Урогенитальная
advertisement
Урогенитальная папилломавирусная инфекция Доктор медицинских наук, профессор В.В. Дубенский Эпидемиология В последние десятилетие во всем мире и России отмечается заметный рост папиллома-вирусной инфекции (ПВИ) 1, 2. Имеются данные, что почти 8% здорового населения выделяют с мочой вирус папилломы человека 16 типа, а среди женщин, пациенток гинекологических клиник, этот показатель достигает 49% 5. Заболевание передается преимущественно половым и контактнобытовым путем (с инфицированием сексуальных партнеров в 60%), при медицинских исследованиях, прохождении новорожденных через инфицированные родовые пути 1, 2, 15, 82; ряд авторов указывает и на возможность гематогенного пути распространения инфекции 1, 56. Урогенитальная ПВИ с одинаковой частотой поражает мужчин и женщин. Риск инфицирования зависит от характера сексуального поведения и встречается преимущественно у лиц сексуально-активного возраста (до 30 лет) с частой сменой половых партнеров. В этом случае, манифестация урогенитальной ПВИ, может произойти после смены партнера, что приводит к активации вирусов, персистирующих в эпителии мочеполового тракта больных. На развитие и течение урогенитальной ПВИ оказывает влияние сексуальная ориентация. Так, у гомосексуалистов инфекция встречается чаще и нередко ассоциируются с развитием анальных карцином 1, 34, 37, 62. 2 У мужчин, как и у женщин доминирующим кофактором, способствующим развитию ВПЧ-инфекции, является сексуальная активность 29, 56. Возможно влияние количества сексуальных партнеров и частота анальных актов, которые вызывают снижение местного иммунитета, уменьшая количество и нарушая функцию клеток Лангерганса 24, 69. Кроме поражения аногенитальной сферы у мужчин и женщин (с заболеваемостью у гомосексуалистов в 5-6 раз больше, чем у гетеросексуалов), возможны поражения, в виде папилломатозов гортани, трахеи и бронхов 1, 15, 16, 54. При этом орально-генитальный секс является одним из возможных путей передачи вируса папилломы человека и развития ПВИ особенно на языке 16. Автор наблюдал (2004 г.) поражения спинки языка (рис. 1), ассоциированного с ВПЧ-11, у больного мужчины 22 лет, который практиковал орогенитальные контакты с сексуальной партнершей. При наружном осмотре у нее проявлений ПВИ – не выявлено; при эдоскопии – эндоуретральные кондиломы и методом ПЦР выявлен ВПЧ-11 типа. Аспирация цервикального и вагинального отделяемого в родах, приводит к перинатальной ПВИ и развитию у новорожденных и детей младшего возраста респираторных папилломатозов (с поражением гортани, трахеи и бронхов) 16 Имеются отдельные указания на возможность аутоинокуляции ПВИ из других участков. Этиология и этапы инфекционного процесса Урогенитальная ПВИ вызывается вирусом папилломы человека (ВПЧ), который относят к подгруппе А семейства Papovaviridae. В настоящее время известно более 70 типов ДНК ВПЧ 1, 23, 56, 63, 68. Определены разновидности ВПЧ с тропностью к различным тканям, так ВПЧ 6, 11, 16, 18, 31, 33 и 35 чаще поражают аногенитальную область и могут быть 3 ассоциированы с другими заболеваниями передающимися половым путем 1, 10, 26, 62. Разные типы вируса папилломы человека вызывают отличные друг от друга заболевания, так HPV-6,11 – генитальные кондиломы, HPV-11 папилломы гортани и генитальные кондиломы, HPV-6,11 - гигантские кондиломы («опухоль Бушке-Левенштейна») 4. У 60% женщин с бородавками аногенитальной области имеется сопутствующая цервикальная интерэпителиальная неоплазия (ЦИН) в субклинической форме 20, 28, 75. Является доказанным, что проникновение ВПЧ 16 и 18 в цервикальную переходную зону, способствует развитию карциномы шейки матки 21, 28, 30, 40, 68. Creastman C. et al. (1989); Beck D. E. et al. (1990), Bernard C. еt al. (1994) предполагали возможную роль ВПЧ-18 в этиологии плоскоклеточных карцином анальной области. Выделяются ороговевающие и неороговевающие варианты плоскоклеточной карциномы анального канала 28, 51. С другой стороны, опухоли края анального отверстия или перианальной области представляют собой дифференцированный ороговевающий плоскоклеточный рак, сходный с опухолями кожи других локализаций. Так, например, с онкогенными типами ВПЧ-16,18 связаны, болезнь Бовена и анальные карциномы (наиболее часто у гомосексуалистов) 1, 28, 37, 39, 51. Вирионы ВПЧ достигают 50-55 нм в диаметре и не имеют оболочки. Капсид в форме икосаэдра, состоит из 72 копсомеров. ДНК скручена кольцевидно двуспирально и включает около 8000 пар оснований. Ранние белки (early) контролируют репликацию вируса, транскрипцию и клеточную трансформацию; в частности, за онкогенные свойства вируса ответственны онкобелки Е6 и Е7, которые всегда выявляются в опухолевых клетках зараженных ВПЧ, в то время как другие фрагменты вирусного генома могут быть утеряны в процессе его длительной персистенции. 4 В инфицированных клетках на начальных стадиях вирусный генетический материал персистирует в эписомальной форме, и клетка способна продуцировать вирусные частицы. На более поздних стадиях вирусный геном интегрирует в клеточный, и способность к репродукции вируса утрачивается. При интеграции вирусного генома в клеточный, сохраняется транскрипция вирусных генов, прежде всего Е6 и Е7. Эти белки могут взаимодействовать с белками-супрессорами опухолевого роста, которые играют ключевую роль в процессах регуляции клеточного деления 15, 16, 41. Таким образом, можно определить этапы инфекционного процесса, обусловленного ВПЧ. . Первичное инфицирование (внедрение в слизистые оболочки или кожу гениталий) Персистенция вирусного генома и продукция вирусных частиц Интеграция вирусной ДНК в геном поврежденной клетки Индуцирование мутаций клеточной ДНК Нестабильность клеточного генома Селекция клона клеток с мутацией ДНК (с встроенной вирусной ДНК) Активное размножение измененного клона клеток и опухолевый рост 5 Внутривидовая классификация ВПЧ, обусловлена различными нуклеопротеидными последовательностями генома вируса 5, 15, 16. При этом по степени онкогенного риска выделяют следующие подгруппы ВПЧ: «низкого риска» - HPV - 6, 11, 42, 43, 44 «среднего риска» - HPV – 31, 33, 35, 1, 52, 58 «высокого риска» - HPV – 16, 18, 45, 56 Патогенез К факторам патогенеза относят генетические, иммунные, эндокринные и инфекционные воздействия, приводящие к нейтрализации активности опухолевых супрессорных генов 20, 15, 16, 68. Инфицирование проходит в несколько этапов (стр. 4 настоящей монографии) и происходит через повреждения, полученные при механических и