Автореферат версия 5.0

На правах рукописи
БОЛДЫРЕВА Софья Рэмовна
ЭФФЕКТИВНОСТЬ АНТИЭПИЛЕПТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ У ДЕТЕЙ С МЕДИАЛЬНОЙ ВИСОЧНОЙ ЭПИЛЕПСИЕЙ
14.00.09 – педиатрия
14.00.13 – нервные болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2008
2
Работа выполнена в ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий»
Научные руководители
доктор медицинских наук, профессор
Иова Александр Сергеевич
кандидат медицинских наук
Ермаков Александр Юрьевич
Официальные оппоненты
доктор медицинских наук, профессор,
Николаева Екатерина Александровна
ФГУ МНИИ педиатрии и детской хирургии
Росмедтехнологий
доктор медицинских наук, профессор,
Зенков Леонид Ростиславович
ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова
Ведущая организация: ГОУ ВПО Московский государственный медикостоматологический университет
Защита состоится "____" ____________________ 200.. г. в …. часов на
заседании диссертационного совета Д-208.043.01 при ФГУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий»(125412 город Москва, улица Талдомская,
дом 2).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий».
Автореферат разослан «___» _________________2008 года
Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук
З.К. Землянская
3
Общая характеристика работы
Актуальность проблемы. Распространенность эпилепсии составляет от 4,5 до 20
случаев на 1000 населения (Hauser W. et al., 1991; Placencia M. et al., 1992), 18% всех
больных эпилепсией – дети (Cavazzutti G.B., 1980; Siddenvall et al., 1993). При этом 2/3
заболеваемости эпилепсией приходится именно на детский возраст (Hauser W. et al.,
1993; Annegers D., et al., 1995).
Современные исследования показали, что ремиссия достигается у 70-87% пациентов и это происходит в достаточно короткие сроки (Sillanpaa M. et al., 1999; Wakamoto
H. et al., 2000; Berg A.T. et al., 2001). У 60% пациентов ремиссия продолжается после
отмены лечения (Casetta I. et al., 1997). Однако 20-30% пациентов страдает эпилепсией
всю жизнь (Goodbridge D. et al., 1983).
В исследованиях прогностически важных факторов наиболее постоянными являются этиология, конкретный эпилептический синдром, возраст начала заболевания,
частота приступов и ранний эффект антиэпилептического лечения. (Sillanpaa M. et al.,
1998, 1999; Berg A.T. et al., 2001; Cowan L.D., 2002). В изучении прогноза и исхода важно понимать, что эпилепсии представляют целый ряд состояний, разительно отличающихся по своему прогнозу (Shinnar S., Pellock J.M., 2002). Однако, подавляющее большинство исследований прогноза эпилепсии в детском возрасте проведено в группах
пациентов, страдающих различными формами эпилепсии (Bailet L.L., Turk W.R., 2000;
Yamatani M. et al., 2000; Berg A.T. et al., 2001). В связи с этим остается неясным, имеют
ли отдельные факторы (возраст начала заболевания, частота приступов, изменения ЭЭГ
и др.) самостоятельное значение или являются проявлением конкретного эпилептического синдрома (Shinnar S., Pellock J.M., 2002). Исследования прогноза эпилепсии в
группе больных, страдающих одной формой заболевания, проводились на уровне третичного центра, т.е. касались фармакорезистентных случаев (Dlugos D.J. et al., 2001).
Появление новых противоэпилептических препаратов с одной стороны дает шанс
на успех лечения при неэффективности старых препаратов, но с другой стороны увеличивает период попыток фармакотерапии (Brodie M., 2004, Wolf P., 2004). В связи с этим
важным является наиболее раннее выявление больных, не реагирующих на фармакотерапию, особенно среди пациентов с медиальной височной эпилепсией (Brodie M.,
2004), где успех хирургического лечения достигает 70% (Luders H. et al.,1989; Polkey
C.E., 1989; Engel J. et al., 2003).
4
К сожалению, в доступной литературе исследований сравнительной эффективности препаратов, наиболее часто используемых для лечения симптоматических и криптогенных парциальных эпилепсий, в зависимости от основных характеристик эпилептического процесса в настоящее время нет.
Цель работы: Оценка эффективности антиэпилетической терапии у детей с височной медиальной эпилепсией при длительном наблюдении в зависимости от клинических, электроэнцефалографических и нейрорадиологических особенностей.
Задачи исследования:
1. Оценить эффективность медикаментозного лечения медиальной височной эпилепсии у детей с использованием рекомендаций Международной противоэпилептической лиги (ILAE) с учетом основных клинических, электроэнцефалографических,
нейрорадиологических характеристик эпилептического процесса.
2. Оценить влияние возрастного фактора на особенности эпилептического процесса и
эффективность медикаментозного лечения при медиальной височной эпилепсии.
3. Выявить факторы риска фармакорезистентности при медиальной височной эпилепсии у детей.
4. Определить эффективность и безопасность длительной терапии медиальной височной эпилепсии различными современными противоэпилептическими препаратами в
зависимости от клинических, нейрорадиологических и электроэнцефалографических особенностей.
Научная новизна
Впервые оценена долгосрочная эффективность лечения медиальной височной
эпилепсии у детей в условиях амбулаторного приема эпилептолога («вторичный
центр») – частота ремиссий составила 74% случаев.
Выявлены и научно обоснованы факторы фармакорезистентности при медиальной височной эпилепсии: дебют заболевания в возрасте до 3 лет, частота приступов
от 5 раз в день, наличие очаговых симптомов поражения ЦНС, интеллектуальномнестического снижения, патологических изменений при нейровизуализации (туберозный склероз, атрофические изменения с вовлечением височной доли, мезиальный темпоральный склероз и исход перивентрикулярной лейкомаляции), а также диффузных
изменений фоновой активности и продолженного регионального замедления биоэлектрической активности головного мозга.
5
Установлено, что эффективность вальпроатов при медиальной височной эпилепсии у детей в целом выше, чем карбамазепина и топирамата. При наличии клиникоэнцефалографических маркеров значимого органического поражения головного мозга и
при дебюте заболевания до 1 года вероятность достижения ремиссии незначительна
при применении карбамазепина и максимальна при лечении вальпроатами. При отсутствии нейрорадиологических изменений наиболее эффективно применение вальпроатов. Эффективность карбамазепина в зависимости от количества ранее примененных
препаратов значительно снижается, в меньшей степени эта закономерность определяется при использовании топирамата, но не отмечается при применении вальпроатов.
Практическая значимость. Полученные данные позволяют оптимизировать
процесс подбора антиэпилептической терапии при медиальной височной эпилепсии у
детей и определить в наиболее сжатые сроки возможную фармакорезистентность с целью выявления кандидатов для хирургического лечения.
Решение поставленных задач осуществлялось в отделе психоневрологии и
эпилептологии (руководитель- доктор медицинских наук, профессор Е. Д. Белоусова)
ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий» (директор - доктор
медицинских
наук,
профессор
А.Д.
Царегородцев)
на
базе
амбулаторно-
поликлинического отделения (зав. отделением Е.В. Плотникова) ДГБ №1 г. СанктПетербурга (главный врач – доктор медицинских наук, профессор. А.В. Каган).
Апробация работы. Материалы работы доложены и обсуждены на методическом совещании отдела психоневрологии и эпилептологии ФГУ МНИИ педиатрии и
детской хирургии Росмедтехнологий.
Основные положения диссертации доложены на городских конференциях г.
Санкт-Петербурга «Актуальные проблемы организации эпилептологической помощи»
(2001, 2002), «Проблемы реабилитации детей в многопрофильном стационаре» (2002),
«Новые возможности в лечении эпилепсии у детей» (2006), «Актуальные проблемы лечения эпилепсии» (2006); IV, V и VI Российских конгрессах «Современные технологии
в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2005, 2006, 2007); VI, VII, VIII и IX Восточно-Европейских Конференциях «Эпилепсия и клиническая нейрофизиология» (Украина, Гурзуф, 2004, 2005, 2006, 2007).
Внедрение результатов исследования. Разработанные методы динамического
наблюдения и тактика противосудорожной терапии у детей с симптоматической и
6
криптогенной медиальной височной эпилепсией, внедрены в клиническую практику
амбулаторно-поликлинического отделения ДГБ № 1 г. Санкт-Петербурга.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 30 научных работ в
отечественной научной медицинской печати, в том числе 3 в изданиях, рекомендованных ВАК.
Структура диссертации: Диссертация изложена на 238 страницах машинописного текста, иллюстрирована 82 таблицами, 4 рисунками, состоит из введения, обзора
литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя (цитировано 334 работы, 26 на русском
языке, и 308 работ зарубежных авторов)
7
Содержание работы
Характеристика больных, объем и методы исследования
Для решения поставленных задач проводился ретроспективный анализ амбулаторных карт больных 1656 больных различными формами эпилепсии, взятых под
наблюдение эпилептологом с 01.04.2001 г. по 01.04.2005 г. Срок наблюдения составил
не менее 2 лет.
Диагноз устанавливался в соответствии с Международной классификацией эпилепсий, эпилептических синдромов и ассоциированных с приступами заболеваний
(Commission on Classification and Terminology of the International League Against
Epilepsy, 1989). Назначение лечения осуществлялось в соответствии с актуальными на
тот момент Общеевропейскими стандартами помощи при эпилепсии (Brodie M.J.,
Schachter S.C., 2001) с учетом сопутствующих соматических заболеваний.
Условия включения в исследование были следующие: диагноз медиальной височной эпилепсии не вызывал сомнения, лечение осуществлялось согласно рекомендациям
ILAE, срок наблюдения от 3 до 7 лет, наличие контрольных осмотров и обследований у
пациентов не реже 1 раза в 6 месяцев. Для сравнительной оценки долгосрочного эффекта различных препаратов включены пациенты со сроком наблюдения от момента
последнего изменения терапии от 2 до 5 лет.
Всего было отобрано 238 пациентов с медиальной височной эпилепсией (139
мальчиков и 99 девочек). Для сравнительной оценки эффективности различных антиэпилептических препаратов включено: 205 пациентов (123 мальчика и 82 девочки).
Возраст пациентов на момент начала заболевания составлял от 3 месяцев до 17
лет (104,8 лет). У подавляющего большинства пациентов (98%) отмечались сложные
парциальные приступы, у 45% больных имелись вторично генерализованные судорожные приступы и в 21% случаев – простые парциальные приступы. В 60% случаев отмечалось сочетание различных видов приступов. Частота приступов до начала терапии
составляла от десятков в день до 1 раза в год (среднемесячное число приступов составило 86,515,4). Средняя длительность от начала заболевания до обращения к эпилептологу составила 1,30,2 года (от 0 до 15 лет). Средняя длительность от начала заболевания до начала лечения составили 1,30,2 года (от 0 до 14 лет). Срок наблюдения после последнего изменения медикаментозной терапии составил от 1 до 5 лет (2,51,3 года).
8
Частота различных симптомов представлена в таблице 1.
Таблица1.
Клинико-инструментальная характеристика группы пациентов (n=238).
Количество случаев
Абсолютное
%
Признак
Фебрильные судороги в анамнезе
Отклонения в неврологическом статусе
Снижение интеллектуально-мнестических функций
Аффективные расстройства
Изменения при нейровизуализации
Симптоматические формы
Криптогенные формы
Типичная эпилептиформная активность
Продолженное локальное замедление активности
Диффузные изменения фоновой активности
Вторичная билатеральная синхронизация
43
33
38
26
113
117
125
221
112
72
96
18
14
16
11
47
49
53
93
47
30
40
При обследовании пациентов применялись следующие методы:
Клинические (анамнестический, соматический, неврологический и психиатрический осмотр).
Электроэнцефалографический. (рутинная ЭЭГ, ЭЭГ сна, ЭЭГ-видеомониторинг с
использованием 21-канального аппаратного комплекса «Мицар» (Россия, СанктПетербург); производился визуальный анализ ЭЭГ и дополнительная компьютерная
обработка – спектральный анализ, локализация источника патологической активности с
помощью методик LORETA и BrainLoc)
Нейрорадиологический – магнитно-резонансная томография в различных учреждениях города на аппаратах с напряженностью магнитного поля от 0,5 до 1,5 Т.
Нейропсихологические - адаптированный тест Векслера, Стенфорд-Бине, стандартная батарея тестов для исследования уровня внимания, памяти, работоспособности
и для выявления выпадения высших психических функций, MMPI, патохарактерологический опросник, тематический апперцепционный тест, тест Люшера, Розенцвейга.
Лабораторные исследования (клинический анализ крови, анализ мочи с определением
суточной
экскреции
солей,
биохимический
анализ
крови
–
аланин-
аминотрансфераза, аспартат-аминотрансфераза, щелочная фосфатаза, амилаза), а также
ультразвуковое исследование брюшной полости, малого таза, почек, молочных желез и
электрокардиография проводились по показаниям в различных учреждениях здраво-
9
охранения города для выявления возможных нежелательных эффектов противоэпилептической терапии.
Статистический метод: обработку результатов осуществляли разными способами,
выбор которых зависел от поставленных задач (критерий Хи-квадрат, парный критерий
Стьюдента, классический критерий Стьюдента и критерия "U" Вилкоксона-МаннаУитни (в зависимости от численности выборки), а также метода оценки достоверности
разности выборочных долей, корреляционный и факторный анализ).
Результаты собственных исследований и их обсуждение
На момент последнего осмотра у 74% пациентов отмечался полный контроль над
припадками (47% – медикаментозная ремиссия, 27% – на фоне отмены препарата в течение не менее 3 лет). Частичный контроль над приступами отмечен в 13% случаев,
эффекта терапии не отмечено в 10% случаев. В 3% случаев после периода контроля над
припадками в течение 6-14 месяцев на фоне неизменной терапии возник рецидив в виде
учащения припадков до исходного уровня, не купирующийся при повышении дозы антиэпилептических препаратов. Уровень ремиссии в нашей выборке сопоставим с данными популяционных исследований (Cockrell O.C. et al., 1997; Sawhney I.M. et al.,
1999), что позволяет расценить результаты исследования как приближенные к популяционным.
Факторы риска фармакорезистентности
По сравнению с пациентами, достигшими ремиссии, у больных с неполным контролем над припадками отмечено (1) преобладание дебюта заболевания в возрасте до 3
лет (32% против 8%, p<0,001), особенно до 1 года (21% против 3%, p<0,001); (2) более
высокая частота приступов (232,243,7 в месяц против 62,515,5 в месяц, p<0,001) с
преобладанием доли пациентов с частотой приступов более 5 в сутки (47% против 9%,
p<0,001); (3) более частое наличие неврологических очаговых симптомов (43% против
12%, p<0,001), более высокая частота снижения интеллектуально-мнестических функций (50% против 13%, p<0,001) и аффективных расстройств (29% против 9%, p<0,001);
(4) более частое наличие изменений при нейровизуализации (64% против 41%, p<0,05),
главным образом туберозного склероза (10% против 0%, p<0,01), а также локальных
атрофических изменения височной доли и медиобазальных отделов лобной и височной
долей (15% против 5%, p<0,05); (6) общемозговые изменения фоновой активности (71%
10
против 23%, p<0,001) и периодическое локальное замедление биоэлектрической активности головного мозга (82% против 42%, p<0,001).
Среди пациентов, достигших ремиссии, более часто по сравнению с группой пациентов, недостигших ремиссии, отмечены: (1) начало заболевания в возрасте от 7 до
10 лет (21% против 3%, p<0,001); (2) частота приступов в начале заболевания 1-2 раза в
год (25% против 5%, p<0,001); (3) нормальный неврологический статус (88% против
57%, p<0,001) и интеллект (87% против 50%, p<0,001) и отсутствие аффективных расстройств (91% против 71%, p<0,001); (4) нормальная фоновая активность на ЭЭГ (58%
против 18%, p<0,001); (5) отсутствие изменений при нейровизуализации (59% против
36%, p<0,05).
При неконтролируемых приступах также несколько чаще отмечались мезиальный
темпоральный склероз (25% против 14%, p>0,05; RR=1,79; AR=0,11) и асимметричное
расширение боковых желудочков (21% против 14%, p>0,05; RR=1,50; AR=0,07), но это
различие не достигало статистически значимого уровня. Оценка исходов терапии у пациентов с данными изменениями МРТ по сравнению с криптогенными формами показала большую частоту фармакорезистентности при мезиальном темпоральном склерозе
и асимметричном расширении боковых желудочков (таблица 2).
Всего симптоматические формы эпилепсии в группе пациентов с недостаточным
контролем над приступами составили 64%, в группе пациентов с полным контролем
над приступами – 42% (p<0,05).
Факторы риска фармакорезистентности суммированы в таблице 2.
Анализ взаимовлияния перечисленных клинико-инструментальных характеристик
выявил, что эти неблагоприятные клинико-энцефалографические признаки (начало заболевания в возрасте до 3 лет, частота приступов 5 и более в сутки, наличие очаговых
неврологических симптомов, интеллектуально-мнестическое снижение, изменения фоновой активности на ЭЭГ, продолженное региональное замедление биоэлектрической
активности головного мозга) часто ассоциировались с нейрорадиологическими изменениями (распространенные атрофические изменения с вовлечением височной доли, мезиальный темпоральный склероз, признаки туберозного склероза, асимметричное расширение желудочков) и являлись маркером значимого органического поражения головного мозга, лежащего в основе эпилепсии. Это согласуется с данными литературы о
взаимосвязи данных факторов (Bruck I. et al., 2001; Scher MS., 2003; Ozkara C. et al.,
11
2004) и их неблагоприятном влиянии на прогноз в плане достижения ремиссии (Ohtsuka Y. et al., 2000; Berg A.T. et al., 2001; Geelhoed M. et al., 2005).
Таблица 2.
Атрибутивный риск (AR)
Дебют заболевания до 1 года
70 22* <0,01
Дебют заболевания от 1 до 3 лет
54 22* <0,01
Очаговые симптомы поражения головного мозга
49 21
<0,01
Интеллектуально-мнестическое снижение
54 17
<0,001
Частота приступов 5 и более в сутки
57 24
<0,01
Диффузные изменения фоновой активности на ЭЭГ 49 14
<0,001
Продолженное региональное замедление на ЭЭГ
40 11
<0,01
Изменения при нейровизуализации
35 16
<0,01
Атрофические изменения височной доли
54 16** <0,01
Мезиальный темпоральный склероз
38 16** <0,01
Асимметричное расширение боковых желудочков
34 16** <0,05
100 16** <0,01
Туберозный склероз
* - дебют заболевания после 3 лет; ** - нормальная картина МРТ
относительный риск (RR)
Признак
При наличии
признака (%)
При отсутствии
признака (%)
Частота
фармакорезистентности
Достоверность отличия (p)
Факторы риска фармакорезистентности
3,18
2,46
2,33
3,18
2,38
3,50
3,64
2,19
3,38
2,38
2,13
6,25
0,48
0,32
0,28
0,34
0,33
0,35
0,29
0,19
0,38
0,22
0,18
0,84
Аффективные расстройства, чаще наблюдаемые у пациентов, не достигших контроля над припадками, появились только в ходе заболевания и не были связаны с признаками выраженных органических изменений в головном мозге. Вероятно, они являются следствием персистирования приступов, а не первичных изменений в коре. Развитие эмоциональных расстройств в ходе заболевания может быть обусловлено как
невротизацией пациента (Austin J.K. et al., 1992; Ettinger A.B. et al., 1998), так и прогрессированием изменений в лимбической системе (Blumer D. et al., 2004). В пользу
первого механизма говорит тот факт, что они не отмечались при дебюте заболевания до
3 лет, и их распространенность была ниже, чем во взрослой популяции в том же регионе (11% против 70%, по данным Киссина М.Я., 2002). В пользу второго механизма –
достоверно более высокая частота локальной эпилептиформной активности (100% про-
12
тив 91%, p<0,001) и асимметричного расширения боковых желудочков (36% против
14%, p<0,05; RR=2,57; AR=0,22) при наличии аффективных расстройств.
В отличие от данных проспективного популяционного исследования в смешанной
по возрасту и нозологии группе (Shafer S.Q. et al., 1988), где наличие генерализованных
судорожных приступов являлось предиктором неблагоприятного прогноза, в нашей
выборке зависимости между видом приступов и эффективностью лечения не выявлено.
Простые парциальные приступы отмечены у 21% пациентов, достигших ремиссии, и у
20% пациентов с неконтролируемыми приступами (p>0,05; RR=1,05; AR=0,01), генерализованные судорожные приступы у 44% и 46% соответственно (p>0,05; RR=0,96;
AR=0,02) и сложные парциальные приступы по 98% в обеих группах (p>0,05; RR=1,00;
AR=0). По всей вероятности, в смешанных по нозологии группах генерализованные
приступы могут оказаться предикторами неблагоприятного прогноза как маркеры
определенных эпилептических синдромов с высоким уровнем фармакорезистентности
(например, синдрома Леннокса-Гасто). В нозологически однородной группе наличие
генерализованных приступов является лишь отражением распространения возбуждения
при данном конкретном пароксизме и не влияет на прогноз.
В нашем исследовании в отличие от данных, полученных в смешанных по нозологии группах (Aikia M. et al., 1999; Kim W.J. et al., 1999), различий в частоте регистрации
фокальной эпилептиформной активности между больными, достигшими ремиссии, и с
неконтролируемыми приступами не выявлено (по 93%). Это может быть обусловлено
различной этиологией эпилепсии у детей и у взрослых. Кроме того, выявление эпилептиформной активности на ЭЭГ зависит от количества повторных исследований (Binnie
C.D., Stefan H., 1999), а в популяциях, представленных в литературе, лечение могло
начинаться в более ранние сроки, чем в нашей выборке, и в этом случае выявлялась более грубая и постоянная эпилептиформная активность.
В нозологически смешанных популяциях детей отмечена роль наличия генерализованных разрядов «пик-волна» в качестве прогностически неблагоприятного фактора
(Shafer S.Q. et al., 1988; Ohtsuka Y et al., 2000). Однако в нашем исследовании детей с
медиальной височной эпилепсией эти данные не нашли подтверждения – частота данного феномена у пациентов с неконтролируемыми приступами не отличалась от таковой у детей, достигших ремиссии (36% и 40%, соответственно, p>0,05; RR=0,9; AR=0,04). Вероятно, это различие объясняется тем, что, в приведенных исследованиях была
значительная доля пациентов со специфическими синдромами, характеризующимися
13
фармакорезистентностью и наличием генерализованных разрядов эпилептиформной
активности на ЭЭГ.
Зависимости между сроками начала антиэпилептического лечения и его эффективностью, по нашим данным, не выявлено (r=0,03; p>0,05; средний срок начала лечения у пациентов с недостаточным контролем над приступами 0,80,3 года; у пациентов
с полным контролем над припадками 1,40,2 года, p>0,05). Это наблюдение согласуется с данными широких популяционных проспективных исследований (Shinnar S. et al.,
1996; Mussico M. et al., 1997; Berg A.T. et al., 1997).
Сравнительная оценка эффективности наиболее часто используемых препаратов
В группу пациентов для оценки долговременного эффекта стандартной терапии
(86% всей группы больных) вошли главным образом потенциально курабельные пациенты (на момент последнего осмотра у 88% пациентов отмечался полный контроль над
припадками, в то время как частота ремиссии в целом составила 74%), так как у фармакорезистентных больных за этот период предпринимались попытки снизить количество приступов за счет изменения режима медикаментозной терапии. Это обстоятельство существенно не искажает результатов сравнения эффективности препаратов, так
как исключенные пациенты были резистентны ко всем используемым препаратам, и их
доля представляет для всех препаратов константу. В то же время такой отбор пациентов позволяет оценить эффективность терапии антиэпилептическими препаратами с
учетом риска рецидива приступов после периода ремиссии в течение нескольких месяцев, что наблюдается нередко (Мухин К.Ю. с соавт., 2003; von Stuelpnagel C. et al.,
2007).
Группы пациентов, получавших карбамазепин, вальпроаты и топирамат, достоверно не отличались по распространенности прогностически неблагоприятных факторов и режиму дозирования препаратов, что позволило проводить прямое сравнение их
эффективности. Различалась лишь очередность назначения препарата: в подавляющем
большинстве случаев карбамазепин назначался в качестве инициальной терапии (у 118
из 125 больных - 94%), вальпроаты значительно реже – у 79 из 130 больных - в 61%
случаев (p<0,001). Топирамат чаще применялся при неэффективности других препаратов (в 31 случае из 36 – 86%), чем карбамазепин (p<0,001) и вальпроаты (p<0,01),
(Cockrell O.C., Shorvon S., 1996; Brodie M.J., Schachter S.C., 2001).
14
В нашем исследовании при применении вальпроатов достоверно чаще достигалась ремиссия, чем при применении карбамазепина (79% против 61%, p<0,05; RR=1,30;
AR=0,18) и топирамата (79% против 53%; p<0,01; RR=1,49; AR=0,26), что согласуется с
литературными данными (Brodie M.J., Mumford J.P., 1999; Resendiz-Aparicio J.C. et al.,
2004). Кроме того, при применении карбамазепина достоверно чаще отмечалась аггравация эпилептического процесса по сравнению с применением вальпроатов (10% против 1%; p<0,001; RR=10,0; AR=0,09), несмотря на предварительное выделение «группы
риска», что соответствует данным литературы (Elger C.E. et al., 1998).
Различия эффективности наиболее часто используемых препаратов в зависимости
от возраста начала заболевания наиболее ярко проявляются в группе детей, заболевших
в возрасте до 1 года, где карбамазепин не позволил достичь контроля над приступами
ни в одном случае, а при лечении вальпроатами ремиссия наблюдалась в 50% (p<0,001;
RR→∞; AR=0,50), при применении топирамата – в 20% случаев (p<0,05; RR→∞;
AR=0,20). Вероятно, это обусловлено особенностями эпилептогенеза при раннем формировании эпилепсии и особенностями морфологических изменений (Erecinska M. et
al., 2005; Khalilov I. et al., 2005; Sanchez R.M. et al., 2005; Cepeda C. et al., 2006; Mares P.,
Slamberová R., 2006; Zhang K. et al., 2006), которые обусловливают большую эффективность препаратов с множественными механизмами действия по сравнению с блокатором натриевых каналов.
При криптогенных формах медиальной височной эпилепсии вальпроаты оказались наиболее эффективными (доля пациентов с контролем над приступами достигла
90% против 53% при лечении карбамазепином, p<0,001, RR=1,70; AR=0,37; и 67% при
лечении
топираматом,
p<0,05,
RR=1,34;
AR=0,23).
При
наличии
клинико-
энцефалографических маркеров органических изменений в головном мозге лечение
карбамазепином менее успешно, чем применение вальпроатов. При применении топирамата были получены показатели, сопоставимые с терапией вальпроатами, но отличия
от пациентов, получавших карбамазепин, не были в этом случае статистически значимыми из-за небольшого количества наблюдений. При лечении топираматом достоверно
чаще по сравнению с карбамазепином отмечалась ремиссия при наличии диффузных
изменений фоновой активности ЭЭГ (67% против 37%, p<0,05; RR=1,81; AR=0,30).
Доля пациентов в ремиссии с наличием нейрорадиологических изменений была
практически одинаковой при применении карбамазепина, вальпроатов и топирамата
(67%, 75% и 76% соответственно). Однако вальпроаты и топирамат оказались досто-
15
верно более эффективными при фокальных корковых дисплазиях, где при лечении
карбамазепином ни у одного пациента достичь контроля над приступами не удалось
(89% против 0%, p<0,01, RR→∞; AR=0,89 и 100% против 0%, p<0,01, RR→∞; AR=1,00,
соответственно), а также при асимметричном расширении боковых желудочков (77%
для вальпроатов против 40% для карбамазепина, p<0,05, RR==1,93; AR=0,37 и 100%
для топирамата против 40% для карбамазепина, p<0,01, RR=1,0/0,40=2,50; AR=0,60).
При инициальной терапии вальпроатами полный контроль над приступами достигнут в достоверно большем проценте случаев, чем при инициальной терапии карбамазепином (79% против 52%, p<0,05, RR=1,52; AR=0,27). Результаты инициальной терапии топираматом (80%) были сопоставимы с вальпроатами, но достоверно не отличались от карбамазепина.
При назначении карбамазепина после предшествующей безуспешной терапии
другим антиэпилептическим средством (вальпроаты – 3 случая, топирамат – 2 случая,
фенитоин – 2 случая) доля пациентов, достигших ремиссии, снижается до 17% (p<0,01;
RR=3,06; AR=0,35), что согласуется с данными Brodie M.J., Kwan P. (2002) о прогрессивном снижении эффективности препарата в зависимости от очереди применения. Эта
закономерность в меньшей степени отмечается при применении топирамата, но его
эффективность в качестве препарата второго выбора оказалась выше, чем у карбамазепина (46% против 17%, p<0,05; RR=2,71; AR=0,29). Эффективность же вальпроатов не
зависит от очереди их применения и превышает эффект карбамазепина (при применении в качестве препарата второй очереди 77% против 17%; p<0,001; RR=4,53;
AR=0,50). Очевидно, это обусловлено множественным механизмом действия вальпроатов и, в меньшей степени, топирамата (Аванцини Д, 2004).
При применении «старых» препаратов (барбитураты – 6 случаев, фенитоин – 5
случаев, бензодиазепины – 6 случаев) нежелательные явления встречались в значительном проценте наблюдений (40-100%), что, как правило, требовало отмены препарата.
Среди современных препаратов нежелательные эффекты достоверно чаще наблюдались при лечении карбамазепином, чем при применении вальпроатов (19% против 5%,
p<0,001; RR=3,80; AR=0,14) и топирамата (19% против 9%, p<0,05; RR=2,11; AR=0,10).
Это согласуется с литературными данными (de Silva M. et al., 1996; Brodie M.J. et al.,
2000; Мухин К.Ю. с соавт., 2004; Nadkarni S. et al., 2005).
16
Выводы
1. Медикаментозное лечение медиальной височной эпилепсии у детей позволяет достичь ремиссии в 74% случаев, в том числе в 27% - после стойкой ремиссии отменить лечение.
2. Наличие очаговых неврологических симптомов, интеллектуально-мнестического
снижения, высокая частота приступов, начало заболевания до 3 лет, изменения фоновой активности и продолженное региональное замедление биоэлектрической активности часто ассоциирующиеся с нейрорадиологическими изменениями и являются маркером значимого органического поражения головного мозга и недостаточной эффективности антиэпилептической терапии.
3. Наиболее серьезный прогноз отмечается при начале заболевания в возрасте до 3
лет, когда наиболее часто выявляются признаки значимого органического поражения головного мозга. При начале заболевания в возрасте от 7 до 14 лет прогноз достижения ремиссии благоприятен. При дебюте заболевания в возрасте после 15 лет
возрастает риск возникновения рецидива приступов после периода контроля над
приступами, несмотря на то, что доля других неблагоприятных прогностических
факторов в этой группе уменьшается.
4. К факторам риска фармакорезистентности при медиальной височной эпилепсии у
детей относятся: дебют заболевания в возрасте до 3 лет, частота приступов от 5 раз
в день, наличие очаговых симптомов поражения головного мозга, интеллектуальномнестического снижения, нейрорадиологических изменений (признаки туберозно-
го склероза, атрофические изменения с вовлечением височной доли, мезиальный темпоральный склероз и исход перивентрикулярной лейкомаляции), а
также диффузных изменений фоновой активности и продолженного регионального
замедления биоэлектрической активности головного мозга. Факторами благоприятного прогноза являются: начало заболевания в возрасте от 7 до 10 лет, частота приступов в начале заболевания 1-2 раза в год, нормальный неврологический статус,
сохранный интеллект, нормальная фоновая биоэлектрическая активность головного
мозга, отсутствие нейрорадиологических изменений.
5. Терапевтическая эффективность вальпроатов при медиальной височной эпилепсии
у детей выше, чем карбамазепина и топирамата. При наличии клиникоэнцефалографических маркеров значимого органического поражения головного
17
мозга и при дебюте заболевания до 1 года карбамазепин неэффективен, несколько
выше вероятность достижения ремиссии при применении топирамата (20%) и максимальна при лечении вальпроатами (50%). При фокальных корковых дисплазиях и
исходе перивентрикулярной лейкомаляции эффективность карбамазепина ниже,
чем эффективность вальпроатов и топирамата. При отсутствии нейрорадиологических изменений наиболее эффективно применение вальпроатов (90%). Эффективность карбамазепина в зависимости от количества ранее примененных антиэпилептических препаратов снижается, в меньшей степени это наблюдается при использовании топирамата, и отсутствует при лечении вальпроатами.
6. При применении «старых» препаратов (барбитураты, фенитоин, бензодиазепины)
осложнения, требующие отмены препарата, отмечаются в большинстве случаев
(67%, 40% м 50% соответственно). Среди современных препаратов нежелательные
эффекты достоверно чаще встречаются при лечении карбамазепином, чем при использовании вальпроатов и топирамата.
Практические рекомендации
1. С целью раннего определения прогноза у детей с медиальной височной эпилепсией
следует обратить внимание на наличие неврологических очаговых симптомов, интеллектуально-мнестического снижения, наличие диффузных изменений фоновой
активности и продолженного регионального замедления биоэлектрической активности головного мозга, а также учитывать возраст дебюта заболевания и частоту
приступов в начале заболевания. Для раннего определения прогноза всем пациентам
с медиальной височной эпилепсией необходимо проведение МРТ.
2. К группе риска развития фармакорезистентности следует отнести пациентов с дебютом заболевания до 3 лет, частотой приступов более 5 раз в день, наличием очаговых неврологических симптомов, интеллектуально-мнестического снижения,
нейрорадиологических изменений (мезиальный темпоральный склероз, другие
атрофические изменения с вовлечением височной доли, признаки туберозного склероза и исхода перивентрикулярной лейкомаляции), а также диффузных изменений
фоновой активности и продолженного регионального замедления биоэлектрической
активности головного мозга.
3. У пациентов с недостаточным контролем над припадками целесообразно наблюдение психиатра с целью выявления внеприступных эмоциональных расстройств и
18
определения их этиологии (невротические изменения, прогрессирование поражения
лимбической системы)
4. У детей с дебютом заболевания до 3 лет целесообразно начинать лечение с вальпроатов, при противопоказаниях к их применению – топирамата. При отсутствии изменений при нейровизуализации предпочтительнее назначение вальпроатов. При фокальных корковых дисплазиях и асимметричном расширении боковых желудочков
без признаков гипертензии начинать лечение целесообразно с вальпроатов или топирамата. При наличии очаговых неврологических симптомов, интеллектуального
снижения, аффективных расстройств, диффузных изменений фоновой активности и
продолженного регионального замедления биоэлектрической активности головного
мозга также можно прогнозировать большую эффективность вальпроатов и, возможно, топирамата по сравнению с карбамазепином. В остальных случаях лечение
можно начинать с карбамазепина или вальпроатов в зависимости от профиля безопасности. В индивидуальных случаях может быть принято лечение о возможности
инициальной терапии новыми препаратам, например, топираматом. Использование
«старых» препаратов (барбитураты, фенитоин, бензодиазепины) нежелательно из-за
большой частоты нежелательных эффектов.
5. При неэффективности первого препарата целесообразно назначение препарата с
множественными механизмами действия (вальпроат, в меньшей степени – топирамат)
6. При установлении неэффективности трех препаратов при наличии клиникоинструментальных признаков высокого риска фармакорезистентности целесообразно обследование пациента в нейрохирургическом центре на предмет определения
возможности хирургического лечения.
19
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1.
Опыт организации Городского центра по лечению эпилепсии и пароксизмальных
состояний у детей в Санкт-Петербурге / Болдырева С.Р. // Сб.: Опыт работы городского кабинета по лечению эпилепсии и пароксизмальных состояний у детей г. СанктПетербурга. - СПб., 2002. - С. 9-19.
2.
Опыт создания компьютерной базы данных Городского центра по лечению эпилепсии
и пароксизмальных состояний у детей / Болдырева С.Р., Коростовцев Д.Д. // Сб.: Опыт
работы городского кабинета по лечению эпилепсии и пароксизмальных состояний у
детей г. Санкт-Петербурга. - СПб., 2002. - С. 20-24.
3.
Опыт применения Депакина Городским кабинетом по лечению эпилепсии и пароксизмальных состояний у детей Санкт-Петербурга / Болдырева С.Р., Коростовцев Д.Д. //
Сб.: Использование Депакина в детской и взрослой клинической практике. - СПб, 2002.
- С. 21-28.
4.
Опыт применения депакина при парциальных эпилепсиях / Болдырева С.Р., Шауб
Е.Ю. // Сб.: Использование Депакина в детской и взрослой клинической практике. СПб, 2002. - С. 28-33.
5.
Организация детской эпилептологической помощи на базе ДГБ Св. Ольги / Болдырева
С.Р., Коростовцев Д.Д. // Тезисы конференции «Проблемы реабилитации детей в многопрофильном стационаре» (к юбилею больницы). - СПб, 2002. - С. 22-24.
6.
Опыт применения топамакса в Городском кабинете по лечению эпилепсии и пароксизмальных состояний у детей г. Санкт-Петербурга / Болдырева С.Р., Шауб Е.Ю., Коростовцев Д.Д. // Сб.: Топамакс в клинической эпилептологии (данные центров по лечению эпилепсии г. С-Петербурга) под ред. В.И. Гузевой. - СПб, 2004. - С. 41-47.
7.
Опыт применения вальпроатов при парциальных эпилепсиях у детей / Болдырева С.Р.,
Шауб Е.Ю., Коростовцев Д.Д. // Вестник эпилептологии, - 2004, - №2 (03), С. 20-22.
8.
Эпилептологическая служба на базе детского стационара в Санкт-Петербурге: опыт
организации, проблемы, перспективы. / Болдырева С.Р. // Вестник эпилептологии, 2005, - №1 (04), С. 11-13.
9.
Опыт применения топамакса при парциальных формах эпилепсии у детей / Болдырева
С.Р. // Материалы IV Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и
детской хирургии». - М., 2005. - С. 97.
20
10. Опыт применения топамакса в городском кабинете по лечению эпилепсии и пароксизмальных состояний у детей / Болдырева С.Р. // Ж.неврол.психиатр. им. Корсакова, 2005, - №8, С. 53.
11. Медикаментозная терапия височной медиальной эпилепсии у детей: сравнительная
оценка / Болдырева С.Р. // приложение к журналу «Открытое образование»: Материалы VII Восточно-Европейской Конференции «Эпилепсия и клиническая нейрофизиология» «проблемы патогенеза эпилепсии». - 2005, - С. 17-19.
12. Аггравация эпилептических приступов антиконвульсантами и развитие толерантности
к ним / Ермаков А.Ю., Болдырева С.Р., Гапонова О.В., Шулякова И.В.// Лечащий врач,
- 2006, - №8, С. 1-3.
13. Височная медиальная эпилепсия у детей: факторы риска фармакорезистентности /
Болдырева С.Р., Иова А.С. // Материалы V Российского Конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии», - М., 2006, - С. 187.
14. Влияние макроструктурных изменений на особенности течения и результат медикаментозной терапии при височной медиальной эпилепсии у детей / Болдырева С.Р., Иова
А.С. // Материалы V Российского Конгресса «Современные технологии в педиатрии и
детской хирургии». - М., 2006. - С. 187-188.
15. Возрастные особенности эпилептического процесса и эффективности медикаментозной
терапии при височной медиальной эпилепсии. / Болдырева С.Р., Иова А.С. // Материалы V Российского Конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». - М., 2006. - С. 188.
16. Макроструктурные изменения и особенности медикаментозной терапии при височной
медиальной терапии у детей. / Болдырева С.Р., Иова А.С., Матковский В.С. // Открытое образование, - 2006, - №3, С. 392-394.
17. Факторы риска фармакорезистентности при височной медиальной эпилепсии у детей /
Болдырева С.Р., Иова А.С., Матковский В.С. // Открытое образование, - 2006, - №3, С.
394-396.
18. О соотношении терапевтического и хирургическогов лечении эпилепсии / Иова А.С.,
Матковский В.С. Болдырева С.Р. // Российский семейный врач, - 2006, - т. 10 №4, С.
22-24 (соавт. В.С. Матковский, А.С. Иова).
19. Сравнительная оценка современных антиэпилептических препаратов при височной
медиальной эпилепсии у детей // Клиническая эпилептология (приложение к журналу
«Качественная клиническая практика»), - 2007, - №1, С. 23-27.
21
20. Современные противоэпилептические препараты в лечении симптоматических парциальных эпилепсий у детей / Ермаков А.Ю., Болдырева С.Р., Литвинович Е.Ф. // Медицинский совет, - 2007, - №1, С. 70-73.
21. Факторы риска развития фармакорезистентности при височной медиальной эпилепсии
у детей / Болдырева С.Р., Иова А.С. // Опыт лечения детей в многопрофильной детской больнице. Сборник научных трудов, посвященный 30-летнему юбилею детской
городской больницы №1, - СПб, 2007, - С. 77-80.
22. Возрастные особенности течения височной медиальной эпилепсии / Болдырева С.Р. //
Опыт лечения детей в многопрофильной детской больнице. Сборник научных трудов,
посвященный 30-летнему юбилею детской городской больницы №1, - СПб, 2007, - С.
80-83.
23. Долгосрочный результат отмены медикаментозного лечения при ремиссии эпилепсии /
Болдырева С.Р. // Опыт лечения детей в многопрофильной детской больнице. Сборник научных трудов, посвященный 30-летнему юбилею детской городской больницы
№1, - СПб, 2007, - С. 83-85.
24. Влияние изменений, выявленных на МРТ, на особенности течения височной эпилепсии
у детей / Болдырева С.Р. , Иова А.С. // Опыт лечения детей в многопрофильной детской больнице. Сборник научных трудов, посвященный 30-летнему юбилею детской
городской больницы №1, - СПб, 2007, - С. 86-88 .
25. Традиционные и новые антиконвульсанты в эпилептологии / А.Ю. Ермаков, Болдырева С.Р. // Лечащий врач, - 2007, - №5, стр. 20-22.
26. Влияние возраста дебюта заболевания на особенности эпилептического процесса и
эффективности медикаментозной терапии при височной медиальной эпилепсии. / Болдырева С.Р., А.С. Иова // Приложение к журналу «Открытое образование»: Материалы
IX Восточно-Европейской Конференции «Эпилепсия и клиническая нейрофизиология»,
- 2007, - С. 38-40.
27. Тактика и прогноз отмены противоэпилептической терапии при эпилепсиях у детей /
Болдырева С.Р., Ермаков А.Ю. // Медицинский совет, - 2007, - №2, С. 61-64.
28. Сравнительная эффективность ламотриджина и других противоэпилептических
препаратов в лечении криптогенных и симптоматических фокальных эпилепсий / Ермаков А.Ю., Болдырева С.Р. Литвинович Е.Ф. // Ж.неврол.психиатр. им. Корсакова, 2007, - №12, С. 94-97.
22
29. Факторы риска фармакорезистентности при височной медиальной эпилепсии в детском
возрасте / Болдырева С.Р. // Медицинский совет, - 2007, - №3, С. 78.
30. Состояния с эпилептическими приступами, не требующие диагноза «эпилепсия» /
Болдырева С.Р., Ермаков А.Ю. // Медицинский совет, - 2008, - №1, С51-56
23
Список сокращений:
ILAE – International League Against Epilepsy – Международная противоэпилептическая лига
MMPI – Minnesota Multiphasic Personality Inventory – Миннесотский многопрофильный личный опросник
МРТ – магнитно-резонансная томография
ЦНС – центральная нервная система
ЭЭГ – электроэнцефалография