13. М-и Н-хол мим. Антихолинэстераз

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН
ТАШКЕНТСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ
КАФЕДРА ФАРМАКОЛОГИИ
«УТВЕРЖДАЮ»
проректор по учебной работе ТМА
профессор
Тешаев О.Р.
«_____»____________2013
Предмет: фармакология
ЛЕКЦИЯ
для студентов 3 курса лечебного, медико-педагогического и
медико-профилактического факультетов
на тему:
«M- и Н-ХОЛИНОМИМЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА.
М- и Н-ХОЛИНОБЛОКИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА.
АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ СРЕДСТВА»
Ташкент – 2013
Составители: Чирко М.Ю. - доцент кафедры фармакологии
Лекция рассмотрена на:
- заседании кафедры, протокол № ____
от «____»______________2013 г.
Зав. кафедрой фармакологии, проф.
Шаисламов Б.Ш.
- заседании цикло-предметной секции медико-биологических дисциплин
ЦМК ТМА,
протокол № _____ от «____»______________2013 г.
Председатель ЦПС медико-биологических дисциплин,
проф.
Юлдашев А.Ю.
Модель технологии обучения на лекции по предмету фармакология
М- и Н-холиномиметичесике средства. М- и Н-холиноблокирующие средства.
Антихолинэстеразные средства
Количество студентов: 20-40
Время - 2 часа (90 мин)
Форма тематического занятия: лекция - информация
План лекции
1. Общая характеристика холинергических средств.
2. Основные свойства М- и Н-холиномиметических средств и М- и Нхолиноблокирующих средств. Показания к их применению.
3. Классификация антихолинэстеразных средств.
4. Фармакодинамика, фармакокинетика антихолинэстеразных средств.
Тема.
Цель лекции:
сформировать знание о М- и Н-холиномиметических, М- и Нхолиноблокирующих и антихолинэстеразных средствах.
Педагогические задачи:
Результаты учебной деятельности:
- ознакомить с общим представлением о
студент должен:
холинергических средствах;
рассказать
общую
характеристику
- объяснить показания к применению М- и холинергических средств;
Н-холиномиметических,
Ми
Н- - перечислить показания к применению М- и Нхолиноблокирующих
и холиномиметических, М- и Н-холиноблокирующих
антихолинэстеразных средств;
и антихолинэстеразных средства;
рассказать
классификацию - рассказать классификацию антихолинэстеразных
антихолинэстеразных средств;
средств;
- раскрыть особенности фармакодинамики, - описать фармакодинамику, фармакокинетику Мфармакокинетики
Ми
Н- и Н-холиномиметиков, М- и Н-холиноблокаторов и
холиномиметических,
Ми
Н- антихолинэстеразных средств.
холиноблокирующих
и
антихолинэстеразных средства.
Методы и
техника обучения
Средства обучения
Формы обучения
Условия обучения
Способы и средства
обратной связи
Лекция – информация,
Техники: блиц-опрос, фокусирующие вопросы.
Текст лекции, лазерный проектор, визуальные материалы,
информационное обеспечение.
Коллективная, фронтальная работа.
Аудитория, приспособленная для работы с ТСО.
Устные вопросы.
Этапы
время
1 этап
Введение
(5 минут)
2 этап
Актуализация
знаний
(5 минут)
3 этап
Информационный
(75 минут)
4 этап
Заключительный
(5 минут)
Технологическая карта лекции
Деятельность
Преподавателя
1.1.Сообщает тему, цель, планируемые результаты
лекции, план ее проведения.
Студента
1.1.Слушают.
2.1. С целью актуализации знаний студентов задает
фокусирующие вопросы:
 Как вы думаете, какие симптомы вызывает
ацетилхолин?
 На какие группы делятся холинергические
средства?
 В чем заключается механизм
антихолинэстеразных средств?
