14. Spencer H, Rubio N, Kramer L, Norris C, Osis D. J Am Coll Nutr

Связь фармакокинетики с фармакодинамикой1
Е.В. Ших2
Наиболее распространенным и простым способом введения лекарственного средства
в организм является пероральный прием. Именно поэтому деятельность многих физиологов
и фармакологов направлена на устранение недостатков этого способа доставки действующих
веществ к месту проявления их фармакологического эффекта.
Этот эффект обуславливает та часть принятого лекарственного препарата, которая
непосредственно достигла чувствительных к данному препарату рецепторов, т. е. его
концентрацию в области рецептора. Измерить непосредственно содержание лекарственного
препарата в зоне рецепторов практически невозможно. Однако установлена корреляционная
зависимость между содержанием данного лекарственного препарата в крови и в других
биологических жидкостях и тканях. Поэтому для практических целей используется
измерение концентрации лекарственного средства (ЛС) в крови.
Современные методы исследования, позволяющие определять низкие концентрации
веществ в плазме крови, привели к существенному расширению спектра препаратов,
фармакокинетика которых может быть изучена. К этим препаратам относятся и витамины.
Это позволяет от эмпирических рассуждений о пользе состава того или иного комплекса
перейти к реальному контролю за эффективностью их использования.
Чтобы получить представление о количестве поступившего в кровь препарата и
выведении его из организма, определяют содержание лекарственного средства в плазме
(сыворотке, цельной крови) в течение определенного, достаточно длительного промежутка
времени. На основании полученных данных строят график (фармакокинетическую кривую),
отмечая на оси абсцисс время исследования, на оси ординат – концентрацию лекарственного
средства в плазме крови. Фармакокинетический метод исследования позволяет дать ряд
количественных характеристик процессам всасывания, метаболизма (биотрансформации),
распределения и выведения лекарственного средства из организма. Для этого используются
так называемые фармакокинетические параметры: максимальная концентрация, время ее
достижения, объем распределения, биодоступность, период полувыведения, константа
скорости элиминации, клиренс.
На фоне курсового применения препарата определяют равновесную (стационарную)
концентрацию – измеренную в состоянии, когда количество всасывающегося лекарственного
средства равно количеству элиминируемого.
Каждый из фармакокинетических параметров имеет свое клиническое значение. Так,
например, время достижения максимальной концентрации может использоваться для
прогнозирования времени развития максимального фармакодинамического эффекта. Объем
распределения служит для подбора нагрузочной дозы. Клиренс информативен в оценке
выведения лекарственного средства из организма. Полный клинический эффект
лекарственного средства развивается на фоне достижения равновесной концентрации.
Период полувыведения служит для определения промежутка времени, необходимого для
достижения равновесной концентрации препарата в плазме крови. Обычно это 3-5 периодов
полувыведения.
Статья опубликована в «Справочник поликлинического врача», сентябрь, 2005
Д.м.н., профессор кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА
им. Сеченова. Руководитель отдела мониторинга лекарственных средств Института клинической
фармакологии ФГУ НЦ ЭСМП РосЗдравНадзора
1
2
1
Количество
экскретируемого В2
Зависимость между дозой введенного вещества и его фармакологическим эффектом
не всегда прямо пропорциональная и однозначная.
В ряде случаев необоснованное увеличение дозы приводит не к повышению
концентрации в области чувствительных рецепторов, а к форсированному выведению с
мочой. Это характерно для препаратов природного происхождения в частности для
водорастворимых витаминов. На рис. 1 представлено количество экскретируемого с мочой
витамина В2 при приеме его здоровыми добровольцами в дозах 10, 20 и 30 мг.
Количество экскретируемого В2 с мочой в
Прием нагрузочной дозы в 30 мг вызывает статистически достоверное увеличение
зависимости от принятой дозы
выведения не только витамина В2, но и витамина В1.
350
300
250
10 мг
20 мг
30 мг
200
150
100
50
0
1
2
3
4
5
Время
Рис. 1. Количество экскретируемого B2 с мочой в зависимости от принятой дозы.
Фармакокинетические параметры и перспективные формы выпуска
лекарственных средств
Буккальное и сублингвальное применение лекарственных препаратов способствует их
быстрому всасыванию, кроме того, позволяет избежать эффекта «первого прохождения через
печень». Недостатком этого пути введения является необходимость держать во рту препарат
(иногда с неприятным привкусом), не разжевывая и не проглатывая. Этот путь введения
часто используется для нитратов, каптоприла. При ректальном пути введения лекарственные
средства так же попадают в кровоток минуя печень. Площадь всасывающей поверхности при
ректальном введении меньше, чем при парентеральном, поэтому в некоторых случаях
абсорбция менее полная. При ингаляционном пути введения чем меньше размер частицы,
тем выше вероятность абсорбции ЛС.
Все более широкое применение находят трансдермальные системы, так как при их
применении можно обеспечить отсутствие резких повышений и снижений концентрации
препарата в плазме крови, сохраняется возможность быстрого прерывания поступления
препарата в организм. Также для этого пути введения характерна достаточно низкая
вариабельность всасывания и большая длительность действия.
В течение последних лет исследуют возможность применения липосом для доставки
лекарственных средств непосредственно к месту их действия.
Липосомы представляют собой цельные сферические везикулы, формирующиеся при
диспергировании в воде некоторых липидов. При гомогенизации в водном растворе
фосфолипиды образуют единичные или множественные концентрические двуслойные
мембраны. Разработана липосомальная форма амфотерецина В. Липосомы препарата имеют
одинарный бислой с активным веществом, встроенным в мембрану в виде заряженного
комплекса с дистеарилфосфатидилглицерином. Липосомы, находясь в крови, могут
2
оставаться интактными длительное время. При попадании в ткани, в которых находятся
очаги грибковой инфекции, липосомы связываются с богатой эргостеринами мембраной
клеточной стенки гриба, и происходит высвобождение активного вещества. Благодаря
интактности к клеткам человека и высокому аффинитету к клеточной стенке гриба,
липосомальная форма амфотерицина В обладает меньшей токсичностью. В стадии
разработки находятся липосомные формы доксорубицина и гентамицина.
Технологии управляемого высвобождения позволяют в определенной мере изменить
фармакокинетическую кривую. Эти технологии начали применять
в отношении
лекарственных препаратов, активное вещество в которых очень быстро высвобождается в
ЖКТ, в связи с чем нарастание концентрации в плазме крови происходит слишком резко, что
может привести к развитию нежелательных побочных реакций (карбамазепин).
В основе системы лежит полупроницаемая мембрана, окружающая осмотически
активную сердцевину лекарственного средства. В каждой капсуле с применением лазерных
технологий просверлено по одному отверстию. После попадания капсулы в ЖКТ вода через
полупроницаемую мембрану поступает в ядро капсулы, растворяя лекарственное средство на
его поверхности. Таким образом, внутри устройства создается стабильное осмотическое
давление, выталкивающее через отверстие раствор лекарственного средства наружу.
Скорость доставки лекарственного средства главным образом регулируется размером
отверстия. Скорость высвобождения остается постоянной до полного растворения
содержимого капсулы, а затем, по мере уменьшения концентрации лекарственного средства
в ядре, она постепенно снижается. Впервые эти системы стали широко использовать в
пролонгированных лекарственных формах индометацина, затем в бета-адреноблокаторах. (8)
Полимеры в фармацевтической промышленности приобрели в последние годы особое
значение: они как корабли провозят активные вещества и высаживают их в
запрограммированном месте в определенное время [10].
Системы с контролируемым высвобождением лекарственных средств позволяют
поддерживать в организме человека концентрацию в пределах терапевтической, уменьшить
кратность приема лекарственного препарата, что ведет к повышению комплаентности.
Есть предложения ряда исследователей по применению микрочипов для
управляемого высвобождения компонентов из лекарственных препаратов имеющих
сложный комбинированный состав. Предполагается в заданное время опорожнять отдельный
резервуар
микрочипа,
содержащий
одну
активную
субстанцию
(технология
фармакологических «обломков») [11, 18].
Имели место попытки внедрения технологий управляемого высвобождения и при
производстве витаминно-минеральных комплексов. Предлагалось помещать железо в
труднорастворимое ядро, которое обеспечивает задержку высвобождения по сравнению с
другими компонентам на 2 часа, а кальций и ряд других компонентов, снижающих
всасывание железа – в оболочку [20]. Однако за это время таблетка в результате своего
естественного продвижения оказывается в тех отделах ЖКТ, условия в которых не
способствуют всасыванию железа.
В производстве витаминных комплексов технологии управляемого высвобождения
пока не используются. Выход большого количества разнообразных компонентов из таблетки
в раствор происходит в одно время и в одном месте. Это приводит к активации процессов
взаимодействия между ними, что часто ведет к уменьшению всасывания.
Механизмы всасывания витаминных препаратов при пероральном введении
Как уже говорилось, наиболее распространенный путь введения витаминных
препаратов – пероральный.
В растворах витаминов сильно выражено химическое взаимодействие между
компонентами, которое приводит к потере витаминами активности. Кроме того,
3
инъекционный путь введения обладает целым рядом недостатков, а в некоторых случаях его
применить невозможно (из-за большого числа осложнений – у пациентов с сахарным
диабетом, из-за особенности строения – у новорожденных). Исследователи активно ведут
поиски альтернативных путей введения витаминов в организм человека. Есть опыт
применения ингаляций витаминов группы В и ректального введения. Создана с
использованием пчелиного воска пролонгированная лекарственная форма никотиновой
кислоты «Эндурацин», которая используется в качестве гиполипидемического средства.
Ретардные формы применяются в основном при проведении поддерживающей терапии в
стабильном состоянии пациента.
Пероральный способ введения препарата наиболее простой и доступный для
пациентов, но наиболее сложный для самого препарата. На этом пути два активных барьера
– стенка кишечника (абсорбция) и печень (биотрансформация).
Пассивная диффузия – самый распространенный механизм всасывания лекарственных
средств. Количество всосавшегося вещества
прямо пропорционально градиенту
концентрации и коэффициенту распределения в средах «липиды-вода». При всасывании
лекарственное средство сначала проникает в жидкость на поверхности клеточной мембраны,
а затем – сквозь мембрану во внутреннюю среду клетки.
Для всасывания витаминов более характерен активный транспорт, который
подразумевает энергетические затраты для перемещения лекарственного средства через
клеточную мембрану, часто против градиента концентрации. Этот механизм
высокоспецифичен и характерен в основном для всасывания природных веществ.
В этом случае всасывание конкурентное. Чем больше компонентов препарата, тем
выше конкуренция за активные переносчики компонентов. Кроме того, в этом случае
возможно проявление феномена насыщения белков-переносчиков.
Установленным является факт конкуренции при всасывании ряда микроэлементов,
наиболее часто включаемых в витаминно-минеральные комплексы.
Марганец, железо, цинк и хром используют при всасывании одну и ту же
транспортную систему. В результате каждый из минералов усваивается только частично.
Например, при одновременном приеме 7,5 мг Mn и 3 мг Fe всасывание Mn падает на 20%, а
при приеме 15 мг Mn – уже на 34%. Прием 15 мг Mn одновременно с 3 мг Fe приводил к
снижению всасывания Fe на 40%. Ca в форме цитрата снижает всасывание Fe на 49%, а в
форме фосфата – на 62%. Цинк снижает всасывание железа на 50%. Всасывание кальция при
одновременном приеме с цинком снижается на 30% [5, 6, 7, 14, 15, 16, 17].
Фармакокинетическая кривая для микронутриентов, поступающих в составе
повседневной пищи, сглаживается энтерогепатическим шунтом [4]. При приеме витаминов и
минералов в виде витаминно-минеральных комплексов заметного сглаживания не
происходит, так как создаваемые концентрации компонентов на порядок выше [21].
Влияние пищи
Именно при пероральном пути приема лекарственных средств наиболее выражено
влияние пищи на их фармакокинетику и фармакодинамику. Пища может замедлить или
ускорить всасывание лекарственного препарата, уменьшить или увеличить количество
всосавшегося активного вещества. Например, продукты повышающие секрецию соляной
кислоты в желудке (фруктовые соки, напитки, содержащие кофеин), препятствуют
всасыванию ряда антибиотиков (эритромицина , пенициллина).
Некоторые продукты способны повышать рН желудочного сока (молоко и молочные
продукты) результатом чего является инактивация витамина В1, уменьшение превращения
Fe3+ в Fe2+ и соответственно снижение всасывания железа.
4
Продукты, содержащие большое количество кальция (молоко, сыры, мороженое,
йогурты и др.), способствуют образованию невсасывающихся хелатных соединений и
комплексов с тетрациклинами и ципрофлоксацином.
Прием пищи, содержащей большое количество витамина К (шпината, капусты,
редьки, репы, брюссельской капусты, спаржи), приводит к существенному снижению
фармакодинамического эффекта непрямых антикоагулянтов. Употребление в пищу сырой
рыбы, содержащей большое количество фермента тиаминазы, может привести к
уменьшению в организме уровня тиамина.
Эти факты позволяют рекомендовать оптимальное время приема лекарственных
средств (натощак, во время еды или после еды).
Биодоступность при оральном приеме
Особый интерес в характеристике любого препарата представляет его биодоступность
– часть дозы лекарственного средства, достигшая системного кровотока после
внесосудистого введения.
В целях повышения биодоступности производители лекарственных средств пытаются
использовать различные соли одного и того же фармакологически активного вещества,
однако это не всегда позволяет достигнуть результата.
Цианокобаламин – одно из веществ, обладающих низкой биодоступностью.
Молекула цианокобаламина имеет очень сложную пространственную конфигурацию. В
силу этого ее абсорбция является одной из наиболее сложных среди аналогичных процессов
в ЖКТ. В частности, для успешного усвоения В12 требуется присутствие и адекватное
функционирование микрофлоры ЖКТ, двух специфических рецепторов и двух
трансмембранных транспортеров [13].
Фармакокинетические исследования комбинированных витаминных препаратов для
приема внутрь показывают, что имеющиеся в продаже средства существенно отличаются по
степени биодоступности входящих в их состав витаминов. Например, сравнительный анализ
биодоступности трех комбинированных средств, проведенный в США, выявил, что различия
в биодоступности витамина В12 могут достигать 30-33%. Вероятно, это связано с
присутствием в витаминно-минеральных комплексах компонентов, которые влияют на
всасывание и метаболизм цианокобаламина: аскорбиновая кислота, железо [9,12].
В целях повышения биодоступности, для ограничения контакта с неблагоприятной
средой, в которой может произойти частичная инактивация субстанции (например, с
кислотой в желудке), используют различные покрытия таблеток. Лекарственное вещество
можно окружить оболочкой (сахарной, пленочной и т.п.). Скорость и условия растворения
оболочки подбираются таким образом, чтобы ядро таблетки распадалось в заданное время
после приема (в заданном участке ЖКТ). Подобрать такие условия возможно если в состав
препарата входит одно активное вещество или несколько, сходных по физико-химическим
свойствам [19].
Однако подобрать такие условия для комбинированных многокомпонентных
препаратов исключительно трудно. Например, в состав витаминно-минеральных комплексов
входят как водо-, так и жирорастворимые компоненты, металлы, которые являются
окислителями, и металлы, которые обладают свойствами восстанавливающих агентов. При
выпуске витаминно-минеральных комплексов используются технологии послойного
ламинирования и микрокапсулирования, когда оболочкой покрывается не вся таблетка, а
мелкие гранулы. Из таких гранул (микрокапсул) затем прессуется таблетка (или их
помещают в капсулы). Несовершенство этих технологий подтверждается тем, что
количество активного вещества (например одного из витаминов, входящих в состав
комплекса), поступившего в системный кровоток как правило тем меньше, чем больше
разнообразных компонентов в этом препарате (см. рис. 2) [3].
5
120
100
80
60
40
20
0
монопрепарат
поливитаминный
комплекс
витаминноминеральный
комплекс
Рис. 2. Величина площади под кривой концентрация-время при приеме аскорбиновой
кислоты в дозе 60 мг в виде монопрепарата и в составе поликомпонентных препаратов.
Возможно, эти технологии могут предохранить от влияния неблагоприятных
факторов во время хранения, но они не могут исключить уменьшения биодоступности
каждого из компонентов, входящих в состав мультивитаминного препарата за счет их
взаимодействия в растворе в процессе высвобождения из лекарственной формы и на путях
всасывания.
Так, например, при проведении теста кинетики растворения установлено, что при
высвобождении из поливитаминного препарата пиридоксин определяется в растворе в
период времени с 20 по 90 мин., а при высвобождении из витаминно-минерального
комплекса – в период с 20 по 45 мин. и в количествах значительно меньших. Таким образом,
в присутствии минералов уменьшается не только количество пиридоксина,
высвободившегося из таблетки, но и период времени, в течение которого он находится в
растворе и может всасываться [3].
Основные фармакокинетические параметры витаминов и их комплексов
Изучение фармакокинетических параметров основных витаминов при их приеме в
виде монопрепаратов и сравнение их с фармакокинетическими параметрами при приеме в
той же дозе в виде комплексов показывают, что современные технологии выпуска
витаминно- минеральных комплексов пока не могут гарантировать такой же полноты
всасывания витаминов С, В1, В6, как при их приеме в виде монопрепаратов. Биодоступность
аскорбиновой кислоты, тиамина, пиридоксина остается значительно более низкой, чем при
приеме в виде монокомпонентных препаратов.[3] Необоснованное увеличение дозы для
повышения количества всосавшегося витамина противоречит принятым сегодня в мире
принципам минимизации фармакотерапии.
6
Фармакокинетические параметры некоторых витаминов при приеме в виде
монопрепарата и в виде комплекса с другими витаминами
Сmax
AUC
Tmax
В1 (1,7 мг)
В6 (2 мг)
1
2
1
2
51,2
48,6 53,0
36,4
230,9
206,5 220,9
164,4
1,5
1,6 1,9
2,1
С (60 мг)
1
2
29,5
16,03
108,6
51,5
1,9
1,5
Примечания: 1 – монопрепарат; 2 – поливитаминный комплекс; Сmax – максимальная концентрация; AUC –
площадь под кривой концентрация-время, характеризующая общее количество вещества, попавшего в
кровоток; Tmax – время достижения максимальной концентрации.
В чем основная причина различий фармакокинетических параметров витаминов –
конкуренция за переносчики при активном транспорте, окислительное действие металлов
содержащихся в комплексах, межвитаминное взаимодействие или все эти причины в своей
совокупности, пока точно не установлено. Однако ясно, что наиболее рациональной формой
выпуска на сегодняшний день является резделение суточной дозы на несколько приемов по
принципу сочетания синергичных и разделения антагонистичных компонентов. Это
позволяет снизить конкуренцию за активные переносчики при всасывании, избежать
симптома насыщения транспортных белков, предотвратить возможные нежелательные
взаимодействия, а главное – без увеличения дозы повысить биодоступность орально
принятых витаминов.
Список литературы:
1. Блинков И.Л., Стародубцев А.К., Сулейманов С.Ш., Ших Е.В. Микроэлементы: краткая
клиническая энциклопедия, Хабаровск, 2004., стр.210.
2. Клиническая фармакология под редакцией академика РАМН проф. Кукеса
В.Г.Учебник, Москва, «ГЕОТАР-МЕД» 2004 г., стр.936
3. Ших Е.В. Витаминный статус и его восстановление с помощью фармакологической
коррекции витаминными препаратами Автореф. Диссерт. д.м.н., Москва, 2002
4. Шлыгин Г.К. Межорганный обмен нутриентами и пищеварительная система. М.:
МГТУ, 1997
5. Babior BM, Peters WA, Briden PM, Cetrulo CI (1985) Pregnant women’s absorptions of iron
from prenatal supplements. J Reprod Med 30:355-357
6. Cook JD, Dassenko SA, Whittaker P (1991). Calcium supplementation: effect on iron
absorption. Am. J. Clin. Nutr. 53, 106-111.
7. Crofton RW, Gvozdanovic D, Gvozdanovic S, Khin CC, Brunt PW, Mowat NAG, Aggett PJ
(1989) 50, 141-144.
8. Gregoriadis G., Poste G. (Eds), Targeting of Drugs, Anatomical and Physical Considerations.
New York: Plenum Press, 1988.
9. Herbert V, Drivas G, Foscaldi R, Manusselis C, Colman N, Kanazawa S, Das K, Gelernt M,
Herzlich B, Jennings J. Multivitamin/mineral food supplements containing vitamin B12 may
also contain analogues of vitamin B12. N Engl J Med. 1982 Jul 22;307(4):255-6
10. Jose G. Rocca, PhD, and Kinam Park, PhD Oral Drug Delivery: Prospects & Challenges
11. John T, Santini Jr, Michael J. Cima, Robert Langer A commentary on the controlled release
microchip 1999)
7
12. Kondo H, Binder MJ, Kolhouse JF, Smythe WR, Podell ER, Allen RH. Chien YW. Novel
Drug Delivery System. New York: Marcel Dekker Inc, 1982.
13. Nicolas JP, Gueant JL. Absorption, distribution and excretion of vitamin B12. Bull Acad Natl
Med. 1994 Mar;178(3):551-65; discussion 565-8
14. Spencer H, Rubio N, Kramer L, Norris C, Osis D. J Am Coll Nutr. 1987 Feb;6(1):47-51.
Effect of zinc supplements on the intestinal absorption of calcium.
15. Spencer H, Norris C, Osis D. (1992) J. Am. Coll. Nutr. 11, 561-566.
16. Spencer H, Norris C, Williams D (1994). J. Am. Coll. Nutr. 13, 479-484.
17. Spencer H, Rubio N, Kramer L, Norris C, Osis D. (1987) J. Am. Coll. Nutr. 6, 47-51
18. Yie W. Chien; Senshang LinDrug Delivery - Controlled Release .Encyclopedia of
Pharmaceutical Technology 23/Jan/2002 р. 811 – 833)
19. Cien YW. Novel Drug Delivery System. New York: Marcel Dekker Inc, 1982.
20. US Patent 4,752,479. Briggs, et. al. Multivitamin and mineral dietary supplement with
controlled release bioavailable iron.
21. Ших Е.В. «Витаминный статус и его восстановление с помощью фармакологической
коррекции витаминными препаратами». Диссертация на соискание ученой степени
доктора медицинских наук. Москва, 2002.
8