Новый англо-русский медицинский словарь

http://bankrabot.com/work/work_21386.html 800 рублей
Аберрация хромосомная (или хромосомная аномалия) - обобщенное название любого из
типов хромосомных мутаций: делеций, транслокаций, инверсий, дупликаций. Иногда также
обозначают и геномные мутации (анеуплодии, трисомии и т.д.).
Авторадиография – способ обнаружения вещества, меченного радиоактивным изотопом,
путем наложения на чувствительную пленку.
Акроцефалия (оксицефалия) – высокий «башенный» череп.
Аллель — одна из двух или более альтернативных форм гена, каждая из которых
характеризуется уникальной последовательностью нуклеотидов; аллели, как правило,
отличаются последовательностями нуклеотидов.
Аллель дикого типа (нормальный): мутация гена, не затрагивающая его функции.
Аллель доминантный: аллель, одна доза которого достаточна для его фенотипического
проявления.
Аллель мутантный: мутация гена, нарушающая его функцию.
Аллель рецессивный: аллель, фенотипически проявляющийся только в гомозиготном
состоянии и маскирующийся в присутствии доминантного аллеля.
Аллельные серии - моногенные наследственные заболевания, вызванные различными
мутациями в одном и том же гене, но относящиеся к разным нозологическим группам по
своим клиническим проявлениям.
Алопеция – стойкое или временное, полное или частичное выпадение волос.
Альфа-фетопротеин (АФП) – эмбриональный белок, обнаруживаемый в крови плода,
новорожденного, беременной женщины, а также в амниотической жидкости.
Амниоцентез – прокол амниотического мешка с целью получения амниотической жидкости.
Ампликон – внехромосомная единица амплификации.
Амплификатор ДНК (термоциклер) – прибор, необходимый для проведения полимеразной
цепной реакции (ПЦР); позволяет задавать нужное количество циклов и выбирать
оптимальные временные и температурные параметры для каждой процедуры цикла.
Амплификация — увеличение числа копий генов (количества ДНК)
Амплификация ДНК – выборочное копирование определенного участка ДНК.
Амфидиплоиды — эукариотические клетки, содержащие два двойных набора хромосом в
результате объединения двух геномов.
Анеуплодия – измененный набор хромосом, в котором одна или несколько хромосом из
обычного набора или отсутствуют, или представлены дополнительными копиями.
Аниридия – отсутствие радужной оболочки.
Анкилоблефарон – сращение краев век спайками, покрытыми слизистой оболочкой.
Анофтальмия — отсутствие одного или обоих глазных яблок.
Антибиотик — вещество, подавляющее рост клеток или убивающее их. Обычно
антибиотики блокируют одну из стадий синтеза белков или нуклеиновых кислот.
Антиген — вещество (обычно белки, реже полисахариды), вызывающее у животных
иммунный ответ (образование антител).
Антигенная детерминанта (эпитоп) – участок белковой или полисахаридной молекулы,
обладающей способностью вызывать образование антител данной специфичности.
Антикодон – последовательность из трех нуклеотидов в молекуле транспортной РНК,
комплементарная кодирующему триплету в молекуле мРНК.
Антимонголоидный разрез глаз — опущены наружные углы глазных щелей.
Антимутагенез — процесс предотвращения закрепления (становления) мутации, т. е.
возврат первично поврежденной хромосомы или гена в исходное состояние.
Антитело — белок (иммуноглобулин), образуемый иммунной системой организма
животных в ответ на введение антигена и способный вступать с ним в специфическое
взаимодействие.
Антиципация – нарастание тяжести течения заболевания в ряду поколений.
Анэнцефалия – полное или почти полное отсутствие головного мозга.
Аплазия (агенезия) — полное врожденное отсутствие органа или части его.
Арахнодактилия - необычно длинные и тонкие пальцы.
Ассортативные браки – браки, при которых выбор брачного партнера по одному или
нескольким признакам неслучаен.
Аутосома – любая неполовая хромосома. У человека имеется 22 пары аутосом.
Аутосомно-доминантное наследование — тип наследования. при котором одного
мутантного аллеля, локализованного в аутосоме, достаточно, чтобы болезнь (или признак)
могла быть выражена.
Аутосомно-рецессивное наследование – тип наследования признака или болезни, при
котором мутантный аллель, локализованный в аутосоме, должен быть унаследован от обоих
родителей.
Ахейрия (аподия) — недоразвитие или отсутствие кисти (стопы).
Бактериофаг — вирус бактерий: состоит из ДНК или РНК, упакованной в белковую
оболочку.
Банк (библиотека) генов — полный набор генов данного организма, полученный в составе
рекомбинантных ДНК.
Белковая инженерия — создание искусственных белков с заданны ми свойствами путем
направленных изменений (мутаций) в генах или путем обмена локусами между
гетерологичными генами.
Биопсия хориона – процедура, осуществляемая на 7-11-й неделе беременности, с целью
получения клеток для пренатальной диагностики.
Блефарофимоз — укорочение век по горизонтали, т. е. сужение глазных щелей.
Блефарохалазия – атрофия кожи верхних век
Блот-гибридизация по Саузерну – метод идентификации участков ДНК, содержащих
комплементарные ДНК-зонду последовательности, среди электрофоретически разделенных
фрагментов ДНК, фиксированных на твердом матриксе (нитроцеллюлозных или нейлоновых
фильтрах).
Блотинг —перенос молекул ДНК, РНК или белка из геля, в котором шел электрофорез, на
нитроцеллюлозный фильтр (мембрану).
Болезни аутосомные — обусловлены дефектами генов, локализованных в аутосомах
Болезни врожденные – присутствуют у ребенка с момента рождения
Болезни доминантные – развиваются при наличии одного мутантного гена в
гетерозиготном состоянии
Болезни моногенные – обусловлены дефектом одного гена
Болезни мультифакториальные – имеющие в своей основе как генетическую, так и
средовую компоненты; генетическая компонента представляет собой сочетание разных
аллелей нескольких локусов, определяющих наследственную предрасположенность к
заболеванию при разных условиях внешней среды
Болезни наследственные – имеющие в своей основе генетическую компоненту
Болезни рецессивные – развиваются при наличии мутантного гена в гомозиготном
состоянии
Болезни сцепленные с полом – обусловлены дефектом генов, локализованных в X- или Yхромосомах
Болезни хромосомные – обусловлены числовыми и структурными нарушениями кариотипа
Брахидактилия - укорочение пальцев.
Брахикамптодактилия — укорочение метакарпальных (метатарзальных) костей и средних
фаланг в сочетании с камптодактилией.
Брахицефалия – увеличение поперечного размера головы при относительном уменьшении
продольного размера
Вакцина — препарат ослабленного или убитого инфекционного агента (вируса, бактерии и
т.п.) или его отдельных компонентов, несущих антигенные детерминанты, способный
вызывать образование иммунитета к данной инфекции у животных (человека).
Везикулы — мембранные пузырьки.
Вектор — молекула ДНК, способная к включению чужеродной ДНК и к автономной
репликации, служащая инструментом для введения генетической информации в клетку.
Вектор для клонирования — любая небольшая плазмида, фаг или ДНК содержащий вирус
животных, в которые может быть встроена чужеродная вирусной ДНК.
Вирусы — инфекционные агенты неклеточной природы, способные в процессе реализации
генетической информации, закодирован ной в их геноме, перестроить метаболизм клетки,
направив его в сторону синтеза вирусных частиц.
Витилиго - очаговая депигментация кожи.
Водородная связь — образуется между электроотрицательным атомом молекулы
(кислород, азот) и электроположительным ядром водорода (протоном), который, в свою
очередь, ковалентно связан с другим электроотрицательным атомом той же или соседней
молекулы.
Врожденные болезни — болезни, имеющиеся при рождении.
β-Галактозидаза — фермент, гидролизующий – β-галактозиды, в частности лактозу, с
образованием свободной галактозы.
Гамета — зрелая половая клетка.
Гаплоид — клетка, содержащая одинарный набор генов или хромосом.
Гемизиготность — состояние организма, при котором какой-то ген представлен в одной
хромосоме.
Ген — последовательность нуклеотидов в ДНК, которая обусловливает определенную
функцию в организме или обеспечивает транскрипцию другого гена.
Генетическая карта — схема расположения структурных генов и регуляторных элементов
в хромосоме.
Генетический код — соответствие между триплетами в ДНК (или РНК) и аминокислотами
белков.
Генная инженерия — совокупность приемов, методов и технологий получения
рекомбинантных РНК и ДНК, выделения генов из организма (клеток), осуществления
манипуляций с генами и введения их в другие организмы.
Генная терапия — введение генетического материала (ДИК или РНК) в клетку, функцию
которой он изменяет (или функцию организма).
Геном — общая генетическая информация, содержащаяся в генах организма, или
генетический состав клетки. Термин «геном» иногда употребляется для обозначения
гаплоидного набора хромосом.
Генотип: 1) вся генетическая информация организма; 2) генетическая характеристика
организма по одному или нескольким изучаемым локусам.
Ген-регулятор — ген, кодирующий регуляторный белок активирующий или подавляющий
транскрипцию других генов.
Ген-репортер — ген, чей продукт определяется с помощью простых и чувствительных
методов и чья активность в тестируемых клетках в норме отсутствует. Используется в генноинженерных конструкциях для маркирования целевого продукта.
Ген-усилитель (энхансер) — короткий сегмент ДНК, который влияет на уровень
экспрессии примыкающих к нему генов, увеличивая частоту инициации и транскрипции.
Гетерозигота — клетка (или организм), содержащая два различных аллеля в конкретном
локусе гомологичных хромосом.
Гетерозиготность — наличие разных аллелей в диплоидной клетке.
Гетерозиготный организм — организм, имеющий две различные формы данного гена
(разные аллели) в гомологичных хромосомах.
Гетерохроматин — область хромосомы (иногда целая хромосома), имеющая плотную
компактную структуру в интерфазе.
Гетерохромия радужки - неодинаковое окрашивание различных участков радужки.
Гибридизация in situ — гибридизация между денатурированной ДНК клеток на
предметном стекле и меченной радиоактивными изотопами или иммунофлюоресцентными
соединениями одноцепочечной РНК или ДНК.
Гибридизация ДНК — образование в опыте двуцепочечной ДНК или дуплексов ДНК:РНК
в результате взаимодействия комплементарных нуклеотидов.
Гибридизация соматических клеток — слияние неполовых клеток, способ получения
соматических гибридов (см.).
Гибридный белок (полипептид) — см. Слитый белок (полипептид).
Гибридомы — гибридные лимфоидные клетки, полученные путем слияния опухолевой
миеломной клетки с нормальными лимфоидными клетками иммунизированного животного
или человека.
Гиперкератоз — чрезмерное утолщение рогового слоя эпидермиса.
Гипертелоризм - увеличенное расстояние между внутренними краями глазниц.
Гипертрихоз — избыточный рост волос.
Гипоплазия врожденная - недоразвитие органа, проявляющееся дефицитом относительной
массы или размера органа.
Гипоспадия — нижняя расщелина мочеиспускательного канала со смещением его
наружного отверстия.
Гипотелоризм — уменьшенное расстояние между внутренними краями глазниц.
Гирсутизм - избыточное оволосение у девочек по мужскому типу.
Гликозилирование — присоединение к белку углеводного остатка
Голандрическое наследование — наследование, сцепленное с Y-хромосомой.
Голопрозэнцефалия - конечный мозг не разделен и представлен полусферой с
единственной вентрикулярной полостью свободно сообщающейся с субарахноидальным
пространством.
Гомозигота — клетка (или организм), содержащая два одинаковых аллеля в конкретном
локусе гомологичных хромосом.
Гомозиготность — наличие одинаковых аллелей в диплоидной клетке.
Гомозиготный организм — организм, имеющий две идентичные копии данного гена в
гомологичных хромосомах.
Гомологичные хромосомы — хромосомы, одинаковые по набору составляющих их генов.
Группа сцепления — все гены, локализованные в одной хромосоме.
Дактилоскопия генная — выявление вариаций в числе и длине тандемных повторов ДНК.
Делеция — тип хромосомной мутации, при которой утрачивается участок хромосомы; тип
генной мутации, при которой выпадает участок молекулы ДНК.
Денатурация — нарушение пространственной структуры молекулы в результате разрыва
внутри- или межмолекулярных нековалентных связей.
Дистихиаз — двойной ряд ресниц.
ДНК-полимераза - фермент, ведущий матричный синтез ДНК.
Долихоцефалия - преобладание продольных размеров головы над поперечными.
Доминантность — преимущественное участие только одного аллеля в формировании
признака у гетерозиготной клетки.
Доминантный — признак или соответствующий аллель, проявляющийся у гетерозигот.
Дрейф генов — изменение частот генов в ряду поколений, обусловленное случайными
событиями митоза, оплодотворения и размножения.
Дупликация — тип хромосомной мутации, при которой удвоен какой-либо участок
хромосомы; тип генной мутации, при которой удвоен какой-либо участок ДНК.
Зонд генетический — короткий отрезок ДИК или РНК известной структуры или функции,
меченный каким-либо радиоактивным или флуоресцентным соединением.
Иммунитет - невосприимчивость организма к инфекционным агентам типа вирусов и
микробов.
Иммунотоксин — комплекс между антителом и каталитической субъединицей какого-либо
белкового яла (дифтерийного токсина, рицина, абрина и др.).
Иммунофлюоресцентные зонды — см. зонды ДНКовые, РНКовые.
Индуктор — фактор (вещество, свет, теплота), вызывающий транскрипцию генов,
находящихся в неактивном состоянии.
Индукция профага — инициирование вегетативного развития фага в лизогенных клетках.
Интеграза — фермент, осуществляющий внедрение какого-либо генетического элемента в
геном через специфический сайт.
Интегроны — генетические элементы, которые содержат в себе ген интегразы,
специфический сайт и рядом с ним промотор, что придает им способность интегрировать в
себя мобильные генные кассеты и экспрессировать присутствующие в них беспромоторные
гены.
Интерфероны — белки, синтезируемые клетками позвоночных в ответ на вирусную
инфекцию и подавляющие их развитие.
Интрон — некодирующий участок гена, который транскрибируется, а затем удаляется из
предшественника мРНК при сплайсинге (см. сплайсинг).
Интронированный ген — ген, содержащий интроны.
Итероны повторяющиеся последовательности нуклеотидных остатков в ДНК.
Каллус — масса недифференцированных клеток, образующаяся при повреждении растения.
