Биологические основы применения фармакотерапии в

Министерство здравоохранения и социального развития
Российской Федерации
Федеральное Государственное Учреждение Здравоохранения
ЦМСЧ № 165 Федерального Медико-Биологического Агентства
СПРАВОЧНОЕ МЕТОДИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ
Биологические основы применения фармакотерапии
в
неврологической практике
Под редакцией
И.Л.Блинкова
Москва
и
Л.В.Хазиной
2012
УДК 612.082; 615. 03
ББК
Б69
Под ред.: И.Л.Блинков, Л.В. Хазина
(коллектив авторов:…………………………….
……………………………………………………………………………………………….
……………………………………………………………………………………………….
СПРАВОЧНОЕ МЕТОДИЧЕСКОЕ
ПОСОБИЕ
ISBN 978-5-93486-054-8
В монографии приводится минимальная и достаточная информация о структуре центральной и
периферической нервной системы со всеми клинически значимыми медиаторами ее
функционирования.
Указываются системные проявления лекарственных средств, напоминающих так называемым
«узким» специалистам общебиологические и общетерапевтические проблемы широкого
профиля у курируемого больного.
Учебный эффект достигается, в частности, предварительной подачей информации по группе
препаратов – без многократного подробного повторения материала в частных случаях.
Монография рассчитана на специалистов невропатологов и нейропсихологов.
Рекомендовано к изданию …………………………………………………………….
УДК 612.092; 615.03
ББК
ISBN 978-5-93486-054-8
ОГЛАВЛЕНИЕ
2
Введение………………………………………………………………………….6
Схематическое изображение пирамидного пути на различных уровнях
головного и спинного мозга………………………………………… 9
Вегетативная нервная система………………………………………………….12
Нейрохимическая классификация нейромедиаторов………………………….18
Периферическая нервная система……………………………………………….20
Агонисты………………………………………………………………………….23
Аденозин………………………………………………………………………….24
Ацетилхолин………………………………………………………………………25
Ингибиторы холинэстеразы………………………………………………….28.
Агонисты М 1 и М 4 рецепторов ацетилхолина…………………………28.
М- холиноблокаторы……………………………………………………………29
Н-холиноблокаторы…………………………………………………………….31
Гамма- аминомасляная кислота……………………………………………………32
Ингибирование обратного захвата ГАМК……………………………………..35
Ингибирование обратного захвата моноаминов (ИМАО)……………………35
Бензодизепиновые транквилизаторы (трициклические)……………………….35
Гетероциклические антидепрессанты……………………………………………38
Барбитураты и гипнотики……………………………………………………….39
Моноамины……………………………………………………………………………40
Неселективные необратимые ИМАО……………………………………………42
Обратимые селективные ИМАО- А…………………………………………….42
Необратимые селективные ИМАО- В…………………………………………..42
Ингибиторы COMT ……………………………………………………………….42
Ингибиторы трансаминазы ГАМК……………………………………………….42
Гистамин………………………………………………………………………………45
3
Глицин…………………………………………………………………………………48
Глутамат и
NMDA- рецепторы………………………………………………….49
У детей при судорогах, заикании, тиках, гиперкинезах, кривошее,
малых
приступах; головокружениях………………………………………..55
Дофамин……………………………………………………………………………….55
Стимуляторы Д 2 -рецепторов дофамина и ингибиторы биотрансформации
дофамина……………………………………………………………………….60
Нейролептики……………………………………………………………………..61
Прокинетики желудочно- кишечного тракта…………………………………..63
Противорвотные и общие аспекты фармакодинамики нейролептиков……..65
Атипичные трициклики…………………………………………………………..75
Наиболее употребляемые транквилизаторы…………………………………………76..
Противосудорожные…………………………………………………………………….78.
Противопаркинсонические……………………………………………………………..79
При кожном зуде………………………………………………………………………..79
Мышечно- спастический синдром……………………………………………………..79
Лечение шума в ушах…………………………………………………………………..81
Лечение головокружений………………………………………………………………82
Нейропептиды……………………………………………………………………………82
Структура и локализация аутокоидов………………………………………………84
Гормоны и гормоноиды…………………………………………………………………86
Фармакопрепараты……………………………………………………………………..89
Норадреналин……………………………………………………………………………..93
Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (СИОЗН)………110
Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина и дофамина………112
Имидазолиновые рецепторы……………………………………………………………..114
4
Серотонин………………………………………………………………………………..115
Психоделики………………………………………………………………………….120
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина…………………………121
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина………122
Норадреналинергические и специфические серотонинергические
антидепрессанты…………………………………………………………………..123
Нейропротекция………………………………………………………………………….124
Дисциркуляторная энцефалопатия………………………………………………….128
Артериальная гипертензия…………………………………………………………….128
Артериальная гипотония…………………………………………………………….129
Гипоксия и активные формы кислорода……………………………………………129
Метаболические средства…………………………………………………………..132
Метаболические пути……………………………………………………………….139
Пищеварительные ферменты……………………………………………………….143
Дисбактериоз…………………………………………………………………………..144
Иммунокоррекция…………………………………………………………………….145
Иммуноглобулины……………………………………………………………………146
Противовирусные препараты……………………………………………………….146
Ноотропы…………………………………………………………………………………150
Микроэлементы………………………………………………………………………….151
Опиатные рецепторы……………………………………………………………………155
Лечение невропатических болей……………………………………………………….162
Мигрень………………………………………………………………………………….144
Сравнительная фармакодинамика основных противовоспалительных средств…
169
Связь между структурой и фармакологическими свойствами………………………171
5
Введение
Одной из биологических основ функционирования мозга является стремление к снижению
интеллектуальной нагрузки.
Масса мозга составляет 1/50 часть тела человека, в покое потребляет 1/10 вырабатываемой
энергии и 1/5 расходуемого кислорода, а при аналитической работе соответственно ¼ энергии и 2/5
кислорода.
При необходимости запоминания без специального заучивания через 1 час уже ½ попавшей в
«интеллектуальный котел» информации забывается, через 1 сутки –2/3, через 1 месяц -4/5.
Эта общая эволюционно обусловленная особенность заставляет, в частности, врача работать
по шаблонам, «стандартам» или модным рекламным посылам, формирующим назначение
фармакопрепаратов не по механизму их действия с учетом индивидуализации структурнофункционального состояния кокретного больного, а по нозологическому принципу.
В то же время любое заболевание имеет целый ряд различных этиологических факторов,
циклическое течение с различной структурной характеристикой патологического субстрата в
зависимости от фазы, стадии и осложнений.
В отличие от других органов, нервная система и в особенности головной мозг имеют
существенные индивидуальные особенности по клеточному резерву ( даже кратно 2 и 4, что
обусловливает скорость и полноту реконвалесценции после инсультов и т.п.) , по количеству и
локализации специализированных клеток, их чувствительности к агонистам и блокаторам медиаторных
систем, по реагированию на общее состояние метаболизма ( и в том числе с учетом проницаемости
гемато- энцефалического барьера =ГЭБ) , по состоянию собственной микроциркуляции, зависящей во
многом от общего статуса сердечно- сосудистой системы, по генотипическому реагированию на
стрессы, бытовые интоксикации.
Многофункциональность ЦНС обусловливает не только возможность реабилитации после
возникновения локальных дефектов, но и участие разных структур в патогенезе отдельных синдромов.
6
Таким образом, узконаправленное фармакологическое воздействие может не откорректировать
клиническую ситуацию и
потребуется комплексная терапия.
С другой стороны, большая часть фармакопрепаратов плейотропны либо по своим
свойствам (( нейролептики влияют на дофаминергические, альфа –адренергические, Мхолинергические, серотонинергические, гистаминергические, ноцицептивные рецепторы, а также по
down –эффекту --- на микросомальные ферменты)) , либо по клиническим эффектам, связанным с
системным воздействием до этапа прохождения ГЭБ ((клофелин как альфа- адреностимулятор
суживает сосуды носа при рините, а после прохождения ГЭБ вызывает расширение артериол и
снижение АД; ингибиторы холинэстеразы могут провоцировать на периферии бронхиальную астму,
брадикардию, гиперацидность)), либо по различной скорости коррекции отдельных симптомов в общем
синдромокомплексе (( флуоксетин и бензонал, купируя депрессию на курсовом лечении, могут
предоставить достаточно сил для ажитации у больных с исходной установкой на суицид )).
Часть клинических эффектов может определяться последовательной реакцией на введение
фармакопрепарата (мексидол, цитофлавин и т.п. могут неспецифически улучшить функциональное
состояние многих органов).
Важно, чтобы выбранный базисный фармакопрепарат был ориентирован по основному
желательному эффекту, а прогнозируемые не желательные побочные эффекты были несущественными
или корригируемыми в комплексной терапии, но не лимитирующими ((например, холинолитики – на
фоне глаукомы; противовоспалительные средства--- язвенной болезни или тяжелой гранулоцитопении;
дофаминоблокаторы --- на фоне паркинсонизма)).
Актуальность пособия определяется не очевидным колоссальным разнообразием
фармакопрепаратов в «аптеке невропатолога» из-за необходимости многократно вспоминать механизм
действия лекарственных средств, возможности синдромной ориентировки выбора базисной терапии,
оптимально готовить средства для коррекции прогнозируемых индивидуально нежелательных
побочных эффектов, прогнозировать сроки наступления положительного клинического эффекта.
Следует знать. Что «зависимость» от препарата заключается в необходимости повышения дозы для
7
получения того же уровня клинического эффекта и в серьезных вегетативных кризах после быстрой
отмены указанного средства. В случаях устойчивого хорошего эффекта на достигнутой стабильной дозе
нет показаний для отмены из-за неоправданного риска «привыкания».
Монография не претендует на обучение квалифицированного невропатолога основам
специализированной пропедевтики и постановке диагноза.
Рис. Схематическое изображение пирамидного пути на различных уровнях головного и
спинного мозга: 1 — пирамидные нейроны коры большого мозга; 2 — внутренняя капсула; 3 —
средний мозг; 4 — мост; 5 — продолговатый мозг; 6 — перекрест пирамид; 7 — латеральный
корково-спинномозговой (пирамидный) путь; 8, 10 — шейные сегменты спинного мозга; 9 —
передний корково-спинномозговой (пирамидный) путь; 11 — белая спайка; 12 — грудной
сегмент спинного мозга; 13 — поясничный сегмент спинного мозга; 14 — двигательные нейроны
8
передних рогов спинного мозга.
Экстрапирамидная система (лат.: extra — вне, снаружи, в стороне + pyramis, греч.: πϋραμίς —
пирамида) — совокупность структур (образований) головного мозга, участвующих в управлении
движениями, поддержании мышечного тонуса и позы, минуя кортикоспинальную (пирамидную)
систему. Структура расположена в больших полушариях и стволе головного мозга.
Экстрапирамидные проводящие пути образованы нисходящими проекционными нервными
волокнами, neurofibrae projectiones descendens, по происхождению не относящимися к
гигантским пирамидным клеткам (клеткам Беца) коры больших полушарий мозга. Эти нервные
волокна обеспечивают связи мотонейронов подкорковых структур (мозжечок, базальные ядра,
ствол мозга) головного мозга со всеми отделами нервной системы, расположенными дистальнее.
Экстрапирамидная система состоит из следующих структур головного мозга:










базальные ганглии
красное ядро
интерстициальное ядро
тектум
чёрная субстанция ( Средний мозг)
ретикулярная формация моста и продолговатого мозга
ядра вестибулярного комплекса
мозжечок
премоторная область коры
полосатое тело
Экстрапирамидная система — эволюционно более древняя система моторного контроля по
сравнению с пирамидной системой. Имеет особое значение в построении и контроле движений,
не требующих активации внимания. Является функционально более простым регулятором по
сравнению с регуляторами пирамидной системы.
Экстрапирамидная система осуществляет непроизвольную регуляции и координацию движений,
регуляцию мышечного тонуса, поддержание позы, организацию двигательных проявлений
эмоций (смех, плач). Обеспечивает плавность движений, устанавливает исходную позу для их
выполнения. При поражении экстрапирамидной системы нарушаются двигательные функции
(например, могут возникнуть гиперкинезы, паркинсонизм), снижается мышечный тонус.
Экстрапирамидная система (systema extrapyramidale) объединяет двигательные центры коры
головного мозга, его ядра и проводящие пути, которые не проходят через пирамиды
продолговатого мозга; осуществляет регуляцию непроизвольных компонентов моторики
(мышечного тонуса, координации движений, позы).
От пирамидной системы экстрапирамидная система отличается локализацией ядер в подкорковой
области полушарий и стволе головного мозга и многозвенностью проводящих путей.
Первичными центрами системы являются хвостатое и чечевицеобразное ядра полосатого тела,
субталамическое ядро, красное ядро и черное вещество среднего мозга. Кроме того, в
экстрапирамидная система входят в качестве интеграционных центры коры большого мозга, ядра
таламуса, мозжечок, преддверные и оливные ядра, ретикулярная формация. Частью
экстрапирамидной системы является стриопаллидарная система, которая объединяет ядра
полосатого тела и их афферентные и эфферентные пути. В стриопаллидарной системе выделяют
филогенетически новую часть — стриатум, к которой относятся хвостатое ядро и скорлупа
9
чечевицеобразного ядра, и филогенетически старую часть — паллидум (бледный шар). Стриатум
и паллидум различаются по своей нейроархитектонике, связям и функциям.
Стриатум получает волокна из коры большого мозга, центрального ядра таламуса и черного
вещества. Эфферентные волокна из стриатума направляются в паллидум, а также в черное
вещество. Из паллидума волокна идут в таламус, гипоталамус, к субталамическому ядру и в
ствол головного мозга. Последние образуют чечевицеобразную петлю и частично оканчиваются
в ретикулярной формации, частично идут к красному ядру преддверным и оливным ядрам.
Следующее звено экстрапирамидных путей составляют ретикулярно-спинномозговой,
красноядерно-спинномозговой, преддверно-спинномозговой и оливоспинномозговой пути,
оканчивающиеся в передних столбах и промежуточном сером веществе спинного мозга.
Мозжечок включается в экстрапирамидная систему посредством путей, соединяющих его с
таламусом, красным ядром и оливными ядрами.
Функционально экстрапирамидная система неотделима от пирамидной системы. Она
обеспечивает упорядоченный ход произвольных движений, регулируемых пирамидной системой;
регулирует врожденные и приобретенные автоматические двигательные акты, обеспечивает
установку мышечного тонуса и поддержание равновесия тела; регулирует сопутствующие
движения (например движения рук при ходьбе) и выразительные движения (мимика).
В патогенезе заболеваний экстрапирамидной системы большое значение придается
нейрохимическим механизмам. В подкорковых областях головного мозга функционируют
специализированные медиаторы-нейротрансмиттеры, действие которых нарушается в условиях
патологии. Например, двигательные и эмоциональные нарушения при паркинсонизме
обусловлены снижением активности двух систем дофаминергических нейронов: в
нигростриарном пути (снижение двигательной активности) и в мезолимбическом пути (снижение
эмоциональных реакций). При ослаблении активности дофамина в полосатом теле (нарушение
«входа» дофаминовой системы на рецепторы холинергических нейронов) возникает избыток
ацетилхолина, что ведет к появлению дрожания.
1) Tr.rubrospinalis. Первые нейроны пути располагаются в красном ядре среднего мозга.
Их аксоны при выходе из покрышки среднего мозга совершают вентральный перекрест, после
которого транзитом проходят через ретикулярную формацию моста, продолговатого мозга,
спускаются в боковые канатики спинного мозга, доходят до своего сегмента и заканчиваются в
соматических двигательных ядрах передних рогов.Здесь находятся тела вторых нейронов. Их
аксоны в составе передних корешков выходят из спинного мозга и далее в составе
спинномозговых нервов достигают поперечнополосатой мускулатуры.
2) Tr.olivospinalis. Первые нейроны располагаются в нижней оливе продолговатого
мозга. Их аксоны, не перекрещиваясь, идут с составе передних канатиков спинного мозга до
двигательных клеток передних рогов.Здесь находятся тела вторых нейронов, чьи аксоны
достигают скелетных мышц.
3) Tr.vestibulo-, reticulospinalis. Первые нейроны располагаются в ядрах Дейтерса (задний
мозг) и ретикулярной формации соответственно. Их аксоны, не перекрещиваясь, идут с составе
передних канатиков спинного мозга до двигательных клеток передних рогов. Здесь находятся
тела вторых нейронов, чьи аксоны достигают скелетных мышц.
4) Tr.tectospinalis. Первые нейроны располагаются в четверохолмии среднего мозга. Их
аксоны совершают дорсальный перекрест (Мейнерта), транзитом идут в передние канатики
спинного мозга, и заканчиваются на двигательных клетках передних рогов. Здесь находятся тела
вторых нейронов, чьи аксоны идут к скелетным мышцам.
10
Разрушение черной субстанции патологическим процессом сопровождается
уменьшением продукции допамина, вырабатываемого клетками компактного вещества и
поступающего по нигростриарным путям в хвостатое ядро (в норме оказывающего
сдерживающее влияние на двигательную сферу), где является тормозным медиатором,
подавляющим активность нейронов этой структуры (как бы выполняя функцию “торможения
торможения”). В случае недостатка допамина функция торможения хвостатого ядра за счет
холинергических механизмов усиливается, что сопровождается явлениями гипокинезии.
Повидимому, повышение активности стриарных нейронов сопровождается усилением
импульсации по стриоталамическим путям, направляющимся в вентро-латеральные ядра
таламуса, а также по другим путям нейронных кругов экстрапирамидной системы.
Вегетативная нервная система (синонимы: ВНС, автономная нервная система, ганглионарная
нервная система, органная нервная система, висцеральная нервная система, чревная нервная
система, systema nervosum autonomicum, PNA) — часть нервной системы организма, комплекс
центральных и периферических клеточных структур, регулирующих функциональный уровень
внутренней жизни организма, необходимый для адекватной реакции всех его систем.
11
Вегетативная нервная система — отдел нервной системы, регулирующий деятельность
внутренних органов, желез внутренней и внешней секреции, кровеносных и лимфатических
сосудов. Играет ведущую роль в поддержании постоянства внутренней среды организма и в
приспособительных реакциях всех позвоночных.
Анатомически и функционально вегетативная нервная система подразделяется на
симпатическую, парасимпатическую и метасимпатическую. Симпатические и
парасимпатические центры находятся под контролем коры больших полушарий и
гипоталамических центров.
В симпатическом и парасимпатическом отделах имеются центральная и периферическая части.
Центральную часть образуют тела нейронов, лежащих в спинном и головном мозге. Эти
скопления нервных клеток получили название вегетативных ядер. Отходящие от ядер волокна,
вегетативные ганглии, лежащие за пределами центральной нервной системы, и нервные
сплетения в стенках внутренних органов образуют периферическую часть вегетативной нервной
системы.
Симпатические ядра расположены в спинном мозге. Отходящие от него нервные волокна
заканчиваются за пределами спинного мозга в симпатических узлах, от которых берут начало
нервные волокна. Эти волокна подходят ко всем органам.
Парасимпатические ядра лежат в среднем и продолговатом мозге и в крестцовой части
спинного мозга. Нервные волокна от ядер продолговатого мозга входят в состав блуждающих
нервов. От ядер крестцовой части нервные волокна идут к кишечнику, органам выделения.
Метасимпатическая нервная система представлена нервными сплетениями и мелкими
ганглиями в стенках пищеварительного тракта, мочевого пузыря, сердца и некоторых других
органов. Деятельность вегетативной нервной системы не зависит от воли человека.
Симпатическая нервная система усиливает обмен веществ, повышает возбуждаемость
большинства тканей, мобилизует силы организма на активную деятельность. Парасимпатическая
система способствует восстановлению израсходованных запасов энергии, регулирует работу
организма во время сна.
Под контролем автономной системы находятся органы кровообращения, дыхания, пищеварения,
выделения, размножения, а также обмен веществ и рост. Фактически эфферентный отдел ВНС
осуществляет нервную регуляцию функций всех органов и тканей, кроме скелетных мышц,
которыми управляет соматическая нервная система.
В отличие от соматической нервной системы, двигательный эффекторный нейрон в автономной
нервной системе находится на периферии, и спинной мозг лишь косвенно управляет его
импульсами.
Волокна автономной нервной системы выходят не сегментарно, как в соматической нервной
системе, а из трех отстоящих друг от друга ограниченных участков мозга: черепного,
грудинопоясничного и крестцового.
Автономную нервную систему разделяют на симпатическую, парасимпатическую и
метасимпатическую части. В симпатической части отростки спинномозговых нейронов короче,
ганглионарные длиннее. В парасимпатической системе, наоборот, отростки спинномозговых
клеток длиннее, ганглионарных короче. Симпатические волокна иннервируют все без
12
исключения органы, в то время как область иннервации парасимпатических волокон более
ограничена.
Центральный отдел


парасимпатические ядра 3, 7, 9 и 10 пар черепных нервов, лежащие в мозговом стволе
(краниобульбарный отдел), ядра, залегающие в сером веществе трех крестцовых
сегментов (сакральный отдел);
симпатические ядра, расположенные в боковых рогах тораколюмбального отдела
спинного мозга.
Периферический отдел





вегетативные (автономные) нервы, ветви и нервные волокна, выходящие из головного и
спинного мозга;
вегетативные (автономные, висцеральные) сплетения;
узлы (ганглии) вегетативных (автономных, висцеральных) сплетений;
симпатический ствол (правый и левый) с его узлами (ганглиями), межузловыми и
соединительными ветвями и симпатическими нервами;
концевые узлы (ганглии) парасимпатической части вегетативной нервной системы.
Нейроны ядер центрального отдела вегетативной нервной системы — первые эфферентные
нейроны на пути от ЦНС (спинной и головной мозг) к иннервируемому органу. Нервные
волокна, образованные отростками этих нейронов, носят название предузловых
(преганглионарных) волокон, так как они идут до узлов периферической части вегетативной
нервной системы и заканчиваются синапсами на клетках этих узлов. Преганглионарные волокна
имеют миелиновую оболочку, благодаря чему отличаются беловатым цветом. Они выходят из
мозга в составе корешков соответствующих черепных нервов и передних корешков
спинномозговых нервов.
Вегетативные узлы (ганглии): входят в состав симпатических стволов, крупных вегетативных
сплетений брюшной полости и таза, располагаются в области головы и в толще или возле
органов пищеварительной и дыхательной систем, а также мочеполового аппарата, которые
иннервируются вегетативной нервной системой. Узлы периферической части вегетативной
нервной системы содержат тела вторых (эффекторных) нейронов, лежащих на пути к
иннервируемым органам. Отростки этих вторых нейронов эфферентного пути, несущих нервный
импульс из вегетативных узлов к рабочим органам (гладкая мускулатура, железы, ткани),
являются послеузелковыми (постганглионарными) нервными волокнами. Из-за отсутствия
миелиновой оболочки они имеют серый цвет. Постганглионарные волокна автономной нервной
системы в большинстве своем тонкие (чаще всего их диаметр не превышает 7 мкм) и не имеют
миелиновой оболочки. Поэтому возбуждение по ним распространяется медленно, а нервы
автономной нервной системы характеризуются бо́льшим рефрактерным периодом и большей
хронаксией.
ВНС (вегетативная нервная система) приспосабливает работу внутренних органов к изменениям
окружающей среды. ВНС обеспечивает гомеостаз (постоянство внутренней среды организма).
ВНС также участвует во многих поведенческих актах, осуществляемых под управлением
головного мозга, влияя не только на физическую, но и на психическую деятельность человека.
13
Симпатическая нервная система активируется при стрессовых реакциях. Для неё характерно
генерализованное влияние, при этом симпатические волокна иннервируют подавляющее
большинство органов.
Известно, что парасимпатическая стимуляция одних органов оказывает тормозное действие, а
других — возбуждающее действие. В большинстве случаев действие парасимпатической и
симпатической систем противоположно.
Влияние симпатического отдела:







На сердце — повышает частоту и силу сокращений сердца.
На артерии — не влияет в большинстве органов, вызывает расширение артерий половых
органов и мозга, сужение коронарных артерий и артерий легких [5]
На кишечник — угнетает перистальтику кишечника и выработку пищеварительных
ферментов.
На слюнные железы — угнетает слюноотделение.
На мочевой пузырь — расслабляет мочевой пузырь.
На бронхи и дыхание — расширяет бронхи и бронхиолы, усиливает вентиляцию лёгких.
На зрачок — расширяет зрачки.
Влияние парасимпатического отдела:







На сердце — уменьшает частоту и силу сокращений сердца.
На артерии — расширяет артерии.
На кишечник — усиливает перистальтику кишечника и стимулирует выработку
пищеварительных ферментов.
На слюнные железы — стимулирует слюноотделение.
На мочевой пузырь — сокращает мочевой пузырь.
На бронхи и дыхание — сужает бронхи и бронхиолы, уменьшает вентиляцию лёгких
На зрачок — сужает зрачки.
Симпатический и парасимпатический отделы оказывают различное, в ряде случаев
противонаправленное влияние на различные органы и ткани, а также перекрестно влияют друг на
друга. Различное воздействие этих отделов на одни и те же клетки связано со спецификой
выделяемых ими нейромедиаторов и со спецификой рецепторов, имеющихся на
пресинаптических и постсинаптических мембранах нейронов автономной системы и их клетокмишеней.
Преганглионарные нейроны обоих отделов автономной системы в качестве основного
нейромедиатора выделяют ацетилхолин, который действует на никотиновые рецепторы
ацетилхолина на постсинаптической мембране постганглионарных (эффекторных) нейронов.
Постганглионарные нейроны симпатического отдела, как правило, выделяют в качестве
медиатора норадреналин, который действует на адренорецепторы клеток-мишеней. На клеткахмишенях симпатических нейронов бета-1 и альфа-1 адренорецепторы в основном сосредоточены
на постсинаптических мембранах (это означает, что in vivo на них действует в основном
норадреналин), а аль-2 и бета-2 рецепторы — на внесинаптических участках мембраны (на них в
основном действует адреналин крови). Лишь некоторые постганглионарные нейроны
симпатического отдела (например, действующие на потовые железы) выделяют ацетилхолин.
14
Постганглионарные нейроны парасимпатического отдела выделяют ацетилхолин, который
действует на мускариновые рецепторы клеток-мишеней.
На пресинаптической мембране постганглионарных нейронов симпатического отдела
преобладают два типа адренорецепторов: альфа-2 и бета-2 адренорецепторы. Кроме того, на
мебране этих нейронов расположены рецепторы к пуриновым и пиримидиновым нуклеотидам
(P2X-рецепторы АТФ и др.), никотиновые и мускариновые холинорецепторы, рецепторы
нейропептидов и простагландинов, опиоидные рецепторы.
При действии на альфа-2 адренорецепторы норадреналина или адреналина крови падает
внутриклеточная концентрация ионов Ca2+, и выделение норадреналина в синапсах блокируется.
Возникает петля отрицательной обратной связи. Альфа-2 рецепторы более чувствительны к
норадреналину, чем к адреналину.
При действии норадреналина и адреналина на бета-2 адренорецепторы выделение норадреналина
обычно усиливается. Этот эффект наблюдается при обычном взаимодействии с Gs-белком, при
котором растет внутриклеточная концентрация цАМФ. Бета-2 рецепторы более чувствительны к
адреналину. Поскольку под действием норадреналина симпатических нервов из мозгового слоя
надпочечников выделяется адреналин, возникает петля положительной обратной связи.
Однако в некоторых случаях активация бета-2 рецепторов может блокировать выделение
норадреналина. Показано, что это может быть следствием взаимодействия бета-2 рецепторов с
Gi/o белками и связывания (секвестрирования) ими Gs-белков, которое, в свою очередь,
предотвращает взаимодействие Gs-белков с другими рецепторами.
При действии ацетилхолина на мускариновые рецепторы симпатических нейронов выделение
норадреналина в их синапсах блокируется, а при действии на никотиновые рецепторы —
стимулируется. Поскольку на пресинаптических мембранах симпатических нейронов
преобладают мускариновые рецепторы, обычно активация парасимпатических нервов снижает
уровень выделения норадреналина из симпатических нервов.
На пресинаптических мембранах постганглионарных нейронов парасимпатического отдела
преобладают альфа-2 адренорецепторы. При действии на них норадреналина выделение
ацетилхолина блокируется. Таким образом, симпатические и парасимпатические нервы взаимно
ингибируют друг друга.
15
16
Нейрохимическая классификация нейромедиаторов
и их локализация в нервной системе
Нейромедиаторные Нейромедиаторы Преимущественная
системы
локализация
Холинергическая
Ацетилхолин
Нервно-мышечные
соединения, ганглии
вегетативной нервной
системы, парасимпатические
постганглионарные нейроны,
спинной мозг, базальные
ганглии, ядро Мейнерта,
область перегородки, гиппокамп, кора головного мозга
17
Моноаминовая
(катехоламиновая)
Дофамин
Норадреналин
Адреналин
Серотонин
Гистаминовая
Гистамин
Нейропептиды
Энкефалины
Эндорфины
Субстанция Р
Аминокислоты
Соматостатин,
АКТГ,
холецистокинин,
вазоактивный
интестинальный
полипептид,
нейротензин,
ангиотензин II и
др.
ГАМК
Глицин
Глутаминовая
кислота
Аспарагиновая
кислота
Нигростриатная
(экстрапирамидная),
мезолимбическая (хвостатое
ядро, скорлупа) и
мезокобетатикальная области
(височная доля)
Голубоватое место, мост,
диэнцефальная область,
средний мозг, гипоталамус,
кора, мозжечок, спинной
мозг, симпатические
постганглионарные нейроны
Крыша мозга, красное ядро,
продолговатый мозг
Средний мозг, ядро шва,
стволовые структуры,
передний мозг, спинной мозг
Гипоталамус и другие
области головного мозга
Спинной мозг, гипоталамус,
средний мозг
Спинной мозг, гипоталамус,
средний мозг и др.
Спинной мозг, гипоталамус и
др.
Гипоталамус и др.
Большинство нейронов
различной локализации
Спинной мозг, ствол мозга и
др.
Широкая представленность в
ЦНС
Гиппокамп, дорсальный
корневой ганглий
18
Периферическая нервная система.
От спинного мозга отходит 31 пара смешанных нервов, которые образуются, которые образуются
слиянием передних и задних корешков: 8 пар шейных, 12 пар грудных, 5 пар поясничных, 5 пар
крестцовых и 1 пара копчиковых нервов. Они имеют определённые сегменты, местонахождения
в спинном мозге. Спинномозговые нервы отходят от сегментов двумя корешками с каждой
стороны (передним двигательным и задним чувствительным) и соединяются в один смешанный
нерв, образуя тем самым сегментарную пару. На выходе из межпозвоночного отверстия каждый
нерв делится на 4 ветви:
• Возвращается на мозговые оболочки;
• К узлу симпатического ствола;
• Заднюю для мышц и кожи затылка и спины. К ним относятся выходящие из шейного отдела
подзатылочный и большой затылочный нерв. Чувствительные волокна поясничных и крестцовых
нервов образуют верхние и средние нервы ягодицы.
• Передние нервы самые мощные и иннервируют переднюю поверхность туловища и
конечностей.
Схематическое изображение сплетений спинномозговых нервов:
1 — головной мозг в полости черепа, 2 — шейное сплетение 3 — диафрагмальный нерв, 4 —
спинной мозг в позвоночном канале, 5 — диафрагма. 6 — поясничное сплетение, 7 — бедренный
нерв. 8 — крестцовое сплетение, 9 — мышечные ветви седалищного нерва, 10 — общий
малоберцовый нерв, 11 — поверхностный малоберцовый нерв, 12 — подкожный нерв голени, 13
— глубокий малоберцовый нерв, 14 — большеберцовый нерв, 15 — седалищный нерв, 16 — срединный нерв, 17 — локтевой нерв, 18 — лучевой нерв, 19 — мышечно-кожный нерв, 20 —
подмышечный нерв,21 — плечевое сплетение
19
Они образуют 4 сплетения:
Шейное сплетение начинается с шейных позвонков и на уровне грудино-ключичнососцевидной мышцы делятся на чувствительные ветви (кожи, уха, шеи и плеча) и двигательные
нервы, которые иннервируют мышцы шеи; смешанной ветвью образован диафрагмальный нерв,
иннервирующий диафрагму (двигательный) и (чувствительный).
Плечевое сплетение образовано нижними шейными и первым грудным нервом. В подмышечной
ямке ниже ключицы начинаются короткие нервы, которые иннервируют мышцы плечевого пояса
а также длинные ветви плечевого пояса под ключицей иннервируют руку.
20
• медиальный кожный нерв плеча
• медиальный кожный нерв предплечья иннервируют кожу соответствующих зон руки.
• мышечно-кожный нерв иннервирует мышцы сгибателей плеча, а также чувствительную ветвь
кожи предплечья.
• лучевой нерв иннервирует кожу и мышцы задней поверхности плеча и предплечья, а также
кожу большого, указательного и среднего пальцев.
• срединный нерв отдаёт ветви почти всем сгибателям на предплечье и большого пальца, а также
иннервирует кожу пальцев, кроме мизинца.
• локтевой нерв иннервирует часть мышц внутренней поверхности предплечья, а также кожу
ладони, безымянного и среднего пальца и сгибатели большого пальца.
Передние ветви грудных спинномозговых нервов не образуют сплетения, а самостоятельно
формируют межреберные нервы и иннервируют мышцы и кожу грудной клетки и передней
брюшной стенки.
Поясничное сплетение образовано поясничными сегментами. Три короткие ветви иннервируют
нижние части мышц и кожи живота, наружных половых органов и верхней части бедра.
Длинные ветви переходят на нижнюю конечность.
• Латеральный кожный нерв бедра иннервирует его наружную поверхность.
• Запирательный нерв на тазобедренном суставе отдаёт ветви приводящим мышцам бедра и коже
внутренней поверхности бедра.
• Бедренный нерв иннервирует мышцы и кожу передней поверхности бедра, а его кожная ветвь –
подкожный нерв – идёт на медиальную поверхность голени и тыл стопы.
Крестцовое сплетение образовано нижними поясничными, крестцовыми и копчиковыми
нервами. Выходя из седалищного отверстия, даёт короткие ветви на мышцы и кожу
промежности, мышцы таза и длинные ветви ноги.
• Задний кожный нерв бедра для ягодичной области и задней поверхности бедра.
* Седалищный нерв в подколенной ямке делится на большеберцовый и малоберцовый нервы,
которые разветвляясь образуют двигательные нервы голени и стопы, а также образуют из
сплетения кожных ветвей нерв икры.
В состав периферической нервной системы (периферического отдела нервной системы) входят
нервы, отходящие от головного мозга, - черепные нервы (nn. craniales; 12 пар) и от спинного
мозга - спинномозговые нервы (nn. spinales; 31 пара), а также нервные клетки, выселившиеся за
пределы центральной нервной системы (автономные (вегетативные)нервы).
21
В соматических рефлекторных дугах содержится только один двигательный нейрон, а в
вегетативных - два: тело первого лежит в центральной нервной системе, а тело второго - в
вегетативном узле.
В зависимости от того, какого вида нервные волокна преимущественно входят в состав нерва,
различают нервы двигательные, чувствительные, смешанные и автономные (вегетативные).
Нервы появляются на поверхности мозга двигательными или чувствительными корешками. При
этом двигательные корешки являются аксонами двигательных клеток, находящихся в спинном и
головном мозге, а чувствительные - аксонами нервных клеток спинномозговых узлов (или узлов
черепных нервов).
В двигательном нерве волокна, не прерываясь, достигают иннервируемого органа.
Чувствительный нерв образуется дистальнее чувствительного (черепного или спинномозгового)
узла, так что его волокна, направляющиеся от узла на периферию, являются дендритами
заложенных в нем нервных клеток.
Двигательные волокна только прилегают к указанным узлам. К периферии от узлов
чувствительные и двигательные волокна образуют смешанный нерв. Направляясь на периферию,
смежные нервы соединяются друг с другом, обмениваются волокнами, образуя между собой
различной формы петли и аркады. Такого типа соединения, относящиеся к нервам,
направляющимся к определнной части тела, носят название нервного сплетения (plexus
nervorum). Различают сплетения как соматических, так и вегетативных нервов.
Агонисты могут быть эндогенными (например, гормоны и нейротрансмиттеры) и
экзогенными (лекарства). Эндогенные агонисты в норме производятся внутри организма и
опосредуют функцию рецептора. К примеру, дофамин является эндогенным агонистом
дофаминовых рецепторов.
Физиологическим агонистом называется вещество, вызывающее аналогичный отклик, но
действующее на иной рецеп
Спектр эффектов
Агонисты различаются по силе и направлению физиологического ответа, вызываемого ими.
Данная классификация не связана с аффинностью лигандов и опирается лишь на величину
отклика рецептора.
Суперагонист — соединение, способное вызывать более сильный физиологический ответ, чем
эндогенный агонист. Полный агонист — соединение, вызывающее такой же отклик, как
эндогенный агонист (например, изопреналин, агонист β-адренорецепторов). В случае меньшего
22
отклика соединение называют частичным агонистом (например, арипипразол — частичный
агонист дофаминовых и серотониновых рецепторов).
В случае, если у рецептора имеется базальная (конститутивная) активность, некоторые
вещества — обратные агонисты — могут уменьшать её. В частности, обратные агонисты
рецепторов ГАМКA обладают анксиогенным или спазмогенным действием, однако могут
усиливать когнитивные способности.
Если для активации рецептора требуется взаимодействие с несколькими различными
молекулами, последние называются коагонистами. В качестве примера можно привести NMDAрецепторы, активирующиеся при одновременном связывании глутамата и глицина.
Необратимым агонист называют в случае, если после связывания с ним рецептор становится
постоянно активированным. В данном случае не имеет значения, образует ли лиганд
ковалентную связь с рецептором либо взаимодействие является нековалентным, но чрезвычайно
термодинамически выгодным.
Селективным агонист называют в том случае, если он активирует лишь один конкретный
рецептор либо подтип рецепторов. Степень селективности может различаться: дофамин
активирует рецепторы пяти различных подтипов, но не активирует серотониновые рецепторы. В
настоящее время встречаются экспериментальные подтверждения возможности различного
взаимодействия одних и тех же лигандов с одними и теми же рецепторами: в зависимости от
условий одно и то же вещество может быть полным агонистом, антагонистом или обратным
агонистом
АДЕНОЗИН (пуриновые рецепторы)
Регуляция чувствительности М-холинергических рецепторов, величины и скорости
активации аденилатциклазы катехоламинами. Повышение проницаемости мембран для ионов
калия по ацетилхолин-чувствительным каналам (с увеличением скорости реполяризации
потенциала действия и, в итоге, уменьшением пресинаптической реполяризации — что приводит
к снижению входа кальция в нервное окончание и торможению высвобождения
нейромедиатора). Гиперполяризация мембран клеток a-v узла, блокада медленных кальциевых
каналов с замедлением проводимости.
Угнетение активности ЦНС (подавление синаптической передачи). Противосудорожный
эффект. Ингибирование D2 –дофаминовых и глутаматных рецепторов.
Уменьшение почечного провотока. Либерализация гистамина из мастоцитов. Снижение
секреции ренина. Снижение липолиза в жировой ткани.
Увеличение а-адренергического эффекта на постсинаптические мембраны.
А1 дают бронхоспазм, а А2 -- бронходилатацию.
Седативный эффект бензодиазепинов частично реализуется через пуриновые рецепторы.
Lexiscan активатор аденозиновых рецепторов, открывающих каналы гематоэнцефалического барьера для прохождения ксенобиотиков (в том числе лекарств).
Наоборот, антагонисты пуриновых рецепторов (метилксантины ) угнетают транспорт
кальция в специализированных каналах и увеличивают высвобождение норадреналина, приводя
на соответствующих уровнях организации к противоположным физиологическим эффектам.
23
Одновременно фармакопрепараты этой группы выступают как ингибиторы фосфодиэстеразы,
способствуя удержанию высоких концентраций цАМФ, блокируя выброс гистамина
мастоцитами и эозинофилами; угнетают Т-лимфоциты и интерлейкины; повышают Тсупрессоры.
Теофиллин – стимуляция ЦНС ( вплоть до судорог при передозировке); усиление
сокращений миокарда; расширение гладких мышц (тормоз соединения миозина с актином) с
расширением артериол, бронхов и усилением диуреза; уменьшение агрегации тромбоцитов и
эритроцитов (повышение эластичности); ингибирование выхода гистамина из мастоцитов;
выраженная стимуляция желудочной кислотопродукции; элиминация зависит от
микросомального окисления; по down –эффекту через три недели возрастает количество
аденозиновых рецепторов (с тахифилаксией = ускользанием клинического эффекта от прежних
доз).
Ксантинол никотинат – особенно влияет на микроциркуляцию (болезнь Рейно;
ретинопатии; сосудистая энцефалопатия).
Трентал (пентоксифиллин) – микроциркуляция и реология крови.
Кофеин – усиление возбудимости головного мозга, спинного мозга, дыхательного и
сосудо-двигательного центров; сужение вен головного мозга (особенно при мигрени, на фоне
нифедипина и нитроглицерина).
АЦЕТИЛХОЛИН
Обнаружены восемь групп холинергических клеток, от которых начинаются проводящие
пути в структуры центральной нервной системы (ЦНС). Медиальное ядро перегородки и
вертикальное ядро диагонального пучка – основные скопления холинергических клеток, от
которых начинаются проводящие пути к гиппокампу, поясной извилине, обонятельной луковице
и гипоталамусу. От горизонтального края ядра диагонального пучка нервные волокна
направляются к обонятельной луковице, тогда как базальное ядро Мейнерта (М 1 -рецепторы)
практически полностью обеспечивает иннервацию коры головного мозга и миндалевидных ядер.
Ядро ножки моста и латеральное дорсальное ядро покрышки ствола мозга проецируются в
таламус; волокна медиальной уздечки направляются к интерпедункулярному ядру, а волокна от
парабигеминального ядра – к верхним бугоркам.
Холинергические нейроны вырабатывают холинацетилтрансферазу, которая
транспортируется в проекционные зоны, где она служит катализатором синтеза ацетилхолина.
Вся холинергическая иннервация коры головного мозга и таламуса человека исходит из этих
холинергических образований.
Холинергические волокна направляются во все слои коры головного мозга; самая высокая
плотность холинергических волокон в первом и втором слоях, а также в верхней части третьего
слоя коры.
Мускариновое действие растормаживает клетки пирамидного слоя коры мозга, усиливая
внутрислойную передачу информации между группами клеток коры головного мозга. Активация
функциональной активности ЦНС, особенно реализация быстрого реагирования. Стимуляция
дыхательного и сосудо- двигательного центров. Стимуляция скорлупы, полосатого тела и
экстрапирамидных путей как антагонист дофамина (с усилением тремора и атаксии).
Стимуляция гипоталамуса – усиление утреннего выброса СТГ (с повышением глюкоземии),
провокация агрессии и ярости (передний гипоталамус); информационный анализ в избегании и
пищевом поведении, а также стимуляция секреции вазоактивного интестинального пептида
(регуляция поведенческих реакций и в том числе сексуального, контроль зрительной
информации; расширение тонуса бронхов, легочных артерий и коронаров; роль в регуляции
ангиотензин- рениновой системы (особенно при сердечной недостаточности).
24
М-холинорецепторы усиливают вход кальция в клетку из внеклеточной среды, повышают
концентрацию цГМФ, стимулируют хемотаксис нейтрофилов, либерализуют гистамин из
мастоцитов.
М-холиномиметический эффект проявляется в повышении тонуса и сократительной
активности гладких мышц: круговой мышцы радужки (сужение зрачка; снижение
внутриглазного давления вследствие облегчения оттока внутриглазной жидкости через
пространства радужно-роговичного угла-фонтановы пространства и в венозный синус склерышлеммов канал), ресничной мышцы (спазм аккомодации на уровне ближнего видения, с
увеличением кривизны хрусталика); желудка, кишечника, мочевого пузыря, матки, бронхов.
Усиливается секреция желез слезных, носоглоточных, слюнных, желудка, кишечника, бронхов, а
также потовых.
Расширение артерий кожи, органов малого таза, скелетных мышц. Снижение
артериального давления (АД).
На уровне миокарда: снижается скорость проведения возбуждения по проводящей системе
желудочков, угнетается функция атриовентрикулярного узла (брадикардия, снижение
сократительной активности предсердий и желудочков). Однако, при индивидуальной
передозировке за счет стимуляции Н-холинорецепторов симпатических ганглиев, мозгового
вещества надпочечников и центров продолговатого мозга может возникнуть тахикардия.
М 1 –рецепторы в ганглиях и постганглионарных нейронах ЦНС.
М 2 – в миокарде, гладких мышцах желудочно- кишечного тракта и мочевых путей.На
окончаниях постганглионарных нервных волокон располагаются М2–рецепторы, которые
действуют как ауторецепторы и ингибируют высвобождение ацетилхолина, а также могут
противодействовать бронхолитическому эффекту b2–адреноагонистов. Фармакологическая
блокада М2–рецепторов приводит к высвобождению ацетилхолина и тем самым к развитию
бронхоконстрикции.
Стимуляция М3–рецепторов вызывает сокращение гладкомышечных клеток, гиперсекрецию
подслизистых желез и бокаловидных клеток, отек слизистой бронхов. М4 и М5–рецепторы в
бронхолегочной системе человека не обнаружены.
Наибольшее представительство мускариновых рецепторов преимущественно М3рецепторов
(64%) и М1рецепторов (36%) отмечено в крупных и средних бронхах .
В детрузоре (мочевой пузырь) преимущественно локализуются М2- и М3-холинорецепторы.
Несмотря на то что на долю М2-холинорецепторов приходится 80 % мускариновых рецепторов
мочевого пузыря, М3-холинорецепторы играют более важную роль в сокращении детрузора.
Стимуляция М3-рецепторов ацетилхолином приводит к сокращению гладкой мускулатуры. В
фазу опорожнения под влиянием ацетилхолиновой стимуляции холинергических рецепторов и в
связи с торможением симпатической иннервации сокращается детрузор и расслабляется
замыкательный аппарат.
Наоборот, никотиновое действие усиливает торможение в ЦНС; облегчает нервную передачу в
вегетативных ганглиях; стимулирует скелетную мускулатуру ( применяется при астении).
При болезни Альцгеймера ослаблен синтез ацетилхолина в ядрах промежуточного мозга
(дефекты памяти, речи).
Различные зоны коры человеческого мозга различаются по концентрации холинергической
иннервации: самая большая аксонов этого типа отмечается в образованиях лимбической
системы, к которой относятся миндалевидные ядра и гиппокамп; следующее место по плотности
25
аксонов занимают образования окололимбической области; уни- и гетеромодальные
ассоциационные пути коры имеют среднюю плотность холинергических волокон, а основная
часть зрительной коры имеет самое незначительное представительство холинергических
волокон.
Нейроны базальных ядер и комплекса базальных структур переднего мозга не имеют
реципрокной связи со многими зонами их кортикальной проекции. Афферентный путь к
базальным ядрам обеспечивается главным образом волокнами, исходящими из лимбической
системы мозга, к которым относятся препириформная и орбито-фронтальная области коры,
передне – инсулярная зона, полюс и средняя часть височной коры энторинальная кора, ядра
перегородки, nuclei accumbens и гипоталамус.
Фактически единственное начало афферентных путей из лимбической системы к базальным
ядрам в сочетании с их обширной представленностью в коре лимбической и паралимбической
зонах, предопределяет функцию этой структуры – установление соответствия эмоционального
ответа характеру раздражителя, модуляция воздействия эмоционально релевантной информации
на корковые функции; также лимбическая система играет главную роль в деятельности мозга,
связанной с эмоциями.
Поясная извилина – субъективное осознание эмоций.
Гиппокамп – краткосрочная память по новой информации; ориентировочная реакция;мотивация
и анализ адекватного поведения.
Лимбическая система – эмоциональное сопровождение поведение (половое, пищевое, питьевое)
и контроль.
Гипоталамус – согласование поведения и функционирования внутренних органов. Ядра его
вентро-медиальное –центр насыщения и латерально-медиальное – центр чувство голода.
Миндалины – эмоциональное сопровождение при отрицательных эмоциях; анализ адекватного
поведения; узнавание картин и лиц; после травмы этой зоны – восходящая активация моторной
зоны коры (вплоть до судорог).
В вентральной зоне лобной области коры поля 10- 11- 45- 47 --- контроль пищевого
поведения у людей, а поле 46 (и частично 10) --- торможение бесконтрольного захватывания и
эмоциональной неадекватной неустойчивости, активизация памяти.
В коре головного мозга М1-рецептор – наиболее распространенный подтип мускариновых
рецепторов. Самая высокая концентрация этих рецепторов обнаруживается в зубчатой извилине,
гиппокампе, переднем обонятельном ядре, коре мозга, обонятельном бугорке и nuclei accumbens;
умеренная концентрация – в обонятельных луковицах и миндалевидных ядрах. М2-рецепторы
обнаруживаются в интерпедункулярном ядре и базальных отделах переднего мозга. М2-рецептор
– это пресинаптический ауторецептор, который регулирует высвобождение ацетилхолина.
Мускариновые М3-рецепторы, в основном, концентрируются в диэнцефальной области и в стволе
мозга, а М4-рецепторы обнаруживаются главным образом в полосатом теле и обонятельном
бугорке . Самое большое количество никотиновых рецепторов расположено в таламусе, сером
веществе в области сильвиевого водопровода и в черной субстанции. Умеренная концентрация
никотиновых рецепторов обнаруживается в коре головного мозга и в полосатом теле,
относительно низкие концентрации – в гиппокампе и миндалевидном ядре.
26
Ингибиторы холинэстеразы
Аксамон
(нейромидин)+Проходит через
гемато-энцефальный барьер.
От обычных ингибиторов
холинэстеразы отличается, тем,
что одновременно стимулирует
непосредственно проведение
возбуждения в нервных волокнах
и синаптическую передачу в
нервно-мышечных окончаниях,
что связано с блокадой калиевых
каналов возбудимых мембран.
Аминостигмин +
Амиридин (нейромидин) +
близок к такрину.
Арисепт (донепезил) +
Армин (при глаукоме)
Галантамин (нивалин) +
Галантамина гидробромид
Дезоксипеганина гидрохлорид
(периферич.) -Дистигмина бромид (гексифарм; убретид) -Донепезил (арисепт)
Ипидакрин (нейромидин)
Калимин 60 Н (пиридокстигмин; местинон) -Калимин форте
Местинон (калимин)
Нейромидин (аксамон; ипидакрин; амиридин)
Нивалин ( галантамин)
Оксазил (амбенорил; амбестигмин;
мизуран;мителаз)-Пиридостигмина бромид (калимин)
Прозерин ( неостигмин) –
четвертичное аммониевое (не
проходит через гемато- энцефальный
барьер)
Прозерин-Дарница
Реминил (галантамин)
Стефаглабрина сульфат -Такрин + (велнакрин;ментан)
ингибирует МАО-А,мембранные
каналы калия и обратный захват
норадреналина, дофамина,
серотонина; гепатотоксичен.
Убретид (дистигмин)
Физостигмин (эзерин) +
Физостигмина салицилат
Фосфакол
Хинолитин-Хинотилин
Экселон (ривастигмин; новартис) +
Из агонистов М 1 и М 4 рецепторов ацетилхолина рекомендуется
Xanomelin при раздражительности, подозрительности, бредовых идеях, возбуждении,
галлюцинации, блужданиях, страхе, слезливости, компульсивности.
Меклофеноксат (Ацефен) — b-диметиламиноэтилового эфира парахлорфеноксиуксусной
кислоты гидрохлорид. Синонимы: Аналукс, Центрофеноксин, Церутил, Claretil, Clofenoxine,
Lucidril, Meclon, Mexazine, Nisantol, Proseryl, Ropoxyl.В организме ацефен расщепляется, образуя
n-хлорфеноксиуксусную кислоту и диметиламиноэтанол [ОН—СН2—СН2—N(СН3)2]. Это
соединение является ингибитором свободных радикалов. Имеет самостоятельное значение как
мягкий стимулятор ЦНС и ноотропное средство. Выпускается под названием «Деанол».
Синонимы: Dinetal, Etanamin.Имеется ряд производных этого соединения, обладающих в той или
иной мере ноотропными свойствами (деманол-ацеглюмат, или клережил; Dardanin, Otrun,
Risatarim).
27
Нооклерин (деанол ацеглумат)
Холитилин (холина альфосцерата гидрат,глицерилфосфорилхолин гидрат)
Ацефен рассматривается как один из типичных ноотропов. Он улучшает когнитивные функции,
оказывает умеренное стимулирующее действие на ЦНС, активирует обменные процессы,
улучшает синаптическую передачу в гипоталамической и других областях мозга. Повышает
содержание ацетилхолина в синаптических окончаниях и увеличивает плотность
холинорецепторов.Применяют при астенических (при ипохондрических и
астеноипохондрических состояниях, при нарушениях мнестических функций в пожилом и
старческом возрасте, при травматических и сосудистых заболеваниях головного мозга), при
неврозах навязчивости и других невротических состояниях. В клинике нервных болезней ацефен
применяют также при диэнцефальном синдроме, нарушениях мозгового кровообращения, при
боковом амиотрофическом синдроме, при алкогольном абстинентном синдроме.
Цераксон (цитиколин) --- цитидин-5 1 дифосфохолин. Активатор ацетил- холина и
предшественника арахидоновой кислоты (отвлечение АКФ = активных форм кислорода)
М-холиноблокаторы (=атропиноподобные)
Фармакодинамический эффект этой группы фармакопрепаратов обусловлен устранением
или уменьшением влияния ацетилхолина на М-холинорецепторы в различных органах:
паралич круговой мышцы радужки (расширение зрачка) и ресничной мышцы (парез
аккомодации на уровне дальнего видения) с повышением внутриглазного давления; атония
желудка, кишечника, мочевого пузыря и их сфинктеров; ослабление тонуса бронхов; сухость
всех слизистых оболочек за счет угнетения секреции железистого аппарата и в том числе
снижение кислотопродукции в желудке. На уровне миокарда — тахикардия (возбуждение
атриовентрикулярного узла, повышение скорости проведения сигнала по проводящей системе
желудочков, блок местных вагусных рефлексов).
На уровне ЦНС (при условии проникновения лекарственного вещества через ГЭБ) к Мхолиноблокирующему эффекту (угнетение функциональной активности и усиление
антипаркинсонического эффекта дофамина) добавляется влияние конкретного Мхолиноблокатора как ксенобиотика: атропин (рацемат гиосциамина) вызывает двигательное и
речевое возбуждение, галлюцинации, а скополамин (очень мало отличающийся по структуре от
гиосциамина) — мышечное расслабление (угнетение активности экстрапирамидальной системы),
успокоение, сонливость.
Антагонисты М-холинорецепторов:
амизил
амитриптилин
центральные
28
атропин
белладонна
красавка
скополамин
гиосциамин
аэрон
гоматропин
антренол
платифиллин
периферические
саррацин
метацин
бускопан
нактон
пробантин
адифенин
дицикловерин
атровент
рациверин — центральный и периферический эффект
гастроцепин (-пирензепин) — преимущественно М1 — холиноблокатор периферический.
Гидроксизин ( производное пиперазина) является антагонистом центральных М-холино- и H1гистаминовых рецепторов. Выраженное седативное и умеренное анксиолитическое действие
проявляется за счет угнетения активности некоторых субкортикальных структур ЦНС.
Гидроксизин характеризуется достаточно быстрым развитием анксиолитического действия (в
течение первой недели лечения). В отличие от бензодиазепинов, при длительном применении
гидроксизин не вызывает привыкания и зависимости, не отмечено синдромов отмены, «отдачи».
Помимо применения при лечении тревожных расстройств, в т.ч. при психосоматических
заболеваниях, его используют для премедикации, купирования абстинентного алкогольного
синдрома, а также при зудящих дерматозах, спазмах скелетной мускулатуры и бронхоспазмах.
Бенактизин (производное дифенилметана), анксиолитическое действие которого обусловлено
обратимой блокадой центральных М-холинорецепторов. В связи с выраженным влиянием на
центральные холинореактивные структуры бенактизин относят к группе центральных
холинолитиков. Его влияние на ЦНС проявляется успокаивающим действием, угнетением
судорожного и токсического действия антихолинэстеразных и холиномиметических веществ,
усилением действия барбитуратов и др. снотворных средств, анальгетиков и др. В настоящее
время в связи с наличием эффективных транквилизаторов, а также в связи с нежелательными
побочными эффектами, связанными с атропиноподобным действием (сухость в полости рта,
тахикардия, мидриаз и др.), бенактизин практически не применяется в качестве анксиолитика.
Бензотропин (налогичное атропину, однако обладающее, кроме того, еще
антигистаминными свойствами, седативным эффектом, а также применяемое в качестве местного
анестетика). Назначается внутрь; применяется главным образом в лечении паркинсонизма для
уменьшения сниженной эластичности мышц и мышечных спазмов. Хорошо переносится
больными. Возможные побочные эффекты: сонливость и спутанность сознания.
29
Н-холиноблокаторы
Часть фармакопрепаратов этой группы проявляет антидеполяризующий
фармакодинамический эффект: ганглиоблокаторы — блокада Н-холинорецепторов и/или
открытых ионных каналов в симпатических и парасимпатических ганглиях, мозговом веществе
надпочечников и каротидном клубочке; курареподобные — блокада постсинаптических Нхолинорецепторов концевых пластинок скелетных мышц. В этом случае их действие можно
прервать блокаторами холинэстеразы.
Другая часть фармакопрепаратов вызывают миопаралитический эффект за счет
деполяризации (=гиперполяризации) Н-холинорецепторов постсинаптических мембран. В этом
случае блокаторы холинэстеразы еще более усилят миорелаксацию.
Ганглиоблокаторы вызывают расслабление тонуса артериол и венул — периферических, а
также органов живота (с депонированием крови, снижением АД, облегчением кровотока в
легких, мозге, разгрузкой сердца), расслабление тонуса гладких мышц полых органов ЖКТ,
бронхов, мочеточников, уретры; прерывают висцеро-висцеральные патологические рефлексы.
Курареподобные средства расслабляют мышцы в определенной последовательности: в
первую очередь нервно-мышечные синапсы мышц лица и шеи, затем конечностей и туловища,
далее — дыхательные мышцы и в последнюю очередь парализуется диафрагма (с остановкой
дыхания).
Многие Н-холиноблокаторы стимулируют либерализацию (=высвобождение) гистамина,
что может провоцировать бронхоспазм и увеличивать риск коллапса и тахиаритмии.
Антагонисты Н-холинорецепторов:
d-тубокурарин
декаметоний
надпочечники и скелетные мышцы
бензогексоний (-гексаметоний)
пирилен
надпочечники и ганглии
дитилин
галламин
d-бунгаротоксин
скелетные мышцы
арфонад
ганглерон
гигроний
диколин
димеколин
изоприн
кватерон
нанофин
пахикарпин
пентамин
сферофизин
ганглии
наркотики
алкоголь
барбитураты
ЦНС
30
Антагонисты, общие для М- и Н-холинорецепторов:
спазмолитин
применяют как противоспастическое средство (стенки
апрофен
полых органов, сосуды, спазмах скелетной мускулатуры)
арпенал
метацин; бускопан (гиосцин; тоскопан) и хлорозил – четвертичные аммониевые
соединения и, следовательно, не проходят через гемато- энцефалический барьер; спазмолитик и
в том числе на миометрий, а также для сопровождения наркоза (профилактика бронхоспазма и
избыточной продукции слизи в бронхах и желудке).
Циклодол (паркопан; репаркин; тригексилфенидил; ромпаркин; артан) за счет блокады
М-холинергических рецепторов в черном и полосатом теле – уменьшает тремор при
паркинсонизме, а на периферии -уменьшает слюно- и потоотделение; но аналогичный блок на
уровне лобных долей и гиппокампа может провоцировать психозы.
Акинетон (бипериден) – уменьшает и тремор, и ригидность при паркинсонизме.
Тромблекс - центральный холинолитик пролонгированного действия; при мышечной
дистонии, блефароспазме.
Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК, GАВА — -аминобутират аминокислота)
ГАМКв-рецепторы расположены на пресинаптических мембранах центральных нейронов.
Их возбуждение тормозит секрецию глутамата.
ГАМКA-постсинаптические рецепторы, возбуждение которых вызывает быстрое
торможение центральных промежуточных нейронов.
Сама ГАМК синтезируется в черной субстанции, хвостатом ядре, бледном шаре — путем
декарбоксилирования глутамата, а деградирует ГАМК-трансаминазой до янтарного
полуальдегида, который через янтарную кислоту подпитывает цикл Кребса (преимущественно в
ЦНС) или образует гаммаоксимасляную кислоту (ГОМК), легко проникающую через гематоэнцефальный барьер и также оказывающую тормозный эффект.
ГАМК-ГОМК-ергическая система эволюционно рассчитана на быструю адаптацию в
стрессе: в условиях ишемии в цикле Кребса заменяет НАД+-зависимое окисление альфакетоглутарата на ФАД-зависимое окисление с образованием НАДФ·Н и АТФ;
в условиях стресса тормозит эффекты глюкокортикостероидов и катехоламинов.
ГАМК гиперполяризует мембраны нейронов, увеличивая их проницаемость для Cl-.
ГАМК — ергические рецепторы
А-тип
Модуляция “работы” дофамина в полосатом теле, вставочных нейронах Гольджи II типа,
базальных ганглиях (хвостатое ядро, скорлупа, бледный шар, черное вещество);
при дефекте ГАМК - ергической обратной связи развиваются симптомы хореи
Гентингтона (противоположное паркинсонизму состояние).
Анксиолитический эффект (задний пучок и обонятельная луковица).
Антиагрессивный
Антиманиакальный
Антисудорожный
Улучшение кровотока в ЦНС за счет снижения сосудистого сопротивления
Снижение АД.
Угнетение активности дыхательного центра.
Нормализация сна и температуры тела.
Стимуляция сокращения кишечника.
Повышение желудочной кислотопродукции (через усиление клеточного дыхания и
энергетики). В аутонейронах моделирует высвобождение ГАМК. В мозжечке находятся в
гранулярных клетках.
31
Нейролептики — непрямые агонисты (при хронической даче).
Бензодиазепины, противосудорожные, барбитураты -- усиливают аффинитет ГАМК
к рецепторам А – типа.
В-тип
Анальгезия
Транквилизация
Расслабление мышц скелетных, гладких — ЖКТ
Активация глутамат-декарбоксилазы
Модуляция высвобождения нейромедиаторов, в т. ч. ацетилхолина, норадреналина,
ангиотензина II.
Усиление метаболизма норадреналина.
Снижение метаболизма серотонина.
Блок выхода пролактина, кортикотропин - рилизинг фактора.
Активация кальций-гуанин -нуклеотидного образования цАМФ.
В мозжечке находятся в молекулярном слое.
Фенибут – непрямой агонист.
Агонисты, общие для А и В-типов ГАМК-ергических рецепторов
ГАМК
аминалон (гаммалон)
глицин
таурин
b-аланин
на уровне ствола, продолговатого,
спинного мозга
ингибиторы МАО и КОМТ
ингибиторы ГАМК — трансаминазы
и
блок
диаминооксидазы
Антагонисты ГАМК – А
Флумазенил (анексат). Снимает седативный эффект и восстанавливает сознание и
дыхание при использовании бензодиазепинов, барбитуратов, пропофола, этамидата.
Специфический антагонист бензодиазепиновых рецепторов — производное 1,4-бензодиазепина
с высокой аффинностью к бензодиазепиновым рецепторам. Он конкурентно блокирует
бензодиазепиновые рецепторы и устраняет или уменьшает выраженность центральных эффектов
веществ, возбуждающих эти рецепторы, но не препятствует действию на ЦНС других средств с
угнетающим эффектом (барбитуратов, опиоидов и др.). Применение флумазенила в качестве
специфического антидота при передозировке бензодиазепинами возможно только в условиях
стационара. При этом следует иметь в виду, что флумазенил используют как дополнительное, а
не как единственное средство. При в/в введении флумазенил действует быстро, но
непродолжительно (действие всех бензодиазепинов длится дольше), поэтому возможен возврат
симптомов передозировки. Кроме того, возможно развитие эпилептических припадков (особенно
у пациентов, принимавших бензодиазепины вместе с трициклическими антидепрессантами, у
больных эпилепсией).
Бемегрид (агипнол). Стимулятор ЦНС.
32
Антагонисты, общие для А и В типов ГАМК-ергических рецепторов:
L-глутамат
L-аспартат
изониазид — ингибитор синтеза ГАМК
Соединения ГАМК
Аминалон (гаммалон; GABA). Является собственно ГАМК. Плохо проходит гематоэнцефалический барьер. Используется как метаболит – субстрат для ускорения
функционирования цикла Кребса.
Пирацетам (ноотропил). Улучшает метаболические процессы в головном мозге и
вторично все его функции, в том числе и в условиях ишемии.Оказывает положительное влияние
на обменные процессы и кровообращение мозга. Стимулирует окислительно-восстановительные
процессы, усиливает утилизацию глюкозы, улучшает регионарный кровоток в ишемизированных
участках мозга. Препарат увеличивает энергетический потенциал организма за счёт ускорения
оборота АТФ, повышения активности аденилатциклазы и ингибирования нуклеотидфосфатазы.
Улучшение энергетических процессов под влиянием пирацетама приводит к повышению
устойчивости тканей мозга при гипоксии и токсических воздействиях. Имеются данные об
усилении под влиянием пирацетама синтеза ядерной РНК в головном мозге. Диапирам
(пирацетам+ диазепам).
Ороцетам (пирацетам+оротовая кислота). Фезам (пирацетам+циннаризин).Винпотропил
(пирацетам+винпоцетин).
Афобазол. Действующее вещество препарата – избирательный анксиолитик, не относящийся к
классу агонистов бенздиазепиновых рецепторов. Предупреждает развитие мембранозависимых
изменений в рецепторах чувствительных к гамма-аминомасляной кислоте. Действие препарата
не сопровождается гипноседативными эффектами. Не обладает миорелаксирующими
свойствами, негативным действием на память и концентрацию внимания. Даже при длительном
приеме не развивается лекарственная зависимость, отсутствует синдром отмены. За счёт
стабилизации мембран в ГАМК-рецепторах оказывает двойственное действие на организм
человека, одновременно оказывая анксиолитическое (противотревожное) и легкое
стимулирующее действие. Уменьшение психологического дискомфорта вызванного тревожными
состояниями (озабоченность, плохие предчувствия, опасения, раздражительность) и
последствиями нервного напряжения (пугливость, плаксивость, чувство беспокойства,
неспособность расслабится, беспричинный страх, бессонница) приводят к улучшению общего
состояния организма, в том числе улучшению физического состояния.
Состояние психологического благополучия приводит к улучшению состояния при различных
соматических, вегетативных и когнитивных нарушениях. В том числе устраняет мышечные,
сенсорные, сердечно-сосудистые, дыхательные, желудочно-кишечные симптомы при
соматических нарушениях. Снижает частоту проявления вегетативных расстройств, в том числе
сухость во рту, потливость, головокружение. Препарат повышает способность к концентрации
внимания, улучшает память. Улучшение наблюдается на 5-7 день приема препарата.
Максимальный эффект достигается на 4 неделе лечения и сохраняется после отмены препарата в
среднем на 1-2 недели в зависимости от особенностей метаболизма каждого отдельного
пациента. Эффективнее использовать препарат в терапии пациентов с преимущественно
астеническими личностными чертами. Таким людям обычно свойственны мнительность,
неуверенность, повышенная ранимость и эмоциональная лабильность.
Оксибутират натрия . Для вводного наркоза (внутривенно).
33
Фенибут (гамма- бетафенил- масляная кислота). Транквилизатор; при бессоннице,
вестибулопатиях, заикании и тике.
Пикамилон (N- никотиноил- гамма-аминомасляной кислоты). При хронической ишемии
головного мозга.
Пантогам (ГАМК в сочетании с гомопантотеновой кислотой). При хронической ишемии
головного мозга – улучшает неспецифически различные функции. Мягкое средство при
гиперкинезах и судорогах.
Прегабалин (лирика; катэна). Противосудорожный препарат, действующее вещество
которого является аналогом гамма-аминобутировой кислоты (GABA).
Хотя точный механизм действия прегабалина еще неясен, было установлено, что
прегабалин связывается с дополнительной субъединицей (α2-дельта-протеин) вольтажзависимых кальциевых каналов в ЦНС, предполагается, что такое связывание может
способствовать проявлению его анальгезирующего и противосудорожного эффектов.
Эффективность прегабалина отмечена у больных с диабетической невропатией и
постгерпетической невралгией (включая интенсивный зуд неясного генеза, например, при
уремии), а также при эпилепсии.
Ингибирование обратного захвата ГАМК
Тиагабин (габитрил; тиабекс) противосудорожное при малых припадках.
Ингибирование (не избирательное) обратного захвата моноаминов (ИМАО)
Имипрамин - бензодиазепин.
Кломипрамин – бензодиазепин.
Опипрамол – бензодиазепин.
Амитриптилин (триптизол). Трициклический антидепрессант ( тимоаналептик с
выраженным седативным эффектом). Выражен холинолитический эффект. Применяется также
при ночном диурезе.
Азафен (азаксазин; дизафен). Трициклический антидепрессант ( тимоаналептик с
выраженным седативным эффектом), но без холинолитического эффекта. Мало дает побочных
нежелательных системных эффектов по сердечно- сосудистой системе. Пригоден для
амбулаторного лечения.
Фторацизин (флюацизин). В связи с центральным холинолитическим эффектом
применяют для коррекции экстрапирамидных осложнений при лечении нейролептиками.
Бензодиазепиновые производные транквилизаторы (трициклические)
Облегчают движение Cl в пре- и постсинаптических каналах, зависимых от ГАМК- А
рецепторов. Анксиолитик (против страха и тревоги); снотворное; седативное (не пригодно при
депрессии; противопоказаны при дыхательной недостаточности – особенно у пожилых с
пневмонией, бронхиальной астмой); центральная миорелаксация – торможение полисинаптических
спинальных рефлекторных дуг и, следовательно, при спастических состояниях и эпилепсии.
Хлозепид (хлордиазепоксид; либриум; элениум; напотон; радипур).
Сибазон (диазепам; реланиум; валиум; седуксен).
Феназепам
Нозепам (оксазепам; тазепам)
Лоразепам (лоран; трапекс)
Бромазепам (калмепам; лексилиум; нейрозепам).
Мезапам (рудотель; нобриум). Активизирующий дополнительный эффект (без
седативного и миорелаксирующего) --- можно использовать днем и даже детям.
34
Гидазепам - как мезапам.
Эстазолам (нуктанол). Можно применять при депрессии.
Клоразепат (транксен). Дневной транквилизатор.
Клобазам (фризиум; кастилиум; сентил; магинол; клармил).
Альпразолам (ксанакс; ксанор; зотран; принакс; рестил).
Тетразепам (миоластан). При мышечных контрактурах, миозитах и тендовагинитах с
болями.
Тофизопам (грандаксин). Психостимулирующий эффект, а также при астении, миопатии.
Азалептин (клозапин; алемоксан; лепонекс). Традиционно относят к невролептикам (
структурно - пиперазинил-бензодиазепин), но слабо влияет на дофаминергические структуры и
обладает выраженным холинолитическим эффектом ( иначе говоря, нет экстрапирамидных
нарушений при использовании). Дает выраженный седативный эффект. Противопоказан при
интоксикациях – алкогольной и др. Препарат применяют при галлюцинаторно-бредовых,
кататоногаллюцинаторных и кататоногебефренных состояниях, психомоторном возбуждении
при шизофрении, маниакальном синдроме и некоторых других психопатологических состояниях.
Оланзапин ( Зипрекса ) - атипичный антипсихотик, структурно схожий с клозапином
(тиено-пиперазинил-бензодиазепин). Также производится в комбинации с флуоксетином под
названием Симбиакс . Применяется для лечения шизофрении и биполярного расстройства.В
доклинических исследованиях установлено сродство оланзапина к серотониновым .
допаминовым, мускариновым, адренергическим α1 и гистаминовым Н1 рецепторам. В
экспериментальных исследованиях выявлено наличие антагонизма оланзапина по отношению к
серотониновым рецепторам, допаминовым и холинергическим рецепторам. По данным
электрофизиологических исследований оланзапин селективно снижает возбудимость
мезолимбических допаминергических нейронов, и в то же время оказывает незначительное
воздействие на стриарные нервные пути, участвующие в регуляции моторных функций.
Оланзапин снижает условный защитный рефлекс (тест, характеризующий антипсихотическую
активность) в дозах более низких, чем дозы, вызывающие каталепсию (расстройство,
отражающее побочное влияние на моторную функцию). В отличие от «типичных»
антипсихотиков оланзапин усиливает противотревожный эффект при проведении
анксиолитического теста.Оланзапин обеспечивает статистически достоверную редукцию в
краткосрочном периоде как продуктивных (в том числе бред, галлюцинации), так и негативных
расстройств; превосходит галоперидол по вероятности успеха терапии, улучшению показателя
тяжести психических нарушений, уменьшению выраженности продуктивных и негативных
расстройств. Рецидивы при приёме оланзапина происходят значительно реже, чем при приёме
галоперидола.
Карбамазепин (тегретол; финлепсин).Усиливает тормозной эффект ГАМК, ослабляет
стимулирующее действие глутамата и аспартата, ингибирует Na – каналы мембран нервных
клеток. Как противосудорожное и при невралгии тройничного нерва.
Клоназепам (антелепсин; ривотрил). Противосудорожное при абсансах и
психомоторных кризах (в том числе у детей).
Нитразепам (радедорм; эуноктин). Противосудорожное Снотворное (6-8 часов).
Флунитразепам (рогипноль; седекс; гипнодорм). Снотворное (более 24 часов).
Флуразепам . Снотворное (более 24 часов).
Бротизолам (лендормин). Снотворное (около 5 часов).
Триазолам (хальцион; хлоразолам; новидорм; нуктан). Снотворное (1,5 – 5 часов).
Темазепам (сигнопам). Снотворное (6-8 часов).
Мидазолам (дормикум; фулсед; флормидал; версед). Короткий латентный период --- для
премедикации в хирургии (с кетамином), в том числе и детям.
Имипрамин (имизин; мелипрамин; норфанил). Антидепрессант со стимулирующим
эффектом (вплоть до тревоги и галлюцинаций, тремора); выраженный холинолитик; ингибитор
35
обратного захвата норадреналина, дофамина, серотонина. Делает сон поверхностным,
вследствие чего применяется при энурезе.
Кломипрамин (анафранил; гадифен). Антидепрессант, но преимущественно на обратный
захват серотонина (следовательно, не дает побочно тревоги и страха). Блокирует альфаадренорецепторы и Н 1 –гистаминорецепторы.
Опипрамол (инсидон; прамолан). Антидепрессант с нейролептическими свойствами;
противорвотное.
Внутри класса трицикликов выделяют два подкласса, различающиеся особенностями
химического строения: трициклики, являющиеся третичными аминами (tertiary amine tricyclics),
и трициклики, являющиеся вторичными аминами (secondary amine tricyclics). Многие из
трицикликов подгруппы вторичных аминов являются активными метаболитами третичных
аминов, образующимися из них в организме. Например, дезипрамин является одним из активных
метаболитов имипрамина, нортриптилин является одним из активных метаболитов
амитриптилина.
Третичные амины, как правило, отличаются более сильной седативной и противотревожной
активностью, чем вторичные амины, более выраженными побочными эффектами (Мхолинолитическими, антигистаминными, α-адреноблокирующими), более сильной
антидепрессивной активностью и более сбалансированным влиянием на обратный захват как
норадреналина, так и серотонина. Типичными представителями третичных аминов являются
амитриптилин, кломипрамин (анафранил), имипрамин (мелипрамин, тофранил), тримипрамин
(герфонал), доксепин, дотиепин (досулепин).
Вторичные амины (дезипрамин, нортриптилин, протриптилин), как правило, отличаются более
выраженной стимулирующей активностью, меньшим седативным и противотревожным
эффектом, лучше переносятся и дают меньше М-холиноблокирующих, антигистаминных и αадреноблокирующих побочных эффектов, но зато обладают и меньшей антидепрессивной
активностью и несбалансированностью (в большей степени ингибируют обратный захват
норадреналина, почти не влияя на обратный захват серотонина).
Выделяют также особую подгруппу так называемых атипичных трицикликов -- обладают
трициклическим строением, но для которых антидепрессивное действие либо не является
основным или главным в спектре их фармакологической активности, либо имеет другой
механизм, чем влияние на обратный захват моноаминов, характерное для классических
трицикликов:
Транквилизатор альпразолам (ксанакс), являющийся по строению триазоло-бензодиазепином и
соединяющий свойства сильного бензодиазепинового транквилизатора и трициклического
антидепрессанта.


