибиотиков в комбинации с одними и теми же побочными эффектами приводит к
возрастанию токсичности в целом. Примером является комбинация аминогликозидов и
ванкомицина,
хотя
в
настоящее
время
такое
назначение
при
определенных
обстоятельствах
оправдано.
"Золотым стандартом" является комбинация линкозамидов (клиндамицин по активности
превышает линкомицин) с аминогликозидами ( нетилмицин наименее токсичен) или
фторхинолонами. Эта комбинация максимально перекрывает все возможные возбудители
("слабое место" – энтерококки). Комбинирование цефалоспоринов III–IV поколения с
аминогликозидами (синергизм) возможно при подозрении на грамотрицательную флору.
Добавление антианаэробов (линкозамиды или метронидазол) необходимо при смешанной
аэробно-анаэробной
инфекции.
При
"жизнеугрожающих"
инфекциях
назначают
комбинацию карбапенемов (тиенам, меронем) с ванкомицином. Последний же добавляют
в комбинации при подозрении на метициллин-резистентные стафилококки или
пенициллин-резистентные энтерококки. При грамположительной инфекции назначают
цефалоспорины
I–II
поколения
(амоксициллин/клавуланат).
При
или
подозрении
"защищенные"
на
синегнойную
пенициллины
инфекцию
–
антисинегнойные бета-лактамы (цефалоспорин III поколения – "Фортум", цефалоспорин
IV поколения – "Максипим", карбапенемы – "Тиенам" или "Меронем", антисинегнойные
"защищенные" пенициллины – пиперациллин/тазобактам, тикарциллин/клавуланат) в
комбинации с аминогликозидами (амикацин или нетилмицин). Среди аминогликозидов
наиболее активными являются амикацин и нетилмицин, последний наименее токсичен –
нефро-,
ото-
и
вестибулярная
токсичность
(табл.
7–8).
В данной работе мы не затрагиваем вопросов лечения и профилактики фебрильных
нейтропений – одной из важнейших проблем, связанных с инфекциями в онкологической
клинике: они будут рассмотрены другими авторами. Тем не менее рациональные подходы
к решению проблем лечения и профилактики инфекций в онкологической клинике в
целом позволят не только улучшить качество жизни онкологических больных, но и
существенно снизить финансовые затраты, связанные с пребыванием больных в
стационаре