Может образовываться из единичных клеток при их культивировании на искусственных
средах.
Кампомелия — искривление конечностей.
Камптодактилия — сгибательная контрактура проксимальных межфаланговых суставов
пальцев кисти.
Капсида — белковая оболочка вируса.
Кассета экспрессионная — фрагмент ДНК, содержащий все необходимые генетические
элементы для экспрессии внедренного в него гена.
кДНК — однонитевая ДНК, синтезируемая in vivo по РНКовой матрице с помощью
обратной транскриптазы.
Кератоконус - коническое выпячивание роговицы.
Клинодактилия - латеральное или медиальное искривление пальца.
Клон — группа генетически идентичных клеток, возникших неполовым путем от общего
предка.
Клонирование ДНК — разделение смеси рекомбинантных молекул ДНК путем их введения
в клетки методом трансформации или инфекции. Одна бактериальная колония представляет
собой клон, все клетки которого содержат одну и ту же молекулу рекомбинантной ДНК.
Клонирование клеток — их разделение путем рассева на питательном агаре и получение
колоний, содержащих потомство от изолированной клетки.
Кодон - тройка расположенных подряд нуклеотидных остатков в ДНК или РНК,
кодирующая определенную аминокислоту или являющаяся сигналом окончания трансляции.
Компартментализация — ограничение процесса (продукта) определенной областью
клетки.
Компетентность — способность клеток к трансформации.
Комплементарность (в генетике) — свойство азотистых оснований образовывать с
помощью водородных связей парные комплексы аденин—тимин (или урацил) и гуанин—
цитозин при взаимодействии цепей нуклеиновых кислот.
Конкатемерная ДНК — линейная ДНК, в которой некоторый элемент (например, фаговый
геном) повторен несколько раз.
Контиг — группа из нескольких последовательно соединенных секвенированных участков
ДНК.
Конъюгат — комплекс из нескольких ковалентно связанных молекул.
Конъюгация — способ обмена генетической информацией у бактерий, при котором
вследствие физического контакта между клетками происходит перенос клеточной,
плазмидной или транспозонной ДНК от донорной клетки в реципиентную.
Космида — вектор, содержащий cos-сайт ДНК фага λ.
Краниосиностоз — преждевременное зарастание черепных швов, ограничивающее рост
черепа и приводящее к его деформации.
Криптофтальм — недоразвитие или отсутствие глазного яблока, век и глазной щели.
Лектины — белки, связывающие углеводы.
Лигаза - фермент, образующий фосфодиэфирную связь между двумя полинуклеотидами.
Лиганд — молекула, распознаваемая специфической структурой, например, клеточным
рецептором.
Лидерная последовательность — N-концевая последовательность секретируемых белков,
обеспечиваюшая их транспорт через мембрану и отщепляющаяся при этом.
Лизис — распад клетки, вызванный разрушением ее оболочки.
Лизогения — явление носительства бактериальными клетками фага в виде профага (см.
профаг).
Линия клеток - генетически однородные клетки животных или растений, которые можно
выращивать in vitro в течение неограниченно долгого времени.
Линкер — короткий синтетический олигонуклеотид, применяемый для соединения
фрагментов ДНК in vitro; обычно содержит участок узнавания определенной рестриктазой.
Липкие концы — комплементарные однонитевые участки ДНК, расположенные на концах
молекул ДНК.
Липосомы — капельки жидкости, окруженные искусственной мембраной; искусственные
липидные везикулы (см. везикулы).
Лиссэнцефалия (агирия) — отсутствие в больших полушариях головного мозга борозд и
извилин.
Литическое развитие фага — фаза жизненного цикла фага, начинающаяся инфекцией
клетки и завершающаяся ее лизисом.
Локус — участок ДНК (хромосомы), где расположена определенная генетическая
детерминанта.
Макроглоссия - патологическое увеличение языка.
Макросомия (гигантизм) - чрезмерно увеличенные размеры отдельных частей тела или
очень высокий рост.
Макростомия — чрезмерно широкая ротовая щель.
Макротия - увеличенные ушные раковины.
Макроцефалия — чрезмерно большая голова.
Маркерный ген — ген в рекомбинантной ДНК, кодирующий селективный признак.
Мегалокорнеа (макрокорнеа) — увеличение диаметра роговицы.
Межвидовые гибриды — гибриды, полученные от слияния клеток, принадлежащих к
разным видам.
Метаболизм — совокупность фермевтативных процессов, обеспечивающих существование
и воспроизведение клетки.
Метаболит — вещество, образующееся в химических реакциях живой клетки.
Метилазы — ферменты, присоединяющие метильную группу к определенным азотистым
основаниям в ДНК.
Микрогения — малые размеры нижней челюсти.
Микрогнатия — малые размеры верхней челюсти.
Микрокорнеа — уменьшение диаметра роговицы.
Микростомия — чрезмерно узкая ротовая щель.
Микротия — уменьшенные размеры ушных раковин.
Микрофакия — малые размеры хрусталика.
Микрофтальмия — малые размеры глазного яблока.
Микроцефалия — малые размеры головного мозга и мозгового черепа.
Миниклетки — клетки, не содержащие хромосомной ДНК. Модификация биополимера —
изменение его структуры.
Монголоидный разрез глаз — опущены внутренние углы глазных щелей.
Моноклональные антитела — антитела с определенной специфичностью, синтезируемые
гибридомами (см. гибридомы).
Морфогенез — осуществление генетической программы развития организма.
Мугагенез — процесс индукции мутаций.
Мутагены — физические, химические или биологические агенты, увеличивающие частоту
возникновения мугаций.
Мутация — изменение генетического материала, часто приводящее к изменению свойств
организма.
«Мыс вдовы» — клиновидный рост волос на лбу.
Ник — однонитевой разрыв в дуплексе ДНК с образованием З ‘ОН- и 5 ‘р-концов;
ликвидируется ДНК-лигазой (см. ДНК-лигаза).
Нитрогеназа — фермент, осуществляющий фиксацию атмосферного азота.
Нуклеазы — общее название ферментов, расщепляющих молекулы нуклеиновых кислот.
Обратная транскриптаза — фермент, катализирующий реакцию синтеза ДНК по РНКовой
матрице.
Олигонуклеотид — цепь, состоящая из нескольких (от 2 до 20) нуклеотидных остатков.
Омфалоцеле — грыжа пупочного канатика.
Онкогены — гены чьи продукты обладают способностью трансформировать
эукариотические клетки так, что они приобретают свойства опухолевых клеток.
Онкорнавирус — РНК-содержаший вирус, вызывающий перерождение нормальных клеток
в раковые; содержит в своем составе обратную транскриптазу.
Оператор — регуляторный участок гена (оперона), с которым специфически связывается
репрессор (см. репрессор), предотвращая тем самым начало транскрипции.
Оперон - совокупность совместно транскрибируемых генов, обычно контролирующих
родственные биохимические функции.
Пахионихия — утолщение ногтей.
Перомелия — малая длина конечностей при нормальных размерах туловища.
Пилонидальная ямка (сакральный синус, эпителиальный копчиковый ход) — канал,
выстланный многослойным плоским эпителием, открывающийся в межъягодичной складке
у копчика.
Плазмида — кольцевая или линейная молекула ДНК, реплицирующаяся автономно от
клеточной хромосомы.
Полидактилия — увеличение количества пальцев на кистях и (или) стопах.
Полилинкер — синтетический олигонуклеотид, содержащий участки узнавания для
нескольких рестриктаз (см. рестриктаза).
Полимеразы — ферменты, ведущие матричный синтез нуклеиновых кислот.
Полипептид — полимер, состоящий из аминокислотных остатков, связанных пептидными
связями.
Праймер — короткая олиго- или полинуклеотидная последовательность со свободной
З’ОН-группой, комплементарно связанная с однонитевой ДНК или РНК; с его 3’-конца
ДНК-полимераза начинает наращивать полидезоксирибонуклеотидную цепь.
Преаурикулярные папилломы — фрагменты наружного уха, расположенные впереди
ушной раковины.
Преаурикулярные фистулы (преаурикулярные ямки) — слепо оканчивающиеся ходы,
наружное отверстие которых расположено у основания восходящей части завитка ушной
раковины.
Прогения — чрезмерное развитие нижней челюсти, массивный подбородок.
Прогерия — преждевременное старение организма.
Прогнатия — выступание верхней челюсти вперед по сравнению с нижней вследствие ее
чрезмерного развития.
Прозэнцефалия — недостаточное разделение переднего мозгового пузыря на большие
полушария.
Прокариоты — организмы, у которых нет клеточного ядра.
Промотор — регуляторный участок гена (оперона), к которому присоединяется РНКполимераза с тем, чтобы начать транскрипцию.
Протоонкогены — нормальные хромосомные гены, от которых произошли онкогены,
содержащиеся в некоторых ретровирусах.
Протопласт — растительная или микробная клетка, лишенная клеточной стенки.
Профаг — внутриклеточное состояние фага в условиях, когда его литические функции
подавлены.
Процессинг — частный случай модификации (см. модификация), когда в биополимере
уменьшается число звеньев.
Птеригиум — крыловидные складки кожи.
Регулон — система генов, разбросанных по всему геному, но подчиняющихся общему
регуляторному белку.
Рекомбинантная молекула ДНК (в генетической инженерии) — получается в результате
ковалентного объединения вектора и чужеродного фрагмента ДНК.
Рекомбинантная плазмида — плазмида, содержащая фрагмент(ы) чужеродной ДНК.
Рекомбинантный белок — белок, часть аминокислотной последовательности которого
кодируется одним геном, а часть — другим.
Рекомбинация in vitro — операции in vitro, приводящие к созданию рекомбинантных
молекул ДНК.
Рекомбинация гомологическая — обмен генетическим материалом между двумя
гомологичными молекулами ДНК.
Рекомбинация сайт-специфическая — объединение путем разрыва и слияния двух
молекул ДНК или участков одной молекулы, происходящее по определенным сайтам.
Ренатурация — восстановление исходной пространственной структуры молекул.
Репарация ДНК — исправление повреждений молекулы ДНК, восстанавливающее ее
первоначальную структуру.
Репликатор — участок ДНК, ответственный за инициацию репликации.
Репликация — процесс удвоения молекул ДНК или геномных вирусных РНК.
Репликон — молекула ДНК или ее участок, находящиеся под контролем репликатора.
Репрессия — подавление активности генов, чаще всего путем блокирования их
транскрипции.
Репрессор — белок или антисмысловая РНК, подавляющие активность генов.
Рестриктазы — сайт-специфические эндонуклеазы, составляющие часть системы
рестрикции-модификации.
Рестрикты — фрагменты ДНК, образовавшиеся после ее гидролиза рестриктазой.
Рестрикционная карта — схема молекулы ДНК, на которой указаны места разрезания ее
различными рестриктазами.
Рестрикционный анализ — установление мест расщепления ДНК рестриктазами.
Ретровирусы — РНК-содержащие вирусы животных, кодирующие обратную транскриптазу
и образующие провирус с хромосомной локализацией.
Рецессивность — неучастие аллеля в формировании признака у гетерозиготной клетки.
Рибонуклеазы (РНКазы) — ферменты расщепляющие РНК.
Сайт — участок молекулы ДНК, белка и т.п.
Секвенирование — установление последовательности звеньев в молекулах нуклеиновых
кислот или белков (полипептидов).
Селективные среды — питательные среды, на которых могут расти лишь клетки с
определенными свойствами.
Септум — структура образующаяся в центре бактериальной клетки в конце цикла деления и
разделяющая ее на две дочерние клетки.
Симфалангия (ортодактилия) — сращение фаланг пальца.
Синдактилия — полное или частичное сращение соседних пальцев кисти или стопы.
Синехии — фиброзные тяжи, соединяющие поверхности смежных органов.
Синофриз — сросшиеся брови.
Скафоцефалия — удлиненный череп с выступающим гребнем на месте преждевременно
заросшего сагиттального шва.
Скрининг — поиск в рассевах клеток или фагов тех колоний, которые содержат
рекомбинантные молекулы ДНК.
Слитый белок (полипептид) — белок, образованный слиянием двух различных
полипептидов.
Соматические гибриды — продукт слияния неполовых клеток.
Соматические клетки — клетки тканей многоклеточных организмов, не относящиеся к
половым.
Спейсер — в ДНК или РНК — некодирующая последовательность нуклеотидов между
генами; в белках — аминокислотная последовательность, связывающая соседние
глобулярные домены.
Сплайсинг — процесс формирования зрелой мРНК или функционального белка путем
удаления внутренних частей молекул — интронов РНК или интеинов у белков.
Стопа-«качалка» — стопа с провисающим сводом и выступающей кзади пяткой.
Страбизм — косоглазие.
Суперпродуцент — микробный штамм, нацеленный на синтез определенного продукта в
высокой концентрации.
Сферофакия — шаровидная форма хрусталика.
Телеангиоктазия — локальное чрезмерное расширение капилляров и мелких сосудов.
Телекант — смещение внутренних углов глазных щелей латерально при нормально
расположенных орбитах.
Трансдукция — перенос фрагментов ДНК с помощью бактериофага.
Транскриипия — синтез РНК на ДНК-матрице; осуществляется РНК-полимеразой.
Транскрипт — продукт транскрипции, т. е. РНК, синтезированная на данном участке ДНК
как на матрице и комплементарная одной из его нитей.
Транскриптаза обратная — фермент, синтезирующий по РНК как по матрице
комплементарную ей однонитевую ДНК.
Трансляция — процесс синтеза полипептида, определяемый матричной РНК.
Транспозон — генетический элемент, реплицируемый в составе репликона и способный к
самостоятельным перемещениям (транспозиции) и интеграции в разные участки
хромосомной или внехромосомной ДНК.
Трансфекция — трансформация клеток с помощью изолированной ДНК.
Трансформация — изменение наследственных свойств клетки, вызванное поглощенной
ДНК.
Трансформация (в молекулярной генетике) — перенос генетической информации
посредством изолированной ДНК.
Трансформация (онкотрансформация) — частичная или полная дедифференцировка
клеток, вызванная нарушением регуляции роста клеток.
Тригоноцефалия — расширение черепа в затылочной и сужение в лобной части.
«Трилистник» — аномальная форма черепа, характеризующаяся высоким выбухающим
лбом, плоским затылком, выпячиванием височных костей, при соединении которых с
теменными определяются глубокие вдавления.