Антипаркинсонический препарат амантадин (мидантан), являющийся по строению
трициклическим аминоадамантаном и соединяющий свойства антипаркинсонического
препарата и трициклика.
Противосудорожный препарат карбамазепин (финлепсин), являющийся по строению
трициклическим иминостильбеном и соединяющий свойства противосудорожного
препарата, трициклического антидепрессанта и нормотимика (стабилизатора настроения).
36



Целый ряд так называемых антидепрессивных нейролептиков трициклического строения,
в частности производных фенотиазина — тиоридазин (сонапакс), левомепромазин
(тизерцин), алименазин (терален); производных тиоксантена — хлорпротиксен,
флупентиксол (флюанксол); производных дибензодиазепина — клозапин (азалептин,
лепонекс). Антидепрессивное действие эти препараты проявляют исключительно в малых
дозах: за счет воздействия на пресинаптические рецепторы и усиления
дофаминергической передачи — механизма, противоположного угнетению
дофаминергической передачи при приёме нейролептиков в антипсихотической дозе.
Препарат тианептин (коаксил), являющийся трицикликом по строению, но имеющий
принципиально иной механизм действия, чем у типичных, классических трицикликов, а
именно облегчение обратного захвата серотонина с одновременной блокадой его
разрушения (то есть увеличение запасов серотонина в нейрональных депо).
Препарат аминептин (сюрвектор), являющийся трицикликом по строению (близким к
тианептину), но имеющий особый механизм действия (селективная блокада обратного
захвата дофамина при почти полном отсутствии блокады обратного захвата других
моноаминов) и отличающийся тем, что является почти единственным антидепрессантом,
для которого известно наркотическое пристрастие и который включён в международный
Schedule II (Controlled Substances).
Гетероциклические антидепрессанты
В эту группу выделяют антидепрессанты, имеющие тетрациклическое (четырёхциклическое)
строение и сходство по механизму действия (влияние на обратный захват моноаминов) с
трициклическими антидепрессантами. Иными словами, это «как бы трициклики» по механизму
действия, но не трициклики по химическому строению.
Препараты данной группы называют антидепрессантами второй генерации. Важнейшим
представителем этой группы является мапротилин (лудиомил). Условно в неё же можно отнести
пирлиндол, метралиндол, миртазапин (ремерон) и миансерин (леривон), так как эти препараты
тоже имеют тетрациклическое строение и в качестве одного из механизмов действия (но не
главного) имеют влияние на обратный захват моноаминов, однако не обладают всеми
характерными и для трицикликов, и для мапротилина побочными эффектами.
Известен целый ряд неспецифических подходов к получению транквилизирующему
эффекту – с неуточненным механизмом действия по отношению к рецепторным
медиаторам:
Бензоклидин (оксилидин) – небензодиазепиновый транквилизатор- уменьшает активность
корковых нейронов и угнетает активность ретикулярной формации ствола мозга, понижает
возбудимость сосудодвигательного центра, улучшает мозговое кровообращение. Он применяется
при лечении тревожных расстройств, в т.ч. тревожно-депрессивных состояний (особенно нерезко
выраженных и связанных с недостаточностью мозгового кровообращения). Особенно показан
больным пожилого возраста при атеросклерозе с церебральными нарушениями, артериальной
гипертензии, пароксизмальной тахикардии. Не имеет центрального миорелаксирующего
эффекта.
Производное пропандиола мепробамат влияния на бензодиазепиновые и холинергические
рецепторы не оказывает. Его анксиолитическое действие связано с угнетающим влиянием на
различные отделы ЦНС, включая таламус и лимбическую систему, миорелаксирующее действие
обусловлено торможением передачи возбуждения в области вставочных нейронов боковых рогов
спинного мозга, таламуса и гипоталамуса. Кроме лечения тревожных расстройств, мепробамат
37
применяют при климактерическом и предменструальном синдромах. Он менее эффективен, чем
бензодиазепины, и в настоящее время имеет ограниченное применение.
Анксиолитическое действие Мексидола связано с его модулирующим влиянием на все
мембраны за счет коррекции тканевой гипоксии (замещение кислорода в качестве акцептора
электронов для продуктов цикла Кребса и тканевого дыхания) и проявляется улучшением
системным синаптической передачи.
Барбитураты
Барбитураты с ультракоротким действием осуществляют болеутоляющие эффекты в
течение приблизительно одной минуты после внутривенного введения. Примерами могут
служить : метохекситал (бревитал), тиамилал (суритал), тиопентал (пентотал).
Барбитураты короткой и средней продолжительности: циклобарбитал, барбамил,
этаминал-натрий, буталбитал (фиоринал, фиорицет), бутобарбитал (бутизол), тальбутал
(лотузат), апробарбитал (алюрат), гексобарбитал, пентобарбитал (нембутал), секобарбитал
(амитал). После применения любого из этих лекарств внутрь действие начинается в течение 15
- 40 минут, а эффекты продолжаются до 6 часов.
Для получения снотворного или успокаивающего эффекта применяют препараты с
длительным действием: барбитал, фенобарбитал (люминал), барбитал-натрий, мефобарбитал
(мебарал). Воздействие от этих барбитуратов появляется примерно через один час и
продолжается в течение 7 -12 часов. Кроме того, они употребляются для успокоения в
дневное время и лечения приступов или небольшой тревожности.
Фенобарбитал ( люминал). Противосудорожное и снотворное – на 7 – 12 часов.
Седативное и спазмолитическое.
Бензонал (бензобарбитал). При полиморфных припадках судорог. Седативный эффект
небольшой.
Бензобамил. Противосудорожное при наличии очага в подкорковых узлах. Есть эффект
при головной боли и колебаниях настроения.
Гексамидин (примидон; милепсин). Противосудорожное с генерализованными
припадками.
Все барбитураты стимулируют микросомальное окисление.
В настоящее время на фармацевтическом рынке представлены несколько поколений
гипнотиков:
К препаратам первого поколения относятся барбитураты, паральдегид,
антигистаминные (Н 1-) препараты (особенно- доксиламин= донормил, дополнительно
имеет М- холинолитический эффект), пропандиол, хлоралгидрат.
38
Гипнотики второго поколения представлены широким спектром производных
бензодиазепина - нитразепам, флунитразепам, мидазолам, флуразепам, триазолам,
эстазолам,темазепам.
Третье поколение гипнотиков включает относительно новые препараты: производное
циклопирролона - зопиклон и производное имида-зопиридина - Ивадал (золпидем), а
также залеплон ------ агонисты различных подтипов постсинаптических ГАМКрецепторов.
Четвертое поколение -- мелатонин, гормон эпифиза, синтезируется из серотонина (в
свою очередь, последовательного метаболита триптофана); рецепторы имеются во всех
тканях и ЦНС и модулируют функционирование многих медиаторов, а также
восстанавливает суточные биоритмы и нормальный сон; препараты мелатонина:
мелаксен, мелапур, мелатон, юкалин. Агонист мелатониновых рецепторов –
рамельтеон.
В нейрохимии сна принимают участие гипокретин и орексин.
Гипокретин локализуется в дорзальном и латеральном гипоталамусе со
связями нейронов по всем отделам мозга и в том числе модулирует функцию
норадренэргических нейронов locus coeruleus (контроль сна- бодрствование, пищевого
поведения, эндокринных и кардио- васкулярных).
Орексин А модуляция нейроэндокринных функций.
Моноамины (биогенные амины) образуются в процессе декарбоксилирования
аминокислот.
«Отработав», моноамины дезаминируются для выведения азота в виде шлаков:
трансаминазный путь с образованием кетокислот (гидролитическое и окислительное
дезаминирование) и моноаминооксидазный путь с образованием альдегидов.
39
40
Неселективные (все моноамины) необратимые ИМАО








Ипрониазид
Ниаламид (нуредал; эсприл) --- при депрессиях с заторможенностью; при невралгии
тройничного нерва и других невропатических болях.
Изокарбоксазид
Прокарбоксазин
Фенелзин (нардил)
Паргилин (метиклотиазид)
Транилципрамин
Фуразолидон
Строго говоря, относить транилципрамин к этой группе не совсем корректно, т. к. он является
обратимым ингибитором, однако на диссоциацию его комплекса с ферментом и полное его
выведение из организма может понадобиться до 30 дней. Кроме того, он проявляет некоторую
селективность по отношению к МАО-А.
Обратимые селективные ингибиторы МАО А (по дезаминированию
серотонина, норадреналина, дофамина)





Моклобемид (аурорикс)
Пирлиндол (Пиразидол) ---сильнее- против серотонина; нет холинолитического эффекта.
Четырехциклическое соединение.
Бефол (типа моклобемида)
Клоргилин
Метралиндол (инказан) –Четырехциклическое соединение.
При приёме обратимых ИМАО соблюдать диету не обязательно.
Необратимые селективные ингибиторы МАО В (на дезаминирование
бета- фениламина.дофамина, тирамина)
Селегилин (юмекс; когнитив; сеган; сепатрем; депренил; элдеприл; тумекс) –сохранение
дофамина в пресинаптических синапсах (используют при паркинсонизме и нарколепсии).
Ингибиторы СОМТ
Энтакапон (комтан) – повышает биодоступность ДОФА за счет блокады на периферии.
Толкапон (тасмар; толкарен) – работает и на уровне ЦНС, и периферии.
Ингибиторы трансаминазы ГАМК
Вальпроат (депакин; конвулекс; ацедипрол). Противоэпилептическое средство, оказывает
центральное миорелаксирующее и седативное действие. Механизм действия связан с
повышением содержания ГАМК в ЦНС (за счет ингибирования ГАМК-трансферазы, а также с
уменьшением обратного захвата ГАМК в головном мозге), в результате чего снижается
возбудимость и судорожная готовность моторных зон головного мозга. По другой гипотезе,
действует на участки постсинаптических рецепторов, имитируя или усиливая тормозящий
эффект ГАМК. Возможное прямое влияние на активность мембран связано с изменениями
41
проводимости для K+. Улучшает психическое состояние и настроение больных, обладает
антиаритмической активностью.
Вингабарин (сабрил) - как вальпроат.
ИМАО, блокируя разрушение моноаминов моноаминоксидазой, повышают содержание
одного или нескольких медиаторных моноаминов (норадреналина, серотонина, дофамина,
фенилэтиламина и др.) в синаптической щели и усиливают моноаминергическую (опосредуемую
моноаминами) передачу нервных импульсов (нейротрансмиссию). По этой причине в
медицинских целях эти вещества используются в основном в качестве антидепрессантов.
Взаимодействие с лекарствами
Сочетание ингибиторов моноаминоксидазы с веществами, влияющими на обмен моноаминов,
может привести к непредсказуемому усилению их действия и быть опасным для жизни.
Список препаратов, которых следует избегать:












Психостимуляторы амфетаминовой группы, и родственные им — повышающие уровни
катехоламинов в синаптической щели (амфетамин, метамфетамин, сиднокарб, и др.).
Любые энтактогены (стимуляторы либерализации серотонина – психостимуляторы).
Средства от простуды, содержащие симпатомиметики (эфедрин, псевдоэфедрин,
фенилпропаноламин, фенилэфрин, хлорфенирамин, оксиметазолин и др.): колдрекс
терафлю, ринза, и т. п., спреи и капли для носа типа нафтизина.
Средства для похудания
Ингибиторы обратного нейронального захвата моноаминов:
o Кокаин
o Трициклические антидепрессанты (амитриптилин, дезипрамин, имипрамин, и др.)
o Ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI), например флуоксетин (прозак)
Декстрометорфан (ДХМ)
Метаболические предшественники моноаминов: ДОПА, метилдопа, 5-гидрокситриптофан
Резерпин
Антигистаминные
Барбитураты
Антихолинергические препараты
Петидин (демерол) и другие опиаты (риск угнетения дыхательного центра).
Продукты питания, несовместимые с ИМАО
Значительную опасность при использовании ИМАО представляет употребление в пищу
продуктов питания, содержащих различные моноамины и их метаболические предшественники.
В первую очередь это тирамин и его метаболический предшественник аминокислота тирозин, а
также триптофан. Тирамин, подобно амфетаминовым психостимуляторам, вызывает
высвобождение катехоламинов из нервных окончаний. Его совместный с ИМАО прием чреват
гипертоническим кризом. Триптофан используется организмом для выработки серотонина, и
употребление продуктов, содержащих большое его количество может повлечь за собой
серотониновый синдром.
Продукты питания, которых следует избегать:


Сыры, особенно выдержанные
Красное вино, пиво, особенно тёмное (в т. ч. и безалкогольное), эль, ликёры, виски.
42






Копчёности, колбасы и любые продукты из несвежего мяса
Маринованная, копчёная и вяленая рыба (свежая рыба относительно безопасна)
Экстракты дрожжей и пивные дрожжи (обычные пекарские дрожжи безопасны)
Белковые добавки
Бобовые (бобы, чечевица, фасоль, соя)
Квашеная капуста
Продукты, к которым следует относиться с осторожностью:









Белое вино, портвейн
Крепкие алкогольные напитки (опасность угнетения дыхательного центра)
Некоторые фрукты, такие, как бананы, авокадо, инжир, изюм, чернослив, малина, ананас,
кокосовый орех
Кисломолочные продукты (простокваша, кефир, йогурт, сметана)
Шоколад
Соевый соус
Арахис
Кофеин, теобромин, теофиллин (кофе, чай, матэ, кока-кола)
Шпинат
Необратимые неселективные ИМАО требуют отказа от вышеупомянутых веществ и
продуктов во время их употребления и в течение двух недель после окончания употребления. В
случае обратимых ИМАО ограничения диеты обычно бывают менее строгими и
распространяются на время, пока вещество сохраняется в организме (не более суток).
Антидепрессанты не действуют сразу — обычно должно пройти от двух до четырёх (восьми)
недель до того, как они начнут работать (исключение представляют собой так называемые
«быстрые» антидепрессанты, действие которых развивается уже к концу первой недели терапии:
наиболее известны среди них кломипрамин, нортриптилин, мапротилин, миртазапин,
венлафаксин, пароксетин и бупропион. Тем не менее часто присутствует и немедленный эффект,
который можно объяснить седативным или, наоборот, стимулирующим действием.
Нередко состояние пациентов, страдающих депрессией, оказывается резистентным к
проводимой терапии. Резистентными к первому антидепрессанту оказываются 40—60%
пациентов; по другим данным — около трети. Резистентная и хроническая депрессия являются
различными, не тождественными понятиями. Хронической депрессией называется депрессия,
протекающая более двух лет. Резистентной депрессией, согласно общепринятым критериям,
считается такая депрессия, при которой в течение двух последовательных курсов (по 3—4
недели) адекватной монотерапии фармакологически различными препаратами отмечается
отсутствие или недостаточность клинического эффекта (редукция симптоматики по шкале
Гамильтона или шкале Монтгомери — менее 50%).
После купирования депрессивной симптоматики лечение проводится 4—6 месяцев: это
обусловлено высокой вероятностью возникновения рецидива в данный период. При
рекуррентной депрессии необходимо рассмотреть вопрос о длительной профилактической
терапии антидепрессантами (в несколько лет), при биполярной депрессии — нормотимиками.
При сочетанном назначении антидепрессантов и препаратов других фармакологических групп
следует учитывать их лекарственные взаимодействия: результатом этих взаимодействий часто
является изменение интенсивности фармакологического эффекта, а также выраженности
побочных эффектов используемых лекарственных средств. К примеру, сочетанное применение
антидепрессантов с нейролептиками, транквилизаторами, антидепрессантами других групп,
43
пероральными контрацептивами, непрямыми антикоагулянтами, циметидином, салицилатами,
бутадионом, амидопирином приводит к замедлению метаболизма, усилению основных эффектов
и побочных действий обоих препаратов. При сочетанном приёме антидепрессантов с
противосудорожными препаратами или барбитуратами происходит усиление их метаболизма и
снижение концентрации в крови. Антидепрессанты не следует применять совместно с
симпатомиметиками и тиреоидином: при таком взаимодействии возможно развитие тахикардии и
её нежелательных следствий.
Поскольку различные антидепрессанты имеют разную химическую структуру, а также механизм
действия, побочные эффекты тех или иных групп, как правило, различаются.
Существуют общие для различных групп побочные эффекты — при применении
терапевтических доз, а также при передозировках: бессонница, возбуждение, развитие
маниакального синдрома, в некоторых случаях галлюцинации. Для коррекции этих состояний
обычно применяют нормотимики, нейролептики, бензодиазепины и некоторые другие средства.
Многие антидепрессанты, в частности флуоксетин, могут увеличить вероятность суицида в
первые месяцы терапии, особенно у детей и подростков.Чаще всего это связано с быстро
наступающим стимулирующим, энергизирующим действием, которое возникает прежде
наступления истинного антидепрессивного эффекта. Следовательно, по-прежнему
суицидоопасный больной таким образом может получить достаточно энергии и сил, чтобы
реализовать суицидальные мысли на фоне все ещё сохраняющегося плохого настроения и тоски.
Кроме того, многие антидепрессанты могут вызвать или обострить в начале терапии тревогу,
бессонницу или раздражительность, импульсивность, что тоже может привести к повышению
риска суицида.
При резком прекращении терапии ТЦА, ИМАО, СИОЗС или антидепрессантом некоторых
других групп, а иногда и при снижении дозировки, возможен синдром отмены, чаще всего
включающий в себя гриппоподобные симптомы, бессонницу, тошноту, сенсорные расстройства,
гипервозбуждение и длящийся, как правило, до одной-двух недель.
Гистамин
Синтезируется из гистидина при воздействии гистидиндекарбоксилазы и затем
стимулирует Н1 и Н2 — гистаминергические рецепторы.
При использовании блокаторов Н1-рецепторов нужно помнить об их рецепторной
поливалентности:
выраженный седативный эффект — димедрол, супрастин, дипразин;
альфа-адреноблокирующее действие — дипразин;
местно-анестезирующее — димедрол, тавегил, супрастин, дипразин, диазолин, фенкарол;
М-холиноблокирующее — супрастин и дипразин;
угнетение вегетативных ганглиев — димедрол.
Что касается Н2-блокаторов, то помимо прямого (=медиаторного) фармакодинамического
эффекта, для циметидина характерен отсроченный (=“гормональный” = down-эффект) эффект в
виде ингибирования микросомального связанного с цР450 и НАД·Н-зависимого окисления; для
ранитидина — то же, но в сочетании с индукцией цитозольного ацетилирования и
микросомального связанного с цР450 и НАДФ·Н-зависимого глюкуронирования; фамотидин не
имеет строгой закономерности в этом направлении.
Н1 — гистаминергические рецепторы:
Спазм крупных артерий кожи, ЖКТ, скелетных мышц, легких, сердца, органов
брюшной полости.
Повышение АД.
44
Усиление выхода гормонов гипофиза.
Спазм бронхов.
Положительный инотропный эффект на уровне предсердий.
Положительный хронотропный эффект (вплоть до аритмий).
Отрицательный дромотропный (брадикардия, снижение сердечного выброса, замедление
предсердно-желудочковой проводимости).
Возбуждение ЦНС.
Спазм мышц ЖКТ, желчного и мочевого пузыря.
Стимуляция гликогенолиза.
Выраженный анаболический эффект.
Повышение концентрации цГМФ.
Агонисты, специфические для субпопуляции рецепторов:
2-метилгистамин
триазолил-этиламин
пиридил-2-этиламин
Антагонисты, специфические для субпопуляции рецепторов:
димедрол
супрастин (-мепирамин)
пипольфен
диазолин
бенадрил
доксепин
гидроксизин
тавегил
хлорциклизин
трипеленнамин
пириламин
бензоциклогапетиофен
терфенадин (не проникает через гематоэнцефалический барьер)
Н2— гистаминергические рецепторы:
Расширение мелких артерий и снижение АД.
Усиление секреции всех железистых структур.
Угнетение функций гипофиза.
Усиление работы щитовидной железы.
Расширение бронхов.
Увеличение силы сокращений желудочков сердца.
Повышение частоты сокращений желудочков сердца.
Повышение функции автоматизма миокарда.
Седативный эффект.
Расслабление матки.
Замедление высвобождения катехоламинов и серотонина.
Усиление выброса активных медиаторов воспаления (из лизосом и др.) с развитием отека,
боли, зуда.
Адаптивная регуляция функции лимфоцитов и эозинофилов.
Повышение концентрации цАМФ.
Агонисты, специфические для субпопуляции рецепторов:
4-метилгистамин
гисталог (-бетазол)
димаприт
импромидин
тиоперамид
45
бетагистид (бетасерк)
Антагонисты, специфические для субпопуляции рецепторов:
буримамид
метиамид
циметидин (-гистодил; нейтронорм)
ранитидин
фамотидин
этидин
тиотидин
Агонисты, общие для Н 1 и Н2 — гистаминергических рецепторов:
гистамин
триазолилэтиламин
метоприн - ингибитор гистамин- N- метил трансферазы
Агонисты к Н 3 - рецепторам
импромидин
тиоперамид
бетагистид (бетасерк)
Н3-рецепторы выполняют функцию чувствительных к гистамину пресинаптических
рецепторов, представленных в основном в головном мозгу на гистаминергических нервах; они
регулируют синтез и высвобождение гистамина из пресинаптических нервных окончаний.
Предполагают, что эти рецепторы могут участвовать и в пресинаптической модуляции
высвобождения других медиаторов (норадреналина, дофамина, ацетилхолина, 5гидрокситриптамина). Недавно идентифицированный Н4-рецептор, родственный Н3-рецептору,
представлен в костном мозге, тимусе, на моноцитах и гранулоцитах периферической крови, в
селезенке, легких, печени, кишечнике. И хотя функции этого рецептора еще мало изучены,
известно, что при его стимуляции происходит увеличение продукции цитокинов и эйкозаноидов,
хемотаксис лейкоцитов и дендритных клеток. Клиническим признаком стимуляции Н4гистаминовых рецепторов при аллергической реакции, вероятно, является зуд.
Бетагистин (бетасерк) вызывает подъем мозгового кровотока и улучшает кровоснабжение
внутреннего уха, а кроме того оказывает влияние на нейроны вестибулярных ядер головного
мозга. При лечении головокружения терапевтический эффект этого препарата является
комплексным и включает три уровня воздействия: на кохлеарный кровоток, на центральный и
периферический отделы вестибулярного аппарата. Являясь функциональным аналогом
гистамина, бетагистин связывается с его Н1-рецепторами, локализованными в клетках
кровеносных сосудов внутреннего уха, вызывая местное улучшение микроциркуляции и
уменьшая эндолимфатический отек. На уровне центрального отдела бетагистин взаимодействует
с Н3-рецепторами головного мозга как сильный антагонист гистамина в пресинаптических
ауторецепторах.
Таким образом он регулирует высвобождение самого гистамина (усиление синтеза и
высвобождения) и некоторых других нейромодуляторов из нервных клеток. Благодаря этому
эффекту бетагистин способствует восстановительным процессам в ЦНС. Бетагистин снижает
возбудимость нервных клеток медиального вестибулярного ядра, оказывая тормозящее
воздействие на развитие нежелательных потенциалов действия в вестибулярном нерве, которые
участвуют в формировании чувства головокружения. Бетагистин не имеет выраженного
седативного эффекта.
У взрослых млекопитающих животных и человека тела гистаминергических нейронов головного
мозга расположены исключительно в гипоталамусе, преимущественно в его туберомамиллярных
ядрах, в которых выделяют 5 подгрупп. Только здесь происходит синтез нейронального
гистамина и обнаружен его синтезирующий фермент гистидиндекарбоксилаза и
46
соответствующая мРНК. Отростки гистаминергических нейронов иннервируют практически все
отделы мозга. Гистамин осуществляет своё действие через три типа рецепторов: Н1,
Н2(постсинаптические) и Н3 (пресинаптические), которые широко распространены в мозге.
Гистаминергическая система мозга участвует в регуляции различных функций, систем и реакций
организма, в патогенезе многих нарушений и заболеваний.
Гистамин играет роль нейромодулятора в ЦНС и участвует в регуляции энергетического
метаболизма, водного баланса, потреблении пищи, терморегуляции, сердечно- сосудистой
регуляции; принимает участие в поведенческой активности и активности коры головного мозга.
Глицин
Глициновый рецептор — один из наиболее распространенных тормозных рецепторов в
центральной нервной системе, находящийся на постсинаптической мембране многих нейронов,
чьим лигандом является глицин. Глициновый рецептор играет важную роль в передаче
тормозного сигнала в ЦНС
Глицин — одна из 20 основных аминокислот — используется в нервной системе млекопитающих
как тормозный нейромедиатор. Его функция — активация чувствительного к стрихнину
глицинового рецептора (ГлиР), находящегося на постсинаптической мембране. ГлиР входит в
суперсемейство никотинового ацетилхолинового рецептора. Все рецепторы данной группы —
это ионные каналы, состоящие обычно из 5 субъединиц. При связывании с лигандом сквозь
канал начинают проходить ионы, в зависимости от типа рецептора и градиента мембраны, тем
самым, изменяя мембранный потенциал. После связывания с глицином ГлиР повышает уровень
ионов хлора в клетке-мишени, тем самым гиперполяризуя мембрану. Связыванию глицина с
ГлиР препятствует стрихнин, вызывающий судороги алкалоид. Уровень глицина в нервной
ткани, а, следовательно, и распространенность ГлиР, выше всего в продолговатом мозге,
варолиевом мосту и спинном мозге. Например, с помощью глицина интернейроны спинного
мозга контролируют мышцу-разгибатель при болевом рефлексе, заставляя ее расслабляться.
Также существуют внесинаптические ГлиР, выполняющие ряд других функций.
Глицин - тормозной нейротрансмиттер в механизмах острой церебральной ишемии.
Аминокислота глицин служит медиатором в некоторых случаях постсинаптического
торможения в спинном мозге . Специфическим антагонистом глицина является стрихнин,
аминокислоты
Традиционно считалось, что глицин (glycine) проявляет нейротрансмиттерные свойства на
уровне спинного мозга , продолговатого мозга и моста , высвобождаясь в основном из
сегментарных интернейронов и проприоспинальных систем и ингибируя посредством аксодендритических и аксо-аксональных контактов мотонейроны . Позднее была доказана роль
глицина как тормозного нейротрансмиттера практически во всех отделах ЦНС . В головном
мозге большая плотность глициновых рецепторов обнаружена не только в структурах ствола , но
и в коре больших полушарий , стриатуме , ядрах гипоталамуса , проводниках от лобной коры к
гипоталамусу , мозжечке . Был сделан вывод, что ГАМК и глицин являются равноценными
нейротрансмиттерами , обеспечивающими защитное торможение в ЦНС , роль которого
возрастает в условиях повышенного выброса глутамата.
Ингибирующие свойства глицин проявляет посредством взаимодействия не только с
собственными глициновыми рецепторами , но и с рецепторами ГАМК . Вместе с тем
47
экспериментально доказано, что глицин в субмикромолекулярных концентрациях необходим для
нормального функционирования глутаматных NMDA-рецепторов. Активация NMDAрецепторов возможна лишь при условии связывания глицина с их специфическими
(нечувствительными к стрихнину) глициновыми сайтами, т.е. глицин является их ко-агонистом.
В нормальных условиях in vivo обычные концентрации эндогенного глицина полностью
связывают участки глутаматных рецепторов. Потенцирующее действие глицина на NMDAрецепторы проявляется в концентрациях ниже 0,1 мкмоль, а концентрации от 10 до 100 мкмоль
полностью насыщают глициновый сайт. Повышенные концентрации глицина, которые
возникают при ишемии (10-100 млмоль), не активируют NMDA-индуцированную
деполяризацию in vivo и, следовательно, не увеличивают эксайтотоксичность . Интересно, что
введение животным высоких доз глицина или некоторых его агонистов ( 1-амино-1карбоксициклопропана , являющегося почти полным агонистом, и D-циклосерина , обладающего
40-60% эффективности глицина) оказывает противосудорожное действие, а также усиливает
эффекты противоэпилептических средств. Такое влияние глицина и его агонистов было бы
невозможным, если бы основным механизмом нейротрансмиттера являлась активация
глутаматергических систем.
Наряду с нейротрансмиттерным глицин обладает также общеметаболическим действием,
связывает низкомолекулярные токсичные продукты (альдегиды, кетоны), в больших количествах
образующиеся в процессе ишемии. На фоне применения глицина отмечалось значимое снижение
концентраций продуктов оксидантного стресса в зоне ишемии.
Аналог глицина – глицисед и
глицин- канон.
Бета-аланин -- образуется из дигидроурацила или аспарагина; составная часть пантотеновой
кислоты и, соответственно, коэнзима А; в синтезе карнозина (бета- аланин + гистидин) и
анзерина. Агонист глицина. В препарате клималанин применяют в приступе “приливов” в
период климакса (неспецифический блок мембран лизосом тучных клеток).
Глутамат
Занимает центральное место в цикле Кребса, передаче аммиака в орнитин-цитруллиновый
цикл для образования мочевины, активации факторов свертывания крови, стимулирует синтез
цГМФ, усиливает ресинтез гликогена (на пути УДФГ), повышает эффективность
глюкокортикостероидов в ингибировании белкового синтеза в лимфоидной и мышечной ткани,
является предшественником ГАМК.
Возбуждает почти все центральные нейроны, взаимодействуя с аминокислотными
рецепторами (вплоть до эпилепсии).
В семействе глутаматных рецепторов, эндогенными лигандами которых являются так
называемые возбуждающие аминокислоты, глутаминовая и аспарагиновая, выделяют 2 группы:
ионотропные и метаботропные. Ионотропные глутаматные рецепторы сопряжены с ионными
каналами и по селективности к синтетическим лигандам разделяются на подтипы,
преимущественно активируемые NMDA (N-метил-D-аспартат), AMPA (-амино-3-гидрокси-5метил-4-изоксазол-пропионат) и каиновой кислотой. Классификация метаботропных
глутаматных рецепторов (mGluR), которых существует 8 подвидов, обусловлена различиями в
строении субъединиц. Общим свойством mGluR является то, что внутриклеточные реакции после
стимуляции рецепторов обусловлены изменением активности сопряженных с ними ферментных
систем.
NMDA-рецептор — ионотропный рецептор глутамата, селективно связывающий N-метил-Dаспартат (NMDA).Ион магния удаляется при деполяризации постсинаптической мембраны, на
48
которой находится рецептор. Одновременно с этим для функционирования рецептора должен
поступить в синаптическую щель глутамат. Такая активация рецептора вызывает открытие
ионного канала, неселективного к катионам, что ведет к притоку в клетку Na+ и, в небольшом
объеме, Ca+2, а K+ покидает клетку. Ионы кальция, вошедшие через канал, активируют
протеинкиназу CaMK-II. Происходит ее аутофосфорилирование и фосфорилирование ряда
белков нейрона-реципиента.
Эксайтотоксичность - цитотоксичность, свойственная возбуждающим нейротрансмиттерам ,
например, глутамату и аспартату .
Эксайтотоксичность усиливает многие неврологические заболевания , такие как нарушение слуха
, болезнь Альцгеймера или наследственные повреждения, вызванные первичной гипоксией.
В настоящее время считается, что в механизмах гибели нейрональных систем при ишемии ,
нейродегенеративных заболеваниях принимают участие процессы эксайтотоксичности.
Согласно этой теории, происходит избыточный выброс в постсинаптическую щель
возбуждающих нейромедиаторов, что приводит к гиперактивации постсинаптических
глутаматных рецепторов , и, как следствие, к нарушению проницаемости ионных каналов.
Избыточное накопление внутриклеточного кальция запускает каскад реакций с активацией
протеолитических ферментов и разрушением клеточных структур, ведет к увеличению синтеза
оксида азота , возрастанию перекисного окисления липидов ( ПОЛ ) с последующим развитием
окислительного стресса , нарушением синтеза нейротрофических факторов , а также к апоптозу .
Глутамат и аспартат - основные возбуждающие аминокислоты пирамидного тракта и
интернейронов - в определенных условиях могут становиться эксайтотоксинами.
Ионофор NMDA-рецепторов является участком связывания так называемых «канальных»
блокаторов (фенциклидина, кетамина, мемантина, МК-801).
Наибольшая плотность NMDA-рецепторов определяется в конечном мозге, прежде всего в
гиппокампе, коре больших полушарий, миндалине и стриатуме. Следует отметить, что именно
эти структуры прежде всего ответственны за память и обучение в традиционном понимании этих
слов и ассоциированы с сенсорной функцией, осуществление которой требует повышенного
ресурса синаптической пластичности. Представляет также интерес то, что указанные структуры
обладают низким порогом эпилептизации и высокой степенью возбудимости.
Во всех слоях гиппокампа выявлен высокий уровень NMDA-рецепторов, за исключением тел
нейронов пирамидного и гранулярного слоев, а также striatum lucidum (терминальная зона
мшистых волокон гиппокампа). Среди кортикальных областей ассоциативные зоны коры часто
имеют большую плотность рецепторов, чем проекционные зоны. Фронтальная, инсулярная,
пириформная, периринальная и передняя поясная кора также содержат больше количество
рецепторов в отличие от височной, затылочной, париетальной и задней поясной участков коры.
Гранулярные корковые области имеют выраженную ламинарность распределения NMDAрецепторов. Так, во внешних слоях I-III и слое Vа париетальной коры показана бoльшая
плотность рецепторов, чем в других корковых слоях.
NMDA-рецепторы опосредуют возбуждающее действие глутамата, однако, оно не
распространяется на все виды активации нейрона. Они не участвуют в возникновении быстрого и
кратковременного возбуждения, с которым связаны физиологические реакции (например,
защитный рефлекс отдергивания и др.). Быстрые возбуждающие постсинаптические потенциалы,
49
характерные для подобных реакций, формируются при участии ионотропных не-NMDAрецепторов.
Роль же NMDA-рецепторов велика в патологии нейронов, их гиперактивации и эпилептизации,
так как обеспечивают усиленную и длительную активацию нейронов. Показано, что селективный
антагонист NMDA-рецепторов – амино-5-фосфовалериановая кислота – предупреждает и
ослабляет гиперактивацию нейронов и судорожные реакции, но существенно не влияет на
физиологические двигательные реакции.
В физиологических условиях NMDA-рецепторы активируются миллимолярными
концентрациями глутамата, который присутствует в синаптической щели в течение нескольких
миллисекунд. При патологической импульсации рецепторы активируются микромолярными
концентрациями, но в течение значительно большего времени. В результате этого происходит
увеличение концентрации Са2+ в клетках и накопление ионов К+ во внеклеточном пространстве.
Дополнительным результатом активации NMDA-рецепторов является внутриклеточная
продукция активных форм кислорода, прежде всего супероксид-аниона и гидроксид-радикала.
При дефиците аргинина, субстрата нитроксидсинтазы, также может образовываться супероксиданион. В условиях избыточного образования различных радикалов возможно взаимодействие
вторичного мессенджера – оксида азота и супероксида с образованием пероксинитрита,
обладающего исключительно высоким окислительным потенциалом.
Глутамат играет важную роль в процессах дифференцировки, миграции и жизнеспособности
нейронов, в основном, через усиление входящего тока Ca++ .
Блокада NMDA рецепторов в пренатальный период [дизоцилпином (MK-801), фенциклидином,
этанолом] может вызывать апоптоз в уязвимых нейронах (селективная уязвимость, зависящая от
стадии развития).
При снижении кровотока ниже 20 мл/100 г/мин в мозге происходит формирование очагового
некроза на фоне ишемии, в основе которого лежат реакции глутамат-кальциевого каскада,
разворачивающиеся в первые минуты и часы после сосудистого инцидента.
В развитии глутамат-кальциевого каскада выделяют три основных этапа: индукция (запуск),
ампфликация (усиление повреждающего потенциала) и экспрессия (конечные реакции каскада,
непосредственно приводящие к гибели клетки).
Первый этап — индукция. 1). Патобиохимические реакции этого этапа запускаются
нарушениями энергетического метаболизма. Происходит активация анаэробного гликолиза и
формирование метаболического ацидоза. Снижение содержания АТФ, формирование лактатацидоза приводят к обесточиванию Na+/K+-АТФ-азной ферментной системы, которая управляет
энергозависимым ионным транспортом. Нарушение активного ионного транспорта
обусловливает пассивный отток K+ из клетки, приток Ca2+ и приводит к деполяризации мембран
нейрона. Нарушается секвестрация Ca2+ в митохондриях и эндоплазматическом ретикулуме, а
также усиливается высвобождение Ca2+ из органелл.
2). Другим более важным путем
2+
поступления Ca в клетку являются агонистозависимые Са 2+-каналы, регулируемые
рецепторами, которые активируются аминоацидергическими нейротрансмиттерами —
глутаматом и аспартатом. Перевозбуждение NMDA-рецепторов приводит к «шоковому»
открытию Ca2+-каналов и мощному притоку Ca2+ в нейроны с внезапным увеличением его
концентрации.
NMDA-рецептор представляет собой сложное надмолекулярное образование, имеющее
несколько сайтов регуляции: сайт специфического связывания медиатора (глутаматный сайт),
50
сайт специфического связывания коагониста (глициновый сайт), а также сайты, расположенные
на мембране (полиаминовый сайт) и в ионном канале, сопряженном с рецептором
(фенциклидиновый сайт). Развитие эксайтотоксичности глутамата в условиях ишемии может
происходить и при активации AMPA- и каинатных рецепторов. Удельный вес AMPA/каинатной
эксайтотоксичности может увеличиваться за счет повышения внеклеточного лактат-ацидоза.
Второй этап — амплификация — характеризуется внутриклеточным накоплением ионов Ca2+,
распространяющейся глутаматной эксайтотоксичности. Нарастание внутриклеточного уровня
Ca2+ в сочетании с повышением диацилглицерола изменяет активность ферментов,
модифицирующих мембранные белки, и особенно глутаматные рецепторы, тем самым
увеличивая чувствительность нейронов к возбуждающим сигналам глутамата. В результате чего
повышенная возбудимость может способствовать дальнейшему накоплению Ca2+ и усилению
выделения глутамата, причем одна массивно деполяризованная клетка индуцирует количество
глутамата, необходимого для возбуждения соседних нейронов. Таким образом, происходит
повреждение соседних нейронов, индуцирование дальнейшего выброса нейротрансмиттера и
развитие механизма распространения глутаматной эксайтотоксичности.
Альтернативной причиной повышения концентрации внеклеточного глутамата в соседних с
ишемизированными клетками нейронах является распространяющаяся депрессия — феномен,
при котором развивается преходящее нарушение ионного градиента мембран клеток мозга,
имеющее форму волны, движущейся по тканям мозга. В последние годы появились данные о
том, что наряду с Ca2+ в механизмах ишемического повреждения мозга принимают участие и
ионы Zn2+, в связи с чем возникло понятие Zn2+-опосредованной эксайтотоксичности. Причем
Zn2+-опосредованная гибель нейронов наиболее часта при глобальной ишемии.
Третий этап — экспрессия. На этом этапе происходит развитие оксидативного стресса и
накопление низкомолекулярных цитотоксических продуктов. Развитие оксидативного стресса в
условиях ишемии головного мозга протекает в несколько стадий и наиболее важной является
продукция АФК.
Наибольшее значение в защите нейрона в условиях ишемии имеет СОД (супероксид –
дисмутаза), которая содержат тиольные группы (цистеин, метионин и цистин), а также
гистидиносодержащие дипептиды (карнозин, анзерин, гомокарнозин).
Диссоциативная анестезия, вызываемая NMDA-антагонистами, характеризуется каталепсией,
амнезией и анальгезией.
Кетамин и другие NMDA-антагонисты наиболее часто сочетаются с диазепамом при анестезии в
ходе операций косметической и восстановительной пластической хирургии,а также при
оперировании ожогов. Кетамин является препаратом выбора при неотложных операциях, когда
анамнез пациента неясен, потому что он в меньшей степени подавляет дыхательную активность
и кровообращение по сравнению с другими анестетиками. Декстрометорфан широко
используется в качестве противокашлевого средства.
Подавление функции NMDA-рецептора вызывает ряд негативных симптомов. Так, угасание его
активности с возрастом может отчасти обусловливать ухудшение памяти в
старости.Шизофрению также связывают с неустойчивой активацией NMDA-рецептора.
Эндогенным NMDA-антагонистом является также кинуреновая кислота, повышение уровней
которой гипотетически связывают с ухудшением симптомов шизофрении.
51
Антагонисты NMDA-рецептора вызывают нарушения, схожие с вышеуказанными, а при их
избыточном или длительном приёме возникают «психотомиметические» эффекты,
напоминающие психозы при шизофренииNMDA-антагонисты метаболизируются печенью,и
частое их использование может вызвать толерантность, поскольку со временем печень ускорит
вывод активных веществ из кровотока.
NMDA-антагонисты могут вызвать серьёзное повреждение мозга в таких областях, как кора
поясной извилины и ретроспленальная кора. Обнаружено множество средств, способных снизить
риск нейротоксичности при использовании NMDA-антагонистов. Альфа-2 агонисты
центрального действия, такие как клонидин и гуанфацин, обладают наиболее специфическим
влиянием на этиологию токсического процесса. Нейротоксичность антагонистов могут снижать и
другие медикаменты, действующие на различные нейромедиаторные системы — это
антихолинергические препараты, диазепам, барбитураты , агонисты серотониновых 5-HT2A
рецепторов.
Неконкурентные прямого действия (блокаторы ионного канала):

Амантадин — терапия болезни Паркинсона и гриппа. Механизм лечебного действия
мидантана (ремантадин или римантадин) при паркинсонизме объясняют тем, что он
стимулирует выделение дофамина из нейрональных депо и повышает чувствительность
дофаминергических рецепторов к медиатору (дофамину); таким образом, даже при
уменьшении образования дофамина в базальных ганглиях создаются условия для
нормализации происходящих в них нейрофизиологических процессов. Имеются также
данные, свидетельствующие о том, что мидантан тормозит генерацию импульсов в
моторных нейронах ЦНС, являясь слабым антагонистом рецептора глутамата (NMDAreceptor antagonist).
Глудантан - глюкуронид амантадина. Механизм действия такой
же, как при применении амантадина. Введение в молекулу амантадина глюкуронидного
радикала несколько уменьшает его токсичность по сравнению с амантадином и улучшает
прохождение через гематоэнцефалический барьер.
Мемантин (нооджерон; абикса; мема; акатинол мемантин) — NMDA-антагонист,
используемый в терапии болезни Альцгеймера, но также проходящий клинические испытания в
качестве возможной терапии ряда других состояний, в их числе СДВГ, ВИЧ-ассоциированная
деменция, нистагм, рассеянный склероз. Мемантин оказывает нейропротективное,
антиспастическое, противопаркинсоническое действия. Является неконкурентным антагонистом
глутаматных N-метил-D-аспартат (NMDA)-рецепторов, тормозит глутаматергическую
нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов, оказывает
нейромодулирующее действие. Способствует нормализации психической активности, улучшает
память, повышает способность к концентрации внимания, коррекции двигательных нарушений.
Нельзя при судорожном синдроме.