др. травмах. ВПЧ имеет высокий тропизм к клеткам базального слоя эпидермиса, где и происходит репликация ДНК ВПЧ. Это приводит к нарушению нормального процесса дифференцировки клеток, особенно наиболее функционально-активного слоя - шиповатых клеток. Подобная клональная экспансия связана с их трансформацией и малигнизацией. Контроль этих процессов осуществляется генами ВПЧ, которые индуцируют ранние белки Е6 и Е7. Физиологический процесс кератинизации клеток, приводит к появлению инфицированной ДНК в клетках зернистого слоя, где отмечается ее наибольшая активность. В роговом слое происходит выход зрелых вирусных частиц из клеток и их «почкование» на поверхности эпидермиса 15, 31, 41. Однако эпидермис слизистых оболочек не имеет рогового и блестящего слоев, а подчас и зернистого, что приводит к появлению измененной ДНК на поверхности эпителия, который может быть представлен верхним рядом слоя шиповатых клеток. Контакт с этими участками наиболее опасен для возможного инфицирования. 6 Имеются 39 указания эндокринной модуляции регуляторная область на экспериментальные ВПЧ-инфекции, ВПЧ 16, доказательства обусловленной содержит элемент, тем, что регулируемый глюкокортикоидами; в частности эстрогены могут усиливать транскрипцию вируса in vivo 71. Таким образом, одна ВПЧ-инфекция может по своей значимости сравниться с множественными генетическими нарушениями, при этом ранние гены выполняют доминантную трансформирующую функцию, а способность белков Е6 и Е7 связывать белки р53 и Rb функционально эквивалентна по паре обоих аллелей. Возможно именно эти явления обеспечивают взаимосвязь ВПЧ и цервикальной неоплазии 20, 24, 28, 88. Иммунный ответ на наличие вирусной инфекции обычно опосредован клеточными механизмами, однако антитела к вирусным белкам, являются лишь свидетелями, так как не влияют на развитие ВПЧ и течение инфекции 29, 35. Значимость состояния клеточного иммунитета, определяется высокой частотой вирусных поражений у больных с иммунодефицитом; кроме того спонтанный регресс бородавок сочетается с инфильтрацией пораженных тканей лимфоцитами и макрофагами. Иммунные эффекторные клетки продуцируют разнообразные цитокины 28, в том числе и интерфероны. Интерфероны-, -, - снижают транскрипцию гена Е6 ВПЧ 16, а лейкорегулин и -интерферон могут ингибировать транскрипцию иммортализованных генов клеточных Е6/Е7 линиях. ВПЧ 16, 18 Аналогичным и 33 в образом, трансформирующий -фактор роста ингибирует продукцию Е6 и Е7 генов ВПЧ 16 и 18 в трансформированных ВПЧ кератиноцитах 31, 41. Изучая уровень эндогенных ИФН- и -, мы пришли к выводу, что у больных с ПВИ отмечается угнетение их выработки до 40 и 50%, соответственно. А выявленные нарушения процессов ранней активации Т- и В-лимфоцитов (определялось по низкому уровню фосфотидилинозитидов на 7 мембранах иммунокомпетентных клеток) было сопоставимо с показателями при опухолях челюстно-лицевой области. Количество нормальных киллеров (NK) и HLA-Dr-несущих клеток уменьшалось, с наибольшим угнетением у больных с ВПЧ-16 9, 10 (рис. 1). Число клеток Лангерганса снижается у больных ВИЧ и коррелирует с уменьшением иммунорегуляторного индекса (СД4/СД8), а следовательно снижением числа Т-клеток и уровнем иммуносупрессии 28, 61. Установлено, что у ВИЧ-инфицированных больных более высокий риск цервикальной неоплазии, а течение папилломатоза отличается тяжестью и продолжительностью. Не исключается механизм взаимодействия между ВПЧ и ВИЧ посредством иммуносупрессии или прямого нарушения транскрипции гена; кроме того, ВПГ может изменять рост клеток иммортализированных ВПЧ 16/18 30, 35. Описаны более частые и тяжелые поражения ПВИ при использовании иммунодепрессантов злокачественных после пересадки новообразований, органов а так по же поводу при лечения транзиторной иммуносупрессии во время беременности 30. Снижение эпителиальных клеток Лангерганса и Т-лимфоцитов, в очагах поражения, при ВПЧ-инфекции создает благоприятные условия и для развития других урогенитальных инфекций. Бактериологические исследования указывают на существенные качественные и количественные изменения вагинальной микрофлоры у женщин с ПВИ. При этом установлено снижение облигатных микроорганизмов – лакто- и бифидумбактерий, что является важным исходя из защитной роли молочнокислых бактерий в отношении развития новообразований. Одновременно уровень условно-патогенной микрофлоры (энтеробактерий, энтерококков, стафилококков, бактероидов, клостридий, пептострептококков) неоплазией 3, 85. увеличивался у больных с интерэпителиальной 8 В значительном числе случаев (41,6%) при ПВИ у женщин выявлялась грибковая инфекция, обусловленная грибками р. Candida и кольпиты с выделением Gardnerella vaginalis 3. Вместе с тем имеются сообщения об участии в патогенезе цервикальных неоплазм хламидий, гонококков, трихомонад и грибков, колонизирующих половые пути 3, 20. Возможно, что перечисленные агенты могут играть роль инициирующих кофакторов, взаимодействующих с ВПЧ и вызывать диспластические повреждения слизистых, приводящих к неоплазиям 3, 21, 56. Обследуя на инфекции передаваемые половым путем больных с ПВИ, мы установили, что сочетание ПВИ с другими ИППП определяется в 90,6% и наиболее часто с хламидиозом и генитальным герпесом (24,2%). При этом сочетание с одной инфекцией было у 47,4% больных, с 2-в 26,9%, с 3- 16,6, с 4- у 9 % 10. Учитывая такое многообразие микробных ассоциаций обоснованно и наличие большого числа воспалительных заболеваний мочеполовых органов (ВЗОМТ) у этих больных. Комплексное обследование с применением инструментальных и функциональных методов, позволил нам выявить разнообразную воспалительную патологию органов малого таза у больных ПВИ 10. Так у мужчин диагностировались – уретриты (89,1%), простатиты (58,6%), эпидидимиты (6,5%), баланопоститы (15,2%); у женщин эндоцервициты (95%), кольпиты (90%), уретроциститы сальпингоофориты (40%), эктопии шейки матки (35%) 10. (рис. 3). (52,5%), 9 Рис. 3 Воспалительные заболевания органов малого таза у больных с ПВИ 100 90 80 70 60 % 50 40 30 20 10 0 95 90 89,1 58,6 52,5 35 40 15,2 6,5 Уретрит Баланопостит Эндоцервициты Простатит Кольпиты Эрозии шейки матки Эпидидимит Уретроциститы Сальпингоофориты Клинические проявления Инкубационный период при урогенитальной ПВИ составляет от 2 до 6 мес. 2, 20, 40. Для нее характерно хроническое рецидивирующее течение, однако возможен и самопроизвольный регресс. При этом спонтанной инволюции подвержены, недавно появляющиеся элементы ПВИ и наоборот длительная персистенция ВПЧ в тканях, может приводить к диспластическим процессам и малигнизации. Клинически различают несколько разновидностей урогенитальной ПВИ. При этом кроме типичных остроконечных, выделяются кератотические (с экзофитным ростом), плоские кондиломы и интраэпителиальные кондиломы (с эндофитным ростом), а так же гигантские кондиломы («опухоль Бушке-Левенштейна») 1, 2, 40. Наиболее часто, выявлялись папилломы у мужчин на головке полового члена, венечной бороздке и внутреннем листке крайней плоти, реже вокруг 10 наружного отверстия уретры и эндоуретрально; у гомосексуалистов в перианальной области (рис. 4) 10, 84. . Рис. 4 Топографические особенности поражений при урогенитальной ПВИ у мужчин 30 26 23,9 21,7 25 23,3 крайняя плоть и головка анальная оласть 20 % 15 10 4,3 5 крайняя плоть распространенные формы эндоуретральные 0 Частой локализацией кондилом у женщин являются большие и малые половые губы и перианальная область; реже – во влагалище и у наружного отверстия уретры 1, 2, 15, 16, 62. Плоские или интраэпителиальные кондиломы («атипичные» невооруженным глазом, разновидности) и определяются не при обнаруживаются кольпоскопии и гистологическом исследовании шейки матки 2, 18, 20. На рис. 5, приведены наши данные по локализации кондилом у женщин 10. 11 Рис. 5 Топографические особенности поражений при урогенитальной ПВИ у женщин 58,5 60 50 шейка матки 40 % 30 20 область половых губ и вульвы влагалище 16,6 10 анальная область 13,8 5,5 11,1 распространенные формы 0 Остроконечные кондиломы (ВПЧ-6, 11) - представляют собой сосочковидные разрастания розово-красного цвета на тонкой ножке. При распространении элементов и расположении их на общем основании они могут напоминать «цветную капусту» или «петушиный гребень». Наиболее часто располагаются у мужчин на на внутреннем листке крайней плоти, у женщин в области половых губ и вульвы, стенок влагалища и шейки матки (редко), перианальной области у мужчин и женщин (рис. 6, 7, 8, 9, 13, 14). Кератотические бородавки (ВПЧ-6) – имеют плотную поверхность на вершине и тонкую ножку. Чаще располагаются на коже лобка, стволе полового члена, наружном листке крайней плоти (рис. 10). Плоские кондиломы (ВПЧ-10, 16) – представлены «белесоватыми» пятнами или едва возвышающимися над уровнем эпидермиса плоскими «узелками». Выявляются на коже головки полового члена, внутреннем листке крайней плоти, вульве и шейке матки. Гигантские кондиломы Бушке-Левенштейна (ВПЧ-6, 11) – представляют собой выраженные участки инфильтрированной кожи или слизистой оболочки, с сосочковидной или в виде отдельных долек поверхностью. Нередко из гигантских кондилом появляется сукровичное отделяемое с резким неприятным запахом. Часто развиваются в области 12 половых губ, вульвы и ануса женщин, а так же на шейке матки; у мужчин - в перианальной области (нередко связаны с гомосексуальными контактами), реже – на коже лобка у основания ствол полового члена (рис. 11). Эндоуретральные кондиломы (ВПЧ-6,11) – проявления зависят от места расположения их в мочеиспускательном канале. Так при локализации у наружного отверстия мочеиспускательного канала мужчин и женщин кондиломы могут иметь конусовидную форму – широкое основание и острая, с сосочками вершина. В передней уретре могут быть одиночные и группы кондилом, напоминающие элементы на коже и слизистых. Под нашим наблюдением находился больной(2003 г.), которому год назад было проведено удаление эндоуретральных кондилом диатермокоагулятором, во время полостной операции на уретре. Далее кондиломы рецидивировали с расположением по рубцу, представляя линейно расположенную (до 6 см.) «гряду» элементов в средней трети висячей части уретры. Кондиломы расположенные в задней трети висячей части и ретроколликулярном отделе, представлены мономорфными ворсинчатыми обазованиями, белесоватой окраски или «опалового цвета» (рис. 15). Сочетание кондилом с хроническим воспалительным процессом в уретре могут приводить к их кровоточивости. Выявление эндоуретральных кондилом возможно лишь при ирригационной уретроскопии. Особенности течения При беременности отмечается прогрессивный рост элементов и нередко процесс распространяется на вульву, область половых губ, влагалище и шейку матки. Мы наблюдали несколько пациенток, со сроком беременности 32-36 недель, у которых высыпания ПВИ носили генерализованный характер и не позволяли даже ввести гинекологическое зеркало, а внешний осмотр сопровождался выраженными болезненными ощущениями (рис. 16). 13 При поражении шейки матки может встречаться несколько клинических вариантов ПВИ: плоские (интраэпителиальные) кондиломы располагаются на шейке матки и сочетаются с дисплазией I-III степени. Возможно потенцирование цервикальной интраэпителиальной неоплазии (C1 N) и развитие карциномы in situ, приводящей к инвазивному росту. Как правило, выявляют ВПЧ 16 типа - «высокой онкогенности». остроконечные кондиломы с периферическим ростом и образованием значительных по площади элементов, нередко захватывают всю поверхность шейки матки. Эти элементы хорошо видны при обычном вагинальном осмотре с помощью гинекологического зеркала (рис. 17). Поражения ВПЧ цервикального канала - элементы расположенные в цервикальном канале напоминают «полипы» различной величины, розовокрасного цвета. Выявляются с помощью пробы с уксусной кислотой, расширенной кольпоскопии и диагностической биопсии. Ювенильный папилломатоз гортани (ВПЧ-6, 11) – представлен сосочковидными разрастаниями розово-красного или розово-белесоватого цвета, расположенными в гортани и реже на голосовых связках. Возможно поражение слизистой полости рта и внутренней поверхности губ (рис. 18, 19). Является следствием перенесенного инфицирования и проявляется у трети больных в первые 6 месяцев жизни, но наиболее часто встречается в возрасте 2-5 лет. Диагностика Выявление типичных аногенитальных бородавок не вызывает затруднений, однако даже эта разновидность ПВИ требует типирования вируса, для исключения развития последующего онкогенеза. Влагалищная локализация ПВИ и типичные кондиломы на шейке матки – требует осмотра с помощью «зеркала Куско» и использования пробы 14 с уксусной кислотой. При этом бородавки тушируются 3% раствором уксусной кислоты и через 1-2 минуты белеют, с образованием «жемчужной» поверхности. Признаки плоских аногенитальных бородавок шейки матки и цервикального канала определяются при расширенной кольпоскопии. Специфическим кольпоскопическим признаком ПВИ шейки матки можно считать наличие йодпозитивных пунктаций и мозаики после