Умеренный фаг — бактериофаг. способный лизогенизовать клетку и в виде профага
находиться внутри бактериальной хромосомы или в плазмидном состоянии.
Фактор F (фактор фертильности, половой фактор) — коньюгативная F-плазмида
найденная в клетках Е. coli.
Фенотип — внешнее проявление свойств организма, зависящих от его генотипа и факторов
окружающей среды.
Фильтр — расстояние от нижненосовой точки до красной каймы верхней губы.
Фокомелия — отсутствие или значительное недоразвитие проксимальных отделов
конечностей, вследствие чего нормально раз витые стоны и (или) кисти кажутся
прикрепленными непосредственно к туловищу.
Химеры — лабораторные гибриды (рекомбинанты).
Центромера — локус на хромосоме, физически необходимый для распределения
гомологичяых хромосом по дочерним клеткам.
Шайн-Далгарно последовательность — участок прокариотической мРНК, необходимый
для посадки на нее рибосом и ее правильной трансляции. Содержит последовательность
нуклеотидов, комплементарную 3’-концу 16S рибосомной РНК.
Штамм — линия клеток (или вирусов), ведущая начало от одной клетки (или вируса).
Экзон — сохраняющаяся при сплайсинге часть интронированного гена.
Экзонуклеаза — фермент, гидролизующий фосфодиэфирные связи с концов ДНК.
Экзофтальм — смещение глазного яблока вперед, сопровождающееся расширением
глазной щели.
Эксплантат — выделенный из организма материал какой-либо ткани.
Экспрессия гена — процесс реализации информации, закодированной в гене. Состоит из
двух основных стадий .— транскрипции и трансляции.
Эктопия хрусталика (подвывих, вывих хрусталика) — смещение хрусталика из
стекловидной ямки.
Эктропион века — выворот края века.
Электрофорез — разделение электрически заряженных полимеров в электрическом поле.
Обычно ведется в гелях (гель-электрофорез), чтобы зоны разделяемых молекул не
размывались тепловым движением.
Эндонуклеаза — фермент, гидролизующий фосфодиэфирные связи внутри нити ДНК.
Энхансер— регуляторный участок ДНК, усиливающий транскрипцию с ближайшего к нему
промотора.
Эпибульбарный дермоид — липодермоидные разрастания на поверхности глазного яблока,
чаще на границе радужки и белочной оболочки.
Эпикант — вертикальная кожная складка у внутреннего угла глазной щели.
Эукариоты — организмы, клетки которых содержат ядра.
Смотрите также: Англо-русский толковый словарь генетических терминов.
Новый англо-русский медицинский словарь
Под общ. ред. В.Л. Ривкина, М.С. Бенюмовича
Новый англо-русский медицинский словарь
New English-Russian Medical Dictionary
75 000 терминов
М.: ABBYY Press
ISBN 978-5-391-00002-0
832 с.
Словарь содержит около 75 000 терминов по основным разделам клинической и теоретической
медицины, в том числе по клинической иммунологии, иммуногенетике, радиологии,
авиационно-космической медицине, а также по медицинскому оборудованию. Помимо
классической терминологии по анатомии, физиологии, гистологии, а так же основных
550 р.
патологий, названий болезней, названий лекарственных растений, в словарь включены
термины по хирургии, офтальмологии, оториноларингологии, педиатрии, онкологии,
нейрохирургии, наркологии, судебной медицине и др. В корпусе словаря даны наиболее
употребительные современные английские сокращения с расшифровкой и русскими
эквивалентами. В конце словаря приводится перечень аббревиатур медицинских степеней,
принятых в Великобритании.
Словарь предназначен для специалистов-медиков, преподавателей, студентов и аспирантов
медицинских вузов, работников медицинских компаний, а также переводчиков медицинской
литературы.
Новый англо-русский биологический словарь
Васецкий Н.С., Васецкий С.Г., Смирнов Н.Н., Чибисова О.И., Чичев А.В.
Новый англо-русский биологический словарь
72 000 терминов
М.: ABBYY Press
ISBN 978-5-391-00008-2
70 х 100 / 16
874 с.
Словарь содержит более 72 000 терминов, охватывающих все традиционные отрасли
биологии: ботанику, зоологию, микробиологию, цитологию, гистологию, систематику, генетику,
этологию, молекулярную биологию и др., а также названия растений и животных. Включены
новейшие термины, термины пограничных дисциплин и прикладных отраслей. В конце словаря
730 р.
приведен список сокращений.
Словарь предназначен для научных работников, переводчиков и студентов.
Задания 2.1–2.2
0. Протокол!
1. Внести в протокол дату и номер последнего релиза EMBL. Составить список
разделов банка EMBL с указанием числа записей в каждом разделе последнего
релиза. Для таксономических разделов привести их русское название.
Прокариоты.
Промотор, оперон; оператор; ген, инициаторный кодон, стоп-кодон
2. Изучение лактозного оперона E.coli (создать поддиректорию lac_ecoli для файлов)
a. Найти и сохранить в файле lac_operon_ecoli.embl запись EMBL, описывающую
оперон
b. Составить и внести в протокол схему лактозного оперона, в которой отражены
названия генов, порядок из следования, положение промотора, положение
операторов — участков связывания регуляторных белков LacI и CAP (CRP).
c. Входит ли репрессор лактозного оперона в его состав, т.е. закодирован ли в
той же мРНК или в другой? Ответ внести в протокол.
d. Внести в протокол
i. длину каждого гена (включая стоп-кодон), инициаторный кодон,
первый аминокислотный остаток белка, стоп-кодон
ii. расстояния между генами (в парах оснований).
e. Сохранить в одном файле operators_in_lac_operon.fasta последовательности:
i. участок связывания (оператор) регуляторного белка CAP
ii. участок связывания (оператор) репрессора лактозного оперона LacI
f. Все особенности, находки и комментарии по их поводу – в протокол!
3. Изучение сигналов и генов триптофанового оперона E.coli
a. Найти и сохранить в файле trp_operon_ecoli.embl запись EMBL, описывающую
оперон
b. Составить схему триптофанового оперона, в которой отражены:
i. названия структурных генов в порядке их расположения в опероне;
ii. длину каждого гена, инициаторный кодон, первый аминокислотный
остаток, стоп-кодон
iii. расстояния между генами (в парах оснований);
iv. положение сигналов "–35" и "–10" промотора и их последовательность
v. положение оператора — участка связывания репрессора TrpR
c. Сохранить в одном файле trp_operon_signals.fasta все аннотированные
сигналы, каждый - в виде отдельной последовательности:
i. промоторную область (с запасом) –100...0
ii. сигналы "–35" и "–10" отдельно
iii. оператор — последовательность, узнаваемую триптофановым
репрессором TrpR
iv. ген лидерного пептида
РНК-полимераза прокариот
4. В геноме E.coli (штамм K12) найти все аннотированные гены, кодирующие
субъединицы ДНК-зависимой РНК-полимеразы (той самой "молекулярной машины",
которая транскрибирует ДНК в матричную, или информационную, РНК).
a. В протокол внести название гена, длину гена (включая стоп-кодон), первый
(инициаторный) кодон, какой аминокислотный остаток он кодирует, стопкодон.
b. Сохранить в отдельных файлах в fasta формате все аминокислотные
последовательности всех субъединиц
c. (*) Выровнять аминокислотные последовательности тех субъеднниц, которые
могут оказаться гомологичными, и сохранить выравнивание в msf формате.
d. Прокомментировать результат в протоколе.
Гены транспортных РНК
5. Найти все аннотированные сериновые tRNA, закодированные в геноме E. coli штамм
K12. Составить выравнивание их последовательностей. Для каждой tRNA в протокол
занести AC записи, ее содержащей, положение в записи, ориентацию1; а также
внести в протокол ваши комментарии.
Сайты связывания одного репрессора
Все записи полного генома одинаково ориентированы, поэтому ориентацию генов из разных записей можно
сравнивать.
1
6. Найти все аннотированные сайты связывания триптофанового репрессора в геноме
E.coli штамм K12. Составить консенсус.
7. То же задание, но для лактозного репрессора
8. Описать экзон-интронную структуру mRNA и гена MAGE-C1: число и длины
экзонов, длины интронов, соотвествие между экзонами mRNA и гена.
Методические указания
Адрес EMBL
http://www.ebi.ac.uk/embl/
Поиск по ключевым словам
Access => SRS6
Учебник по EMBL
Documentation => User Manual
Описание Feature Tables
Documentation => Feature Tables
и Documentation => EMBL Features&Qualifiers
Лекции по молекулярной биологии (Новосибирск)
http://www.nsu.ru/education/biology/molbiol/General/Content.htm
1. Раздел 'DataBases' системы SRS содержит списки полей записи каждой базы данных, в том
числе, и интересующей нас EMBL (release). Одно из полей записи — 'division', поэтому оно
имеется в списке. Переход по ссылке приводит к форме заказа всех значений, встречающихся
в данном поле в какой-либо из записей; для каждого значения дается число записей, его
содержащих. Так можно получить полный список разделов (divisions) банка EMBL.
Табличка с полными названиями разделов есть на странице 'user manual', доступной с
домашней страницы EMBL.
Возможности раздела 'DataBases' в дальнейшем помогут вам разобраться, если,
например, на ваш запрос записей кишечной палочки появится сообщение 'NO ENTRIES
FOUND'. Вы сможете найти здесь, как точно пишется название этой бактерии в поле
'Organism Name'.
2. В EMBL имеется одна запись, описывающая лактозный оперон из E.coli. Найдите ее по
ключевым словам! Порядок работы с SRS:
1) В меню "Library page" выберите банк, с которым будете работать, т.е. EMBL
2) "Standard query form"
3) Создайте запрос. Название вида целесообразно задавать в поле "Organism name".
Угадайте из трех раз в каком поле следует задавать название оперона: в поле ID? в
поле Division? в поле Description? в поле Organism Name?
Помните, что можно использовать знаки "*" и "?" в тех словах, про которые вы не знаете
точного написания в записях банка! Особенно часто приходится прибегать к этим знакам
в поле Organism Name.
В данном задании полезны будут следующие поля: DE — description, CC —комментарии,
FT — feature table – точнее те из них, которые относятся к "ключам" (FT Key): mRNA,
CDS — coding sequence, misc_signal — любой сигнал, влияющий на работу генов
(например, оператор; для операторов вместо misc_signal может использоваться ключ
protein_bind)
3. См. п.2
4. РНК-полимераза это комплекс из 6 субъединиц, каждая из которых является отдельной
молекулой белка ( http://www.nsu.ru/education/biology/molbiol/Lecture6/Lec63.htm ).
(Существуют также и другие факторы, важные для элонгации транскрипции in vivo, но и
без них может идти транскрипция).
Попробуйте сначала найти нужные записи, задавая ключевые слова в поле
Description. Если результат не очень удачный, то почему?
Попробуйте найти нужные гены в полном геноме E.coli. При этом слова "РНК
полимераза" бесполезно задавать в поле "Description"! (Почему?).
 Чтобы ограничить поиск полным геномом одного штамма следует в поле Description
внести слова "complete genome" , а в поле "Organism Name" - название вида, включая
штамм.
 Слова "РНК полимераза" следует задавать в поле "FTDescription"
 Получить результат следует в виде отдельных локальных объектов (Features), а не
полных записей (почему?). Это можно задать в поле "Get results of type" запроса
("Standard query form").
 Не бойтесь в поле "View results using" запроса заказать "Complete entries", так как "a
complete entry of type feature" = один локальный объект (feature), т.е. обычно небольшая
запись.
5. Полезно знать, что
- есть такой ключ (Feature key) tRNA;
- название тРНК кодируется обычно трехбуквенным кодом соотв. аминокислоты,
например, ile для изолейцина; оно вносится в "feature description"
6-7. Полезно знать, что
- есть такие ключи - misc_binding и protein_bind - для обозначения фрагментов
ДНК(РНК), с которыми связываются какие-либо молекулы, в частности, белки;
- при этом в "Feature description" вероятно, будет указано, какой именно белок
связывается
8. В этом задании возникает трудность с написанием названия гена.
В поле "Description" соотв. записи написано буквально следующее: "Homo sapiens
melanoma-associated antigen (MAGE-C1) gene, complete cds".
Тем не менее, если задать поиск слова "MAGE-C1" в поле "Descritpion" получите 0
находок!
Дело в том, что в SRS на сайте EBI черточка "-" считается одним из разделителей слов.
Поэтому компьютер считает, что в данном поле есть слова: "Homo", "sapiens", ..., "MAGE",
"C1", "gene", ... А слова-то "MAGE-C1" нет! Хорошо это или (скорее) плохо, но это так.
Итак, поиск каких отдельных слов (разделенных пробелом!) следует задать в поле
"Description"?
Белки (=протеины) построены из остатков аминокислот, последовательность которых задаётся
нуклеотидной последовательностью соответствующих генов. В построении белка участвуют ровно 20
остатков аминокислот (мощность алфавита равна 20). Чрезвычайно редко встречается трансляционное
включение минорных остатков аминокислот (например, селеноцистеина). Чаще минорные остатки
возникают в результате посттрансляционных модификаций белковой молекулы. Секвенс белка часто
(при косвенном секвенировании – всегда) не учитывает посттрансляционных модификаций и потому
для записи первичной структуры обычно достаточно 20 условных символов (обозначений). Ниже
приведён список всех двадцати кодируемых аминокислот, соответствующие для каждой из них
общепринятые обозначения и кодовые слова (триплеты), кодирующие включение остатков этих
аминокислот в белковую молекулу в процессе трансляции.
№
В основном
в порядке
усложнения
строения
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
Русские название
(тривиальные)
Трёхбуквенные
обозначения
Русск.
Англ.