Декстрометорфан — распространенное противокашлевое составляющее многих лекарств.
Кетамин — анестетик, психоактивное средство.
Закись азота — анестезия, в частности, при лечении зубов.
Рилузол — терапия амиотрофического латерального склероза.
Тилетамин — анестезия животных.
Мемантин — антагонист с умеренной аффинностью, зависимый от напряжения. Терапия
болезни Альцгеймера.
Ламотриджин - стабилизация пресинаптических мембран рецепторов аспартата и глутамата;
блок Na -каналов. Противосудорожное.
52
Фелбамат -аналог ламотриджина.
Флупиртин (катадолон)
оказывает анальгезирующее, миорелаксирующее и
нейропротекторное действие, основанное на непрямом антагонизме по отношению к NMDA
(N-метил-D-аспартат)-рецепторам и на активации нисходящих механизмов модуляции боли и
GABA-ергических процессов. В терапевтических концентрациях флупиртин не связывается с α1-,
α2-адренорецепторами, серотониновыми 5HT1-, 5НТ2-рецепторами, допаминовыми,
бензодиазепиновыми, опиоидными, центральными м- и н-холинорецепторами.Флупиртин в
терапевтических дозах активирует (открывает) потенциалнезависимые калиевые каналы, что
приводит к стабилизации мембранного потенциала нервной клетки. При этом происходит
торможение активности NMDA-рецепторов и, как следствие, блокада нейрональных ионных
каналов кальция, снижение внутриклеточного тока ионов кальция, торможение возбуждения
нейрона в ответ на ноцицептивные стимулы (анальгезия). В результате этих процессов
сдерживается формирование ноцицептивной сенситизации (болевой чувствительности) и
феномена "wind up" ("взвинчивания" - нарастания нейронального ответа на повторные болевые
стимулы), что предотвращает усиление боли, переход ее в хроническую форму, а при уже
имеющемся хроническом болевом синдроме ведет к снижению ее интенсивности. Установлено
также модулирующее влияние флупиртина на перцепцию (восприятие) боли через нисходящую
норадренергическую систему.Антиспастическое действие на мышцы связано с блокированием
передачи возбуждения на мотонейроны и промежуточные нейроны, приводящим к снятию
мышечного напряжения. Это действие флупиртина проявляется при многих хронических
заболеваниях, сопровождающихся болезненными мышечными спазмами (скелетно-мышечные
боли в шее и спине, артропатии, головные боли напряжения,
фибромиалгия).Нейропротекторные свойства препарата обеспечивают защиту нервных
структур от токсического действия высоких концентраций ионов внутриклеточного кальция, что
связано со способностью флупиртина вызывать непрямую блокаду нейрональных ионных
кальциевых каналов и снижать внутриклеточный ток ионов кальция.
Неконкурентные антагонисты аллостерического действия:
.
Аптиганел — связывается с Mg2+ сайтом.
Ремацимид — его основной метаболит представляет собой низкоаффинный антагонист.

HU-211, энантиомер сильнодействующего каннабиоида HU-210, не имеющий
психоактивных свойств каннабиоидов.
Глициновые антагонисты:
7-хлорокинуренат.




DCKA (5,7-дихлорокинуреновая кислота).
Кинуреновая кислота — вырабатывается в организме человека.
1-аминоциклопропанокарбоксильная кислота (ACPC)
Лакозамид--- с возможной антиэпилептической активностью, а также средство против
нейропатической боли при диабете.
Конкурентные антагонисты:



AP7 (2-амино-7-фосфоногептаноевая кислота)
APV (R-2-амино-5-фосфонопентаноат)
CPPene (3-[(R)-2-карбоксипиперазин-4-yl]-проп-2-энил-1-фосфоновая кислота)
53
Продолжаются клинические испытания двух, наименее токсичных, неконкурентных
антагонистов NMDA-рецепторов: ремацемида и магнезии . Эффективность применения этих
препаратов в первые часы после развития ишемического инсульта требует подтверждения в
больших клинических группах.
Проведенные исследования выявили способность эндогенных полиаминов ( спермина и
спермидина ) регулировать активность NMDA-рецепторов, способствуя их связыванию с
неконкурентными антагонистами ( дизолципин, МК-801 ) и увеличивая ионные потоки,
проходящие через NMDA-ассоциированные каналы, что подтвердило наличие полиаминового
модуляторного сайта на NMDA-рецепторах .
У детей при судорогах, заикании, тиках, гиперкинезах, кривошее, малых
приступах; головокружениях:
мексидол;
ноотропил;
глицин; глицисед;
агонист глицина- бета аланин клималанин ;
фенибут; пантогам;
тиагабин (блок обратного захвата ГАМК);
рудотель;
ламотриджин; фелбамат;
клозапин;
клоназепам;
тиапридал (нейролептик).
ДОФАМИН
Дофами́н — нейромедиатор. Также гормон, вырабатываемый мозговым веществом
надпочечников и другими тканями (например, почками).
По химической структуре дофамин относится к биогенным аминам, конкретно к катехоламинам.
Дофамин является предшественником норадреналина (и, соответственно, адреналина) в его
биосинтезе.
Дофамин является одним из химических факторов внутреннего подкрепления (ФВП) и служит
важной частью «системы поощрения» мозга, поскольку вызывает чувство удовольствия, влияет
на процессы мотивации и обучения. Дофамин естественным образом вырабатывается в больших
количествах во время позитивного, по субъективному представлению человека, опыта — к
примеру, секса, приёма вкусной пищи, приятных телесных ощущений, а также стимуляторов,
ассоцированных с ними. Нейробиологические эксперименты показали, что даже воспоминания о
позитивном поощрении могут увеличить уровень дофамина, поэтому данный нейромедиатор
54
используется мозгом для оценки и мотивации, закрепляя важные для выживания и продолжения
рода действия.
Дофамин играет немаловажную роль в обеспечении когнитивной деятельности. Активация
дофаминергической передачи необходима при процессах переключения внимания человека с
одного этапа когнитивной деятельности на другой. Таким образом, недостаточность
дофаминергической передачи приводит к повышенной инертности больного, которая клинически
проявляется замедленностью когнитивных процессов (брадифрения) и персеверациями. Данные
нарушения являются наиболее типичными когнитивными симптомами болезней с
дофаминергической недостаточностью — например, болезни Паркинсона.
Как и у большинства нейромедиаторов, у дофамина существуют синтетические аналоги: многие
наркотики увеличивают поток дофамина в 5—10 раз, что позволяет людям, которые их
употребляют, получать чувство удовольствия искусственным образом. Так, амфетамин
напрямую стимулирует выброс дофамина, воздействуя на механизм его транспортировки. Другие
наркотики, такие как кокаин и психостимуляторы, блокируют естественные механизмы
обратного захвата дофамина, увеличивая его концентрацию в синаптическом пространстве.
Морфий и никотин имитируют действие натуральных нейромедиаторов, а алкоголь блокирует
действие антагонистов дофамина
Если пациент продолжает перестимулировать свою «систему поощрения», постепенно мозг
адаптируется к искусственно повышаемому уровню дофамина, производя меньше гормона и
снижая количество рецепторов в «системе поощрения» (down – эффект), что побуждает
наркомана увеличивать дозу для получения прежнего эффекта. Дальнейшее развитие химической
толерантности может постепенно привести к очень тяжёлым изменениям в нейронах и других
структурах мозга, а в долговременной перспективе потенциально нанести серьёзный ущерб
здоровью мозга.
Для лечения болезни Паркинсона часто используют агонисты дофаминовых рецепторов.
Некоторые из антидепрессантов также обладают дофаминергической активностью.
Существуют и лекарственные препараты, блокирующие дофаминергическую передачу, например
антипсихотические средства. Резерпин блокирует накачку дофамина в пресинаптические
везикулы.
При некоторых психических заболеваниях, таких как шизофрения и обсессивно-компульсивное
расстройство, отмечается повышенная дофаминергическая активность в некоторых структурах
мозга (при шизофрении отмечается вдобавок пониженная активность дофамина в мезокортике и
префронтальной коре, а паркинсонизм связан с пониженным содержанием дофамина в
нигростриарном пути.
Предшественником дофамина является L-тирозин (он синтезируется из фенилаланина), который
гидроксилируется (присоединяет OH-группу) ферментом тирозингидроксилазой с образованием
L-DOPA, которая, в свою очередь, теряет COOH-группу с помощью фермента L-DOPAдекарбоксилазы, и превращается в дофамин. Этот процесс происходит в цитоплазме нейрона.
В больших концентрациях дофамин также стимулирует α- и β-адренорецепторы. Влияние на
адренорецепторы связано не столько с прямой стимуляцией адренорецепторов, сколько со
способностью дофамина высвобождать норадреналин из гранулярных пресинаптических депо, то
есть оказывать непрямое адреномиметическое действие.
Синтезированный нейроном дофамин накапливается в дофаминовых везикулах.
55
Далее дофамин выводится в синаптическую щель. Часть его участвует в передаче нервного
импульса, воздействуя на клеточные D-рецепторы постсинаптической мембраны, а часть
возвращается в пресинаптический нейрон с помощью обратного захвата.
Ауторегуляция выхода дофамина обеспечивается D2 и D3 рецепторами на мембране
пресинаптического нейрона. Обратный захват производится транспортером дофамина.
Вернувшийся в клетку медиатор расщепляется с помощью моноаминооксидазы (МАО) и, далее,
альдегиддегидрогеназы и катехол-О-метил-трансферазы до гомованилиновой кислоты.
Из всех нейронов ЦНС только около семи тысяч вырабатывают дофамин. Известно несколько
дофаминовых ядер, расположенных в мозге. Это дугообразное ядро, дающее свои отростки в
срединное возвышение гипоталамуса. Дофаминовые нейроны чёрной субстанции посылают
аксоны в стриатум (хвостатое и чечевицеобразное ядро). Нейроны, находящиеся в области
вентральной покрышки, дают проекции к лимбическим структурам и коре.
Основные дофаминовые пути:

мезокортикальный путь (процессы мотивации и эмоциональные реакции)

мезолимбический путь (продуцирование чувств удовольствия, ощущения награды и
желания)

нигростриарный путь (двигательная активность, экстрапирамидная система)
Тела нейронов нигростриатного, мезокортикального и мезолимбического трактов образуют
комплекс нейронов чёрной субстанции и вентрального поля покрышки. Аксоны этих нейронов
идут вначале в составе одного крупного тракта (медиального пучка переднего мозга), а далее
расходятся в различные мозговые структуры. Некоторые авторы объединяют мезокортикальную
и мезолимбическую подсистемы в единую систему, однако более обоснованно выделение
мезокортикальной и мезолимбической подсистем соответственно проекциям в лобную кору и
лимбические структуры мозга.
В экстрапирамидной системе дофамин играет роль стимулирующего нейромедиатора,
способствующего повышению двигательной активности, уменьшению двигательной
заторможенности и скованности, снижению гипертонуса мышц. Физиологическими
антагонистами дофамина в экстрапирамидной системе являются ацетилхолин и ГАМК.
Выделяют также тубероинфундибулярный путь (лимбическая система — гипоталамус —
гипофиз), инцертогипоталамический, диенцефалоспинальный и ретинальный (иногда, вдобавок
к этому, перивентрикулярную и ольфакторную системы).
В гипоталамусе и гипофизе дофамин играет роль естественного тормозного нейромедиатора,
угнетающего секрецию ряда гормонов. При этом угнетающее действие на секрецию разных
гормонов реализуется при разных концентрациях дофамина, что обеспечивает высокую
специфичность регуляции. Наиболее чувствительна к тормозящему действию
дофаминергических сигналов секреция пролактина, в меньшей степени — секреция
соматолиберина и соматотропина, в ещё меньшей — секреция кортиколиберина и
кортикотропина и в совсем малой степени — секреция тиролиберина и тиротропина. Секреция
гонадотропинов и гонадолиберина не угнетается дофаминергическими сигналами.
Дофаминергические подсистемы находятся под контролем или сами контролируют
норадренергические, серотонинергические, ГАМК-ергические, холинергические,
56
мелатонинергические, глутаматергические, пептидергические системы. ГАМК-ергические и
серотонинергические системы находятся в антагонистических отношениях с дофаминергической
системой, а норадренергическая и дофаминергическая системы в различных функциональных
состояниях функционируют однонаправленно: как в период бодрствования, так и в период сна.
Взаимодействия дофаминергической и холинергической системы сложны, в условиях
патологических процессов активность этих систем неоднозначна.
Дофамин вызывает повышение сопротивления периферических сосудов (менее сильное, чем под
влиянием норадреналина). Он повышает систолическое артериальное давление в результате
стимуляции α-адренорецепторов. Также дофамин увеличивает силу сердечных сокращений в
результате стимуляции β-адренорецепторов. Увеличивается сердечный выброс. Частота
сердечных сокращений увеличивается, но не так сильно, как под влиянием адреналина.
Потребность миокарда в кислороде под влиянием дофамина повышается, однако в результате
увеличения коронарного кровотока обеспечивается повышенная доставка кислорода.
В результате специфического связывания с дофаминовыми рецепторами почек дофамин
уменьшает сопротивление почечных сосудов, увеличивает в них кровоток и почечную
фильтрацию. Наряду с этим повышается натрийурез. Происходит также расширение
мезентериальных сосудов. Этим действием на почечные и мезентериальные сосуды дофамин
отличается от других катехоламинов (норадреналина, адреналина и др.). Однако в больших
концентрациях дофамин может вызывать сужение почечных сосудов.
Дофамин ингибирует также синтез альдостерона в коре надпочечников, понижает секрецию
ренина почками, повышает секрецию простагландинов тканью почек.
Дофамин тормозит перистальтику желудка и кишечника, вызывает расслабление нижнего
пищеводного сфинктера и усиливает желудочно-пищеводный и дуодено-желудочный рефлюкс. В
ЦНС дофамин стимулирует хеморецепторы триггерной зоны и рвотного центра и тем самым
принимает участие в осуществлении акта рвоты.
Через гематоэнцефалический барьер дофамин мало проникает, и повышение уровня дофамина в
плазме крови оказывает малое влияние на функции ЦНС, за исключением действия на
находящиеся вне гематоэнцефалического барьера участки, такие как триггерная зона.
Повышение уровня дофамина в плазме крови происходит при шоке, травмах, ожогах,
кровопотерях, стрессовых состояниях, при различных болевых синдромах, тревоге, страхе,
стрессе. Дофамин играет роль в адаптации организма к стрессовым ситуациям, травмам,
кровопотерям и др.
Также уровень дофамина в крови повышается при ухудшении кровоснабжения почек или при
повышенном содержании ионов натрия, а также ангиотензина или альдостерона в плазме крови.
По-видимому, это происходит вследствие повышения синтеза дофамина из ДОФА в ткани почек
при их ишемии или при воздействии ангиотензина и альдостерона. Вероятно, этот
физиологический механизм служит для коррекции ишемии почек и для противодействия
гиперальдостеронемии и гипернатриемии.
Наиболее известными патологиями, связанными с дофамином, являются шизофрения и
паркинсонизм, а также обсессивно-компульсивное расстройство. Различные независимые
исследования показали, что многие лица, страдающие шизофренией, имеют повышенную
дофаминергическую активность в некоторых структурах мозга (и пониженную
дофаминергическую активность в мезокортикальном пути и префронтальной коре). Для лечения
57
шизофрении применяются антипсихотики (нейролептики), которые блокируют рецепторы
дофамина (преимущественно D2-типа) и варьируются в степени аффинности к другим значимым
нейромедиаторным рецепторам. Типичные антипсихотики в основном подавляют рецепторы D2,
а новые атипичные антипсихотики и некоторые из типичных воздействуют одновременно на
целый ряд нейромедиаторных рецепторов: дофамина, серотонина, гистамина, ацетилхолина и
других.
Предполагается, что снижение уровня дофамина в мезокортикальном пути связано с
негативными симптомами шизофрении (сглаживание аффекта, апатия, бедность речи, ангедония,
уход из общества), а также с когнитивными расстройствами (дефициты внимания, рабочей
памяти, исполнительных функций). Антипсихотическое действие нейролептиков, то есть их
способность редуцировать продуктивные нарушения — бред, галлюцинации, психомоторное
возбуждение — связывают с угнетением дофаминергической передачи в мезолимбическом пути.
Нейролептики также угнетают дофаминергическую передачу и в мезокортикальном пути, что
при длительной терапии может приводить к усилению негативных нарушений.
Паркинсонизм связан с пониженным содержанием дофамина в нигростриарном пути.
Наблюдается при разрушении чёрной субстанции, патологии D-1-подобных рецепторов. С
угнетением дофаминергической передачи в нигростриарной системе связывают и развитие
экстрапирамидных побочных эффектов при приёме антипсихотиков— расстройств,
напоминающих симптомы болезни Паркинсона: лекарственного паркинсонизма, дистонии,
акатизии, поздней дискинезии.
С нарушением дофаминергической системы связывают такие расстройства, как ангедония,
депрессия, деменция, патологическая агрессивность, фиксация патологических влечений,
синдром персистирующей лактореи-аменореи, импотенция, акромегалия, синдром беспокойных
ног и периодических движений в конечностях.
Высокий уровень дофамина (преимущественно D2 рецепторы) подавляет
активность поля №6 и лимбической области коры головного мозга, что снимает корковый блок
пресинаптического высвобождения дофамина. Это, в свою очередь, приводит к усилению
постсинаптического влияния дофамина на экстрапирамидную систему (хвостатое ядро, бледный
шар, скорлупа), еще более усиливаемого глутаматом. Также увеличивается активность
гиппокампа, что при шизофрении за счет гистохимической асимметрии головного мозга
провоцирует обострение заболевания. При этом вмешательство антипсихотическими средствами
далеко неоднозначно по желательному эффекту сказывается на гормональном профиле.
Высокий уровень эстрогенов на фоне индуцируемой ими активации эндорфинов и
норадреналина может приводить к расстройствам мышления, галлюцинациям, бреду. При
высоком уровне дофамина снижается секреция гонадолиберина и тиролиберина, но нарастает
активность соматостатина и пролактостатина. Агонист дофамина парлодел используется при
галакторее.
Низкий уровень дофамина в черной субстанции растормаживает корковую активность
(поле № 6 и лимбическая область), что усиливает аутоингибирование пресинаптического
высвобождения дофамина. На уровне экстрапирамидной системы это ведет к паркинсонизму, а
также к брадифрении, усугубляемой высоким уровнем прогестерона, глицином и
бензодиазепинами (ГАМК-А рецепторы). Соответственно растормаживается активность
гонадолиберина, но блокируется соматостатин и пролактостатин. Последнее, в свою очередь,
отражается на уровне ЛГ, ФСГ, СТГ и особенно пролактина.
Т4 при его дефиците (первичный гипотиреоз)
усиление выхода тиролиберина и
гонадолиберина гипоталамуса. При гипотиреозе высокий уровень тиролиберина блокирует
пролактостатин, что растормаживает секрецию пролактина.
58
Стимуляторы Д2-рецепторов дофамина и/или ингибиторы его биотрансформации
угнетают образование пролактина (и ТТГ):
бромокриптин (абергин; бромэргон; парлодел; серокриптин; лактодель) –прямое
действие на дофаминовые рецепторы (в обход дегенерирующих нейростриатных нейронов);
усиление тревоги
лизурид (допергин; лисенил)
перголид (пермакс)
прамипексол (мирапекс)
ропинирол (реквил)
каберголин (достинекс)
апоморфин – рвотное действие (на уровне продолговатого мозга)
леводопа (после прохождения через ГЭБ трансформируется в дофамин) традиционно
применяется при паркинсонизме в сочетании с ингибиторами биотрансформации дофамина :
(когнитив = селегилин=сепатрем=сеган=юмекс=элдеприл=тумекс — ингибитор МАО-В);
(толкарен=тасмар =толкапон — ингибитор КОМТ); ( ингибитор периферического
экстрацеребрального декарбоксилирования – бенсеразид ----мадопар); (ингибитор
периферического экстрацеребрального декарбоксилирования- карбодопа--наком=тидомет=дуэллин=синемет).
проноран (пирибедил)—расширение артерий ног, глаз и головного мозга
(дополнительно к дофаминергическому эффекту; применяется для коррекции когнитивной
функции).
амантадин (мидантан; вирегит; глудантан; симметрел)— противовирусный и,
одновременно, антипаркинсонический дофаминергический препарат, химически —
трициклический аминоадамантан, производное адамантана.Механизм лечебного действия
мидантана при паркинсонизме объясняют тем, что он стимулирует выделение дофамина из
нейрональных депо и повышает чувствительность дофаминергических рецепторов к медиатору
(дофамину); таким образом, даже при уменьшении образования дофамина в базальных ганглиях
создаются условия для нормализации происходящих в них нейрофизиологических процессов.
Мидантан тормозит генерацию импульсов в моторных нейронах ЦНС, являясь слабым
антагонистом рецептора глутамата (NMDA-receptor antagonist). Производные амантадина в
лекарственных средствах: мемантин, римантадин, допамантин, тромантадин, вилдагриптин и
кармантадин.
Наоборот, средства, снимающие дофаминовое торможение, усиливают эффекты
пролактина и способствуют ожирению:
истощение местных резервов дофамина в гипоталамусе — резерпин; допегит
(метилдофа);
блокаторы дофаминергических Д2-рецепторов — антипсихотические (аминазин =
хлорпромазин, метеразин = прохлорперазин, трифтазин = трифторперазин, тиоридазин =
сонапакс = меллерил, галоперидол, тиапридал); прокинетики желудочно-кишечного тракта
(церукал = метоклопрамид, мотилиум = домперидон, сульпирид = эглонил).
Рецепторы Д1-подтипа (Д1 и Д5) — увеличение цАМФ; постсинаптическое торможение;
снижение тонуса артерий и вен (включая v. portae); стимуляция секреции паратгормона.
Д2-подтип (Д2, Д3, Д4) — пресинаптическая и постсинаптическая стимуляция (на уровне
полосатого тела — двигательная активность, при блокаде или дефиците медиатора —
паркинсонизм). Избыточная стимуляция на уровне лимбической системы наблюдается при
шизофрении (нейролептики — блокируют Д2-рецепторы).
Стимуляция пресинаптических рецепторов уменьшает синтез и высвобождение дофамина
из нервных окончаний.
59
Постсинаптический эффект усиливается в эстрогеновую фазу цикла (вплоть до бреда,
галлюцинации, расстройств мышления), а в прогестероновую фазу усиливается
пресинаптический эффект (с потерей интереса к жизни, бедностью речи, аффективными
уплощениями).
Блок образования цАМФ.
Регуляция секреции альдостерона (в клубочковой зоне коры надпочечников) и
натрийуреза (в нефроне), полового поведения (в т. ч. уровень vas deferens).
Снижение тонуса нижнего сфинктера пищевода и циркулярных мышц пилоруса и
пропульсивных мышц тонкого кишечника, усиление тонуса длинных мышц желудка.
Прокинетики ЖКТ являются антагонистами Д2-подтипа рецепторов и используются
также, как противорвотные (в качестве монотерапии не всегда эффективны, так как церукал
одновременно агонист серотониновых рецепторов IV гр. и антагонист 2-адренорецепторов, а
мотилиум дерепрессирует выделение из нервных окончаний ацетилхолина).
Метилдофа после прохождения гемато-энцефального барьера метаболизируется в
адреналин (и на уровне ствола мозга срабатывает как клофелин).
Интересно, что активность рвотного центра регулируется хеморецепторной триггерной
зоной дна четвертого желудочка, расположенной вне гемато-энцефального барьера и
подверженной воздействию веществ, циркулирующих в системе гомеостаза.
Апоморфин — прямой агонист.
Амфетамин, эфедрин, кокаин усиливают высвобождение дофамина из негранулярного
резерпиноустойчивого пула, а метилфенидат — из гранулярного пула, преодолевая ГАМКторможение. Таким образом, на уровне передней доли коры и nucleus accumbens реализуется
лекарственная зависимость от указанных средств.
Бензотропин (налогичное атропину, однако обладающее, кроме того, еще
антигистаминными свойствами, седативным эффектом, а также применяемое в качестве местного
анестетика). Назначается внутрь; применяется главным образом в лечении паркинсонизма для
уменьшения сниженной эластичности мышц и мышечных спазмов. Хорошо переносится
больными. Возможные побочные эффекты: сонливость и спутанность сознания.
Номифензин ( меритал; аливал) — лекарственное средство, антидепрессант. Является
агонистом дофаминовых рецепторов непрямого действия; имеет минимум побочных эффектов,
является неседативным, не проявляет антихолинергических свойств и не взаимодействует с
алкоголем.Механизм действия номифензина состоит в блокировке системы обратного захвата
катехоламинов, что приводит к увеличению количества медиатора в межсинаптическом
пространстве (антидепрессант выступает в роли агониста). При этом сильное влияние препарат
оказывает на норадреналиновые рецепторы и слабое - на 5-гидрокситриптаминовые Но в отличие
от классических трициклических антидепрессантов, действие которых на этом органичивалось,
номифензин зарекомендовал себя эффективным агонистом дофамина. Именно поэтому
применяется для лечения расстройств экстрапирамидной, эндокринной систем и болезни
Паркинсона.
Нейролептики (лечение психозов)
ФЕНОТИАЗИНЫ
Аминазин (хлорпромазин; ларгактил; гибернал; торазин). Седативное (психическая
активность). Снижение АД. Против рвоты, икоты. Гипертермии. Антипсихотическое (в том
числе алкогольный делирий). Блокирует эффекты ацетилхолина, гистамина, норадреналина и
дофамина (отсюда побочный эффект – экстрапирамидные нарушения). По структуре –
трехциклическое соединение и третичное аммониевое основание. Системные побочные
нежелательные эффекты ---анемии, агранулоцитоз, порфирии, холестаз, дерматозы.
Пропазин (промазин; ампразин; центрактил).
Левомепромазин (тизерцин; нозинан; дедоран). Эффективен и при невралгии
тройничного нерва, кожном зуде, болях при опоясывающем лишае, неврозах с бессонницей.
60
Алимемазин (терален; тералиджен; метилпромазин; тримепразин; валлерган). Легко
переносится. Антипсихотическое средство (нейролептик); оказывает антигистаминное,
спазмолитическое, серотонин-блокирующее и умеренное альфа-адреноблокирующее действие, а
также противорвотное, снотворное, седативное и противокашлевое действие. Антипсихотическое
действие обусловлено блокадой дофаминовых D2-рецепторов мезолимбической и
мезокортикальной системы. Седативное действие обусловлено блокадой адренорецепторов
ретикулярной формации ствола головного мозга; противорвотное действие — блокадой D2рецепторов триггерной зоны рвотного центра; гипотермическое действие — блокадой
дофаминовых рецепторов гипоталамуса. Начало эффекта — через 15–20 мин, длительность
действия — 6–8 ч. Обладает низкой антипсихотической активностью, поэтому при острых
психотических состояниях малоэффективен. В связи с хорошей переносимостью находит
применение в детской, подростковой и геронтологической практике ( в первую очередь, при
неврозах).
Метеразин ( хлормепразин; прохлорперазин; дикопал; новамин).При хроническом приеме
- гранулоцитопения.
Этаперазин (перфеназин). При страхе, напряжении, рвоте, икоте.
Трифтазин (стелазин; трифлуоперазин).Реже системные осложнения. Повышает
пролактин. Энергизирующий эффект ( нет слабости и оглушенности). Особенно хорош при
галлюцинациях.
Флуфеназин (пермитил; лиоген). Как трифтазин, но пролонгированный (в/м – на 1- 2
недели).
Тиопроперазин (тиоперазин; цефалин; вонтил; мажептил). Сильное противорвотное. Риск
агранулоцитоза.
Пипотиазин (пипортил).
Перициазин (неулептил; апамин). Для коррекции поведении (дисфория; психопатии) – в
том числе у детей. Противорвотное.
Тиоридазин (меллерил; сонапакс). При неврозах – тимоаналептик. Риск ретинопатии.
ТИОКСАНТЕНЫ
Хлорпротиксен (тарактан). При остром алкогольном психозе, нарушениях сна,
дерматозах с зудом. Выраженный холинолитик.
Эуклопентиксол (клопиксол).
Флупентиксол (флюанксол). Противопоказан при возбуждении и гиперактивности.
БУТИРОФЕНОНЫ
Галоперидол (сенорм). Без холинолитического эффекта, но хорош при рвоте различного
происхождения. Умеренная активизация.
Дроперидол. Для анестезии (операции; болевой шок); при возбуждении, рвоте.
Бенперидол (бензперидол; анквил; псикобен). Как дроперидол.
ДИФЕНИЛБУТИЛПИПЕРИДИНЫ
Флуспирилен (Имап; редептин). Для в/м введения 1 раз в неделю. Как галоперидол.
Пимозид (опан; норофен; анталон). Нет седативного влияния. Для амбулаторного
поддерживающего лечения.
Пенфлюридол (семап; лонгоран; оралептин). Пролонгированный при оральном приеме.
ИНДОЛЬНЫЕ
Карбидин (дикарбин). Антипсихотическое средство (нейролептик), блокирует
дофаминовые D2-рецепторы мезолимбической и мезокортикальной системы. Седативное
действие обусловлено блокадой адренорецепторов ретикулярной формации ствола головного
61
мозга; противорвотное действие - блокадой дофаминовых D2-рецепторов триггерной зоны
рвотного центра; гипотермическое действие - блокадой дофаминовых рецепторов гипоталамуса.
Блокада рецепторов в нигростриальных путях приводит к экстрапирамидным расстройствам, а в
тубулоинфундибулярной зоне - к гиперпролактинемии и галакторее. Оказывает также
антидепрессивное, антигистаминное, альфа-адреноблокирующее, М-холиноблокирующее и
антисеротониновое действие. Применяется при периодической, депрессивно-параноидной
шизофрении, циркулярной шизофрении с депрессивно-параноидной структурой приступов,
шизофрении с аффективными расстройствами, а также при других формах шизофрении с
депрессивно-бредовыми расстройствами; при алкогольных психозах.
Резерпин вызывает антипсихотический эффект только при применении в высоких дозах в
течение длительного времени. В связи с низкой антипсихотической активностью резерпин
используют главным образом с целью коррекции психических расстройств, обусловленных
сосудистыми нарушениями, в т.ч. при гипертонической болезни.Основным фармакологическим
свойством резерпина является его симпатолитическое действие, обусловленное тем, что под его
влиянием ускоренно выделяются (высвобождаются) катехоламины из гранулярных депо
пресинаптических нервных окончаний. Высвобожденные катехоламины подвергаются
инактивирующему действию моноаминоксидазы (МАО), что ведёт к уменьшению выхода
катехоламинов в синаптическую щель и ослаблению адренергических влияний на эффекторные
системы периферических органов, в том числе адренорецепторы кровеносных сосудов.Резерпин
оказывает сложное воздействие на организм. С влиянием на периферическую нервную систему в
значительной мере связано его антигипертензивное действие, а с влиянием на центральные
нейрохимические процессы — нейролептическое.
НЕЙРОЛЕПТИКИ - производные СУЛЬФОНИЛБЕНЗАМИДА
Тиаприд ( тиапридал; делпрал). При дискинезиях (тремор, хорея, тики), невропатических болях,
абстинентном синдроме, реактивных расстройствах поведения. Блок D2 -дофаминовых
рецепторов. Антипсихотическое средство (нейролептик); оказывает снотворное, седативное,
анальгезирующее действие. Устраняет дискинезии центрального происхождения. Обладает
выраженным анальгетическим эффектом как при интероцептивной, так и при экстероцептивной
боли. Антипсихотическое действие обусловлено блокадой дофаминовых D2-рецепторов
мезолимбической и мезокортикальной системы. Седативное действие обусловлено блокадой
адренорецепторов ретикулярной формации ствола головного мозга; противорвотное действие блокадой дофаминовых D2-рецепторов триггерной зоны рвотного центра; гипотермическое
действие - блокадой дофаминовых рецепторов гипоталамуса. Можно применять детям.
Сультоприд (барнетил; топрал). При агрессии и возбуждения--- только в стационаре.
Противопоказан при феохромоцитоме, брадикардии, гипокалиемии.
Амисульприд (солиан). При хроническом состоянии подавленности.
Прокинетики –блокаторы Д2—дофаминовых рецепторов.
Основные показания : тошнота при атонии ЖКТ, токсическом действии применяемых лекарств,
вегетоневрозах; ослабление тонуса и двигательной активности ЖКТ;
Основной побочный нежелательный эффект: усугубление или провокация паркинсонизма после
прохождения гематоэнцефалического барьера у пожилых; усугубление депрессии в
прогестероновую фазу цикла и усиление возбуждения ---в эстрогеновую фазу; разнонаправленная
динамика АД.
Эглонил (сульпирид). По структуре –сульфамоилбензамид. В психиатрической практике
сульпирид чаще всего используют в сочетании с другими нейролептиками и антидепрессантами в
случаях, сопровождающихся вялостью, заторможенностью, анергией, в том числе при
галлюцинаторно-бредовых и аффективных (в основном депрессивных) расстройствах, а также при
алкогольных психозах.
62
Как активирующее средство используется для лечения невротических нарушений при
вялотекущей шизофрении. В качестве антидепрессанта и при нарушениях поведения у детей
применяется для монотерапии депрессий различного происхождения. В связи с противорвотными
свойствами и защитным действием на слизистую оболочку желудка, а также благодаря
«успокаивающему» воздействию на ЦНС сульпирид, подобно метоклопрамиду, используют для
лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, хотя непосредственно он не
обладает антацидными свойствами.
Кроме того, его применяют в лечении мигрени, — для профилактики атипичных и осложнённых
вегетативными нарушениями форм.
Антипсихотическое действие сульпирида проявляется в дозах более 600 мг/сут, в меньших дозах
(до 600 мг/сут) преобладает стимулирующее и антидепрессивное действие. Сульпирид не
оказывает значительного воздействия на адренергические, холинергические, серотониновые,
гистаминовые и ГАМК-рецепторы.
Противопоказано при феохромоцитоме и порфирии. Риск провокации паркинсонизма у пожилых.
Метоклопрамид (церукал; реглан). По структуре – метоксибензамид. Противорвотное
средство, является специфическим блокатором дофаминовых (D2) и серотониновых рецепторов.
Оказывает противорвотное действие, устраняет тошноту и икоту. Снижает двигательную
активность пищевода, повышает тонус нижнего сфинктера пищевода, ускоряет опорожнение
желудка, а также ускоряет продвижение пищи по тонкой кишке, не вызывая диарею. Стимулирует
секрецию пролактина. Секреция желудка не меняется. Проходит гемато-энцефальный барьер.
Риск провокации паркинсонизма у пожилых.
Бромоприд (биморал) и Диметпрамид --- близкие по структуре и эффекту к церукалу.
Показаны у лиц с астенией и гипотонией, а у женщин детородного возраста в прогестероновую
фазу цикла.
Торекан (тиэтилперазин). Противорвотное средство центрального действия
(пиперазиновое производное фенотиазина); блокирует H1-гистаминовые рецепторы и
дофаминовые рецепторы в нигростриарных путях; в отличие от большинства фенотиазинов,
практически не оказывает антипсихотического действия. Оказывает также альфа-адрено- и Мхолиноблокирующее действие. Действует на хеморецепторную триггерную зону и на рвотный
центр. Устраняет головокружение, влияя на координационные центры в ретикулярной формации.
Эффект развивается быстро, обычно уже после первого введения.
Мотилиум (домперидон). Производное бензимидазолина.Противорвотный препарат,
стимулятор моторики ЖКТ. Домперидон - антагонист допамина, обладающий, аналогично
метоклопрамиду и некоторым нейролептикам, противорвотными свойствами. Однако в отличие от
этих препаратов домперидон плохо проникает через ГЭБ (резко снижен риск обострения
паркинсонизма), но домперидон стимулирует выделение пролактина из гипофиза. Противорвотное
действие, возможно, обусловлено сочетанием периферического (гастрокинетического) действия и
антагонизма к рецепторам допамина в триггерной зоне хеморецепторов.При приеме внутрь
домперидон увеличивает продолжительность антральных и дуоденальных сокращений, ускоряет
опорожнение желудка - выход жидких и полутвердых фракций у здоровых людей и твердых
фракций у больных, в случае, когда этот процесс был замедлен, и повышает давление сфинктера
нижнего отдела пищевода у здоровых людей.Домперидон не оказывает действия на желудочную
секрецию.
63
Среди нейролептиков (Н.С.) успокаивающий (седативный) эффект наиболее
характерен для хлорпромазина и сходных с ним по свойствам препаратов (промазина,
левомепромазина, хлорпротиксена), а также для клозапина.
Наряду с общим седативным эффектом Н. с. могут оказывать и избирательное
успокаивающее влияние на психоэмоциональную сферу: устранять или снижать чувство
напряженности, страха, беспокойства (транквилизирующий эффект).
Антипсихотическое действие, присущее всем Н. с., имеет свои качественные особенности у
отдельных препаратов. На основании клинического опыта различают общее («глобальное») и
избирательное антипсихотическое действие. Под общим антипсихотическим действием
подразумевается ослабляющее влияние Н. с. на полиморфную психотическую симптоматику.
Избирательное антипсихотическое действие сводится преимущественно к влиянию Н. с. на
определенные психопатологические синдромы (бред, галлюцинации, ступор).
Каждый препарат обладает собственным спектром психотропного действия, в котором
определенным образом сочетаются седативный, транквилизирующий, общий и
избирательный антипсихотический эффекты. Кроме того, каждому препарату свойственны
большее или меньшее влияние на соматовегетативную сферу и различная степень выраженности
экстрапирамидного эффекта. У некоторых Н. с. в процессе их длительного применения
обнаруживается активирующее влияние на психику и поведение (больные становятся живее,
активнее, улучшается их настроение, речь). Основные центральные эффекты Н. с. связаны с тем,
что препараты данной группы блокируют постсинаптические дофаминовые (т.е. чувствительные
к медиатору дофамину) рецепторы и тем самым нарушают дофаминергическую передачу
нервных импульсов в разных отделах ц.н.с.
Так, антипсихотический эффект Н. с. обусловлен, по-видимому, блокадой дофаминовых
рецепторов главным образом в мезолимбической и мезокортикальной системах головного мозга,
гипотермический эффект — блокадой рецепторов данного типа в центрах гипоталамуса,
экстрапирамидные расстройства — блокадой этих рецепторов в нигростриатной системе. Н. с. с
относительно низким сродством к дофаминовым рецепторам нигростриатной системы головного
мозга (клозапин, сульпирид) практически не вызывают экстрапирамидных нарушений. Блокадой
дофаминовых рецепторов тубероинфундибулярной системы головного мозга объясняется
способность Н. с. увеличивать выделение пролактина в кровь. Противорвотный эффект Н. с.
связан с блокадой ими дофаминовых рецепторов пусковой (триггерной) зоны рвотного центра на
дне IV желудочка мозга.
Выраженной противорвотной активностью обладают галоперидол; тиоперазин;
трифлуоперазин; мажептил (тиопроперазин); неулептил (перициазин); церукал; торекан (в том
числе – при головокружении); перфеназин =этаперазин (и при икоте); опипрамол; клозапин;
тизерцин (левомепромазин); хлорпротиксен.
Вызываемое Н. с. угнетение межнейронной передачи в ретикулярной формации ствола
мозга играет, по-видимому, малую роль в механизме антипсихотического эффекта и коррелирует
лишь с общим угнетающим (седативным) действием препаратов данной группы.
Длительное применение Н. с. сопровождается развитием феномена гиперчувствительности
дофаминовых рецепторов, что является причиной возникновения одного из побочных эффектов
— синдрома поздней дискинезии.
64
Многие Н. с. взаимодействуют не только с дофаминовыми рецепторами, но и с другими
типами специфических рецепторов (адренергическими, холинергическими, гистаминовыми,
серотониновыми), чем обусловлено наличие в спектре фармакологической активности отдельных
препаратов соответствующих эффектов. Так, Н. с., обладающие a-адреноблокирующими
свойствами (хлорпромазин и др.), вызывают гипотензивный эффект; препараты с мхолиноблокирующей (атропиноподобной) активностью понижают секрецию экзокринных желез,
тонус
гладких
мышц
внутренних
органов.
Из числа диалкиламиноалкильных производных фенотиазина в медицинской практике
часто используют хлорпромазин и левомепромазин, в действии которых преобладает
психоседативный компонент. В связи с этим указанные препараты эффективны при всех видах
психомоторного и эмоционального возбуждения.
Хлорпромазин характеризуется
выраженным соматовегетативным компонентом действия и обладает гипотензивными,
гипотермическими, противовоспалительными и миотропными спазмолитическими свойствами, а
также a-адреноблокирующей, м-холиноблокирующей, антигистаминной и антисеротониновой
активностью, обусловленной сродством к соответствующим рецепторам. Этот препарат
применяют при психомоторном возбуждении, страхе, тревоге, напряжении и бессоннице у
психически больных, при острых психозах, протекающих с бредом, галлюцинациями и другими
психотическими расстройствами, кроме депрессий.
Левомепромазин (тизерцин), в отличие от хлорпромазина не вызывающий депрессий,
показан в основном при тревожно-депрессивных и тревожно-бредовых состояниях.
Пиперидилалкильные производные фенотиазина тиоридазин и перициазин оказывают
умеренное успокаивающее действие при относительно слабом антипсихотическом эффекте, что
позволяет назначать их при состояниях эмоциональной неустойчивости, повышенной
возбудимости, напряженности. Терапевтическое действие перициазина проявляется в случаях
нарушения поведения вследствие психопатических и психопатоподобных расстройств.
Тиоридазин показан при тревожно-депрессивных состояниях без выраженного возбуждения. К
данной группе производных фенотиазина относится и алименазин, обладающий относительно
низкой антипсихотической активностью. Он применяется в основном как седативное средство
при психосоматических расстройствах, навязчивости, фобиях и нейровегетативных нарушениях.
В связи с наличием антигистаминной активности алимемазин эффективен при аллергических
заболеваниях и кожном зуде.
К основным алкилпиперазинилпропильным производным фенотиазина относятся
тиопроперазин, трифлуоперазин, перфеназин и флуфеназин.
Последние три препарата по нейролептической активности в 10—20 раз превосходят
хлорпромазин, а по выраженности седативного действия уступают ему. Высокая каталептогенная
активность в эксперименте коррелирует у них с выраженным экстрапирамидным эффектом,
наблюдаемым в клинике. Особенностью психотропного спектра Н. с. этой подгруппы является
сочетание хорошо выраженного общего и избирательного (преимущественно на
галлюцинаторно-бредовой синдром) антипсихотического действия. Кроме того, эти препараты
оказывают значительное активирующее влияние на психическое состояние больных. Наиболее
интенсивное общее антипсихотическое действие отмечается у флуфеназина и особенно у
тиопроперазина. Однако тиопроперазин чаще других Н. с. этой группы вызывает
экстрапирамидные, преимущественно гиперкинетические и дискинетические, расстройства.
Применяют препарат для лечения острых и хронических психозов, главным образом при
неблагоприятно протекающей шизофрении с кататонической и гебефренной симптоматикой.
Флуфеназина деканоат отличается от флуфеназина продолжительным действием.
65
Антипсихотический эффект после однократного внутримышечного введения масляного раствора
этого препарата продолжается 1—2 нед. и более (до 5 нед.). Он эффективен при разных формах
шизофрении, особенно при наличии ступорозно-кататонических расстройств, при параноидных
состояниях с аффектом страха и др. Тиоксантены по химическому строению и
фармакологическим свойствам близки к производным фенотиазина. Основной препарат данной
группы Н. с. — хлорпротиксен, по седативной, адрено- и серотонинблокирующей активности
соответствующий хлорпромазину. Хлорпротиксен эффективен преимущественно при
галлюцинаторно-бредовой и периодической формах шизофрении, острых алкогольных психозах,
психоневротических состояниях, сопровождающихся страхом, беспокойством, психомоторным
возбуждением и агрессивностью. Кроме того, хлорпротиксен применяют как противорвотное
средство, в малых дозах — как седативное средство при неврозах и нарушениях сна. К данной
группе Н. с. относят также зуклопентиксол, оказывающий выраженное антипсихотическое
действие, связанное, по-видимому, с блокадой дофаминовых рецепторов в ц.н.с. До развития
антипсихотического действия отмечается быстрый, преходящий, зависимый от дозы седативный
эффект.
Препарат используют при маниакальной фазе маниакально-депрессивного синдрома; умственной
отсталости в сочетании с психомоторным возбуждением, ажитацией и другими расстройствами
поведения; сенильном слабоумии с параноидными идеями, спутанностью сознания,
нарушениями поведения.
.
К производным бутирофенона относятся галоперидол, дроперидол и трифлуперидол. Эти
препараты обладают сильным психоседативным действием и не оказывают существенного
влияния на функции в.н.с. и уровень АД, т.к. относительно избирательно блокируют
центральные
и
периферические
дофаминовые
рецепторы.
Адреноблокирующее действие у производных бутирофенона выражено в меньшей степени, а
холиноблокирующие свойства практически отсутствуют. Спектр психотропной активности Н. с.
данной группы характеризуется наличием выраженного антипсихотического действия с
преимущественным влиянием на галлюцинаторно-бредовой синдром, в связи с чем они
применяются при параноидных бредовых и маниакальных состояниях, ажитированных
депрессиях и других психотических состояниях, сопровождающихся галлюцинациями, бредом и
психомоторным возбуждением. У производных бутирофенона (особенно у галоперидола и
дроперидола) выражена способность потенцировать действие средств для наркоза, снотворных,
анальгетиков и других веществ, угнетающих ц.н.с., что позволяет использовать указанные Н. с.
вместе с другими нейротропными средствами для подготовки больных к операциям,
купирования болевого синдрома, нейролептаналгезии, профилактики болевого шока. Кроме того,
производные
бутирофенона
назначают
в
качестве
противорвотных
средств.
Препараты из группы дифенилбутилпиперидинов (пимозид, флушпирилен и др.) по спектру
фармакологической активности близки к бутирофенонам, но эффект, вызываемый ими при
однократном использовании, более продолжителен вследствие их медленной абсорбции. В связи
с этим пимозид и флушпирилен применяют в основном для поддерживающей терапии психозов.
По своей активности пимозид превосходит галоперидол и приближается к трифлуперидолу, но
оказывает более выраженное по сравнению с последним стимулирующее действие.
Из производных бензамида в качестве Н. с. используют сульпирид, сультоприд, тиаприд.
Сульпирид блокирует преимущественно дофаминовые рецепторы лимбических структур
(«атипичный» нейролептик); характеризуется умеренной нейролептической активностью,
которая сочетается у него со стимулирующим и антидепрессивным действием, противорвотными
свойствами и умеренной антисеротониновой активностью. Седативного и противосудорожного
действия сульпирид не оказывает и не потенцирует эффекты барбитуратов и анальгетиков.
66
Практически не влияет на функции нигростриатной дофаминергической системы головного
мозга, поэтому обычно не вызывает экстрапирамидных расстройств. Не влияет на содержание
пролактина в крови. Сульпирид применяется в основном при депрессивно-бредовых и
депрессивно-галлюцинаторных ступорозных состояниях. Эффективен при психосоматических
расстройствах, протекающих с нарушениями функций желудочно-кишечного тракта,
головокружениями, болевым синдромом, а также при мигрени и посттравматическом синдроме.
Сультоприд оказывает выраженное антипсихотическое и седативное действие, устраняет
раздражительность, возбуждение, агрессивность. Применяется при остром маниакальном
синдроме; в острой стадии шизофрении с возбуждением; при возбуждении у больных
алкоголизмом; при органических психозах с нарушениями поведения, агрессивностью;
нестабильности
поведения
у
психически
больных.
Тиаприд обладает умеренной антипсихотической и анксиолитической активностью, а также
аналгезирующими свойствами. Показан при возбуждении и агрессивности, особенно у больных
хроническим алкоголизмом; делирии; нарушениях поведения в пожилом и старческом возрасте;
дискинезиях центрального происхождения (в т.ч. при гиперкинезах); болях, особенно
интенсивных и упорных.
При назначении Н. с. возможно развитие различных побочных эффектов, среди
которых наиболее часто встречаются экстрапирамидные расстройства, депрессия, обострение
психоза, делирий, расстройства функций ЦНС, метаболические и эндокринные нарушения,
аллергические реакции, дерматиты, поражения печени, гематологические изменения.
Нейролептики противопоказаны при повышенной чувствительности к ним, не применяются или
применяются с осторожностью при заболеваниях печени и почек, тяжелых органических
заболеваниях ц.н.с., недостаточности кровообращения, нарушениях кроветворения.
На примере фенотиазинов можно разобрать сложные механизмы взаимодействия
лекарственного средства и организма.
Дофаминергические рецепторы:
Снижение возбудимости передней центральной извилины (поле 6) коры больших
полушарий, а также поясной и гиппокампальной извилины ---- подавление продуктивной
симптоматики психозов ( при передозировке – депрессия и обострение психоза); возможен
синдром фармакологического ускользания – при шизофрении.
Сонливость ребенка при грудном вскармливании.
В качестве лекарственной болезни может развиваться поздняя (через недели и даже годы
после отмены) дискинезия (трифтазин чаще , а клозапин -- неэкстрапирамидные клиникотонические судороги); LE – клетки и антитела антиядерные (на аминазине в 30- 50 %); аллергия
по коже и слизистой 3-5%.
Синдром отмены встречается часто.
Блок стимулирующего контроля скорлупы – гиперкинезы.
Блок стимулирующего контроля бледного шара ---нейролепсия (при сопутствующем
тиреотоксикозе ригидность проявляется сильнее). Нейролепсия: тиоксантены>
галоперидол>трифтазин>аминазин>клозапин>тиоридазин>сульпирид.
67
Блок стимулирующего контроля хвостатого ядра --- брадифрения.
Снижение возбудимости триггерной зоны продолговатого мозга в области 4 желудочка --подавление рвоты и икоты: тиоридазин>фторфеназин>трифтазин>сульпирид>аминазин.
В гипоталамусе : снятие ингибирующего контроля и расторможение выхода либеринов с
увеличением синтеза пролактина, уменьшением синтеза соматотропина и кортикотропина ( с
дисменореей, аменореей, галактореей, гинекомастией, снижением тестостерона и импотенцией,
повышением аппетита и ожирением), увеличением альдостеронстимулирующего гормона , в
итоге, альдостерона ( с задержкой Na и H2 О), дискоординацией работы терморегулирующего
центра (гипертермия у пожилых; тепловой удар в жаркую погоду; гипотермия у детей – особенно
припередозировке галоперидола).
На уровне миокарда – отрицательный инотропный эффект, замедление реполяризации;
усугубление ишемии при исходной ИБС И нарушения ритма.
Альфа- адренергические рецепторы.
Блок агонистов на уровне ретикулярной формации ствола и гиппокампа – с исчезновением
восходящего тонизирующего влияния на кору и нисходящего облегчающего влияния на
спинальные рефлексы---- гипноседативный синдром (тиоксантены> галоперидол>
аминазин>тиоридазин>трифтазин>клозапин>тимозид), миорелаксация скелетных мышц (с
усугублением дистоний).
Блок агонистов на уровне периферических артерий --- релаксация со снижением АД и
ортостатизмом; коллапс; провокация ишемии мозга и сердца; нарушение эйякуляции.
М-холинергические рецепторы.
Блок агонистов на уровне коры – с дискоординацией процессов возбуждения и торможения
(дисфункция высшей нервной деятельности (преобладание возбуждения и провокацией
продуктивных симптомов психоза). Холинолитический эффект: клозапин>
фенотиазины>тиоксантены>галоперидол.
Блок агонистов на уровне железистого аппарата бронхов, всего желудочно- кишечного
тракта—угнетение секреции с сухостью (при индивидуальной передозировке клозапина гиперсаливация, а тиоперазина – потливость и себорея лица).
Блок агонистов на уровне гладких мышц круговой мышцы глаза, мочевого пузыря, ЖКТ -- соответственно с парезом аккомодации (глаукома), задержкой мочеиспускания (особенно
опасно при аденоме простаты), атоническими запорами (вплоть до динамической кишечной
непроходимости). На уровне артерий малого таза -- сужение (ухудшение эрекции с
импотенцией)
М- тип (5 НТ2 ) серотонинергические рецепторы.
Блок агонистов на уровне пресинаптических рецепторов лимбической системы с
ингибированием высвобождения серотонина --- анксиолитический эффект (наиболее сильное
седативное действие у клозапина).
68
Н1 – гистаминергические рецепторы.
Блок агонистов на уровне тучных клеток со стабилизацией лизосом (облегчение зуда при
дерматозах).
Ноцицептивные рецепторы.
Раздражение слизистых оболочек ЖКТ, кожи, сетчатки глаз- с дистрофией и концентрацией
препарата в меланоцитах --- с развитием тошноты и рвоты (вплоть до обострения язвенной
болезни), дерматитов и фотодерматитов, токсической ретинопатии.
Система биотрансформации ксенобиотиков.
За счет ингибирования ряда ферментных систем: токсические проявления при
взаимодействии (имипрамин, фепромарон); снижение глюкуронирования (снижение
детоксицирующих возможностей; холестатическая желтуха).
Возможны (фенотиазины и тиоксантены) пороки развития (редко), часто – гипотрофия
плода с вегетативными кризами и экстрапирамидной симптоматикой в первую неделю после
рождения.
Как результат идиосинкразии может развиться агранулоцитоз в ранние сроки лечения (особенноклозапин и метеразин); в поздние сроки --- кардиомиопатия, атрофия зрительного нерва,
некротический нефроз.
Согласно распространённому представлению, основные различия типичных и
атипичных антипсихотиков заключаются в том, что последние не вызывают или редко
вызывают экстрапирамидные нарушения. В действительности существуют и другие характерные
для атипичных нейролептиков особенности: значительно меньшая вероятность повышения
пролактина (гиперпролактинемии), возникновения так называемого NIDS (нейролептикиндуцированного дефицитарного синдрома) и нейролептической, положительное влияние на
негативную симптоматику и когнитивные нарушения
Основное действие типичных антипсихотиков связывают преимущественно с их антагонизмом к
D2-рецепторам дофамина и снижением нейротрансмиссии в различных дофаминергических
системах: антипсихотики угнетают дофаминергическую передачу не только в мезолимбическом
нервном пути, но также и в нигростриарном, тубероинфундибулярном и мезокортикальном. Со
снижением активности мезолимбических дофаминергических нейронов связывают способность
этих препаратов редуцировать психотическую симптоматику, с угнетением дофамина в
нигростриарном пути — экстрапирамидные побочные эффекты. Действие типичных
нейролептиков на тубероинфундибулярный путь вызывает нейроэндокринные нарушения, в том
числе гиперпролактинемию, а угнетение дофамина в мезокортикальном пути и в лобной области
коры головного мозга приводит к усилению негативных расстройств (нарастанию апатии,
безынициативности), усилению когнитивной дисфункции, возникновению или ускорению
прогрессирования дефекта. Особенностью же действия атипичных антипсихотиков является их
селективное действие на мезолимбическую дофаминергическую передачу — при минимальном
влиянии на нигростриарный путь и тубероинфундибулярный, что снижает вероятность
экстрапирамидных, эндокринных и психических побочных эффектов.
Кроме того, для большинства атипичных нейролептиков характерен антагонизм к
серотониновым рецепторам второго типа 5-HT2, объясняющий, по мнению некоторых
исследователей, влияние (впрочем, недостаточно доказанное) на негативную симптоматику
69
(эмоциональную тупость, безразличие, асоциальность и т. п.) и нарушения мышлении. Между
серотонином и дофамином существуют реципрокные взаимоотношения, и блокада 5-HT2рецепторов вызывает высвобождение дофамина в префронтальной коре (любопытно отметить,
что психодислептики, например псилоцибин, являются мощнейшими агонистами 5-HT2рецепторов, то есть оказывают эффект, противоположный атипичным антипсихотикам).
Существуют и другие механизмы, объясняющие характерное для атипичных нейролептиков
терапевтическое действие и сравнительно невысокий риск возникновения побочных эффектов.
Так, амисульприд в низких дозах избирательно блокирует пресинаптические дофаминовые
рецепторы, активизируя высвобождение дофамина; в высоких дозах он является эффективным
антагонистом постсинаптических дофаминовых рецепторов. Для арипипразола свойствен
частичный агонизм к дофаминовым рецепторам: он выступает как функциональный антагонист в
мезолимбическом дофаминовом пути, где повышенный уровень дофамина, по мнению
исследователей, обуславливает развитие продуктивных симптомов (бреда и галлюцинаций), но
является функциональным агонистом в мезокортикальном пути, где снижение активности
дофамина, по-видимому, обуславливает развитие негативной симптоматики и когнитивных
нарушений.
Отсутствие или малую вероятность возникновения экстрапирамидной симптоматики при приёме
атипичных нейролептиков объясняют также низким уровнем связывания этих препаратов с D2рецепторами в терапевтических дозировках: у пациентов, у которых уровень связывания остаётся
ниже 75%, экстрапирамидные нарушения не возникают. К примеру, уровень связывания D 2рецепторов клозапина в терапевтических дозах находится в пределах 20—67%. В других случаях
низкую вероятность возникновения экстрапирамидных расстройств объясняют высокой
степенью сродства к 5-НТ2-рецепторам (при отсутствии чрезмерной блокады D2-рецепторов в
терапевтических дозах).
Отмечаемые часто различия в действии типичных и атипичных нейролептиков не являются
абсолютными. В классе типичных антипсихотиков можно отметить средства, при приёме
которых редко возникают экстрапирамидные нарушения (например, перициазин, тиоридазин);
для таких атипичных антипсихотиков, как рисперидон, оланзапин и зипрасидон, характерен риск
экстрапирамидных нарушений, возрастающих при повышении дозы. Рисперидон же блокирует
D2 рецепторы гипоталамуса и вызывает гиперпролактинемию даже в большей степени, чем
классические антипсихотики; нередко вызывает повышение пролактина и амисульприд;
повышение пролактина при приёме зипрасидона, оланзапина возможно лишь в редких случаях.
В целом класс атипичных нейролептиков характеризуется немалыми различиями, касающимися
как механизма действия, так и терапевтической эффективности и побочных действий; можно
встретить мнение, что разделение антипсихотиков на типичные и атипичные, вероятно, стоит
пересмотреть. Некоторые из нейролептиков (флупентиксол, тиоридазин) одни авторы относят к
классическим препаратам, другие — к атипичным. Нет единства мнений и по поводу отнесения к
той или иной группе сульпирида.
Обладая значительно лучшей переносимостью, чем традиционные антипсихотики, и при этом
нередко столь же эффективно купируя психозы, атипичные нейролептики, тем не менее, чаще
способны индуцировать метаболические нарушения, приводящие к возникновению ожирения,
сахарного диабета, сердечно-сосудистых заболеваний.
Клозапин ыл изъят из оборота в связи с относительно частыми случаями смертей от
агранулоцитоза; в 1990 году он был возвращён в клиническую практику по причине его
уникальных свойств, но с указанием на необходимость контроля картины крови в ходе лечения.
Выяснилось, что клозапин эффективно влияет не только на продуктивные симптомы
70
шизофрении (бред, галлюцинации, подозрительность, нарушения мышления), но и на
негативные, не вызывая при этом обострения продуктивной симптоматики, в отличие от
классических антипсихотиков, которые в малых дозах (к примеру, галоперидол или
трифлуоперазин) также могут оказывать растормаживающее действие и положительно влиять на
негативные расстройства, а в высоких дозах сами индуцируют вторичную негативную
симптоматику. Эти же свойства характерны и для других атипичных антипсихотиков.
Считается, что антидепрессивный эффект некоторых нейролептиков обусловлен блокадой 5HT1А-рецепторов. По данным опубликованного в 2009 году в журнале The Lancet (англ.)русск.
метаанализа, охватившего 150 двойных слепых исследований, амисульприд, клозапин, оланзапин
и арипипразол оказались значительно эффективнее, чем типичные антипсихотики, в способности
редуцировать депрессивную симптоматику, в то время как у рисперидона этого превосходства
выявить не удалось.
Повышение пролактина при терапии некоторыми атипичными антипсихотиками
предположительно может приводить к развитию депрессивных нарушений, враждебности и
тревоги. У пациентов с индуцированной типичными нейролептиками гиперпролактинемией
нередко наблюдались эмоционально-личностные расстройства, раздражительность, снижение
настроения, нарушения сна. По-видимому, те же нарушения могут возникнуть при лечении
рисперидоном и такими нетипичными нейролептиками 1-го поколения, как сульпирид и
амисульприд. По данным М. Иванова и соавт. (2009), гиперпролактинемия, индуцируемая
нейролептиками, связана с высоким риском развития негативной симптоматики, депрессии,
расстройств сна и тревоги.
Клозапин характеризуется высокой степенью седации; оланзапину и кветиапину присущ
умеренный седативный эффект. Рисперидон, амисульприд, зипрасидон и арипипразол
характеризуются слабо выраженным седативным эффектом, сертиндол — практически полным
отсутствием седации
В начальном периоде терапии седативный эффект может быть полезным и желаемым
результатом у пациентов, страдающих бессонницей, однако долговременная седация способна
привести к дистрессу, стать потенциально опасной по причине возможных нарушений суждений,
мышления и моторных навыков. Седация может ошибочно трактоваться как негативная
симптоматика шизофрении, приводить к ухудшению когнитивного и социального
функционирования и к уменьшению возможностей психологической реабилитации пациентов.
Сонливость — очень частый побочный эффект ряда атипичных (клозапин, рисперидон,
оланзапин, кветиапин) антипсихотиков. Данный эффект обусловлен, по-видимому, блокадой
гистаминовых, дофаминовых и адренорецепторов. Сильнее всего сонливость обычно выражена в
начале лечения, при длительном приёме она обычно несколько ослабевает. При наличии у
пациента возбуждения этот побочный эффект можно считать скорее терапевтическим, но в
дальнейшем выраженная сонливость, особенно дневная, и чрезмерная продолжительность
ночного сна становятся помехой для общения, профессиональной деятельности и активного
отдыха. Бороться с сонливостью можно снижением дозировки препарата, приёмом суточной
дозы на ночь или сменой препарата. Медикаментозное лечение данного побочного эффекта
разработано слабо, сравнительно безопасным средством считается кофеин.
71
Клозапин вызывает сонливость, нередко выраженную и упорную, очень часто. Нередко её
вызывает и кветиапин, притом в наиболее низких дозах (100—200 мг/сут). Оланзапин вызывает
сонливость реже, и эффект её дозозависим; дозозависим он и у рисперидона: в обычных дозах (<
6 мг/сут) вероятность сонливости меньше, чем у других атипичных (оланзапин, клозапин,
кветиапин) и типичных антипсихотиков.
Как правило, мета-анализы показывают меньший риск возникновения экстрапирамидных
расстройств при применении атипичных антипсихотиков, чем при применении типичных.
Например, поздняя дискинезия при приёме атипичных нейролептиков встречается крайне редко,
однако её нельзя избежать совсем. В частности, наблюдения за пациентами в течение года
показали, что поздняя дискинезия встречается в 17 раз реже при применении оланзапина, чем
галоперидола. В другом исследовании нежелательные явления, связанные с экстрапирамидной
симптоматикой, были зарегистрированы у 19% леченных оланзапином пациентов и у 45%
получавших галоперидол.
Акатизия возникает при применении практически всех антипсихотических средств, включая
клозапин; риск её возникновения не связан с выраженностью антидофаминергического эффекта.
Злокачественный нейролептический синдром возникает при приёме атипичных антипсихотиков,
по-видимому, не реже, чем при приёме классических
Рисперидон обладает слабовыраженной дозозависимой способностью вызывать
экстрапирамидные расстройства, в дозировках 8—10 мг/сут — поздние дискинезии, при этом в
дозах свыше 10 мг/сут риск развития экстрапирамидных нарушений сопоставим с риском их при
приёме галоперидола. Аналогичный дозозависимый характер свойственен и риску развития
экстрапирамидных расстройств (в частности, паркинсонизма и поздней дискинезии) при приёме
амисульприда (особенно в дозах свыше 300 мг/сут), обладающего сопоставимым
неврологическим профилем толерантности с рисперидоном. Сходный риск возникновения
экстрапирамидных побочных эффектов характерен и для оланзапина (а также, по-видимому, для
зипрасидона). Клозапин и кветиапин характеризуются наименьшим риском возникновения
экстрапирамидных расстройств.
Риск развития гиперпролактинемии особенно высок при применении рисперидона (наблюдается
более чем у половины пациентов, принимающих данный препарат; рисперидон и амисульприд
могут увеличивать уровень пролактина даже в большей мере, чем типичные нейролептики (при
применении арипипразола, оланзапина, кветиапина и клозапина гиперпролактинемия обычно
малозначительна — носит преходящий характер, и уровень пролактина постепенно снижается до
нормальных показателей).
Гиперпролактинемия вызывает нагрубание молочных желез и галакторею, снижает секрецию
половых гормонов, включая эстрогены и тестостерон, может снизить половое влечение и
нарушить половую функцию, вызвать увеличение массы тела, аутоиммунные нарушения, водный
и электролитный дисбаланс женщин снижненный уровень половых гормонов может
приводить к нарушению менструального цикла и аменорее, бесплодию гиперандрогении
(гипертрихоз, акне, себорея волосистой части головы, избыточное слюноотделение, поредение
волос). У мужчин проявлениями гиперпролактинемии могут быть снижение или отсутствие
либидо и потенции, уменьшение вторичных половых признаков, бесплодие вследствие
олигоспермии, гинекомастия. Одним из осложнений гиперпролактинемии как у мужчин, так и у
женщин может быть развитие опухоли гипофиза. При длительной гиперпролактинемии как у
женщин, так и у мужчин возможно снижение плотности костной ткани вследствие снижения
уровня гормонов, развитие остеопороза, возникновение сердечно-сосудистых нарушений, а у
72
женщин в постменопаузе повышается риск развития рака молочной железы. В целом для
гиперпролактинемии характерен повышенный риск злокачественных новообразований
Психические проявления длительной гиперпролактинемии могут включать в себя депрессию,
тревогу, раздражительность, нарушения сна; могут отмечаться также жалобы неспецифического
характера (повышенная утомляемость, слабость, снижение памяти, боли в области сердца без
четкой локализации и иррадиации).
При появлении признаков гиперпролактинемии необходимо снизить дозу нейролептика или
перейти на препарат, меньше влияющий на секрецию пролактина. Другой вариант — назначение
бромокриптина (2—10 мг/сут), амантадина или других дофаминомиметиков. Для профилактики
гиперпролактинемии необходимо регулярно расспрашивать пациентов о симптомах, связанных с
повышением уровня пролактина, а при назначении рисперидона, амисульприда, сульпирида (как
и при назначении типичных антипсихотиков) регулярно контролировать уровень пролактина в
плазме.
Повышение веса нередко возникает при терапии клозапином, рисперидоном и оланзапином.
Последствия ожирения, вызванного нейролептиками, по-видимому, ничем не отличаются от
последствий ожирения любой другой этиологии: они включают в себя повышенный риск
ишемической болезни сердца, артериальной гипертонии, онкологических заболеваний, сахарного
диабета, остеоартроза, апноэ во сне, желчекаменной болезни, инфаркта миокарда и инсульта.
Способствуя гиперхолестеринемии, ожирение ещё больше увеличивает риск ишемической
болезни сердца. Средства для борьбы с ожирением разработаны слабо, основную роль играют
диета и физические упражнения.
По данным неконтролируемых исследований и клинических наблюдений, клозапин и оланзапин
повышают риск нарушения толерантности к глюкозе и развития сахарного диабета; роль в
возникновении диабета может играть не только ожирение, но и снижение чувствительности к
инсулину, наблюдающееся при терапии оланзапином и рисперидоном Развитие
инсулорезистентности может происходить и независимо от изменения массы тела; зачастую
возникновение диабета при приёме антипсихотиков не обусловлено ожирением
Развитие гиперлипидемии на фоне терапии нейролептиками связано, по-видимому, с
повышением массы тела, хотя обсуждались и другие возможные механизмы возникновения этого
побочного эффекта. Гиперлипидемия является основным фактором развития сердечнососудистых заболеваний и часто сопровождается диабетом 2-го типа.
Риск возникновения нарушений в глюкозном и липидном метаболизме оценивается как высокий
при применении клозапина и оланзапина, как промежуточный — при применении кветиапина (а
также низкопотентных типичных антипсихотиков хлорпромазина и тиоридазина), как
минимальный — при использовании арипипразола, рисперидона, зипрасидона (а также
галоперидола и других высокопотентных типичных антипсихотиков). По другим данным,
рисперидон характеризуется промежуточным риском возникновения метаболических нарушений
вызывает повышение веса значительно чаще, чем высокопотентные типичные нейролептики.
Некоторые атипичные антипсихотики, в особенности оланзапин и клозапин, могут вызвать
диабетический кетоацидоз и гиперосмолярную кому; возможность диабетического кетоацидоза
всегда следует иметь в виду, так как его психические проявления легко спутать с симптомами
шизофрении
Редко диагностируемым, однако частым и серьёзным побочным эффектом антипсихотических
средств может быть полидипсия — состояние, при котором человек выпивает большое
73
количество (до 20 литров в день) жидкости без чувства жажды и потребности в воде.
Переизбыток воды приводит к водной интоксикации: головным болям, расплывчатости зрения,
тошноте, сонливости; в тяжёлых случаях к повышению температуры тела, сухости кожи, дрожи,
слюнотечению, рвоте, поносе, коме. Полидипсия зачастую не расценивается пациентами и их
близкими как болезненное явление, её симптомы могут приписываться сахарному или
несахарному диабету.
[
Артериальная гипотония при применении антипсихотиков обычно развивается в начале лечения
и при увеличении дозы; в этот период желательно регулярно проводить ортостатическую пробу
(измерять артериальное давление в положении стоя и лёжа). При возникновении у пациентов
тяжёлой ортостатической гипотонии необходимо предупредить, чтобы они не вставали резко и
без посторонней помощи. Особенно тяжёлые последствия ортостатической гипотонии
отмечаются у пожилых пациентов и больных ишемической болезнью сердца: в частности,
возможно развитие обмороков, сопряжённых с травматизмом (повреждения внутренних органов,
переломы, в том числе и шейки бедра, вывихи, гематомы). Гипотония у пациентов, страдающих
ишемической болезнью сердца, может способствовать манифестации приступов стенокардии,
инфаркта миокарда и даже внезапной смерти
Медленное повышение дозы, использование низких доз, дробный приём препаратов и
использование нейролептиков, не оказывающих антиадренергического действия, помогают
уменьшить риск ортостатической гипотонии
Артериальная гипотония может вызывать рефлекторную тахикардию и в редких случаях
приводить к шоку. При заболеваниях сердца может представлять опасность увеличение частоты
сердечных сокращений в покое. Тахикардия может также возникать при отсутствии
артериальной гипотонии, в этих случаях её можно лечить низкими дозами β-блокаторов
(например, атенололом).
Удлинение интервала QT свыше 500 мс при приёме антипсихотиков указывает на риск
пируэтной тахикардии, которая может приводить к обмороку, фибрилляции желудочков и
смерти. При лечении зипрасидоном необходимо своевременно выявлять факторы риска
пируэтной тахикардии: врождённое удлинение интервала QT, брадикардию, гипокалиемию,
гипомагниемию, сердечную недостаточность, печёночную и почечную недостаточность,
передозировку зипрасидона. Назначение других нейролептиков также следует ограничить
пациентам с синдромом врождённого удлинения интервала QT и пациентам с нарушениями
ритма в анамнезе; следует избегать применения нейролептиков на фоне гипокалиемии.
Желательно предварять нейролептическую терапию (за исключением наиболее
кардиобезопасных препаратов: оланзапин, кветиапин), регистрацией ЭКГ в 12 стандартных
отведениях. При лечении антипсихотиками, удлиняющими QT-интервал, желательно проводить
повторные исследования концентрации калия и магния, а также регулярное мониторирование
ЭКГ (при увеличении QT-интервала более чем на 25% от нормальных показателей
рекомендуется под контролем ЭКГ прекратить терапию или снизить дозу антипсихотика)
В редких случаях на фоне терапии нейролептиками возможно развитие миокардита, имеющего
токсический или аллергический характер. В частности, клозапин (которому в наибольшей мере
свойствен риск токсико-аллергического воздействия на миокард) может вызывать эозинофилию,
сопряжённую с развитием эозинофильной кардиомиопатии.
[
74
Антихолинергическое действие нейролептиков проявляется разнообразными симптомами,
включая сухость во рту, запор, тахикардию, задержку мочи, расстройства терморегуляции[24],
нарушения аккомодации, обострение закрытоугольной глаукомы Эти побочные явления часто
возникают при терапии клозапином — чаще всего умеренно выраженные, но иногда
вызывающие опасные последствия (например, нераспознанная непроходимость кишечника
может привести к смерти; в жаркую погоду возможен тепловой удар) В меньшей степени риск
развития антихолинергических эффектов характерен для оланзапина. У остальных атипичных
антипсихотиков вероятность развития антихолинергических эффектов в процессе лечения
невелика, в особенности этот риск незначителен для кветиапина.
Приём клозапина и оланзапина может вследствие антихолинергического действия привести к
ухудшению когнитивных функций; антихолинергическое действие нейролептиков может
проявляться нарушением внимания, памяти, общим торможением центральной нервной системы.
Возможны развитие сонливости, спутанности сознания, а также делирия, галлюцинаций.
Клозапин
Расперидон
Палиперидон (инвега)
Амисульприд (солиап)
Запрасидон (зелдокс)
Сертиндол (сердолект)
Оланзапин (запрекса)
Кветиапин (сероквель)
Арипипразол (абилифакт)
Азенапин (сарфис).
Атипичными трицикликами называют препараты, обладающие трициклическим строением,
но для которых антидепрессивное действие либо не является основным или главным в спектре их
фармакологической активности, либо имеет другой механизм, чем влияние на обратный захват
моноаминов, характерное для классических трицикликов.
К атипичным трицикликам относятся:

Транквилизатор альпразолам (ксанакс), являющийся по строению триазолобензодиазепином и соединяющий свойства сильного бензодиазепинового транквилизатора
и трициклического антидепрессанта.
75





Антипаркинсонический препарат амантадин (мидантан), являющийся по строению
трициклическим аминоадамантаном и соединяющий свойства антипаркинсонического
препарата и трициклика.
Противосудорожный препарат карбамазепин (финлепсин), являющийся по строению
трициклическим иминостильбеном и соединяющий свойства противосудорожного
препарата, трициклического антидепрессанта и нормотимика (стабилизатора настроения).
Целый ряд так называемых антидепрессивных нейролептиков трициклического строения,
в частности производных фенотиазина — тиоридазин (сонапакс), левомепромазин
(тизерцин), алимемазин (терален); производных тиоксантена — хлорпротиксен,
флупентиксол (флюанксол); производных дибензодиазепина — клозапин (азалептин,
лепонекс). Антидепрессивное действие эти препараты проявляют исключительно в малых
дозах: за счет воздействия на пресинаптические рецепторы и усиления
дофаминергической передачи — механизма, противоположного угнетению
дофаминергической передачи при приёме нейролептиков в антипсихотической дозе.
Препарат тианептин (коаксил), являющийся трицикликом по строению, но имеющий
принципиально иной механизм действия, чем у типичных, классических трицикликов, а
именно облегчение обратного захвата серотонина с одновременной блокадой его
разрушения (то есть увеличение запасов серотонина в нейрональных депо). На территории
РФ этот препарат внесён в списки предметно-количественного учёта вследствие
злоупотребления в качестве наркотического средства. Многие наркоманы пытались
заменить им героин, что привело к тяжким последствиям: слепоте, ампутациям
конечностей, смерти.
Препарат аминептин (сюрвектор), являющийся трицикликом по строению (близким к
тианептину), но имеющий особый механизм действия (селективная блокада обратного
захвата дофамина при почти полном отсутствии блокады обратного захвата других
моноаминов) и отличающийся тем, что является почти единственным антидепрессантом,
для которого известно наркотическое пристрастие и который включён в международный
Schedule II (Controlled Substances)
В группу Гетероциклических антидепрессантов выделяют антидепрессанты, имеющие
тетрациклическое строение и сходство по механизму действия (влияние на обратный захват
моноаминов) с трициклическими антидепрессантами. То есть «как бы трициклики» по механизму
действия, но не трициклики по химическому строению. Препараты этой группы называют
антидепрессантами второй генерации. Важнейшим представителем этой группы является
мапротилин (лудиомил). Условно в неё же можно отнести пирлиндол (пиразидол), метралиндол,
миртазапин (ремерон) и миансерин (леривон), так как эти препараты также имеют
тетрациклическое строение, и в качестве одного из механизмов действия (но не главного) имеют
влияние на обратный захват моноаминов, но не обладают всеми характерными и для
трицикликов, и для мапротилина побочными эффектами.
Наиболее употребляемые транквилизаторы
С преимущественно седативным эффектом
Азафен (трициклический антидепрессант – 3цА; ингибитор обратного захвата- ИОЗ; ИМАО.
Альпразолам (ксанакс)- (БД)
Амитриптилин (триптизол) -(3цА; ИОЗ; ИМАО)—в том числе при энурезе, суицидальных
настроениях.
Гидроксизин (центральный блок М – холинергических и Н 1 –гистаминергических рецепторов).
76
Диазепам (сибазон; реланиум; седуксен) – бензодиазепин (БД); снотворное, противосудорожное;
может применяться детям.
Доксепин (3цА)
Клозапин (азалептин)- (БД)
Миансерин (4цА)- блок альфа 2 – адренергических рецепторов.
Миртазапин (4цА)- блок альфа 2 –адренергических и серотонинергических 2 и 3 типа; можно
применять при суицидальных мыслях и у стариков.
Нозепам (БД)
Нортриптилин (3цА)
Опипрамол (БД).
Перициазин (неулептил)- (фенотиазиновое производное – ФП)- можно детям при дисфории.
Тианептин (коаксил)- (3цА).
Тразодон (триттико; бимаран)- ИОЗ серотонина; нет холинолитического эффекта; пригоден для
стариков.
Тримипрамин – (3цА)- ИОЗ
Феназепам (БД)
Фенибут (агонист ГАМК)- можно детям
Флувоксамин (авоксан; вальдоксан; феварин) – ИОЗ; агонист меланиновых рецепторов 1 и 2
типа; блок серотониновых рецепторов 2 типа.
Хлозепид (напотон; элениум)- (БД).
Эстазолам (БД).
Сбалансированные антидепрессанты (антипсихотический, умеренный тимолептический--- без
каталептического эффекта, заторможенности, вялости и экстрапирамидных осложнений)
Алимемазин (терален) –(3цА)- ИОЗ; можно применять детям.
Клозапин в малых дозах – можно детям.
Левомепромазин (тизерцин; нозинан).
Мапротилин (лудиомил)- (4цА)
Пароксетин (плизил; паксил; рексетин) – ИОЗ.
Сертралин (золофт)-ИОЗ
77
Тиоридазин (сонапакс; меллерил). Можно детям.
Флупентиксол (нейролептик).
Хлорпротиксен (труксал)- (нейролептик).
Антидепрессанты со стимулирующим эффектом.
Бефол -ИМАО.
Дезипрамин (БД)
Имипрамин (мелипрамин; тофранил) –(БД)
Кломипрамин (анафранил) – (БД)
Мезапам (рудотель)- (БД) – можно детям.
Метралиндол (4цА)- ИМАО.
Моклобемид – ИМАО.
Ниаламид –ИМАО.
Пиразидол ( пирлиндол) -(4цА) –улучшает когнитивные функции.
Тофизопам (грандаксин)- (БД)
Флуоксетин (прозак)- ИМАО.
Ципрамид (ципралекс; циталопрам) – ИОЗ серотонина.
Эглонил
Противосудорожные
Барбитураты
Вальпроат, Вингабатрин, Вальпромид (уровень ГАМК)
Тиагабин (габитрил) – (уровень ГАМК)
Ламотриджин (аспартат и глутамат)
Фелбамат (агонист глицина)
Клоназепам –(БД)
и
Диазепам
Карбамазепин (финлепсин; тегретол)- (БД)- комплекс фармакодинамических эффектов.
78
Дифенин (дилантин; фенитоин). Слабый седативный и снотворный эффект.
Тромблекс (центральный М- и Н- холинолитик)
Клозапин (азалептин; лепонекс)-атипичный антипсихотик.
Перфеназин (этаперазин) и при икоте.
Пимозид (орап)- без психо-седативного эффекта
Тиаприд (типа сульпирида—уровень дофамина) – при тиках, блефароспазме.
Противопаркинсонические
Циклодол, Норакин (трипериден), Тропацин --- центральные М- и Н- холиноблокаторы
Дофаминергические средства
При мучительном кожном зуде (включая экзему, сахарный диабет, уремию)
Алимемазин (тераленджен; тримепразин)
Гидроксизин
Левомепромазин (тизерцин)
Перфеназин (этаперазин)
Прегабалин (лирика; катэна)
Хлорпротиксен (труксал; тарактан)
Мышечно- спастический синдром
С позиций формирования боли и сохранения качества жизни при спастическом синдроме имеет
значение уменьшение степени выраженности спазма, улучшение кровообращения в мышце и,
наконец, отсутствие мышечной слабости после приема лекарственного средства.
Центральные миорелаксанты — гетерогенная группа, включающая
Тизанидин (сирдалуд) — релаксант скелетной мускулатуры центрального действия.
Стимулируя пресинаптические альфа-2-рецепторы, ингибирует выработку аминокислот,
стимулирующих Н-метил-D-аспартатные (NMDA) рецепторы, блокирует на уровне
промежуточных нейронов спинного мозга передачу возбуждения, подавляет избыточный
мышечный тонус и вызывает обезболивающий эффект. Одновременно обладает центральным
анальгезирующим действием.
79
Баклофен (агонист GABAB-рецепторов); Фенибут.
Диазепам (агонист GABAA-рецепторов); Клоназепам (БД); Феназепам (БД); Тетразепам
Мемантин (ингибитор NMDA-зависимых каналов); Флупертин (катадолон)
Толперизон (мидокалм) — миорелаксант центрального действия, действует посредством
влияния на каудальную часть ретикулярной формации и подавляет патологическую
спинномозговую рефлекторную активность ( блокатор Na-каналов и стабилизатор мембран;
антагонист Н- холинорецепторов). Это является следствием устранения эффекта мышечного
спазма, который сопровождается стимуляцией ноцирецепторов мышц, локальной ишемией и
последующим выбросом медиаторов воспаления и боли (простагландинов, серотонина,
брадикинина).
Гидроксизин (блок центральных М- и Н- холинорецепторов); Бензотропин
Мелликтин --- гидройодид алкалоида метилликаконитина, содержащегося в растениях
живокость сетчатоплодная (Delphinium dictiocarpum), живокость полубородатая (Delphinium
semibarbatum) и др., семейства Лютиковые (Ranunculaceae).
Мелликтин обладает курареподобными свойствами. По механизму действия на нервномышечную проводимость близок к d-тубокурарину.
В отличие от d-тубокурарина, диплацина и других аналогичных препаратов мелликтин не
содержит в молекуле четвертичных атомов азота, он всасывается при введении в желудок и
оказывает при этим способе введения, так же как и при парентеральном применении,
блокирующее влияние на нервномышечную проводимость.
Антагонистами мелликтина являются прозерин и другие антихолинэстеразные вещества
(галантамин).
Препарат оказывает также умеренное ганглиоблокирующее действие.
Применяют для понижения мышечного тонуса при пирамидной недостаточности сосудистого и
воспалительного происхождения, постэнцефалитическом паркинсонизме и болезни Паркинсона,
болезни Литтла, арахноэнцефалите и спинальном арахноидите и при других заболеваниях
пирамидного и экстрапирамидного характера, сопровождающихся повышением мышечного
тонуса и расстройствами двигательных функций.
При мышечных судорогах в ногах могут быть назначены препараты магния, в том числе в
комбинации с витамином В6 (пиридоксин). Дефицит магния сопровождается нарушением
мышечной релаксации, уменьшением резервного пула калия и относительной гипокальциемией,
что в конечном итоге приводит к возникновению мышечных судорог в отдельных мышцах или
группах мышц. Препараты магния – магне В6, магвит, магнерот — назначают при сердечнососудистой патологии (инфаркте миокарда, недостаточности кровообращения, аритмиях, спазмах
сосудов).
Магнерот содержит магния в таблетке 0,5 -32,8 мг; при приеме до 3,0 в сутки 196,8 мг.
Аспаркам (панангин) в таблетке содержит калия 38,2 мг и магния 11,6 мг.
Следовательно, по магнию при курсовом лечении, вместо 6 таблеток магнерота, следует
принимать 17 таблеток аспаркама.
80
Для улучшения метаболизма и базисного иммунитета следует получать в сутки аспаркам 6
таблеток+магнерот 2 таблетки+рибоксин 4 таблетки (магний –135,2 мг; калий –229,2 мг).
Полезны блокаторы Ca- каналов: дантролен; циннаризин; верапамил.
Ботулотоксин (ботокс; диспорт)---Белковый комплекс, получаемый от бактерий Clostridium
botulinum, состоит из нейротоксина типа А и некоторых других белков.
В физиологических условиях данный комплекс распадается и высвобождается чистый
нейротоксин. Молекула ботулинического токсина состоит из связанных дисульфидным
мостиком тяжелой (с молекулярной массой 100 тысяч Дальтон) и легкой (с молекулярной массой
50 тысяч Дальтон) цепей. Тяжелая цепь имеет высокое сродство к связыванию со
специфическими рецепторами, расположенными на поверхности нейронов-мишеней. Легкая
цепь обладает Zn²-зависимой протеазной активностью, специфичной по отношению к
цитоплазматическим участкам синаптосомально связанного белка, имеющего молекулярную
массу 25 тысяч Дальтон (SNAP-25) и участвующего в процессах экзоцитоза.
Первый этап действия ботулинического токсина — специфическое связывание молекулы с
пресинаптической мембраной (процесс занимает 30 минут). Второй этап — интернализация
связанного токсина в цитозоль посредством эндоцитоза. После интернализации легкая цепь
действует как цинкзависимая протеаза цитозоля, избирательно расщепляя SNAP-25, что на
третьем этапе приводит к блокаде высвобождения ацетилхолина из пресинаптических
терминалей холинергических нейронов. Конечным эффектом этого процесса является стойкая
хемоденервация.
При внутримышечном введении развивается 2 эффекта: прямое ингибирование экстрафузальных
мышечных волокон, посредством ингибирования нервных окончаний альфа-мотонейронов на
уровне нервно-мышечного синапса, и ингибирование активности мышечных веретён,
посредством торможения гамма-мотонейронного холинергического синапса на интрафузальном
волокне. Уменьшение гамма-активности ведет к расслаблению интрафузальных волокон
мышечного веретена и снижает активность la-афферентов. Это приводит к снижению активности
мышечных рецепторов растяжения и эфферентной активности альфа- и гамма-мотонейронов
(клинически это проявляется выраженным расслаблением мышц в месте инъекции и
значительным уменьшением боли).
Наряду с процессом денервации, в этих мышцах протекает процесс реиннервации путем
появления боковых отростков нервных терминалей, что приводит к восстановлению мышечных
сокращений через 4-6 месяцев после инъекции.
При внутриклеточной инъекции в области локализации потовых желез (подмышечные впадины,
ладони, стопы) развивается блокада постганглионарных симпатических нервов и прекращается
гипергидроз на 6—8 месяцев.
Лечение шума в ушах
Препаратов специфического действия
в отношении шума в ушах
не существует. В
зависимости от природы шума, для устранения его причин используются следующие группы
лекарственных средств:
81
противосудорожные средства - карбамазепин, фенитоин, вальпроаты; обладают
положительным эффектом в случаях, когда шум вызван клоническими сокращениями мышц
среднего уха и мягкого нёба;
психотропные средства - транквилизаторы (оксазепам, клоназепам), антидепрессанты
(амитриптилин, доксепин); нейролептики –сульпирид; тиаприд;
антигистаминные средства - прометазин, гидроксизин; эффективны при аллергических
заболеваниях, вызывающих застой жидкости в ухе;
коррекция состояния наружного уха, шейного отдела позвоночника, кровоснабжения
ЦНС (включая артериальную гипертензию и астению).
Лечение головокружений
Ориентируется на коррекцию микроциркуляции в области шеи и головы, состояния
внутренних органов, применение противорвотных, дифенина, фенибута.
НЕЙРОПЕПТИДЫ
Регуляторные пептиды составляют обширную регуляторную систему, обеспечивающую
широкий спектр межклеточных регуляторных процессов в организме, причем не только в
центральной нервной системе, как думали в начале (отсюда и название «нейропептиды»), но и в
периферических системах.
По современным представлениям система регуляторных пептидов принимает участие в
регуляции практически всех физиологических реакций организма и представлена огромным
количеством регуляторных соединений: уже сейчас их известно более тысячи и это число, повидимому, не окончательное.
Многие из регуляторных пептидов обнаружены в значительных количествах, как в ЦНС, так и в
периферических органах. Так, вазоактивный интестинальный пептид (ВИП), холецистокинин и
нейропептид У обнаружены в головном мозгу и в органах желудочно-кишечного тракта.
Желудок выделяет пептидный гормон гастрин, почки — ренин и т. д. Замечено, что
регуляторный пептид, освобождающийся в кровь или спинномозговую жидкость из одного
участка организма, побуждает другие органы стимулировать или, напротив задерживать выброс
других регуляторных пептидов, что, в свою очередь запускает новую волну регуляторных
процессов. Благодаря этим процессам эффект от однократного введения пептида сохраняется
достаточно длительное время (до нескольких суток), тогда как время жизни самого пептида не
превышает нескольких минут.
Характерной чертой системы регуляторных пептидов является наличие у большинства пептидов
плейотропии — способности каждого соединения оказывать влияние на несколько
физиологических функций. Так, помимо уже упоминавшихся АКТГ и вазопрессина,
окситоцинстимулирует сокращение гладкой мускулатуры матки, стимулирует функцию
молочных желез и замедляет выработку условных реакций; тиреолиберин вызывает выброс
гормонов щитовидной железы, а также активирует эмоциональное поведение и уровень
бодрствования; холецистокинин-8 угнетает пищедобывательное поведение и усиливает
моторику и секрецию желудочно-кишечного тракта; нейропептид У, напротив, усиливает
82
пищедобывательное поведение, но при этом вызывает сужение сосудов головного мозга и
снижает проявления тревожности и т. д. Особый интерес представляют два регуляторных
пептида — ВИП и соматостатин. Первый, помимо того, что он вызывает снижение кровяного
давления, расширения бронхов, усиливает работу пищеварительного тракта, является еще и
активатором выброса большого количества других регуляторных пептидов. Второй, наоборот,
угнетает выход многих пептидов, за что получил название «всеобщего ингибитора» или
«пангибина».
Второй характерной особенностью пептидной регуляции является то обстоятельство, что многие
физиологические функции практически одинаково изменяются под влиянием различных
регуляторных пептидов. Так, известно несколько регуляторных пептидов, активирующих
эмоциональное поведение (тиролиберин, меланостатин, кортиколиберин, -эндорфин и др.).
Многие регуляторные пептиды обладают способностью снижать кровяное давление ( ВИП,
вещество Р, нейротензин).
К нейропептидам относят любые пептиды, локализованные в нервной ткани и участвующие
в регуляции функций ЦНС. В настоящее время известно около 100 нейропептидов, которые
синтезируются различными популяциями нейронов мозга млекопитающих. Их молекулы,
представляющие собой короткие аминокислотные цепи, "нарезаются" из более крупных
белковых молекул-предшественников ферментами протеолиза (процессинг нейропептидов) лишь
"в нужном месте и в нужное время" в зависимости от потребностей организма. Нейропептиды
существуют всего несколько секунд, но длительность их действия может измеряться часами.
Популяции нейронов отличаются друг от друга по типу синтезируемых пептидов, т.е. имеют
разный биохимический фенотип. Например, в субпопуляции нейронов (около 3000 клеток)
дугообразного ядра гипоталамуса коэкспрессируется 3 типа снижающих аппетит пептидов: αмеланоцитстимулирующий гормон (α-MSH), галанин-подобный пептид и CART, а в другой
субпопуляции этого же отдела – 2 возбуждающих аппетит пептида – нейропептид Y и белок
AGRP (agouti-related peptide). И это не единственные пептиды дугообразного ядра, здесь также
экспрессируются β-эндорфин, динорфин, энкефалин, галанин, грелин, нейротензин, нейромедин
U, соматостатин и др. Эти пептиды высвобождаются централизованно и взаимодействуют с
рецепторами других нейронов. Нейроны, синтезирующие нейропептид Y, также продуцируют
нейромедиатор с ингибиторными свойствами ГАМК.
Пептиды участвуют в передаче информации как и нейромедиаторы, однако в отличие от
последних, могут принимать участие в регуляции поведения (например, материнского).
Обычно нейропептиды взаимодействуют с рецепторами посредством связывания с G-белком.
Тогда как медиаторы воздействуют на возбудимость других нейронов либо деполяризуя, либо
гиперполяризуя их, нейропептиды обладают более широким спектром действия: они могут
влиять на генную экспрессию, местный кровоток, образование синапсов и морфологию клеток
нейроглии. Кроме того, в отличие от нейромедиаторов, они обладают продолжительным
действием.
Регуляторные пептиды осуществляют контроль за экспрессией вторичных клеточных
переносчиков, цитокинов и других сигнальных молекул, а также за запуском генетических
программ апоптоза , антиапоптозной защиты, усиления нейротрофического обеспечения. Такие
регуляторные (модуляторные) влияния способствуют слаженной работе сложных и часто
83
разнонаправленных молекулярно-биохимических механизмов, восстанавливая их нормальный
баланс. Нейропептиды имеют несколько групп связывания, предназначенных для разных
клеточных рецепторов - это объясняет их полифункциональность. Физиологическая активность
нейропептидов во много раз превышает действие непептидных соединений.
Можно условно выделить два основных направления защитной терапии при
нейродегенерациях: первичную и вторичную. Первичная включает прерывание быстрых
механизмов некротической смерти клеток (реакций глутамат-кальциевого каскада), вторичная –
прерывание отсроченных механизмов смерти клеток (окислительного стресса, нарушение
баланса цитокинов, локального воспаления, апоптоза, нарушения иммунотрофической функции и
т.д.).
PACAP (pituitary adenylate cyclase activating polypeptide), ВИП и PHI (peptide histidine isoleucine) –
структурно сходные нейропептиды, эксрессирующиеся в центральной и периферической
нервной системе и обладающие широким спектром биологической активности, выступают как
нейромедиаторы, нейромодуляторы и нейротрофические факторы. Механизм
нейропротекторного действия PACAP, вероятно, заключается в активации аденилатциклазы и
MAP-киназы и ингибировании каспазы-3. Кроме того, PACAP стимулирует астроциты, которые
высвобождают нейропротекторные факторы, такие как хемокины RANTES и MIP-1. ВИП тоже,
по видимому, вовлечен в стимуляцию астроцитов, которые в ответ на активацию им
высвобождают нейропротекторные пептиды ADNF и ADNP, а также некоторые цитокины.
Моноамины и нейропептиды, регулирующие аппетит в ЦНС
Орексигенные
Анорексигенные
Норадреналин (2-рецепторы)
Норадреналин (1-, 2 -рецепторы)
Нейропептид Y
Серотонин
-Эндорфин
Кокаин-, амфетаминрегулируемый
транскриптор
Агути-родственный пептид
-Меланоцитостимулирующий гормон
Меланинконцентрируемый гормон
Кортиколиберин
Орексин А и В (гипокретины 1 и 2)
Тиролиберин
Галанин
Вазопрессин
Соматолиберин
Нейротензин
Окситоцин
Урокортин
Структура и локализация аутокоидов
Аденозин
Азота окись
аденин-рибозид
ЦНС, сердце, бронхи, почки, жировая ткань,
лимфоциты, тимоциты
1-2% нейронов головного мозга; эндотелий
84
Ацетилхолин
ацетилированный аминоспирт
Центральная и периферическая нервная
система; ЖКТ и др.
ВИП
пептид
гипоталамус, серое вещество коры, N-кл.
12-п. и толстой кишки
ГАМК
аминокислота--аминомасляная
ЦНС
Гастрин
пептид
серое вещество коры; G-кл. антрума
желудка
Гепарин
глюкозаминогликан
ГИП
глюкозозависимый
инсулинотропный пептид
дистальный отдел тонкого кишечника
Гистамин
Амин
многие ткани
Гликопротеин
все мембраны
Глицин
Аминокислота
промежуточные нейроны спинного мозга
Глутамат
Аминокислота
центральные нейроны
Дофамин
многие ткани
Кинины
Пептиды
многие ткани
Мотилин
Полипептид
М-клетки тонкого кишечника
Натрий-уретический
фактор
Полипептид
предсердия; задний гипоталамус
Нейротензин
Пептид
гипоталамус, N-кл. тонкой кишки
Норадреналин
центр. и периферич. нервная система;
сосуды и др.
Панкреатический
полипептид
Полипептид
поджелудочная железа
«Р»-вещество
Пептид
кора, гипоталамус, subst. nigra, спинной
мозг, гастроинтестинальные ЕС-клетки
Ренин-Ангиотензиновая система
почки, эндотелий, печень, миокард
Секретин
полипептид
поджелудочная железа; 12-п. кишка
Серотонин
5-гидрокситриптамин
ЖКТ (слизистые); каротидные тельца;
гипоталамус, кора гол. мозга, сосуды
Соматомедин
пептид
печень и широко в организме
Соматостатин
пептид
кора, гипоталамус, нейрогипофиз, эпифиз,
Д-кл. панкреас и гастроинтестинальные
Триптофан
L--амино--индолилпропионовая кислота
незаменимая аминокислота
Тромбин
фермент
гомеостаз (и гемостаз)
Холецистокинин
пептид
кора гол. мозга; I-кл. проксимального
отдела тонкого кишечника
Церулеин
пептид
ЖКТ
Эндорфины
пептид
гипоталамус, антрум желудка, проксимчасть тонкого кишечника
пептид
гипоталамус, антрум желудка, проксимчасть тонкого кишечника
Эндотелин
Энкефалин
85
Энтерогастрон
пептид — ГастроИнгибирующий
Пептид
верхний отдел тонкого кишечника
пептид
тонкий кишечник
Энтероглюкагон
Энтерокринин
Гормоны и гормоноиды
Синтезирующий
орган
Эпифиз
Аденогипофиз
(передняя и
средняя доли
гипофиза)
Продуцируемые информоны
Мишень информационного влияния
Альдостерон-стимулирующий гормон
(АСГ)
Гломерулярный слой коры надпочечников
Мелатонин
Гипоталамические либерины (особенно
СТГ, ЛГ)
П
р
о
п
и
ом
е
л
а
н
око
р
т
и
н
-липотропин
АКТГ
-липотропин
Пищевое поведение и жировой обмен
альфамеланоцитстимулирующий
гормон (-МСГ)
Меланин специальных клеток на
периферии
-МСГ
Альдостерон гломерулярного слоя
надпочечников
эндорфины
Околоводопроводное (сильвиев водопровод), серое вещество и большое ядро шва —
опиоидные рецепторы
адренокортикотропный гормон
(АКТГ)
Кора надпочечников (ГКС, альдостерон,
андростендион)
Меланоциты
86
Соматотропный гормон
(СТГ)
Инсулиноподобный фактор роста (ИФР)
тканей
Глюконеогенез в печени
Липолиз в адипоцитах
Молочные железы
Пролактин
(лютеотропный гормон – ЛТГ)
Желтое тело яичника
Имплантация оплодотворенной яйцеклетки
Гонадолиберин гипоталамуса
Тиреотропный гормон (ТТГ)
Щитовидная железа
Лютеинизирующий гормон (ЛГ)
лютропин
гонадотропин
ГСИК (гормон стимуляции
интерстициальных клеток яичка)
Овуляция и образование желтого тела
Интерстициальные клетки Лейдига в яичках
“Тека” коркового слоя яичников
Сетчатая зона коры надпочечников
Рост и созревание фолликулов в яичниках
Фолликулостимулирующий гормон
(ФСГ)
фоллитропин
Антидиуретический гормон (АДГ)
вазопрессин
Нейрогипофиз
(задняя
доля гипофиза)
Клетки Сертоли яичка
Гранулезные клетки яичника
(переход андрогенов в эстрогены)
Гиалуронидаза нефрона
Сосуды (в т.ч. V.portae)
Желтое тело яичника
Окситоцин
Матка
Молочные железы
Семенные канальцы
Гипоталамус
Адреногломерулотрофин
АСГ эпифиза
Кортиколиберин
АКТГ аденогипофиза
Нейрофизин I
Предшественник окситоцина нейрогипофиза
Нейрофизин II (проАДГ)
Предшественник АДГ нейрогипофиза
Фоллиберин
ФСГ аденогипофиза
Гонадолиберин (лютеин-рилизингфактор)
ЛГ аденогипофиза
Тиролиберин
ТТГ и ЛТГ аденогипофиза
Соматотропин рилизинг-фактор
СТГ аденогипофиза
Соматостатин рилизинг-фактор
СТГ, ТТГ, ЛТГ аденогипофиза
Меланоцитстимулирующий гормон
-МСГ аденогипофиза
Меланостатин
-МСГ аденогипофиза
П
р
дофамин
ЛТГ аденогипофиза
лейэнкефалин
ЛТГ аденогипофиза
87
о
л
ак
т
ост
а
т
и
н
метэнкефалин
ЛТГ аденогипофиза
Тироксин
Все виды метаболизма
Кальцитонин
Снижение уровня Ca2+ в гомеостазе с
участием
разных органов
Паращитовидные железы
Паратирин (ПТГ)
Повышение уровня Ca2+ в гомеостазе с
участием
разных органов
Вилочковая железа
Тимозины; Тимопоэтины
Т-лимфоциты
Надпочечники
мозговой слой
Адреналин
Адренергические рецепторы
Альдостерон
Na+/K+ АТФаза натриевых каналов нефрона
Глюкокортикостероиды
Все виды метаболизма
Андростеновые стероиды
Предшественники тестостерона и
эстрадиола
Прегнановые стероиды
Предшественники половых гормонов и
альдосте
рона
Эритропоэтин
Эритропоэз
Инсулин
Все виды метаболизма
Глюкагон
Все виды метаболизма
Ангиотензиноген
Предшественники ангиотензина I
Соматомедин
Антагонист СТГ
Вариант витамина Д3 (холестановый
стероид)
Обмен Ca2+
Андростендион
Предшественники тестостерона и
эстрадиола
Тестостерон
Сперматогенез
Ингибин
Вилочковая железа
Активин
ФСГ аденогипофиза
Эстрогены
Эндометрий и многие органы у женщин
(в т.ч. у мужчин — на структурнофункциональное
состояние многих
органов)
Прогестерон
Подготовка и поддержание беременности
Фолликулостатин (ингибин)
ФСГ гипофиза
Эстрогены
Многие ткани
Прогестины
Многие ткани
Хориогонический гонадотропин
Эффект, близкий ТТГ
Щитовидная
железа
Надпочечники
корковый слой
Почки
Поджелудочная железа
Печень
Половые железы
мужские
Половые железы
женские
Плацента
88
Релаксин
Связочный аппарат симфиза
Пролактин (плацентарный лактоген)
Желтое тело яичника
Молочные железы
По многим функциональным признакам вещество Р (аналогично нейрокинам А и В)
следует отнести к группе тахикининов: сходный спектр физиологических функций, общая
система рецепторов, родственные признаки структуры предшественников. Обладает широким
спектром физиологической активности: изменение артериального давления крови, капиллярной
проницаемости, сокращение гладкой мускулатуры, секретогенное действие, высвобождение
пролактина и пищеварительных гормонов. В последнее время интенсивно изучается роль
вещества Р и его аналогов в регуляции центральных процессов – порога болевого воздействия,
обучения, сна, устойчивости к стрессу. В головном мозге вещество Р участвует в процессах,
связанных с функцией другого нейрорегулятора – допамина. При повреждении
допаминэргических волокон выявлено снижение экспресии мРНК, кодирующих образование
вещества Р, энкефалинов, динорфина.
В синовиальной жидкости при артрите отмечается высокий уровень вещества Р. Повышенный
уровень вещества Р в синовиальной жидкости вызывает усиление продукции синовиоцитами
коллагеназы и свободных радикалов кислорода. Такое местное выделение может быть
достаточно интенсивным и приводить к локальному уменьшению вещества Р в нервных
терминалях. Кроме того, микроокружение в синовиальной ткани содержит много молекул,
способных стимулировать хемочувствительные нервы. К таким непосредственно
стимулирующим агентам относят брадикинин, гистамин, серотонин. Их действие усиливается
веществом Р и воспалением. Эти прямые химические стимуляторы, возможно, ответственны за
возникновение боли в покое. Воспалительные медиаторы (ИЛ-1, ФНО-α) приводят к выделению
нейропептидов из сенсорных окончаний (увеличивается уровень субстанции Р) и ускоряется
деградация хряща. Вещество Р стимулирует тучные клетки, которые в результате могут выделять
вазоактивный интестинальный пептид и фактор роста нервов.
Нейротензин представляет собой тетрадекапептид; последовательность 5 из 9 аминокислот в
вазопрессине и 5 из 10 аминокислот в ГнРГ идентична или сходна с таковой в нейротензине.
В гипоталамусе присутствует 30% от его общего содержания в мозге; остальное количество
находится в среднем мозге и стволе, но самая высокая концентрация характерна именно для
гипоталамуса и гипофиза (по данным иммунологических определений). Общее содержание
нейротензина в мозге в 10 раз меньше,, чем в экстрактах тонкого кишечника. Мозговая и
кишечная форма обладают, по-видимому, химическим сходством.
Кроме влияния на кровообращение (расширение сосудов и гипотензия), нейротензин вызывает и
резкую гипергликемию у гипофиз- и адреналэктомированных или получавших морфин,
феноксибензамин или пропранолол (анаприлин) животных. Его гипергликемический эффект
обусловлен в основном стимуляцией секреции глюкагона и угнетением секреции инсулина, что
опосредуется отчасти гормонами мозгового слоя надпочечников, а отчасти — гистамином.
Нейротензин принимает участие и в стимуляции секреции СТГ, пролактина, ТТГ и АКТГ и
может аналогичным образом влиять на секрецию гонадотропинов. Поскольку эти эффекты
89
наблюдаются после внутривенной инъекции нейротензина, не исключено, что они обусловлены
сосудорасширяющим
действием.
В отличие от этого, введение нейротензина в желудочки головного мозга угнетает секрецию
СТГ, пролактина и ТТГ, а также вызывает гипотермию.
Церебролизин (цереброл) представляет собой концентрат, содержащий низкомолекулярные
биологически активные нейропептиды (лейэнкефалин, метэнкефалин, нейротензин, вещество
Р, β-эндорфин и др.) с молекулярным весом, не превышающим 10 000 дальтон (15 %), и
свободные аминокислоты (85 %).
Церебролизин является опосредованным ингибитором Са2+-зависимой протеазы кальпаина и
обеспечивает активацию синтеза эндогенных кальпостатинов. Эффект Церебролизина на систему
кальпаин — кальпостатин является многогранным и опосредованным через систему
внутриклеточных антиоксидантов. Он зависит от присутствия в препарате нейропептидов и
металлолигандных комплексов, которые выступают конкурентными антагонистами обратимой
Cа2+-зависимой активации кальпаина и стабилизаторами цитоскелета нейронов (Wronski с соавт.,
2000). Церебролизин обладает способностью нормализовывать пластический обмен в
пресинаптических окончаниях и предотвращать нарушения продукции белка —
предшественника амилоида. Церебролизин тормозит активацию микроглии in vivo и in vitro , что
способствует торможению иммуновоспалительных нарушений в мозге на последних этапах
нейродегенеративной ремодуляции через торможение высвобождения цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6.
Данные современной нейрохимии свидетельствуют о наличии у Церебролизина свойств
мембранопротектора, способного регулировать кальциевый гомеостаз, уменьшать
нейротоксическое действие повышенных концентраций возбуждающих аминокислот (глутамата).
Церебролизин улучшает транспорт глюкозы через ГЭБ (продукция GLUT1) , тем самым
увеличивая число жизнеспособных нейронов и продлевая время выживаемости последних после
ишемии и гипоксии; способен ингибировать образование. ОН-радикалов при экспериментальной
ишемии (у мышей). Была доказана способность Церебролизина защищать митохондрии
нейронов от повреждающего воздействия лактат-ацидоза.).
Церебролизин тормозит апоптоз нейронов и улучшает рост дендритов и аксонов .
Церебролизин содержит макроэлементы (МаЭ) и эссенциальные микроэлементы (МЭ),
проявляет витаминную активность тиамина (витамина В1), фолиевой кислоты , цинкобаламина,
витамина Е, содержит до 100 короткоцепочечных пептидов , в том числе глутатион и
тиролибериновые мотивы. В эксперименте Церебролизин повышает в гипоталамусе,
центральной коре, обонятельных луковицах уровень Li, B, Se.
Церебролизин является непрямым блокатором кальпаина и действует через систему
внутриклеточных антиоксидантов, что зависит от присутствия в составе препарата
нейропептидов и металлолигандных комплексов, которые выступают конкурентными
антагонистами Cа2+-зависимой активации кальпаина и деградации цитоскелета нейронов при
нейродегенеративных и ишемических заболеваниях мозга.
Церебрамин получен из коры головного мозга крупного рогатого скота и представляет собой
комплекс белков и нуклеопротеидов, обладающих избирательным действием на клетки
головного мозга, способствующих ускорению восстановления функций мозга и улучшению
памяти.
90
Дельтаран представляет собой композицию на основе синтетического нонапептида — аналога
одного из важнейших природных эндогенных пептидов--- регуляторного пептида дельта-сна
(ДСИП: дельта-сон индуцирующий пептид) со стабилизирующим клеточный гомеостаз
действием (капли в нос).
Основным механизмом действия препарата является возмещение возникающего при
психоэмоциональном или системном стрессе, токсических воздействиях, старении организма
дефицита ДСИП, который защищает нейроны от разрушения. Модулирующее, улучшающее
скоординированность всех звеньев ЦНС влияние ДСИП реализуется через классические
нейромедиаторные системы: адренергические, серотонин- и ГАМКергические. Защищая
центральную нервную систему от повреждающих воздействий, Дельтаран способен радикально
менять течение большого количества заболеваний, так как стрессовые реакции, сопровождающие
любой патологический процесс или экстремальное внешнее воздействие, приводят к разрушению
нейронов, нарушают работу ЦНС и, следовательно, способность головного мозга поддерживать
гомеостаз. Может применяться при алкогольной абстиненции.
Семакс - синтетический аналог фрагмента адренокортикотропного гормона из семи аминокислот
(метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин), синтетический
нейропептид, обладающий ноотропными и нейропротекторными свой-ствами, полностью
лишенный гормональной активности.Семакс ограничивает активность NMDA-рецепторов и тем
самым снижал развитие глутаматной эксайтотоксичности. Семакс устраняет дисбаланс про- и
противовоспалительных цитокинов и повышает содержание нейротрофических факторов (NGFβ1, BDNF). Препарат влияет на процессы, связанные с формированием памяти и обучением.
Семакс усиливает избирательное внимание в момент восприятия и анализа информации,
улучшает закрепление памятного следа и его хранение, что находит применение как у здоровых
лиц, так и у пациентов с различной неврологической патологией. Препарат улучшает адаптацию
организма к гипоксии, церебральной ишемии, наркозу и другим повреждающим воздействиям.
Селанк - синтетический аналог эндогенного пептида тафтцина; треонил-лизил-пролил-аргинилпролил-глицил-пролин-диацетат.
Обладает оригинальным механизмом нейроспецифического действия на центральную нервную
систему, связывается со специфическими рецепторами на мембранах нервных клеток.
Оказывает влияние на обмен моноаминов в эмоциогенных структурах мозга (гипоталамус,
диэнцефалон, кора полушарий) и активность мозговых ферментов тирозин- и
триптофангидроксилазы. Проявляет тропность к серотонинергической системе, нормализуя
уровень серотонина мозга в условиях экспериментально вызванного его снижения. Селанк
стабилизирует процессы возбуждения и торможения в головном мозге и повышает устойчивость
нейронов коры полушарий к функциональным нагрузкам высокой интенсивности.
В спектре фармакологического действия препарата преобладает анксиолитический
(противотревожный) эффект со стимулирующим (активирующим) компонентом. Препарат не
обладает гипноседативными и миорелаксантными свойствами. Положительно влияет на
мнестические и когнитивные функции мозга, в том числе при их нарушении. Активирует
процессы обучения, памяти, анализа и воспроизведения информации, улучшает параметры
внимания и краткосрочной памяти. Повышает мотивационную устойчивость и адекватность
адаптивного поведения. Селанк обладает вегетотропным действием, улучшает вегетативное
обеспечение деятельности в условиях эмоционального напряжения, оказывает оптимизирующее
влияние на адаптационный резерв организма. Селанк не выявляет нежелательного побочного и
токсического действия при 200-300-кратном увеличении дозы по сравнению с ED50. He обладает
эмбриотоксическим, тератогенным, аллергизирующим, местнораздражающим действием, не
91
обнаруживает мутагенных свойств. У препарата отсутствуют нежелательные отдаленные
эффекты. Селанк не вызывает явлений лекарственной зависимости.
Кортексин представляет собой лиофилизат, полученный путём уксуснокислой экстракции из
коры головного мозга крупного рогатого скота или свиней, содержащий низкомолекулярные
активные нейропептиды, молекулярный вес которых не превышает 10 000 дальтон, достаточный
для проникновения через ГЭБ. Обладает тканеспецифическим многофункциональным действием
на головной мозг, что проявляется в метаболической регуляции, нейропротекции,
функциональной нейромодуляции, нейротрофической активности. Повышает эффективность
энергетического метаболизма клеток мозга, улучшает внутриклеточный синтез белка.
Блокирует процессы свободнорадикального окисления. Препарат устраняет дисбаланс
тормозных и возбуждающих аминокислот, обладает умеренным GABA-ергическим
действием.Препарат оказывает положительное действие при нарушении когнитивных функций,
улучшает концентрацию внимания, кратковременную память, способность к обучению, ускоряет
восстановление функций головного мозга после стрессорных воздействий, регулирует уровень
серотонина и дофамина. Стимулирует процесс умственной деятельности, не оказывая
избыточного активирующего влияния, восстанавливает биоэлектрическую активность головного
мозга.Стимулирует репаративные процессы в головном мозге. Регулирует соотношение
аминокислот и процессы торможения и возбуждения в мозге; он восстанавливает
биоэлектрическую активность головного мозга.
Нейропептид Y состоит из 36 аминокислот. Высокие концентрации пептида обнаруживают в
мозге и периферической нервной системе. Нейропептид Y обнаруживают, помимо
постганглионарных симпатических волокнах, также в мегакариоцитах и тромбоцитах. Действие
нейропептида Y связано с угнетением выделения трансмиттера из окончаний симпатических и
парасимпатических нервов, а также с постсинаптическим действием (вазоконстрикция).
Существует множество подтипов рецепторов к нейропептиду Y, в том числе пресинаптический
Y1 и постсинаптический Y2-рецепторы. Центральные эффекты нейропептида Y - гипотензия,
гипотермия, угнетение дыхания. Периферические эффекты - сужение мозговых сосудов,
гипертензия. Нейропептид постганглионарных симпатических нервов был обнаружен в
синовиальной ткани. Повышенные концентрации нейропептида Y в воспалительной
синовиальной жидкости свидетельствуют об активном вовлечении симпатического компонента.
Нейропептид Y присутствует в некоторых секретомоторных нейронах нервной системы
кишечника и может угнетать секрецию воды и электролитов в кишечнике.
CGRP - один из 3-х продуктов гена кальцитонина. Состоит из 37 аминокислот. В больших
количествах обнаруживают в С-клетках щитовидной железы. Пептид широко представлен в ЦНС
и ПНС, сердечно-сосудистой системе, ЖКТ и мочеполовой системе. При введении в ЦНС
вызывает гипотензию, тахикардию, гипертензию. Кокальцигенин является одним из наиболее
мощных вазодилататоров.
Пармидин (Пирикарбат).Ангиопротектор, восстанавливает нарушенную микроциркуляцию.
Ингибирует брадикинин и калликреин, обладает противовоспалительной активностью,
уменьшает проницаемость сосудистой стенки. Препятствует агрегации тромбоцитов,
стимулирует фибринолиз, препятствует отложению атерогенных липидов в сосудистой стенке.
Уменьшает отек эндотелиальных клеток, способствует обратному развитию атеросклеротических
изменений. Антибрадикининовыми свойствами обусловлено прекращение зуда, регрессия
эритемы при атопическом дерматите.
Ноопепт ( этиловый эфир N-фенилацетил-L-пролилглицина). Улучшает способность к
обучению и память, действуя на все фазы процесса: начальную обработку информации,
92
консолидацию, извлечение. Препятствует развитию амнезии, вызванной электрошоком, блокадой
центральных холинергических структур, глутаматергических рецепторных систем, лишением
парадоксальной фазы сна. Нейропротекторное действие препарата проявляется в повышении
устойчивости мозговой ткани к повреждающим воздействиям (травма, гипоксия,
электросудорожное или токсическое действие) и ослаблении степени повреждения нейронов
мозга. Препарат уменьшает объем очага на тромботической модели инсульта и предупреждает
гибель нейронов в культуре ткани коры головного мозга и мозжечка, подвергнутых действию
нейротоксических концентраций глутамата, свободно-радикального кислорода. Оказывает
антиоксидантное действие, блокирует потенциал-зависимые кальциевые каналы нейронов,
ослабляя нейротоксическое действие избыточного кальция. Улучшает реологические свойства
крови, обладая антиагрегантными, фибринолитическими, антикоагулянтными свойствами.
Ноотропное действие препарата связано с образованием циклопролилглицина, аналогичного по
структуре эндогенному циклическому дипептиду, обладающему антиамнестической
активностью, а также с наличием холинопозитивного действия. Увеличивает амплитуду
транскаллозального ответа, облегчая ассоциативные связи между полушариями головного мозга
на уровне кортикальных структур. Способствует восстановлению памяти и других когнитивных
функций, нарушенных в результате повреждающих воздействий - травма мозга, локальная и
глобальная ишемия, пренатальные повреждения (алкоголь, гипоксия).Обладает
вегетонормализующим действием, способствует уменьшению головных болей, ортостатических
нарушений, тахикардии.
Норадреналин
Адренорецепторы подразделяются на альфа и бета-рецепторы . При этом существуют альфа1А ,
альфа1В- и альфа1С-рецепторы (ранее именовавшиеся соответственно альфа1а, альфа1в и
альфа1А), альфа2А -, альфа2В - и альфа2С-, а также бета1-, бета2- и бета3-рецепторы. Все
альфа1-рецепторы стимулируют фосфоинозитидный обмен , все альфа2рецепторы ингибируют
аденилатциклазу , а все бета-рецепторы ее активируют. Кроме того, для альфа2Арецепторов
показано зависимое от G-белков активирование К-каналов, а для альфа2А- и альфа2В-рецепторов
G-белок зависимое ингибирование Cа-каналов.
Все адренергические рецепторы имеют классическую для рецепторов, сопряженных с Gбелками, структуру - 7 трансмембранных доменов с N-концом полипептида снаружи, а с Сконцом - внутри клетки. Размеры этих рецепторов следующие: альфа1А, альфа1В, альфа1С,
альфа2А, альфа2В, альфа2С, бета1, бета2 и бета3 аминокислотных остатка. Селективный
антагонист альфа1-рецепторов- празозин , альфа2-рецепторов - иохимбин и раувольфцин, а бетарецепторов - пропранолол .
Мозговой слой надпочечника и симпатическая нервная система являются производными
нервного гребешка, т.е. имеют нейроэктодермальное происхождение и служат местом
образования катехоламинов, к которым относят дофамин, норадреналин и адреналин. Биосинтез
этих низкомолекулярных веществ происходит в хромаффинных клетках мозгового слоя
надпочечника, ЦНС и адренергических симпатических волокнах постганглионарных нейронов.
Катехоламины являются нейротрансмиттерами, которые опосредуют функцию ЦНС и
симпатической нервной системы, принимая основное участие в регуляции сердечно-сосудистой
системы. Исходным продуктом для образования катехоламинов является тирозин, который с
помощью ряда соединений превращается в адреналин (схема).
93
Лекарства, стимулирующие вегетативные постганглионарные нейроны.
И
парасимпатические, и симпатические преганглионарные нейроны в окончаниях своих аксонов
секретируют ацетилхолин, который стимулирует постганглионарные нейроны. Более того,
введенный в кровь ацетилхолин может также стимулировать постганглионарные нейроны обеих
систем, вызывая в организме одновременно и симпатические, и парасимпатические эффекты.
Никотин является другим средством, способным стимулировать постганглионарные нейроны
так же, как ацетилхолин, поскольку все мембраны этих нейронов содержат ацетилхолиновые
рецепторы никотинового типа. В связи с этим лекарства, стимулирующие постганглионарные
нейроны, называют никотиновыми. Некоторые другие лекарства, например метахолин,
действуют на оба типа рецепторов — и никотиновые, и мускариновые, тогда как пилокарпин
действует только на мускариновые рецепторы.
Никотин возбуждает и симпатические, и парасимпатические постганглионарные нейроны
одновременно. В результате возникает сильное сужение сосудов органов брюшной полости и
конечностей и одновременно развиваются парасимпатические эффекты, например увеличение
активности желудочно-кишечного тракта и иногда — замедление сердцебиений.
Ганглиоблокаторы. Многие важные лекарственные препараты блокируют проведение
возбуждения от вегетативных преганглионарных нейронов к постганглионарным нейронам. К
ним относят ион тетраэтиламмония, ион гексаметония и пентолиниум. Эти лекарства блокируют
стимуляцию постганглионарных нейронов ацетилхолином и в симпатической, и в
парасимпатической системах одновременно. Их часто используют для подавления
симпатической активности и редко — для блокады парасимпатической активности, поскольку их
действие, выключающее симпатическую активность, обычно в значительной мере перекрывает
эффекты парасимпатической блокады. Ганглиоблокаторы снижают артериальное давление у
больных с гипертензией, но эти лекарства не очень полезны клинически, поскольку их эффекты
трудно контролировать.
Схема . Синтез катехоламинов.
94
Вначале происходит гидроксилирование тирозина с образованием дигидроксифенилаланина
(ДОФА). Он является предшественником катехоламинов, не обладает биологической
активностью, но легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Образование ДОФА
происходит при участии фермента тирозингидроксилазы (а), которая выявляется в мозговом слое
надпочечника, ЦНС и тканях, иннервируемых симпатический нервной системой. Активность
тирозингидроксилазы и гидроксилирование тирозина являются основным звеном в биосинтезе
катехоламинов, лимитирующим его скорость.
Накопление фенилаланина и его метаболитов угнетает активность тирозингидроксилазы,
поэтому при фенилкетонурии синтез катехоламинов снижен. Посредством ДОФАдекарбоксилазы (б) ДОФА превращается в дегидроксифенилэтиламин (дофамин), который при
участии дофамин-b-оксидазы (в) и норадреналин-N-метилтрансферазы (г) превращается в
норадреналин, а затем в адреналин.
Установлено, что гидроксилирование тирозина с образованием ДОФА происходит в
митохондриях хромаффинных клеток. Декарбоксилирование ДОФА и образование дофамина
осуществляется в цитозоле клетки, где в растворенном виде присутствуют ДОФАдекарбоксилаза и другие ферменты, необходимые для этого этапа биосинтеза катехоламинов.
Дофамин попадает в гранулы клеток или терминали аксонов и в присутствии дофамин-bоксидазы превращается в норадреналин. Далее норадреналин снова выходит в цитоплазму и,
превратившись в адреналин, повторно поглощается гранулами.
Катехоламины в хромаффинных клетках локализуются в гранулах, которые служат резервуаром,
местом их биосинтеза и высвобождения. Кроме катехоламинов, гранулы содержат липиды,
нуклеотиды (АТФ), белки, ионы Са2+ и Mg2+. В гранулах мозгового слоя надпочечников
содержится 80% адреналина и 20% норадреналина. Секреция катехоламинов осуществляется
путем экзоцитоза; при этом содержание гранул “изливается” во внеклеточное пространство.
Гранулы выполняют следующие специфические функции: поглощают дофамин из цитозоля
клетки и конвертируют его в норадреналин, являются местом “складирования” адреналина и
норадреналина, предохраняют их от воздействия моноаминоксидазы и разрушения и в ответ на
нервную стимуляцию высвобождают катехоламины в крови. При этом гранулы функционируют
как тканевые буферные системы для катехоламинов; эту их функцию можно сравнить с
функцией транспортных белков сыворотки крови для тироидных гормонов и кортикостероидов.
В окончаниях симпатических нервных волокон выявляются гранулы, содержащие лишь
норадреналин. Аналогичные гранулы обнаружены и в ганглиях симпатической нервной системы.
Норадреналин выявлен в головном и спинном мозге, наибольшая концентрация – в области
гипоталамуса. Содержание адреналина в этих областях незначительно. Около 80%
содержащегося здесь норадреналина локализуется в синаптосомах и нервных окончаниях.
Следует отметить, что около 50% катехоламинов, содержащихся в области гипоталамуса и
других базальных ганглиях головного мозга, приходится на дофамин.
Высвобождение катехоламинов как из мозгового слоя надпочечников, так и из окончаний
симпатической нервной системы происходит под влиянием таких физиологических
стимуляторов, как стресс, физическая и психическая нагрузка, повышение уровня инсулина в
крови, гипогликемия, гипотония и др. Высвобождение катехоламинов происходит при участии
ионов Са2+, который поступает в клетку или в окончания симпатической нервной системы.
Поступающие в кровь катехоламины достигают периферических тканей, где накапливаются или
метаболизируются прямо пропорционально симпатической иннервации тканей.
95
Инактивация катехоламинов происходит с участием двух ферментных систем катехол-Ометилтрансферазы (КОМТ) и моноаминоксидазы (МАО). КОМТ является внутриклеточным
ферментом, который локализуется в цитоплазме. Считается, что около 50% КОМТ находится в
синаптосомах центральной и периферической нервной системы, а остальная часть (50-55%)
приходится на другие органы – печень, почку, кишечник, селезенку, слюнные железы, аорту,
матку, жировую ткань, эритроциты.
МАО широко представлена в тканях организма (печень, почки, желудок, кишечник, нервная
ткань, головной мозг, сердце, половые железы, надпочечники, тромбоциты) и локализуется на
наружной мембране митохондрий. В мозговом веществе надпочечников большая часть МАО
располагается в митохондриях и лишь незначительное ее количество выявляется в гранулах
хромаффинных клеток.
Выявлены два изофермента: МАО-А и МАО-В. МАО-А – фермент нервной клетки,
дезаминирующей серотонин, адреналин и норадреналин. МАО-В выявляется в других тканях. На
схеме 35 показан обмен катехоламинов, а также их содержание в крови и моче практически
здоровых лиц.
Схема . Метаболизм и мочевая экскреция катехоламинов. МАО – моноаминоксидаза;
КОМТ – катехол-О-метилтрансфераза.
Влияние катехоламинов на клеточном уровне опосредуется через адренергические рецепторы,
которые можно представить как трансмембранные белки, имеющие 7 трансмембранных
фрагментов, а также внеклеточный (аминотерминальный) и внутриклеточный
(карбокситерминальный) концы. Эти области адренорецептора ответственны за
комплексирование с катехоламинами и хотя имеют очень близкую последовательность
аминокислот, но они обладают определенной селективной чувствительностью к различным
дофаминовым агонистам, что определяется некоторыми различиями в пятом и седьмом сегменте,
которые ответственны за связывание гормона с G-белками. Выше отмечалось, что G-белки
96
состоят из a-, b- и g-субъединиц. Комплексирование гормона с соответствующим рецептором
сопровождается диссоциацией a-субъединицы от b- и g-субъединицы. После этого ГТФ замещает
ГДФ на a-субъединице и вызывает диссоциацию b- и g-субъединиц. Комплекс a-субъединиц-ГТФ
активирует пострецепторные механизмы, приводящие к биологическому эффекту гормона. В
результате такого взаимодействия инициируются внутриклеточные процессы, приводящие к
физиологическому эффекту. Различают a- и b-адренергические рецепторы, каждый из которых в
свою очередь подразделяется на 2 подтипа. a1-адренергические рецепторы опосредуют
сосудистые эффекты и сокращения гладких мышц, что проявляется сужением периферических
сосудов, расширением зрачка и увеличением потоотделения, тогда как a2-адренергические
рецепторы в случае их активирования ингибируют высвобождение норадреналина.
Исследованиями последних лет показано, что a1 в свою очередь подразделяются на a1А, a1В,
a1С и a1D, тогда как a2-рецепторы – на a2А, a2В, a2С. Фенилэфрин, метоксамин, циразолин
являются агонистом b1-рецептора, тогда как празозин – селективным антагонистом a1-рецептора.
Клонидин же относится к агонистам b2-рецептора, а йогимбин и раувольсцин – к селективным
антагонистам a2-рецептора. Фентоламин и феноксибензамин действуют подобным образом на
оба типа рецепторов. b-Адренергические рецепторы подразделяются на b1, опосредующие
прямое стимулирующее влияние на сердце, и b2, которые осуществляют релаксацию гладких
мышц матки, бронхов и сосудов, опосредуют гликогенолиз в печени. Агонистом для bрецепторов является изопротеренол, для b1-рецепторов – добутамин, для b2-рецепторов –
прокатерол и тербуталин и для b3-рецепторов BRL37344. Адреналин и норадреналин являются
равнозначными агонистами для b1-рецепторов, тогда как норадреналин является слабым
агонистом для b2-рецепторов. Антагонистом для b-рецепторов является пропранолол, для b1рецеторов – бетаксолол, для b2-рецепторов – бутоксамин. b3-Адренергические рецепторы
локализуются в жировой ткани и опосредуют липолиз жира.
a-Адренергические рецепторы также подразделяются на 2 вида: a1- и a2-рецепторы. В
постсинаптических окончаниях локализуются преимущественно a1-рецепторы, тогда как a2рецепторы расположены в пресинаптических окончаниях, где они контролируют высвобождение
катехоламинов из окончаний симпатических нервов.
Необходимо подчеркнуть, что, несмотря на различное биологическое влияние стимуляции a-, и
b-рецепторов на органы и ткани, стимуляция функций желудочно-кишечного тракта и сердца
безусловно является результатом активации как a-, так и b-рецепторов.
Катехоламины принимают участие в регуляции секреции гормонов: через b-рецепторный
механизм стимулируют высвобождение глюкагона, ренина, гастрина, паратгормона,
кальцитонина, инсулина и тироидных гормонов, однако через a-рецепторный механизм угнетают
секрецию инсулина.
В последние годы обнаружено наличие третьего типа адренергических рецепторов –
дофаминергических, т.е. рецепторов, отвечающих на дофамин (D1, D2, D4, D5 подтипы этих
рецепторов), но не на другие катехоламины. Они выявлены в ЦНС (гипоталамус и другие
области), в сосудах почек. Гипоталамус модулирует функцию передней доли гипофиза
посредством не только гипоталамических гормонов, но и катехоламинов. Было обнаружено, что
для стимуляции высвобождения ФСГ и ЛГ и угнетения высвобождения пролактина и СТГ
требуются относительно высокие дозы норадреналина и адреналина (5-100 мкг) по сравнению с
дофамином (1мкг). Производные лизергиновой кислоты бромокриптин и лерготрил угнетают
секрецию пролактина в результате того, что являются агонистами дофаминовых, а правильнее
D2-рецепторов,тогда как фенолдопа – агонистом D1-рецепторов. Антагонистом D5 является
клозапин. D2- агонисты (бромокриптин и др.) успешно применяются в терапии акромегалии,
гиперпролактинемии, болезни Иценко-Кушинга.
97
На основании проведенных исследований установлено, что a- и b-рецепторы – иммунологически
близкие структуры. Под влиянием различных условий возможна транформация a- в b-рецепторы.
Это позволило высказать предположение, что a- и b-рецепторы представляют собой
аллостерические конформации одной и той же структуры.
b-Адренергическое влияние опосредуется через стимуляцию мембраносвязанного фермента
аденилатциклазы, увеличение цАМФ-зависимых протеинкиназ, фосфорилирование
специфических белков.
Стимуляция a2-адренергического рецептора сопровождается ингибированием гуаниннуклеотидного регуляторного белка, что в свою очередь приводит к снижению активности
каталитической субъединицы аденилатциклазы и уменьшению образования цАМФ. a1Адренергическое влияние опосредуется кальций-полифосфоинозидной системой (см. выше).
Комплексирование гормона (катехоламинов) с этим рецептором приводит к активизации данной
системы: образованию двух мессенджеров – диацилглицерина и инозитол-трифосфата (ИФ3).
Последний способствует повышению внутриклеточного кальция, а диацилглицерин активирует
специфические протеинкиназы, фосфорилирующие определенные ферменты, что и проявляется
различным биологическим эффектом.
Катехоламины влияют на обмен веществ посредством увеличения скорости утилизации энергии
и повышения мобилизации энергетических запасов для использования их в тканях. Стимуляция
обменных процессов сопровождается повышением образования тепла (термогенез) и при этом
увеличивается потребление кислорода. Наличие достаточного количества источников энергии
обеспечивается стимуляцией гликогенолиза и липолиза. Дополнительно к прямому действию
катехоламины оказывают большое влияние на обмен веществ и через поджелудочную железу:
через a- рецепторный механизм снижается секреция инсулина и через b-рецепторный механизм
стимулируется высвобождение глюкагона.
При полноценном пищевом рационе в печени человека содержится 100 г (1720 кДж, или 400
ккал) и в скелетных мышцах около 300 г (5160 кДж, или 1200 ккал) гликогена. Влияние
катехоламинов на стимуляцию гликогенолиза осуществляется как через активацию
аденилатциклазы и цАМФ (b-рецепторы), так и механизмом, связанным с изменением вхождения
Са++ в клетку (a-рецепторы). Стимуляция как a, так и b-адренергических рецепторов приводит к
увеличению выхода глюкозы из печени. Механизм гликогенолиза, индуцированного
катехоламинами в других тканях, менее ясен, но отличается от того, что, описано для печени.
Жировые депо у человека в среднем составляют 15 кг, или 570 500 кДж (135 000 ккал).
Катехоламины усиливают липолиз через активацию липазы триглицеридов, что опосредуется
через b3-адренергические рецепторы с последующим активированием аденилатциклазы и
цАМФ. Имеются сообщения, что стимуляция a-адренергических рецепторов уменьшает скорость
липолиза.
Белок в организме представлен в основном в мышечной ткани, где его количество составляет 6 кг
(103 200 кДж, или 24 000 ккал). Под влиянием катехоламинов наблюдается протеолиз, хотя
увеличивается синтез многих специфических белков. В основном для расхода энергии
мобилизуются запасы жиров и углеводов, а белки используются в том случае, если эти источники
энергии израсходованы.
Под влиянием катехоламинов стимулируются процессы глюконеогенеза в печени, где для
образования глюкозы используются лактат, глицерин и аланин. Эти процессы опосредуются
через активацию a-адренергических рецепторов.
98
Таким образом, биологическое значение катехоламинов в организме велико. Наряду с
непосредственным влиянием на обмен веществ катехоламины оказывают опосредованное
действие через секрецию других гормонов (СТГ, инсулин, глюкагон, ренин-ангиотензинная
система и др.).
Отличительной особенностью автономной нервной системы в сравнении со скелетной
(соматической) нервной системой является факт, что для полной активации вегетативных
эффекторов требуется лишь небольшая частота стимуляции. В целом достаточно одного
нервного импульса в секунду, чтобы поддержать нормальный симпатический или
парасимпатический эффект, а полная активация происходит, когда нервные волокна разряжаются
с частотой 10-20 имп/сек. Для сравнения: полная активация соматической нервной системы
осуществляется при частоте 50-500 имп/сек или более.
В норме симпатическая и парасимпатическая системы постоянно активны, и их базальные
уровни активности известны как симпатический тонус и парасимпатический тонус,
соответственно.
Значение тонуса состоит в том, что он позволяет одиночной нервной системе как увеличивать,
так и снижать активность стимулируемого органа. Например, симпатический тонус в норме
держит почти все системные артериолы суженными примерно наполовину от их максимального
диаметра. При увеличении степени симпатической стимуляции выше нормы эти сосуды могут
сужаться еще больше; наоборот, при снижении стимуляции ниже нормы артериолы могут
расширяться. При отсутствии постоянного фонового тонуса симпатическая стимуляции вела бы
лишь к сужению сосудов и никогда — к их расширению.
ПОДТИПЫ РЕЦЕПТОРОВ, ИХ СПЕЦИФИЧЕСКИЕ ФУНКЦИИ И ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯ
КЛИНИКИ
(на примере альфа2-адренорецепторов)
Аннотация
А-, В- и С-подтипы альфа2-адренорецепторов, присутствующие у всех млекопитающих,
вовлекаются в ответ на имеющиеся в настоящее время подтип-неселективные лиганды этих
рецепторов, широко применяемые в медицине. Каждый из подтипов имеет характерные для него
распределение в тканях и клетках, онтогенетический паттерн, особенности регуляции активности
и экспрессии и, как следствие, специфические физиологические функции. Последнее
обстоятельство предполагает возможность использования подтип-специфических лигандов для
коррекции зависимых от рецептора функций. В пособии рассмотрена роль отдельных подтипов
альфа2-адренорецепторов в регуляции нейрохимической трансмиссии, кардиоваскулярной
системы, психоэмоционального состояния и формирования психических расстройств, а также
мужского полового поведения.
Введение
Лиганды альфа2-адренорецепторов широко используются в медицинской практике. Агонисты
рецепторов применяют для снижения артериального давления и при анестезии в медицинской и
ветеринарной хирургии. Антагонисты предлагаются для лечения депрессивных состояний,
шизофрении, болезней Альцгеймера и Паркинсона, мужских половых расстройств.
99
Молекулярно-генетическими исследованиями выявлены три подтипа альфа2-адренорецепторов:
альфа2А, альфа2В и альфа2С, являющиеся продуктами отдельных генов, локализованных у
человека на 10, 2 и 4 хромосомах, соответственно. Понимание роли отдельных подтипов
рецепторов в регуляции конкретных физиологических функций длительное время сдерживалось
отсутствием подтип-специфических лигандов. Разработка новых экспериментальных подходов,
таких как трансгенез и антисенс-технология для избирательного изменения экспрессии
единичного рецепторного гена, сделало возможным получение новых знаний о функциях
отдельного рецепторного белка. Последние сведения о функциональной роли отдельных под
типов рецепторов на примере центральных альфа2-адренорецепторов и, прежде всего, наиболее
широко экспрессируемого и, очевидно, имеющего наибольшее клиническое значение альфа2Аподтипа рецепторов рассмотрены в данном пособии.
Распределение в мозге, онтогенез
Подтипы альфа2-адренорецепторов распределены в отделах мозга млекопитающих разных
видов, по-видимому, достаточно сходным образом. Например, сравнение крыс и обезьян не
обнаружило межвидовых различий в региональном распределении альфа2А-подтипа.
Значительные количества мРНК этого подтипа, наиболее широко экспрессируемого в мозге
среди альфа2-адренорецепторов, обнаружены в синем пятне и других ядрах ствола мозга,
содержащих клеточные тела норадренергических нейронов, а также в коре, перегородке,
гипоталамусе, гиппокампе и миндалине. А-подтип раньше других альфа2-адренорецепторов
начинает экспрессироваться в онтогенезе. У мышей его мРНК впервые выявляется в нервной
ткани на 10-ый день эмбриогенеза одновременно с катехоламинами. Такое раннее появление
альфа2А-адренорецепторов в мозге послужило основанием для предположения об их участии в
процессах миграции, дифференцировки и созревания нейронов . У крыс присутствие мРНК
альфа2А-адренорецепторов четко регистрируется на 14-ый день эмбриогенеза в ряде областей,
прилежащих к зародышевым зонам переднего и заднего мозга, а также в центральных
норадренергических нейронах. В последующие сроки пренатального онтогенеза отмечается рост
экспрессии мРНК рецепторов, коррелирующий с увеличением количества рецепторных белков. В
постнатальном онтогенезе в переднем мозге отмечается дальнейший рост числа рецепторов,
которое увеличивается примерно в 4 раза, достигая взрослого уровня к 28-му дню жизни крыс. В
заднем мозге, напротив, после рождения отмечается резкое снижение плотности альфа2адренорецепторов.
Матричная РНК другого подтипа альфа2-адренорецепторов - альфа2С в наибольших количествах
обнаруживается в базальных ганглиях, зрительных бугорках, гиппокампе и коре и впервые в
онтогенезе мышей выявляется в обонятельной пластинке и зачатке мозжечка на 15-ый день
эмбриогенеза. Онтогенетическому изменению мРНК соответствовало изменение количества
рецепторного белка.
Транскрипт гена альфа2В-подтипа адренорецепторов в ряде работ был найден только в
промежуточном мозге в таламусе. Другим авторам удалось выявить экспрессию мРНК альфа2Вадренорецепторов в мозге крысы также в стриатуме, перегородке, таламусе, клетках Пуркинье
мозжечка и зрительных бугорках. В большинстве областей, проявляющих экспрессию мРНК
альфа2В-адренорецепторов во взрослом состоянии, она начинается в течение позднего
эмбриогенеза за исключением таламуса, где экспрессия начинается в конце первой недели жизни.
Количественное сравнение распределения подтипов альфа2-адренорецепторов показывает
значительное преобладание альфа2А-подтипа. Например, в стриатуме 72% альфа2А- и 28%
альфа2С-адренорецепторов, а в коре мозга 90% рецепторов альфа2А- и 10% альфа2С-подтипа.
Преимущественные места субклеточной локализации также неодинаковы у этих подтипов.
Иммуннофлюоресцентным мечением установлено, что основным местом локализации альфа2А100
подтипа являются отростки нейронов. В-подтип равномерно распределен в плазматической
мембране, а наибольшая концентрация С-подтип-специфической метки выявляется внутри
клетки в околоядерном пространстве.
Уровень экспрессии альфа2-адренорецепторов не является постоянным. Этот уровень, как было
показано выше, зависит от возраста и может измениться в результате болезни, терапевтических
или иных воздействий. Регуляция плотности рецепторов может происходить за счет изменений