3.1. Последовательно излагает материал лекции по
вопросам плана с выведением на экран слайдов и
комментируя
их
содержание.
Акцентирует
внимание на ключевых моментах темы, предлагает
их записать.
3.2. Проводит блиц-опрос и использует систему
фокусирующих вопросов:
- Какова локализация М- и Н-холинорецепторов?
- Как действуют на глаз М- и Н-холиномиметики?
- Когда применяется карбахолин?
- Когда применяются М- и Н-холиноблокаторы?
- Как влияют на ЖКТ антихолинэстеразные
средства?
- Какие препараты применяются при глаукоме?
- Когда назначаются антихолинэстеразные
средства?
- Что назначают при отравлении
антихолинэстеразными средствами?
- Каков механизм действия реактиваторов
холинэстеразы?
2.1. Отвечают на
вопросы.
4.1.Делает итоговое заключение по теме,
концентрирует внимание студентов на главном,
сообщает о важности проделанной работы для
будущей профессиональной деятельности.
4.2. Предлагает студентам задавать вопросы и
отвечает на них.
4.1.
Слушают,
записывают.
3.1. Обсуждают
содержание
слайдов.
Записывают
необходимую
информацию
в
лекционную
тетрадь.
3.2. Отвечают на
вопросы.
4.2.
Уточняют,
задают вопросы.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА,
ВЛИЯЮЩИЕ НА ЭФФЕРЕНТНУЮ ИННЕРВАЦИЮ
Эфферентная иннервация включает вегетативные нервы (иннервируют внутренние
органы, кровеносные сосуды, железы) и двигательные нервы скелетных мышц.
Вегетативную иннервацию в зависимости от медиатора, выделяющегося в
нейро-эффекторных
синапсах,
подразделяют
на
холинергическую,
или
парасимпатическую (медиатор — ацетилхолин), и адренергическую, или
симпатическую (медиатор — норадреналин), иннервацию.
Вегетативные нервы состоят из двух нейронов: преганглионарных и
ганглионарных. В холинергической иннервации тела преганглионарных нейронов
имеют краниосакральную локализацию. Краниальные ядра находятся в среднем и
продолговатом мозге. В данном случае холинергические волокна идут в составе
черепных нервов: III (n.oculomotorius), VII (n.facialis), IX (n.glossopharyngeus) и X
(n.vagus) пар. В сакральном отделе преганглионарные нейроны берут начало из
боковых рогов серого вещества спинного мозга.
В адренергической иннервации тела преганглион арных нейронов в
основном расположены в боковых рогах торако-люмбального отдела (C8, Th1—L3)
спинного мозга.
Аксоны преганглионарных нейронов холинергической и адренергической
иннервации заканчиваются в вегетативных ганглиях, где они образуют
синаптические контакты с ганглионарными нейронами. Симпатические ганглии
расположены вне органов, а парасимпатические — чаще всего интраорганно.
Медиатором в симпатических и парасимпатических ганглиях является ацетилхолин.
Как уже отмечалось, вегетативная холинергическая и адренергическая
иннервация состоит из двух нейронов. Исключением являются лишь эфферентные
нервы мозгового вещества надпочечников, образованного из хромаффинных
клеток. Последние эмбриогенетически родственны нейронам симпатических
ганглиев. Поэтому в иннервации мозгового вещества надпочечников участвуют
только «преганглионарные» (холинергические) нейроны, медиатором которых
является ацетилхолин. Таким образом, в данном случае имеется однонейронный
путь. При раздражении этих нейронов из хромаффинных клеток надпочечника
освобождается адреналин.
Кроме того, имеются данные, что в иннервации внутренних органов
принимают участие и так называемые п у р и н е р г и ч е с к и е в о л о к н а
(постганглионарные).
В
их
окончаниях
в
везикулах
содержится
аденозинтрифосфат (АТФ), которому и придается роль возможного медиатора.