Однобуквенные
обозначения
(предпочтительнее)
Кодирующие триплеты универсального
генетического словаря соответствия
(матричная РНК, запись от 5′ к 3′ концу
Глицин, гликокол
L-Аланин
L-Валин
L-Изолейцин
L-Лейцин
L-Пролин
L-Серин
L-Треонин
L-Цистеин
L-Метионин
L-Аспартат
L-Аспарагин
L-Глутамат
L-Глутамин
L-Лизин
L-Аргинин
L-Гистидин
L-Фенилаланин
L-Тирозин
L-Триптофан
Гли
Ала
Вал
Иле
Лей
Про
Сер
Тре
Цис
Мет
Асп
Асн (Асп-NH2)
Глу
Глн (Глу-NH2)
Лиз
Арг
Гис
Фен
Тир
Трп (Три)
G
A
V
I
L
P
S
T
C
M
D
N
E
Q
K
R
H
F
Y
W
GGU, GGC, GGA, GGG
GCU, GCC, GCA, GCG
GUU, GUC, GUA, GUG
AUU, AUC, AUA
UUA, UUG, CUU, CUC, CUA, CUG
CCU, CCC, CCA, CCG
UCU, UCC, UCA, UCG, AGU, AGC
ACU, ACC, ACA, ACG
UGU, UGC
AUG
GAU, GAC
AAU, AAC
GAA, GAG
CAA, CAG
AAA, AAG
CGU, CGC, CGA, CGG, AGA, AGG
CAU, CAC
UUU, UUC
UAU, UAC
UGG
Gly
Ala
Val
Ile
Leu
Pro
Ser
Thr
Cys
Met
Asp
Asn
Glu
Gln
Lys
Arg
His
Phe
Tyr
Trp
Секвенсы белков принято записывать слева направо от аминного к карбоксильному концу – в том же
направлении, в каком синтезируется полипептидная цепь.
Белки, как и другие биополимеры, эволюционируют. Скорость эволюции зависит от функции, которую
выполняет данный белок. Чем важнее функция, тем медленнее изменяется белок. Анализируя секвенсы
различных макромолекул для разных организмов и сопоставляя их, можно разрешить ряд проблем
филогении, систематики и т. п.
Благодаря Интернету для всех желающих имеется возможность работать с этими древними текстами (а
секвенсы – не что иное, как древнейшие тексты, написанные на самых древних языках из всех
известных (четырёхсимвольный язык нуклеиновых кислот и двадцатисимвольный язык белков), и
способные рассказать подробную историю жизни на Земле) для обширного числа систематических
групп живых организмов. Желающие могут посетить, к примеру, этот ресурс: http://www.ncbi.nlm.nih.gov
Здесь можно набрать в поисковом окошке латинское название таксона, вида и т. п., выбрать категорию
(окошко слева) и найти много всякой интересной «молекулярщины», относящейся к выбранной
категории, затем можно использовать эти данные в каких-нибудь своих исследованиях. С этого сайта
можно свободно скачать полностью отсеквенированные хромосомы и даже геномы (например,
знаменитой Drosophila malanogaster и даже Homo sapiens), посмотреть локализацию различных генов в
хромосомах с различным разрешением последних (от мегабаз до полностью отсеквенированной
двунитевой ДНК) и многое другое. Если Вам всё понятно до этого места, тогда можно приступить. Если
же текст изложен сложным и непонятным языком, а время и желание имеется, тогда рекомендую
сначала познакомиться с основами молекулярной биологии или почитать главы, посвящённые
аминокислотам, белкам и нуклеиновым кислотам в каком-нибудь учебнике биохимии. Хочу отметить, что
базы данных постоянно пополняются новым. Например, в апреле 2007 года на запрос Dytiscinae
выдавались только несколько ссылок всего для трёх видов – Acilius sulcatus, Acilius canaliculatus и
Cybister lateralimarginalis. В ноябре 2008 года я снова посетил эти ресурсы и поразился тому, как
пополнилась база данных. На тот же запрос я получил внушительный список ссылок на двух десятках
страниц для большого числа видов. Меня мигом посетила мысль: а почему бы не попытаться
сопоставить секвенсы нескольких гомологичных протеинов разных видов?! Это я и сделал. Занятие
было довольно увлекательным, а в итоге получилось довольно красиво (см. ниже). Подборка видов
произвольная. Просто мне интересно было сравнить секвенсы белков таких супердалёких
«родственников», как человек, бактерия и мои любимые плавунцы. Приведённая в моей работе схема
основана на доступных во время подготовки этой работы данных. Поэтому это только первоначальный
вариант. Интересно будет посмотреть, как изменится схема и выводы при учёте других данных. Хочу
ещё добавить, что эта работа совершенно независима – мне не известны выводы других
исследователей, работавших с этим материалом до меня. Однако, интересуясь «проблемами плавунцов
на молекулярном уровне», я узнал о существовании работы «Miller, K.B.; Bergsten, J.; Whiting, M.F.:
Phylogeny and classification of diving beetles in the tribe Cybistrini (Coleoptera, Dytiscidae, Dytiscinae).
Zoologica Scripta, 36, 1, January 2007, pp 41–59.», (в электронном виде (PDF, 1,23MB) эту работу можно
свободно скачать, к примеру, здесь http://www.kellymillerlab.com/pdf/34_Cybistrini_2006.pdf ).
Руководствуясь молекулярными данными и морфологией, авторы построили кладограмму до уровня
видов, которая включает 33 вида трибы Cybistrini. Результатом работы явились также некоторые
изменения в систематике (на уровне подродов). Еще большему кругу должна быть интересна эта
вебстраница http://www.elementy.ru/news/430653 , на которой размещена построенная на основе
молекулярных данных филогенетическая схема всего отряда Coleoptera до уровня подсемейств.
Что же касается моей размещённой ниже скромненькой работы – я не считаю, что эта работа может
иметь какую-то научную ценность, но полагаю, что благодаря наглядности, она должна быть интересна
всем, кто интересуется биологией. Мне кажется, что некоторые пункты этой работы могут быть
использованы в качестве неплохих наглядных аргументов при изучении эволюции на уроках биологии в
школе.

Kartika
------------------------Собственно, работа----------------------Красным – участки идентичности;
Белым – участки замен;
Чёрным – участки, которые нельзя сравнить ввиду того, что статус расшифровки разных белков не
одинаков;
Синим – участки различий, вызванные мутациями со сдвигом рамки считывания или другими
причинами.
1). Сравнительный анализ секвенсов субъединиц 1 цитохромоксидазы C митохондрий
некоторых плавунцов рода Dytiscus
>tr|A1Y0T6|A1Y0T6_9DYTI Cytochrome c oxidase subunit I (Fragment) OS=Dytiscus
marginalis GN=COI PE=3 SV=1
LMLGAPDMAFPRMNNMSFWLLPPSLTLLLMSSMVESGAGTGWTVYPPLSASIAHGGASVDLA
IFSLHLAGVSSILGAVNFITTIINMRSVGMTLDRMPLFVWSVGITALLLLLSLPVLAGAITMLLTDR
NLNTSFFDPAGGGDPILYQHLFWFFGHPEVYILILPGFGMISHIISQESGKKETFGSLGMIYAML
AIGLLGFVVWAHHMFTVGMDVDTRAYFTSATMIIAVPTGIKIFSWLATLHGSQISYSPSLLWALG
FVFLFTVGGLTGVVLANSSIDIILHDTYYVVAHFHYVLSMGAVFAILAGFIQWFPLFTGLTLNSNL
LKIQFVVMFIGVNLTFFPQHFLGLSGMPRRYSDYPDAYTSWNVVSSIGSTISFIGVMLLIYIIWEA
FISQRLVIFSNQMPTSIEWFQSHPPAEHSYSELPMLSNFK
>tr|Q6UKG5|Q6UKG5_9DYTI Cytochrome c oxidase subunit I (Fragment) OS=Dytiscus
circumcinctus GN=CO1 PE=3 SV=1
IAVPTGIKIFSWLATLHGSQISYSPSLLWALGFVFLFTVGGLTGVVLANSSIDIILHDTYYVVAHFH
YVLSMGAVFAILAGFIQWFPLFTGLTLNSNLLKIQFVVMFIGVNLTFFPQHFLGLSGMPRRYSD
YPDAYTSWNVVSSIGSTISFIGVMLLIYIIWEAFISQRLVIFSNQMPTSIEWFQPTLQ Делеция нуклеотида
(пары) mRNA: 5′[CAPu][UCC][CAC][CCU][CCA][GC?]3′→ 5′[CAPu][CCC][ACC][CUC][CAG]3′
>tr|B4X9X4|B4X9X4_9DYTI Cytochrome oxidase subunit I (Fragment) OS=Dytiscus
latissimus GN=COI PE=4 SV=1
MISHIISQESGKKETFGSLGMIYAMLAIGLLGFVVWAHHMFTVGMDVDTRAYFTSATMIIAVPTG
IKIFSWLATLHGSQISYSPSLLWALGFVFLFTVGGLTGVVLANSSIDIILHDTYYVVAHFHYVLSM
GAVFAILAGFIQWFPLFTGLTLNSNLLKIQFVVMFVGVNLTFFPQHFLGLSGMPRRYSDYPDAY
TSWNVVSSIGSTISFIGVMLLIYIIWEAFISQRLVIFSNQMPTSIEWFQSHPPAE
>tr|Q6YJN8|Q6YJN8_9DYTI Cytochrome c oxidase subunit I (Fragment) OS=Dytiscus
thianschanicus GN=COI PE=3 SV=1
GFGMISHIISQESGKKETFGSLGMIYAMLAIGLLGFVVWAHHMFTVGMDVDTRAYFTSATMIIA
VPTGIKIFSWLATLHGSQISYSPSLLWALGFVFLFTVGGLTGVVLANSSIDIILHDTYYVVAHFHY
VLSMGAVFAILAGFIQWFPLFTGLTLNSNLLKIQFVVMFIGVNLTFFPQHFLGLSGMPRRYSDY
PDAYTSWNVVSSIGSTISFIGVMLLIYIIWEAFISQRLVIFSNQMPTSIEWFQSHPPAE
>tr|Q6YJN9|Q6YJN9_9DYTI Cytochrome c oxidase subunit I (Fragment) OS=Dytiscus
dauricus GN=COI PE=3 SV=1
GFGMISHIISQESGKKETFGSLGMIYAMLAIGLLGFVVWAHHMFTVGMDVDTRAYFTSATMIIG
GPTGIKIFSWLATLHGSQISYSPSLLWALGFVFLFTVGGLTGVVLANSSIDIILHDTYYVVAHFHY
VLSMGAVFAILAGFIQWFPLFTGLTLNSNLLKIQFVVMFVGVNLTFFPQHFLGLSGMPRRYSDY
PDAYTSWNVLSSIGSTISFIGVMLLIYIIWEAFISQRLVIFSNQMPTSIEWFQSHPPAG Транзиция mRNA:
5′[CAPu][UCC][CAC][CCU][CCA][GC?][GAPu]3′→5′[CAPu][UCC][CAC][CCU][CCA][GC?][GG?]3′
>tr|B4DD64|B4DD64_9DYTI Cytochrome oxidase subunit I (Fragment) OS=Dytiscus
marginicollis GN=COI PE=4 SV=1
MISHIISQESGKKETFGSLGMIYAMLAIGLLGFVVWAHHMFTVRMDVDTRAYFTSATMIIAVPTG
IKFFSWLATLHGSQISYSPSLLWALGFVFLFTVGGLTGMVLANSSIDIILHDTYYVVAHFHYVLS
MGAVFAILAGFIQWFPLFTGLTLNSNLLKIQFVVMFVGVNLTFFPQHFLGLSGMPRRYSDYPDA
YTSWNVVSSIGSTISFIGVMLLIYIIWEAFISQRLVIFSNQMPTSIEWFQAHPPAE Трансверсия mRNA:
5′[CAPu][UCC][CAC][CCU][CCA][GC?]3′→5′[CAPu][GCC][CAC][CCU][CCA][GC?]3′
Мною были выявлены отличия по 9 позициям из 250 сопоставленных. После сокращения участков
идентичности, получаются вот такие коротенькие записи:
Dytiscus dimidiatus
Нет данных
Dytiscus circumflexus
Нет данных
Dytiscus lapponicus
Нет данных
GAVIVIVSE
?AVIVIV(PTLQ)
Dytiscus latissimus
GAVIVVVSE
Dytiscus dauricus
GGGIVVLSG
Dytiscus thianschanicus
GAVIVIVSE
Dytiscus marginicollis
RAVFMVVAE
Размышляя над этими записями, я построил схему, которая согласуется с этими данными.
Dytiscus marginalis
Dytiscus circumcinctus
Эта схема основана сугубо на анализе секвенсов субъединиц 1 цитохромоксидазы C без принятия во внимание
морфологии, зоогеографии и т. п. Эта схема МОЖЕТ в некоторой степени отражать филогенетические
взаимосвязи между отдельными видами. Я делаю акцент на слове МОЖЕТ, потому что я не утверждаю, что так
оно и есть. Наоборот, интересно посмотреть, как изменится эта схема при привлечении новых данных. Однако,
на основе сравнения секвенсов субъединиц 1 цитохромоксидазы C можно предположить, что виды Dytiscus
circumcinctus и Dytiscus latissimus могут быть более близки, чем виды Dytiscus circumcinctus и Dytiscus dauricus,
морфологическое сходство между которыми значительнее. Насколько мне известно, такое иногда бывает.
Таким образом, результат анализа вступает в конфликт с имевшем место ранее фактом разделения рода
Dytiscus на два подрода – Dytiscus и Macrodytes.