на любой из ступеней его экспрессии - от транскрипции гена до деградации самого рецепторного
белка. Зависит от регуляторных влияний и активность рецептора по трансдукции гуморального
сигнала - трансформации взаимодействия рецептора с лигандом в изменение свойств клетки.
Регуляция активности и экспрессии рецепторов
Подтипы альфа2-адренорецепторов различаются по стабильности активного состояния,
принимаемого рецептором под влиянием агониста. Адреналин вызывает большую стимуляцию
пути трансдукции сигнального ответа при взаимодействии с А- по сравнению с В-подтипом, и
эта стимуляция первого в меньшей степени, чем у второго зависит от угнетающего влияния
ионов Na+. Альфа2-адренорецепторы, как и многие другие G-белок-сопряженные рецепторы,
подвергаются процессу функциональной десенситизации, в результате которого
чувствительность рецептора ослабляется под влиянием ряда стимулов, таких как, например,
нейротрансмиттеры или гормоны. Быстрая десенситизация происходит в течение минут, и, кроме
того, при длительном присутствии лиганда наблюдается down-регуляция, которая проявляется
снижением числа рецепторов на протяжении часов или даже дней.
Различают гетерологическую и гомологическую десенситизацию. В случае гетерологической
десенситизации, активация рецепторов одного лиганда приводит к снижению чувствительности
нестимулированных рецепторов, специфических для другого лиганда. Например, в мозге
наркоманов, употреблявших опиоиды и, следовательно, стимулировавших опиоидные
рецепторы, обнаружено ослабление функционального ответа на введение агонистов альфа2адренорецепторов. Полагают, что этот эффект является адаптивным механизмом, направленным
против нарушения функции норадренергической системы под влиянием хронического
присутствия опиоидных препаратов. В отличие от гетерологической, гомологическая
десенситизация относится к снижению чувствительности рецептора в результате его стимуляции
собственным лигандом.
Механизм обеих форм быстрой десенситизации заключается преимущественно в
фосфорилировании рецептора по сериновым и треониновым остаткам, локализованным на
внутриклеточных цитоплазматических петлях. Имеется, по меньшей мере, два отдельных класса
киназ, вовлеченных в этот процесс: во-первых, сопряженные со вторичными посредниками
протеинкиназы А и С, а также, во-вторых, независимые от вторичных посредников
специализированные киназы G-белок-сопряженных рецепторов, фосфорилирующие рецепторы,
находящиеся в активированной лигандом конформации. Наряду с фосфорилированием
собственно молекулы рецептора, его десенситизация может происходить и за счет
фосфорилирования сопряженного с ним G-белка. Показано, например, что активация
протеинкиназы С приводит в поджелудочной железе к фосфорилированию Gi- и Go-белков,
вызывая их отсоединение от альфа2А-адренорецепторов. Предполагается, что этот механизм
является важным компонентом физиологической системы, призванный ограничить угнетение
секреции инсулина катехоламинами в условиях активации парасимпатической иннервации
островков Лангерганца.
Фосфорилированный рецептор связывается с белком арестином и в составе покрытых клатрином
везикул уходит внутрь клетки - интернализуется. Внутри клетки в составе мембраны эндосом
101
происходит освобождение рецептора от лиганда. Интернализация рецептора зависит как от его
подтипа, так и от типа клетки, в которой он экспрессируется. В клетках, не принадлежащих
нервной ткани, А-подтип альфа2-адренорецепторов, в отличие от В-подтипа, практически не
интернализуется под воздействием агониста. Напротив, в нервных клетках оба этих подтипа
интернализуются под влиянием лиганда. Так, добавление агониста в культуру РС12 клеток,
трансфецированных всеми тремя подтипами адренорецепторов, приводило к интернализации
альфа2А- и альфа2В-подтипов в частично совпадающие популяции внутриклеточных везикул.
При этом процессе рецепторы, как правило, не теряются, и удаление агониста быстро
восстанавливает их функцию.
Механизм down-регуляции еще во многих своих деталях остается неясным. Известно, что он
может состоять в ускоренном удалении рецептора с клеточной поверхности - сиквестрации, в
снижении скорости синтеза рецепторов, в повышении скорости распада рецепторов или же в
совместной активации всех этих процессов, негативно влияющих на число рецепторов.
Например, установлено, что down-регуляция альфа2А- и альфа2B-рецепторов агонистами
является следствием повышенной скорости деградации рецепторов. Эта регуляция различается у
рецепторов разных подтипов. Так, для понижения числа альфа2А-адренорецепторов необходимо
в 30-100 раз более высокие концентрации агониста, чем для down-регуляции двух других
подтипов этих рецепторов. Удаление агониста позволяет восстановить плотность рецепторов, но
этот процесс протекает долго (несколько часов) и в большинстве случаев требует синтеза новых
молекул рецепторов. Снижение концентрации лиганда ниже нормы приводит к повышению
числа рецепторов. После выраженного снижения уровня норадреналина в коре в результате
разрушения норадренергических терминалей нейротоксином, уровень мРНК альфа2Аадренорецепторов и количество мест специфического связывания лиганда альфа2адренорецепторов в этом отделе мозга резко повышались.
Экспрессия альфа2-адренорецепторов регулируется внутри- и межклеточными сигнальными
молекулами, среди которых цАМФ, а также стероидные гормоны. Например, экспрессия
альфа2А-адренорецепторной мРНК была значительно повышена в культуре срезов переднего
гипоталамуса, инкубируемых в среде, свободной от стероидов по сравнению с находившимися в
среде, содержащей стероиды надпочечников в базальной концентрации. Добавление к
бесстероидной среде кортикостерона снижало экспрессию рецепторов.
Среди функций, которые выполняют альфа2-адренорецепторы в центральной и периферической
нервной системах, следует выделить регуляцию ими нейрохимической трансмиссии высвобождения медиаторов.
Альфа2-адренорецепторы, локализованные на нервных окончаниях норадренергических
нейронов, являются пресинаптическими ауторецепторами и угнетают высвобождение
норадреналина. Норадренергические нейроны мозга содержат также альфа2-адренорецепторы
расположенные на соме и дендритах. Они вовлекаются в генерацию и модуляцию потенциалов
действия, также как и в контроль высвобождения медиатора. Эти рецепторы называют
соматодендритными или постсинаптическими ауторецепторами. Кроме того, альфа2адренорецепторы могут находиться на соме, аксонах и дендритах центральных нейронов,
которые не являются норадренергическими. Эти пресинаптические соматодендритные
гетерорецепторы участвуют в регуляции высвобождения других нейротрансмиттеров, среди
которых ацетилхолин, гамма-аминомасляная кислота, дофамин и серотонин.
В регуляцию нейротрансмиссии, судя по данным, полученным разными методами, в том числе и
на трансгенных животных, преимущественно вовлечен А-подтип альфа2-адренорецепторов.
Вместе с тем, в ауторецепторном контроле высвобождения норадреналина участвует также и
альфа2С-подтип. Причем, если альфа2А-адренорецепторы угнетают высвобождение медиатора
102
при высокой частоте разрядной активности нейронов, то альфа2С - при низкой. У мышей,
лишенных обоих подтипов рецепторов, обнаружен повышенный уровень норадреналина в крови
и развитие сердечной гипотрофии со сниженной сократительной способностью левого
желудочка. Кроме того, недавно обнаружено, что у мышей-нокаутов по альфа2А- и альфа2Сподтипам адренорецепторов, ауторецепторную функцию пытаются взять на себя альфа2Вадренорецепторы.
Функция альфа2-адренорецепторов, нацеленная на угнетение нейрональной активности и
высвобождения норадреналина и других нейротрансмиттеров, наряду с самостоятельной ролью
постсинаптических рецепторов этого типа, обеспечивает их вовлечение в регуляцию широкого
спектра физиологических систем и функций организма. Так, например, центральные альфа2адренорецепторы участвуют в регуляции кардиоваскулярной системы, психоэмоционального и
полового поведения.
У гипертензивных животных, как правило, наблюдается снижение плотности альфа2адренорецепторов в стволовых отделах мозга. Введение агонистов рецепторов, например,
клофелина, широко используется в медицинской практике для уменьшения артериального
давления. Исследование вовлеченных в этот ответ подтипов рецепторов выявило их
неоднозначную роль. Так, давно было замечено, что внутривенное введение агонистов альфа2адренорецепторов вначале вызывает повышение кровяного давления, которое через некоторое
время сменяется выраженным гипотензивным эффектом. Начальный гипертензивный эффект
оказался обусловленным активацией постсинаптических альфа2В-адренорецепторов на гладкой
мускулатуре сосудов. Этот эффект отсутствовал у мышей - нокаутов по гену альфа2В-подтипа.
Было также установлено, что этот подтип адренорецепторов вовлечен в развитие
гипертонической болезни, вызванной солевой диетой.
Гипотензивный ответ на введение агонистов опосредуется альфа2А-адренорецепторами. У
мышей, лишенных этого подтипа, наблюдалось повышение уровня норадреналина в крови и
артериального давления, а также полностью отсутствовал гипотензивный ответ на введение
агонистов рецепторов. Более того, у мышей, несущих мутацию D79N и фактически лишенных
альфа2А-адренорецепторов, агонисты рецепторов дексмедетомидин и UK14304 индуцировали
выраженную гипертензию. Позже давление крови у этих мышей постепенно возвращалось к
нормальному уровню, минуя гипотензивную стадию, наблюдаемую у контрольных животных.
Многочисленные исследования указывают на несомненную связь между отклонениями в
функции норадренергической системы и поведением, обусловленным стрессом - страхом и
тревожностью. Например, такой стресс, как публичное выступление, может привести к
увеличению скорости сердечных сокращений, артериального давления, а также уровня
норадреналина и его метаболитов в моче и плазме. Экспериментальные исследования на
животных показали, что острый стресс сопровождается повышением разрядной активности
норадренергических нейронов синего пятна - основного источника норадреналина в мозге,
высвобождения и обмена медиатора в областях, содержащих терминали этих нейронов,
снижением содержания норадреналина и увеличением активности ключевого фермента его
синтеза тирозингидроксилазы. Воздействие стрессирующих факторов снижает экспрессию
центральных альфа2-адренорецепторов, введение антагонистов рецепторов вызывает изменения
в активности центральных норадренергических нейронов, сходные с наблюдаемыми после
воздействия стрессирующих факторов. Эти находки привели к гипотезе, что симптомы
тревожности, отмечаемые у депрессивных больных, могут быть связаны с изменениями в
норадренергической системе, отчасти обусловленными изменениями в экспрессии альфа2адренорецепторов.
103
Исследование депрессивных больных выявили существенные дисфункции рецепторов в
префронтальной коре. В коре мозга самоубийц, которым при жизни ставился диагноз
"депрессия", обнаружено большее количество высокоаффинных альфа2-адренорецепторов, чем в
коре самоубийц, не имевших этого диагноза. Повышенные уровни альфа2-адренорецепторов и
тирозингидроксилазы обнаружены у самоубийц также и в синем пятне по сравнению с людьми,
погибшими естественной смертью или в результате несчастного случая. У депрессивных жертв
суицида, применявших при жизни антидепрессанты, в затылочной коре и гиппокампе количество
данных рецепторов оказалось сниженным по сравнению с самоубийцами, не использовавших
лечебные препараты. Лечение антидепрессантами снижало на треть и уровень сопряженных с
этими рецепторами G-белков.
На изменения в альфа2-адренорецепторной системе при психиатрических расстройствах
указывает и больший анксиогенный ответ пациентов с диагнозом агорафобия (боязнь открытого
пространства) с паническими атаками на применение антагониста рецепторов иохимбина по
сравнению со здоровыми добровольцами. Вместе с тем, для анксиолитического действия
хронического введения антидепрессантов - ингибиторов моноаминооксидазы требуется
целостность норадренергической системы. Введение норадренергического нейротоксина DSP4
полностью предотвращало анксиолитический эффект блокатора моноаминооксидазы фенелзина
но не таких традиционных антианксиогенных веществ как бензодиазепины или барбитураты.
Некоторые используемые в настоящее время в клинической практике антидепрессанты
включают в механизм своего действия блокаду центральных альфа2-адренорецепторов и
последующую активацию норадренергической системы. Такой механизм действия наряду с
блокадой постсинаптических серотонинергических рецепторов второго и третьего типов описан
для препарата миртазапина, оказавшегося эффективным при лечении пациентов с депрессией,
сопровождающейся симптомами тревожности и нарушения сна.
Результаты фармакологических исследований роли альфа2-адренорецепторов в контроле
тревожности оказались, однако, крайне неоднозначными и демонстрируют весь спектр эффектов
от анксиогенеза до анксиолизиса. Например, после введения мышам разных линий антагониста
альфа2-адренорецепторов иохимбина наблюдался анксиолитический эффект в тесте
приподнятого крестообразного лабиринта. Введение как мышам так и крысам других
антагонистов - атипамезола или идазоксана не повлияло на поведение животных в приподнятом
крестообразном лабиринте. Еще в ряде опытов введение крысам антагонистов альфа2адренорецепторов - идазоксана, пипероксана, RX-21361 или иохимбина оказывало выраженный
анксиогенный эффект. Анксиогенный эффект от введения иохимбина в приподнятом
крестообразном лабиринте наблюдали также Джонстон и Файл. Этот эффект ревертировался
введением агониста альфа2-адренорецепторов клонидина, но не других агонистов этих
рецепторов - гуанфацина или B-HT933. В других опытах введение агонистов рецепторов азепексола, клонидина и гуанабенза в низких дозах вызывало анксиолитический эффект, а в
высоких дозах - анксиогенный. Анксиолитический эффект после введения агониста клонидина
обнаружен также на здоровых добровольцах. Авторы пытаются объяснить противоречивость
получаемых в разных работах данных отсутствием специфичности используемых препаратов.
Например, анксиолитический эффект иохимбина связывают с вовлечением серотониновых
рецепторов. Полагают также, что препараты с избирательным антагонизмом к альфа2адренорецепторам вызывают анксиолитический эффект, в то время как препараты с меньшей
альфа2-адренорецепторной специфичностью - не анксиолитики.
Еще одной причиной противоречивости получаемых в разных работах с использованием
классического фармакологического подхода результатов является неоднозначная роль разных
подтипов альфа2-адренорецепторов в регуляции тревожности. Однако отсутствие подтипспецифических лигандов препятствует решению этой проблемы традиционным путем.
Использование новых подходов: трансгенных животных или подавление экспрессии отдельного
104
подтипа введением антисмыслового олигонуклеотида позволило выявить разную роль альфа2Аи альфа2С-подтипов в регуляции тревожности. Так, у мышей с избирательной инактивацией
гена, кодирующего альфа2С-адренорецепторы, наблюдалось усиление акустического рефлекса
вздрагивания, то есть анксиогенный эффект, в то время как увеличение экспрессии альфа2Садренорецепторов приводило к противоположному результату. В отличие от мышей с
избирательной инактивацией гена альфа2С-адренорецепторов, у крыс с угнетением экспрессии
альфа2А-подтипа, вызванным введением олигонуклеотида, комплементарного его мРНК, было
отмечено уменьшение тревожности в тесте приподнятого крестообразного лабиринта, то есть
анксиолитический эффект.
Многочисленные данные свидетельствуют о вовлечении центральных альфа2-адренорецепторов
в контроль полового поведения. Введение агонистов рецепторов угнетает половое поведение
самцов крыс, в то время как антагонисты рецепторов, как правило, усиливают половую
мотивацию животных. Какой подтип рецепторов вовлечен в эту регуляцию, неясно. Принимая во
внимание, что, во-первых, системное введение антагонистов рецепторов, активирующих половое
поведение, сопровождается усилением норадренергической трансмиссии в областях мозга,
получающих норадренергическую иннервацию; во-вторых, большинство норадренергических
нейронов располагается в синем пятне ствола мозга и дают проекции в кору и многие
подкорковые структуры; и, наконец, в-третьих, ауторецепторный контроль высвобождения
норадреналина из норадренергических нейронов синего пятна опосредуется альфа2Аадренорецепторами, мы проанализировали вовлечение этого подтипа рецепторов в регуляцию
половой мотивации животных. Взрослым самцам крыс в область синего пятна ствола мозга был
введен олигонуклеотид, комплементарный мРНК альфа2А-подтипа рецепторов, что привело к
выраженному снижению экспрессии рецепторов в стволе мозга - месте введения препарата, а
также усилению норадренергической нейротрансмиссии в областях-мишенях, иннервируемых
норадренергическими нейронами синего пятна.
Мужское половое поведение зависит от андрогенов семенников, которые также участвуют в
регуляции экспрессии альфа2-адренорецепторов. Поэтому, вполне возможно, что активирующее
влияние тестостерона на половое поведение осуществляется через изменение числа альфа2адренорецепторов. Причем, способность антагониста альфа2-адренорецепторов иохимбина
усиливать половую активность животных не только у интактных, но и у длительно
кастрированных самцов крыс, указывает, что альфа2-адренорецепторная регуляция полового
поведения находится ниже влияния тестостерона.
Снижение экспрессии альфа2А-подтипа рецепторов ствола мозга, вызванное введение антисенса
к этим рецепторам, не привело к изменениям таких важнейших характеристик полового
поведения, как латентное время до первой садки или количество садок за 20-минутный тест.
Таким образом, стимулирующее влияние антагонистов альфа2-адренорецепторов на мужское
половое поведение либо осуществляется через другие, чем альфа2А- подтипы адренорецепторов,
либо через рецепторы этого подтипа, но локализованные в других отделах мозга. Так, например,
Кларк наблюдал, что введение антагониста альфа2-адренорецепторов иохимбина в медиальную
преоптическую область ослабляло угнетающее влияние на половое поведение введенного
системно агониста рецепторов клонидина. Вместе с тем, результаты проведенного нами
исследования свидетельствуют о существенном вкладе альфа2А-адренорецепторов ствола мозга
в регуляции внимания самца к самке в половом тесте. Снижение экспрессии альфа2Аадренорецепторов привело к увеличению этого внимания, поскольку в целом доля поведенческих
характеристик, положительно связанных с половой активностью (количество садок + количество
чисток тела) оказалась после введения антисенса повышенной. Это повышение внимания самца к
самке в половом тесте было, очевидно, связано с анксиолитическим эффектом введенного
антисенса. Подобная интерпретация подтверждается наблюдениями, что введение анксиогенного
препарата RS-30199 полностью угнетало активацию полового поведения, вызванную введением
105
антагониста альфа2-адренорецепторов делеквамина. Кроме того, в исследованиях на людях не
было обнаружено какого-либо влияния антагониста альфа2-адренорецепторов иохимбина на
основные аспекты полового ответа у сексуально здоровых мужчин. Активацию полового
поведения после воздействия иохимбином у мужчин с эректильными проблемами авторы
связывают с влиянием препарата прежде всего на психологические факторы, модулирующие
общий сексуальный ответ нежели со специфической активацией эректильного ответа.
ТАКИМ ОБРАЗОМ, Адренергические рецепторы альфа2-типа составляют семейство из трех
А-, В- и С-подтипов. Эти подтипы консервативны у разных видов млекопитающих. Каждый из
подтипов характеризуется специфическим распределением в тканях и клетках, имеет
характерный для него онтогенетический паттерн, обладает особенностями регуляции его
активности и экспрессии. Перечисленные свойства обусловливают специфические для каждого
из подтипов физиологические функции. В условиях отсутствия подтип-специфических лигандов
основные сведения о функциях отдельных подтипов этих рецепторов получены к настоящему
времени генно-инженерными приемами: трансгенезом и нокаутом, а также молекулярногенетической фармакологии - антисенс-подходом. Выявленные специфические функции
подтипов, ряд из которых рассмотрены в обзоре, предполагают возможность использования
активно разрабатываемых в настоящее время подтип специфических лигандов для их коррекции.
Вещества, действующие через альфа2С-адренорецепторы, могут иметь терапевтическое значение
при нарушениях восприятия и переработки сенсомоторной информации, шизофрении,
расстройствах, проявляющихся, например, усилением акустического рефлекса вздрагивания,
связанных с дефицитом внимания, посттравматическим стрессом и лекарственной зависимостью
[89]. Селективные антагонисты В-подтипа могут быть полезны в качестве вазодилятаторов [66].
Антагонисты А-подтипа центральных альфа2-адренорецепторов - потенциальные анксиолитики
[95]. Кроме того, избирательные агонисты А-подтипа альфа2-адренорецепторов могут оказаться
полезными в качестве гипотензивных средств. Однако при стимуляции рецепторов этого подтипа
наблюдается и выраженный седативный эффект [60]. Этот факт свидетельствует, что далеко не
все проблемы побочных эффектов препаратов могут быть решены повышением специфичности
лиганда к определенному рецептору. Даже отдельный рецепторный белок участвует в
осуществлении ряда функций, часть из которых является нежелательной при стимуляции или
блокаде данного рецептора.
Симпатомиметики имеют структурное сходство с норадреналином, поэтому
подвергаются обратному нейрональному захвату нервными окончаниями, где вызывают выброс
норадреналина из везикул в аксоплазму. В аксоплазме некоторое количество медиатора
метаболизируется МАО, но оставшийся норадреналин высвобождается в синаптическую щель и
возбуждает адренорецепторы.
Эфедрин не только увеличивает высвобождение норадреналина из пресинаптической
мембраны, но также оказывает прямое стимулирующее влияние на адренорецепторы. Эффекты
эфедрина сходны с действием адреналина, но более продолжительны. Эфедрин оказывает
умеренное стимулирующее влияние на ЦНС. Фенамин, который лучше проникает через
гематоэнцефалический барьер, обладает более выраженным психостимулирующим эффектом,
повышает настроение и жизненный тонус, а также действует как анорексиген (понижает
аппетит). К фенамину может развиваться лекарственная зависимость, поэтому он используется
очень редко.
Эффекты адреномиметиков зависят от того, какой тип адренорецепторов они
стимулируют (— или/и -адренорецепторы), а также от выраженности компенсаторных
реакций, возникающих при их действии.
Адреналин и норадреналин разрушаются в кишечнике и обладают короткой
продолжительностью действия при парентеральном введении из-за их быстрого обратного
захвата и метаболизма. Адреналин повышает артериальное давление, увеличивая частоту и силу
сердечных сокращений (1-адреномиметический эффект).
Стимуляция 106
адренорецепторов сосудов приводит к их сужению (сосуды внутренних органов, кожи), а
активация  2-адренорецепторов вызывает расширение сосудов скелетных мышц, при этом общее
периферическое сопротивление сосудов может значительно снижаться.
Норадреналин практически не влияет на 2-адренорецепторы, а действуя наадренорецепторы сосудов, суживает их и повышает артериальное давление, что приводит к
появлению рефлекторной брадикардии, которая превалирует над прямым 1адреностимулирующим действием.
Инъекционное введение адреналина применяют при анафилактическом шоке. 1адреномиметики (агонисты 1-адренорецепторов) (например, мезатон) применяют как
мидриатики и в качестве средств, повышающих артериальное давление. 2-адреномиметики
(агонисты2-адренорецепторов) клофелин (клонидин) и метилдофа (действует после своего
превращения в ложный медиатор — -метилнорадреналин) являются гипотензивными
средствами центрального действия.
-адреномиметики. Изадрин (изопреналин) стимулирует -адренорецепторы, увеличивая
частоту и силу сердечных сокращений и вызывая расширение сосудов. В результате этого
диастолическое давление снижается, а систолическое давление изменяется мало. 2адреномиметики (агонисты 2-адренорецепторов) не являются абсолютно селективными
средствами. Они обладают выраженным бронхорасширяющим действием при использовании в
дозах, в которых оказывают минимальное влияние на сердце. Они не разрушаются
моноаминоксидазой и, вероятно, не подвергаются обратному нейрональному захвату. Их
используют главным образом при бронхиальной астме и в качестве токолитиков для
предотвращения преждевременных родов. 1-адреномиметики (агонисты 1адренорецепторов) (добутамин) иногда используют при острой сердечной недостаточности для
стимуляции сократимости миокарда.
Адреналин и -адреномиметики понижают внутриглазное давление за счет сужения
кровеносных сосудов ресничного тела. Снижение внутриглазного давления может обеспечить
комбинированное применение -адреноблокаторов и -адреномиметиков (особенно 2адреномиметиков). Эти средства увеличивают отток внутриглазной жидкости сильнее, чем
понижают ее образование, предположительно за счет расширения эписклеральных вен.
Гуанетидин (октадин; изобарин) накапливается в пресинаптических норадреналиновых
гранулах, вследствие чего поначалу вытесненный норадреналин оказывает
симпатомиметический эффект, а затем наступает длительный симпатолитический эффект.
Эффекты возбуждения симпатической нервной системы. Эти эффекты наиболее ярко
проявляются при развитии “реакции страха или бегства”. Среди возбуждающих и тормозных
эффектов можно отметить следующие:
1) расширение зрачка (больше света достигает сетчатки);
2) расширение бронхов (способствует усилению легочной вентиляции);
3) увеличение силы и частоты сердечных сокращений; повышение артериального
давления (больше крови требуется для усиленной работы скелетной мускулатуры — бег!);
4) сужение сосудов кожи и внутренних органов и расширение сосудов скелетной
мускулатуры (необходимое перераспределение крови в мышцы);
5) для снабжения организма дополнительной энергией происходит стимуляция
гликогенолиза и повышается уровень глюкозы в крови. Тонус желудочно-кишечного тракта и
мочевого пузыря снижается.
1-адренорецепторы:
Повышение тонуса (спазм) а р т е р и й кожи, скелетной мускулатуры, мозга, легких,
брюшной полости, сердца, носа, селезенки, органов малого таза, почек, слюнных желез. Спазм
венул.
Стимуляция секреции экзокринных желез (особенно околоушных).
Положительный инотропный эффект.
107
Сокращение радиальных мышц хрусталика (мидриаз).
Активная деятельность ЦНС.
Постсинаптическая активация периферической нервной системы.
Брадикардия.
Активация гликонеогенеза (на уровне фосфорилазы и фосфофруктокиназы) и
ингибирование гликогенсинтетазы, пируваткиназы.
Повышение концентрации цитоплазматического кальция (из митохондрий).
Повышение всасывания воды в кишечнике.
Агонисты, специфические для субпопуляции рецепторов:
фенилэфрин (= мезатон)
метоксамин
циразолин
d-амфетамин
Антагонисты, специфические для субпопуляции рецепторов:
празосин
лабеталол*
коринантин (один из диастереоизомеров иохимбина)
доксазозин (кардура; зоксон; камирен; тонокардин; урокард; артезин). В период лечения
Артезином наблюдается снижение уровня триглицеридов и общего холестерина в плазме крови.
При длительном применении препарата наблюдается регрессия гипертрофии левого желудочка,
подавление агрегации тромбоцитов и повышение содержания в тканях активного плазминогена.
В связи с тем, что доксазозин блокирует α1-адренорецепторы, расположенные в строме и капсуле
предстательной железы и в шейке мочевого пузыря, происходит снижение сопротивления и
давления в мочеиспускательном канале, уменьшение сопротивления внутреннего сфинктера, что
в свою очередь приводит к значительному улучшению показателей уродинамики и уменьшению
симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы
2-адренорецепторы:
Повышение тонуса артерий и уровня артериального давления (до перехода через ГЭБ).
Торможение секреции слюнных желез и железистого аппарата желудочно-кишечного
тракта (ЖКТ).
Стимуляция секреции бронхов.
Угнетение диспергирования гранул меланоцитов.
Положительный инотропный эффект.
Снижение внутриглазного давления.
Спазм сфинктеров полых органов: бронхов, матки, мочевого пузыря, мочеточников,
семявыносящего протока.
Расслабление мышечного тонуса ЖКТ.
Активация судорожной готовности ЦНС.
Возбуждение ядра солитарного пути (может привести к гипотензии).
Торможение выхода АДГ и стимуляция синтеза ПГЕ (с полиурией).
Брадикардия.
Пресинаптическая гиперполяризация мембран адренергических нервов с
аутоингибированием выхода норадреналина и ингибированием высвобождения ацетил-холина,
гистамина, дофамина, серотонина, вазопрессина.
Усиление агрегации тромбоцитов. Повышение температуры тела. Ингибирование
высвобождения инсулина. Ингибирование липолиза, вызванного теофиллином. Ингибирование
аденилатциклазы в постсинаптических мембранах. Стимулирование цГМФ, в свою очередь,
модулирующего ингибирующий эффект 2-агонистов на аденилатциклазу.
Усиление всасывания электролитов в кишечнике.
108
Агонисты, специфические для субпопуляции рецепторов:
гуанабенз
азепексол
тизанидин (сирдалуд)— релаксант скелетной мускулатуры центрального действия.
Основная точка приложения его действия находится в спинном мозге. Стимулируя
пресинаптические альфа2–рецепторы, он подавляет высвобождение возбуждающих
аминокислот, которые стимулируют рецепторы к N–метил–D–аспартату (NMDA–рецепторы).
Вследствие этого на уровне промежуточных нейронов спинного мозга происходит подавление
полисинаптической передачи возбуждения. Поскольку именно этот механизм отвечает за
избыточный мышечный тонус, то при его подавлении мышечный тонус снижается. В дополнение
к миорелаксирующим свойствам, тизанидин оказывает также центральный умеренно
выраженный анальгезирующий эффект.
Сирдалуд эффективен как при остром болезненном мышечном спазме, так и при хронической
спастичности спинального и церебрального генеза. Он снижает сопротивление пассивным
движениям, уменьшает спазмы и клонические судороги, а также повышает силу произвольных
сокращений скелетных мышц.
Антагонисты, специфические для субпопуляции рецепторов:
иохимбин
раувольсцин (один из диастереоизомеров иохимбина)
трифтазин
аминазин
Агонисты, общие для 1— и 2-адренорецепторов.
клонидин (гемитон; клофелин; катапресан)— преимущественно 2 (пресинаптические);
блокирует постсинаптические функции норадреналина; после краткого эпизода
периферического симпатомиметического всплеска проходит через ГЭБ и оказывает быстрый
гипотензивный эффект. Гипотензивное воздействие клофелина сопровождается снижением
сердечного выброса и уменьшением периферического сопротивления сосудов, в том числе
сосудов почек. Клофелин вызывает также понижение внутриглазного давления, связанное с
уменьшением секреции и улучшением оттока водянистой влаги.Препарат оказывает выраженный
седативный, а также анальгезирующий эффект.
Важной особенностью клофелина является также его способность уменьшать (и снимать)
соматовегетативные проявления опиатной и алкогольной абстиненции. Уменьшается чувство
страха, постепенно проходят сердечно-сосудистые и другие расстройства. Полагают, что эти
явления в значительной степени обусловлены снижением центральной адренергической
активности, наступающей при блокаде клофелином α2-адренорецепторов.
Клофелин широко применяют в качестве антигипертензивного средства при различных формах
гипертонической болезни и для купирования гипертонических кризов, а в офтальмологической
практике — для консервативного лечения больных первичной открытоугольной глаукомой.
метилдофа ( альдомет; допегит) – в ЦНС превращается в -метил-норадреналин —
преимущественно 2 (пресинаптические); как ложный медиатор резко снижает
симпатомиметическую активность;
трамазолин, адреналин, норадреналин, допамин;
эфедрин — непрямой (косвенный) агонист — высвобождает естественные агонисты из
стабильных депо.
галазолин
нафтизин
109
санорин
гуанфацин (эстулик; тенекс) – как клонидин, но с меньшим седативным эффектом;
ксилазин
ингибитор моноаминооксидазы — ипразид
ингибиторы СОМТ:
изопротеренол
производные трополона
пирогаллол
прогестерон
ДОКС
17м-эстрадиол
Антагонисты, общие для 1 и 2-адренорецепторов:
фентоламин
пипероксан
толазолин
феноксибензамин
октадин
раувольфия
тропафен
дибенамин
алкалоиды спорыньи
Симпатолитики либо истощают запасы норадреналина в нервных окончаниях (резерпин),
либо предотвращают его высвобождение. Их используют как гипотензивные средства.
-адреноблокаторы уменьшают тонус артериальных и венозных сосудов, вызывая
снижение периферического сопротивления сосудов и снижение артериального давления. Они
извращают прессорный эффект адреналина, поскольку на фоне блокады -адренорецепторов
проявляется сосудорасширяющее действие адреналина за счет активации 2-адренорецепторов, в
результате чего периферическое сопротивление сосудов падает. -адреноблокаторы вызывают
рефлекторную тахикардию, которая сильнее выражена при использовании неселективных
препаратов, которые также блокируют пресинаптические 2 -адренорецепторы, в результате чего
усиливается высвобождение норадреналина, который стимулирует 1-адренорецепторы сердца.
Празозин (минипресс; пратсиол)-- селективный 1-адреноблокатор, вызывает менее
выраженную тахикардию.
Феноксибензамин, -адреноблокатор необратимого действия, применяют при
феохромоцитоме для уменьшения -адреномиметических эффектов катехоламинов. Многие адреноблокаторы используют при различных нарушениях периферического кровообращения, но
обычно с малым успехом.
Пирроксан. Оказывает гипотензивное, седативное, антиабстинентное, противозудное
действие. Блокирует постсинаптические альфа1- и пресинаптические альфа2-адренорецепторы.
Обладает периферическим и центральным влиянием. Снижает тонус гладкой мускулатуры
сосудов (особенно артериол и прекапилляров), ОПСС, АД. Улучшает кровоснабжение мышц,
кожи, слизистых оболочек. Подавляет возбудимость диэнцефальных структур мозга,
возбудимость вестибулярного аппарата и регулирует тонус симпатоадреналовой системы.
Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (СИОЗН) — это
современная группа антидепрессантов, характерным свойством которой являются выраженное
стимулирующее действие при отсутствии или малой выраженности седативного эффекта. Эти
препараты превосходят по эффективности селективные ингибиторы обратного захвата
серотонина, по крайней мере при лечении тяжёлых депрессий.
110
Известные представители :
атомоксетин (страттера)—детям с гиперактивностью и дефицитом внимания;
мапротилин-- тетрациклический антидепрессант из группы дибензобицикло-октадиенов.
Нарушает обратный захват норэпинефрина. Ингибирования МАО не вызывает. Высокое
сродство к центральным альфа1-адренорецепторам сочетается с практически полным
отсутствием торможения обратного захвата серотонина. Оказывает отчетливое антигистаминное
действие, а также сравнительно умеренное антихолинергическое действие. Усиливает
прессорное действие норэпинефрина и эпинефрина. Механизм действия мапротилина также
связывают с изменением состояния нейроэндокринной системы (гормона роста, мелатонина,
эндорфинергической системы), а также определенных нейромедиаторных систем (норэпинефрин,
серотонин, ГАМК). В механизме антидепрессивного действия могут участвовать изменения
чувствительности постсинаптических бета-адренорецепторов и усиление ответа на альфаадренергическую и серотонинергическую стимуляцию после длительного лечения
антидепрессантами. Антидепрессанты могут вызывать понижение функциональной активности
(уменьшение чувствительности) пресинаптических альфа2-рецепторов, уравновешивая
норадренергическую систему и тем самым корректируя функциональную разбалансированность
рецепторов у больных депрессией. Повышает настроение пациента, устраняет чувство страха и
возбуждения, вызывает психомоторное торможение. Желаемый уровень терапевтического
эффекта отмечается через 2-3 нед (редко - через 7 дней).
доксепин--Антидепрессивное средство (трициклический антидепрессант), производное
дибензоксепина. Оказывает антидепрессивное, анксиолитическое (антипаническое), некоторое
анальгезирующее (центрального генеза), противоязвенное, противозудное действие. Обладает
сильным периферическим и центральным антихолинергическим действием, обусловленным
высоким сродством к м-холинорецепторам; сильным седативным эффектом, связанным со
сродством к H1-гистаминовым рецепторам, и альфа-адреноблокирующим действием. Обладает
свойствами антиаритмического ЛС подгруппы 1a, подобно хинидину в терапевтических дозах
замедляет желудочковую проводимость (при передозировке может вызывать тяжелую
внутрижелудочковую блокаду). Механизм антидепрессивного действия связан с увеличением
концентрации норадреналина в синапсах и/или серотонина в ЦНС (снижение их обратного
всасывания). Накопление этих нейромедиаторов происходит в результате ингибирования их
обратного захвата мембранами пресинаптических нейронов. При длительном применении
снижает функциональную активность бета-адрено- и серотониновых рецепторов головного
мозга, нормализует адренергическую и серотонинергическую передачу, восстанавливает
равновесие этих систем, нарушенное при депрессивных состояниях. При тревожно-депрессивных
состояниях уменьшает тревогу, ажитацию и депрессивные проявления. Механизм
противоязвенного действия обусловлен способностью блокировать H2-гистаминовые рецепторы
в париетальных клетках желудка, а также оказывать седативное и м-холиноблокирующее
действие (при язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки ослабляет боль, способствует
ускорению заживления язвы). Эффективность при ночном недержании мочи обусловлена, повидимому, антихолинергической активностью. Оказывает центральное анальгезирующее
действие, которое, как полагают, может быть связано с изменениями концентрации моноаминов
в ЦНС, особенно серотонина, и влиянием на эндогенные опиоидные системы. Механизм
действия при нервной булимии неясен (может быть сходным с таковым при депрессии). Показан
отчетливый эффект препарата при булимии у больных как без депрессии, так и при ее наличии,
при этом снижение булимии может отмечаться без сопутствующего ослабления самой депрессии.
При проведении общей анестезии снижает АД и температуру тела. Не ингибирует МАО.
Оказывает анальгезирующее действие, которое, как полагают, может быть связано с
изменениями концентрации моноаминов в ЦНС, особенно серотонина, и влиянием на
эндогенные опиоидные системы. Механизм анксиолитического действия связан с уменьшением
111
скорости возбуждения locus ceruleus путем регуляции функций альфа2- и бета-адренергических
рецепторов и кругооборота норадреналина. Повышает настроение, устраняет депрессию, апатию,
подавленность, состояние внутренней напряженности и страха. Оказывает терапевтический
эффект при вегетативных нарушениях невротического происхождения. Первоначально
проявляется анксиолитическое действие, а оптимальный антидепрессивный эффект развивается
через 2-3 нед лечения.
ребоксетин (эдронакс)—трициклический антидепрессант со стимулирующим эффектом (по
клиническим испытаниям – мало эффективен).
Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина и дофамина
(СИОЗНиД) — современная группа антидепрессантов с минимальными побочными эффектами
и хорошей переносимостью.
Единственным известным сегодня представителем этого класса антидепрессантов является
бупропион (велбутрин, зибан). Отличительными особенностями бупропиона являются малая
вероятность инверсии знака фазы в манию или гипоманию и малая вероятность провокации
«быстрого цикла» — меньшая, чем у СИОЗС, и гораздо меньшая, чем у ТЦА или ИМАО и
других мощных антидепрессантов. В связи с этим бупропион особенно рекомендуется больным с
биполярной депрессией, склонным к инверсии фазы или развитию «быстрого цикла» при
лечении различными антидепрессантами. Важными особенностями бупропиона являются
выраженное общее стимулирующее и психоэнергизирующее действие (настолько выраженное,
что рядом специалистов он ранее классифицировался не как антидепрессант, а как
психостимулятор, несмотря на отсутствие наркотических свойств), а также растормаживающее
действие на либидо. В связи с этим бупропион часто применяется как корректор сексуальных
побочных эффектов других антидепрессантов. В высоких дозах он может вызывать расстройства
сна, беспокойство, тремор, судороги.
1-адренорецепторы
Расширение (расслабление) артерий сердца и кожи.
Усиление высвобождения ренина.
Положительный инотропный и хронотропный эффект.
Повышение потребности работающего миокарда в кислороде.
Расслабление матки, мочевого пузыря, мочеточников.
Возбуждение синапсов, реагирующих на норадреналин.
Усиление синтеза мелатонина.
Усиление ацетилирования.
Усиление липолиза (ТГЛ адипоцитов).
Повышение уровня цАМФ.
Весной чувствительность рецепторов повышается.
С возрастом количество рецепторов уменьшается.
Агонисты, специфические для субпопуляции рецепторов:
добутамин
Антагонисты, специфические для субпопуляции рецепторов:
практолол**
атенолол*
метопролол*
П р и м е ч а н и я : собственная симпатомиметическая активность
*отсутствует или **имеется
2-адренорецепторы
Преобладают в гладких мышцах внутренних органов живота и грудной клетки, в матке, а
также в клетках мозжечка, в эритроцитах и ретикулоцитах.
112
Расширение артерий органов брюшной полости, легких, носа, скелетных мышц.
Провокация агрессии.
Стимуляция стероидогенеза в клетках Лейдига.
Стимуляция секреции йод-содержащих гормонов и инсулина.
Расширение бронхов; расслабление ЖКТ, матки, мочевого пузыря.
Расширение зрачка.
Стимуляция сокращения скелетных мышц (до тремора).
Возбуждение внесинаптических рецепторов, реагирующих на адреналин (как гормон).
Ингибирование выхода гистамина, простагландинов, лейкотриенов.
Усиление ацетилирования.
Усиление гликогенолиза. Блок инсулинового гликоген-неогенеза (в печени и мышцах).
Блок инсулинового влияния на вход глюкозы внутрь клетки.
Блок включения пирувата в ацетил-КоА митохондрий.
Повышение уровня цАМФ (и в нейтрофилах, лимфоцитах).
Весной чувствительность рецепторов повышается.
С возрастом количество рецепторов уменьшается.
Агонисты, специфические для субпопуляции рецепторов:
беротек
салбутамол
сотеренол
орсипреналин
гексопреналин
тербуталин
Антагонисты, специфические для субпопуляции рецепторов,
не описаны.
Агонисты, общие для 1 и 2 адренорецепторов:
адреналин
эфедрин
изопреналин
допамин
ингибиторы МАО; ингибиторы СОМТ
Антагонисты, общие для 1 и 2— адрено-рецепторов:
соталол*
пропранолол*
тимолол*
падолол*
пронеталол
талинолол
октадин
раувольфия
ацебутолол**
пиндолол**
окспренолол**
алпренолол**
-адреноблокаторы различаются по степени их липофильности и кардиоселективности.
Все они блокируют 1-адренорецепторы сердца и одинаково эффективно понижают артериальное
давление и предупреждают приступы стенокардии. Чем более липофильны лекарства, тем
быстрее они всасываются в кишечнике, активнее подвергаются метаболизму в печени и быстрее
элиминируют из организма. Липофильные -адреноблокаторы проходят через
113
гематоэнцефалический барьер и оказывают центральное действие (например, нарушение сна).
Кардиоселективность -адреноблокаторов относительна и уменьшается с увеличением дозы.
Вместе с тем 1-адреноблокаторы в меньшей степени вызывают сужение периферических
сосудов (симптом холодных рук и ног) и не уменьшают вызванную физической нагрузкой
гипогликемию (стимуляция глюконеогенеза в печени идет через 2-адренорецепторы).
Кардиоселективные препараты могут оказывать слабое 2-адреноблокирующее действие и тем
самым вызывать бронхоспазм у пациентов с бронхиальной астмой, поэтому -адреноблокаторы
нежелательно назначать при этом заболевании. Некоторые -адреноблокаторы обладают
внутренней симпатомиметической активностью (частичные агонисты), хотя клиническая
важность этого их свойства дискутируется.
-адреноблокаторы (антагонисты -адренорецепторов) являются важными средствами
для лечения артериальной гипертензии, стенокардии, нарушений сердечного ритма и глаукомы
Неселективные -адреноблокаторы повышают ЛПОНП; понижают артериальное давление при
гипогликемии (и затушевывают симпатическую вегетативную реакцию на нее).
-адреноблокатор Тимолол — препарат выбора при глаукоме открытоугольной формы.
Он блокирует 2-адренорецепторы ресничного тела, что ведет к снижению секреции
внутриглазной жидкости. Кроме того, тимолол может блокировать -адренорецепторы
афферентных кровеносных сосудов. Возникающее в результате этого сужение сосудов
уменьшает процесс ультрафильтрации и образование водянистой влаги. Тимолол не оказывает
свойственного пилокарпину нежелательного действия на глаз, однако его способность хорошо
всасываться может быть причиной развития брадикардии и бронхоспазма у больных
бронхиальной астмой, поэтому -адреноблокаторы (даже селективные 1-адреноблокатоы)
противопоказаны пациентам с бронхиальной астмой, сердечной недостаточностью, блокадами
сердца и брадикардией.
Имидазолиновые рецепторы
Имидазолиновые рецепторы локализуются как в ЦНС (в ядрах ретикулярной формации,
ростральной вентролатеральной области продолговатого мозга) - подтип 1, так и на периферии
(например, в почках, поджелудочной железе) - подтип 2 . Последние найдены также на
митохондриях. Описан еще один тип рецепторов, не относящихся ни к одному из упомянутых
типов и локализующихся в симпатических нервных окончаниях. Их активация приводит к
снижению выработки норадреналина. I1-рецепторы найдены также на мембранах тромбоцитов.
Активация имидазолиновых рецепторов приводит к увеличению синтеза арахидоновой кислоты
и ингибированию Na+/H+ ионообменных каналов. Имидазолиновые рецепторы относятся к
семейству нейроцитокиновых рецепторов. Активация центральных I1-рецепторов приводит к
снижению АД и уменьшению частоты сердечных сокращений, вследствие центрального
подавляющего воздействия на периферическую симпатическую нервную систему. Таким
образом, по своей функции они аналогичны центральным a2-адренорецепторам продолговатого
мозга. Оба типа рецепторов участвуют в центральной регуляции тонуса вегетативной нервной
системы. Различия в терапевтическом и гемодинамическом эффекте лекарств центрального
действия обусловлено неодинаковой аффинностью к разным типам рецепторов. Препарат
центрального действия первого поколения клонидин обладает сродством к двум типам
рецепторов - центральным а-адренорецепторам и имидазолиновым рецепторам. Предполагается,
что его гипотензивный эффект в большей степени связан со стимуляцией имидазолиновых
рецепторов, в то время как основные побочные эффекты опосредуются кортикальными a1адренорецепторами.
Рилменидин (альбарел; тенаксум) и моксонидин (цинт; физиотенз) обладают высокой
селективностью в отношении I1-рецепторов. Их аффинность к I1-рецепторам более чем в 100 раз
114
превосходит сродство к а2-адренорецепторам. Для обоих лекарств характерен выраженный
гипотензивный эффект, иногда сопровождающийся незначительным седативным действием.
Гипотензивное действие агонистов имидазолиновых рецепторов и вызываемое ими снижение
периферического сосудистого сопротивления связаны с их выраженной периферической
симпатолитической активностью. При этом стимуляция I1-рецепторов вызывает лишь
незначительное уменьшение частоты сердечных сокращений (ЧСС). Применение моксонидина
уменьшает солевой аппетит и потребление воды (в эксперименте), снижает уровень
гипоталамического нейропептида Y. Клонидин и моксонидин стимулируют секрецию гормона
роста.
Имидазолиновые рецепторы локализуются в поджелудочной железе и их активация приводит к
увеличению секреции инсулина.
Селективно связывает центральные имидазолиновые рецепторы (I1), отвечающие за тонический и
рефлекторный контроль над симпатической нервной системой (локализованы в вентеролатеральном отделе продолговатого мозга). Является агонистом пре- и постсинаптических
альфа2-адренорецепторов.
Продолжительность действия — более 12 ч (медленно выводится из ЦНС и на длительное время
уменьшает концентрацию адреналина в плазме). Уменьшает гипертрофию миокарда левого
желудочка, нивелирует признаки миокардиального фиброза, микроартериопатии, нормализует
капиллярное кровоснабжение миокарда. Снижает ОПСС, легочное сосудистое сопротивление,
содержание в крови ренина и ангиотензина II, адреналина и норадреналина в покое и при
нагрузке, предсердного натрийуретического фактора (при нагрузке), альдостерона. Уменьшает
резистентность тканей к инсулину, стимулирует высвобождение гормона роста.
Центральное симпатолитическое действие моксонидина и рилменидина приводит к
значительному уменьшению концентрации циркулирующих катехоламинов, ренина,
альдостерона, а уровни ангиотензина I1 и предсердного натрийуретического пептида достоверно
не изменялись. Клонидин и моксонидин стимулируют секрецию гормона роста .
Серотонин
Серотонин образуется из аминокислоты триптофана путём её последовательного 5гидроксилирования ферментом 5-триптофангидроксилазой (в результате чего получается 5гидрокситриптофан, 5-ГТ) и затем декарбоксилирования получившегося гидрокситриптофана
ферментом триптофандекарбоксилазой. 5-триптофангидроксилаза синтезируется только в соме
серотонинергических нейронов, гидроксилирование происходит в присутствии ионов железа и
кофактора птеридина.
Рецепторы серотонина представлены как метаботропными, так и ионотропными. Всего
насчитывается семь типов таких рецепторов, 5-HT 1-7, причем 5-НТ 3 — ионотропные,
остальные — метаботропные, семидоменные, связанные с G-белками. Установлено сходство
метаботропных 5-HT рецепторов с рецепторами норадреналина.
5-HT 1 тип, насчитывающий несколько подтипов: 1А-E, которые могут быть как пре- так и
постсинаптическими, подавляет аденилатциклазу; 5-НТ 4 и 7 — стимулируют; 5-HT 2,
насчитывающий несколько подтипов: 2А-C, которые могут быть только постсинаптическими,
активирует инозитолтрифосфат. 5-HT 5A подтип также подавляет аденилатциклазу.
115
Для некоторых типов рецепторов обнаружены эндогенные лиганды, помимо серотонина. Это,
например, 5HT-модулин (Leu-Ser-Ala-Leu), лиганд 1B и 1D пресинаптических рецепторов,
индуктор тревожности и стресса.
Структура серотонина имеет сходство со структурой психоактивного вещества ЛСД. ЛСД
действует как агонист некоторых 5-HT рецепторов и ингибирует обратный захват серотонина,
увеличивая его содержание.
Физиологические функции серотонина чрезвычайно многообразны. Серотонин «руководит»
очень многими функциями в организме. При снижении серотонина повышается
чувствительность болевой системы организма, то есть даже самое слабое раздражение
отзывается сильной болью.
Серотонин играет роль нейромедиатора в ЦНС. Серотонинергические нейроны группируются в
стволе мозга: в варолиевом мосту и ядрах шва. От моста идут нисходящие проекции в спинной
мозг, нейроны ядер шва дают восходящие проекции к мозжечку, лимбической системе,
базальным ганглиям, коре. При этом нейроны дорсального и медиального ядер шва дают аксоны,
различающиеся морфологически, электрофизиологически, мишенями иннервации и
чувствительностью к некоторым нейротоксичным агентам, например, метамфетамину.
Одной из функций серотонина является аутоингибирование. Пресинаптические ауторецепторы
серотонина 5-НТ 1А обеспечивают торможение секреции и выброса серотонина.
116
Синтез серотонина (мелатонина, ниацина) из триптофана
Серотонин является предшественником мелатонина, образующегося под действием фермента
ААНАТ (арилалкиламин- N-ацетилтрансфераза) в эпифизе.
Серотонин может принимать участие в формировании эндогенных опиатов, вступая в реакцию с
ацетальдегидом с образованием гармалола.
Серотонин облегчает двигательную активность, благодаря усилению секреции субстанции Р в
окончаниях сенсорных нейронов путем воздействия на ионотропные и метаботропные
рецепторы.
Серотонин наряду с дофамином играет важную роль в механизмах гипоталамической регуляции
гормональной функции гипофиза. Стимуляция серотонинергических путей, связывающих
гипоталамус с гипофизом, вызывает увеличение секреции пролактина и некоторых других
гормонов передней доли гипофиза — действие, противоположное эффектам стимуляции
дофаминергических путей.
Серотонин участвует в регуляции сосудистого тонуса.
Избыток серотонина может быть потенциально опасен, вызывая последствия, известные как
серотониновый синдром. Такая критическая концентрация серотонина зачастую является
117
следствием параллельного применения антидепрессантов классов ингибиторов
моноаминооксидазы и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина.
Серотонин играет важную роль в процессах свёртывания крови. Тромбоциты крови содержат
значительные количества серотонина и обладают способностью захватывать и накапливать
серотонин из плазмы крови. Серотонин повышает функциональную активность тромбоцитов и
их склонность к агрегации и образованию тромбов. Стимулируя специфические серотониновые
рецепторы в печени, серотонин вызывает увеличение синтеза печенью факторов свёртывания
крови. Выделение серотонина из повреждённых тканей является одним из механизмов
обеспечения свёртывания крови по месту повреждения.
Серотонин участвует в процессах аллергии и воспаления. Он повышает проницаемость сосудов,
усиливает хемотаксис и миграцию лейкоцитов в очаг воспаления, увеличивает содержание
эозинофилов в крови, усиливает дегрануляцию тучных клеток и высвобождение других
медиаторов аллергии и воспаления. Местное (например, внутримышечное) введение экзогенного
серотонина вызывает сильную боль в месте введения. Предположительно серотонин наряду с
гистамином и простагландинами, раздражая рецепторы в тканях, играет роль в возникновении
болевой импульсации из места повреждения или воспаления.
Большое количество серотонина производится в кишечнике (80% пула - в энтерохромаффинных
клетках). Серотонин играет важную роль в регуляции моторики и секреции в желудочнокишечном тракте, усиливая его перистальтику и секреторную активность. Кроме того, серотонин
играет роль фактора роста для некоторых видов симбиотических микроорганизмов, усиливает
бактериальный метаболизм в толстой кишке. Сами бактерии толстой кишки также вносят
некоторый вклад в секрецию серотонина кишечником, поскольку многие виды симбиотических
бактерий обладают способностью декарбоксилировать триптофан. При дисбактериозе и ряде
других заболеваний толстой кишки продукция серотонина кишечником значительно снижается.
Массивное высвобождение серотонина из погибающих клеток слизистой желудка и кишечника
при воздействии цитотоксических химиопрепаратов является одной из причин возникновения
тошноты и рвоты, диареи при химиотерапии злокачественных опухолей. Аналогичное состояние
бывает при некоторых злокачественных опухолях, эктопически продуцирующих серотонин.
Большое содержание серотонина также отмечается в матке. Серотонин играет роль в
паракринной регуляции сократимости матки и маточных труб и в координации родов. Продукция
серотонина в миометрии возрастает за несколько часов или дней до родов и ещё больше
увеличивается непосредственно в процессе родов. Также серотонин вовлечён в процесс
овуляции — содержание серотонина (и ряда других биологически активных веществ) в
фолликулярной жидкости увеличивается непосредственно перед разрывом фолликула, что, повидимому, приводит к увеличению внутрифолликулярного давления.
Серотонин оказывает значительное влияние на процессы возбуждения и торможения в системе
половых органов. Например, увеличение концентрации серотонина у мужчин задерживает
наступление эякуляции.
Серотонинергические рецепторы:
Д — тип (5 НТ1) — Сокращение гладких мышц сосудов разных органов; стенок бронхов,
ЖКТ, матки. Стимуляция синтеза тромбоцитов.
Агонисты:
производные индола
бутофенин
NN-диметил-5-метокси-триптамин
118
производные пиперазина
квипазин-пре и постсинаптический
уровень; I (m-трифторметил)пиперазин — постсинаптический.
Мотилиум
8-ОН-ДПАТ, то есть 8-окси-2 (ди-Н-пропиламино)-тетралин
Антагонисты:
феноксибензамин
диэтиламид Д — лизергиновой кислоты (ЛСД)
метерголин
дигидроэрготамин
дибенамин
дибензилин
ципрогептадин – с ингибированием Н 1 –гистаминовых рецепторов
миансерин, цинансерин
метисергид ( Дезерил, Dimethylergometrine, Меthylmethergin, Меtisergid, Sansert).
Является производным лизергиновой кислоты. По действию близок к лизуриду. Обладает
антисеротониновой активностью. Применяется преимущественно для профилактики
мигрени. При острых атаках мигрени неэффективен.
пизотифен (сандомигран) - антигистаминное средство, характеризующееся
поливалентным ингибированием действия биогенных аминов, таких как серотонин, гистамин,
триптамин. Используется для профилактики приступов мигрени.
спиперон
М — тип (5НТ2) — возбуждение вегетативных ганглиев;
возбуждение ЦНС (двигательное беспокойство, переедание небелковой пищи,
гипертензия); аффективные расстройства (уровень гиппокампа); уменьшение либидо
(торможение гонадотропин — рилизинг фактора); синдром Иценко — Кушинга (увеличение
выброса кортикотропин — рилизинг фактора); повышение концентрации цАМФ; стимуляция
агрегации тромбоцитов; опосредование эффектов фенамина.
Агонисты за счет накопления серотонина в синаптической щели:
китрил
резерпин
фенамин
паргилин — ингибитор МАО
трициклические антидепрессанты при разовой даче
литий — на уровень гиппокампа
Антагонисты:
морфин
кодеин
совкаин
кокаин
фенилбигуанидин
М=хлорбензил-буфотенидин
5-окси-3-индол ацетамидин
галоперидол
пиренперон
кетансерин
апоморфин
метадон
меперидин
трициклические антидепрессанты при хронической даче (десенситизация рецепторов, а с
21-го дня — уменьшение синтеза и количества рецепторов).
119
Т-тип (5НТ3)
реализация хеморефлексов с сино-каротидного узла, сердца, легких.
Деполяризация постганглионарных парасимпатических волокон (выделение
ацетилхолина).
Блокируются типиндолом, цизапридом, ондасетроном, промедолом.
Трициклические антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин, доксепин, лофепрамин)
купируют подавленное настроение, чувство страха, неуверенности и безнадежности, но
блокируют альфа-адрено- и М-холинорецепторы.
Избирательные ингибиторы нейронального захвата серотонина — флуоксетин,
флуваксомин.
5НТ4 — в миокарде (регуляция движения Са в предсердных миоцитах) и
фиброзирующего процесса в клетках.
Нестандартность индивидуального физиологического и клинического ответа на
серотонинергические средства обусловлена не только особенностями рецепторного аппарата в
разных органах, но и вмешательством влияния адренергических, холинергических и
дофаминовых рецепторов, а также тем, что препараты могут одновременно стимулировать и
блокировать серотониновые рецепторы разного типа (например, цизаприд — агонист рецепторов
4-го типа и антагонист — 3-го типа).
Буспирон является частичным агонистом серотониновых рецепторов--обладает высокой аффинностью к серотониновым рецепторам подтипа 5-НТ1А. Уменьшает
синтез и высвобождение серотонина, активность серотонинергических нейронов, в т.ч. в
дорсальном ядре шва. Кроме того, он селективно блокирует (антагонист) пре- и
постсинаптические D2-дофаминовые рецепторы (имеет умеренное сродство) и повышает
скорость возбуждения дофаминовых нейронов среднего мозга. Некоторые данные
свидетельствуют о наличии у буспирона влияния на другие нейромедиаторные системы.
Буспирон эффективен при лечении смешанных тревожно-депрессивных состояний, панических
расстройств и др. Анксиолитический эффект развивается постепенно, проявляется через 7–14
дней и достигает максимума через 4 нед. В отличие от бензодиазепинов, буспирон не оказывает
седативного действия, отрицательного влияния на психомоторные функции, не вызывает
толерантности, лекарственной зависимости и симптомов отмены, не потенцирует действие
алкоголя.
Психоделические ( психотомиметики, галлюциногены) препараты
принято делить на две группы.
В первую входят ЛСД (диэтиламид лизергиновой кислоты) и родственные препараты:
диметилтриптамин (ДМТ), диэтилтриптамин (ЛЭТ), псилоцин, псилоцибин, бутофенин,
гармалин, буфотенин, мескалин. Эти препараты имеют химическое сходство с серотонином и
нарушают серотонинергическую передачу.
Вторую группу составляют диссоциативные анестетические галлюциногены: фенциклидин и
кетамин (каллипсол)—для в/в наркоза. Механизм их действия связан с влиянием на
глутаматергические рецепторы.
Примыкают к психоделическим препаратам циклодол и летучие вещества, которые в
определенной дозировке вызывают нарушения сознания и разнообразные обманы восприятия.
Однако их принято рассматривать в качестве химических агентов, вызывающих самостоятельные
120
виды токсикомании.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) — это
современная и сравнительно легко переносимая группа антидепрессантов. В отличие от ТЦА, для
них значительно менее свойственны антихолинергические (холинолитические) побочные
эффекты, редко возникает ортостатическая гипотензия и седация; риск кардиотоксического
действия при передозировке значительно ниже.Сегодня препараты этой группы назначаются
чаще всего. При лёгких и средних депрессиях селективные ингибиторы захвата серотонина
сравнимы по эффективности с тетрациклическими антидепрессантами. При тяжёлых депрессиях
они менее эффективны.
Известные представители :
пароксетин (паксил, актапароксетин, рексетин, паксет, сероксат, аропакс)—анксиолитик с
седативным эффектом;
циталопрам (целекса, ципрамил, эмокаль, опра, сепрам, цитагексал)--- блок М-холинергических,
адренергических и Н 1 –гистаминовых рецепторов;
эсциталопрам (лексапро, ципралекс, селектра, эзопрам)—слабые поливалентные свойства на
другие рецепторы;
тразодон – тимолептик,анксиолитик, транквилизатор; имеет альфа-адреноблокирующие
свойства, нет холинолитических эффектов.. Наряду с блокированием обратного захвата
серотонина и повышением серотонинергической нейропередачи препараты этой группы сильно
блокируют «плохие» в контексте лечения депрессии серотониновые рецепторы подтипа 5-HT2,
чем объясняется малая вероятность сексуальных побочных эффектов, а также малая вероятность
обострения тревоги, бессонницы и нервозности по сравнению с СИОЗС.Антидепрессивная
активность его оценивается как умеренная. Специфической особенностью ССА, особенно
тразодона, является сильное нормализующее влияние на фазовую структуру сна и способность
подавлять кошмары за счёт уменьшения доли REM-сна, увеличенной при депрессиях и
тревожных состояниях. Это влияние реализуется даже в малых дозах, не оказывающих заметного
антидепрессивного влияния. Специфической особенностью тразодона является также
способность улучшать эректильную функцию у мужчин, вплоть до вызывания приапизма
(болезненных спонтанных эрекций), не связанная с антидепрессивной активностью и
реализующаяся при любом типе функционального (не органического) нарушения эрекции.
Благодаря этому свойству тразодон широко используется для лечения импотенции, эректильной
дисфункции, в том числе не связанной с депрессией или тревогой.
нефазодон (серзон)– антидепрессант, по своему химическому составу близкий к тразодону. Он
оказывает воздействие на обратный захват норадреналина и серотонина, увеличивая их
свободную концентрацию в головном мозге.
Препарат хорошо подходит при депрессиях, сопровождающихся повышенной тревожностью, а
также нарушениями сна. Заметные улучшения у пациентов с такими симптомами наступают, как
правило, в первую же неделю приема нефазодона.
Препарат обладает большой степенью безопасности, обычно не влияет на изменения веса и не
провоцирует половой дисфункции. Таким образом, он прекрасно подходит для длительной
терапии.
сертралин (золофт, депрефолт, люстрал, стимулотон, серлифт, асентра)—отсутствует
холинолитический эффект (средство выбора при глаукоме, аденоме простаты);
121
флувоксамин (феварин, лювокс, фавоксил, фаверин, депривокс)-есть холинолитический эффект;
коаксил (тианептин) –седативный и стимулирующий (опасность привыкания);
сибутрамин—стимулируют также обратный захват норадреналина и дофамина; агонист бета-3адренорецепторов ( при ожирении);
кломипрамин –бензодиазепин, трициклический антидепрессант; блокирует альфаадренергические и Н 1 –гистаминовые рецепторы (клинический эффект уже на 3-5 день, в отличие
от других антидепрессантов - на 21-24 дни).
флуоксетин (Биоксетин; Депрекс; Депренон; Портал; Продеп; Прозак; Профлузак; Флоксет;
Флоксэт; Флувал; Флуксонил; Флунат; Флюдак; Фрамекс)--Селективно ингибирует обратный
захват серотонина, что приводит к повышению его концентрации в синаптической щели,
усилению и пролонгированию его действия на постсинаптические рецепторы. Повышая
серотонинергическую передачу, по механизму отрицательной обратной связи ингибирует
трансформацию нейромедиатора. При длительном применении понижает активность 5-НТ1рецепторов. Блокирует также обратный захват серотонина в тромбоцитах. Слабо влияет на
обратный захват норадреналина и дофамина. Не оказывает прямого (и существенного) действия
на серотониновые, М-холинергические, Н1-гистаминовые и альфа-адренорецепторы. В отличие
от большинства антидепрессантов, не вызывает понижения активности постсинаптических бетаадренорецепторов.Эффективен при эндогенных депрессиях и обсессивно-компульсивных
расстройствах. Улучшает настроение, снижает напряженность, тревожность и чувство страха,
устраняет дисфорию. Оказывает анорексигенное действие, может вызывать потерю массы тела.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина
(СИОЗСиН), или антидепрессанты «двойного действия» (double-action antidepressants), — это
современная группа антидепрессантов с малыми или минимальными побочными эффектами и
хорошей переносимостью. Препараты этой группы являются мощными антидепрессантами,
превосходящими по антидепрессивной активности селективные ингибиторы обратного захвата
серотонина, и приближаются по силе к трициклическим антидепрессантам. Эти препараты
особенно эффективны при лечении тяжелых депрессий.
Известные представители:
Венлафаксин (велаксин; эфевелон; велафакс; велаксор)--- антидепрессант из группы
селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина .
Обладает лучшей переносимостью, чем трициклические антидепрессанты и имипрамин, однако
эффективность этих препаратов приблизительно равна. В сравнении с классическими СИОЗС
венлафаксин обладает лучшим или примерно равным эффектом.Oбладая широким
терапевтическим диапазоном доз, последовательно включает в спектр своей нейрохимической
активности серотонинергические, норадренергические и дофаминергические эффекты. Так, в
дозе 75-125 мг венлафаксин проявляет серотонинергическое действие, при повышении дозы до
225 мг - включается норадренергическое, а дальнейшее увеличение дозы до 375 мг приводит к
появлению дофаминергического эффекта. Подобная дозозависимая фармакология венлафаксина
принципиально отличает этот препарат от СИОЗС, ограниченный диапазон терапевтических доз
которых сужает возможность проявления других нейрохимических эффектов кроме
серотонинергических.
дулоксетин (симбалта)—особенно при невропатических болях (центральное повышение болевого
122
порога);
милнаципран (иксел) –ингибитор обратного захвата норадреналина и серотонина в соотношении
3:1. Действие на серотонин объясняет антидепрессивное действие, действием на норадреналин
возможно объясняется эффективность в лечении хронической боли. Милнаципран не действует
на постсинаптические H1, α-1, D1, D2, мускариновые, бензодиазепиновые, опиоидные рецепторы,
чем объясняется отсутствие многих побочных эффектов. свойственных другим
антидепрессантам.
Норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты
(НаССА) — современная группа антидепрессантов с минимальными побочными эффектами и
хорошей переносимостью, известными представителями которой являются сходные по строению
(тетрациклические антидепрессанты) препараты миансерин (леривон, бонсерин) и миртазапин
(ремерон, миртазонал). Специфическими серотонинергическими они называются из-за того, что,
блокируя «тормозные» пресинаптические α2-адренорецепторы и увеличивая содержание
норадреналина и серотонина в синапсах, эти препараты одновременно сильно блокируют
постсинаптические серотониновые 5-HT2 и 5-HT3 рецепторы, ответственные за проявление ряда
«серотонинергических» побочных
(понижение либидо, аноргазмию, фригидность у женщин
и торможение эякуляции у мужчин, а также бессонницу, тревогу, нервозность, тошноту, рвоту,
понижение аппетита и анорексию, выпадение волос)
эффектов препаратов группы
СИОЗС. К таким эффектам относят, в частности, понижение либидо, аноргазмию, фригидность у
женщин и торможение эякуляции у мужчин, а также бессонницу, тревогу, нервозность, тошноту,
рвоту, понижение аппетита и анорексию, выпадение волос.
Агомелатин (вальдоксан; флунисан; стимулотон) - антидепрессант, агонист мелатонина
(МТ1- и МТ2-рецепторов) и антагонист серотонина (5-НТ2с-рецепторов), не влияет на захват
монаминов и не имеет сродства к α-, β-адренорецепторам, гистаминовым рецепторам,
холинорецепторам, дофаминовым и бензодиазепиновым рецепторам; это объясняет отсутствие у
агомелатина характерных для других антидепрессантов побочных эффектов на ЖКТ,
сексуальные функции и сердечно-сосудистую систему.
Агомелатин, благодаря антагонистическому действию на серотониновые 5-НТ2с-рецепторы,
усиливает высвобождение дофамина и норадреналина, в особенности в области префронтальной
коры мозга; восстанавливает синхронизацию циркадных ритмов через стимуляцию
мелатониновых рецепторов. При хроническом стрессе агомелатин препятствует возникновению
«разорванного» (фрагментированного) сна и благотворно влияет на сон у больных депрессией.
Агомелатин не вызывает привыкания. Установлено, что синдром отмены не развивается даже
при резком прекращении лечения. Агомелатин не влияет на массу тела.
Нейропротекция, рассматриваемая в качестве средства защиты нейронов, в первую
очередь, при сосудистой патологии головного мозга (ишемия; тромбоэмболия), является важным
аспектом фармакотерапии нейродегенеративных, цереброваскулярных и других заболеваний
ЦНС (травмы; менинго- энцефалит; нарушения метаболизма и микроэлементозы; активные
формы кислорода; дисгормонозы; болезни иммунитета; болевые синдромы). Однако, большое
количество проведенных на сегодняшний день клинических испытаний «страдают» отсутствием
удовлетворительных доказательств клинической эффективности. Некоторые «подававшие
надежды» лекарства, такие как ганглиозиды, ряд антикальциевых препаратов (нимодипин –12%
эффективности при ишемическом инсульте умеренной тяжести) и большинство антагонистов
NMDA-рецепторов, теперь отвергнуты, что связано либо с их недостаточной эффективностью,
либо с неудовлетворительным соотношением риска и пользы. Обсуждается предполагаемое
неблагоприятное влияние пирацетама на смертность в ближайшем периоде после ишемического
инсульта.
123
Дисциркуляторная энцефалопатия
Никотиновая кислота
Витаминное, гиполипидемическое и специфическое противопеллагрическое средство. В
организме никотиновая кислота превращается в никотинамид, который связывается с
коферментами кодегидрогеназы I и II (НАД и НАДФ), переносящими водород, участвует в
метаболизме жиров, белков, аминокислот, пуринов, тканевом дыхании, гликогенолизе, процессах
биосинтеза.
Нормализует концентрацию липопротеинов крови; в больших дозах (3-4 г/сут) снижает
концентрацию общего холестерина, ЛПНП, ТГ, уменьшает индекс холестерин/фосфолипиды,
повышает содержание ЛПВП, обладающих антиатерогенным эффектом.
Гипохолестеринемический эффект проявляется через несколько дней, снижение триглицеридов
— через несколько часов после приема. Расширяет мелкие кровеносные сосуды (в том числе
головного мозга), улучшает микроциркуляцию, оказывает слабое антикоагулянтное действие,
повышая фибринолитическую активность крови. Обладает дезинтоксикационными свойствами .
Никотинамид не оказывает выраженного сосудорасширяющего действия, и при его применении
не наблюдается покраснения кожных покровов и чувства прилива крови к голове.
Пикамилон
В химическом отношении может рассматриваться как сочетание молекулы ГАМК и никотиновой
кислоты. Фармакологически препарат также сочетает в основном свойства этих двух
компонентов.
Препарат стимулирует окислительно-восстановительные процессы, повышает потребление
нервной тканью кислорода и глюкозы, после ишемии способствует восстановлению процессов
утилизации энергетических субстратов, предотвращает нарастание концентрации молочной
кислоты в ткани мозга. Пикамилон обладает выраженными сосудорасширяющими свойствами в
сочетании с ноотропным и транквилизирующим действием. Увеличение мозгового кровотока
под влиянием пикамилона обусловлено понижением тонуса сосудов мозга в системе каротидных
и позвоночных артерий, пиальных артериол, увеличением объемной скорости мозгового
кровотока, выраженным центральным депримирующим воздействием на рефлекторные
сократительные реакции мозговых сосудов и соматосимпатические рефлексы. Очевидно,
эндотелиопротективные эффекты пикамилона обусловлены включением в структуру молекулы
ГАМК никотиновой кислоты, оказывающей прямое миорелаксирующее действие на стенку
сосудов и улучшающей фармакокинетические свойства ГАМК Доказано, что пикамилон
предотвращает развитие системной эндотелиальной дисфункции и обладает эндотелио- и
кардиопротективным действием.
Применяют пикамилон (у взрослых) как ноотропное и сосудистое средство при нарушениях
мозгового кровообращения лёгкой и средней тяжести, при вегетососудистой дистонии, при
состояниях тревоги, страха, повышенной раздражительности, при абстиненции у больных
алкоголизмом, а также для повышения устойчивости к физическим и умственным нагрузкам.
Ксантинол никотинат (компламин)
124
Ксантинола никотинат сочетает свойства ЛС группы теофиллина и никотиновой кислоты:
оказывает антиагрегантное действие, расширяет периферические сосуды, улучшает
коллатеральное кровообращение, усиливает окислительное фосфорилирование и синтез АТФ.
Блокируя аденозиновые рецепторы и ФДЭ, увеличивает содержание цАМФ в клетке, субстратно
стимулирует синтез НАД и НАД-фосфата. Улучшает микроциркуляцию, оксигенацию и питание
тканей, при продолжительном применении оказывает антиатеросклеротическое действие,
активирует процессы фибринолиза, снижает концентрацию холестерина и атерогенных липидов,
усиливает активность липопротеинлипазы, уменьшает вязкость крови, снижает агрегацию
тромбоцитов. Уменьшая ОПСС и усиливая сокращения миокарда, способствует увеличению
МОК и усилению мозгового кровообращения, уменьшает выраженность последствий
церебральной гипоксии. Ксантинола никотинат вызывает "никотиноподобный" синдром,
сопровождающийся гиперестезией слизистой оболочки полости носа и рта: обостряет
чувствительность обонятельных и вкусовых ощущений. В связи с этим запах и вкус
предлагаемых во время "никотиноподобной" реакции алкогольных напитков воспринимается
более резким и неприятным.
Трентал
Трентал улучшает реологические свойства крови (текучесть) за счет воздействия на
патологически измененную деформируемость эритроцитов, ингибируя агрегацию тромбоцитов и
снижая повышенную вязкость крови.Трентал улучшает микроциркуляцию в зонах нарушенного
кровообращения.
В качестве активного действующего вещества Трентал содержит производное ксантина пентоксифиллин. Механизм его действия связан с ингибированием фосфодиэстеразы и
накоплением цАМФ в клетках гладкой мускулатуры сосудов и форменных элементов крови.
Оказывая слабое миотропное сосудорасслабляющее действие, пентоксифиллин несколько
уменьшает общее периферическое сопротивление и незначительно расширяет коронарные
сосуды.
Лечение Тренталом приводит к улучшению симптоматики нарушений мозгового
кровообращения.
Успех лечения при окклюзионном поражении периферических артерий (например,
перемежающейся хромоте) проявляется в удлинении дистанции ходьбы, устранении ночных
судорог в икроножных мышцах и исчезновении болей в покое.
Эуфиллин
Танакан (из Гинкго Билоба)
Циннаризин (стугерон). Селективный БМКК, снижает поступление в клетки Ca2+ и
уменьшает их концентрацию в депо плазмолеммы, снижает тонус гладкой мускулатуры
артериол, усиливает вазодилатирующее действие углекислого газа. Непосредственно влияя на
гладкую мускулатуру сосудов, уменьшает их реакцию на биогенные вещества (эпинефрин,
норэпинефрин, дофамин, ангиотензин, вазопрессин). Обладает сосудорасширяющим эффектом
(особенно в отношении сосудов головного мозга), не оказывая существенного влияния на АД.
Проявляет умеренную антигистаминную активность, уменьшает возбудимость вестибулярного
аппарата, понижает тонус симпатической нервной системы. Эффективен у больных с латентной
недостаточностью мозгового кровообращения, начальным атеросклерозом сосудов мозга и
хроническими заболеваниями сосудов мозга с постинсультными очаговыми симптомами. У
пациентов с нарушением периферического кровообращения улучшает кровоснабжение органов и
тканей (в.ч. миокарда), усиливает постишемическое расширение сосудов. Повышает
эластичность мембран эритроцитов, их способность к деформации, снижает вязкость крови.
Увеличивает устойчивость мышц к гипоксии.
125
Принимая во внимание способность циннаризина вызывать экстрапирамидные расстройства
(паркинсонизм, дистонию, тремор, хорею и т. п.), лекарства, содержащие циннаризин, больше не
рекомендуется применять для лечения нарушений мозгового и периферического
кровообращения, включая потерю памяти, бессонницу, перемежающуюся хромоту, ночные
спазмы и вазоспастические нарушения.
Одобренное ВОЗ применение циннаризина ограничено лечением вестибулярных нарушений,
головокружения, профилактикой приступов мигрени и предотвращением морской болезни.
Нимодипин. Селективный блокатор кальциевых каналов II класса, производное
дигидропиридина. Избирательно взаимодействует с кальциевыми каналами типа L и блокирует
трансмембранное поступление ионов кальция. Оказывает сосудорасширяющее действие
преимущественно на сосуды головного мозга. Предотвращает или устраняет спазм сосудов,
вызываемый различными сосудосуживающими биологически активными веществами. Вызывает
более выраженное увеличение перфузии в участках головного мозга с недостаточным
кровоснабжением (по сравнению с участками с нормальным кровоснабжением). Улучшает
церебральное кровообращение при субарахноидальном кровоизлиянии. Стабилизирует
функциональное состояние мозговых нейронов. Улучшает память и способность к концентрации
внимания. Не оказывает существенного влияния на системное АД, практически не влияет на
проводимость в AV- и синоатриальном узлах и на сократимость миокарда. Рефлекторно
увеличивает ЧСС в ответ на расширение сосудов.
Винпоцетин (кавинтон). Вазодилатирующее действие связано с прямым релаксирующим
влиянием на гладкую мускулатуру сосудов преимущественно головного мозга. Винпоцетин не
вызывает феномена "обкрадывания", прежде всего усиливает кровоснабжение ишемизированной
области головного мозга, не меняя при этом кровоснабжение интактных областей. Улучшает
микроциркуляцию в головном мозге за счет уменьшения агрегации тромбоцитов, снижения
вязкости крови, увеличения деформируемости эритроцитов.
Ницерголин (сермион).Альфа-адреноблокирующее средство - синтетическое производное
алкалоидов спорыньи, с присоединенным бромзамещенным остатком никотиновой кислоты.
Оказывает вазодилатирующее (в т.ч. в отношении мозговых артерий) действие. Улучшает
микроциркуляцию. Содержащийся остаток никотиновой кислоты оказывает прямое миотропное
спазмолитическое действие на мышечную оболочку резистивных сосудов, повышает их
проницаемость для глюкозы (нивелируя противоположный эффект эрголинового кольца), что
наиболее ярко проявляется в отношении сосудов головного мозга и конечностей. Повышает
мозговой, легочный и почечный кровоток. Снижает тонус центральных сосудов, повышает
артериальный кровоток, увеличивает доставку кислорода и глюкозы. Улучшает кровоснабжение
в конечностях, особенно при нарушениях периферического кровообращения, обусловленных
функциональными артериопатиями. В терапевтических дозах не влияет на АД, у больных с
артериальной гипертензией может вызывать постепенное умеренное снижение давления.
Бензоклидин (оксилидин) — анксиолитическое, седативное, гипотензивное. В отличие от
других анксиолитиков не обладает центральными миорелаксирующими свойствами. Оказывает
умеренное гипотензивное действие, обусловленное влиянием
на
ЦНС ( уменьшает
активность корковых нейронов и угнетает ретикулярную формацию ствола мозга; умеренно
блокирует ганглии, адрено- и гистаминорецепторы), уменьшением возбудимости
сосудодвигательных центров, умеренной ганглиоблокирующей и адреноблокирующей
активностью. Улучшает мозговое кровообращение.
Проноран (пирибедил)--Противопаркинсоническое средство, агонист дофаминовых рецепторов,
оказывает также периферическое вазодилатирующее действие. Стимулирует церебральный
126
метаболизм (увеличивает потребление кислорода, мозговой кровоток и насыщение кислородом
тканей коры головного мозга), повышает корковую электрическую активность (как в период
бодрствования, так и в период сна). Оказывает влияние на различные функции, контролируемые
дофамином. Обладая периферическим дофаминергическим действием, оказывает
вазодилатирующее действие.
Бетасерк (бетагистин; аснитон)--Аналог гистамина, оказывает гистаминоподобное и
вазодилатирующее действие. Является слабым агонистом H1-гистаминовых рецепторов и
довольно мощным блокатором H3-гистаминовых рецепторов. Имеет 3 уровня действия: на
кохлеарный кровоток, на центральный вестибулярный аппарат и на периферический
вестибулярный аппарат. Действие бетагистина включает: вазодилатацию во внутреннем ухе,
которая реализуется опосредованно через H1- и H3-гистаминовые рецепторы, ингибирующие
эффекты в отношении вестибулярных ядер, которые реализуются непосредственно через H3гистаминовые рецепторы, ингибирующие эффекты в отношении импульсной активности
ампулярных рецепторов. Путем прямого агонистического воздействия на H1-гистаминовые
рецепторы сосудов внутреннего уха, расположенных, в частности, в сосудистой полоске (stria
vascularis) и прекапиллярных сфинктерах микроциркуляторного русла названной области, а
также опосредованно через воздействие на H3-гистаминовые рецепторы улучшает
микроциркуляцию и проницаемость капилляров, нормализует давление эндолимфы в лабиринте
и улитке, увеличивает кровоток в базилярных артериях. Обладает выраженным центральным
эффектом, являясь антагонистом H3-гистаминовых рецепторов ядер вестибулярного нерва, а
также нормализует нейрональную трансмиссию в полисинаптических нейронах вестибулярных
ядер на уровне ствола головного мозга. Опосредованно воздействуя на H3-гистаминовые
рецепторы, повышает в стволе мозга содержание нейромедиатора серотонина, снижающего
активность вестибулярных ядер. Способствует устранению нарушений как со стороны
вестибулярного, так и кохлеарного аппарата: снижает частоту и интенсивность головокружений,
уменьшает шум в ушах, способствует улучшению слуха в случаях его снижения. Стимулирует
H1-гистаминовые рецепторы, а не блокирует их, поэтому не оказывает седативного эффекта и не
вызывает сонливости. Показания: Водянка лабиринта внутреннего уха, вестибулярные и
лабиринтные нарушения: головокружение, шум и боль в ушах, головная боль, тошнота, рвота,
снижение слуха; вестибулярный нейронит, лабиринтит, доброкачественное позиционное
головокружение (в т.ч. после нейрохирургических операций), болезнь Меньера. В составе
комплексной терапии - вертебробазилярная недостаточность, посттравматическая
энцефалопатия, атеросклероз сосудов головного мозга.
Цереброкраст (2,6-диметил-3,5-бис[(2-пропоксиэтоксикар-бонил-4-(2- дифторметоксифенил)]1,4-дигидроксипиридин) отличается от нимодипина и других известных производных
дигидропиридина наличием в структуре дифторметоксигруппы, которая усиливает
липофильность молекулы и церебральную селективность вазодилатирующего действия. В группе
больных с каротидным ишемическим инсультом, леченных цереброкрастом, тенденция к
ускоренному и более полному регрессу неврологических нарушений, а также к улучшению
функционального восстановления отмечена у 22,5% больных с исходно "мягким" течением
инсульта. В группе больных с состоянием средней тяжести выявлена тенденция к нормализации
спонтанной биоэлектрической активности мозга под влиянием цереброкраста: достоверно
нарастала мощность альфа-диапазона ЭЭГ в затылочно-центральных отделах полушарий,
преимущественно на пораженной стороне, в связи с чем сглаживалась межполушарная
асимметрия по альфа- ритму; уменьшалась выраженность диффузной медленной (сигма, тэта)
активности. Сравнительный анализ усредненных картограмм ЭЭГ на 6-е сутки после развития
инсульта подтвердил более полную нормализацию паттерна ЭЭГ на фоне применения
цереброкраста по сравнению с плацебо.При тяжелых формах заболевания наблюдается
тенденция к замедлению восстановительных процессов и ухудшению клинического исхода
127
инсульта за счет развития синдрома "обкрадывания" в зоне ишемического очага вследствие
выраженной вазодилатации в перифокальной области.
Тиклопидин - антитромботическое, антиагрегационное (антиагрегантное) средство. Уменьшает
вязкость крови и удлиняет время кровотечения. Вместо Тромбо АСС.
Тиклопидин ингибирует фосфолипазу С, угнетает адгезию тромбоцитов, подавляет АДФзависимое связывание фибриногена с мембраной тромбоцитов (1 и 2 фазы агрегации
тромбоцитов), способствует дезагрегации тромбоцитов. Механизм действия на агрегацию
предположительно обусловлен тем, что Тиклопидин, взаимодействуя с гликопротеином IIb/IIIa,
препятствует связыванию фибриногена с активированными тромбоцитами.
Тиклопидин снижает агрегацию тромбоцитов, не изменяя активности циклооксигеназы и
фосфодиэстеразы.
Тиклопидин тормозит усиленную агрегацию эритроцитов, влияет на их способность к
деформации, увеличивает способность эритроцитов к проникновению через базальную мембрану
эндотелия. Тормозит рост эндотелиальных клеток.
Тиклопидин снижает содержание в крови фактора свертывания крови IV и
бетатромбоглюкина.Для профилактики тромбозов и ишемических нарушений кровообращения
(нарушение мозгового кровообращения, монокулярная слепота, риск ишемического инсульта,
риск тромбоза сетчатки, нестабильная стенокардия, подострый инфаркт миокарда,
перемежающаяся хромота); для профилактики тромбозов после оперативных вмешательств или
гемотрансфузии. (осложнения --- тромбоцитопения и гранулоцитопения).
Инстенон. Комбинированный препарат, улучшающий мозговое кровообращение. Этамиван за
счет активации ретикулярной формации нормализует функциональное состояние нейронных
комплексов коры и подкорково-стволовых структур. Гексобендин повышает утилизацию
глюкозы и кислорода за счет активации анаэробного гликолиза и пентозных циклов (реализуются
только в условиях ишемии и гипоксии, когда нарушается цикл аэробного окислительного
фосфорилирования). Стимуляция анаэробного окисления обеспечивает энергетический субстрат
для синтеза и обмена медиаторов и восстановления синаптической передачи, подавление которой
наряду с деструкцией мембран нейронов является ведущим патогенетическим механизмом
расстройств сознания и неврологических нарушений при гипоксии и ишемии мозга.
Стабилизирует физиологические механизмы ауторегуляции церебрального и кардиального
кровотока, что связано с воздействием лактата и пирувата (продуктов анаэробного гликолиза) на
рецепторный аппарат интракраниальных артериол и капилляров. Этофиллин активирует
метаболизм в миокарде с увеличением МОК, что способствует увеличению перфузионного
давления в сосудах краевой зоны ишемии. При этом не меняется системное АД. Возбуждающее
действие на нервную систему проявляется также в стимуляции подкорковых образований,
среднего мозга и стволовых центров и ядер (дыхательного, сосудодвигательного, центров
вегетативной регуляции, а также ядер черепномозговых нервов, прежде всего n.vagus). При
назначении больным с ишемическим инсультом и закрытой ЧМТ отмечается восстановление
нарушенного сознания пациента, регрессия неврологических нарушений, активация вегетативной
сферы.
Помимо воздействия на мозговое кровообращение непосредственно,- показана адекватная
коррекция системного артериального давления.
При артериальной гипертензии применяются конкретный эффективный препарат или
комплексное воздействие:
ингибиторы АПФ (ангиотензин- превращающего фермента) --- эналаприл; периндоприл;
блокаторы рецепторов ангиотензина П --- лозартан; вальсартан; ирбесартан;
128
агонисты альфа-2-адренорецепторов --- клофелин; гуанфацин; метилдофа;
агонисты имидазолиновых рецепторов --- моксонидин;
симпатолитики --- октадин (гуанетидин; изобарин; исмелин); резерпин и раунатин (и в
комплексных препаратах- адельфан, кристепин, трирезид; норматенс);
альфа- адреноблокаторы --- фентоламин; празозин; пирроксан;
натрий- диуретики --- гидрохлортиазид (гипотиазид); индапамид (арифон); клопамид
(бринальдикс); триамтерен (и в комплексном препарате триампур- с гипотиазидом);
бета- адреноблокаторы --- анаприлин (обзидан, пропранолол, индерал); атенолол; метопролол
(беталок, вазокардин, корвитол); бисопролол (конкор); бетаксолол (локрен); соталол (при
желудочковой тахиаритимии);
блокаторы кальциевых каналов:
производные фенилалкиламина –верапамил (финоптин) – преимущественно
кардиогенное действие (уменьшение сердечного выброса, при предсердных аритмиях);
производные дигидропиридина - нифедипин (кордафен, кордафлекс, коринфар, адалат);
исрадипин (ломир); амлодипин (норваск) – преимущественно расширение артериол и в том
числе коронаров сердца.
При артериальной гипотонии:
сульфокамфокаин; кордиамин (в инъекциях; энтерально – в больших дозах); стимуляторы
альфа- адренорецепторов (мезатон, фетанол, нафтизин, галазолин, инданазолин ---- капли
в нос; эфедрин – капли в нос, инъекции, таблетки; терафлю - внутрь);
растительные
адаптагены--- элеутерококк колючий, левзея сафроловидная, лимонник китайский, солодка
уральская, родиола розовая, аралия маньчжурская, заманиха высокая, женьшень, очиток
пурпуровый, чай, кофе, гинкго билоба;
горицвет весенний;
пантокрин.
Коррекция гипоксии и активных форм кислорода (АФК), СРО
(свободно- радикального окисления)
А н т и г и п о к с а н т ы типа олифена (эмоксипин --Метилэтилпиридинол; мексиприм
=эмоксипин + сукцинат; мексидол или мексифин--- Этилметилгидроксипиридина сукцинат)
замещают кислород в качестве акцептора электронов для продуктов цикла Кребса и тканевого
дыхания.
Все факторы, приводящие к ингибированию митохондриального дыхания, способствуют
переключению использования кислорода с оксидазного пути на оксигеназный с избыточным
образованием свободных радикалов:
острый и хронический стресс с избытком катехоламинов и промежуточных продуктов их
метаболизма (окисления);
гипокинезия и ожирение;
курение, алкоголь, инфекции, лучевая болезнь, атеросклероз, старение, гипербарическая
оксигенация, ишемия, гипоксия и реоксигенация;
избыток в тканях металлов с переменной валентностью — Fe, Cu, Co, Ni;
дефицит или инактивация антиоксидантов.
Последовательными продуктами СРО являются спирты, альдегиды, кетоны, эпоксиды,
оксипроизводные жирных кислот. Они усиливают проницаемость мембран; блокируют рост
129
и пролиферацию; ингибируют различные АТФ-азы и движение электролитов в
специализированных каналах, цитохром-с-редуктазу, моноаминооксидазу
(биотрансформация серотонина и гистидина), диаминооксидазу (биотрансформация
лизина и гистамина). Во многом от них зависит развитие анемии, остановка в росте и
истощение, стерильность, хрупкость капилляров, эрозии и язвы слизистых оболочек.
Объем понятий “антиоксиданты” и “антирадикальные” факторы неравноценен.
А н т и р а д и к а л ь н ы е — антиоксиданты “структурные”, прямого действия
(дибунол), связывают уже образовавшиеся радикалы ненасыщенных фосфолипидов
(фосфатидилсерин, фосфатидилинозит, фосфатидилэтаноламин), таким образом “выбивая” их из
состава мембран. На место выбывших легкоокисляющихся липидов заступают сфингомиелин,
кефалин и лецитин, то есть в мембранах накапливаются более инертные к СРО насыщенные
жирные кислоты и холестерин, что ускоряет развитие атеросклероза и старения. Однако
радикалы уже успевают активизировать фосфолипазу А2, расщепляющую ненасыщенную
арахидоновую кислоту по пути образования эйкозаноидов (простагландины, тромбоксаны,
простациклины, лейкотриены).
Карнозин (бета-аланил-L-гистидин) — дипептид, состоящий из остатков аминокислот бетааланина и гистидина. Обнаружен в высоких концентрациях в мышцах и тканях мозга; имеет
свойства антиоксиданта. Доказана активность карнозина в удалении активных форм кислорода
(АФК), а также альфа-бета ненасыщенных альдегидов, образующихся из суперокисленых
жирных кислот клеточных мембран в процессе окислительного стресса.
А н т и о к с и д а н т ы н е п р я м о г о д е й с т в и я блокируют само образование
свободных радикалов на разных уровнях, например, связывая металлы с переменной
валентностью (глутатион, цистеин, церулоплазмин).
Антиоксиданты являются восстановителями, которые легко реагируют с окисляющими
веществами и вследствие этого защищают более важные молекулы от окисления. К этой группе
относится , в частности, цераксон (цитиколин)- (цитидин-5-дифосфохолин) --- является
предшественником ключевых ультраструктурных компонентов клеточной мембраны
(преимущественно фосфолипидов), обладает широким спектром действия - способствует
восстановлению поврежденных мембран клеток, ингибирует действие фосфолипаз, препятствуя
избыточному образованию свободных радикалов, а также предотвращая гибель клеток,
воздействуя на механизмы апоптоза. В остром периоде инсульта уменьшает объем поврежденной
ткани, улучшает холинэргическую передачу. При черепно-мозговой травме уменьшает
длительность посттравматической комы и выраженность неврологических симптомов.
Цитиколин улучшает наблюдающиеся при гипоксии симптомы, такие, как ухудшение памяти,
эмоциональную лабильность, безынициативность, трудности при выполнении повседневных
действий и самообслуживании. Эффективен в лечении когнитивных, чувствительных и
двигательных неврологических нарушений дегенеративной и сосудистой этиологии.
Особенно важен глутатион, трипептид Glu-Cys-Glu ( γ-глутамил цистеинил глицин ),
находящийся почти во всех клетках в высокой концентрации. Глутатион содержит нетипичную
-связь между Glu и Cys. Восстановителем здесь является тиольная группа цистеинового остатка.
Две молекулы восстановленной формы при окислении образуют дисульфид.
Эритроциты обладают системой (супероксид-дисмутаза =СОД, каталаза, GSH), способной
инактивировать АФК и ликвидировать нанесенные ими повреждения. Для этого необходимы
вещества, обеспечивающие поддержание в эритроцитах нормального обмена веществ.
Метаболизм в эритроцитах, в сущности, ограничен анаэробным гликолизом и
гексозомонофосфатным путем (ГМП).
Образующийся при гликолизе АТФ служит прежде всего субстратом Na+/К-АТФазы,
которая поддерживает мембранный потенциал эритроцитов. При гликолизе образуется также
эффектор 2,3-ДФГ. В ГМП образуется НАДФ+Н+, который поставляет Н+ для регенерации
130
восстановленного глутатиона (GSH) из глутатиондисульфида (GSSG) с помощью
глутатионредуктазы. Восстановленный глутатион — самый важный антиоксидант эритроцитов,
он служит коферментом при восстановлении метгемоглобина в функционально активный
гемоглобин. Важным защитным ферментом является также селенсодержащая глутатионпероксидаза.
С помощью восстановленного глутатиона осуществляется детоксикация Н2О2, а также
гидропероксидов, которые возникают при реакции АФК с ненасыщенными жирными кислотами
мембраны эритроцитов.
Цистин - некодируемая аминокислота, представляющая собой продукт окислительной
димеризации цистеина, в ходе которой две тиольные группы цистеина образуют дисульфидную
связь цистина. Цистин содержит две аминогруппы и две карбоксильных группы и относится к
двухосновным диаминокислотам. Дисульфидные цистиновые мостики, образуемые
цистеиновыми остатками в ходе посттрансляционной модификации белков, играют крайне
важную роль в формировании и поддержании третичной структуры белков и пептидов и,
соответственно, их биологической активности. Так, например, такие гормоны, как вазопрессин,
окситоцин и соматостатин приобретают биологическую активность после образования
внутримолекулярных дисульфидных мостиков, инсулин представляет собой две пептидные цепи,
соединенные дисульфидными мостиками.Образование многочисленных остатков цистина,
соединяющих дисульфидными связями пептидные цепи в кератинах, обусловливает их высокую
жесткость, так, в кератине волос содержание цистина (с цистеином) составляет ~18%.
L-метионин— алифатическая незаменимая аминокислота. Метионин входит в состав белков.
Служит в организме донором метильных групп (в составе S-аденозил-метионина) при биосинтезе
холина, адреналина, а также источником серы при биосинтезе цистеина. Фармакологический
препарат метионина оказывает некоторое липотропное действие, повышает синтез холина,
лецитина и других фосфолипидов, в некоторой степени способствует снижению содержания
холестерина в крови и улучшению соотношения фосфолипиды/холестерин, уменьшению
отложения нейтрального жира в печени и улучшению функции печени, может оказывать
умеренное антидепрессивное действие (по-видимому, за счёт влияния на биосинтез адреналина).
S-аденозил-метионин (SAMe, адеметионин, гептрал) оказывает более сильное положительное
действие на функцию печени и более выраженное антидепрессивное действие, чем метионин.
Участвует в биологических реакциях трансметилирования (донатор метильной группы) в
реакциях метилирования фосфолипидов клеточных мембран, белков, гормонов,
нейромедиаторов; транссульфатирования - предшественник цистеина, таурина, глютатиона
(обеспечивает окислительно-восстановительный механизм клеточной детоксикации), коэнзима
ацетилирования. Повышает содержание глутамина в печени, цистеина и таурина в плазме;
снижает содержание метионина в сыворотке, нормализуя метаболические реакции в печени.
После декарбоксилирования участвует в процессах аминопропилирования как предшественник
полиаминов - путресцина (стимулятор регенерации клеток и пролиферации гепатоцитов),
спермидина и спермина, входящих в структуру рибосом. Хороший клинический эффект
наблюдается при алкогольной энцефалопатии при циррозе печени и остром алкогольном
гепатите.Метионин больше всего встречается в говяжьем и курином мясе, в говяжей печени и
треске, достаточно много содержится в твороге, куриных яйцах; крупах (по убыванию) рисовой,
пшенной, овсяной, гречневой, перловой, пшеничной, манной; в горохе, макаронах и уже меньше
в молоке/кефире и хлебе. Также присутствует в бананах, бобах, фасоли, чечевице и сое.
Таурин (тауфон)— 2-аминоэтансульфоновая кислота. Таурин образуется в организме при
ферментативном окислении сульфгидрильной группы SH цистеина с участием
цистеиндеоксигеназы до цистеинсульфиновой кислоты, последующим декарбоксилированием
цистеинсульфиновой кислоты в гипотаурин и окислением гипотаурина в таурин.Таурин
131
образует в печени конъюгаты с желчными кислотами (ацилируясь ими по аминогруппе),
образовавшиеся конъюгаты (например, таурохолевая и тауродезоксихолевая кислоты) входят в
состав желчи, и, будучи поверхностно-активными веществами, способствуют эмульгированию
жиров в кишечнике.В последнее время установлено, что в мозге таурин играет роль
нейромедиаторной аминокислоты, тормозящей синаптическую передачу, обладает
противосудорожной активностью, оказывает также кардиотропное действие. Таурин
способствует улучшению энергетических процессов, стимулирует репаративные процессы при
дистрофических заболеваниях и процессах, сопровождающихся значительным нарушением
метаболизма тканей глаза.
Тормозят СРО фенолы (-токоферол=витамин Е; убихинол=кофермент Q; аскорбиновая
кислота=витамин С; эвгенол); эндогенный этанол; каротиноиды (-каротин, ликопин);
полифенолы (пирокатехин, конидендрин, галловая кислота; рутин и кверцетин-флавоноиды);
билирубин; лимонная, никотиновая, бензойная, дегидрокофеиновая кислоты; НАДФ·Н; селен;
адреналин; глюкокортикостероиды.
Имеются также ферменты, которые препятствуют образованию свободных АФК.
Например, супероксид-дисмутаза вызывает диспропорционирование двух супероксид-радикалов
на О2 и менее опасный Н2О2 (45% Н2О2 образуется в пероксисомах). Последний снова
диспропорционируется на О2 и Н2О гемсодержащей каталазой.
Облегчаются последствия ПОЛ при своевременном применении глюкозы с поливитаминами в/в,
бетаадреноблокаторов, блокаторов медленных кальциевых каналов (включая микроэлементы Mn
и La).
При назначении фармакопрепаратов метаболического ряда необходимо учитывать
целый ряд факторов: существенный клинический эффект следует ожидать лишь в острых
(обострениях) случаях, при наличии дефицита применяемых
ингредиентов,
когда
заместительная терапия приостанавливает прогрессирование основного патологического
процесса (например, В 12 и фолиевая кислота при соответствующей анемии; фолиевая кислота –
на фоне курсовой терапии метотрексатом, сульфаниламидами; гептрал – при алкогольной
энцефалопатии; L- глутамин и L- аспарагин при остром вирусном гепатите с массивными
некрозами; витамин «К» - при кровоточивости, кроме гемофилии и болезни Верльгофа; витамин
D 3 - при активном остеообразовании; аскорбиновая кислота – при развившейся цинге или
интоксикации аспирином; пиридоксин – на фоне приема пероральных контрацептивов с
эстрогенами, антибиотиков, сульфаниламидов, фтивазида,изониазида, циклосерина; рибофлавин
– на фоне применения аминазина,амитриптилина и импрамина; тиамин - при алкогольной
полинейромиопатии).
Во всех иных случаях использования метаболитов, без сомнения, улучшаются отдельные
парциальные функции при специальном диагностическом тестировании, но структура либо мало
изменяется, либо корректируется в соответствии с общебиологическими законами естественной
динамики заболевания.
Исследования клинической и прогностической эффективности «ноотропов»
при инсульте
Название
Литература
Такрин
N Engl J Med 315, Результаты
1241, 1986
противоречивы
Neurology 43 S64,
Клинический
эффект
Исследования по Комментарий
«твердым»
конечным точкам
Нет
Одобрен FDA
только для лечения
болезни
Альцгеймера
132
1993
N. Engl. J. Med.
327: 1253, 1992
Ко-дергокрин
J Am Geriatr Soc Умеренный
мезилат /
35, 219, 1987;
эффект
дигидроэрготоксин J Am Geriatr Soc
32, 584, 1984
Ницерголин
Cur Ther Res 48, Умеренный
(сермион)
597, 1990
эффект
2-оксо-пирролидины Neurology 43, 301, Эффективность
(группа пирацетама): 1993;
сомнительна
пирацетам,
Arch Gerontol
оксирацетам,
Geriatr 16, 149,
анирацетам,
1993;
нефирацетам,
Stroke 1997; 28:
прамирацетам
2347-52;
CNS Drugs 1998;
9 Suppl 1: 41-9
Дигидропиридиновые Ann Neurol 18,
Противоречивые
Са-блокаторы
705, 1985
данные
(нимодипин)
N Engl J Med, 308:
619, 1983
Диметилксантины
Stroke 19, 716,
Эффективность
(пентоксифиллин,
1988
при инсульте не
трентал)
доказана, эффект
сопоставим с
плацебо
Экстракты листьев
Munch Med
Умеренный
Gingko biloba
Wochenschr 133, эффект
S23, 1991
Протеолизаты
головного мозга
животных
(церебролизин)
Jpn Pharmacol
Ther 20, 4, 1992
Умеренный не
доказанный
эффект*
Производные
пиридоксина
(пиритинол,
пиридитол,
энцефабол)
Neuropsychobiology 1992;
26(1-2): 65-70
Pharmacopsychiatry 1986
Sep; 19(5): 378-85
Pharma-
Степень
улучшения от
легкой до
умеренной
Нет
Нет
Исследование
PASS (n=927):
летальность и
неврологический
исход в обеих
группах
(пирацетам и
плацебо) ОДИНАКОВЫЙ
Нет
Одобрен FDA
только при
субарахноидальных
кровоизлияниях
Нет
Одобрен FDA
только для лечения
патологии
периферических
сосудов
Нет
8 исследований с
доказательствами
по суррогатным
конечным точкам,
1 исследование с
отрицательными
результатами
Нет
Не одобрен FDA,
пептидные
компоненты не
охарактеризованы
(т.е. неизвестен
состав) ,
отсутствует
информация о
фармакокинетике
Нет
133
therapeutica 1980;
2(5): 317-22
Ингибиторы МАО-В Am J Psychiatry
Умеренный не
(депренил)
150, 321, 1993
доказанный
эффект*
Соли гаммаШпиленя Л.С.,
Умеренный не
аминомаслянной
ВМедА, СПб,
доказанный
кислоты (пикамилон, 1992
эффект*
аминолон)
In Medline –
информация
отсутствует
Алкалоиды малого
Cochrane Database Эффективность
барвинка
Syst Rev 2000;(2): сомнительна
(винпоцетин,
CD000480
кавинтон)
Int Clin
Psychopharmacol
1991 Spring; 6(1):
31-43
Аминокислоты
Шпиленя Л.С.,
Умеренный не
(глутаминовая
ВМедА, СПб,
доказанный
кислота)
1992
эффект*
In Medline –
информация
отсутствует
Соли
Шпиленя Л.С.,
Умеренный не
гомопантотеновой
ВМедА, СПб,
доказанный
кислоты (пантогам) 1992
эффект*
In Medline –
информация
отсутствует
Центральные
Ann N Y Acad Sci Умеренный не
холиномиметики
1994 Jun 30; 717: доказанный
(холина альфосцерат, 253-69
эффект*
глиатилин)
J Int Med Res 1991
Jul-Aug;19(4):33041
Центрофеноксин
Машковский
Умеренный не
(ацефен, деанол)
М.Д., изд-е 12,
доказанный
1993
эффект*
In Medline –
информация
отсутствует
Циннаризин
Z Hautkr 1987 Feb Умеренный не
(стугерон)
15;62(4):325-9
доказанный
эффект*
Фенибут
Шпиленя Л.С.,
Эффективность
ВМедА, СПб,
сомнительна
1992
In Medline –
Нет
Нет
Нет
Не одобрен FDA,
изъят из продажи в
Японии из-за явной
неэффективности (
http://www.lenta.ru )
Нет
Нет
Нет
Нет
Может приводить к
аритмиям,
противопоказан
при инфекциях
ЦНС
Нет
Нет
Дневной
транквилизатор с
«ноотропными»
свойствами,
производится
134
информация
отсутствует
только в Латвии
*Под не доказанным эффектом подразумевается отсутствие независимых исследований действия
препарата.
ВЫВОДЫ:
На сегодняшний день доказанными способами профилактики инсульта являются:
АСПИРИН, ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ (эндартерэктомия сонных артерий),
СИМВАСТАТИН или ПРАВАСТАТИН, РАМИПРИЛ, ЛОЗАРТАН или КАНДЕСАРТАН,
ВАРФАРИН (фибрилляция предсердий, протезы клапанов сердца).
Одним из самых мощных фармакопрепаратов метаболического ряда является индуктор
микросомального окисления зиксорин , ускоряющий биотрансформацию альдостерона,
соматотропина, пролактина, большого количества лекарств с микросомальным окислением.
Индукция зиксорином глюкуронилтрансферазы создает такой напор желчевыведения, что это
способно разрешить практически любую паренхиматозную желтуху (без фатальных массивных
некрозов) острого течения, но не вмешивается в течение воспалительного процесса ( при этом
клиническое течение значительно облегчается при остром гепатите и не корректируется при
циррозе печени).
Аналогично: эссенциале
<<Эссенциале раствор для внутривенных инъекций в ампулах по 5 мл содержит: эссенциальные
фосфолипиды 250 мг (субстанция EPL-диглицерид эфир холинофосфорной кислоты
природного происхождения - экстракт из бобов сои - в комбинации с преимущественно
ненасыщенными жирными кислотами, в особенности с линолевой кислотой (70%), линоленовой
и олеиновой кислотами), являющиеся основными элементами в структуре клеточной оболочки
и клеточных органелл , пиридоксина гидрохлорид 2,5 мг, цианокобаламин 0,1 мг, натрия
пантотенат 1,5 мг, никотинамид 25 мг.
Эссенциале Н раствор для внутривенного введения в ампулах по 5 мл содержит: эссенциальные»
фосфолипиды (субстанция EPL) 250 мг.
Эссенциале форте капсулы содержит: эссенциальные фосфолипиды (субстанция EPL) 300 мг,
тиамина мононитрат 6 мг, рибофлавин 6 мг, пиридоксина гидрохлорид 6 мг, цианокобаламин
0,06 мг, никотинамид 30 мг, токоферола ацетат 6 мг.
Эссенциале форте Н капсулы содержит: эссенциальные фосфолипиды (субстанция EPL) 300
мг.>>
якобы благоприятно влияет на течение заболеваний печени. Но острый алкогольный
гепатит в условиях исключения нового доступа алкоголя хорошо купируется, а
сформировавшийся цирроз печени не поддается ни структурной, ни функциональной
коррекции.
Кофермент А состоит из аденозин-3,-фосфат-5,-пирофосфата, соединенного
сложноэфирной связью с пантотеновой кислотой (витамин), которая в свою очередь соединяется
амидной связью с -меркаптоэтиламином. С атомом серы дополнительную тиоэфирную связь
образует ацетильная группа. Итоговое вещество называется ацетил-СоА, который является
предшественником в синтезе жирных кислот и стероидов из углеводов; осуществляет с помощью
ПВДГК ---пируватдегидрогеназного комплекса (состоящего из трех апоферментов и пяти
коферментов — тиаминпирофосфат, липоевая кислота, FAD, NAD и кофермент А) связь между
процессом образования пирувата в цитозоле, циклом лимонной кислоты и окислением жирных
кислот (образует водорастворимые тиоэфиры с жирными кислотами) в матриксе митохондрий;
служит ацетилирующим агентом в разнообразных синтетических процессах; кроме того, может
утилизироваться в синтезе ацетоуксусной кислоты. При этом каждый фрагмент ПВДГК важен
135
для регуляции многих видов метаболизма, облегчает функционирование разных органов и
систем в различных патологических и стрессовых ситуациях—неспецифически.
Это относится и к тиолепте (альфа- липоевая кислота; тиоктовая кислота)--- без всякого
обоснования относимой к антирадикальным и антигипоксантам, пригодной для специального
лечения, например, невропатий.
Идебенон (нобен; убинон; убихинон)--- ко-фермент Q (переносчик восстановительного
эквивалента в дыхательной цепи митохондрий).
Карнитин ( карнитен; элькар).Наряду с белками и углеводами основными источниками
энергии являются жиры. Образование энергии из жиров зависит от согласованной работы
множества ферментов и переносчиков. Конечной и одной из важнейших стадий этого процесса
является окисление жирных кислот и синтез АТФ в митохондриях. Уровень синтеза АТФ зависит
от поступления жирных кислот внутрь митохондрий. Ключевым участником этого процесса
является L-карнитин, который транспортирует длинноцепочечные жирные кислоты в
митохондрии через внутреннюю мембрану последних , в которых происходит их β-окисление до
ацетил-КоА с последующей его утилизацией. В более древних органеллах – оксисомах,
пероксисомах, карнитин обеспечивает и челночный механизм по доставке ацетил-КоА в
цитоплазму для пластических целей. Из молодых органелл – митохондрий, мембрана которых в
обратном направлении непроницаема для карнитина, транспорт ацетил-КоА в цитоплазму
осуществляется с помощью цитрата, а поступающий в митохондрии карнитин
декарбоксилируется до β-метилхолина с последующим удалением.
L-Карнитин играет также важную роль в сохранении стабильного уровня кофермента А ,
который необходим для активирования карбоксилсодержащих метаболитов.
Тем самым
l-карнитин включается в промежуточный обмен в целом, регулируя соотношение ацилCoA/CoASH и поддерживая необходимый уровень свободного CoASH в клетке. CoASH
необходим для бета-окисления, для катаболизма некоторых аминокислот, для дезинтоксикации
органических кислот и ксенобиотиков, для функционирования пируватдегидрогеназы и,
следовательно, для работы цикла трикарбоновых кислот. L-Карнитин способствует удалению
короткоцепочечных жирных кислот из митохондрии, освобождая внутримитохондриальный
CoA, стабилизация уровня которого и функциональная взаимосвязь между пулами СoA и
левокарнитина являются жизненно важными для оптимизации энергетического метаболизма.
Цитотоксические органические кислоты, как и ксенобиотики, биотрансформируются
превращением в производные ацил-CoA, которые удаляются из дальнейшего катаболического
процесса.Анаболический эффект L-карнитина был установлен экспериментально, а также
опытом длительного применения в медицинской и спортивно-медицинской практике без
объяснения механизма действия. Возможно, анаболические функции L-карнитина
осуществляются путем участия в метаболизме фосфолипидов за счет поддержания оптимального
соотношения ацил- CoA/CoASH. Анаболическое действие L-карнитина обусловлено как
повышением секреции и ферментативной активности желудочного и кишечного соков, в связи с
чем повышается усвояемость пищи, в частности белка, так и увеличением производительности
при физических нагрузках.
L-карнитин оказывает защитное действие при апоптозе, что обусловлено ингибированием
синтеза церамидов (мощные промоторы клеточного апоптоза) и активности каспаз (ключевые
медиаторы апоптоза).
Неотон (фосфокреатин).
136
Милдронат --- Аналог гамма-бутиробетаина, подавляет гамма-бутиробетаингидроксиназу,
снижает синтез карнитина и транспорт длинноцепочечных жирных кислот через оболочки
клеток, препятствует накоплению в клетках активированных форм неокисленных жирных кислот
- производных ацилкарнитина и ацилкоэнзима А.
В условиях ишемии восстанавливает
равновесие процессов доставки кислорода и его потребления в клетках, предупреждает
нарушение транспорта АТФ; одновременно с этим активирует гликолиз, который протекает без
дополнительного потребления кислорода. В результате снижения концентрации карнитина
усиленно синтезируется гамма-бутиробетаин, обладающий вазодилатирующими свойствами.
Механизм действия определяет многообразие его фармакологических эффектов по функции
многих органов.
Биотредин ( L- треонин 0,1г, пиридоксина гидрохлорид 0,005 г). L-треонин в присутствии
пиридоксина (витамина В6) распадается на аминокислоту глицин и ацетальдегид (уксусную
кислоту), которые стимулируют процессы торможения и одновременно окислительновосстановительные реакции, процессы дыхания и синтеза АТФ в клетках.
Когитум – ацетиламиноянтарная кислота.
Тонибрал (диметиламиноэтанол).
Лимонтар (янтарная кислота 0,2+ лимонная кислота 0,05).
Диаминовалериановая кислота (орнитин) — аминокислота, играет важную роль в биосинтезе
мочевины. При отщеплении от молекулы диаминовалериановой кислоты оксида углерода при
гниении трупов образуется путресцин — одна из нескольких составляющих, так называемого,
трупного яда.При приёме внутрь стимулирует реакцию образования мочевины из аммиака в
орнитиновом цикле мочевинообразования. Входит в состав распространённого медицинского
препарата Гепа-мерц .
Цитруллин--- аминокислота, которая не входит в состав строительных белков, однако имеет
большое число физиологических эффектов, цитруллин участвует в метаболизме мочевины, он
является промежуточным метаболитом в утилизации токсичного вещества - аммиака. Из
цитруллина может образовываться аргинин - основной донатор азота, который улучшает
кровоток в мышцах; укрепляет иммунную функцию и увеличивает энергетический потенциал
организма. Цитруллин встречается в специализированных энзимах, входит в состав кожи, волос
и оболочки нервов.
Мильгамма. Комбинированный препарат: Бенфотиамин - жирорастворимая форма
тиамина.Тиамин - витамин B1 - регулирует углеводный и белковый обмен в клетке, участвует в
процессах жирового обмена, обладает антиоксидантной активностью, регулирует проведение
нервного импульса, влияя на передачу возбуждения, способствует развитию анальгетического
эффекта.Пиридоксин - витамин B6 - является кофактором для многих ферментов, действующих в
клетках нервной ткани; участвует в декарбоксилировании, в дез- и переаминировании
аминокислот, препятствует накоплению аммиака, участвует в синтезе нейромедиаторов
(допамин, норадреналин, адреналин, гистамин и GABA).
Триметазидин Цитопротекторный эффект обусловлен повышением энергетического
потенциала, активацией окислительного декарбоксилирования и рационализацией потребления
кислорода (усиление аэробного гликолиза и блокада окисления жирных кислот).
137
Тиотриазолин (морфолиний-метил-триазолил-тиоацетат) усиливает действие анаэробного
гликолиза, ускоряет процессы окисления в цикле Кребса с сохранением внутриклеточных
запасов АТФ.
Цитофлавин (инозин= рибоксин +янтарная кислота +рибофлавин +никотинамид в разных
соотношениях для орального и парентерального приема). Никотинамид - Витаминное средство
(витамин В3, витамин РР). По строению близок к никотиновой кислоте. Представляет собой
важный компонент кодегидрогеназы I (НАД) и II (НАДФ), участвующих в окислительновосстановительных процессах в клетке. Участвует в метаболизме жиров, протеинов,
аминокислот, пуринов, тканевом дыхании, гликогенолизе. Не оказывает выраженного
сосудорасширяющего действия, при его применении не наблюдается покраснения кожных
покровов и ощущения "прилива" крови к голове. Оказывает противопеллагрическое действие.
Янтарная кислота. Важнейший участник цикла трикарбоновых кислот, или цикла Кребса. Цикл
Кребса — центральное звено метаболизма, основной способ получения энергии при окислении
органических субстратов, место пересечения многих метаболических путей. Добавление
сукцината извне активирует цикл Кребса в соответствии с принципом Ле-Шателье (добавление в
равновесную систему исходных продуктов), что позволяет ускорить процесс вывода
недоокисленных продуктов обмена. Пиридоксин. Из трех структурных форм — пиридоксин,
пиридоксамин и пиридоксальфосфат — в качестве кофермента работает последняя:
пере(=транс)аминирование и декарбоксилирование аминокислот; обмен метионина; синтез и
распад цистатионина (роль фолата); обмен триптофана (кинуренин; антраниловая кислота;
участие в синтезе никотиновой кислоты); синтез аминолевулиновой кислоты из глицина и
сукцинил-КоА; переход глутаминовой кислоты в гамма-аминомасляную кислоту. Рибоксин.
(Инозин)— это нуклеозид, состоящий из гипоксантина, связанного с остатком рибозы
(рибофуранозы) посредством β-N9-гликозидной связи.Инозин является компонентом тРНК и
необходим для трансляции в случае неоднозначных пар оснований.Является производным
пурина. Инозин можно рассматривать в качестве предшественника АТФ. Дополнительное
введение рибоксина (см. схему метаболизма) по обратной связи дает преимущества
анаэробному гликолизу, что в свою очередь, повышает концентрацию 2,3-ДФГ и способствует
более полной отдаче кислорода в ишемизированных тканях эритроцитами.
Таким образом, цитофлавин является основой «метаболического прикрытия» ,
включающего также аспаркам, магнерот, эссенциале, компливит (поливитамины и
микроэлементы), тиолепта, гептрал, мексидол, карнитин, убинон.
Все эти метаболиты неспецифичны для любой ткани. В то же время это не означает
бесполезности использования метаболитов. Они оказывают дозозависимый эффект на
функциональные резервы организма при различных стрессах: синдром хронической усталости,
ишемия и реоксигенация миокарда и мозга, тяжелая физическая перегрузка (в том числе в спорте
больших достижений), изменение метаболизма при интоксикации (лекарственные, бытовые,
профессиональные; лучевые нагрузки) и различных заболеваниях (бронхо-легочной системы,
печени, сердца, мозга).
Легко понять различие между коррекцией функции и структуры на примере влияния на
фармакокинетику антиаритмика этмозина ингибитором микросомального окисления
циметидином:
Под влиянием циметидина Сmax и АUС этмозина увеличиваются у больных
ХИБС настолько, что приближаются к показателям у больных тяжелым циррозом печени.
Однако уловить ухудшение в состоянии печени под влиянием циметидина удалось только с
помощью радиоизотопной гепатографии, а все остальные клинико-инструментальные и
лабораторные показатели были в норме.
138
139
Следует обратить особое внимание на то, что метаболиты включаются не в клеточные
структуры, а в метаболические пути. При этом интенсификация метаболизма и в том числе
детоксицирующий эффект могут быть настолько велики, что уже отражаются на структуре
организма.
Высокий уровень метаболизма в клетках “хозяина” (генетический вариант или
“подкормка” метаболитами с активной индукцией СБК) способен переводить альтернативную
инфекцию в мягкое или латентное течение, в частности, за счет создания шунтирующих
метаболических путей, лишающих, в частности, вирус необходимых субстратов метаболизма.
Однако теоретические псевдоэкстраполяции, рекламирующие “непосредственное
включение метаболитов в мембраны” клеток печени (эссенциале), интимы сосудов (эйконол),
мукополисахариды типа хондроитина и т. п., на практике не подтверждаются.
Для понимания роли рекламируемых фармакопрепаратов в
стимуляции функционирования разных органов следует представлять
участие метаболитов в основных видах метаболизма.
Общий баланс цитратного цикла состоит в том, что из одного ацетильного остатка
образуются 2 СО2, 3 НАДН + Н+ и одна молекула восстановленного убихинона (QН2). При этом
за счет восстановленных форм коферментов путем окислительного фосфорилирования в клетке
синтезируются 9, а с учетом трансформации одной молекулы ГТФ — 10 молекул АТФ.
Избыток цитрата (введение лимонтара) блокирует гликолиз в нескольких ферментных
узлах, оставляя и даже ускоряя работу пентозофосфатного шунта, но блокируя ТГлипазу и
ингибируя липолиз.
Цитратный цикл играет центральную роль в промежуточном метаболизме клетки. Наряду
с катаболическими и анаболическими цикл выполняет и амфиболические функции.
Промежуточные соединения цитратного цикла, включая такие важные метаболиты, как пируват
и ацетил-КоА, способные окисляться до СО2, идентичны промежуточным соединениям многих
катаболических путей. Образующиеся в цикле восстановительные эквиваленты окисляются в
дыхательной цепи (окислительное фосфорилирование) с образованием АТФ (АТР).
Промежуточные соединения цитратного цикла включаются во многие процессы
биосинтеза, например в биосинтез глюкозы (глюконеогенез: оксалоацетат и малат), синтез
порфиринов (сукцинил-КоА) и синтез аминокислот (2-оксоглутарат, оксалоацетат). Кроме того,
цитратный цикл поставляет в цитоплазму ацетил-КоА, необходимый для синтеза жирных
кислот и изопреноидов.
В итоге, улучшение функционирования цитратного цикла (см. рис. 1) за счет введения
лимонтара, сукцината, вторично—за счет аспартата, глутамата способно улучшить
функциональное состояние многих систем и органов.
На этом основана широкая реклама по псевдоэкстраполяции этих данных на возможность
влияния метаболической коррекции на восстановление структуры разных органов.
В частности, это касается альфа-липоевой кислоты (тиоктовая кислота; липоамид;
тиолепта).
В пируватдегидрогеназной реакции участвуют три различных фермента.
Пируватдегидрогеназа катализирует декарбоксилирование пирувата, перенос образованного
гидроксиэтильного остатка на тиаминдифосфат (ТРР), а также окисление гидроксиэтильной
группы с образованием ацетильного остатка. Этот остаток и полученные восстановительные
эквиваленты переносятся на липоамид. Следующий фермент,
дигидролипоамидацетилтрансфераза переносит ацетильный остаток с липоамида на
кофермент А, при этом липоамид восстанавливается до дигидролипоамида. Последний снова
окисляется до липоамида третьим ферментом, дигидролипоамиддегидрогеназой с образованием
НАДН + Н+ (NADN + Н+). Электроны переносятся на растворимый НАД+ через ФАД и
каталитически активный дисульфидный мостик субъединицы дигидролипоамид-ДГ.
140
Пять разных коферментов этой реакции различными способами ассоциированы с
белковыми компонентами ферментов. Тиаминдифосфат нековалентно связан на пируват ДГ.
Липоамид ковалентно связан с остатком лизина дигидролипоамидацетил-ТФ, а ФАД прочно
ассоциирован в виде простетической группы на дигидролипоамид-ДГ. НАД+ (NAD+) и
кофермент А (на базе витамина В3 пантотеновой кислоты) взаимодействуют с комплексом в виде
растворимых коферментов.
Для оптимального кругооборота цикла Кребса промежуточные продукты (кетоглутарат) должны забираться для синтеза мочевины, креатина, ацетил-холина, билирубина и
нуклеиновых кислот с использованием коферментов: пиридоксаль-витамин В6; фолиевая
кислота=Вс и цианокобаламин=витамин В12 (причем последние два задействованы еще и в
глицин-сериновом цикле).
Избыток глутамата через глицин-сериновый цикл и нуклеиновые синтезы ядра клетки
усиливает работу микросом по анаболизму, а через аспарагинат-урацил-уридин усиливает
ресинтез гликогена по механизму УДФГ (одновременно ингибируется липолиз).
В цитратном цикле (цикл лимонной кислоты; метаболический процесс, протекающий в
матриксе митоходрий) ацетильные остатки (СН3СО-) окисляются до диоксида углерода (СО2).
Полученные при этом восстановительные эквиваленты переносятся на НАД+ или убихинон и
включаются в дыхательную цепь.
Большая часть потребляемого в цитратном цикле ацетил-КоА получает ацетильные
остатки, образовавшиеся в результате -окисления жирных кислот и окислительного
декарбоксилирования пирувата, катализируемого пируватдегидрогеназой. Оба процесса
протекают в матриксе митоходрий.
Ацетил-КоА, образующийся в матриксе митохондрий при участии пируватдегидрогеназы,
не может проходить через внутреннюю митохондриальную мембрану. Поэтому ацетильный
остаток конденсируется митохондриальной цитрат-синтазой с оксалоацетатом с образованием
цитрата. Последний переносится в цитоплазму по механизму антипорта с малатом,где снова
расщепляется АТФ-зависимой цитрат-лиазой с образованием ацетил-КоА и оксалоацетата.
Образовавшийся оксалоацетат восстанавливается цитоплазматической малатдегидрогеназой в
малат, который возвращается в митохондрии за счет антипорта или подвергается
окислительному декарбоксилированию “малатферментом” с образованием пирувата.
Образующийся НАДФ + Н+ принимает участие в биосинтезе жирных кислот.
Промежуточные продукты цитратного цикла присутствуют в митохондриях лишь в очень
незначительных количествах. При окислении ацетил-КоА они вновь регенерируются, так что их
концентрации остаются практически постоянными. В то же время анаболические процессы
быстро истощают пул некоторых промежуточных продуктов цикла. Поэтому их запас постоянно
пополняется за счет метаболитов, поступающих из других источников. Ферментативные
процессы, пополняющие запас промежуточных продуктов цикла, называются
анаплеротическими (возмещающими) реакциями.
Анаплеротический характер носит деградация большинства аминокислот, так как при
этом образуются промежуточные соединения цикла или пируват (глюкогенные аминокислоты).
Фактически глюконеогенез поддерживается в основном за счет деградации аминокислот.
Особенно важной анаплеротической стадией в метаболизме животных является превращение
пирувата в оксалоацетат.
Эта АТФ-зависимая реакция, катализируемая пируваткарбоксилазой, позволяет включать в
глюконеогенез пируватпоставляющие аминокислоты и лактат.
В отличие от пирувата ацетил-КоА не является анаплеротическим метаболитом у высших
животных. Его углеродный скелет полностью окисляется до СО2 и поэтому не принимает
участия в биосинтезе. Поскольку при деградации жирных кислот образуется ацетил-КоА, клетки
животных не в состоянии превращать жирные кислоты в глюкозу. Поэтому при голодании в
организме прежде всего утилизируются не жиры, а белки. Высвободившиеся аминокислоты,
напротив, могут превращаться и в жирные кислоты, и в глюкозу и, тем самым, поддерживать
уровень сахара в крови.
141
Глюконеогенез поддерживается ресинтезом из лактата (цитозоль); из фумарата (через
малат выходит в цитозоль) — с привлечением тирозина, фенилаланина, аспарагината,
оксоглутарата (через него — пролина, гистидина, аргинина, глутамина); из пирувата (и через
него — аланин, метионин, цистеин, серин, глицин, треонин, триптофан, лейцин, лизин); из
сукцината (валин, изолейцин); из глицерина (выходит в цитозоль из микросом при распаде
жира).
При распаде мышечного белка из лейцина, тирозина, фенилаланина образуется избыток
ац-КоА, дающий кетоновые тела (ацетон, ацетоацетат, 3-гидроксибутират) и блокирующий
дальнейший переход пирувата в митохондрии, а также “переворачивающий” метаболизм жиров
от липолиза к микросомальному ресинтезу жира.
Некоторые из перечисленных аминокислот не могут синтезироваться в организме
человека и должны поступать вместе с пищей (незаменимые аминокислоты: валин, лейцин,
изолейцин, метионин, фенилаланин, триптофан, треонин, лизин). Из глутамата образуется аминомасляная кислота (нейромедиатор), из дигидроксифенилаланина — дофамин
(нейромедиатор и предшественник адреналина и норадреналина). В состав фосфолипидов входит
серин и этаноламин, кофермента А — цистеамин и -аланин, витамина В12 — аминопропанол
(производное треонина). Гликогенные аминокислоты — все, кроме кетогенных лизина и
лейцина.
Аланин, аспарагиновая кислота, глицин принимают участие в переаминировании.
Тирозин, фенилаланин – в синтезе меланина, инсулина, папаина, адреналина,
норадреналина, допамина, ДОФА.
Аргинин --- высвобождение глюкагона, пролактина, соматостатина, адреналина; участие в
синтезе мочевины (с орнитином, цитруллином.
Глутамин --- переносчик аминогрупп; синтез триптофана, гистидина, пуринов, белков.
Глутамат как нейротрансмиттер имеет важное значение при многих физиологических
функциях ЦНС: установлена роль ММБА- подтипа глутаматных рецепторов в процессах
обучения и памяти; доказаны нейротоксические свойства (эксайтотоксичность) на рецепторы
гиппокампа (применяется лечение мемантином).
Метионин и пролин --- синтез холина,адреналина,цистеина.
Серин --- синтез цистина, глицина, метионина,цистеина, триптофана.
Аспарагиновая кислота --- синтез нуклеиновых кислот.
Аспартат, глицин, глутамат сами являются медиаторами нервной системы.
Рибоксин --- усиливает синтез ряда нуклеиновых кислот, увеличивает образование 2,3ДФГ и вторично усиливает отдачу кислорода оксигемоглобином (сдвиг кривой диссоциации).
В количественном отношении белки образуют самую важную группу макромолекул. В
организме человека массой 70 кг содержится примерно 10 кг белка, причем большая его часть
локализована в мышцах. По сравнению с белками доля других азотсодержащих веществ в
организме незначительна. Поэтому баланс азота в организме определяется метаболизмом белков,
который регулируется несколькими гормонами, прежде всего тестостероном и кортизолом.
В организме взрослого человека метаболизм азота в целом сбалансирован, то есть
количества поступающего и выделяемого белкового азота примерно равны. Если выделяется
только часть вновь поступающего азота, баланс положителен. Это наблюдается, например, при
росте организма. Отрицательный баланс встречается редко, главным образом как следствие
заболеваний.
Полученные с пищей белки подвергаются полному гидролизу в желудочно-кишечном
тракте до аминокислот, которые всасываются и кровотоком распределяются в организме.
Через кишечник и в небольшом объеме также через почки организм постоянно теряет
белок. В связи с этими неизбежными потерями ежедневно необходимо получать с пищей не
менее 30 г белка. Эта минимальная норма едва ли соблюдается в некоторых странах, в то время
как в индустриальных странах содержание белка в пище чаще всего значительно превышает
норму. Аминокислоты не запасаются в организме, при избыточном поступлении аминокислот в
печени окисляется или используется до 100 г аминокислот в сутки. Содержащийся в них азот
142
превращается в мочевину и в этой форме выделяется с мочой, а углеродный скелет используется
в синтезе углеводов, липидов или окисляется с образованием АТФ.
Предполагается, что в организме взрослого человека ежедневно разрушается до
аминокислот 300—400 г белка (протеолиз). В то же время примерно то же самое количество
аминокислот включается во вновь образованные молекулы белков (белковый биосинтез).
Высокий оборот белка в организме необходим потому, что многие белки относительно
недолговечны: они начинают обновляться спустя несколько часов после синтеза, а
биохимический полупериод составляет 2—8 дней. Еще более короткоживущими оказываются
ключевые ферменты промежуточного обмена. Они обновляются спустя несколько часов после
синтеза. Это постоянное разрушение и ресинтез позволяют клеткам быстро приводить в
соответствие с метаболическими потребностями уровень и активность наиболее важных
ферментов. В противоположность этому особенно долговечны структурные белки, гистоны,
гемоглобин или компоненты цитоскелета.
Из кишечника аминокислоты из переваренного белка пищи и экскретированные
кишечником (из организма) всасываются в определенной оптимальной констелляции (>150 г в
сутки).
Около 100 г аминокислот синтезируется из пирувата, фосфоенолпирувата, 3фосфоглицерата, 2-кетокислот и фосфатов сахаров.
Существует несколько путей удаления аминогруппы во время распада аминокислоты
(дезаминирования). Обычно NH2-группа переносится путем трансаминирования на 2оксоглутарат. Образующийся глутамат в дальнейшем вновь превращается в 2-оксоглутарат с
помощью глутаматдегидрогеназы (окислительное дезаминирование). В этой реакции
образуется свободный аммиак (NH3), который у высших животных превращается в мочевину и