Нервные окончания (варикозные утолщения) выделяют АТФ и продукты его
распада. Стимуляция пуринергических волокон оказывает угнетающее влияние
на гладкие мышцы кишечника, а также, возможно, вызывает ра сслабление
бронхиальных мышц, приводит к сокращению мочевого пузыря и
вазодилатации. Считают, что существует два типа пуриновых рецепторов: Р 1
(более чувствительные к аденозину, чем к АТФ) и Р 2 (более чувствительные к
АТФ, чем к аденозину). Для P 1 -рецепторов конкурентными антагонистами
являются метилксантины, для Р 2 -рецепторов таковых пока нет.
Двигательные нейроны, иннервирующие скелетные мышцы, являются
холинергическими (нервно-мышечная передача осуществляется посредством
ацетилхолина). Начинаются они в передних рогах спинного мозга, а также в
ядрах отдельных черепных нервов и идут, не прерываясь, до концевых
пластинок скелетных мышц.
В данном разделе систематика лекарственных средств, влияющих на
эфферентную иннервацию, построена исходя из их направленности действия на
синапсы с ацетилхолиновой или норадреналиновой медиацией нервного возбуждения.
Выделяют две основные группы веществ: средства, влияющие на холинергические
синапсы, и средства, влияющие на адренергические синапсы.
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ
НА ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ
В холинергических синапсах передача возбуждения осуществляется посредством
ацетилхолина.
Ацетилхолин синтезируется в цитоплазме окончаний холинергических нейронов.
Образуется он из холина и ацетилкоэнзима А (митохондриального происхождения)
при
участии
цитоплазматического
энзима
холинацетилазы
(холинацетилтрансферазы). Депонируется ацетилхолин в синаптических пузырьках
(везикулах). В каждом из них находится несколько тысяч молекул ацетилхолина.
Нервные импульсы вызывают освобождение ацетилхолина в синаптическую щель,
после чего он взаимодействует с холинорецепторами, расположенными на
постсинаптической мембране.
Структура холинорецепторов окончательно не установлена. По имеющимся
данным, холинорецептор нервно-мышечных синапсов представляет собой
тетрамерный липопротеин.
Холинорецепторы разной локализации обладают неодинаковой чувствительностью
к фармакологическим веществам. На этом основано выделение так называемых
мускариночувствительных и никотиночувствительных холинорецепторов (мхолинорецепторы и н-холинорецепторы). М-холинорецепторы расположены в
постсинаптической мембране клеток эффекторных органов у окончаний
постганглионарных холинергических (парасимпатических) волокон, а также имеются
в центральной нервной системе (в коре головного мозга, ретикулярной формации).
Установлена гетерогенность м-холинорецепторов разной локализации, что проявляется
в их неодинаковой чувствительности к фармакологическим веществам.
Н-холинорецепторы находятся в постсинаптической мембране ганглионарных
клеток у окончаний всех преганглионарных волокон (в симпатических и
парасимпатических ганглиях), мозговом слое надпочечников, синокаротидной зоне,
концевых пластинках скелетных мышц и центральной нервной системе (в
нейрогипофизе, клетках Реншоу и др.). Чувствительность к веществам разных
н-холинорецепторов неодинакова. Так, например, н-холинорецепторы вегетативных
ганглиев существенно отличаются от н-холинорецепторов скелетных мышц. Этим
объясняется возможность избирательного блока ганглиев (ганглиоблокирующими
средствами) или нервно-мышечной передачи (курареподобными препаратами).
Взаимодействуя с холинорецепторами и изменяя их конформацию, ацетилхолин
изменяет проницаемость постсинаптической мембраны. При возбуждающем эффекте
ацетилхолина ионы натрия проникают внутрь клетки, что ведет к деполяризации
постсинаптической мембраны. Первоначально это проявляется локальным
синаптическим потенциалом, который, достигнув определенной величины, генерирует
потенциал действия. Местное возбуждение, ограниченное синаптической областью,
распространяется по всей мембране клетки.
Действие ацетилхолина очень кратковременно, так как он быстро гидролизируется
ферментом ацетилхолинэстеразой (например, в нервно-мышечных синапсах) или
диффундирует из синаптической щели (в вегетативных ганглиях). Холин,
образующийся при гидролизе ацетилхолина, в значительном количестве (50%)
захватывается пресинаптическими окончаниями, транспортируется в цитоплазму,
где вновь используется для биосинтеза ацетилхолина.
Вещества могут воздействовать на следующие этапы синаптической передачи:
1)синтез ацетилхолина; 2) процесс освобождения медиатора; 3) взаимодействие
ацетилхолина с холинорецепторами; 4) энзиматический гидролиз ацетилхолина; 5)
захват пресинаптическими окончаниями холина, образующегося при гидролизе
ацетилхолина.
Так, на уровне пресинаптических окончаний действует карбахолин, усиливающий
выделение ацетилхолина, а также ботулиновый токсин, препятствующий
освобождению медиатора. Транспорт холина через пресинаптическую мембрану
(обратный нейрональный захват) угнетает гемихолиний, который применяют для
анализа действия веществ в эксперименте. Непосредственное влияние на
холинорецепторы оказывают холиномиметические (ацетилхолин, пилокарпин, цитизин)
и
холиноблокирующие
средства
(м-холиноблокаторы,
ганглиоблокаторы,
курареподобные средства). Для угнетения фермента ацетилхолинэстеразы могут
быть использованы антихолинэстеразные средства (прозерин и др.).
В качестве лекарственных препаратов наибольший интерес представляют
вещества, влияющие на холинорецепторы и ацетилхолинэстеразу. Вещества,
влияющие
на
холинорецепторы,
могут
оказывать
стимулирующее
(холиномиметическое) или угнетающее (холиноблокирующее) влияние. Основой
классификации таких средств является направленность их действия на
определенные холинорецепторы. Исходя из этого принципа, препараты, влияющие на
холинергические синапсы, могут быть систематизированы следующим образом.
1. Средства, влияющие на м- и н-холинорецепторы
М,н-холиномиметики
М,нхолиноблокаторы
Ацетилхолин
Карбахолин
Циклодол
2. Антихолинэстеразные средства
Физостигмина салицилат
Прозерин
Галантамина гидробромид
Фосфакол
3. Средства, влияющие на м-холинорецепторы
М-х о л и но м и м ет и к и
(м у с к а р и н о м и м ет и че с к и е
Пилокарпина гидрохлорид
Ацеклидин
средства)
М-холиноблокаторы
(антихолинергические, атропиноподобные
средства)
Атропина сульфат
Скополамина гидробромид
Платифиллина гидротартрат
Метацин
4. Средства, влияющие на н-холинорецепторы
Н-хо л и н о м и м ет и ки
(н и кот и н о м и м ет и че с ки е
Цититон
Лоб ели н а г и д рохлори д
средства)
Н-х о л и н о б л о к а т о р ы
Ганглиоблокирующие средства
Бензогексоний
Пентамин
Гигроний
Пирилен
Арфонад
Курареподобные средства (миорелаксанты периферического действия)
Тубокурарина хлорид
Панкурония бромид
Анатруксоний
Пипекурония бромид
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА МУСКАРИНОИ НИКОТИНОЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ
СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ
М- И Н-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ (М,Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ)
К веществам этой группы относятся ацетилхолин и его аналоги.
Ацетилхолин, являющийся медиатором в холинергических синапсах, представляет собой сложный эфир холина и уксусной кислоты и относится к
моночетвертичным аммониевым соединениям (см. структуру: R = CH3). В качестве лекарственного препарата его практически не применяют, так как
действует он очень кратковременно (несколько минут). Вместе с тем
а ц е т и л х о л и н (обычно в виде хлорида: Г = Сl) широко используют в
экспериментальной физиологии и фармакологии.
(СН3)3N +—СН2—СН2—О—СО—R • Г-.
а)
R = CH3
б)
R = NH2
Ацетилхолин оказывает прямое стимулирующее влияние на м- и
н-холинорецепторы. При системном действии ацетилхолина преобладают
м-холиномиметические эффекты: брадикардия, расширение сосудов, повышение тонуса и сократительной активности мышц бронхов, желудочно-кишечного тракта, увеличение секреции желез бронхов, пищеварительного
тракта и др. Все эти эффекты в основном аналогичны тому, что наблюдается
при раздражении соответствующих холинергических (парасимпатических)
нервов. Стимулирующее влияние ацетилхолина на н-холинорецепторы
вегетативных ганглиев (симпатических и парасимпатических) также имеет
место, но оно маскируется м-холиномиметическим действием. Нхолиномиметический эффект легко выявляется при блоке м-холинорецепторов
(например, м-холиноблокатором атропином). На таком фоне ацетилхолин в
значительных дозах вместо снижения артериального давления вызывает
прессорный эффект за счет возбуждения н-холинорецепторов симпатических
ганглиев и мозгового слоя надпочечников.
Ацетилхолин оказывает стимулирующее влияние на н-холинорецепторы
скелетных мышц. В центральной нервной системе также имеются
холинорецепторы, чувствительные к ацетилхолину. Следует учитывать, что в
очень высоких (нефизиологических) концентрациях ацетилхолин может
вызывать угнетение холинергической передачи.
В медицинской практике иногда применяют аналог ацетилхолина
к а р б а х о л и н (см. структуру: R=NH 2 , Г=С1). Карбахолин отличается от
ацетилхолина стойкостью. Он не гидролизуется ацетилхолинэстеразой и
поэтому действует довольно продолжительно (в течение 1 — 1 1 / 2 ч).
Считают, что карбахолин оказывает не только прямое холиномиметическое
влияние, но стимулирует также освобождение ацетилхолина из
пресинаптических окончаний. Спектр фармакологического действия
карбахолина такой же, как и ацетилхолина. Определяется он влиянием на
м- и н-холинорецепторы. Применяют карбахолин иногда при повышенном
внутриглазном давлении (при глаукоме).
АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ СРЕДСТВА
Инактивация медиатора ацетилхолина осуществляется в основном ферментом ацетилхолинэстеразой. Последняя локализуется в значительных количествах у мест выделения ацетилхолина, в постсинаптической мембране (у
окончаний постганглионарных холинергических волокон, у окончаний
двигательных нервов, в центральной нервной системе, вегетативных ганглиях и
др.). Это способствует быстрому энзиматическому гидролизу ацетилхолина с
превращением его в холин и уксусную кислоту (ацетаты).
Ацетилхолинэстераза взаимодействует с ацетилхолином преимущественно
в двух участках своей молекулы — в анионном и эстеразном центрах. С
анионным центром за счет электростатических сил связывается положительно
заряженный четвертичный атом азота ацетилхолина, а с эстеразным центром
— углерод его карбонильной группы.
Очевидно, что холинергическая передача в значительной степени зависит
от соотношений концентрации выделяющегося ацетилхолина и активности
ацетилхолинэстеразы. Одна из возможностей облегчения нарушенной передачи
возбуждения заключается в ингибировании ацетилхолинэстеразы. С этой
целью применяют так называемые антихолинэстеразные средства. Основные
эффекты их связаны с тем, что эти средства блокируют ацетилхолинэстеразу и,
следовательно, препятствуют гидролизу ацетилхолина. Это проявляется более
выраженным и продолжительным действием его на холинорецепторы. Таким
образом, эти препараты действуют аналогично м,н-холиномиметикам, но
эффект антихолинэстеразных средств опосредован через ацетилхолин.
Отдельные препараты (например, прозерин) оказывают и некоторое прямое
холиномиметическое действие.
Исходя из стойкости взаимодействия антихолинэстеразных препаратов с
ацетилхолинэстеразой, их можно подразделить на две группы:
I. Обратимого д е й с т в и я
Физостигмина салицилат
Прозерин
Галантамина
гидробромид
II. «Необратимого» д е й с т в и я
Фосфакол
Ингибирование ацетилхолинэстеразы происходит за счет тех же участков
фермента, с которыми связывается ацетилхолин. Одни препараты
взаимодействуют с анионными и эстеразными центрами (прозерин), другие —
только с анионными (эдрофоний) или только с эстеразными центрами
(большинство фосфорорганических соединений). Кроме того, в связывании
антихолинэстеразных средств с ацетилхолинэстеразой значительную роль
играет гидрофобное взаимодействие.
Препятствуя гидролизу ацетилхолина, антихолинэстеразные средства
усиливают и пролонгируют его мускарино- и никотиноподобные эффекты. Мхолиномиметическое действие проявляется в повышении тонуса и сократительной активности ряда гладких мышц (круговая мышца радужки и
ресничная мышца глаза, мышцы бронхов, желудочно-кишечного тракта,
мочеточников, желчных путей и др.). В терапевтических дозах
антихолинэстеразные средства обычно вызывают брадикардию, работа сердца
снижается, скорость распространения возбуждения по проводящим путям
сердца замедляется. Артериальное давление снижается. При введении
препаратов в больших дозах может возникнуть тахикардия (влияние на частоту
сокращений сердца связано не только с возбуждением его мхолинорецепторов, но также со стимуляцией холинорецепторов симпатических
ганглиев, мозгового слоя надпочечников и центров продолговатого мозга).
Секрецию желез (бронхиальных, пищеварительных, потовых и др.),
имеющих холинергическую иннервацию, антихолинэстеразные средства усиливают.
Никотиноподобные эффекты проявляются в отношении нервно-мышечной
передачи, вегетативных ганглиев. В малых дозах антихолинэстеразные средства
облегчают передачу возбуждения на скелетные мышцы и в вегетативных
ганглиях, а в больших дозах оказывают угнетающее действие.
На центральную нервную систему в малых дозах антихолинэстеразные
средства оказывают стимулирующее влияние (возникает десинхронизация
ЭЭГ, укорачивается время ряда рефлекторных реакций). В больших и
особенно в токсических дозах эти вещества угнетают центральную нервную
систему.
Значительный
практический
интерес
представляет
влияние
антихолинэстеразных препаратов на некоторые функции глаза, тонус и
моторику желудочно-кишечного тракта и мочевого пузыря, нервно-мышечную
передачу и центральную нервную систему.
Антихолинэстеразные средства влияют на глаз следующим образом:
а) вызывают сужение зрачков (миоз) , что связано с опосредованным
возбуждением м-холинорецепторов круговой мышцы радужки (m. sphincter
pupillae) и сокращением этой мышцы;
б) снижают внутриглазное давление. Последнее является результатом
миоза. Радужка при этом становится тоньше, в большей степени
раскрываются углы передней камеры глаза и в связи с этим улучшается
отток (реабсорбция)
внутриглазной
жидкости
через
Фонтановы
пространства (пространства радужно-роговичного угла) в Шлеммов канал
(венозную пазуху склеры);
в) вызывают спазм аккомодации. В данном случае вещества
опосредованно стимулируют м-холинорецепторы ресничной мышцы (m.
ciliaris), имеющей только холинергическую иннервацию. Сокращение
последней расслабляет Циннову связку (ресничный поясок) и увеличивается
кривизна хрусталика. Глаз устанавливается на ближнюю точку видения.
Способность антихолинэстеразных средств снижать внутриглазное давление широко используется при лечении глаукомы.
На моторику желудочно-кишечного тракта антихолинэстеразные
средства оказывают стимулирующее влияние [опосредованное через м- и нхолинорецепторы холинергической иннервации и Ауэрбахово сплетение
(межмышечное сплетение)]. Тонус и сократительная активность мышц
мочевого пузыря тоже повышается. Эти эффекты используют для устранения
атонии кишечника или мочевого пузыря.
Благодаря облегчению нервно-мышечной передачи антихолинэстеразные
препараты эффективны при миастении, а также в качестве антагонистов
курареподобных средств антидеполяризующего (конкурентного) типа
действия.
Стимулирующее влияние на центральную нервную систему представляет
интерес для улучшения течения рефлекторных реакций. Это находит
применение при лечении остаточных явлений после полиомиелита и ряде
других неврологических нарушений.
Выбор препаратов определяется их активностью, способностью проникать
через тканевые барьеры, длительностью действия, наличием раздражающих
свойств, токсичностью. При глаукоме используют п р о з е р и н (неостигмина
метилсульфат), ф и з о с т и г м и н , ф о с ф а к о л (растворы их закапывают в
конъюнктивальный мешок). Галантамин с этой целью не назначают, так как он
оказывает раздражающее действие и вызывает отек конъюнктивы.
Для резорбтивного действия (при миастении, атонии кишечника и
мочевого пузыря, после полиомиелита, в качестве антагонистов
антидеполяризующих
курареподобных
средств)
обычно
выбирают
относительно малотоксичные средства — прозерин и галантамин, реже —
физостигмин.
Через гематоэнцефалический барьер лучше проникает г а л а н т а м и н
(нивалин) (третичный амин), чем прозерин (четвертичная аммониевая
соль). В связи с этим при лечении остаточных явлений после перенесен ного
полиомиелита галантамин более эффективен. Галантамин действует
продолжительнее, чем прозерин, но эффект развивается медленнее, чем у
последнего.
Для
резорбтивного
действия
могут
быть
также
назначены
п и р и д о с т и г м и н а б р о м и д (калимин, местинон) и о к с а з и л (амбенония
хлорид) , действующие более продолжительно, чем прозерин.
Э д р о ф о н и й (тензилон) действует очень кратковременно и используется
в качестве антагониста антидеполяризующих миорелаксантов.
Возможно отравление антихолинэстеразными препаратами. Оно связано в
основном с накоплением в организме высоких концентраций ацетилхолина, а
также с прямым возбуждением холинорецепторов. Наиболее часто
отравления наблюдаются при применении фосфорорганических соединений
(ФОС), которые вследствие своей выраженной липофильности быстро
всасываются при любых путях введения (в том числе при накожном нанесении)
и ингибируют ацетилхолинэстеразу на длительный срок. Острые отравления
ФОС требуют безотлагательного вмешательства врача. Прежде всего следует
удалить ФОС с мест введения. Если это кожный покров или слизистые
оболочки, их необходимо тщательно промыть 3—5% раствором натрия
гидрокарбоната. При попадании веществ в пищеварительный тракт
промывают желудок, дают адсорбирующие и слабительные средства, назначают
высокие сифонные клизмы. Эти мероприятия проводят многократно до
исчезновения выраженных проявлений интоксикации. Если ФОС поступило в
кровь, следует ускорить его выведение с мочой (с помощью форсированного
диуреза). Эффективными способами очищения крови от ФОС являются
гемосорбция, гемодиализ и перитонеальный диализ.
Важный компонент лечения острых отравлений ФОС — применение мхолиноблокаторов (атропин и атропиноподобные средства), а также так
называемых реактиваторов холинэстеразы. К последним относится ряд
соединений, содержащих в молекуле оксимную группу (—NOH):
д и п и р о к с и м (тримедоксима бромид, ТМВ-4), и з о н и т р о з и н . Они
взаимодействуют с остатками ФОС, связанными с ацетилхолинэстеразой,
высвобождая фермент и восстанавливая его физиологическую активность.
Дипироксим, являющийся четвертичным аммониевым соединением, плохо
проникает в центральную нервную систему, а третичный амин изонитрозин —
хорошо.
Следует учитывать, что реактиваторы холинэстеразы восстанавливают
лишь часть ацетилхолинэстеразы и действие их развивается недостаточно
быстро. В связи с этим при отравлении ФОС наиболее целесообразно
комбинированное
применение
реактиваторов
холинэстеразы
и
мхолиноблокаторов. Назначают реактиваторы холинэстеразы парентерально.
При необходимости их вводят несколько раз.
Кроме того, следует проводить симптоматическую терапию. Необходимо
постоянно следить за дыханием больного. Учитывая, что ФОС вызывают
гиперсекрецию желез, следует проводить туалет полости рта и удалять
секрет из трахеи и бронхов. При необходимости проводят вспомогательное
или искусственное дыхание. При психомоторном возбуждении вводят
аминазин, сибазон (диазепам), натрия оксибутират и другие препараты
угнетающего типа действия.
Заключение по итогам лекции.
При назначении лекарственных средств обязательно необходимо
учитывать индивидуальные особенности организма и его состояние, т.к.
чувствительность к лекарственным средствам меняется в зависимости от
возраста, пола, генетических факторов, эффект препаратов может также
зависеть от состояния организма, в частности, от патологии при которой их
назначают, соответственно изменяется
и предполагаемый эффект
лекарственных средств.
Таким образом, врачу общей практики при назначении М- и Нхолиномиметиков, М- и Н-холиноблокаторов и антихолинэстеразных средств
необходимо анализировать их фармакокинетические и фармакодинамические
особенности и факторы, влияющие на них.
Литература
Основная:
1. Харкевич Д.А. Фармакология. Учебник. М.: Медицина, 2001, 2005.
2. Харкевич Д.А. Общая рецептура. Учебное пособие. М.: Медицина, 1982.
3. Харкевич Д.А. Руководство к практическим занятиям по фармакологии.
Учебное пособие. М.: Медицина, 1988.
4. Азизова С.С. Фармакология. Учебник. Ташкент: Ибн-Сино, 2000, 2002, 2006.
Дополнительная:
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Справочник. М.: Медицина,
2001, 2005.
2. Справочник Видаль. М., 2010, 2011.
3. Фахрутдинов С.Ф. Фармакология. Учебник. Ташкент: Ибн-Сино, 1995.
4. Махсумов М.Н., Маликов М.М. Фармакология. Учебник. Ташкент: Ибн-Сино,
1997.
5. Кацунг Б.Г. Базисная и клиническая фармакология. Монография. СанктПетербург – Москва, 1998.
6. Хакимов З.З., Азимов М.М., Зайцева О.А., Раджапова Ш.Ж. Умумий
рецептура. Учебное пособие. Ташкент, 2005.
7. Холматов Х.Х., Харламов И.А. Основные лекарственные растения Средней
Азии. Монография. Ташкент: Медицина, 1984.
8.
Общая
врачебная
практика.
Клинические
рекомендации
и
фармакологический справочник. Под. Ред. И.Н. Денисова, Ю.Л. Шевченко, Ф.Г.
Назырова. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005.
9. ://www.cibis.ru/catalogue/pharmacology_pharmacy_toxicology/a/sites/
52185.html; ://medvedev-ma.narod.ru/farmakologia/0.htm;
10.http://max.1gb.ru/farm/;
11. ://nmu-student.narod.ru/farmacology;
12. ://shop.medicinform.net/showtov.asp?FND=&Cat_id=298696;
13. ://www.ronl.ru/formakologiya/; ://www.evrocet.ru/cshop/book-18921;
14. ://www.vsma.ac.ru/~pharm/; ://WWW.JEDI.RU/book-189216-115.html.