2). Сравнение секвенсов гистонов H3 некоторых плавунцов
>tr|B4XA81|B4XA81_ACISL Histone H3 (Fragment) OS=Acilius sulcatus PE=4 SV=1
STGGKAPRKQLATKAARKSAPATGGVKKPHRYRPGTVALREIRRYQKSTELLIRKLPFQRLVR
EIAQDFKTDLRFQSSAVMALQEASEAYLVGLFEDTNLCA
>tr|A1Y102|A1Y102_9DYTI Histone H3 (Fragment) OS=Dytiscus marginalis GN=H3
PE=3 SV=1
RKSTGGKAPRKQLATKAARKSAPATGGVKKPHRYRPGTVALREIRRYQKSTELLIRKLPFQRL
VREIAQDFKTDLRFQSSAVMALQEASEAYLVGLFEDTNLCAIHAKR
>tr|B4XA87|B4XA87_9DYTI Histone H3 (Fragment) OS=Dytiscus latissimus PE=4
SV=1
STGGKAPRKQLATKAARKSAPATGGVKKPHRYRPGTVALREIRRYQKSTELLIRKLPFQRLVR
EIAQDFKTDLRFQSSAVMALQEASEAYLVGLFEDTNLCA
>tr|B4XA86|B4XA86_9DYTI Histone H3 (Fragment) OS=Dytiscus dauricus PE=4 SV=1
GGKVPRKQLATKAARKSAPATGGVKKPHRYRPGTVALREIRRYQKSTELLIRKLPFQRLVREIA
QDFKTDLRFQSSAVMALQ Транзиция mRNA: 5′[GC?]3′→5′[GU?]3′
>tr|B4XA88|B4XA88_9DYTI Histone H3 (Fragment) OS=Dytiscus marginicollis PE=4
SV=1
STGGKAPRKQLATKAARKSAPATGGVKKPHRYRPGTVALREIRRYQKSTELLIRKLPFQRLVR
EIAQDFKTDLRFQSSAVMALQEASEAYLVGLFEDTNLCA
>tr|B4XA88|B4XA88_9DYTI Histone H3 (Fragment) OS=Dytiscus marginicollis PE=4
SV=1
STGGKAPRKQLATKAARKSAPATGGVKKPHRYRPGTVALREIRRYQKSTELLIRKLPFQRLVR
EIAQDFKTDLRFQSSAVMALQEASEAYLVGLFEDTNLCA
>tr|A1Y103|A1Y103_9DYTI Histone H3 (Fragment) OS=Dytiscus verticalis GN=H3
PE=3 SV=1
RKSTGGKAPRKQLATKAARKSAPATGGVKKPHRYRPGTVALREIRRYQKSTELLIRKLPFQRL
VREIAQDFKTDLRFQSSAVMALQEASEAYLVGLFEDTNLCAIHAKR
Выводы по пункту 2). Наличие одной замены в структуре гистона H3 плавунца Dytiscus dauricus только
подтверждает гипотезу о ранней дивергенции ствола Dytiscus на 2 ветви, одна из которых привела к Dytiscus
latissimus, Dytiscus marginalis, Dytiscus circumcinctus, Dytiscus thianschanicus, Dytiscus latissimus и др., а другая –
к виду Dytiscus dauricus и, возможно, каким-нибудь другим.
3). Сравнение секвенсов гистонов H3 человека и плавунца окаймлённого
>sp|P84243|H33_HUMAN Histone H3.3 OS=Homo sapiens GN=H3F3A PE=1 SV=2
MARTKQTARKSTGGKAPRKQLATKAARKSAPSTGGVKKPHRYRPGTVALREIRRYQKSTELLI
RKLPFQRLVREIAQDFKTDLRFQSAAIGALQEASEAYLVGLFEDTNLCAIHAKRVTIMPKDIQLA
RRIRGERA
>tr|A1Y102|A1Y102_9DYTI Histone H3 (Fragment) OS=Dytiscus marginalis GN=H3
PE=3 SV=1
RKSTGGKAPRKQLATKAARKSAPATGGVKKPHRYRPGTVALREIRRYQKSTELLIRKLPFQRL
VREIAQDFKTDLRFQSSAVMALQEASEAYLVGLFEDTNLCAIHAKR
Выводы по пункту 3). Как видим, в молекулах гистонов H3 даже таких далёких «родственников», как Homo
sapiens и Dytiscus marginalis (со времён дивергенции прошло около миллиарда лет) произошли замены только
по 4 позициям из 109 сопоставленных. Таким образом, сравнение секвенсов гистонов H3 Человека разумного и
плавунца окаймлённого показало высочайшую консервативность в эволюционном плане этого белка ввиду его
исключительной важности для компактизации ДНК в ядре эукариот. Это подчёркивает значимость замены
(пусть и единственной) в молекуле гистона H3 Dytiscus dauricus (см. пункт 2).).
4). Сравнение секвенсов протеина Wnt некоторых плавунцов
>tr|Q8T740|Q8T740_ACISL Protein Wnt (Fragment) OS=Acilius sulcatus GN=Wnt1
PE=3 SV=1
CTVKTCWMRLPSFRVIGDNLKDRFDGASRVMVSNAGSQRGGNSAHSNTANSNSHLANSIHG
GHNNLERSIGRRKKHKYGFQLKPYNPEHKPPGVKDLVYLEPSPGFCEKNPKLGIEGTHGRLC
NDTSIGVDGCDLMCCGRGYRTQEIVVVERCA
>tr|A1Y0X0|A1Y0X0_9DYTI Protein Wnt (Fragment) OS=Dytiscus marginalis GN=wnt
PE=3 SV=1
KTCWMRLPSFRVIGDHLKDRFDGASRVMVSNVGSQRGGNSAHANTANSNSHLANSIHGAHS
NAERSIGRRKKHKYGFQLKPYNPEHKPPGSKDLVYLEPSPGFCEKNPKLGIEGTHGRLCNDS
SIGVDGCDLMCCGRGFRTQEIVVVERCA
>tr|Q8T729|Q8T729_9DYTI Protein Wnt (Fragment) OS=Dytiscus fasciventris GN=Wnt1
PE=3 SV=1
CTVKTCWMRLPSFRVIGDHLKDRFDGASRVMVSNAGSQRGGNSAHANTANSNSHLANSIHG
AHSNAERSIGRRKKHKYGFQLKPYNPEHKPPGSKDLVYLEPSPGFCEKNPKLGIEGTHGRLC
NDSSIGVDGCDLMCCGRGFRTQEIVVVERCA
Выводы по пункту 4). Различия в первичных структурах протеинов Wnt чётко согласуется с фактом отнесения
видов Acilius sulcatus и Dytiscus sp. к разным родам. Вот уж, всегда приятно, когда прогнозируемое совпадает с
действительным! Стоит заметить, что здесь сопоставлены фрагменты протеинов Wnt географически
изолированных видов – североамериканского Dytiscus fasciventris и европейско-азиатского Dytiscus marginalis.
5). Сравнение секвенсов субъединиц 1 цитохромоксидазы митохондрий человека и плавунца
окаймлённого
>tr|A1Y0T6|A1Y0T6_9DYTI Cytochrome c oxidase subunit I (Fragment) OS=Dytiscus
marginalis GN=COI PE=3 SV=1
LMLGAPDMAFPRMNNMSFWLLPPSLTLLLMSSMVESGAGTGWTVYPPLSASIAHGGASVDLA
IFSLHLAGVSSILGAVNFITTIINMRSVGMTLDRMPLFVWSVGITALLLLLSLPVLAGAITMLLTDR
NLNTSFFDPAGGGDPILYQHLFWFFGHPEVYILILPGFGMISHIISQESGKKETFGSLGMIYAML
AIGLLGFVVWAHHMFTVGMDVDTRAYFTSATMIIAVPTGIKIFSWLATLHGSQISYSPSLLWALG
FVFLFTVGGLTGVVLANSSIDIILHDTYYVVAHFHYVLSMGAVFAILAGFIQWFPLFTGLTLNSNL
LKIQFVVMFIGVNLTFFPQHFLGLSGMPRRYSDYPDAYTSWNVVSSIGSTISFIGVMLLIYIIWEA
FISQRLVIFSNQMPTSIEWFQSHPPAEHSYSELPMLSNFK
>sp|P00395|COX1_HUMAN Cytochrome c oxidase subunit 1 OS=Homo sapiens
GN=MT-CO1 PE=1 SV=1
MFADRWLFSTNHKDIGTLYLLFGAWAGVLGTALSLLIRAELGQPGNLLGNDHIYNVIVTAHAFV
MIFFMVMPIMIGGFGNWLVPLMIGAPDMAFPRMNNMSFWLLPPSLLLLLASAMVEAGAGTGW
TVYPPLAGNYSHPGASVDLTIFSLHLAGVSSILGAINFITTIINMKPPAMTQYQTPLFVWSVLITA
VLLLLSLPVLAAGITMLLTDRNLNTTFFDPAGGGDPILYQHLFWFFGHPEVYILILPGFGMISHIV
TYYSGKKEPFGYMGMVWAMMSIGFLGFIVWAHHMFTVGMDVDTRAYFTSATMIIAIPTGVKVF
SWLATLHGSNMKWSAAVLWALGFIFLFTVGGLTGIVLANSSLDIVLHDTYYVVAHFHYVLSMG
AVFAIMGGFIHWFPLFSGYTLDQTYAKIHFTIMFIGVNLTFFPQHFLGLSGMPRRYSDYPDAYT
TWNILSSVGSFISLTAVMLMIFMIWEAFASKRKVLMVEEPSMNLEWLYGCPPPYHTFEEPVYM
KS
Выводы по пункту 5). Этот пункт ещё раз (см. также пункт 3).) отражает то, как много сходства на
молекулярном уровне между такими далёкими «родственниками», как Человек разумный и плавунец
окаймлённый.
Поразительно, как много общего между нами и жуками, которых мы
изучаем!  (адресовано колеоптерологам и любителям жуков).
6). Сравнение секвенсов субъединиц 1 цитохромоксидазы C сенной палочки и митохондрий
человека
>tr|A0S183|A0S183_HUMAN Cytochrome c oxidase subunit 1 OS=Homo sapiens
GN=COX1 PE=3 SV=1
MFADRWLFSTNHKDIGTLYLLFGAWAGVLGTALSLLIRAELGQPGNLLGNDHIYNVIVTAHAFV
MIFFMVMPIMIGGFGNWLVPLMIGAPDMAFPRMNNMSFWLLPPSLLLLLASAMVEAGAGTGW
TVYPPLAGNYSHP)GASVDLTIFSLHLAGVSSILGAINFITTIINMKPPAMTQYQTPLFVWSVLITA
VLLLLSLPVLAAGITMLLTDRNLNTTFFDPAGGGDPILYQHLFWFFGHPEVYILILPGFGMISHIV
TYYSGKKEPFGYMGMVWAMMSIGFLGFIVWAHHMFTVGMDVDTRAYFTSATMIIAIPTAVKVF
SWLATLHGSNMKWSAAVLWALGFIFLFTVGGLTGIVLANSSLDIVLHDTYYVVAHFHYVLSMG
AVFAIMGGFIHWFPLFSGYTLDQTYAKIHFTIMFIGVNLTFFPQHFLGLSGMPRR(YSDYPDAYT
TWNILSSMGSFISLTAVMLMIFMIWEAFASKRKVLMVEEPSMNLEWLYGCPPPYHTFEEPVYM
KS
>sp|P24010|COX1_BACSU Cytochrome c oxidase subunit 1 OS=Bacillus subtilis
GN=ctaD PE=3 SV=2
MLNALTEKRTRGSMLWDYLTTVDHKKIAILYLVAGGFFFLVGGIEAMFIRIQLAKPENAFLSAQA
YNEVMTMHGTTMIFLAAMPLLFALMNAVVPLQIGARDVSFPFLNALGFWLFFFGHIFLNLSWFL
GGAPDAGWTSYASLSLHSK)GHGIDFFVLGLQISGLGTLIAGINFLATIINMRAPGMTYMRLPLF
TWTTFVASALILFAFPPLTVGLALMMLDRLFGTNFFNPELGGNTVIWEHLFWIFGHPEVYILILP
AFGMIFSEVIPVFARKRLFGYSSMVFAIVLIGFLGFMVWVHHMFTTGLGPIANAIFAVATMAIAIP
TGIKIFNWLLTIWGGNVKYTTAMLYAVSFIPSFVLGGVTGVMLAAAAADYQFHDTYFVVAHFHY
VIIGGVVFGLLAGVHFWWPKMFGKILHETMGKISFVLFFIGFHLTFFIQHFVGLMGMPRR(VYTF
LPGQGLETGNLISTIGAFFMAAAVILLLVNVIWTSVKGEYVGADPWHDGRTLEWTVSSPPPEY
NFKQLPFVRGLDPLWIEKQAGHKSMTPAEPVDDIHMPNGSILPLIISFGLFVAAFGLLYRSDYA
WGLPVIFIGLGITFITMLLRSVIDDHGYHIHKEELPNDDKGVKA
Выводы по пункту 6). Результат сопоставления интересен тем, что в первичных структурах протеинов даже
таких максимально далёких «родственников», как Человек разумный и бактерия Bacillus subtilis, очень много
общего. Самое (если не единственное) рациональное объяснение тому – единство происхождения всех живых
организмов на Земле! Чем не образцовая иллюстрация для какого-нибудь учебника биологии?!
*Работа основана на данных, взятых с сайтов http://www.uniprot.org
http://www.expasy.org
Работу подготовил А. В. Шелег, ноябрь 2008г.
Отзывы и замечания можно слать на адрес Ar-kurkumen@mail.ru
Геногеографческий атлас населения России и сопредельных стран
История генной терапии
Генная терапия - молодой метод. История генной терапии как нового направления медицины
может быть разделена на три этапа.
Этап I - (1970-1990) характеризуется попытками лечения дефицита фермента аргиназы заражением
клеток вирусом папилломы Шоупа. В это же время предпринята неудачная попытка лечения бета таллассемии пересадкой клеток костного мозга, трансформированных ex vivo бета глобиновым геном;
генетическое маркирование Т-лимфоцитов. Начало этапа II знаменуется успешной попыткой лечения
врожденного иммунодефицита, осуществленной в США в сентябре 1990 г. 14 сентября 1990 года
считается "днем рождения" реальной генной терапии. В этот день благополучно завершилось лечение 4летней девочки, страдавшей первичным иммунодефицитом, обусловленным мутацией в гене
аденозиндезаминазы (АДА). В 1992 г. предприняты попытки лечения методом ex vivo семейной
гиперхолестеринемии (мутация в гене рецептора липопротеинов низкой плотности) и гемофилии В, в
1993 г. - муковисцидоза и в 1995 г. - первые попытки лечения глиобластомы. Эти исследования по
генной терапии и попытки клинических испытаний до 1996 г. все еще оставались единичными. В 1997
году начался III этап. В это время наметился качественный прорыв в технике доставки чужеродных
генов и, как казалось многим, появились реальные шансы быстрого терапевтического эффекта при
самых разных заболеваниях. Число проектов, одобренных в США Комитетом RAC (Recombinant Advisory
Committee) увеличилось до 200 и продолжает стремительно возрастать, достигнув к концу 1999г. уже
400.
С 1997 г. и по настоящее время (этап III), когда наметился качественный прорыв в технике доставки
чужеродных генов и, как казалось многим, появились реальные шансы быстрого терапевтического
эффекта при самых разных заболеваниях, число проектов, одобренных в США Комитетом RAC
(Recombinant Advisory Committee) увеличилось до 200 и продолжает стремительно возрастать, достигнув
к концу 1999г уже 400.
Мы видим, что большая часть генно-терапевтических работ находится пока на I или совмещенном I/II
этапе клинических испытаний.
Быстрому развитию генной терапии, несомненно, способствовали результаты, полученные в ходе
выполнения проекта «Геном человека». Международный проект «Геном человека» был начат в 1988 г.