последовательной обработки эпителия 3% раствором уксусной кислоты и раствором Люголя (за счет его неравномерной импрегнации на белесоватой поверхности эпителия). Другими признаками могут быть: ацетобельный эпителий, лейкоплакия, пунктация, белые выросты и мозаика, «жемчужная» поверхность после пробы с уксусной кислотой, атипическая зона трансформации 2,18. Эндоскопия (ирригационная уретроскопия) – необходимая составляющая инструментально обследования мужчин и женщин для обнаружения значимой эндоуретральных является кондилом. ирригационная Диагностически эндоскопия с помощью наиболее гибких фиброскопов. Ирригационная жидкость расширяет просвет канала и своим движением заставляет флотировать все, что возвышается над слизистой оболочкой уретры. Передача изображения на монитор позволяет производить исследование с увеличением в 22 раза. Ни полипозные разрастания, ни отслоившийся эпителиальный покров не могут ускользнуть от внимания врача, поэтому можно получить ясное представление о величине, месте прикрепления опухоли, наличии ворсинок. Кроме того, гибкий конец фиброскопа позволяет осмотреть образования со всех сторон, определить наличие и расположение в них кровеносных сосудов. Благодаря наличию специальных щипчиков возможна прицельная биопсия измененного участка слизистой оболочки для гистологичесого исследования. Существенным преимуществом данного исследования является возможность видео- и фотодокументирования процедуры 11, 12, 13. 15 Мы проводили диагностическую уретроскопию с помощью ирригационного уретроцистоскопа «Olympus» (Япония) у 193 больных с манифестной и латентной урогенитальной ПВИ, что позволило выявить у 45 пациентов (23,3%) наличие эндоуретральных кондилом; у большинства больных они не сопровождались субъективными ощущениями. Лишь у части больных при длительном течении приводили к истончению и раздвоению струи мочи (при локализации вблизи наружного отверстия уретры). У больных с расположением кондилом на семенном бугорке отмечались нарушения эякуляции в виде раннего семяизвержения. Эндоуретральные кондиломы у женщин в области наружного отверстия уретры сопровождалось болезненным мочеиспусканием и жжением в уретре, а при локализации в пришеечной части мочевого пузыря они были причиной цисталгии и императивных позывов к мочеиспусканию 12. Цитологическое исследование мазков по Папаниколлау («Рармазки») – обнаруживает при ПВИ пойкилоциты, явления дискератоза, паракератоза в сочетании с гиперплазией базального слоя эпидермиса. Однако, эти исследования не представляют диагностической ценности при плоскоклеточных инраэпителиальных поражениях 2. Морфологическое исследование Взятие материала для гистологического исследования может быть осуществлено при диагностической биопсии или при удалении кондилом (например, с помощью радиоволновой хирургии). Типичные остроконечные и плоские кондиломы - гистологическая картина представлена папилломатозом, акантозом с удлинением эпидермальных отростков, большое число митозов. Определяется отек дермы 16 с расширением капилляров и инфильтрацией лимфоидными клетками 13 (рис. 20). Кондиломы гигантские - роговой слой с явлениями паракератоза, зернистый - отсутствует. Эпидермис с выраженным акантозом и папилломатозом, с утолщенными и удлиненными эпидермальными отростками. Выросты ветвятся, в клетках - большое число митозов. В эпителии имеются вакуолизированные клетки. Дерма резко отечна с расширенными сосудами и скоплением очагового воспалительного инфильтрата 13 (рис. 21). Типирование ВПЧ производиться с помощью PCR-диагностики, так как полимеразно-цепная реакция (ПЦР) позволяет с высокой чувствительность обнаружить ДНК вируса и определить его тип 5, 15, 16, 56, 62. Принцип метода. Вначале производится лизис анализируемых образцов в лизирующем буфере. Затем выполняется полимеразная цепная реакция (ПЦР), суть которой заключается в том, что методом амплификации ин витро в течении нескольких часов выделяется и размножается определенная последовательность ДНК в количестве, превышающем исходную в 100000000 раз. При амплификации с помощью ПЦР используют два олигонуклеотидных праймера (заставки), фланкирующие участок ДНК, специфический для определяемого патогенного агента. Процесс амплификации заключается в повторяющихся циклах температурной денатурации ДНК, отжига праймеров с комплементарными последовательностями и последующей достройкой полинуклеотидных цепей с этих праймеров ДНК-полимеразой. Затем проводят электрофоретический анализ продуктов ПЦР в агарозном геле. Окрашенную этидиум бромидом ДНК в геле просматривают под ультрафиолетовым излучением при длине волны 254 нм. Регистрацию результатов проводят визуально, с помощью компьютера и фотоаппарата. Иллюстрацией высокой чувствительности и специфичности методики ПЦР может служить исследование Молочкова В.А. и соавт. 16, которые при изучении 218 образцов соскобов цервикального канала, обнаружили ПВИ «высоко онкогенного риска» в 52,7% (в том числе у 35 женщин – ВПЧ-16, у 27 – ВПЧ-18) и ВПЧ «низкого риска» у 11,9% женщин. 17 Инфекционный стимулирует процесс, онкогенез, что обусловленный требует ВПЧ, непосредственно проведения дополнительных исследований, для ранней диагностики опухолевого перерождения. К этим мероприятиям можно отнести изучение показателей иммунитета у больных (уровень СД4, СД8, эндогенных интерферонов), уровня эстрогенов (прогестерона, эстрадиола) и белков онкогенности Е7. Лечение Используемые методы лечения ПВИ можно подразделить на несколько основных групп: деструктивные (электро-лазеродеструкция, химиодектрукция), цитостатические и антимитотические (5-фторурацил, подофиллин, подофиллртоксин), противовирусные (оксолин, теброфен, бонафтон, гассипол), иммунологические (интерфероны , , ), панавир, комбинированные методы (сочетание различных способов лечения) [1, 11, 21, 26, 27, 44, 53, 56, 60, 66, 67, 83, 86] (табл. 1). 