выводится из организма. Аммиак освобождается также при гидролизе амидных групп аспарагина
и глутамина (гидролитическое дезаминирование). Другим превращением, при котором
образуется NH3, является элиминирующее дезаминирование серина в пируват.
В желудочно- кишечном тракте большое количество ферментных систем
обрабатывают пищевую массу, превращая белки до олигопептидов и аминокислот,
углеводы – до моно- и дисахаридов, жиры (холестерин, триглицериды, фосфолипиды) – .до
моноглицеридов, жирных кислот, глицерофосфохолина. Только после расщепления до
безантигенных компонентов все эти фрагменты вновь синтезируются в адекватные для
организма белки, углеводы и жиры (и в энтероцитах, в печени и др.).
В желудке всасывается вода, медь, алкоголь; в 12-п. кишке и тощей кишке – гидролизат белков,
жиры и углеводы, кальций, магний, железо; подвздошной – витамины, соли желчных кислот;
толстой – вода, хлориды, основания, жирные кислоты.
При большой нагрузке жирами --- жир может частично всасываться неизмененным и
депонироваться в таком виде только в жировой ткани.
Клетки кишечного эпителия за 3 дня успевают из складок переместиться до вершины и
отторгнуться в просвет кишечника (до 250 г. энтероцитов в сутки – 25 г. белка). Период
полуэлиминации белков печени составляет 10 суток.
Фенестры капилляров под базальной мембраной энтероцитов имеют размеры 45- 67 нм.
Размеры альбумина 3,2- 3.6 нм при молекулярном весе 40 кДа – 70 кДа --- и он не проходит без
расщепления через стенку кишечника. Даже такой малый по размеру белок – инсулин (менее 6,0
кДа) также не проходит через кишечную стенку.
Вследствие этого безопасно применение ферментных препаратов перорально у больных
различными нарушения пищеварения – независимо от генеза диспепсии:
Панкреатин (креон – кишечно растворимый; мезим форте; пангрол; панкреалипаза;
панкреаль; панкренорм; панкреон; панцитрат; трифермент; фестал N) –
ферменты поджелудочной железы (трипсин и/или химотрипсин; амилаза;
липаза).
Панкреатин + желчь + гемицеллюлаза (гидролиз клетчатки) = дигестал (панстал; энзистал).
143
Панкреатин + желчь + бромелаин (гликопротеиды из ананаса; 8 протеаз с оптимальной зоной
рН от 3,0 до 8,0) = меркензим.
Панкреатин + желчь + грибковая липаза = сетсол.
Панкреатин + желчь + пепсин с соляной кислотой + аминокислоты = панзинорм.
Панкреатин + гемицеллюлаза = фестал (ликреаза – кишечно растворимый).
Панкреатин + диметикон (газоадсорбирующее) = панкреофлэт.
Панкреатин + куркума (желчегонное) = панкурмен (фестизим –в оболочке).
Панкреатин + папаин (из дынного дерева) = Вобэ-Мугос-Е.
Панкреатин + папаин + бромелаин + рутозид = Вобэнзим.
Панкреатин грибкового происхождения + мальтаза = ораза.
Абомин (из сычужка телят и ягнят;при непереносимости молока).
Липаза грибковая (чернушка дамасская) = нигедаза.
Липаза грибковая ( Penicillium solitum) = солизим.
Солизим + амилаза = сомилаза.
Сомилаза +террилитин (протеолитический фермент из аспергиллия) = триаза.
Амилаза грибковая + папаин + симетикон + уголь активированный + никотинамид =
Юниэнзим.
Не вызывает сомнения факт улучшения пищеварения на фоне приема бромелаина и/или
папаина, принятого в индивидуально адекватной дозе во время еды, с вторичным улучшением
функционального состояния многих систем и органов.
Если смочить водой кожу (руки) и потереть вобэнзимом, то получим раневую поверхность
(аналогично и опыт с химоралом – химотрипсин в таблетках)
Прием натощак вобэнзима в дозе 6-10 таблеток ведет к протеолизу микробной биопленки на
внутренней поверхности кишечника и может быть средством борьбы с дисбактериозом.
Сборщики ананаса вынуждены одевать маски и длинные перчатки для профилактики “ожогов”.
При блоке вирсунгианова протока при остром панкреатите “уклонение” протеолитических
ферментов кровь вызывает некроз и сепсис.
Учитывая эти факты и общебиологические законы, трудно представить, что протеолитические
ферменты (например, в составе вобэнзима) могут без вреда всасываться в кишечнике и в
неизмененной форме достигать именно той зоны тела (воспаление, гематома, тромбоз и т.п.),
которая нужна больному для санации.
Однако, также как и в проблеме “down” – эффекта, менее 1% поступающих в ЖКТ веществ
могут проникать мало измененные по структуре в общую систему гомеостаза – что важно для
оптимального развития иммунитета, хотя может приводить и к аллергии.
Чрезвычайно частой и клинически важной патологией является дисбактериоз в любой
зоне слизистых оболочек разных полых органов. Для его коррекции делаются попытки (как
правило, неэффективные) изменения местного иммунитета: фиксирующиеся в ЖКТ биостим
(гликопротеины Klebsiella pneumoniae), бронхо-ваксом (лизат 8 микробов) и бронхо-мунал (лизат
несколько других 8 микробов); имудон (лиофилизированная смесь сухих 14 микробов для
полости рта); рибомунил (рибосомы 4 микробов при ОРЗ); уро-ваксом (лизат разных штаммов
Esherichia Coli при инфекции мочевых путей); ликопид, линекс (стрептококк, лакто- и
бифидобациллы) и хилак (молочная кислота с продуктами жизнедеятельности кишечных
бактерий) — при кишечном дисбактериозе. Субреум (лизат разных штаммов Esherichia Coli) —
при ревматоидном артрите.
Отсутствие эффекта от попыток заселения кишечника резидентной микробной флорой, в
первую очередь, зависит от того, что заселившая кишечник условнопатогенная флора взаимно
поддерживает друг друга в пределах активной “биопленки”. Следовательно, сначала надо убрать
неадекватную флору либо с помощью невсасывающихся антибактериальных средств при
пероральном приеме (стрептомицин, гентамицин, специальная форма рифампицина и
канамицина; фталазол и сульгин; эрсефурил; интетрикс; энтеросептол, мексаформ, мексаза,
хлорхинальдон) или пробиотиком (в смысле пролекарством) сульфасалазином в адекватной дозе
144
(разовой, суточной, курсовой), либо — подвергнуть микробные биопленки банальному
протеолизу с помощью больших доз вобэнзима. Но и далее на хорошее приживление можно
рассчитывать лишь при введении достоверно живых микробов в виде “организованной”
простокваши.
Под иммунокоррекцией, как правило, подразумевают иммуностимуляцию, которая
противопоказана при исходно резковыраженном иммунном конфликте — системная красная
волчанка, хронический активный гепатит высокой степени активности и т. п., — а также в
продроме или начале разгара органотропных вирусных инфекций (острый вирусный гепатит) и
обострении латентных инфекций. Основное осложнение обусловлено прямым
фармакодинамическим эффектом — активацией иммунной защиты с захватом чужеродных
антигенов и их лизосом вместе с собственными клетками, пораженными вирусом (то есть
развитие цитолиза). Там, где этот цитолиз индивидуально у конкретных больных реализуется,
соответственно этому наблюдаются клинические синдромы. Наиболее типично это осложнение
для препаратов вилочковой железы (тималин, Т-активин, тимоптин, тимактид, вилозен;
дипептид — тимоген), стимулирующих функции Т-лимфоцитов. При этом цитолиз мало зависит
от режима дозирования.
В меньшей степени развивается неадекватный цитолиз на фоне гексапептида
иммунофана.
Мощным иммуностимулирующим свойством обладают противопаразитарные средства, из
которых с 1971 года самым широким образом (за рубежом) применяется левамизол (=
декарис) — на функцию Т-лимфоцитов помощников и супрессоров. Препарат применяется в
максимальных дозах (150 мг через 60 часов, то есть через 2 дня на 3-й) для профилактики
метастазирования злокачественных опухолей после операции и/или химиотерапии, облучения —
под прикрытием метаболитов (под контролем тромбо- и лейкоцитоза) в течение года, затем доза
снижается наполовину. При часторецидивирующих латентных вирусных инфекциях и поллинозе
применяется в разовой дозе 50 и даже 25 мг. Причем если требуется курс более трех недель, то
эта разовая доза используется два и даже один раз в неделю. В случае малых доз очень редко
наблюдается цитолитический синдром.
Очень опасно использовать левамизол в острую фазу активных иммунных заболеваний и
при неверифицированных клинических синдромах (например, при лихорадке и артропатии,
обусловленных ОРЗ, левамизол может купировать ситуацию; но если это окажется вариант
продрома острого вирусного гепатита, то высок риск развития острой дистрофии печени).
Другим серьезным осложнением является изменение соотношения фракций лейкоцитов
периферической крови в пользу лимфоцитов за счет гранулоцитопении. Для профилактики и
лечения (за счет адекватного увеличения суточной дозы и длительности курса) лейкоцитопении
начали применяться цитокины — колониестимулирующий фактор, влияющий на уровне
костного мозга (граноцит; лейкин; лейкомакс; нейпоген) . Однако хороший эффект
наблюдается при использовании исходных метаболитов для синтеза нуклеиновых кислот
(аспаркам или сочетание метилурацила с оротатом калия; рибоксин; деринат — продукты
деградации ДНК; нуклеинат натрия).
Миелопид (из культуры клеток костного мозга телят и поросят) существенно отличается
от других средств, применяемых для иммунокоррекции, тем, что может использоваться и при
аллергии, и при беременности, и в любую фазу заболевания, а также не только при вирусной, но
и при бактериальной инфекции (обычно уровень мононуклеарно-макрофагального и
нейтрофильно-гранулоцитарного иммунитета реципрокны между собой), включая туберкулез и
остеомиелит. На фоне миелопида можно проводить длительные курсы декариса (левамизола).
Стимуляции Т-лимфоцитов можно добиться применением изопринозина.
Полиоксидоний. Иммуномодулирующий препарат. Повышает резистентность организма
в отношении локальных и генерализованных инфекций. Основой механизма
иммуномодулирующего действия является прямое воздействие на фагоцитирующие клетки и
145
естественные киллеры, а также стимуляция антителообразования.Восстанавливает иммунные
реакции при вторичных иммунодефицитных состояниях, вызванных различными инфекциями,
травмами, ожогами, злокачественными новообразованиями, осложнениями после хирургических
операций, применением химиотерапевтических средств, в т.ч. цитостатиков, стероидных
гормонов.Наряду с иммуномодулирующим действием Полиоксидоний обладает выраженной
детоксикационной активностью. Повышает устойчивость мембран клеток к цитотоксическому
действию лекарственных препаратов и химических веществ, снижает их токсичность. Эти
свойства препарата определяются структурой и высокомолекулярной природой препарата.
Применение Полиоксидония в составе комплексной терапии онкологических пациентов
уменьшает интоксикацию на фоне химио- и лучевой терапии, позволяет проводить лечение без
изменения схемы стандартной терапии в связи с развитием побочных эффектов (в т.ч. цитопения,
рвота, диарея, цистит, колит).Применение Полиоксидония позволяет повысить эффективность и
сократить продолжительность лечения, значительно уменьшить необходимость применения
антибиотиков, бронхолитиков, ГКС, увеличить период ремиссии.Препарат не обладает
митогенной, поликлональной активностью, антигенными свойствами, не оказывает
аллергизирующего, мутагенного, эмбриотоксического, тератогенного и канцерогенного
действия. Особенно необходим при лечении хламидиоза, уреаплазмоза и других вяло текущих
инфекций, плохо корригируемых антибиотиками.
Введение экзогенных иммуноглобулинов помогает справиться с обострением латентной
вирусной инфекции, хотя титр собственных антител к вирусу чаще всего достаточно высок. Этот
остающийся неизученным феномен может быть объяснен с точки зрения информационноэнергетических взаимоотношений участников “химеры”: появление большой порции новых
антител информирует паразитирующего агента об изменении сил в пользу “хозяина”, что и
прекращает обострение заболевания.
Следует только добавить, что вводимая доза должна быть массивной (не менее 10—15 мл
нормального иммуноглобулина или специального) также и потому, чтобы воспрепятствовать
образованию активных комплексов с комплементом и дальнейшему развитию “болезни
иммунных комплексов” на путях элиминации или по сосудистому руслу.
Кроме того, экзогенные иммуноглобулины блокируют специфические рецепторы клеток,
как мигрирующих, так и различных тканей, к которым присоединяется циркулирующий в
организме вирус; не допускают С3-комплемент к рецепторам макрофагов и Т-киллеров;
блокируют рецепторы мембран лизосом базофилов и мастоцитов.
В тех случаях, когда титр эндогенных противовирусных антител низкий (например, при
НВ-Ag-емии), введение специфического иммуноглобулина временно (приблизительно на три
недели) прерывает циркуляцию антигена в системе гомеостаза. Однако имеет это не клиническое
или стерилизующее значение, а скорее противоэпидемическое и, в частности, может
воспрепятствовать трансплацентарной передаче вируса (при регулярном введении).
Введение цитотекта, содержащего антитела к цитомегаловирусу, также может оказать
временный положительный эффект при обострении латентной инфекции.
Нередко собственные (эндогенные) иммуноглобулины имеют аффинитет не ко всем
актуальным компонентам вируса и клеточным рецепторам, опосредующим прилипание вируса к
мембране, что и определяет положительный эффект от введения экзогенных полноценных
иммуноглобулинов (от нескольких сотен доноров — в препарате).
Противовирусные химиопрепараты (см. таблицу) широко известны и позволяют
контролировать тяжесть и длительность обострений латентных ДНК-содержащих вирусов, в
первую очередь, Herpes simplex и zoster. Эффективность против других вирусов значительно
ниже в связи с неспецифичностью антиметаболического эффекта и невозможностью дать такую
высокую дозу, которая достаточна для стерилизации от этиологического агента, да еще столь
длительное время, чтобы задействовать все пораженные клетки в разных фазах
жизнедеятельности вируса. Эффект терапии, как всегда, дозозависим. Ацикловир (и его
146
аналоги) должен в случаях средней тяжести обострения Herpes simplex and zoster назначаться
в дозе 1,0 через каждые 6 часов (6-12-18-24) до 1,4 на прием в тяжелых случаях --- курс до
полной реабилитации.
147
148
149
Все, что используется для нейропротекции, автоматически оказывает и ноотропный
эффект- позитивное влияние на память, обучение, аналитические способности. Поэтому к
функциональной группе ноотропов следует отнести только те фармакопрепараты, которые
способны оказывать заданное действие даже в условиях отсутствия исходной структурной и
психической патологии и только на уровне центральной нервной системы
(без
непосредственных системных эффектов).
В 1972 г. К. Giurgea предложил
термин "ноотропы" для обозначения класса препаратов, улучшающих высшие функции
головного мозга и не имеющих побочных эффектов, присущих психомоторным стимуляторам.
Ноотропы
Полипептиды, проходящие при клиническом применении ГЭБ (гемато- энцефалический
барьер):
церебролизин
церебрамин
дельтаран
семакс
селанк
кортексин
ноопепт
актовегин --- продукт высокотехнологичной переработки кровяного полуфабриката:
высокорафинированный, депротеинизированный гемодериват, получаемый технологическими
процессами диализного разделения и ультрафильтрации с использованием нанофильтров.
Препарат содержит комплекс макро- и микроэлементов, аминокарбоновых кислот,
низкомолекулярных
биорегуляторов-олигопептидов,
рибонуклеозидов,
2'-дезоксирибонуклеотидов, алифатических кислот, низкомолекулярных полисахаридов –
эссенциальных физиологических компонентов.
Актовегин не проявляет иммуногенных свойств, стерилен и, благодаря низкому молекулярному
весу входящих в его состав ингредиентов, способен к трансбарьерному гемато-энцефалическому
переносу.
Доминантным свойством АКТОВЕГИНа является его протективная способность по отношению к
органам и тканям, находящимся в условиях высокого риска повреждения в силу недостаточности
кровоснабжения (противоишемический эффект). Он связан с улучшением утилизации
циркулирующего в крови кислорода и противодейстием перекисному окислению.
Входящие в состав лекарственного средства аминокарбокислоты, микро- и макроэлементы
наряду с противоишемическим действием оказывают комплексное воздействие, активизирующее
процессы метаболизма. Нормализуя деятельность внутриклеточных ферментных систем,
активизирует процессы синтеза и тем самым приводит к анаболическому эффекту. В результате
стимулируется регенерация тканей, ускоряется репарация повреждений.
150
Меклофеноксат (ацефен) и Деанол
(ацетил- холин) и ингибиторы холинэстеразы
(нейромидин; такрин; экселон); Холитилин; Цераксон.
Пирацетам
и
Афобазол
(ГАМК)
Проноран
(дофамин)
Бета- аланин
(глицин)
Бетасерк
(гистамин)
Флупиртин
(NMDA)
Амантадин
(NMDA и дофамин)
Бемитил ( метапрот) -- производное бензимидазола В основе механизма действия лежит
активация синтеза белка, а точнее РНК и белков-ферментов (в частности, ферментов
глюконеогенеза и митохондриального окисления), в результате чего в клетке повышается
энергопродукция, утилизация обменных "шлаков" и антиоксидантная защита (уменьшается
образование гидропероксидов липидов, диеновых конъюгатов). Обнаружено благоприятное
воздействие препарата на мозговые сосуды. Есть данные о подавлении препаратом некоторых
путей свободного нефосфорилирующего окисления, а также о поддержании митохондрий в более
сопряженном состоянии, особенно при воздействиях на организм (в частности, тяжелых
физических нагрузках), ведущих к разобщению окисления и фосфорилирования.Применяется
при хронической гипоксии разного происхождения, является эффективным средством
повышения физической работоспособности как в обычных, так и в экстремальных условиях.
Адаптол (тетраметилтетраазабициклооктандион по химической структуре является близким к
естественным метаболитам организма — его молекула состоит из двух метилированных
фрагментов мочевины, входящих в состав бициклической структуры). Действует на
активность структур, входящих в лимбико-ретикулярный комплекс, в частности на
эмоциогенные зоны гипоталамуса, а также оказывает действие на все 4 основные
нейромедиаторные системы — ГАМК-, холин-, серотонин- и адренергическую, способствуя их
сбалансированности и интеграции, но не
оказывает
периферического
адреноблокирующего действия. Устраняет или ослабляет беспокойство, тревогу, страх,
внутреннее эмоциональное напряжение и раздражительность. Успокаивающий эффект не
сопровождается миорелаксацией и нарушением координации движений. Не снижает умственную
и двигательную активность, поэтому Адаптол можно применять в течение рабочего дня или
учебы. Не создает приподнятого настроения, ощущения эйфории. Снотворным эффектом не
обладает, но усиливает действие снотворных средств и нормализует течение сна при его
нарушениях. Адаптол облегчает или снимает никотиновую абстиненцию. Кроме
успокаивающего оказывает ноотропное действие. Улучшает когнитивные функции, внимание и
умственную работоспособность, не стимулируя симптоматику продуктивных
психопатологических расстройств — бред, патологическую эмоциональную активность.
При различных патологических процессах в нервной системе изменяется обмен металлов.
При дефиците меди в препаратах синаптосом мозга существенно повышается связывание ГАМК
мускариновыми рецепторами и снижается связывание бензодиазепина. Нейрональная память,
реализующаяся через потенциалзависимый тип N-метил-D-аспартат-чувствительных рецепторов,
регулируется магнием. По последним данным, в устье ионного канала рецепторов к глутамату
расположен участок для связывания цинка.
151
Магний. На молекулярном уровне Mg участвует в формировании каталитических центров и в
стабилизации регуляторных сайтов в составе многочисленных ферментов нервной и глиальных
тканей, входит в состав глутаминсинтетазы (превращение глутамата в глутамин), γглутаминцистеинсинтетазы (контроль первой ступени синтеза глутатиона), холинэстеразы.
Магнийсодержащие ферменты и ионы Mg2+ обеспечивают поддержание энергетических (каскад
АТФ, транспортирование глюкозы в клетки) и пластических процессов (рибосомальный синтез
нейроспецифических белков и липопротеидных комплексов) в нервной ткани. Mg участвует в
процессах синтеза нейромедиаторов: норадреналина, тирозина, ацетилхолина, нейропептидов в
головном мозге. Уровень Mg играет роль в регулировании баланса фракций липопротеидов
высокой и низкой плотности и триглицеридов. В состоянии глубокой ишемии мозга происходит
снижение содержания GluR2-субъединиц глутаматных рецепторов в коре (в тяжелых случаях —
на 90–100 %). Это вызывает перевозбуждение и смерть нейронов, приводит к повышению
проницаемости мембран для Са2+ и Na+, уменьшению митохондриального пула Mg2+,
перемещению его сначала в цитозоль, а затем во внеклеточное пространство, что ведет к потере с
мочой. В состоянии покоя устье АМРА-рецептора заблокировано ионами магния. При гипоксии
АМРА-рецептор из устья теряет Mg2+, в нейрон направлено «шоковое» поступление Ca2+
(формируются «горячие пятна» в мозге), а участок для связывания Zn 2+ лишается металла.
Формируется свободный пул реактогенных, потенцирующих СРО в мозге ионов Zn2+. В
постинсультном периоде сохраняющаяся диспропорция Mg : Ca и дефицит магния (ДМ)
потенцируют процессы склерозирования и последующего фиброзирования очага поражения;
усиленно продолжается кальцификация АСБ, утолщение интимы сосудов, создаются условия для
повторных инсультов, ГТ .
Селен. Физиологическое поступление ультрамикроэлемента селена (Se) признано защитным
фактором в борьбе с инсультом. Изучение роли Se в мозге привело к ряду важных открытий.
Ионы Se активируют окислительно-восстановительные ферменты митохондрий и микросом,
глутатионредуктазу, глутатионпероксидазу, цитохром Р450, участвуют в синтезе гликогена, АТФ,
в передаче электронов от гемоглобина к кислороду, поддерживают обмен цистеина, потенцируют
работу α-токоферола, являются антидотом против тяжелых металлов в мозге (ртути, серебра,
кадмия, в меньшей степени — свинца, никеля). Селен входит в состав глутатионпероксидазы
(GPX) — основного мембранного антиокислительного фермента — в виде остатка
селеноцистеина (Se-Cys). Изоформа-6 экспрессируется в мозге, особенно в астроглии, и зависит
от селена. При дефиците селена (ДС) у больных уровень Se в крови снижается позже, чем
активность Se-GPX. Se необходим для регенерации фермента. Поэтому сниженная
ферментативная активность Se-GPX — ранний маркер неблагополучия в обеспеченности мозга
селеном . Тиоредоксинредуктаза, включая три цитозольные и две митохондриальные формы,
максимально представлена в кислород-обогащенных органах (мозг, сердце, почки и др.). Для
мозга не менее важна концентрация Se-содержащей йодтирониндейодиназы 2-го типа (мозг), 3-го
типа (нейрон), Se-метионин-сульфоксидредуктазы (Se-протеин-R, мозг).
При этом в целом селен играет критическую роль в функционировании ЦНС.
Нейропротекторный потенциал Se реализуется через экспрессию Se-протеинов, которые
вовлекаются преимущественно в регуляцию редокс-состояния нейронов и клеток глии при
физиологических условиях и окислительном стрессе. Недостаточный уровень Se в мозге
потенцирует нарушения функции и структуры нейронов, индуцированные эндогенными и
патогенными воздействиями, приводящими к апоптозу и гибели нейронов, к нейродегенерации.
Выделено более 50 подтипов Se-протеина. Отклонения их обмена оказались разгадкой ключевых
моментов биохимического маршрута ряда заболеваний. Уменьшение активности Se-BP1, или
SELENBP1 (selenium-binding protein 1), патогмонично для шизофрении, при обострении
снижается до критических цифр, при восполнении наблюдается улучшение состояния. Другой
Se-протеин — Se-протеин W оказался важным буфером против отравления мозга метилртутью.
152
Снижение Se-протеина 15 (SEP15) сопровождает развитие мезотелиомы, а при его дотации рост
опухоли подавляется.
Пищевой ДС приводит к значительному снижению (от 40 до 80 %) активности Se-зависимых
ферментов в многочисленных тканях эпителиального, железистого и лимфоидного
происхождения. В мозге активность Se-зависимых ферментов сохраняется на относительно
стабильном уровне даже в условиях глубокого дефицита селена, в силу существования
уникальной Se-транспортной системы ЦНС (белки, депонирующие селеноцистеин, Seтранспортный белок аппарата Гольджи и др.).
Назначение селена вызывает нормализацию метаболизма дофамина и предотвращает эффект
токсических веществ, вызывающих паркинсонизм . Полиморфизм генов Seглутатионпероксидазы (особенно дефекты генов, ответственных за синтез GPX-1, тRNK) для Se
при эстрогензависимом раке груди является прямым маркером опухолевых заболеваний (рак
груди 1-го типа: полиморфизмы 185 delAG, C61G, T181G T>G, 4153 delA, 5382insC — маркеры
при нейродегенеративных и цереброваскулярных заболеваниях. Это значит, что с момента
рождения имеет место угнетение метаболизма селена
Апробированы при инсульте эбселен (2-фенил-1,2-бензизоселеназол-3(2Н)-ОН) и его аналоги.
Эбселен регулирует уровень восстановленной аскорбиновой кислоты в мозге, оказывает
противовоспалительное действие. Эбселен уже используется в комплексной терапии острого ИИ
в Японии. Потенцируют усвоение селена в мозге жирорастворимые витамеры каротиноидов
(ликопин, бета-каротин).
Оптимальная доза селена для профилактики ИИ и снижения смертности от церебро- и
кардиоваскулярных заболеваний не должна превышать 200 мкг/сут. Дозы селена, превышающие
максимально допустимый порог потребления (более 400 мкг/сут.), при длительном приеме могут
стимулировать меланозависимый рак кожи.
Литий. Попытки воздействовать препаратами лития (Li) на воспалительный компонент
ишемическом инсульте (ИИ) и уровень простагландина PGA1 (маркер эксайтотоксичности в
нервной ткани при ИИ) показали свою перспективность на уровне экспериментальных моделей
инсульта .Низкие дозы Li, как в моноварианте, так и в комбинации с каптоприлом были
эффективны в профилактике подъема АД и возникновения ИИ у спонтанно гипертензированных
крыс. Литий пролонгирует эффект ингибиции ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ).
При артериальной гипертензии обнаружена гиперфункция Na+-H+- и/или Na+-Li+-обмена, т.е.
натрий усиленно накапливается, а литий теряется. Литий стимулирует выработку фактора роста
нервов.
Цинк. Физиологические дозы пищевого цинка (5–15 мг/сут.) необходимы растущему мозгу, так
как его адекватное поступление с пищей — обязательное условие для становления и
функционирования всех звеньев иммунитета, формирования когнитивной функции и нормальной
работы ЦНС.
Этот микроэлемент необходим для обеспечения метаболизма клеток и их функций, так как
входит в состав простетических групп ферментов, катализирует их действие, участвует в
гемопоэзе. 75% всего Zn в организме находится в эритроцитах в составе их фермента
карбоангидразы. Также Zn входит в состав транскрипционных факторов, регулирующих
активность гемопоэтических клеток - GATA-белки, содержащие так называемый "цинксвязывающий палец" белка, а именно аминокислотную последовательность, характерную для Zn
-связывающих белков: цис-х-х-цис-(х)17-цис-х-цис(х-любая аминокислота).Отсутствие Zn
нарушает биосинтез витаминов С и В1.
153
Цинк присутствует в клетках в качестве компонента многих металлозависимых ферментов и
транскрипционных факторов. Он также является нейротрансмиттером и нейромодулятором ЦНС.
Значительные концентрации ионов Zn обнаружены в пресинаптических везикулах и
синаптическом пространстве сразу после стимуляции нейронов. Было установлено, что цинк
может воздействовать на ряд рецепторов и потенциал-зависимых ионных каналов, в частности
может ингибировать активность NMDA-рецепторов.
Zn, в отличие от Mg, не просто блокатор ионных каналов, а регулятор синаптической передачи.
Выделяясь вместе с глутаматом, он оказывает эффект на рецепторы, локализованные как на
пресинаптической, так и на постсинаптической мембране. Кроме того, имеет способность
выходить из синаптической щели и влиять на состояние других синапсов – это так называемая
«объёмная передача».
Среди структур головного мозга наибольшее количество цинка содержат гиппокамп и кора
мозжечка, особенно мозжечковые клубочки - синаптические структуры, образованные
окончаниями моховидных волокон на дендритах зернистых клеток. Возможно, цинк влияет на
передачу нервных импульсов, препятствуя связыванию пептидов и других лигандов с
рецепторами (опиатными, холинорецепторами, рецепторами ГАМК, глутаматными NMDAрецепторами).
Железо И недостаток, и избыток железа в нервной ткани приводит к эскалации прооксидантных
процессов. Существенно сниженный уровень железа (соответствующий железодефицитной
анемии) и его повышенный уровень — предикторы усиления процессов СРО в мозге. Глубокий
дефицит железа вызывает нарушение продукции нейромедиаторов (серотонина, дофамина,
норадреналина), миелина, приводит к развитию энергетического кризиса и может сочетаться с
повышенным риском инсульта. При алкоголизме нейротоксичность железа возрастает.
Под влиянием нейраминидазы происходит отделение гликановых цепей и трансферрин (ТФ)
превращается в тау-белок, уровень которого при инсульте возрастает, а в процессе лечения
снижается. Свободные ионы Fe2+ вызывает активацию CРО и окисление нейромеланина в черном
веществе мозга
ТФ и ферритин участвуют в выбросе Al3+ и Fe3+, запуске СРО, перекрестного соединения
молекул β-амилоидного предшественника, что вызывает формирование постинсультных
сенильных бляшек, возрастанию уровня железа и марганца в подкорковых ядрах. Кроме этого,
процесс утилизации внутриклеточного железа зависит от активности митохондриальных
цитохромов, аконитазы и эритроидной σ-аминолевулинатсинтетазы (σ-АЛС). В целом дисбаланс
железа в организме способствует совместному повышенному накоплению токсичных металлов в
ЦНС (Mn, Cu, Co, Cd, Al, Sc и др). Неполное насыщение ТФ Fe3+ или его сниженный аффинитет
к Fe3+ предрасполагает к связыванию иных металлов и их транспорту через ГЭБ, с чем может
быть связан патогенез не только болезни Альцгеймера, но и постинсультной нейродегенерации,
алкогольной деменции. Единственное показание для терапии железом — железодефицитная
анемия, подтвержденная объективными данными (снижение сывороточного железа, ферритина и
трансферрина в крови, и, возможно, гемоглобина
154
ОПИАТНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ
155
Некоторые экзогенные лиганды и их сродство к опиоидным рецепторам
Вещество
Морфин
Героин*, Метадон, Фентанил
Сальвинорин А
Кодеин, Оксикодон, Гидрокодон, Декстропропоксифен
Буторфанол
Пентазоцин
Бупренорфин
Налорфин
Нальбуфин
Налоксон и Налтрексон
Сродство к рецепторам
μ
δ
κ
++
+
+
++
+
±
±
++
±
+
±
−−
−−
−
+
−−
++
−−
−
−
Обозначения: ++: сильный агонист, +: агонист, ±: частичный агонист, −: антагонист, − −: сильный антагонист.
*Сам героин обладает довольно слабым сродством к μ-рецепторам, но легко проникает через
гемато-энцефалический барьер, где преобразуется в 6-моноацетилморфин — мощный агонист μрецепторов.
σ-рецепторы ранее относили к опиоидным, так как считали, что противокашлевой эффект многих
опиоидов реализуется через действие на эти рецепторы, а также первые селективные σ-агонисты
были производными опиоидов (например, аллилнорметазоцин). Однако было обнаружено, что σрецепторы не активируются эндогенными опиоидными пептидами и сильно отличаются от
других опиоидных рецепторов как по функции, так и по генетической структуре. Также они
показали высокую чувствительность к фенциклидину и кетамину, которые являются
специфическими антагонистами комплексу глутамат-N-метил-D-аспартат. Кроме того, они не
подвергаются реверсии налоксоном и обладают стереоселективностью к правовращающим
изомерам, а опиоидные рецепторы избирательны к левовращающим изомерам.
Дзета (ζ-) опиоидный рецептор, который проявил себя как модулятор фактора роста клеток при
действии его эндогенного лиганда — мет-энкефалина. Этот рецептор в настоящее время чаще
обозначают как опиоидный рецептор фактора роста (OGFr).
Активация ε-рецептора вызывает выраженное обезболивание и выброс мет-энкефалина и было
обнаружено, что ряд широко используемых опиоидных агонистов, таких как μ-агонист эторфин и
κ-агонист бремазоцин, действуют как агонисты этих эффектов (даже в присутствии антагонистов
к их более известным мишеням), а бупренорфин действует как антагонист этого рецептора.
МИ- брадикардия; миоз; урежение частоты дыхания; гипотермия; ослабление разгибательного
рефлекса; анальгезия (гипоталамус, таламус, гиппокамп, лимбическая система); лей- и метэнкефалины из гипоталамуса оказывают эффект пролактостатина; блок моторики ЖКТ
(препятствуя также выходу ацетилхолина).
ДЕЛЬТА- эпилепсия (подавление активности коры – в ряде случаев в зависимости от уровня
расположения ГАМК- рецепторов); эйфория; блок моторики ЖКТ.
156
КАППА – седативный; анальгезия; модуляция Н-холинергического влияния на хромаффинную
ткань надпочечников.
СИГМА – мидриаз; учащение дыхания; маниакальные состояния; галлюцинации.
ЭПСИЛОН – регуляция функций надпочечников.
Антагонисты
МИ: налоксон; пентазоцин; налтрексон; дипренорфин.
Болевые импульсы от ноцицепторов (болевых рецепторов) по первичным афферентным
волокнам передаются в задние рога спинного мозга (пластинки I и II), где происходит их
переключение на первый вставочный нейрон. Отсюда возбуждение распространяется через
таламус к сенсорным зонам коры головного мозга. Выявлено, что в окончаниях первичных
афферентных волокон высвобождаются некоторые пептиды (например, субстанция Р,
кальцитониноподобный пептид).
Активность вставочных нейронов задних рогов спинного мозга регулируется несколькими
ингибиторными механизмами. К ним относятся промежуточные нейроны, высвобождающие
опиоидные пептиды (например, мет-энкефалины), окончания норадреналинергических и
серотонинергических волокон, идущих от различных образований головного мозга, которые
активируются опиоидными пептидами. Опиоидные пептиды, высвобождающиеся как в
головном, так и спинном мозге, понижают активность вставочных нейронов задних рогов
спинного мозга и вызывают анальгезию (обезболивание).
Опиоиды — это вещества, эффекты которых устраняются налоксоном. Известно 3
семейства опиоидных пептидов, являющихся производными крупномолекулярных
предшественников, кодирующихся отдельными генами. Пропиомеланокортин (ПОМК) является
предшественником -эндорфинов и некоторых неопиоидных пептидов, включая
адренокортикотропный гормон (АКТГ). Проэнкефалин дает начало лей-энкефалинам и метэнкефалинам. Продинорфин является предшественником опиоидных пептидов, содержащих в
своей структуре лей-энкефалины (например, динорфин А). Опиоидные пептиды, являющиеся
производными различных предшественников, различаются по локализации в ЦНС и сродству к
разным подтипам опиоидных рецепторов.
Опиоидные рецепторы. -рецепторы участвуют в процессах формирования боли;
взаимодействие опиоидов с этими рецепторами вызывает развитие анальгезии. Концентрация рецепторов в головном мозге невелика. Агонистами - и -рецепторов являются, соответственно,
энкефалины и динорфины. Активация -рецепторов вызывает анальгезию, которая обычно
сопровождается чувством дисфории (например, при применении пентазоцина, нальбуфина),
тогда как активация -рецепторов (например, морфином) вызывает анальгезию,
сопровождающуюся эйфорией. Некоторые опиоидные анальгетики (например, пентазоцин)
действуют на -рецепторы, вызывая психостимулирующий и психозомиметический
(галлюциногенный) эффекты (известно, что галлюциноген фенциклидин является агонистом этих
рецепторов), которые не устраняются введением налоксона. Этот факт свидетельствует о том,
что -рецепторы не являются опиоидными. Активация - и -рецепторов при участии G-белков
приводит к увеличению проницаемости К+-каналов и вызывает гиперполяризацию мембран
нейронов. Активация -рецепторов уменьшает проницаемость Са2+-каналов мембран нейронов.
Опиоидные пептиды угнетают синаптическую передачу в ЦНС и кишечнике.
157
Агонисты
МИ: морфин; дигидроморфин; норморфин; гидроморфин; леворфанол; эторфин; метадон;
петидин; фенталин; кетамин.
ДЕЛЬТА: Ala 2 , Leu 5 – энкефалин.
КАППА: бремазоцил; кетоциклазоцин; диморфин; леуморфин; этилкетазоцин.
СИГМА: N- аллилнорциклазоцин.
ЭПСИЛОН: бета-эндорфин.
Ингибирование связи ионов кальция с фосфолипидами, активности аденилатциклазы,
орнитиндекарбоксилазы почек, секреции соматостатина и адреналина. Модуляция работы холини адренергических нейронов (через гуаниннуклеотиды). Увеличение синтеза
глюкокортикостероидов и ганглиозидов и активация липолиза при хронической даче
Морфин и другие наркотические анальгетики оказывают множество центральных
эффектов. Кроме выраженной анальгезии наркотические анальгетики вызывают состояние
эйфории, угнетение дыхательного и сосудодвигательного центров (что может привести к
ортостатической гипотензии), оказывают седативное действие, стимулируют триггерную
хеморецепторную зону (вызывая тошноту и рвоту). Опиоиды стимулируют центр
глазодвигательного нерва, вызывая сужение зрачка — миоз (исключением является петидин,
обладающий слабой м-холиноблокирующей активностью). Препараты угнетают кашлевой центр,
однако выраженность этого эффекта не коррелирует с их опиоидной активностью. При
применении наркотических анальгетиков возможны запоры, спазм желчных протоков и
сфинктера Одди. Морфин может вызвать либерализацию гистамина, что приводит к расширению
сосудов и появлению кожного зуда. Морфин метаболизируется в печени путем конъюгации с
глюкуроновой кислотой, образуя неактивный морфин-3-глюкуронид и высоко активный морфин6-глюкуронид.
При продолжительном применении опиоидных анальгетиков к ним развивается
толерантность (то есть привыкание — уменьшение чувствительности организма к лекарству).
Для опиоидов характерно длительное удержание ксенобиотика на специфических
рецепторах, которые перестают участвовать в процессах адаптивного обезболивания, а также
перестают либерализовать норадреналин в отделах ЦНС, ответственных за эйфорию. Для
улучшения настроения требуются новые поступления опиоидов, включающие дополнительные
рецепторные поля. Однако развитие down –эффекта приводит к уменьшению пула
соответствующих рецепторов.
Прочное соединение опиоидов к мембранам различных клеток организма переводит их в
аутоантигены с закономерным развитием системного хронического аутоиммунного воспаления
и дистрофии всех органов и тканей (с итоговой дистрофией).
Такие побочные эффекты наркотических анальгетиков, как сужение зрачка и запоры, не
уменьшаются при длительном их применении.
К опиоидным анальгетикам развивается психическая и физическая лекарственная
зависимость, резкая отмена препаратов вызывает абстинентный синдром.
Диаморфин (героин, диацетилморфин) в два раза активнее, чем морфин. В организме
быстро превращается в активный метаболит 6-ацетилморфин и более медленно в морфин. При
применении героина отмечается выраженная эйфория; тошнота, запор и артериальная гипотензия
выражены слабее, чем при использовании морфина.
158
Метадон хорошо всасывается при приеме внутрь, оказывает продолжительное действие.
Его применяют перорально в комплексной терапии опийной наркомании для предупреждения
абстинентного синдрома (“ломки”).
Петидин по своим свойствам напоминает морфин, но действует короче. При применении
в дозах, вызывающих анальгезию, угнетает дыхательный центр, оказывает слабое
противокашлевое действие и практически не вызывает развития запоров. Препарат высоко
липофилен, поэтому его эффект развивается быстро. В печени петидин превращается в
норпетидин, который может вызывать целый ряд побочных эффектов (например, расширение
зрачка, судороги). При комбинированном применении с ингибиторами МАО петидин может
вызывать появление делирия, повышение температуры тела, судороги и угнетение дыхания.
Бупренорфин — это частичный агонист -рецепторов, липофильный, эффективный при
сублингвальном применении. Препарат действует продолжительнее, чем морфин. При его
использовании возможно появление продолжительной рвоты. Бупренорфин прочно связывается
с опиоидными рецепторами, поэтому налоксон практически не устраняет угнетение дыхания,
вызванное применением препарата.
Нальбуфин (агонист -рецепторов и антагонист -рецепторов) соответствует морфину по
анальгезирующей активности и способности угнетать дыхательный центр; тошнота и рвота при
его применении отмечаются реже. При использовании в высоких дозах вызывает дистрофию.
Пентазоцин является слабым наркотическим анальгетиком, неприятным на вкус. При
парентеральном введении оказывает обезболивающее действие (среднее между обезболивающим
эффектом морфина и кодеина). Пентазоцин является агонистом - и -опиоидных рецепторов, но
антагонистом -рецепторов. Препарат часто вызывает галлюцинации, кошмарные сновидения,
расстройство умственной деятельности из-за активации -рецепторов. Преимуществом
препарата является его слабая способность вызывать лекарственную зависимость.
Кодеин (метилморфин) хорошо всасывается при пероральном введении, обладает слабым
сродством к опиоидным рецепторам. Около 10% препарата деметилируется в печени в морфин, с
которым преимущественно и связан его обезболивающий эффект. Побочные эффекты (запоры,
рвота, угнетение ЦНС) не позволяют увеличивать дозу для достижения более сильного
болеутоляющего эффекта. Кодеин используют в основном как противокашлевое и
противопоносное средство.
Анальгезирующая активность декстропропоксифена выражена в 2 раза слабее, чем у
кодеина. Препарат часто используют в комбинации с аспирином или парацетамолом.
Специфическим антагонистом опиоидных рецепторов является налоксон, он устраняет
угнетение дыхательного центра, вызванного наркотическими средствами. Налоксон может
спровоцировать синдром отмены у пациентов с опийной лекарственной зависимостью. Препарат
устраняет также обезболивающий эффект электроакупунктурной анальгезии и анальгезии,
связанной с приемом плацебо, что свидетельствует об участии эндогенных опиоидных пептидов
в этих видах обезболивания.
Аналог энкефалинов имодиум (лоперамид) стимулирует - и -рецепторы толстого
кишечника, вызывая спазм сфинктеров (циркулярных мышц) с антидиарейным эффектом.
Агонист каппа-рецепторов федотозин — адаптатор моторики толстого кишечника при
разном исходном состоянии.
Даларгин — гексапептид из группы энкефалинов применяется внутривенно или местно (в
том числе при эндоскопии) для лечения тяжелых панкреатита, язвы желудка, облитерирующего
эндартериита.
-эндорфин дельтаран (пептид дельта-сна) применяется для купирования алкогольной
зависимости (а при его дефиците провоцируется алкогольная зависимость).
Трамадол - синтетический опиоидный анальгетик, агонист опиоидных рецепторов.
Активирует опиоидные рецепторы (мю-, дельта-, каппа-) на пре- и постсинаптических мембранах
афферентных волокон ноцицептивной системы в головном мозге и ЖКТ. Обладает действием на
головной и спинной мозг: способствует открытию К+- и Са2+-каналов, вызывает
159
гиперполяризацию мембран и тормозит проведение болевых импульсов. Усиливает действие
седативных средств. Залдиар (парацетамол +трамадол).
Боль — неприятное сенсорное и эмоциональное переживание, связанное с истинным или
потенциальным повреждением ткани или описываемое в терминах такого повреждения.То есть
боль, как правило, нечто большее, чем чистое ощущение, связанное с существующим или
возможным органическим повреждением, поскольку обычно сопровождается эмоциональным
переживанием.
Термин боль обозначает субъективное переживание, которое обычно сопровождается
ноцицепцией, но может также возникать и безо всяких стимулов.
Ноцицепция — это нейрофизиологическое понятие, обозначающее восприятие, проведение и
центральную обработку сигналов о вредоносных процессах или воздействиях. То есть это
физиологический механизм передачи боли, и он не затрагивает описание её эмоциональной
составляющей. Важное значение имеет тот факт, что само проведение болевых сигналов в
ноцицептивной системе не эквивалентно ощущаемой боли.
Повышение чувствительности терминалей ноцицептивных афферентов при активации
постганглионарных симпатических волокон опосредуется двумя путями. Во–первых, за счет
повышения сосудистой проницаемости в зоне повреждения и увеличения концентрации
медиаторов воспаления (непрямой путь) и, во–вторых, за счет прямого воздействия
нейротрансмиттеров симпатической нервной системы – норадреналина и адреналина на
адренорецепторы, расположенные на мембране ноцицепторов. При воспалении происходит
активация так называемых «молчащих» ноцицептивных нейронов, которые в отсутствие
воспаления не отвечают на различного рода ноцицептивные раздражения. Наряду с усилением
афферентного ноцицептивного потока при воспалении отмечается усиление нисходящего
контроля . Это происходит в результате активации антиноцицептивной системы. Она
активируется, когда болевой сигнал достигает антиноцицептивных структур ствола мозга,
таламуса и коры больших полушарий мозга . Активация околоводопроводного серого вещества и
большого ядра шва вызывает высвобождение эндорфинов и энкефалинов, которые связываются с
рецепторами, запуская серию физико–химических изменений, уменьшающих боль. Наибольшее
число используемых анальгетиков оказывают свое действие благодаря взаимодействию с µ –
рецепторами . До недавнего времени было принято считать, что опиоиды действуют
исключительно на нервную систему и вызывают анальгетический эффект за счет взаимодействия
с опиоидными рецепторами, локализованными в головном и спинном мозге. Однако опиатные
рецепторы и их лиганды обнаружены на иммунных клетках , в периферических нервах , в
воспаленных тканях . В настоящее время известно, что 70% рецепторов к эндорфину и
энкефалинам расположены в пресинаптической мембране ноцицепторов и чаще всего болевой
сигнал подавляется (перед тем как достигнуть задних рогов спинного мозга).
Динорфин активирует афферентные рецепторы и ингибирует вставочные нейроны, что
приводит к высвобождению ГАМК, которая вызывает гиперполяризацию клеток заднего рога и
ингибирует дальнейшую передачу сигнала
Синаптические терминали многих тонких высоко-пороговых афферентов содержат в
качестве нейромедиатора глутамат, аспартат и ряд нейропептидов, таких, как субстанция Р,
нейрокинин А, кальцитонин ген-родственный пептид и многие другие, которые высвобождаются
из пресинаптических терминалей под действием ноцицептивных импульсов.
160
Выделение глутамата из пресинаптических терминалей происходит при любом ноцицептивном
воздействии — коротком (уколе) или длительном. Считается, что реализация физиологических
болевых реакций (например, защитный рефлекс отдёргивания) при выделении глутамата
опосредуется через АМРА-рецепторы (alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid), в
то время как NMDA-рецепторы (N-methyl-D-aspartate) обеспечивают длительную, в том числе и
патологическую гиперактивность ноцицептивных нейронов.
Активирующее действие глутамата на ноцицептивные нейроны потенцируется субстанцией Р,
которая как медиатор сосуществует в более 90 процентах терминалей высокопороговых сенсорных
волокон, содержащих глутамат. Субстанция Р, как и другие нейрокинины, взаимодействуя с NK-1
рецепторами (neurokinin-1), не только повышает концентрацию внутриклеточного Са2+
посредством его мобилизации из внутриклеточных депо, но и усиливает активность NMDAрецепторов.
Необходимо подчеркнуть, что возникшая вследствие повреждения тканей сенситизация
ноцицептивных нейронов может несколько часов или дней сохраняться и после
прекращения поступления ноцицептивных импульсов с периферии, иными словами, если уже
произошла гиперактивация ноцицептивных нейронов, то она не нуждается в дополнительной
подпитке импульсами из места повреждения.
Ограничение входа ноцицептивной импульсации в ЦНС достигается при помощи различного
рода блокад местными анестетиками, которые не только могут предотвратить сенситизацию
ноцицептивных нейронов, но и способствовать нормализации микроциркуляции в зоне
повреждения, улучшая восстановление повреждённых тканей. Использование нестероидных
и/или стероидных противовоспалительных препаратов обеспечивает подавление синтеза
алгогенов, снижение воспалительных реакций и тем самым уменьшает сенситизацию
ноцицепторов.
Для активации структур антиноцицептивной системы, осуществляющих контроль за
проведением ноцицептивной импульсации в ЦНС, может быть использован целый спектр (в
зависимости от клинических показаний) медикаментозных (наркотические и ненаркотические
аналгетики, бензодиазепины, агонисты альфа-2-адрено-рецепторов и другие) и
немедикаментозных (чрезкожная электронейростимуляция, рефлексотерапия, физиотерапия)
средств, снижающих болевую чувствительность и негативное эмоциональное переживание.
Для нейрогенного (невропатического) болевого синдрома характерно наличие следующих
симптомов: постоянная, спонтанная или пароксизмальная боль, сенсорный дефицит в зоне
болезненности, аллодиния (появление болезненного ощущения при лёгком неповреждающем
воздействии), гипералгезия и гиперпатия. Полиморфизм болевых ощущений у разных пациентов
обусловлен характером, степенью и местом повреждения. При неполном, частичном
повреждении ноцицептивных афферентов чаще возникает острая периодическая
пароксизмальная боль, подобная удару электрического тока и длящаяся всего несколько секунд.
В случае полной денервации боли чаще всего имеют постоянный характер.
Одной из типичных черт нейрогенных болевых синдромов является аллодиния — болевое
ощущение, возникающее при слабом механическом раздражении кисточкой определённых
кожных участков. В механизме возникновения аллодинии большое значение придаётся
сенситизации нейронов широкого динамического диапазона (ШДД-нейроны), которые
одновременно получают афферентные сигналы от низкопороговых "тактильных" А-бета волокон
и высокопороговых "болевых" С-волокон.
161
Приоритетными при нейропатических болях считаются следующие лекарственные средства:
антиконвульсанты и препараты, усиливающие тормозные реакции в ЦНС — бензодиазепины,
агонисты рецепторов ГАМК, блокаторы кальциевых каналов, антагонисты возбуждающих
аминокислот, периферические и центральные блокаторы Na-каналов. Специальное направление –
этиотропная терапия повреждений нервной системы, особенно при обострении латентных
вирусных инфекций.
При нейропатических болях
Карбамазепин (тегретол; финлепсин) –ГАМК,аспартат, глутамат, аденозин, Na – каналы.
Суксилеп (этосуксимид) -противосудорожное
Ниаламид (нуредал) - ИМАО
Лакозамид (К- каналы и NMDA)
Тиаприд (нейролептик)
Габалентин (тебантин) и Прегабалин (лирика; катэна) -- Са – каналы
Дулоксетин (Cymbalta) – ИОЗ серотонина и норадреналина (на уровне головного и спинного
мозга).
Различают протопатическую и эпикритическую боль (болевую чувствительность), их свойства
приведены в таблице.
• Эпикритическая («быстрая», «первая», «предупредительная») боль возникает в результате
воздействия раздражителей малой и средней силы. Источник раздражителя -- кожа и слизистые
оболочки; латентный период – короткий; после устранения раздражителя – быстро прекращается;
порог восприятия низкий; отчетливо локализуется топографически; задействован А тип
миелиновых волокон.
• Протопатическая («медленная», «тягостная», «древняя») боль возникает под действием
сильных, «разрушительных», «масштабных» раздражителей. Источник раздражителя –
внутренние органы; латентный период – длительный; после устранения раздражителя – боль
долго сохраняется; порог восприятия – высокий; диффузная по характеру; задействован С тип
безмиелиновых волокон.
Пути проведения боли.
Проводники эпикритической боли переключаются на нейронах пластинок I и V,
перекрещиваются и восходят в таламус. Проводники эпикритической боли проходят в стволе
мозга экстралемнисковым путём, значительная их часть переключается на нейронах
ретикулярной формации, а меньшая — в зрительных буграх. Далее формируется
таламокортикальный путь, заканчивающийся на нейронах соматосенсорной и моторной областей
коры. Эпикритическая боль является результатом восхождения болевой импульсации по
таламокортикальному пути к нейронам соматосенсорной зоны коры большого мозга и
возбуждения их. Субъективное ощущение боли формируется именно в корковых структурах.
162
Проводники протопатической боли переключаются на нейронах задних рогов, частично
перекрещиваются и восходят в таламус.
Проводники протопатической боли также проходят экстралемнисковым путём ствола мозга к
нейронам ретикулярной формации. Здесь формируются «примитивные» реакции на боль:
настораживание, подготовка к «уходу» от болевого воздействия и/или устранению его
(отдёргивание конечности, отбрасывание травмирующего предмета и т.п.). При этом нейроны
ретикулярной формации генерируют импульсацию с частотой 4—6 Гц. Эти импульсы оказывают
активирующее влияние на кору и способствуют формированию интегративного чувства боли.
Далее пути распространяются к различным областям мозга: к нейронам таламуса, гипоталамуса,
миндалевидного комплекса и др. Это обусловливает системный ответ организма на болевой
стимул, включающий вегетативный, двигательный, эмоциональный, поведенческий компоненты.
Протопатическая боль развивается в результате активации главным образом нейронов переднего
таламуса и гипоталамических структур.
Целостное ощущение боли у человека формируется при одновременном участии корковых и
подкорковых структур, воспринимающих импульсацию о протопатической и эпикритической
боли, а также о других видах воздействий. В коре мозга происходят отбор и интеграция
информации о болевом воздействии, превращение чувства боли в страдание, формирование
целенаправленного, осознанного «болевого поведения
Периферическая нейропатическая боль
Диабетическая полиневропатия
Алкогольная полиневропатия
Острая и хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатии
Алиментарно-обусловленные полиневропатии
Идиопатическая сенсорная невропатия
Компрессия или инфильтрация нерва опухолью
Фантомные боли
Постгерпетическая невралгия
Тригеминальная невралгия
ВИЧ обусловленные сенсорные невропатии
Туннельные невропатии
Радикулопатии (шейные, пояснично-крестцовые)
Боли после мастэктомии
Пострадиационная плексопатия
Комплексный регионарный болевой синдром
Центральная нейропатическая боль
Компрессионная миелопатия при стенозе спинномозгового канала
Пострадиационная миелопатия
Сосудистая миелопатия
ВИЧ обусловленная миелопатия
Травма спинного мозга
Постинсультная боль
Боли при рассеянном склерозе
Боли при болезни Паркинсона
Сирингомиелия
Латеральный инсульт ствола мозга
Серотонин (5-НТ) в значительной степени вовлекается в патофизиологию мигрени, играя
инициирующую роль в развитии головной боли. Доказательством этого является то, что в период
приступа мигрени резко снижается концентрация 5-НТ в тромбоцитах (на 30–40 %) на фоне
163
повышенного содержания в моче продуктов его метаболизма. Серотонин обладает широким
спектром физиологических влияний на организм человека благодаря многочисленным
рецепторам в кровеносных сосудах головного мозга и различных частей тела. Среди
многообразия серотониновых рецепторов к мигрени имеют отношение рецепторы 5-НТ1, 5-НТ2
и 5-НТ3. Рецепторы 5-НТ1 относятся к ингибирующим рецепторам и подразделяются на 5-НТ1А,
5-НТ1В, 5-НТ1D и 5-НТ1F. Большинство специфических препаратов, применяемых в лечении
острой мигрени, являются агонистами 5-НТ1B/5-HT1D.
5-НТ1В являются постсинаптическими рецепторами кровеносных сосудов. Ими богаты
интракраниальные сосуды и — в значительно меньшей степени — коронарные артерии.
Рецепторы 5-НТ1D являются пресинаптическими в окончаниях тройничного нерва, их
стимуляция снижает высвобождение вазоактивных полипептидов, таких как кальций-генсвязанный пептид (CGRP) и субстанция Р, и тем самым вызывает снижение степени
нейрогенного воспаления.
Рецепторы 5-НТ3 также имеют отношение к фармакотерапии мигрени. Тошнота и рвота при
мигрени возникают отчасти вследствие стимуляции этих рецепторов, которые располагаются
преимущественно в нижних отделах ствола мозга. Применение современных
противомигренозных препаратов позволяет эффективно купировать данные проявления.
Генератором мигрени в настоящее время считается ствол головного мозга. Согласно недавно
проведенным позитронно-эмиссионным исследованиям, во время мигрени активируется
дорзальная область около водопроводного пространства среднего мозга. Указанные области
мозга содержат серотонин-, норадреналин-, эндорфин- и ГАМКергические системы.
Агонисты (селективные) серотонина:
Суматриптан (имигран; имитрекс). Взаимодействует с 5-HT1-рецепторами (не влияет на
подтипы 5-HT2 — 5-HT7-рецепторов), главным образом в кровеносных сосудах головного мозга
(стимуляция 5-HT1-рецепторов приводит к сужению сосудов). Избирательно возбуждает
серотониновые 5-HT1D-рецепторы сосудов головного мозга (твердой мозговой оболочки
базилярной артерии), ингибирует активацию тригеминальной системы и уменьшает накопление
специфического стимулирующего протеина в ядрах тройничного нерва, активирует
серотонинергические антиноцицептивные механизмы ствола мозга. Вызывает сужение
расширенного во время приступа сосуда и тем самым прекращает приступ. Останавливает
развитие приступа мигрени, не обладая при этом прямым анальгезирующим эффектом.
Наратриптан (нарамиг).
Сандомигран (пизотифен; сандолитек).
Элетриптан (релпакс).
Алматриптан.
Золмитриптан (зомиг).
Алкалоиды спорыньи (неселективные агонисты серотонина): Алкалоид спорыньи. Влияет
на различные органы и системы организма, в т.ч. на ЦНС. Одним из важных свойств эрготамина
является его стимулирующее действие на мускулатуру матки. Повышает тонус матки, в связи с
этим оказывает терапевтическое действие при атонии и гипотонии матки и связанных с ними
164
маточных кровотечениях. Эффект при маточных кровотечениях обусловлен механическим
сжатием кровеносных сосудов при сокращении миометрия. Ускоряет инволюцию матки в
послеродовом периоде.
Для эрготамина характерна альфа-адреноблокирующая активность в сочетании с
выраженным прямым сосудосуживающим действием на гладкую мускулатуру
периферических и мозговых сосудов. В связи с этим на фоне действия эрготамина, несмотря
на альфа-адреноблокирующую активность, преобладает тонизирующее влияние на
периферические и мозговые сосуды (последнее имеет терапевтическое значение при
мигрени).
Эрготамин обладает также антисеротониновой активностью. Оказывает депримирующее
влияние на сосудодвигательный центр, на фоне действия эрготамина повышается тонус
блуждающего нерва. Оказывает успокаивающее действие; понижает основной обмен,
уменьшает тахикардию при гиперсимпатикотонии, гипертиреозе.
Эрготамин.
Дигидроэрготамин.Альфа1- и альфа2-адреноблокатор. Снижает тонус артерий, оказывает
непосредственное тонизирующее влияние на периферические вены. Обладает
антисеротониновым, альфа-адренореноблокирующим действием. Возбуждает 5-HT2A и 5HT1D рецепторы, расположенные во внутричерепных кровеносных сосудах головного мозга
и твердой мозговой оболочке, вызывает селективное сужение наружной и внутренней сонных
артерий. Уменьшает фонофобию и фотофобию. Несколько повышает тонус вен. По
сравнению с эрготамином дигидроэрготамин оказывает более сильное альфаадреноблокирующее действие и менее выраженное системное сосудосуживающее действие,
обусловленное воздействием на 5-HT2A рецепторы.
Кофергот (эргофейн; эргоффин) -- эрготамин+кофеин+белладонна+фенобарбитал.
Тонопан (дигидроэрготамин+кофеин+пропифеназон)
Дигидергот (дигидроэрготамин+кофеин).
Антидепрессанты из антагонистов серотонина и ингибиторов обратного
захвата серотонина (и серотонина и норадреналина).
Нейролептики (типа тералиджена).
Агонисты опиоидных рецепторов (трамадол).
Блокаторы дофаминергических рецепторов (эглонил; церукал; торекан).
Бета-адреноблокаторы (анаприлин) – при стрессовой провокации мигрени.
Анальгетики (особенно- комплексные): пенталгин N; седалгин; солпадеин;
спазмовералгин; баралгин; амбене; саридон; цефекон).
Пенталгин Н --- анальгин (метамизол натрия) - 300 мг, напроксен- 100 мг, фенобарбитал-10
мг, кофеин-50 мг, кодеин или кодеин фосфат в пересчете на кодеин-8 мг
165
Седалгин ---Парацетамол 300 мг, Метамизол натрия 150 мг, Кофеин 50 мг, Фенобарбитал 15
мг, Кодеина фосфат гемигидрат 10 мг.
Солпадеин --- Кодеин+Парацетамол+Кофеин
Спазмовералгин --- пропифеназона 150 мг, фенобарбитала 20 мг, папаверина хлорида 30 мг,
кодеина дигидрофосфата 15 мг, эфедрина хлорида 5 мг, атропина метобромида 0,5 мг, в пачке по
10 шт..
Баралгин --- Метамизол натрий+Питофенон (холиноблокатор)+Фенпивериния бромид
(ганглиоблокатор).
Амбене --- Раствор для инъекций А прозрачный, светложелтоватый.
2 мл
дексаметазон
3.32 мг
лидокаина гидрохлорид
4 мг
натрия салициламид-о-ацетат
150 мг
фенилбутазон
375 мг
(в форме натриевой соли)
Раствор для инъекций B
прозрачный, красного цвета.
1 мл
цианокобаламин
2.5 мг
лидокаина гидрохлорид
2 мг
Саридон ( Альгофетин; Гевадал; Каффетин-СК; Коффедон; Тримол)--- Парацетамол +
Пропифеназон (анальгетик)+ Кофеин.
Цефекон --- свечи для взрослых (при высокой лихорадке и рвоте)
напроксен
75 мг
кофеин
50 мг
салициламид
600 мг
Терафлю (Парацетамол+Псевдоэфедрин+Хлорфенамин).Комбинированное средство; оказывает
жаропонижающее, анальгезирующее, сосудосуживающее, антигистаминное, седативное,
противокашлевое и бронходилатирующее действие; устраняет симптомы "простуды".
Псевдоэфедрин вызывает сужение сосудов, уменьшает отечность, местные экссудативные
проявления и гиперемию слизистой оболочки полости носа, носоглотки, придаточных пазух.
Парацетамол - ненаркотический анальгетик, оказывает анальгезирующее, жаропонижающее и
слабовыраженное противовоспалительное действие. Хлорфенамин - блокатор H1 -гистаминовых
рецепторов, оказывает антисеротониновое, антигистаминное, слабое антихолинергическое,
седативное действие, снижает выраженность аллергических реакций, опосредованных действием
гистамина, уменьшает проницаемость капилляров, суживает сосуды, устраняет отечность и
гиперемию слизистой оболочки полости носа, носоглотки и придаточных пазух носа; уменьшает
местные экссудативные проявления, подавляет симптомы аллергического ринита: чиханье,
ринорею, зуд глаз, носа. Начало действия - через 20-30 мин, длительность - 4-4.5 ч.
166
Сравнительная “сила” отдельных сторон фармакодинамического эффекта оценивается
весьма условно — по отдельным тестовым пробам: угнетение синтеза простагландинов,
простациклина, тромбоксана, бласттрансформации лимфоцитов, миграции макрофагов,
подавление индуцируемого отека.
Весьма часто эти показатели в конкретных клинических условиях не могут помочь в
прогнозе эффекта.
Анальгезия во многом зависит от граничного условия — прекращения воспаления, а также
от легкости прохождения фармакопрепаратом гематоэнцефалического барьера с последующим
задействованием определенных подкорковых структур. Высокая анальгетическая активность
индометацина при его слабой возможности перехода в спинно-мозговую жидкость говорит о
наличии неучтенных факторов.
Так как анальгетический эффект ненаркотических анальгетиков неразрывно связан с их
катаболическим (противовоспалительным) действием, то закономерно следовало ожидать
угнетение жизнедеятельности с развитием белковой дистрофии вплоть до некрозов всех
специальных клеток в порядке скорости их воспроизведения: костный мозг, 12-п и тонкая кишка,
желудок, печень (гепатоциты), почки (эпителий нефрона), мышцы (и гладкие, и скелетные),
щитовидная железа, ЦНС со зрительным и слуховым нервами.
Вследствие пространственно-временного гистерезиса и специфики рецепторов
специальных клеток различных органов и химической структуры лекарственных средств
наблюдается мозаичная картина нежелательных побочных эффектов на уровне разных органов.
Если желательный эффект удовлетворяет клинико-фармакологическим требованиям, то
имеется ряд приемов для того, чтобы избежать прогнозируемые побочные эффекты.
Например, парацетамол противопоказан больным с анамнестическим указанием на
приступы бронхиальной астмы, существенную патологию печени или почек. При эрозивноязвенной патологии желудка и 12-п кишки противопоказаны аспирин, напроксен, пироксикам,
особенно индометацин, а также цитостатики и ГКС. При исходной лейкопении противопоказаны
цитостатики, анальгин, бутадион, индометацин, напроксен, парацетамол.
При отсутствии противопоказаний анальгетики назначаются с основными лекарствами
прикрытия в зависимости от прогнозируемого риска осложнений: цитостатики и анальгин
“прикрываются” метаболитами (аспаркам, рибоксин, поливитамины); индометацин, аспирин и
ГКС — омепразолом; прогнозируемая задержка Na и Н2О блокируется назначением гипотиазида
или триампура.
Иногда достаточно изменить путь введения: ГКС — в/в, вольтарен — в свечах. Однако
использование свечей с индометацином не позволяет обойти повреждение желудка из-за
выделения активных метаболитов лекарства с желчью (с забросом = регургитацией желчи в
желудок). Дипроспан --- применяется в случае аллергии к анальгетикам; его инъекции
осуществляются от 1 раза в неделю до 1 раза в 2 месяца (в зависимости от степени активности
иммунного воспалительного процесса).
Проблема последовательной биотрансформации (=метаболизма) лекарственных веществ
весьма актуальна. Во-первых, нельзя превышать рекомендованные с учетом возраста, пола и
сопутствующей патологии суточные и разовые дозы. Затем очевидно, что разовые (особенно при
применении при артритах - суточная доза назначается в один прием) приемы и короткие курсы
безвреднее, чем превышение дозы (попытка получить клинический эффект при отсутствии
адекватного субстрата болезни) и длительные курсы или «привычный» прием лекарств по типу
зависимости. Следует учитывать, что наиболее токсичны окисленные метаболиты в системе
цитохрома Р450 с коферментом NAD H.
Известно, что ГКС индуцируют активность изоформы IIIА4. Вольтарен, бутадион и
кетопрофен — блокаторы изоформы IIC9, при этом бутадион одновременно индуцирует IIIА4.
Индукторы микросомального окисления, в особенности фенобарбитал и другие
противоэпилептические средства, могут усиливать токсичность противовоспалительных средств.
167
Механизм эрозивно-язвенного повреждения слизистой оболочки желудка и 12-п. кишки
при применении НПВС:
I. Катаболический эффект (подавление синтеза и уплотнение мембран).
Блок синтеза простагландинов, отвечающих

за
ингибирование
гистидиндекарбоксилазы
(синтез
новых
порций
гистамина);

за блокаду стимулирующего влияния гастрина на гистидиндекарбоксилазу;

за снижение паратириновой активации Са2+ -каналов для гастрина;

за синтез защитных мукоидов.
Подавление регенерации (размножения) эпителия (на втором месте — после
отрицательного влиния на нейтропоэз).
Блок синтеза энтерогастрона, что приводит к непрерывному и инертному типу
кислотообразования.
II. Как органические кислоты — способствуют обратной диффузии ионов Н+ (основной
повреждающий фактор).
Таким образом, для коррекции повреждающего действия НПВС необходимо прикрытие
омезом в сочетании с ранитидином и аспаркамом.
Отказ от применения фенацетина мало оправдан по двум причинам. Во-первых,
фенацетин —это всего лишь этокси-парацетамол, который после короткого метаболизма
становится парацетамолом. Фактически приписываемые фенацетину побочные эффекты
относятся и к парацетамолу. Во-вторых, эмпирически найден прием обхода варианта
биотрансформации фенацетина с образованием токсичных метаболитов при участии изоформ
IA2 цитохрома Р450 на путь безвредной метаболической обработки изоформой IIIА4 посредством
введения в лекарственную форму кофеина.
Мовалис (мелоксикам) мало нарушает состояние желудочно- кишечного тракта и мало
влияет на агрегацию тромбоцитов.
Кетопрофен (кетонал)--блокирует брадикинин, существенно тормозит
провоспалительную активность нейтрофилов (отмечено у больных ревматоидным
полиартритом).
Кеторолак (кетанов) - токсичный и по системным проявлениям, и по взаимодействию.
Лорноксикам (ксефокам) особенно для уменьшения дозы опиоидов.
Найз (нимесулид) даже уменьшает бронхоспазм.
Целебрекс (целекоксиб) --- мало влияет на состояние почек; легче переносится
пожилыми.
Пироксикам в виде геля--- Финальгель.
Кетопрофен (Быструм- гель) в виде геля Фастум- гель.
168
Сравнительная фармакодинамика основных противовоспалительных средств
169
170
171
172
173
174
трициклический антидепрессант
четырехциклическое
клозапин (пиперазинил-дибензодиазепин)
175
Четвертичное аммониевое соединение
третичное аммониевое соединение
176
177