Это один из самых трудоемких и дорогостоящих проектов в истории науки. Если в 1990 г. на него было
потрачено около 60 миллионов долларов в целом, то в 1998 г. одно только правительство США
израсходовало 253 миллиона долларов, а частные компании – и того больше. В проекте задействованы
несколько тысяч ученых из более чем 20 стран. С 1989 года в нем участвует и Россия, где по проекту
работает около 100 групп. Все хромосомы человека поделены между странами-участницами, и России
для исследования достались третья, тринадцатая и девятнадцатая хромосомы. Основная цель первого
этапа проекта – выяснить последовательность нуклеотидов во всех молекулах ДНК человека и
установить локализацию, т.е. полностью картировать все гены человека. Сейчас уже можно говорить о
почти полном завершении этого этапа исследований. В Вашингтоне 6 апреля 2000 года состоялось
заседание комитета по науке Конгресса США, на котором доктор Дж. Крейг Вентер заявил, что его
компания, Celera Genomics, завершила расшифровку нуклеотидных последовательностей всех
необходимых фрагментов генома человека.
Ожидается, что на следующем этапе исследователи определят все функции генов и разработают
возможности использования полученных данных. Эти данные будут использованы в геннотерапевтических работах для лечения и предупреждения наследственных болезней.
Теоретически генную терапию можно проводить как в отношении соматических, так и половых клеток.
При соматической генной терапии изменения, внесенные в геном пациента, не передаются потомству.
Целью генной терапии, воздействующей на половые клетки, является передача генетических изменений
последующим поколениям. Этот вид генной терапии сегодня не применяют, хотя широко обсуждают
возможность генетической модификации половых клеток, ее последствия и связанные с этим этические
проблемы.
При генной терапии чаще всего используют метод внесения терапевтического гена. Разрабатывают
также методы коррекции дефектных генов (при мутациях, изменяющих небольшой участок ДНК), замены
дефектного гена нормальным, методы усиления экспрессии нормального гена, восстановления
экспрессии блокированного гена или методы блокады экспрессии болезнетворного гена.
Для введения терапевтического гена в клетки пациента используют специальные генные носители
(векторы). При этом одной из самых сложных проблем является разработка подходов, обеспечивающих
специфическую, эффективную и безопасную доставку генетического материала в соответствующие
клетки-мишени пациента. Проблема доставки гена значительно усложняется в тех случаях, когда
необходимо перенести большой ген (векторы имеют ограниченную емкость), особенно в клеточное ядро.
Правильное внесение гена обеспечивает его функционирование в течение длительного периода жизни
человека (в идеальном случае - всю его жизнь) и полное излечение пациента от соответствующего
заболевания.
В качестве векторов могут быть использованы ослабленные и модифицированные вирусы (ретровирусы,
аденовирусы, адено-ассоциированные вирусы, вирус герпеса и др.) или синтезированные векторы,
способных переносить гены реципиенту. Для клинического применения векторы должны обладать
определенными качествами. Однако универсального вектора не существует. Любой вектор имеет свои
преимущества и недостатки. Одни векторы легко проникают в делящиеся клетки, но не способны
инфицировать клетки, находящиеся в состоянии покоя (ретровирусы); другие — могут вызывать
иммунный ответ на вирусные белки, тем самым приводя к быстрой элиминации (гибели) внесенного
генетического материала из организма (аденовирусы); третьи — способны проникать в неделящиеся
клетки, но могут представлять потенциальную опасность для человека (лентивирусы, например, ВИЧ);
четвертые — непатогенны, могут инфицировать неделящиеся клетки и обеспечивать достаточно
длительную экспрессию внесенных генов, но они не могут переносить большие участки ДНК и их трудно
получить в большом количестве (адено-ассоциированные вирусы); пятые — неиммуногенны, могут
доставлять большое количество генетического материала в организм человека, но значительно меньшее
— внутрь клеточного ядра, к тому же относительно быстро разрушаются в организме или перенесенный
ген экспрессируется кратковременно (липосомы). Выбор вектора и метода его доставки определяется
конкретной целью генной терапии, поскольку от характера заболевания зависит, в клетки каких тканей
необходимо ввести гены, как долго и в каком количестве они должны экспрессироваться и др. При
разработке ретровирусных векторов использовали природную способность вирусов проникать в
инфицируемые клетки через рецепторы, обеспечивая доставку своего генетического материала внутрь
клеточного ядра для последующего размножения. Вирусы подвергали специальной обработке, чтобы
лишить их болезнетворных генов и встроить терапевтические гены. Поскольку ретровирусы не способны
проникать внутрь клеток, находящихся в состоянии покоя, первые клинические исследования проводили
ex vivo: получали клетки из тканей организма, культивировали их, затем вносили ретровирусный вектор,
после чего клетки, содержащие терапевтические гены, вводили пациенту.
В качестве клеток-мишеней использовали лимфоциты, клетки костного мозга, солидных опухолей,
печени, легких, сердца, скелетных мышц и др. В последующих клинических исследованиях стали
применять различные подходы in vivo, используя для переноса генетического материала в организм
реципиента все возможные пути введения.
С точки зрения генной терапии, самыми простыми болезнями являются моногенные болезни, т.е. те,
которые требуют работы с одним геном, например, гемофилия, мышечная дистрофия Дюшенна,
серповидно-клеточная анемия.
Более сложными являются исследования в направлении ряда приобретенных заболеваний, развитие
которых обусловлено комплексным взаимодействием генов и воздействием факторов окружающей
среды. Значительная часть клинических исследований посвящена лечению больных со
злокачественными новообразованиями (около 64% от числа всех исследований), с наследственными
моногенными болезнями (13%) и инфекционными заболеваниями (8%), в частности СПИДом.
Однако в первых клинических исследованиях не удалось достичь продолжительного терапевтического
эффекта (за исключением применения генной терапии у больных с наследственным дефицитом
фермента аденозиндезаминазы). В ходе клинических исследований часто возникали определенные
проблемы: векторы не всегда достигали нужных клеток, перенос генов был неэффективен или их
экспрессия недостаточно продолжительна для достижения терапевтического эффекта, часто развивался
клеточный или гуморальный иммунный ответ на вирусные или чужеродные белки, что требовало
введения повторных доз генетического материала, и др. Выявленные недостатки и возникшие проблемы
вызвали необходимость проведения фундаментальных, более целенаправленных клинических
исследований. По мере своего развития генная терапия привлекала все большее внимание
биотехнологических компаний, что явилось важным стимулом для ее становления, поскольку частные
компании активно стремятся найти практическое применение генной терапии в отношении большего
контингента пациентов.
Когда при проведении генной терапии пациенту переносят ген, который кодирует дефицитный белок,
это можно рассматривать как альтернативный метод доставки терапевтических протеинов. Сейчас
многие фармацевтические компании используют технологию рекомбинантной ДНК для получения
лекарственных препаратов. Например, рекомбинантные аналоги человеческого инсулина (компании «Eli
Lilly», «Novo Nordisk», «Hoechst», «Berlin-Chemie», «Индар»), гормона роста (рекомбинантный
соматропин компаний «Eli Lilly», «Pharmacia & Upjohn», «Novo Nordisk»), эритропоэтина (компании
«Lek», «Janssen-Cilag») и др. Это современные высококачественные препараты, однако все они
предназначены для систематического или периодического парентерального введения пациентам.
Разрабатываемые методы генной терапии направлены на устранение повторных инъекций
лекарственных препаратов, что является существенным преимуществом для пациента, в том числе
экономического характера.
Сейчас разрабатывается метод генной терапии, при которой вектор будет содержать ген, кодирующий
продукцию какого-либо белка, а также молекулярную структуру, которая способна регулировать
экспрессию гена в зависимости от приема внутрь специального лекарственного средства.
Дж. Вильсон, один из «пионеров» генной терапии и директор Института генной терапии человека при
Медицинском центре Пенсильванского университета (США), считает, что в ближайшие годы концепция
генной терапии найдет практическое применение прежде всего при лечении некоторых наследственных
заболеваний, а позже — в области онкологии и кардиологии.
В кардиологии разрабатывают методы использования аденовирусных векторов для переноса генов,
способных вызывать гиперплазию миоцитов в клетки миокарда пациентов, перенесших инфаркт. Однако
повреждение клеток в результате прямого введения генетического материала в миокард, а также
индукция клеточного иммунного ответа на антигены аденовируса пока препятствуют внедрению этих
методов в клиническую практику.
Для лечения ишемической болезни сердца перспективен метод генной терапии, направленный на
стимуляцию образования новых кровеносных сосудов (ангиогенез). На стадии эмбрионального развития
в процессах ангиогенеза может участвовать множество факторов роста. Однако у взрослого человека
ангиогенные факторы в основном продуцируются при заживлении ран, а также при некоторых
патологических процессах (росте злокачественных опухолей или при диабетической ретинопатии). При
разработке методов ангиогенной генной терапии изучают факторы роста, которые можно использовать
для активации ангиогенеза. Одним из таких факторов ангиогенеза является сосудистый эндотелиальный
фактор роста 2, работу с которым ведет Corautus Genetics Inc. Для лечения больных с солидными
злокачественными опухолями, наоборот, разрабатывают методы подавления ангиогенеза посредством
ингибиции выработки эмбрионального фактора роста, стимулирующего ангиогенез.
Энтузиазм в отношении перспектив генной терапии сейчас несколько "угас" в связи со значительными
трудностями, возникшими на пути практической реализации метода. Отчасти некоторое разочарование в
генной терапии было связано с неоправданным ожиданием быстрого успеха, чему способствовало
недостаточное или неточное освещение ситуации в данной области, когда недооценивались трудности и
преувеличивались ближайшие перспективы генной терапии. Однако это не означает, что развитие
генной терапии потерпело неудачу. За короткий период ее существования выполнен огромный объем
экспериментальных работ, а также проведены первые клинические исследования, что значительно
укрепило научную базу генной терапии. Сегодня многие специалисты считают, что вопрос не в том,
будут ли достигнуты значительные клинические успехи в результате проведения генной терапии, а в
том, когда это произойдет.
http://hemgene.al.ru
«« Июнь »»
Пн Вт Ср Чт Пт Сб Вс
1 2 3 4 5 6 7
8 9 10 11 12 13 14
15 16 17 18 19 20 21
22 23 24 25 26 27 28
29 30
Работа представляет собой вводную статью редакторов специального номера журнала
"Вопросы медицинской химии", посвященного проблемам генотерапии. В связи со сменой
парадигм генотерапии в статье критически рассмотрены основные результаты клинической
генной терапии за прошедшее десятилетие.
Р.И. ЖДАНОВ, Н.В. СЕМЕНОВА А.И. АРЧАКОВ
НИИ биомедицинской химии РАМН, Москва 119832
В качестве смены парадигмы обсуждаются: 1) замена основной цели
генетической терапии с исправления дефектов в хромосомах на экспресию
или выключение экспресии необходимого гена в варианте генной терапии; 2)
переход от пересадки генов к пересадке клеток; 3) тенденция к использованию
безопасных, преимущественно, невирусных систем доставки; и 4) конфликт
интересов в генотерапии. Высказано мнение о перспективах развития генной
терапии.
Ключевые слова: генная терапия, парадигмы генотерапии, генно-клеточная
терапия, терапевтические гены, вирусные и невирусные векторы, клинические
протоколы, этические проблемы
К проблемам новой области медицинских наук – генетической (генной)
терапии (ГТ), возникшей на стыке медицины, генетики и молекулярной
биологии, в настоящее время приковано внимание широкой общественности
и, в первую очередь, медицинской [1-11]. Такое положение обусловлено, в
частности, тем обстоятельством, что эту биомедицинскую технологию,
нацеленную на получение терапевтического эффекта введением
соответствующих генетических конструкций (антисэнс-олигонуклеотидов или
терапевтических генов), считают одной из основополагающих в медицине XXI
века [12-14]. Молекула ДНК становится сейчас и генетической энциклопедией,
дающей надежду на излечение от многих заболеваний (генодиагностика), и, в
то же самое время, мощным лекарством (генотерапия). Результатом
достижений молекулярной генетики, генной и клеточной инженерии последних
лет и явилось рождение этой новой области медицинских наук – генетической
(генной) терапии и возможности использовать функциональные гены в
качестве лекарственных веществ [15-22].
Другим важнейшим практическим достижением молекулярной биологии и
генетики в медицине является разработка методов генодиагностики
наследственных болезней, вирусных и микробных инфекций, основанных на
методах молекулярной гибридизации, полимеразной цепной реакции и
иммунохимии [23].
Этими методами можно локализовать генетические повреждения,
идентифицировать ультрамалые количества возбудителей микробных или
вирусных инфекций, а также следить за эффективностью генной терапии. Оба
этих направления: генодиагностика и генотерапия неразрывно связаны между
собой и со своим источником – геномом человека.
Сейчас стало очевидно, что, несмотря на значительный прогресс этого
направления [13, 14, 19-24], быстрого успеха у генной терапии не получилось:
до сих пор ни одна болезнь не побеждена, до сих пор в клинике нет ни одного
завершенного метода лечения. Терапия наследственных заболеваний
находится на самом начальном этапе, т.к. не решена проблема корректировки
самого генома, а её развитие пошло по пути реализации экстрахромосомной
экспрессии введенных генетических конструкций. Генотерапия
злокачественных новообразований с помощью антисэнс-олигонуклеотидов,
генов цитокинов, генов самоубийства клеток, генов, контролирующих апоптоз,
и ряда других генетических конструкций не гарантирует полного излечения,
так как, если в результате лечения остаются единичные трансформированные
клетки, то опухоль может дать рецидив.
Проблема ВИЧ-инфекции также не решена, хотя есть определенные
перспективы создания соответствующей вакцины. Другие крайне важные и не
решенные до сих проблемы генной терапии - это низкая эффективность
существующих методов переноса и экспрессии генов в клинических
протоколах и отсутствие адресных систем доставки генов в целевые клетки и
ткани, обеспечивающих высокий уровень экспрессии терапевтических генов в
организме. От решения всех этих проблем зависит будущее данного
направления.
Смена парадигм генотерапии
1. От "генетической" к генной терапии.
ГТ зарождалась как средство лечения наследственных заболеваний на
генетическом уровне, т.е. коррекцией генома на уровне молекулы ДНК. В
настоящее время исследователи лишь только "нащупали" подходы к такому
решению проблемы. К ним относится, в частности, химеропластика –
технология, использующая для замены нуклеотида в ДНК гибридные ДНК\РНК
олигомеры [25-27]. Ввиду сложности задачи корректировки генома,
наибольшее распространение в настоящее время получили методы
основанные на введении в организм больного тем или иным способом
соответствующих генов. В этом варианте ГТ разрабатывает методы коррекции
наследственных патологий и приобретенных заболеваний, а также вирусных
инфекций, на генетическом уровне путем введения в клетки полноценных
функционально активных (терапевтических) генов или последовательностей
ДНК, регулирующих активность генов.
2. Вторая смена парадигм: от "пересадки" генов к пересадке клеток.
Генный перенос в составе вирусных векторов или с помощью невирусных
систем сам по себе уже не всегда может обеспечить терапевтический эффект,
поэтому все в большем числе случаев используют препараты клеток [24].
Показателен в этом отношении тот факт, что единственный протокол III фазы
клинических испытаний ("NOVARTIS"TM) генотерапии глиобластомы включает
на первом этапе введение в ложе опухоли клеток РА317-продуцентов
ретровирусного вектора, содержащего ген тимидинкиназы. Этот клинический
протокол, таким образом, является вариантом генно-клеточной терапии. Такая
ситуация стала особенно очевидной в столь острой и перспективной области
как генотерапия нейро-дегенеративных заболеваний. С целью генотерапии
этой группы патологий, в частности, болезни Паркинсона, в настоящее время
пересаживают дофаминэргические нейроны, трансфицированные генами
нейротрофических факторов (см. статью М.В. Угрюмова и соавт. в этом
номере журнала). Кроме того, нередко в качестве векторов для переноса генов
используются клетки: сперматозоиды или фибробласты [19; см. статью Е.В.
Богданенко и соавт. в этом номере]. Таким образом, генно-клеточная терапия
в ряде случаев приходит на смену классической генной терапии [24].
3. От вирусных к невирусным векторам.
Третий случай касается соотношения вирусных [28-36] и невирусных [37-39]
векторов для переноса терапевтических генов и связан с недавним
трагическим случаем в США - смертью в сентябре 1999 г. пациента, Джеси
Гелзингера, страдавшего недостаточностью гена орнитинкарбамоил трансферазы, в результате применения аденовирусного вектора третьего
поколения [25, 26]. Эта смерть поколебала устои клинической генoтерапии, как
их понимали ведущие клиницисты США. Отец жертвы дошел до сенатской
комиссии по вопросам здравоохранения, которая заслушала проблему
(репортаж с этих слушаний могли видеть даже наши телезрители!). Самое
интересное заключается в том, что никто так и не понял, почему же это
случилось. Врачи, проводившие лечение шести групп пациентов (по три
человека в каждой), сделали все, на их взгляд, необходимое, чтобы избежать
летального исхода при этом клиническом протоколе [26]. Однако на четвертый
день, после третьей инъекции аденовирусного вектора с этим геном пациент
умер. В протоколе был использован, казалось бы безопасный,
аденовирусный вектор третьего покления, лишенный областей Е1 и Е3
вирусного генома. Вскрытие показало, однако, атрофию внутренних органов,
по-видимому, по механизму апоптоза. Складывается впечатление, что мы
стали свидетелями нового, неизвестного ранее явления взаимодействия
генома вируса с геномом человека. Это представляется тем более вероятным
потому, что в литературе уже были опубликованы указания на то, что в
аденовирусах есть нуклеотидные последовательности, активирующие
цитотоксические механизмы, которые, вероятно, и сработали в данном
случае. Новая парадигма может быть поэтому сформулирована так: к
применению вирусных векторов надо подходить с еще большей
осторожностью, чем ранее, а также шире внедрять в клиническую практику
невирусные векторы [2, 3, 7, 21, 28-36].
4. Известие о следующем примере смены парадигм принесла нам недавно
электронная почта. Президент Американского общества генной терапии
профессор Савио Ву (Savio Woo) сообщил членам Общества, что по его
просьбе Этический комитет Общества разработал 12 апреля 2000 г.
рекомендации как избежать конфликта финансовых интересов в области
клинической генной терапии (равно как и других областях клинической
медицины). Биоэтические нормы и регуляция в последние годы приобретают
все большее значение в развитых странах Запада ввиду возрастающей
коммерциализации там научных исследований и, особенно, их результатов, а
также ввиду потенциальной опасности, которую несут с собой вирусные
векторы. Нередкой стала даже подтасовка (а иногда и прямая фальсификация)
результатов научных исследований и клинических испытаний в тех случаях,
когда это приносит финансовую выгоду. Конфликт интересов в современной
биомедицине и биотехнологии (как и ранее в клинике вообще) приобрел
угрожающие масштабы (следует отметить, что, поскольку в нашей стране
коммерциализация науки не пошла так далеко и ученые работают "за
интерес", американские коллеги с большим уважением относятся к
публикациям работ, выполненных в СССP и России, как к достоверным). Для
краткости, в области генной терапии в наиболее острой форме этот конфликт
проявляется, например, в случае, когда научный руководитель коллектива,
который испытывает и внедряет в клинику новый клиническй протокол
генотерапии, является в то же время владельцем или совладельцем
компании, которая и заказала эти испытания. Рекомендовано всем группам,
работающим в области клинической генотерапии, избегать таких и
аналогичных ситуаций, так как они вызывают конфликт интересов (в данном
случае бизнесменов, стремящихся к прибылям, и пациентов). Важными
представляются также и связанные с биоэтикой проблемы генетической
безoпасности нации [5].
Классификация генотерапии
Генную терапию в современном ее понимании можно сформулировать как
совокупность биомедицинских технологий, основанных на введении
больному генетических конструкций: перенос генов ex vivo (подобно случаю с
геном аденозинде-аминазы АДА, проводится обычно на клетках крови); in situ
(локальная генная терапия, например, введение в трахею и бронхи в случае
муковисцидоза или в ложе либо массу опухоли в случае терапии
злокачественных новообразований); in vivо (системное введение, в кровь,
пока не реализовано в клиническом протоколе); перенос генов in uterо
(введение генетических конструкций непосредственно в эмбрион (плод)
человека пока не реализовано, но протоколы на утверждение представлены
[40]). Лечебный эффект генных терапевтических средств достигается: а) в
результате корректировки или замены дефектного гена (генетическая Т.); б) в
результате экспрессии (экстрахромосомной) введенного терапевтического
гена (генная Т.); или в) как результат подавления функции "больного" либо
сверхактивного гена (антисэнс Т.).
По основным подходам в реализации целей генной терапии можно выделить
различные виды ГТ. Основываясь на типе клеток-мишеней, генную терапию
можно разделить на соматическую генную терапию - объект: соматические
клетки и фетальную генную терапию, объектом которой служат клетки плода.
Имея ввиду тактику введения генетических конструкций можно говорить о
системном введении (внутривенно, внутримышечно) и локальном введении
(сосуды, органы, опухоли). Следует отметить, что многие существующие
клинические протоколы ГТ в той или иной мере основаны на локальном
введении генетических конструкций. Исходя из типа векторной системы,
можно выделить протоколы ГТ, использующие вирусные векторы или
невирусные векторы и методы (микроинъекции, "генный пистолет",
электропорация) [41, 42].
Мнения по важности и соотношению вирусных и невирусных векторов в
генной терапии разделяются. Так, Ф. Андерсен [14] полагает, что невирусные
векторы имеют предпочтение в будущем по двум причинам: 1) из-за
соображений безопасности и 2) по причине легкости производства. Президент
Американского Общества генной терапии Джим Уилсон считает, что зря
потратил то время, когда он занимался невирусными векторами. Полностью
синтетические системы доставки генов помогут избежать опасных
рекомбинантных вирусов и других токсических эффектов биологически
активных вирусных частиц. С другой стороны, синтез макромолекулярных
комплексов менее сложен, чем использование культивируемых клеток как
систем доставки, и легче способен удовлетворить требованиям контроля
качества. Однако, хотя и существуют определенные успехи в разработке
невирусных векторов на основе искусственных макромолекулярных
комплексов [2, 3, 7, 21, 28-36], пока с помощью невирусных векторов не
удается успешно преодолевать барьеры, воздвигнутые природой. Поскольку
в настоящее время очевидны успехи минимизации различных вирусов с
целью уменьшения риска нежелательных последствий их применения и
конъюгации их с поли-катионами, возможно, что будущая коммерческая
система доставки генов будет включать элементы как вирусов, так и
синтетических комплексов [14, 29-36, 42].
Клинические протоколы генной терапии
Считается, что первым успешным примером соматической ГТ является
терапия (1992 г.) тяжелого комбинированного иммунодефицита (ADA-SCID),
обусловленного редким генетическим заболеванием - дефицитом
аденозиндеаминазы (АДА), выполненная коллективом ученых из Отдела
клинической генотерапии Национальных институтов здоровья США, Бетезда
под руководством Френча Андерсена с помощью ретровирусного вектора,
содержащего ген АДА [17, 19]. 14 сентября 1990 г. авторы трансфицировали
этим вектором аутологичные Т-лимфоциты, выделенные из крови двух
больных девочек, которым не помогла ПЭГ-АДА терапия, и затем вводили их
им обратно, чем и достигался терапевтический эффект. В марте 1995 г. этому
коллективу ученых и NIH (США) был выдан патент США на генную терапию ex
vivo, что охватывает все виды Г.Т. на клетках вне организма (!). Это вызвало,
кстати, неоднозначную реакцию заинтересованных ученых и компаний. В
одном из последних своих обзоров Ф. Андерсен [14], однако, заметил, что,
хотя обе девочки получили всего по 11 серий генетически
трансформированных \трансдуцированных Т-лимфоцитов и их уровень у них
в крови остается постоянным на протяжении последних более, чем 7 лет, они
продолжают получать также терапию самим ферментом АДА в
полиэтиленгликольной упаковке (ПЭГ-АДА). На этом основании он считает, что
нельзя сделать определенного заключения о сравнительной роли терапии
ПЭГ-АДА и генной терапии в этом превосходном клиническом случае.
На 1 июня 1999 г. в мире зарегистрировано 380 клинических протоколов ГТ, и
3173 пациента имеет в своем теле генетически модифицированные клетки
(банк данных J.Gene Medicine, Wiley: http://www.wiley.co.uk).
Характерно, что более 63 % протоколов и 68 % пациентов приходится на ГТ
злокачественных новообразований, в основном, гены цитокинов и суицидные
гены (гены самоубийства клеток); 13,9 % и 9,3 %, соответственно, на
моногенные наследственные болезни; 8,2% и 13%, соответственно, на
терапию инфекционных заболеваний. По социальной значимости протоколов
ГТ лидируют злокачественные новообразования, нейродегенеративные и
кардиологические заболевания, наследственные болезни, инфекции.
Основной причиной, по-видимому, является то обстоятельство, что
человеческий организм на протяжении многих тысяч лет научился
защищаться от вредных влияний окружающей среды, включая проникновение
чужеродной ДНК в его геном. Лишь вирусы способны успешно преодолевать
эти барьеры и внедрять свою генетическую информацию в клетки человека.
Поэтому основные усилия ГТ были направлены на разработку
рекомбинантных вирусных векторов, способных внедрить терапевтические
гены в клетки пациентов [12, 14-18, 37-39]. В большинстве современных
клинических протоколов генотерапии (273 из 380) используются вирусные
вектора.
Один из немногих существующих в настоящее время протоколов III фазы
клинических испытаний – протокол фирмы NOVARTIS, направленный на
терапию глиобластомы мозга суицидным геном и ганцикловиром [14].
Крупнейшая фармацевтическая компания проводит тотальные клинические
испытания в 42 медицинских центрах Сев. Америки и Европы на более, чем
200 пациентах (запланировано 250). После резекции опухоли в ложе опухоли
вносятся мышиные клетки РА317, продуцирующие ретровирусный вектор
G1TkSvNa, содержащий ген устойчивости к неомицину и ген тимидинкиназы
вируса простого герпеса, и только через неделю больным вводится аналог
нуклеозида ганцикловир, который после фосфорилирования in situ обрывает
синтез ДНК в быстроделящихся клетках. В протоколе реализуются четыре
различных механизма гибели опухоли: 1) прямой эффект
фосфорилированного ганцикловира; 2) "вystander effect" - эффект гибели
соседних опухолевых клеток за счет проникновения в них токсического
продукта (трифосфат ганцикловира); 3) локальное воспаление как результат
инъекции мышиных клеток; и 4) системный иммунный ответ [14].
Перспективы
Основная цель исследований в области генной терапии, которые в
ближайшие 5 лет должны, по-видимому, привести к статистически значимому
успешному результату ГТ - это разработка векторов. Эти векторы должны
достигать специфических клеток, обеспечивать эффективный генный перенос
в высокий процент этих клеток, будут внедряться в определенные области
генома (либо существовать как стабильные эписомы), могут регулироваться
введением определенных реагентов или собственными сигналами организма,
будут экономичны и будут обеспечивать необходимый терапевтический
результат. Через 5-15 лет число протоколов генной терапии, как ожидает Ф.
Андерсен [14], начнет увеличиваться экспоненциально в соответствии с
успехами проекта "Геном человека" (опубликовано до случая с Джесси
Гелзингером!). В клинических протоколах появятся первые инъекционные
векторы, в ряде случаев станет доступным тканеспецифичный перенос
терапевтических генов. Чтобы достичь сайт-специфичной интеграции в геном,
эффективной регуляции генов и коррекции генов in situ методами
гомологичной рекомбинации, понадобится значительно больше времени. В
этом направлении дальше всего продвинута технология химеропластики,
находящаяся сейчас на экспертизе в ФДА (FDA) США. Все компоненты,
составляющие векторы будущего и содержащие элементы вирусных и
невирусных систем, будут, по-видимому, собраны в частицы наподобие
липосом с клеточным адресом и ядерным сигналом с дополнительными
мерами для уменьшения иммуногенности и взаимодействия с ретикулоэндотелиальной системой (ПЭГ оболочка). Дальше этих рубежей фантазия
исследователей пока не идет.
В стране лаборатория генной терапии в НИИ биомедицинской химии РАМН
(основана в 1992 г.) – занимается одна из первых невирусными векторами и
разрабатывает системы направленной доставки генетических конструкций в
целевые клетки и ткани. В содружестве с другими центрами нами предложены
в качестве новых эффективных невирусных векторов гидрофобные
производные полиэтилен\пропиленимина, нейтральные, рН-чувствительные
липосомы, модифицированные хитозаны, гликокатионные липиды,
углеводные вектора, которые предполагается использовать в протоколах
генотерапии онкологических новообразований и инфекционных заболеваний,
а также в генно-клеточной терапии болезни Паркинсона [3, 7, 11, 21, 24, 41-47].