18 Таблица 1 Методы лечения ПВИ Физические методы I. - хирургическое удаление - электрокоагуляция - лазерная деструкция - криотерапия - радиохирургия Химические методы II. - трихлоруксусная кислота - салицилово-резорциновый коллодий - солкодерм III. Цитостатические и цитотоксические препараты - 5-фторурацил - подофиллин - подофиллотоксин IV. Противовирусные и иммуномодулирующие препараты - оксолин - теброфен - бонафтон - гассипол - -, -, - интерфероны - панавир V. Комбинация нескольких способов лечения 19 Электрокоагуляция относится к распространенным методам лечения ПВЧ, которая приводит к быстрому эффекту у 80-95% пациентов 83. Удаление кондилом проводится за 1-2 процедуры, с предупреждением кровопотери. Осложнение электрокоагуляции – образование длительно незаживающих дефектов и рубцов на месте удаления и возможность стеноза в перианальной области. Рецидив ПВИ связан с активацией вируса в близлежащих тканях. Лазерохирургия. Применяются углекислые и неодимовые лазеры (инфракрасные). Углекислые лазеры обладают меньшим повреждающим действием на ткани, но не обеспечивают гемостатического эффекта. Эффективность лазеродеструкции 60–92,5%; значительный уровень рецидивирования объясняется наличием латентных вирусов в окружающей коже или слизистой. Длительное незаживление раны (до 3-4 недель) чревато присоединением вторичной инфекции; возможно заживление с образованием значительных рубцов 1, 21, 29, 48, 79. Однако, этот метод показан при гигантских кондиломах и локализации типичных бородавок в перианальной области. Так мы с успехом применяли лазеродеструкцию анальных и гигантских кондилом у 67 больных с помощью лазера «Скальпель-1», после проведения системной интерферонотерапии 10. Радиоволновая хирургия. Для удаления одиночных кондилом наружных гениталий, при их расположении на шейке матки, а так же для гигантских кондилом используют аппарат «Сургитрон» («Эллман», США). В основу метода положено испарение воды, содержащейся в клетках, под действием высокочастотных радиоволн (3,8 Мгц). В результате происходит «выпаривание» клеток непосредственно соприкасающихся с электродом и достигается малотравматичное наблюдением находилось расщепление тканей. Под нашим больных с рецидивирующим течением ПВИ, которым ранее проводилось лечение другими деструктивными методами. Одиночные кондиломы на наружных гениталиях после местной анестезии удалялись в режиме «эксцизии» и «коагуляции». При расположении 20 кондилом на стенках влагалища и шейке матки, удаление проводилось с помощью специальных шариковым гинекологических электродом в режиме насадок «фульгурации» и заканчивалось для разрушения подлежащих и прилежащих митотически активных клеток (рис. 22). Удаление «гигантских кондилом Бушке-Левенштейна» проводили в несколько сеансов, в виде «островков» для предупреждения в последующем стенозирующих рубцов 10, 13, 14. Электрокоагуляция, предварительной предотвращения лазеро-радиоволновая анестезии, выделения а ДНК так ВПЧ же с хирургия требует вакуум-экстракции, дымом и для возможности инфицирования верхних дыхательных путей медицинского персонала 56, 67, 69, 80. Криотерапия с применением аппликаций жидкого азота, оксида азота и диоксида углерода, действует путем быстрого замораживания внутри- и внеклеточной жидкости; размораживание сопровождается гибелью лизосом клеток. Криотерапия может проходить в режиме замораживания (10-120оС) или последовательного замораживания и оттаивания (не менее 2-х циклов). Через 2-3 дня на месте проведения процедуры развивается локальное воспаление с гиперемией и отеком, с последующим образованием экссудативных элементов, а после их вскрытия дефект заживает в течение 714 дней. Эффект удается достигнуть у 69-100% больных, но рецидивы после лечения наступают у 10-45% пациентов. Мы неоднократно наблюдали этих больных. Нужно отметить, что рецидив сопровождался расширением площади поражения, а элементы при этом уплощались. К недостаткам и осложнениям относятся выраженное местное воспаление с сильной болью, отечностью, а у части больных и некроз ткани 25, 38, 56, 70, 84. Химиодеструкция высококонцентрированных обладающих включает химических деструктивное действием наружное веществ и/или использование цитостатиков, (трихлоруксусная кислота, салицилово-резорциновый коллодий, солкодерм) 1, 45, 50, 51, 56, 65, 71. 21 Трихлоруксусная кислота в концентрации 80-90%, вызывает образование локального коагуляционного некроза, при этом наблюдается побеление эпителия и местное воспаление с мокнутием и парестезиями. Повторяют аппликации 1 раз в неделю, на курс не более 6 процедур. Используется только для лечения кондилом аногенитальной области с эффектом у 30-40% больных и не рекомендуется для лечения после неудачных попыток с применением других методик. Воздействие ограничивается очагом поражения и не затрагивает латентную инфекцию, находящуюся в близлежащих тканях, что при ее активации приводит к клинической манифестации заболевания 1, 50, 55. Салицилово-резорциновый коллодий (лак), в состав которого для обеспечения противовоспалительного эффекта введен дерматол, наносится на папилломы в анально-генитальной области 1 раз в сутки. Состав оказывает выраженное деструктивное действие за счет высокой концентрации салициловой кислоты и резорцина. Введение коллодия обеспечивает территориальное ограничение воздействия и его пролонгацию до 24 часов. Под нашим наблюдением находилось которым проводилось лечение пациент с ПВИ, салицилово-резорциновым коллодием. Эффективность составила 70% при типичных кондиломах на наружных гениталиях. К недостаткам относится местная воспалительная реакция, болевой эффект и заживление дефекта в течение 8-12 дней 6, а так же ограниченные топографические и видовые показания. Кроме того, как и другие деструктивные методики, не предотвращают реактивации латентной инфекции. Солкодерм – комбинация органических и неорганических кислот. После нанесения на поверхность папиллом некротическая пленка отпадает через 7-14 дней. Показаниями для применения являются открытые участки кожи и слизистой оболочки аногенитальной области. Процент излеченности как и при других химических деструктивных методах невысок, в то же время нередки местные осложнения 1, 55. 22 5-фторурацил является цитотоксическим препаратом, антагонистом пиримидина, приводящим к нарушению синтеза клеточной и вирусной ДНК. Применяется в виде 5% крема 44, 48, 64. Используется в лечении интравагинальных папиллом, назначается 1 раз в сутки в течение 7 дней или 1 раз в неделю в течение 10 недель. У мужчин при наличии эндоуретральных кондилом вводится в уретру на ночь в течение 3-8 дней. Однако, это воздействие возможно только в передней трети висячей части уретры, что ограничевает его использование при данной локализации. Излечение наступает у 85-90% больных. К осложнениям и побочным эффектам относятся местные воспалительные процессы с мокнутием, стриктуры уретры, изъязвления на мошонке, что ограничивает использование 5-фторурацила 1, 44, 48, 64. Подофиллин (ПД) представляет собой смолу, полученную из растений Р. peltatum и P. еmodi. В низких концентрациях ПД связывается с аппаратом микротрубочек клетки и ингибирует митозы 1, 22, 23, 44, 58, 72. При лечении кондилом аногенитальной области применялся 10-25% раствор (в этаноле или настойке бензоина). Аппликации раствора ПД использовались амбулаторно, 1-2 раза в неделю на 4-6 часов. За одну процедуру не должно наносится более 0,5 мл 20% раствора ПД. Папилломы исчезали у 17-76% больных, рецидивы по окончании лечения отмечены у 0-67% пациентов 1, 43, 50, 60, 65, 67, лечение сопровождалось местными побочными эффектами в виде контактного дерматита (баланопостита) у 10-15% больных 55, 60, 65, 72. Длительное использование ПД, несоблюдение дозировки (особенно в домашних условиях!) приводили к токсическим явлениям – тошноте, рвоте, болям в животе, диарее, симптомам токсического поражения почек, миокарда, печени, ЦНС, костного мозга 55, 60, 72. Описано тератогенное действие ПД у беременных, которое приводило к внутриутробной гибели плода 74. 23 Не рекомендуется так же использование ПД при вагинальных, цервикальных, внутриэпителиальных и уретральных кондиломах. ПД является препаратом выбора для лечения неороговевающих папиллом препуциального мешка, головки полового члена, венечной бороздки и вульвы 50, 60, 65 и противопоказан во время беременности 1, 55, 74. Подофиллотоксин – наиболее активное вещество, получаемое из подофиллина– 0,5% спиртовой раствор наносится 2 раза в день, 3-5 дней, после перерыва в 1 неделю, курс лечения повторяют. Подобных курсов проводиться 4-5. Объем ПДТ на 1 процедуру не должен превышать 0,2 мл. Наиболее эффективен (26-87%) при лечении папиллом в области препуциального мешка, головки полового члена, венечной бороздки и вульвы. Из побочных эффектов отмечают незначительное мокнутие и раздражение. Не рекомендуются длительные курсы (для предотвращения диспластических изменений) и лечение беременных 1, 22, 33, 65, 72, 74, 88, 89. Не применяется в лечении влагалищных кондилом, на шейке матки и при эндоуретральной локализации, где может вызвать обширные химические ожоги. Противирусные средства. Использовались наиболее часто местно, в виде мазей – оксолин, теброфен, линимент гассипола 10, 36, 63. Их применение часто сопровождалось местными осложнениями в виде контактных дерматитов, в то же время отмечалась низкая эффективность 55, что делает использование данных препаратов в лечении ПВИ нерациональным. Интерфероны (ИФН). Различают следующие классы интерферонов: -ИФН (лейкоцитарный или рекомбинантный), -ИФН (фибробластный) и ИФН (Т-лимфоцитарный) 1, 47, 73. ИФН – это эндогенно вырабатываемые цитокины, обладающие иммуномодулирующим противовирусным, действием. антипролиферативным Именно широкий и спектр 24 фармакологического действия объясняет их применение при лечении ВПЧинфекции 27, 36, 43, 52, 55, 73, 77, 78, 86. Наиболее часто используется ИФН. Результаты лечения ПВИ – противоречивы. Имеются указания на малую эффективность местного применения ИФН 1, 63 и наоборот 59. Полное исчезновение получавших ИФН- папиллом (чаще наблюдалось 2 ) системно; у у 11-100% 45-82% больных, пациентов, использовавших ИФН- 46, 52, 57, 73, 76, 91 и у 7-57% больных при введении -ИФН 49, 90. Рекомбинантный 2-ИФН в сочетании с мембраностабилизирующими факторами («Виферон»), в виде суппозиториев применялись для ректального введения 17. Человеческий лейкоцитарный интерферон (ЧЛИ) выпускается в ампулах по 0,1; 0,5 и 1,0 млн МЕ и обладает высоким потенциалом противовирусной активности. Его применение при острых и хронических вирусных инфекциях значительно улучшает клиническую динамику, повышает качество терапии и может служить основным этиотропным средством 8, 9, 10, 13, 17. Вместе с тем, высокие дозы ЧЛИ, обладая антипролиферативным действием, могут приводить к цитопении. В препарат лейкинферона помимо интерферонов (10 тыс. МЕ в одной ампуле) входят факторы угнетения миграции макрофагов, интерлейкины, факторы некроза опухоли. Под действием цитокинов, входящих в лейкинферон, усиливается экспрессия главного комплекса гистосовместимости 1 и 2 класса на моноцитах и лимфоцитах, а также повышается плотность дифференцировочных и функциональных рецепторов на мембране Т-лимфоцитов, нейтрофилов и моноцитов. Отмечена активация системы макрофагов, нейтрофилов и интерферонов. Происходит нормализация уровня Т- и В-лимфоцитов и иммунорегуляторного индекса, повышение цитолитической функции естественных киллеров. 25 Применение обосновывается в одном курсе лечения антипролиферативным ЧЛИ и лейкинферона, действием ЧЛИ и противовоспалительным и иммуномодулирующим – лейкинферона. Таким образом, происходит воздействие на ВПЧ непосредственно в очагах поражения, а также оказывается системный противовоспалительный и иммунокоррегирующий эффект, направленный на выведение больных из состояния иммуносупрессии. Из побочных эффектов наблюдались гриппоподобные явления (обычно после 1 процедуры), которые легко купировались антипиретиками 8-9-10. Применение ИФН в комбинации с другими методами лечения оказалось более эффективным, чем монотерапия ИФН или лазеротерапия 11, 44, 56, 59, 60. В последние годы в лечении вирусных инфекций гениталий применяется препарат «ПАНАВИР». «ПАНАВИР» является растительным биологически активным полисахаридом, относящимся к классу гексозных гликозидов. Усредненный состав по моносахарам, полученный методом ферментативного гидролиза с последующей газожидкостной хромотографией, включает (%): ксилозу – 1,5; рамнозу – 9,0; глюкозу – 38,5; галактозу – 14,5; маннозу – 2,5; уроновые кислоты – 3,5. Для клинического применения разработана лекарственная форма в виде изотонического раствора с концентрацией 0,004%, вводиться внутривенно. Раствор в ампулах по 5мл, бесцветный, прозрачный без запаха. Для наружного лечения предложен гель (3,0), который наносится на места поражений через 12 часов. Гель «ПАНАВИР» представляет собой вязкую массу полиоксисоединений с концетрацией действующего вещества 0,0002% и pH 7,0. (Регистрационный номер №-000293/02-2001). Под нашим наблюдением было 186 больных ПВИ, в том числе – 46 мужчин и 40 женщин, в возрасте от 17 до 44 лет, с давностью заболевания от 1 месяца до 1,5 лет. Ограниченные формы инфекции были у 53,6% больных, распространенные - у 41,8% и опухолевидные формы Бушке-Левенштейна – 26 у 4,6% больных. У мужчин папилломы располагались на крайней плоти – 26%, эндоуретрально – 23,3%, на крайней плоти и головке полового члена – в 21,7%, в анальной области – в 4,3%; в 23,9% кондиломы локализовались эндоуретрально; распространенные формы с поражением головки, крайней плоти и перианальной области были у 23,9%. Расположение папиллом у женщин было следующим: область половых губ и вульвы – 16,6%, влагалище – 13,8%, шейка матки – 5,5% , анальная область – 11,1%; распространенные формы с поражением нескольких областей – 58,5% . В 90,6% ПВИ сочеталась с другими ИППП (наиболее часто (61,5%) с хламидиозом и с вирусными заболеваниями (24,2%). Сочетание с одной инфекцией было у 47,4% больных, с 2 – 26,9%, с 3 – 16,6%, с 4 – 8,9% больных. Инфекция ВПЧ сопровождалась воспалительными заболеваниями урогенитальной сферы. В зависимости от топографических особенностей и распространенности процесса применяли различные методики лечения урогенитальной папиллома-вирусной инфекции (табл. 2). 27 Таблица 2 Методики лечения проявлений урогенитальной ПВИ 1. Ограниченные формы экзофитных кондилом на коже и слизистой оболочке Сочетание системного и местного лечения. Внутривенное введение 0,004% - 5,0 раствора «ПАНАВИР» (на курс №5), 1 и 2 инъекции через 48 часов, далее через 72 часа. Местное лечение – нанесение геля «ПАНАВИР» через 12 часов, в течении 10-12 суток. 2. Распространенные формы экзофитных кондилом и гигантские кондиломы («опухоль Бушке-Левенштейна») Сочетание системного и местного лечения. Внутривенное введение 0,004% - 5,0 раствора «ПАНАВИР» (на курс №5), 1 и 2 инъекции через 48 часов, далее через 72 часа. Местное лечение – нанесение геля «ПАНАВИР» через 12 часов, в течении 10-12 суток. На 5-6 сутки от начала противовирусного лечения, проводится удаление кондилом с помощью аппарата радиоволновой хирургии «Сургитрон» («Эллман»). 3. Поражения ВПЧ слизистой влагалища и шейки матки Сочетание системного и местного лечения. Внутривенное введение 0,004% - 5,0 раствора «ПАНАВИР» (на курс №5), 1 и 2 инъекции через 48 часов, далее через 72 часа. Местное лечение – нанесение геля «ПАНАВИР» через 12 часов, в течении 14 суток (возможно использование геля на влагалищных тампонах). 4. Эндоуретральные кондиломы Внутривенное введение 0,004% - 5,0 раствора «ПАНАВИР» (на курс №5), 1 и 2 инъекции через 48 часов, далее через 72 часа. С 10 дня, в комплексном лечении используется эндоуретральное облучение с помощью низкоинтенсивного красного лазера (10-12 процедур, через 48 часов). 28 Ограниченные формы экзофитных кондилом уменьшались в размерах со 2-3 дня лечения, с полным исчезновением у 78% больных к 12 – 14 дню. Оставшиеся кондиломы удаляли с помощью радиоволновой хирургии. Рецидивы в течении 1 года возникли у 2,6% больных. Клиническое излечение коррелировало с выведением больных из состояния иммуносупрессии. При лечении распространенных форм и гигантских кондилом, эпителизация после удаления наступала на 10-16 сутки (в зависимости от размеров дефекта). При наблюдении в течение 1 года рецидивы возникли у 3,2% больных. Эффективность лечения ПВИ на стенках влагалища и шейки матки составила 94%. Возникновение рецидивов, требовало назначения повторного курса лечения, после чего наступало клиническое излечение. При лечении эндоуретральных кондилом, рецидивы в течение 1 года отмечены 6,3% больных, что потребовало назначения им повторного курса противовирусной и низкоинтенсивной лазерной терапии. Использование комплексного лечения с системным введением ПАНАВИРА, сопровождалось восстановлением интерфероногенеза- и -, показателей клеточного иммунитета и естественной резистентности. Уровень иммуноглобулинов А, М и ЦИК увеличивался (2,28 0,42; 1,51 0,18 г/л и 66,2 5,4 у. е. соответственно) и достигал нормальных показателей. Изменение уровня иммуноглобулинов G происходит через 6 мес. после лечения (7,2 6,08 г/л) и сопровождается формированием устойчивости больных к вирусным инфекциям. Процессы ранней активации лимфоцитов после системной терапии ПАНАВИРОМ имеют тенденцию к увеличению (фосфоинозитиды в Т-лимфоцитах - 58,4 1,2, в В-лимфоцитах - 46,3 0,9 мкмоль фосфора/л), но не достигают нормальных величин, что возможно объясняется негативным действием на мембраны иммунокомпетентных клеток даже латентной (персистирующей) вирусной инфекции (рис. 22). Для иллюстрации приводим клинические наблюдение. 29 Пример I: Больной Ш., 28 лет обратился с жалобами на постоянные рези при мочеиспускание, скудные выделения из уретры, раздвоение струи мочи. Считает себя больным в течении 2,5 лет, когда впервые на крайней плоти заметил узелок телесного цвета, размером с мелкую горошину. Через 1 месяц в связи с увеличением количества и размеров образований обратился к дерматовенерологу. Образования были подвергнуты элетрокоагуляции, но жалобы больного сохранялись. При осмотре: наружные половые органы развиты правильно. Губки уретры незначительно гиперемированы. На головке полового члена высыпаний нет. При исследовании соскобов из уретры - лейкоциты 3-6 в п\зр., пл. эпителий - ед. в п/зр. Методами ПИФ и ПЦР возбудители урогенитальных инфекций не обнаружены. Уретросцистокопия на фиброскопе фирмы "Olympus": мочевой пузырь - сосудистый рисунок не изменен, трабекулярность выражена, устья мочеточников щелевидные, не деформированы, образования и дефекты на слизистой отсутствуют; уретра задняя - наличие переходного инфильтрата, семенной бугорок незначительно увеличен; передняя центральная фигура деформирована и зияет, сосудистый рисунок выражен, слизистая розово-белого цвета, железы Литтре и крипты Морганьи не воспалены. В задней трети висячей части передней уретры обнаружены эндоуретральные остроконечные кондиломы, выступающие в просвет уретры в виде 3-х сосочковидных образований розового цвета, до 3-4 мм в диаметре, сидящих на тонкой и короткой ножке (рис. 16). Диагноз: ПВИ: эндоуретральные остроконечные кондиломы задней трети висячей части передней уретры. Хронический уретрит (колликулит, переходный инфильтрат). Лечение: панавир, в виде 5 внутривенных инъекций (0,004%-5,0) через 48 часов 1 и 2, далее через 72 часа. С 10-го дня лечения панавиром проведен курс эндоуретрального обучения низкоинтенсивным лазером «АЗОР-2К» (через 48 часов, на курс 12 процедур). 30 После 8 сеансов исчезло жжение в мочеиспускательном канале. Прекращение раздвоения струи мочи достигнуто к 12 процедуре. При контрольной уретроцистоскопии отмечается нормализация формы семенного бугорка, центральная фигура сохранена, появилась радиальность сосудистого рисунка в уретре. Кондилом и других образований в уретре -нет. В период наблюдения (2 года) рецидивов заболевания не было. Пример II: Больной О., 27 лет обратился с жалобами на постоянное жжение в мочеиспускательном канале, усиливающееся при мочеиспускании. Считает себя больным в течении 3-х лет, когда впервые на головке полового члена, венечной борозде и внутреннем листке крайней плоти заметил «узелки» телесного цвета с сосочковыми выростами на поверхности, размером с мелкую горошину. Через 4 месяца в связи с увеличением количества и размеров высыпаний обратился к венерологу. Был установлен диагноз: остроконечные кондиломы и проведена электрокоагуляция образований. Через 2 месяца наступил рецидив. электрокоагуляции В и течении 3-х криодеструкции, лет но неоднократно заболевание подвергался рецидивировало. Последний год пациента стало беспокоить жжение в уретре, усиливающее при мочеиспускании и раздвоение струи мочи. При осмотре: наружные половые органы развиты правильно. Губки уретры гиперемированы, незначительно отечны. На головке полового члена, венечной борозде и внутреннем листке крайней плоти 4 образования телесного цвета, дольчатой структуры, от 4 мм до 9 мм в диаметре. При исследовании соскобов из уретры - лейкоциты 10-15 в п\зр, методами полимеразной цепной реакции (ПЦР) и прямой иммунофлюоресценции (ПИФ) обнаружены хламидии. При пальцевом трансректальном исследовании предстательная железа диффузно увеличена, центральная бороздка контурируется слабо, консистенция плотная, пальпация болезненная. В секрете предстательной железы лейкоциты 15-20 в п\зр, лецитиновые зерна единичные в п/зр., нарушение феномена кристаллизации -нарушение I ст.. Уретросцистокопиия на фиброскопе фирмы "Olympus". Мочевой пузырь: сосудистый рисунок не изменен, трабекулярность выражена, устья 31 мочеточников щелевидные, не деформированы, образования и дефекты на слизистой отсутствуют; уретра задняя - наличие переходного инфильтрата, семенной бугорок атрофичен и деформирован; передняя уретра - центральная фигура деформирована и зияет, сосудистый рисунок не выражен, слизистая белесового цвета, воспаленные крипты Морганьи. В средней и передней трети висячего отдела обнаружены эндоуретральные остроконечные кондиломы, выступающие в просвет уретры в виде 2-х мономорфных ворсинчатых образований серого цвета, величиной до 2-3 мм, сидящих на тонкой и короткой ножке (рис. 15). Диагноз: Хламидиоз. Папилломавирусная инфекция: остроконечные кондиломы на головке полового члена и эндоуретральные - в висячей части передней уретры. Хронический уретрит (атрофичекий колликулит, твердый инфильтрат, морганиит). Хронический паренхиматозный простатит. Лечение: I тур юнидокс (2,0 на курс), одновременно панавир, 0,004%5,0, внутривенно (1 и 2 инъекции через 48 часов, далее через 72 часа), на курс - 5), наружно - гель «Панавир» каждые 12 часов. С 8-го дня лечения эндоуретральное обучение низкоинтенсивным лазерным излучением на аппарате «АЗОР-2К» (через 48 часов, на курс 10). Удаление оставшихся (уменьшившихся в объеме и количестве) наружных кондилом с помощью аппарата радиоволновой хирургии «Сургитрон» в режиме фульгурации. После первых 2 сеансов эндоуретрального лазерного воздействия значительно уменьшились рези в мочеиспускательном канале. Полное исчезновение субъективных ощущений произошло к окончанию курса лечения, больной отмечал значительное повышение общего жизненного тонуса. При трансректальном исследовании - предстательная железа не увеличена, слабо-болезненная, центральная бороздка контурируется, консистенция плотноэластическая. Анализ секрета железы - лейкоциты 6-8 в поле зрения, лецитиновые зерна в значительном количестве, феномен кристаллизации сохранен. Контрольная уретроцистоскопия через 2 недели после лечения установила: нормализацию центральной фигуры, появление радиальности 32 сосудистого рисунка в уретре, отсутствие воспаления уретральных желез и остроконечных кондилом в уретре. Контрольные микроскопические исследования указали на элиминацию хламидий. В период наблюдения (1 год) рецидивов ПВИ не зарегистрировано. Таким образом, инфекции клинические многообразны, нередко проявления связаны папилломавирусной с иммуносупрессией; использование в комплексном лечении препарата «Панавир» (системного и местного введения) и радиоволновой хирургии, а при эндоуретральных кондиломах – низкоинтнсивного лазерного излучения, приводят к клиническому излечению. Была отмечена хорошая переносимость терапии препаратом «ПАНАВИР». Побочных эффектов и индивидуальной непереносимости у пациентов отмечено не было. Это позволило сделать следующие Выводы: 1. ПАНАВИР эффективен в лечение 78% больных урогенитальной ПВИ при монотерапии и в 97,4% при комплексном лечении с радиоволновой хирургией. 2. Эффективность комплексном лечения лечении распространенных ПАНАВИРОМ форм (системное ПВИ, и при местное применение) и радиоволновой хирургии, составила 96,8%. 3. Комплексное лечение ПВИ на стенках влагалища и шейки матки (использование ПАНАВИРА и радиоволновой хирургии) привело к клиническому излечению 94% больных. 4. При лечении эндоуретральных кондилом эффективность комплексного лечения ПАНАВИРОМ составила 93,7%. и низкоинтенсивным красным лазером, 33 Профилактика Первичная профилактика урогенитальной ПВИ заключается в безопасности сексуальных отношений, включающее сокращение числа партнеров и отсрочки начала половой жизни, а так же предупреждение и своевременное лечение других ИППП. Повышение санитарной грамотности населения и профессиональноориентированные мероприятия врачей-специалистов (дерматовенерологов, акушеров-гинекологов, урологов и др.) могут способствовать раннему выявлению заболевания. Этому способствует и использование комплексных методов исследования, включающих кроме клинического осмотра кольпо- и уретроскопию и метод полимеразной цепной реакции с типированием вируса. Сегодня является доказанной необходимость лечения латентной (субклинической) формы инфекции, обследования и лечения сексуальных партнеров. При стойкой иммуносупрессии, затрагивающей клеточный иммунитет и выработку эндогенных интерферонов, показана рациональная иммунокоррекция. Частое развитие цервикальных неоплазий и рака у женщин с ПВИ требует диспансерного наблюдения за такими пациентами, с обязательным цитологическим исследованием и определением белка онкогенности (Е7). Видимо, является актуальным создание эффективной вакцины для профилактики и лечения вируса папилломы человека. 34 Литература 1) Аковбян В. А., Анкирская А. С., Богатырева И. И. и соавт. Лечение и профилактика проявлений папилломавирусной инфекции урогенитального тракта // ЗППП. - 1996. - № 1. - С. 73-75. 2) Аполихина И.А. Папиллома-вирусная инфекция гениталий у женщин // - М. - 2002. - 109 с. 3) Багирова М. