Кукес В. Г., Сычев Д. А., Раменская Г. В., Ших Е. В., Колхир П.В
реклама
1 ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ФИТОПРЕПАРАТОВ И СИНТЕТИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА УРОВНЕ СИСТЕМЫ БИОТРАНСФОРМАЦИИ И ТРАНСПОРТЕРОВ: КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ В.Г. Кукес, Д.А. Сычев, Г.В. Раменская, Е.В. Ших, П.В. Колхир Научный центр экспертизы средств медицинского применения, Москва Накоплено большое количество данных о возможности фармакокинетического взаимодействия между лекарственными средствами и фитопрепаратами (лекарственными средствами и биологически активными добавками, содержащими растительное сырье). Наибольшее клиническое значение имеет способность соединений, входящих в состав фитопрепаратов, индуцировать или ингибировать изоферменты цитохрома Р-450 и/или транспортеры (гликопротеин-Р и некоторые другие). Фитопрепараты способны снижать эффективность совместно применяемых с ними лекарств и провоцировать возникновение нежелательных лекарственных реакций. Чтобы избежать подобных ситуаций, необходимо повышать уровень информированности врачей и пациентов о возможных взаимодействиях лекарственных средств синтетического и растительного происхождения, а также наладить систему целенаправленной экспертизы фитопрепаратов на предмет их взаимодействия с лекарственными средствами. Ключевые слова: фармакокинетическое взаимодействие, фитопрепарат, изофермент цитохрома Р-450, гликопротеин-Р, индукция, ингибирование. В последние годы отмечается неуклонный рост потребления фитопрепаратов1. Так, в 1997 г. фитопрепараты применяли около 14 % населения США, а в 2005 - уже 55 % [5, 29]. По данным исследования «Здоровье нации 2005», в России фитопрепараты применяют 65 % населения [1]. Только в США в 1997 г. рынок фитопрепаратов составил 5 млрд долл., а в Европе в 2003 г. − 4 млрд евро [1, 15]. В основном в состав фитопрепаратов входят: гинкго билоба (Gincgo biloba); зверобой продырявленный (Hypericum perforatum); Под фитопрепаратами в настоящей статье подразумеваются лекарственные средства или биологически активные добавки к пище, содержащие растительное сырье. 1 2 жень-шень (Panax spp.); чеснок (Allium sativum); эхинацея (Echinacea spp.); карликовая пальма (Serenoa palmetto); кава-кава (Piper methysticum). Назначаются фитопрепараты чаще всего детям [38], пожилым людям [15], а также женщинам в период беременности и лактации [30]. Наиболее типичными показаниями являются тревожность, депрессия, деменция, болевой синдром, мигрень, доброкачественная гиперплазия предстательной железы [24]. Хотя имеются сведения о фармакологическом действии многих фитопрепаратов, качественных данных, подтверждающих их эффективность при указанных заболеваниях, в виде результатов рандомизированных контролируемых исследований явно недостаточно [25]. Кроме того, не всегда фитопрепараты назначаются лечащим врачом, нередко больной начинает применять их самостоятельно [4]. По данным разных авторов, от 20 до 30 % больных, длительно получающих те или иные лекарственные средства, дополнительно принимают различные фитопрепараты [27] и лишь 20–25 % из них сообщают об этом своему лечащему врачу [30]. Скорее всего, пациенты боятся неодобрения врачом приема фитопрепарата, либо вообще не считают важным подобное информирование. Большинство пациентов не подозревают о возможности взаимодействия синтетических лекарственных средств и фитопрепаратов, а лечащие врачи такую возможность просто недооценивают. С одной стороны, это можно объяснить недостатком информации о клинически значимых взаимодействиях синтетических и растительных лекарственных средств, а с другой ― неверным представлением пациентов и даже врачей (!) о том, что так называемое природное происхождение компонентов фитопрепаратов автоматически означает их абсолютную безопасность. В действительности, взаимодействия синтетических лекарственных средств с фитопрепаратами могут приводить к клинически значимым изменениям фармакологического ответа — снижению эффективности 3 и/или безопасности фармакотерапии; нежелательные лекарственные реакции при совместном применении фитопрепаратов с другими лекарствами, по некоторым данным, встречаются в 16 % случаев [16]. Взаимодействие между лекарственными средствами и фитопрепаратами активно изучается. Имеются сообщения о клинически значимых событиях подобного рода, а также клинические исследования, посвященные изучению влиянию фитопрепаратов на фармакокинетику и фармакодинамику различных лекарств. В настоящее время более изучено фармакокинетическое взаимодействие. Как известно, его результатом является изменение концентрации лекарственного средства в плазме крови. Следует отметить, что механизмы фармакокинетического взаимодействия лекарств и фитопрепаратов аналогичны механизмам межлекарственного взаимодействия и могут реализоваться при всасывании, распределении, метаболизме (биотрансформации) и выведении биологически активных веществ. При этом различные компоненты фитопрепаратов могут влиять на ферменты биотрансформации (изоферменты цитохрома Р-450) и транспортеры лекарств (гликопротеин-Р и др.), выступая в роли их индукторов (повышают активность) или ингибиторов (снижают активность) [2, 3]. Поэтому для предупреждения нежелательных лекарственных реакций и изменения эффективности лекарственного лечения врач должен активным образом интересоваться у больного о применении лекарственных средств и биологически активных добавок, содержащих лекарственные растения, и учитывать эту информацию при проведении фармакотерапии [3]. ВЛИЯНИЕ ФИТОПРЕПАРАТОВ НА АКТИВНОСТЬ ИЗОФЕРМЕНТОВ ЦИТОХРОМА Р-450 Изоферменты цитохрома Р-450 катализируют реакции I фазы биотрансформации (окисление). Наибольшую роль в этом процессе играют изоферменты: 4 CYP3A4 (его субстраты ― блокаторы медленных кальциевых каналов, блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов, циклоспорин, контрацептивные средства для приема внутрь, глюкокортикостероиды), CYP2D6 (субстраты ― β-адреноблокаторы, антипсихотические средства, антидепрессанты), CYP2C9 (субстраты ― непрямые антикоагулянты, нестероидные противовоспалительные средства, антагонисты ангиотензиновых рецепторов), CYP2C19 (субстраты ― блокаторы протонового насоса, некоторые противосудорожные средства), CYP2E1 (субстрат ― парацетамол) [2]. Как известно, индукторы изоферментов цитохрома Р-450 ускоряют биотрансформацию многих лекарств и в результате снижают их концентрацию и ослабляют фармакологические эффекты [2]. Ингибиторы изоферментов цитохрома Р-450, наоборот, замедляют биотрансформацию лекарственных средств и таким образом способствуют увеличению их концентрации и повышению риска развития нежелательных лекарственных реакций [2]. Среди фитопрепаратов, индуцирующих изоферменты цитохрома Р-450 (табл. 1), наиболее изучены средства, содержащие экстракт зверобоя продырявленного. Экстракт зверобоя является индуктором CYP3A4 и CYP1A2 (только у женщин), но не оказывает влияния на активность CYP2C9 и CYP2D6 [46]. Было выявлено, что экстракт зверобоя в большей степени снижает уровень мидазолама (маркерный субстрат CYP3A4) в крови при введении последнего внутрь, чем внутривенно [42]. Этот феномен, скорее всего, связан со способностью зверобоя индуцировать CYP3A4 не только печеночный, но и стенки кишечника. Изучалось сравнительное влияние экстрактов зверобоя, чеснока, гинкго билоба и жень-шеня на активность различных изоферментов цитохрома Р-450 [15]. Показано, что зверобой индуцирует не только CYP3A4, но и CYP2E1 [22]. 5 Предполагается, что способность зверобоя индуцировать CYP2E1 ― изофермент, участвующий в биоактивации канцерогенов, ― может повышать риск злокачественных заболеваний у лиц, длительно принимающих зверобой и одновременно контактирующих с проканцерогенами (нитрозамины и др.) [40]. По некоторым данным, отношению к индуцирующая CYP3A4 сопоставима способность с так экстракта зверобоя по называемым универсальным индуктором микросомального окисления рифампицином [18]. Следует отметить, что экстракт зверобоя более интенсивно индуцирует CYP3A4 у женщин [17], что объясняется более интенсивной экспрессией гена CYP3A4 у них по сравнению с мужчинами [17]. Показано значимое снижение концентрации и эффективности контрацептивных средств для приема внутрь (субстраты CYP3A4) на фоне действия экстракта зверобоя [17]. При двухнедельном приеме экстракта зверобоя содержание симвастатина в крови значительно снижалось, этот эффект, повидимому, также связан с индукцией изофермента CYP3A4. Уровень правастатина в крови при этом не изменялся, так как этот препарат не является субстратом CYP3A4 [44]. На фоне применения экстракта зверобоя концентрация циклоспорина снижалась более чем на 50 %, что сопровождалось повышением риска реакции отторжения трансплантата у больных после пересадки почки [41]. Интересно, что экстракт зверобоя не повышал уровень карбамазепина (субстрат CYP3A4) в крови больных эпилепсией, длительно принимающих этот противосудорожный препарат; авторы объясняют это тем, что карбамазепин сам является индуктором CYP3A4 и экстракт зверобоя не может вызвать индукцию уже индуцированной системы [10]. Предполагают, что способность зверобоя индуцировать CYP3A4 связана с содержащимся в нем гиперфорином [29]. Было показано, что чем выше суточная доза гиперфорина, тем более выражена индукция CYP3A4 (рис. 1). Гиперфорин, являясь лигандом внутриклеточного Хрецептора прегнана, проникает в ядро клетки и стимулирует экспрессию гена CYP3A4 [34]. Таблица 1 6 Растительные компоненты фитопрепаратов — индукторы изоферментов цитохрома Р-450 Растение (активный компонент) Зверобой продырявленный Hypericum perforatum (гиперфорин) Эхинацея пурпурная Echinacea purpurea Зеленый чай Camellia sinensis Пуерерия лопастая Pueraria lobata (пурерарин) Кендырь ядовитый Apocynum venetum Индуцируемые изоферменты цитохрома Р-450 CYP3A4, CYP2E1, CYP1A2 (у женщин) Розмарин лекарственный Rosmarinus officinalis Чистец Stachytarpheta cayennensis (β-микрен) Хмель обыкновенный Humylus lupus (β-микрен) Цимбопогон лимонный (лимонное сорго) Cymbopogon citratus (β-микрен) Лавр благородный Laur nobilis (β-микрен) CYP1A1, CYP1A2, CYP2B1, CYP2B2, CYP2E1, CYP3A4 CYP2B1, CYP2B6 CYP3A4 (в печени) CYP3A4 (в печени) Источник [46] [18] [13] CYP1A1, CYP1A2 [35] CYP3A4 [28] CYP2B1, CYP2B6 [48] CYP2B1, CYP2B6 CYP2B1, CYP2B6 Компоненты, входящие в состав фитопрепаратов, могут и ингибировать изоферменты цитохрома Р-450 (табл. 2). Так, широко известна способность сока грейпфрута ингибировать изофермент CYP3A4. Также экстракт чеснока за счет диаллилсульфида ингибировал CYP2E1 и снижал его активность более чем на 30 % [47]. Клиническое значение этого феномена требует уточнения. Показана способность экстракта эхинацеи пурпурной ингибировать CYP1А2 и CYP2C9 печени, CYP3A4 кишечника и при этом индуцировать CYP3А4 в печени. Эти свойства препарата могут иметь клиническое значение при совместном 7 применении с лекарственными средствами − субстратами данных изоферментов (теофиллин, фенитоин, циклоспорин) [18]. Таблица 2 Растительные компоненты фитопрепаратов — ингибиторы изоферментов цитохрома Р-450 Растение (активный компонент) Грейпфрут (сок и плоды) Citrus paradisi (6´,7´-дигидроксибергамотин) Лайм (сок и плоды) Citrus aurantifolia (бергамотин) Помело (плоды) Citrus grandis Апельсин (кожура) Citrus aurantium Расторопша пятнистая Silybum marianum (силибин) Эхинацея пурпурная Echinacea purpurea Зеленый чай Camellia sinensis Чеснок Allium savitum (аллицин) Пуерерия лопастая Pueraria lobata (пурерарин) Лимонник Schisandra fruit (гомисин С) Ромашка аптечная Matricaria chamomilla Дудник даурский Angelica dahurica Ингибируемые изоферменты цитохрома Р450 Фрукты CYP3A4 (в кишечнике) CYP3A4 (в кишечнике) CYP3A4 (в кишечнике) CYP3A4 Растения CYP2C9, CYP3A4 CYP1A2, CYP3A4 (в кишечнике) CYP3A4 (в кишечнике) CYP2E1 CYP2B1, CYP2E1, CYP3A4 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 CYP1А2, CYP2D6 Источник [32] [17] [14] [21] [43] [18] [15] [47] [20] [26] [17] CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 [48] Больдо Peumus boldus Элеутерококк колючий Eleutherococcus senicosus Кошачий коготь Uncaria tomentosa CYP1A2, CYP3A4 CYP3A4 [42] CYP3A4 [9] 8 Бузина черная Sambucus Canadensis Желтокорень канадский Hydrastis canadensis Солодка голая Glycyrrhiza glabra Черемуха поздняя Prunus serotina Нотоптеригамус надрезанный Notopterygium incisum Дудник китайский Angelica sinensis Сапожниковия растопырчатая Saposhnikovia divaricata CYP3A4 CYP3A4, CYP2D6 CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4 [21] CYP3A4 Экстракт красного вина также входит в состав многих фитопрепаратов. В исследованиях in vitro было показано, что ингибитором CYP3A4 является флавоноид красного вина ресвератрол. По ингибирующей активности он сопоставим с макролидами (эритромицином и тролеандомицином) [11]. Однако авторам не удалось найти связи между содержанием ресветрола в красном вине и его ингибирующей активностью по отношению к CYP3A4. Это, скорее всего, связано с тем, что и другие флавоноиды красного вина ингибируют CYP3A4 [11]. Показано, что еще один флавоноид красного вина — эпсилон-винеферин (димер ресвератрола), является ингибитором не только CYP3A4, но и CYP1A1, CYP1B1, CYP2B6 [39]. Способность флавоноидов красного вина ингибировать изоферменты цитохрома Р-450 может иметь клиническое значение при их взаимодействии с лекарственными средствами. В настоящее время имеется небольшое количество клинических исследований, в которых изучалось влияние красного вина на фармакокинетику лекарств. У здоровых добровольцев красное вино (Cabernet Sauvignon 1999; Ernest & Julio Gallo, Modesto, Calif) вызывало достоверное увеличение времени наступления максимального уровня фелодипина (субстрат CYP3A4) и его метаболита дигидрофелодипина [7]. На фоне приема красного вина имелась тенденция к повышению максимальной концентрации цизаприда (субстрат CYP3A4) в плазме крови и достоверно увеличивалось время ее наступления [36]. Эти изменения фармакокинетики лекарственных средств не приводили к изменению фармакодинамики, что скорее 9 всего связано с однократным, а не курсовым применением указанных препаратов. Показано также, что красное вино (Blackstone Merlot, 1996; Blackstone Winery, Graton, Calif), напротив, снижает биодоступность и максимальную концентрацию циклоспорина в плазме крови [45]. Противоречивые результаты, полученные в приведенных исследованиях, связаны, по-видимому, с различным содержанием флавоноидов, обладающих ингибирующим действием на изоферменты цитохрома Р-450. ВЛИЯНИЕ ФИТОПРЕПАРАТОВ НА АКТИВНОСТЬ ТРАНСПОРТЕРА ГЛИКОПРОТЕИНА-Р Гликопротеин-Р представляет собой АТФ-зависимый белок-переносчик, локализованный на апикальной мембране клеток слизистой оболочки кишечника (энтероцитах), гепатоцитов, эпителиоцитов почечных канальцев. Субстратами гликопротеина-Р являются сердечные гликозиды, блокаторы медленных кальциевых каналов, макролиды, фторхинолоны, ингибиторы ВИЧ-протеиназы, статины, многие противоопухолевые средства. В кишечнике гликопротеин-Р препятствует всасыванию лекарств, а в почках и в печени способствует активной секреции в мочу и желчь, соответственно [2]. Индукторы гликопротеина-Р способствуют уменьшению всасывания и ускорению выведения лекарственных средств, приводя к снижению содержания последних в крови и соответствующему ослаблению фармакологических эффектов. Напротив, ингибиторы гликопротеина-Р усиливают всасывание и угнетают выведение лекарств, что приводит к увеличению их уровня в организме и повышению риска развития нежелательных лекарственных реакций [2]. Имеются данные о том, что экстракт зверобоя является также индуктором гликопротеина-Р [13]. Совместное применение препаратов зверобоя с лекарственными средствами ― субстратами гликопротеина-Р приводит к снижению уровня этих лекарств в плазме крови, что может сказываться на эффективности фармакотерапии [12, 13]. Показано, что по описанному 10 механизму экстракт зверобоя влияет на уровень ингибиторов ВИЧ-протеиназ индинавира и саквинавира в крови [37] и, следовательно, снижает эффективность этих лекарств у больных ВИЧ-инфекцией. Оказалось также, что на фоне приема экстракта зверобоя отмечалось почти двукратное снижение содержание дигоксина в крови больных [12]. Мы оценивали влияние экстракта зверобоя на активность гликопротеина-Р по фармакокинетике его специфического субстрата фексофенадина. Индуцирующий эффект экстракта зверобоя по отношению к гликопротеину-Р был продемонстрирован не только у людей, но и у кроликов (рис. 2). Исходя из этого, можно предположить, что кроликов можно использовать в качестве модели для изучения взаимодействия лекарственных средств на уровне гликопротеина-Р. На основании данных экспериментальных исследований высказано предположение, что из всех компонентов экстракта зверобоя ответственным за индукцию гликопротеина-Р является гиперфорин [46]. В исследовании in vitro показано, что экстракт клевера лугового (Trifolium pratense) также способен индуцировать гликопротеин-Р, предположительно за счет биоханина А [49]. Следствием этого является повышение всасывания и угнетение выведения дигоксина и винбластина [50]. В опытах in vitro было показано, что ингибирующее влияние на гликопротеин-Р оказывали препараты плодов лимонника (Zanthoxyli Fructus), и соединением, ответственным за это действие, является цитронеллал. При этом препараты лимонника могут повышать концентрацию дигоксина в плазме крови, увеличивая риск дигиталисной интоксикации [48]. Поток данных о неблагоприятных взаимодействиях лекарственных средств с фитопрепаратами ставит вопрос: каким образом можно обеспечить высокую эффективность и безопасность совместного применения лекарств и фитопрепаратов? На наш взгляд, этот вопрос должен решаться комплексно. С одной стороны необходимо повышать уровень информированности врачей и пациентов о неблагоприятных взаимодействиях лекарств с фитопрепаратами, а с другой ― наладить систему целенаправленной экспертизы фитопрепаратов на 11 предмет их взаимодействия с лекарствами. Очевидно, что для подобной экспертизы необходимо проводить исследования по изучению влияния фитопрепаратов и их компонентов на активность изоферментов цитохрома Р-450 и гликопротеина-Р. Данные, полученные в подобных исследованиях, должны найти свое отражение в тексте инструкций по применению фитопрепаратов. Так, Управление по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами США в своей директиве, выпущенной в феврале 2000 г., указывает, что «не рекомендуется совместное применение экстракта зверобоя с контрацептивными препаратами для приема внутрь, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и ингибиторами ВИЧ-протеиназы» [20]. 12 ЛИТЕРАТУРА 1. Исследование «Здоровье нации 2005», www.rdeuropehealth.com 2. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты. ― М. ― Реафарм, ― 2004. 3. Кукес В.Г., Ших Е.В., Сычев Д.А., Булаев В.М., Раменская Г.В. // Вопросы питания. ― 2003. ―72(5). ― С. 39―43. 4. Пилат Т.П., Иванов А.А. Биологически активные добавки к пище (теория, производство, применение). ― М. ― 2002. ― С. 184―90, 646―656. 5. Anon, 2005. Dietary Supplements: Safe, Beneficial and Regulated. Council for Responsible Nutrition. http://www.crnusa.org/CRNRegQandA.html. Accessed February 2, 2005. 6. Bailey D.G., Dresser G.K. // Am. J. Cardiovasc. Drugs. ― 2004. ― 4(5). ― Р. 281―97. 7. Bailey D., Dresser G., Bend J. et al. // Clin. Pharmacol. Ther. ― 2003. ― 73.― P. 23―27. 8. Barone G.W., Gurley B.J., Ketel B.L., Abul-Ezz S.R. // Transplantation. ― 2001 ― 71. ―P. 239―241. 9. Budzinski J., Foster B., Vandenhoek S. // Phytomedicine. ― 2000. ―7(4). ― P. 273―82. 10. Burstein A. et al. // Clin. Pharmacol. Ther. ― 2000. ― 68(6). ― P? 11. Chan W.K., Delucchi A.B. // Life Sci. ― 2000. ― Nov. 10. ― 67(25). ― P. 3103―3112. 12. Dresser K. et al. // Clin. Pharmacol. Ther. ― 2003. ― 73 ― P. 32―43. 13. Dürr D., Stieger B., Kullak-Ublick G.A., Rentsch K.M., Steinert H.C., Meier P.J., et al. // Clin. Pharmacol. Ther. ― 2000. ― 68. ― P. ― 598―604. 14. Egashira K., Fukuda E., Onga T., Yogi Y., Matsuya F., Koyabu N., Ohtani H., Sawada Y. // Transplantation. ―2003, Apr 15. ― 75(7) ― P. 1057. 15. Foster D., Phillips R., Hamel M., Eisenberg D.M. // J. Am. Geriatr. Soc. ― 2000. ― 48. ―1560―1565. 13 16. Fugh-Berman A., Ernst E. // Br. J. Clin. Pharmacol. ― 2001. ― 52. ― P. 58―795. 17. Ganzera M., Schneider Р., Stuppner Н. // Life Sci. ― 2006. ― 78 ― P. 856― 861. 18. Gorski J.C., Hamman M.A., Wang Z., Vasavada N., Huang S., Hall S.D. // Clin. Pharmacol. Ther. ― 2002. ― 71― P. 25. 19. Gorski С., Huang HM., Pinto A., Hamman M.A., Hilligoss J.K., Zaheer N.A., Desa Mi., Miller M., Hall S.D. // Clin. Pharmacol. Ther. ― 2004. ― 75. ― P. 36―48. 20. Guerra M.C., Speroni E., Broccoli M., et al. // Life Sci. ― 2000, Nov 3 ―67(24) ― P. 2997―3006. 21. Guo L.Q., Taniguchi M., Chen Q.Y., Baba K., Yamazoe Y. // Jpn. J. Pharmacol. ― 2001, Apr ― 85(4) ― P. 399―408. 22. Gurley J. et al. // Clin. Pharmacol. Ther. ― 2002. ― 72 (3) ― P. 276―287. 23. Henney J. // JAMA ― 2000. ― 283(13). 24. Hensrud DD, Engle DD, Scheitel SM. // Mayo Clin. Proc. ― 1999.― 74. ― P. 443―447. 25. Huang S.M., Hall S., Watkins P., Love L.A., Serabjit-Singh C., Betz J.B., Hoffman F.A., Honig P., Coates P.M., Bull J., Chen S.T., Kearns G.L, Murray M.D. // Clin. Pharmacol. Ther. ― 2004. ― 75(1). ― P. 21―24. ― 26. Iwata H, Tezuka Y., Kadota S., Hiratsuka A., Watabe T // DMD. 2004. ― 32. ― P. 1351 ―1358. 27. Izzo A.A., Ernst E. // Drugs. ― 2001. ― 61. ― P. 2163―2175. 28. Kobayashi M., Saitoh H., Seo S., Butterweck V., Nishibe S. // Biol. Pharm. Bull. ― 2004 ― 27(10) ― P. 1649—1652. 29. Kaufman D.W., Kelly J.P., Rosenberg L., Anderson T.E., Mitchell A.A. // JAMA. ― 2004. ― 287. ― P. 337―344. 30. Kessler R.C., Davis R.B., Foster D.F., Van Rompay M.I., Walters E.E., Wilkey S.A., et al. // Ann. Intern. Med. ― 2001. ― 135. ― P. 262―268. 14 31. Klepser T.B., Doucette W.R., Horton M.R., Buys L.M., Ernst M.E., Ford J.K. et al. // Pharmacotherapy. ― 2000.― 20.― P. 83―87. 32.Kristoffersen S.S., Atkin P.A., Shenfield G.M // Lancet. ― 1996.― P. 347―972. 33. Lown, K.S., Bailey D. G., Fontana R. J. Janardan S.K., Adair C. H., Fortlage L. A., Brown M. B., Guo W., Watkins P. B.//. J. Clin. Invest. ― 1997. ― 99. ―2545―2553. 34. Moore L.B., Goodwin B., Jones S.A., Wisely G.B., Serabjit-Singh C.J., Willson T.M. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. ― 2000. ― 97.― P. 7500―7502. 35. Nishikawa M., Ariyoshi N., Kotani A. et al. // Drug Metab. Pharmacokin. ― 2004. ― 19 (4). ― P. 280―289. 36. Offman E.M., Freeman D.J., Dresser G.K., Munoz C., Bend J.R., Bailey D.G. // Clin. Pharmacol. Ther. ― 2001, Jul. ― 70(1). ―P. 17―23. 37. Piscitelli S.C., Burstein A.H., Chaitt D., Alfaro R.M., Falloon J. // Lancet. ― 2000. ― 355. ― P. 547―548. 38. Pitetti R., Singh S., Hornyak D., Garcia S.E., Herr S. // Pediatr. Emerg. Care. ― 2001― 17. ― P. 165-169. 39. Piver B., Berthou F., Dreano Y., Lucas D. // Life Sci. ― 2003, Jul 18. ― 73(9). ― P. 1199―1213. 40. Raucy J.L.// Toxicology. ― 1995. ― 105. ― P. 217―223. 41. Ruschitzka F., Meier P.J., Turina M., Luscher T.T., Noll G. // Lancet. ― 2000. 355:548-9. 42. Smith M., Lin K., Zheng Y., et al. // Clin. Pharmaco.l Ther. ― 2001, Feb. ― 69(2). ― Abstract PIII―89. 43. Sridar С., Goosen T., Kent U., Williams J., Hollenberg P. // DMD. ― 2004. ― 32. ― P. 587―594. 44. Sugimoto K., Ohmori M., Tsuruoka S., Nishiki K., Kawaguchi A., Harada K. et al. // Clin. Pharmacol. Ther. ― 2001. ― 70. ― P. 518―524. 45. Tsunoda S., Harris R., Christians U. et al. // Ibid. ― 2001. ― 70. ― P. 462―467. 15 46. Wang Z., Gorski J.C., Hamman M.A., Huang S., Lesko L.J., Hall S.D. // Ibid. ― 2001. ― 70. ― P. 317―326. 47. Yang C.S., Chhabra S.K., Hong J., Smith T.J. // J. Nutr. ― 2001. ― 131. ― 1041S―1045S. 48. Yoshida N., Takagi A., Kitazawa H., Kawakami J., Adachi I .// Toxicol. Appl. Pharmacol. ― 2005. ― 209. ― P. 167 – 173. 49. Yoon Y.R., Kim M.J, Shin M.S. et al. // Clin. Pharmacol. Ther. ― 2001, Feb. 69(2). ― Abstract PIII―97. 50. Zhang S., Morris M.E. // J. Pharmacol. Exp. Ther. ― 2003, Mar. ― 304(3). ― P. 1258―1267. 51. Zhang S., Morris M.E. // Pharm. Res. ― 2003, Aug. ― 20(8) ―P. 1184―1191. 16 Рисунок 1. Суточная доза гиперфорина в препаратах зверобоя и выраженность индукции CYP3A4 (по уменьшению AUC мидазолама). 17 А Содержание препарата в плазме крови, нг/мл 400,0 до приема негрустина 350,0 300,0 250,0 200,0 150,0 после приема негрустина 100,0 50,0 0,0 0 5 10 15 20 Время после приема препарата, ч Б Содержание препарата в плазме крови, нг/мл 400,0 350,0 до приема негрустина 300,0 250,0 200,0 150,0 после приема негрустина 100,0 50,0 0,0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Время после приема Телфаста, ч Рисунок 2. Влияние экстракта зверобоя на активность гликопротеина-Р, оцененной по фармакокинетике фексофенадина у человека (А) и кроликов (Б)