В лаборатории получены также важные данные о структуре комплексов
(фосфо)липид-нуклеиновая кислота и соотношении структуры геносом их
активности в переносе генов в клетки эукариот (in vitro и in vivo)
(трансфекции), которые могут быть важны в создании новых невирусных
систем генного переноса [48-52].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Отвечая на вопрос и характеризуя парадигму, вынесенную в
заголовок, можно заметить, что лекарства будущего можно представить себе в
виде клеток или тканей (органов?), генетически модифицированных с
помощью векторных систем, содержащих компоненты как вирусов, так и
современных нам искусственных макромолекулярных комплексов. Хотя
генетическую (генную) терапию представляют сейчас в западных странах как
основу для медицины на следующую тысячу лет, справедливости ради,
необходимо отметить, что на эту роль претендует и более подходит клеточная
или генно-клеточная терапия [24].
Данный выпуск журнала "Вопросы медицинской химии" посвящен, в
основном, разработке вирусных (В.С. Прасолов и Д.С. Иванов) и невирусных
систем (М.В. Ткачук и соавт.; Е.В.Богданенко, Г.Г. Кривцов, Р.И. Жданов и
соавт.) переноса и экспрессии генов, проблемам генотерапии наследственных
заболеваний (статьи Е.К. Гинтера и В.С. Баранова и соавт.), перспективам
генной и генно-клеточной терапии сердечно-сосудистых (Е.В. Парфенова и
В.А. Ткачук), нейродегенеративных (Угрюмов и соавт.) и некоторых
инфекционных заболеваний (Лопухин и соавт.) т.е. проблемам, в изучении
которых в стране накоплен значительный опыт.
Авторы благодарны А.А. Московцеву за помощь при подготовке рукописи.
Работа поддержана грантом направления 05. Генодиагностика и генотерапия
подпрограммы "Национальные приоритеты в медицине и здравоохранении"
Федеральной целевой научно-технической программы (ФЦНТП)
"Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки
и техники гражданского назначения" и грантом РФФИ № 98-04-49042.
ЛИТЕРАТУРА
1. Верма И. (1991) В мире науки, № 1, 3-16.
2. Власова И.Е., Нечаева М.В., Власов В.В. (1994) Успехи совр. биол., 114, 715727.
3. Жданов Р.И., Сомов А.Н., Вирясов С.Н. (1996) В кн.: Разработка
рекомбинантных иммуномодулирующих препаратов для генной и
иммунотерапии. Научные обзоры (Сомов А.Н., ред.), Оболенск, 37-51.
4. Дебабов В.Г. (1997) Мол. Биол., 31, 209-215.
5. Cпирин А.С. (1997) Вестник РАН, 67, 579-601.
6. Свердлов Е.Д. (1997) Молек. генетика, микробиол. вирусология, № 2, 3-28.
7. Жданов Р.И., Куценко Н.Г., Федченко В.И. (1997) Вопросы мед. хим., 43, 3-12.
8. Фаворова О.О. (1997) Сорос. образов. журнал, № 2, 21-27.
9. Арчаков А.И. (1999) Пленарная лекция VII Национального Конгресса
"Человек и Лекарство", М.
10. Арчаков А.И. (2000) Выступление по телевидению на канале "Культура",
программа акад. Е. Велихова.
11. Жданов Р.И. (2000) Комментарий первого летального исхода генной
терапии на "Радио России", 16 мая 2000 г., 1335
12. Genetics: The Future is Now (1994) Time, 143, # 3.
13. Muller S., Simon W. J., Vesting W. J., eds. (1997) Interdisciplinary Approaches to
Gene Therapy: Legal, Ethical and Scientific Aspects, Springer, Berlin, Heidelberg.
14. Andersen W.F. (1998) Therapeutic horizons. Suplement to Nature, 392, 25-30.
15. Verma I.M. and Somia N. (1998) Nature, 389, 239-242.
16. Anderson W.F. (1992) Science, 256, 808-812.
17. Milligan R.C. (1993) Science, 260, 926-932.
18. Blaese R.M., Culver K.W., Miller A.D. et al. (1995) Science, 270, 475-480.
19. Strauss M., Barranger J.A., eds. (1997) Concepts in Gene Therapy, De Gruyter,
Berlin, 553 pp.
20. Wolff J.A. ed. (1994) Gene Therapeutics: Methods and Applications of Direct
Gene Transfer, Birkhauser, Boston.
21. Жданов Р.И., ред. (1999) Вопр. биол. мед.фарм. химии, №4, 1999\№ 1 (2000).
Выпуск, посвященный проблемам генотерапии.
22. Зеленин В.А., ред. (2000) Генотерапия - Медицине Будущего. Сборник
статей, "Геном человека", М.
23. Горбунова В.Н., Баранов В.С. (1997) Введение в молекулярную диагностика
и генотерапию наследственных заболеваний, Специальная литература, СПб.
24. Куликов А.В., Жданов Р.И. (2000) Вопр. биол. мед. фарм. химии, № 1, 24-29.
25. Smaglik P. (1999) The Scientist, 13 (21), 1.
26. Smaglik P. (1999) The Scientist, 13 (22), 9.
27. Kren B.T., Bandyopadhyay P., Steer C. (1998) Nature Medicine, 4, 285-290.
28. Тараховский Ю.А., Иваницкий Г.Р. (1998) Биохимия, 63, 723-736.
29. Bhattacharya S., Huang L. (1998) In: Medical Applications of Liposomes,
Elsevier Science B.V., 371-394.
30. Coonrod A., Li F. Q., Horwitz M. (1997) Gene Therapy, 4, 1313-1321.
31. Felgner P. (1995) J. Liposome Res., 5, 725-734.
32. Felgner P.L. (1996) Human Gene Therapy, 7, 1791-1793.
33. Kabanov A.V., Felgner P., eds. (1998) Artificial Biomacromolecular Complexes in
Gene Therapy, Academic.
34. Langer R. (1998) In: Therapeutic horizons. Suplement to Nature, 392, 5-10.
35. Lasic D.D. (1997) Liposomes in Gene Delivery, CRC Press, Boca Raton-New
York.
36. Lasic D. D., Ruff D. (1998) In: Medical Applications of Liposomes, Elsevier
Science B.V., 353-369.
37. Haas R., Kronenwett R., Sczakiel G., (eds.) (1998) Advances in Hematopoetic
Stem Cell transplantation and Molecular Therapy, Springer, Berlin-Heidelberg.
38. Hodgson C. P., (ed). (1996) Retroviral Vectors for Human Gene Therapy,
Springer, Berlin, Heidelberg.
39. Kaplit G. M. Loewy D. A., (eds). (1995) Viral Vectors: Gene therapy and
Neuroscience Applications, Academic.
40. Cousin J. (1998) Science, 282, 27.
41. Жданов Р.И., Хусаинова Р.С., Иваницкий Г.Р., Борисенко А.С. (2000) Вопр.
биол. мед. фарм. химии, № 1, 10-17.
42. Подобед О.В., Жданов Р.И. (1999) Вопр. Биол. Мед. Фарм. Химии, №4, 7-15.
43. Коваленко Д.В., Шафеи Р.А., Борисенко А.С. и соавт. (1996) Генетика, 32,
1299-1301.
44. Жданов Р.И., Подобед О.В., Лавренова Т.П. и соавт. (1997) Вопросы мед.
химии, 43, 212-216.
45. Жданов Р.И., Куценко Н.Г., Подобед О.В. и соавт. (1998) Докл. РАН, 361, 695699.
46. Жданов Р.И., Подобед О.В., Куценко Н.Г. и соавт. (1998) Доклады РАН, 362,
557-560.
47. Zhdanov R.I., Podobed O.V., Konstantinov I.O. et al (1999) J. Gene Med. 1 (1) 8889.
48. Zhdanov R.I., Kaptein R., (eds) (1994) Appl. Magn. Resonance, 7, 1-145
49. Zhdanov R.I., Kuvichkin V.V. (1998) Cytobios, 96, 151-156.
50. Кувичкин В.В., Кузнецова С.М., Емельяненко В.И., Жданов Р.И. и соавторы(1999) Биофизика, 44, 430-435.
51. Федоров Б.Б., Дьячков П.Н., Жданов Р.И. (1999) Изв. Акад наук. Сер. Хим., №
11, 2068-2071.
52. Жданов Р.И., Дябина О.С., Московцев А.А. и соавт. (2000) Цитология, 42, 280281.
Генетические карты хромосом
схемы относительного расположения сцепленных между собой наследственных
факторов — Генов. Г. к. х. отображают реально существующий линейный порядок
размещения генов в хромосомах (См. Хромосомы) (см. Цитологические карты
хромосом) и важны как в теоретических исследованиях, так и при проведении
селекционной работы, т.к. позволяют сознательно подбирать пары признаков при
скрещиваниях, а также предсказывать особенности наследования и проявления
различных признаков у изучаемых организмов. Имея Г. к. х., можно по наследованию
"сигнального" гена, тесно сцепленного с изучаемым, контролировать передачу
потомству генов, обусловливающих развитие трудно анализируемых признаков;
например, ген, определяющий эндосперм у кукурузы и находящийся в 9-й хромосоме,
сцеплен с геном, определяющим пониженную жизнеспособность растения.
Многочисленные факты отсутствия (вопреки Менделя законам (См. Менделя законы))
независимого распределения признаков у гибридов второго поколения были объяснены
хромосомной теорией наследственности (См. Хромосомная теория наследственности).
Гены, расположенные в одной хромосоме, в большинстве случаев наследуются
совместно и образуют одну группу сцепления, количество которых, т. о., соответствует у
каждого организма гаплоидному числу хромосом (см. Гаплоид). Американский генетик
Т. Х. Морган показал, однако, что сцепление генов, расположенных в одной хромосоме,
у диплоидных организмов (см. Диплоид) не абсолютное; в некоторых случаях перед
образованием половых клеток между однотипными, или гомологичными, хромосомами
происходит обмен соответственными участками; этот процесс носит название
перекреста, или Кроссинговера. Обмен участками хромосом (с находящимися в них
генами) происходит с различной вероятностью, зависящей от расстояния между ними
(чем дальше друг от друга гены, тем выше вероятность кроссинговера и, следовательно,
рекомбинации). Генетический анализ позволяет обнаружить перекрест только при
различии гомологичных хромосом по составу генов, что при кроссинговере приводит к
появлению новых генных комбинаций. Обычно расстояние между генами на Г. к. х.
выражают как % кроссинговера (отношение числа мутантных особей, отличающихся от
родителей иным сочетанием генов, к общему количеству изученных особей); единица
этого расстояния — морганида — соответствует частоте кроссинговера в 1%.
Г. к. х. составляют для каждой пары гомологичных хромосом. Группы сцепления
нумеруют последовательно, по мере их обнаружения. Кроме номера группы сцепления,
указывают полные или сокращённые названия мутантных генов, их расстояния в
морганидах от одного из концов хромосомы, принятого за нулевую точку, а также место
центромеры (См. Центромера). Составить Г. к. х. можно только для объектов, у которых
изучено большое число мутантных генов. Например, у дрозофилы идентифицировано
свыше 500 генов, локализованных в её 4 группах сцепления, у кукурузы — около 400
генов, распределенных в 10 группах сцепления (рис. 1). У менее изученных объектов
число обнаруженных групп сцепления меньше гаплоидного числа хромосом. Так, у
домовой мыши выявлено около 200 генов, образующих 15 групп сцепления (на самом
деле их 20); у кур изучено пока всего 8 из 39. У человека из ожидаемых 23 групп
сцепления (23 пары хромосом) идентифицировано только 10, причём в каждой группе
известно небольшое число генов; наиболее подробные карты составлены для половых
хромосом. У бактерий, которые являются гаплоидными организмами, имеется одна,
чаще всего непрерывная, кольцевая хромосома и все гены образуют одну группу
сцепления (рис. 2). При переносе генетического материала из клетки-донора в клеткуреципиент, например при конъюгации (См. Конъюгация), кольцевая хромосома
разрывается и образующаяся линейная структура переносится из одной бактериальной
клетки в другую (у кишечной палочки в течение 110—120 мин). Искусственно прерывая
процесс конъюгации, можно по возникшим типам рекомбинантов установить, какие
гены успели перейти в клетку-реципиент. В этом состоит один из методов построения Г.
к. х. бактерий, детально разработанных у ряда видов. Ещё более детализированы Г. к. х.
некоторых бактериофагов (См. Бактериофаги). См. также Генетика, Мутация (См.
Мутации).
Лит.: Лобашев М. Е., Генетика, 2 изд., Л., 1967; Медведев Н. Н., Практическая
генетика, 2 изд., М., 1968; Актуальные вопросы современной генетики. Сб. ст., М., 1966;
Жакоб Ф., Вольман Э., Пол и генетика бактерий, пер. с англ., М., 1962; Бензер С., Тонкая
структура гена, в сборнике: Молекулярная генетика, пер. с англ., М., 1963; Хэйс У.,
Генетика бактерий и бактериофагов, пер. с англ., М., 1965; Рейвин А. У., Эволюция
генетики, пер. с англ., М., 1967; Мюнтцинг А., Генетика, пер. с англ., 2 изд., М., 1967:
Уотсон Дж., Молекулярная биология гена, пер. с англ., М., 1967.
В. С. Андреев.
Рис. 1. Генетические карты 7—10 хромосом кукурузы. Цифры по длине хромосом
обозначают расстояние от конца хромосомы в морганидах; буквы — сокращенные
названия признаков, определяемых соответствующими генами.
Рис. 2. Генетическая карта хромосомы кишечной палочки (Escherichia coli К 12).
Цифры означают время (в мин), необходимое для переноса в клетку-реципиент
генетических маркёров, контролирующих биосинтез ряда аминокислот, а также
устойчивость к стрептомицину и к фагу Т6; эти цифры характеризуют расстояние между
генами. Обозначения: ade — аденин; his — гистидин; try — триптофан; gal — галактоза;
lac — лактоза: pro — пролин; leu — лейцин; tre — треонин; met — метионин; arg —
аргинин; mt — маннит; хуl — ксилоза; mal — мальтоза; ser — серин; gly — глицин; str и
Т6 — устойчивость к стрептомицину или фагу T6.