Клиническое значение динамики жировой ткани у пациентов с
реклама
На правах рукописи Шавгулидзе Кристина Бичиковна Клиническое значение динамики жировой ткани у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза. Пути коррекции 14.01.05 – Кардиология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2011 1 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Арутюнов Григорий Павлович Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Чукаева Ирина Ивановна доктор медицинских наук, профессор Васюк Юрий Александрович Ведущая организация: Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии имени В.А. Алмазова Защита состоится «14» июня 2011 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.08 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1 Автореферат разослан «15» апреля 2011 года Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор 1 Рылова А.К. Список сокращений АРА ГЗТ ГЛ ГПП-1 ДКМП ЖМТ иАПФ ИБС ИЛ ИМТ ИПФ-1 ИФ КТ ЛЖ ЛПНП МРТ НА ОВ ОИМ ОНМК РААС САС СД СРБ СТГ ТМТ ФВЛЖ ФК ФНО ХСН цАМФ ШОКС ЭХО КГ NYHA антагонисты рецепторов к ангиотензину гиперчувствительность замедленного типа генерализованной липодистрофии глюкагон-подобного пептида-1 дилатационная кардиомиопатия жировая масса тела ингибиторы ангиотензинпревращающего фактора ишемическая болезнь сердца интерлейкин индекс массы тела инсулиноподобный фактор-1 интерферон компьютерная томография левый желудочек липопротеиды низкой плотности магнитно-резонансная томография норадреналин общее количество воды острый инфаркт миокарда острое нарушение мозгового кровообращения ренин-ангиотензин-альдостероновая система симпатоадреналовая система сахарный диабет С-реактивный белок соматотропный гормон тощая масса тела фракция выброса левого желудочка функциональный класс фактор некроза опухоли хроническая сердечная недостаточность циклический аденозинмонофосфат шкала оценки клинического состояния эхокардиография Нью-Йоркская Ассоциация Сердца 2 Актуальность проблемы. В настоящее время к проблеме ХСН приковано внимание кардиологов всего мира в связи с увеличением числа пациентов, высоким уровнем инвалидизации и высокой смертностью при этой патологии. В 1999 году распространенность клинически выраженной ХСН составляла 1,8-2% в популяции. По данным американских ученых в США на сегодняшний день ХСН страдает 2 млн. человек и ежегодно появляется 400 тыс. новых больных. Количество госпитализаций по поводу декомпенсации за последние 15 лет выросло втрое, а частота повторных госпитализаций составляет от 27 до 47%. Согласно данным эпидимиологического исследования ЭПОХА-ХСН выявлена высокая распространенность ХСН в Европейской части РФ, составившая 8,9 % случаев, а распространенность тяжелой ХСН III–IV ФК составила 1,3 %. Основную долю больных ХСН в Европейской части РФ составили лица в возрасте от 60 до 79 лет. По результатам другого эпидемиологического исследования ЭПОХА-О-ХСН стало очевидным, что 63% всех обратившихся больных ХСН имели клинически выраженную декомпенсацию и требовали госпитализации и стационарного лечения. Частота повторных (в течение 1 месяца после выписки) госпитализаций больных с ХСН составляет 31%. Длительность койко-дня для лечения декомпенсации составляет 27 дней. В Европе аналогичные показатели - 16% и 10-12 койко-дней соответственно. Основные причины развития ХСН в России - артериальная гипертония и ишемическая болезнь сердца. Например, известно, что Россия занимает одно из первых мест в мире по количеству больных с артериальной гипертонией. Тяжелейшим осложнением ХСН является синдром сердечной кахексии. Одним из последних достижений в области иммунологии является учение об активации системы цитокинов и ее роли в патогенезе ХСН и развитии сердечной кахексии. В настоящее время выделяют два основных 3 класса цитокинов, принимающих участие в развитие сердечной недостаточности: вазоконстрикторные цитокины – эндотелин-1 и большой эндотелин, и вазодепрессорные цитокины – ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8. Известно, что пациенты с признаками сердечной кахексии характеризуются более высоким уровнем показателей маркеров воспаления, чем пациенты с нормальной массой тела. При этом следует отметить, что жировая ткань является одним из источников цитокинов. Так, например, показано, что жировая ткань участвует не только в выработке лептина, адипонектина, но и таких цитокинов как ФНОα, ИЛ-6. Возможно, одним из способов снижения активности провоспалительных цитокинов является увеличение безводной массы тела (мышечной, жировой массы тела). Следовательно, одним из методов коррекции уровня маркеров воспаления у данной категории пациентов может рассматриваться нутритивная поддержка. Возможны два подхода к попытке коррекции системного воспаления. Разработка методов воздействия жировую ткань приводящих к увеличению ее массы и непосредственное воздействие на синтез провоспалительных цитокинов. Цель исследования 1. Выявить изменения массы и морфологии жировой ткани и влияние этих изменений на функцию жировой ткани и системное воспаление у пациентов с ХСН ишемического генеза. 2. Разработать способ коррекции системного воспаления у пациентов с ХСН с учетом участия в его развитие жировой ткани. Задачи исследования: Изучить изменение массы жировой ткани у пациентов с ХСН в зависимости от ее тяжести 4 Изучить морфологические особенности жировой ткани у пациентов с ХСН различных функциональных классов Изучить зависимость уровней адипонектина и лептина от количества жировой ткани у пациентов с ХСН различных функциональных классах Изучить взаимосвязь между выраженностью системного воспаления с одной стороны, массой и функциональной активностью жировой ткани с другой, у больных с ХСН различных функциональных классов Оценить влияние нутритивной поддержки питательной смесью Модулен на массу, структуру и функцию жировой ткани у пациентов с ХСН Изучить влияние питательной смеси Модулен на системное воспаление у пациентов с ХСН. Научная новизна работы Впервые изучены изменения массы жировой ткани у больных с ХСН по мере нарастания ее тяжести: установлено, что с увеличением ФК ХСН, ЖМТ уменьшается; Впервые на основание анализа результатов исследования аутопсийного материала установлены особенности структуры жировой ткани у больных с ХСН различных функциональных классов, а именно с увеличением ФК ХСН увеличивается количество фиброзной ткани и лимфоцитарная инфильтрация жировой ткани; Впервые изучена динамика изменений функциональной активности жировой ткани в зависимости от изменения ее массы и тяжести течения ХСН: с уменьшением ЖМТ увеличивается уровень провоспалительных цитокинов в крови; Впервые показано, что одним из факторов, определяющих выраженность системного воспаления при ХСН, является функциональная активность 5 жировой ткани: с повышением уровня адипонектина, повышается активность системного воспаления; Впервые разработан метод коррекции массы жировой ткани и активности системного воспаления при ХСН основанный на применение питательной смеси Модулен. Практическая значимость С целью оптимизации лечения пациентов с ХСН целесообразно использование динамического контроля за изменениями композиции тела: ЖМТ, ТМТ, ОВ, уровня адипокинов и провоспалительных цитокинов в крови. Полученные результаты питательной смеси Модулен позволяют рекомендовать применение в комплексной терапии больных с ХСН тяжелых Ф (III-IV) в качестве препарата, корригирующего композицию тела и уменьшающего уровень системного воспаления. Положения, выносимые на защиту: 1. Масса жировой ткани, преимущественно висцеральной у пациентов с ХСН уменьшается с увеличением ФК ХСН 2. Изменение массы и структуры жировой ткани у больных с ХСН сопровождаются нарушением ее функции и активацией системного воспаления 3. Применение питательной смеси Модулен в комплексной терапии ХСН позволяет корригировать ЖМТ, снизить уровень системного воспаления и улучшить течение заболевания. Внедрение в практику: Результаты исследования внедрены в клиническую практику кардиологических, терапевтических и поликлинических отделений ГКБ №4 г. Москвы и используются в педагогической работе сотрудниками кафедры терапии Московского факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава 6 Апробация диссертации Материалы диссертации доложены и обсуждены 21 мая 2010 года на совместной конференции кафедры терапии Московского факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, кафедры пропедевтики внутренних болезней педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава. Сотрудников отделений терапии и кардиологии ГКБ №4. Публикации: По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, из них в журналах, рекомендованных ВАК – 3, за рубежом – 3. Основные положения диссертационной работы были доложены на III Национальном конгрессе терапевтов в 2008г., III Всероссийском конгрессе Общества специалистов по Сердечной недостаточности в 2008г., Европейском конгрессе по сердечной недостаточности в Ницце в 2009г и Европейском конгрессе по сердечной недостаточности в Берлине в 2010г. Структура и объем диссертации Текст диссертации изложен на 162 страницах и состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 24 отечественных и 134 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 19 таблицами и 36 рисунками. Характеристика больных и методы исследования Всего было скринировано 624 пациентов. Скрининг осуществлялся в период с 1.01.2007 года по пациентов 31.12.2009 года в последовательно сформированной популяции пациентов поступивших в общетерапевтические отделения 4 ГКБ. В исследования были включены 369 пациентов, соответствующих критериям включения и не имеющих критериев исключения. Возраст пациентов колебался от 40 до 90 лет. Среди них 64 пациентов с ХСН I-II ФК по NYHA, 253 пациентов с ХСН III-IV ФК по NYHA, здоровые добровольцы – 52 человека. Критерии включения и исключения представлены в таблице1: 7 Таблица 1. Критерии включения и исключения Критерии включения Критерии исключения 1. ХСН ишемического генеза 1. Острые или хронические 2. Анамнез ХСН более 12 месяцев инфекционные заболевания 3. Возраст старше 40 лет 2. Онкологические заболевания в 4. Согласие пациента на участие в течение 5 лет исследовании 3. Тяжелые заболевания печени и почек (АСТ, АЛТ более 3 норм, креатинин более 250 мкмоль/л) 4. Психические заболевания 5. Первичные и вторичные иммунодефицитные состояния 6. Алкоголизм и лекарственная зависимость 7. Любые возможные состояния приводящие к кахексии (по мнению исследователя) 8. Непереносимость энтерального питания. 9. Невозможность подписания информированного согласия. Работа состояла из 2 этапов: 1) Изучение композиции тела у пациентов IIV ФК ХСН по NYHA. 2) Сопоставление эффективности и безопасности применения Пептамена и Модулена на фоне стандартной терапии в коррекции снижения массы тела у пациентов с III-IV ФК ХСН по NYHA. В связи с выраженной разнородностью клинических характеристик пациентов, изучаемых на разных этапах исследования, подробный анализ изучаемых пациентов будет представлен в последующих главах. 8 Лабораторные методы исследования. Определение уровня ИЛ-6, ФНО-альфа, СРБ, проводилось методом твердофазного иммуноферментного анализа. Определение уровня NT- proBNP проводилось методом моноклональных и поликлональных антител к эпитопам молекулы NT-proBNP Определение уровня адипонектина проводилось методом моноклональных антител к адипонектину Определение уровня лептина проводилось методом моноклональных антител к лептину Гистологические и гистохимические методы исследования. Метод гистологического исследования биоптатов. Для гистологического исследования образцов подкожной жировой ткани брались на 2 см выше пупка, висцеральной жировой ткани из большого сальника. Забранные образцы хранились в растворе формалина не более 6 часов. После чего отправлялись в отделение патологической анатомии ГКБ №4. Материал биопсий фиксировали в 10 % нейтральном забуференном растворе формалина (рН=7,0). Гистологические срезы толщиной 3-4 микрона окрашивали гематоксилин-эозином и по Ван- Гизону. На светооптическом уровне, с помощью микроскопа ЛОМО МИКМЕД-2, определяли наличие фиброза, активность хронического воспаления (по выраженности инфильтрации жировой ткани нейтрофилами), размер и количество жировых клеток в трех полях зрения. При морфометрии структурных элементов жировой ткани линейные измерения проводились при помощи окулярметрической линейки. Для определения объемных долей структурных элементов жировой ткани использовали метод точечного счета (%) с применением окулярной тест-точковой сетки Автандилова Г.Г. В каждом микропрепарате оценивалось три поля зрения. Инструментальные методы исследования: 9 Методика проведения ЭХОКГ. Эхокардиография проводилась всем пациентам по стандартной методике на базе 4 ГКБ Исследование было проведено с помощью М-модального, 2х мерного, постоянно-волнового, импульсного, цветного, доплеровского исследования. Использовался аппарат Vivid 3 Pro фирмы General Electric. Методика проведения Калиперометрии Измерение толщины кожно-жировых складок производился при помощи калипера Ланге (Beta Technology, США). Площадь контактных плоскостей калипера равна 30 мм2 . устройство рассчитано на измерение кожно-жировых складок толщиной до 60 мм. Ошибка измерений составляет 1 мм. Давление в участке соприкосновения калипера Ланге с кожей равно существующему стандарту и составляет 10 г/мм2. Кожно-жировые складки измерялись справа на передней поверхности плеча, на задней поверхности плеча, под лопаткой, в области пупартовой складки. Для оценки жировой массы тела были использованы следующие формулы: Формула Durnin, Wormersley % ЖМТ=495/ (1.1509-0.0715 х log S4) – 450, где S4 – сумма четырех указанных складок. Формула Matiegka МЖТ (кг) = d x S x k, где d средняя толщина подкожно-жирового слоя вместе с кожей (мм), S – площадь поверхности тела (м2), k=1.3 – константа полученная экспериментально на анатомическом материале. d = (Ʃ d1-4) / 8 Методика проведения биоимпедансного анализа состава тела Биоимпедансный анализ проводился с помощью биоимпедансного анализатора водных секторов организма АВС-01 Медасс. Электродная система анализатора состоит из 4 электродов. Определяют длину, массу тела, обхваты талии и бедер. Затем в компьютерной программе заводится учетная запись (регистрация) пациента с 10 указанием ФИО, пола, даты рождения и длины тела. В карточку текущего обследования вносятся сведения о массе тела и обхватах талии и бедер. Пациент укладывается на кушетку в положении лежа на спине правой стороной тела к биоимпедансному анализатору. Одноразовые биоадгезивные электроды с контактной площадкой 2224 мм устанавливаются на руке: середина первого электрода крепится над сочленением костей предплечья и кисти, а другой располагается на 3-4 см дистальнее; и на ноге – один серединой над сочленением костей голени и стопы, другой дистальнее на 3-5 см. Зажимы электродного кабеля крепятся к свободным от проводящего геля концам электродов, красные – к дистальным, черные – к проксимальным электродам. Дистальные электроды служат для подключения к пациенту цепи пропускания зондирующего тока, проксимальные – для подключения измерительной цепи анализатора. Измерение выполняется в течение 20-40 с и считается завершенным, если в последние 4-5 с значения величин активного и реактивного сопротивлений менялись не более чем на 2 единицы последней значащей цифры. Клинические методы исследования. Всем пациентам проводили общее клиническое исследование с анализом жалоб, данных анамнеза, объективных методов исследования. На основании данных анамнеза проводили оценку анамнеза пациента: наличие, давность, причины ХСН. Всем больным проводили обследование, включавшее оценку состояния по ШОКС в модификации Мареева В.Ю. Оценка качества жизни пациентов проводилась при помощи Миннесотский опросник качества жизни больных ХСН. Пациенты заполняли опросник на всех визитах в течение периода наблюдения. Характеристика питательной смеси Модулен и питательной смеси Пептамен. Пептамен имеет оптимальное соотношение белков жиров и углеводов – 16%, 33% и 51% соответственно. Белковый компонент представлен пептидами с длиной цепи до 40 аминокислот, жировой компонент на 70% представлен 11 среднецепочечными триглицеридами, которые являются легкодоступным источником энергии, углеводы представлены мальтодекстрином. Таблица 2.3 Смесь Модулен - смесь на основе казеина, содержащей белки, жиры представленые молочным жиром – 55,6%, кукурузное масло – 13,9% и среднецепочечные триглицериды 26%, и углеводы в оптимальном соотношении – 18%, 23%, 54% соответственно. Таблица 2.4. Статистический анализ. Перечисленные выше данные клинико-инструментальных и лабораторных исследований заносили в базу данных. Статистический анализ проводился с помощью пакета программ BIOSTAT. При анализе материала рассчитывали средние величины (М), их стандартные ошибки (m) и доверительный интервал. Достоверность их различий оценивали по t-критерию Стьюдента для зависимых и независимых выборок, при неравномерности распределения использовали непараметрические критерии Mann-Whitney (U), Wilcoxon (W). При попарном сравнении средних величин для того случая, когда сопоставлялись две группы данных использовался критерий Стьюдента в "чистом виде". Он измерялся в зависимости от числа наблюдений. В том случае, когда сравнивалось более двух групп данных использовалась поправка Бонферони, которая повышала абсолютное значение критерия Стьюдента. Для изучения распределения дискретных признаков в различных группах применяли стандартный метод анализа таблиц сопряженности (χ2 по Пирсону) с поправкой Yate. Результаты исследования и обсуждение: ЭТАП 1. Изучение композиции тела, уровней лептина, адипонектина и провоспалительных цитокинов у пациентов с различными классами ХСН. Клиническая характеристика пациентов представлена в таблице 2. 12 Исследование композиции тела у пациентов с ХСН I-IV ФК по NYHA и здоровых добровольцев выявило следующие изменения, приведенные в таблице 3. При сравнении первой и второй исследуемых групп достоверные различия получены по ЖМТ, которая у пациентов первой группы составила – 29,7±2,2 кг, а у пациентов второй группы – 22,2±2,1 кг (р<0,001), а также по ТМТ которая у пациентов первой группы составила – 54,8±6,9 кг, а у пациентов второй группы – 59,7±6,1 кг (р<0,001), что связано с изменениями ОВ, которая у пациентов первой группы составляет 38,2±3,1 кг, а у пациентов с ХСН III-IV ФК составляет 48,8± 3,3 кг (р<0,001). ИМТ во всех группах значимо не различался. При сравнении пациентов с ХСН III-IV ФК с кахексией и без кахексии были получены следующие результаты: у пациентов с кахексией выявлены значимо более низкая ТМТ 55.2±4.9 кг и ЖМТ 15.65±1.8 кг; в то же время количество ОВ превышало таковую у пациентов без кахексии, однако выявленные различия не были статистически достоверными (таблица 4). У пациентов, страдающих ХСН III-IV ФК по NYHA, уровень адипонектина составил 18,6±4.9 мкг/мл, лептина 43.8±8.3 нг/мл, ИЛ-6 11.7±0.3 ЕД/л, ФНО-α 6.6±0.2 ЕД/л, СРП 8.8±0.4 мг/л, что достоверно выше, чем у пациентов, страдающих ХСН I-II ФК по NYHA и у здоровых добровольцев, уровень адипокинов и провоспалительных цитокинов, которых был в пределах нормальных значений. При сравнении пациентов с ХСН III-IV ФК по NYHA с кахексией и без кахексии, выявлены следующие изменения: уровень лептина значимо выше у пациентов без кахексии и составляет 47.9±4.2 нг/мл, в то же время уровень адипонектина, ИЛ-6, ФНО α, и СРБ значимо выше у пациентов с кахексией (таблица 5). 13 Таблица 2. Клиническая характеристика исследуемых пациентов. Группы пациентов 1-я 2-я группа 2-я 3-я группа пациенты группа группа – пациент с ХСН III- пациенты практиче ы с ХСН IV ФК с с ХСН ски I-II ФК кахексией III-IV ФК здоровые без добровокахексии льцы Количество пациентов 64 28 105 52 Пол 38/26 15/13 56/49 31/21 Мужчины/женщины Возраст, лет 64,7±1,2 67,4±2,3 65,3±0,9 63,2±1,1 Наличие СД 2-го типа, % 14 57,1 48,6 0 Амбулаторный прием следующих препаратов, %: иАПФ, АРА 51,6 64,2 63,8 0 b-блокаторы 59,4 82,1 80 0 Дигоксин 9,3 75 76,1 0 Диуретики 45,3 35,7 34,3 0 Кордарон 3,1 28,6 19,5 0 210,1±2, 3 90,6/9,4 85.6±5.8 151.7±4.6 554,4±3,7 32,1/67,9 32,7/67,3 100 7,2±0,35 16.9±0.6 12.8±0.8 0 96,9% 100% 100% 0 35,9% 78,6% 64,8% 0 12,5% 96,4% 91,4% 0 6-мин тест, м Сохраненная ФВ(>45)/сниженная ФВ (<45), % ШОКС, баллы Сердечнососудистые заболевания: Артериальная гипертензия Фибрилляция предсердий Постинфарктный кардиосклероз 14 Таблица 3 Сравнение композиции тела у пациентов с различными ФК ХСН и здоровых добровольцев парамет 1-я 2-я 3-я группа ры группа группа практичес пациент пациенты ки ы с ХСН с I-II ФК ХСН здоровые III-IV ФК доброволь цы n=64 n=133 p1-2 n=52 p1-3 p2-3 30,8±3,1 31,1±4,8 0,65 31,5±3,9 0,28 0,59 ТМТ, кг 54,8±6,9 59,7±6,1 <0,001 56,4±5,8 0,17 <0,001 ЖМТ, 29,7±2,2 22,2±2,1 <0,001 32,6±2,4 <0,001 <0,001 38,2±3,1 48,8±3,3 <0,001 25,6±2,9 <0,001 <0,001 ИМТ, кг/м2 кг ОВ, кг Таблица 4 Сравнение композиции тела у пациентов с ХСН III-IV ФК по NYHA с кахексией и без кахексии. параметры пациенты с ХСН пациенты с ХСН III-IV ФК с III-IV ФК без кахексией кахексии n=28 n=105 p ИМТ, кг/м2 31.8±4.8 30.9±3.6 0,28 ТМТ, кг 55.2±4.9 61.1±5.2 <0,001 ЖМТ, кг 15.65±1.8 24.04±2.4 <0,001 ОВ, кг 49.35±3.4 48.64±3.2 0,31 15 Таблица 5 Сравнение уровней лептина, адипонектина и провоспалительных цитокинов у пациентов с ХСН III-IV ФК с кахексией и без кахексии. параметры пациенты с ХСН III- пациенты с ХСН III- IV ФК с кахексией IV ФК без кахексии n=28 n=105 p Лептин, нг/мл 28,7±3,6 47,9±4,2 <0,001 Адипонектин, 24,1±1,9 16.8±2.2 <0,001 ИЛ-6, ед/л 13,9±0,4 11,1±0,2 <0,001 ФНО α, ед/л 7,2±0,6 6,5±0,3 <0,001 СРБ, мг/л 11,3±1,4 8,1±1,6 <0,001 мкг/мл Таким образом, с увеличение ФК ХСН усиливаются изменения состава тела – уменьшается ЖМТ и увеличивается количество ОВ, а также чем выше ФК ХСН, тем больше выражена активность хронического воспаления, что вероятно связано не только с увеличением интоксикации у пациентов на последних стадиях ХСН, но и участием жировой ткани в выработке провоспалительных цитокинов и биологически активных веществ, стимулирующих выработку цитокинов. У пациентов с кахексией данные изменения более выражены. Была изучена структура висцеральной и подкожной жировой ткани у умерших пациентов с различными ФК ХСН, характеристика групп представлена в таблице 6. При анализе веса сальника у пациентов с ХСН различных функциональных классов, были выявлены следующие изменения (рисунок 4.2). У пациентов с ХСН III - IV ФК вес сальника был значимо меньше, чем у пациентов с ХСН I-II ФК и составлял 387±134 г, в сравнение с пациентами с ХСН I – II ФК - 521±142 г (р˂0,001). У пациентов с ХСН III и IV ФК с 16 кахексией вес сальника был значимо меньше, чем у пациентов без кахексии и составлял 164±87 г (р˂0,001). Таблица 6 Клиническая характеристика исследуемых пациентов. Первая группа, Вторая группа, пациенты с ХСН пациенты с ХСН I-II ФК III-IV ФК без кахексии 50 56 Количество пациентов Третья группа, пациенты с ХСН III-IV ФК с кахексией 12 Мужчины Женщины, % Возраст, годы 58,0 42,0 70,3±7,9 48,2 51,8 74,55±7,4* *** 41,7 58,3 76,7±8,1** *** Длительность ХСН 4,1±1,6 6,3±3,2 7,6±3,6 *р=0,58 **р=0,67 ***р=0,63 В подкожной жировой ткани лимфоцитарная инфильтрация наиболее выражена у пациентов с ХСН III-IV ФК с кахексией и составляла в среднем 12,4±4,7 % в сравнение с пациентами с ХСН I-II ФК 3,8±2,2% (р˂0,001) и с пациентами с ХСН III-IVФК без кахексии 4,3±2,4% (р˂0,001). При анализе висцеральной жировой ткани (сальник, жировая ткань перикарда) лимфоцитарная инфильтрация была наиболее выражена у умерших пациентов с ХСН III-IV ФК как с кахексией, так и без кахексии и составляла 53,4±7,8% в сальнике и 49,7±8,4% в перикарде у пациентов с кахексией (рисунок 3а, 3б), 42,1±6,7% в сальнике и 42,6±8,8% в перикарде у пациентов без кахексии (рисунок 2а, 2б) (в сравнении с пациентами с ХСН III ФК, у которых лимфоцитарная инфильтрация составляла 5,1±2,3% в сальнике (р1˂0,001, р2˂0,001), 4,9±2,6% в перикарде (р1˂0,001, р2˂0,001) (рисунок 1а, 1б)). Количество фиброзной ткани у пациентов с ХСН III-IV ФК без кахексии было выше, чем у пациентов с ХСН I-II ФК и составляло 15,2±4,9% и 3,1±1,2% в жировой ткани сальника (р˂0,001), 14,8±5,4% и 3,2±0,9% в жировой ткани перикарда (р˂0,001) соответственно. У пациентов с ХСН III-IV ФК с кахексией количество фиброзной ткани было значимо 17 Рисунок 1а Висцеральная жировая ткань Рисунок 1б Висцеральная жировая ткань (сальник) у пациента с ХСН I ФК по NYHA, (перикардиальный жир) у пациента с ХСН I ФК окраска по Романовскому-Гимзе по NYHA, окраска по Романовскому-Гимзе Рисунок 2а Висцеральная жировая ткань (перикардиальный жир) у пациента с ХСН III ФК по NYHA. Окраска по Романовскому-Гимзе Рисунок 2б Висцеральная жировая ткань (сальник) у пациента с ХСН III ФК по NYHA, без кахексии. окраска по Ван-Гизону Рисунок 3а Висцеральная жировая ткань (перикардиальный жир) у пациента с ХСН IV ФК по NYHA, с кахексией. Окраска по Романовскому-Гимзе Рисунок 3б Висцеральная жировая ткань (сальник) у пациентов с ХСН IV ФК по NYHA, с кахексией окраска по Ван-Гизону 18 выше, чем у пациентов с ХСН III-IV ФК без кахексии и составляло 24,8±3,7% в сальнике (р˂0,001) и 24,3±3,2% в перикарде (р˂0,001). ЭТАП 2. Сопоставление эффективности применения Модулена и Пептамена дополнительно к стандартной терапии у пациентов, страдающих ХСН III-IV ФК по NYHA Характеристика исследуемых групп представлена в таблице 7 Во всех трех группах на 21 день терапии было выявлено снижение веса и ТМТ: в первой группе вес на 21 день составлял 56,4±2,6 кг (по сравнению с исходной 66,9±3,5 кг), во второй группе – 56,4±2,1 кг (по сравнению с исходной 66,2±2,9 кг), в третьей группе – 55,4±1,7 кг (по сравнению с исходной 67,0±2,9 кг); в первой группе ТМТ на 21 день составляла 40,9±1,7 кг (исходная ТМТ – 47,2±1,9 кг), во второй группе ТМТ составляла 42,0±2,0 кг (исходная ТМТ – 47,3±2,0 кг), в третьей группе ТМТ составляла 41,2±1,9 кг (исходная ТМТ 46,9±1,8 кг). ТМТ также увеличилось к 224 дню, но в первой группе ТМТ была ниже исходного уровня – 44,4±1,6 кг, тогда как во второй группе ТМТ достигла исходного уровня и составила 47,4 ±2,2 кг, а в третьей группе составила 48,1±1,9 кг, что значимо выше исходного уровня (рисунок 4). Во второй и третьей группах было отмечено значимое снижение уровня ОВ на 21 день 34,6±1,8 кг во второй группе (по сравнению с исходным 47,3±2,1 кг) и 34,4±1,7 в третьей группе (по сравнению с исходным 47,1±1,7 кг). К 224 дню количество ОВ выросло в обеих группах и составило 47,2±2,0 кг и 48,3±1,9 кг соответственно. В первой группе также было отмечено снижение количества ОВ к 21 дню – 34,3±1,9 кг в сравнение с исходным 46,8±2,0 кг, тогда как, в отличие от второй и третьей групп, к 224 дню значимого увеличения количества ОВ (39,3±1,9 кг) выявлено не было (рисунок 5). ЖМТ к 224 дню значимо увеличилось в первой группе 18,6±1,11 кг (по сравнению с исходным 16,8±1,13 кг), тогда как во второй и третьей группах значимого изменения ЖМТ не отмечалось: 16,8±1,13 кг (по 19 сравнению с исходным 16,5 ±1,16 кг) во второй группе и 16,6±1,33 кг (по клинические показатели 1-я группа 2-я группа Модулен Пептамен р 1-2 3-я группа р 1- р 2- стандартна 3 3 я терапия сравнению с исходным 16,5±1,19 кг) в третьей группе (рисунок 6). Таблица 7 Клиническая характеристика пациентов. 20 Количество пациентов 40 40 40 42,5/57,5 47,5/52,5 52,5/47,5 15,3±2,3 15,7±2,1 0,06 15,6±2,4 0,07 0,09 64,2±4,2 63,8±5,1 0,06 63,9±4,8 0,08 0,09 АД сист, мм рт ст 112,8±14,3 116,2±12,7 0,068 113,9±15,2 0,11 0,18 АД диаст, мм рт ст 67,4±8,7 72,3±9,8 0,17 69,1±9,3 0,06 0,11 ЧСС, уд/мин 94,8±19,1 91,2±17,4 0,07 88,7±19,6 0,09 0,08 -стопы 100 100 100 -голени 97,5 95,0 92,5 -бедра 60,0 65,0 57,5 100 100 100 60,0 67,5 67,5 гидроторакс 30,0 32,5 30,0 Асцит (по УЗИ органов 27,5 25,0 22,5 Пол Мужчины/женщины, % Длительность течения ХСН, месяцев Возраст, годы Отеки нижних конечностей, %: Застой в МКК (по рентгену органов грудной клетки),% - усиление легочного рисунка -односторонний гидроторакс -двусторонний брюшной полости), % 21 Динамика ТМТ у пациентов с ХСН III-IV ФК на фоне различных схем терапии 50 48 ТМТ, кг 46 44 42 40 38 36 1 день 21 день 56 день 112 день 224 день пациенты, получающие модулен пациенты, получающие пептамен пациенты на стандартной терапии Рисунок 4 Динамика ТМТ у пациентов с ХСН III-IV ФК по NYHA на фоне различных схем терапии Динамика общего количества жидкости у пациентов с ХСН III-IV ФК на фоне различных схем терапии общее количество жидкости, кг 50 48 46 44 42 40 38 36 34 32 30 1 день 21 день 56 день 112 день 224 день пациенты, получающие модулен пациенты, получающие пептамен пациенты на стандартной терапии Рисунок 5 Динамика ОВ у пациентов с ХСН III-IV ФК по NYHA на фоне различных схем терапии Увеличение массы тела было выявлено во всех группах исследования, но у пациентов получающих Модулен, увеличение массы тела происходило 22 за счет увеличения мышечной и жировой массы, а не общего количества жидкости. Таким образом, применение питательной смеси Модулен, улучшает показатели трофологического статуса. Динамика ЖМТ у пациентов с ХСН III-IV ФК на фоне различных схем терапии 20 ЖМТ, кг 18 16 14 12 10 1 день 21 день пациенты, получающие модулен 56 день 112 день 224 день пациенты, получающие пептамен пациенты на стандартной терапии Рисунок 6 Динамика ЖМТ у пациентов с ХСН III-IV ФК по NYHA на фоне различных схем терапии Было выявлено снижение активности хронического воспаления у пациентов, получающих Модулен: к 224 дню снизились уровни СРБ 4,7±0,4 мг/л (в сравнение с исходным 8,9±0,7 мг/мл), ИЛ-6 – 5,2±0,4 ед/л (в сравнение с исходным 11,8±0,8 ед/л) (рисунок 7), ФНО-α – 3,4±0,2 ед/л (в сравнение с исходным – 6,8±0,4 ед/л) (рисунок 8). Также выявлено снижение уровня адипонектина в группе пациентов получающих Модулен – 15,8±1,5 мкг/мл (в сравнение с исходным – 24.4±1,5 мкг/мл) (рисунок 9). Во второй и третьей группах значимых изменений выявлено не было. При оценке клинического состояния по ШОКС в модификации В. Ю. Мареева были получены следующие результаты: в первой и во второй группах получено улучшение показателей шкалы ШОКС – в первой 7,4±1.9 балла (при исходном уровне 11.6±3.0 балла) и во второй 9,8±1.5 балла (при исходном – 12,1±3.1 балла), но при сравнении с показателями на 21 день во 23 второй группе показатели ухудшились. В третьей группе показатели стали значимо хуже в сравнение с исходными. Динамика ИЛ-6 у пациентов с ХСН III-IV ФК на фоне различных схем терапии 14 ИЛ-6, ед/л 12 10 8 6 4 1 день 21 день 56 день 112 день 224 день пациенты, получающие модулен пациенты, получающие пептамен пациенты на стандартной терапии Рисунок 7 Динамика ИЛ-6 у пациентов с ХСН III-IV ФК по NYHA на фоне различных схем терапии Рисунок 8 Динамика ФНО-α у пациентов с ХСН III-IV ФК по NYHA на фоне различных схем терапии 24 Динамика уровня адипонектина у пациентов с ХСН III-IV ФК на фоне различных схем терапии адипонектин, мкг/мл 27 25 23 21 19 17 15 1 день 21 день 56 день пациенты, получающие модулен 112 день 224 день пациенты, получающие пептамен пациенты на стандартной терапии Рисунок 9 Динамика адипонектина у пациентов с ХСН III-IV ФК по NYHA на фоне различных схем терапии Показатели 6-минутного теста во всех группах до начала исследования в среднем составляли 137,1±32,2 м. В группе, получающей Пептамен, было выявлено улучшение результатов показателей 6-минутного теста к 21 и 56 дню, но к 224 значимых изменений показателей, в сравнение с 56 днем выявлено не было. В третьей группе, находящейся только на стандартной терапии, было выявлено снижение показателей 6-минутного теста 132,1±24,6 м (в сравнение с исходным 140,8±22,8 м). В первой группе, на фоне применения Модулена, было выявлено статистически значимое повышение показателей 6-минутного теста – 175,9±31,6 м (в сравнение с исходным 136,4±28,5 м p<0.001). Улучшение трофологического статуса и снижение активности хронического воспаления повлияло на улучшение показателей физической активности и уровень качества жизни. В группах получающих как Пептамен, так и Модулен было выявлено повышение показателей 6минутного теста, но в группе получающей Модулен высокие показатели сохранялись на всем протяжении исследования, что вероятнее всего было связано с воздействием Модулена, как на трофологический статус, так и на 25 уровень системного воспаления. Уровень качества жизни также был выше у пациентов в группах, получающих дополнительную нутритивную поддержку, что является одной из важнейших задач лечения в условиях современной медицины. Таким образом, мы показали, что нарушение морфологии и функции жировой ткани может быть еще одним патогенетическим звеном в развитие хронической сердечной недостаточности, приводящее к ухудшению ее течения, и что коррекция массы жировой ткани приводящее к нормализации ее функций, а именно эндокринологической, приводит к снижению уровня системного воспаления у пациентов с ХСН, улучшая их общее состояние и качество жизни. Выводы: Масса жировой ткани у больных с ХСН уменьшается с увеличением функционального класса, в наибольшей степени у пациентов с кахексией: у пациентов с ХСН III-IV ФК без кахексии масса жировой ткани в 1,3 раза меньше, а с кахексией в 2 раза меньше, чем у пациентов с ХСН I-II ФК. С увеличением функционального класса ХСН увеличивается содержание фиброзной ткани в висцеральной жировой ткани от 5,1% при I-II ФК до 42,1% при III-IV ФК. У пациентов с кахексией количество фиброзной ткани составляет 53,4%. С увеличением функционального класса ХСН увеличивается уровень адипонектина и лептина в крови в 2,4 раза при III-IV ФК. У пациентов с кахексией уровень адипонектина в 3 раза выше, тогда как уровень лептина выше в 1,5 раза, чем у пациентов с ХСН I-IIФК. С увеличением функционального класса ХСН увеличивается уровень ИЛ-6 и ФНОα в крови: у пациентов с ХСН III-IV ФК без кахексии уровень ИЛ-6 в 2,4раза, а уровень ФНОα в 1,8 раз больше, чем у пациентов с ХСН I-II ФК. У пациентов с ХСН III-IV ФК с кахексией уровень ИЛ-6 в 2,9 раз, а ФНОα в 1,9 раз больше исходного уровня. На фоне применения питательной смеси Модулен уменьшается количество провоспалительных цитокинов: уровень ИЛ-6 и ФНОα снизился в 2 раза, а уровень СРБ - в 1,9 раз в сравнение с исходными уровнями. 26 На фоне применения питательной смеси Модулен было получено увеличение показателей физической активности и улучшение показателей качества жизни: увеличение показателей 6 минутного теста в среднем на 30 м, и показателей ШОКС в 1,7 раз. Практические рекомендации Снижение массы жировой ткани у пациентов с ХСН приводит к усилению системного воспаления за счет увеличения выработки провоспалительных цитокинов и адипонектина, что отягощает течение последнего. Контроль ТМТ, массы жировой ткани и общего количества жидкости у пациентов с ХСН с помощью биоимпедансного анализа состава тела позволяет своевременно определить дефицит жировой и мышечной массы тела, и позволяет своевременно начать коррекцию развития сердечной кахексии Использование питательной смеси Модулен у пациентов с ХСН IIIIV ФК по NYHA позволяет не только корригировать жировую и мышечную массу тела, но и снижает уровень системного воспаления, что улучшает прогноз течения заболевания и качество жизни пациентов. Работы, опубликованные по теме диссертации: 1. Г.П. Арутюнов, К.Б. Шавгулидзе, Н.А. Былова. Роль жировой ткани в патогенезе хронической сердечной недостаточности // Журнал Сердечная недостаточность. 2008; 3(47): 128-136 2. N. Bylova, K.B. Shavgulidze, G.P. Arutiunov Changes in adipose tissue in patients with different functional classes of chronic heart failure (CHF) The 2nd World Congres on in Diabetes, Obesity and Hypertension (CODHy), Barcelona, Spain, 2008;14A 3. N. Bylova, K.B. Shavgulidze, G.P. Arutiunov Adipose tissue – a spetial target organ in patients with chronic heart failure. Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle. 2010; 1: 49-50 27 4. N. Bylova, K.B. Shavgulidze, G.P. Arutiunov Morphology change of adipose tissue in patients with chronic heart failure. Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle. 2010; 1: 50 5. Г.П. Арутюнов, Шавгулидзе. Былова, Влияние трофологический цитокинов и сердечной Н.А. Г.Г. Хадышьян, К.Б. нутритивной поддержки на статус, уровень провоспалительных адипокинов у пациентов с хронической недостаточностью // Журнал Сердечная недостаточность. 2010; 6(62): 338-346 6. К.Б. Шавгулидзе, Г.Д. Чхобадзе. Изменение подкожной и висцеральной жировой ткани у пациентов с ХСН различных функциональных классов // недостаточность. 2011; 1(63): 69-73 28 Журнал Сердечная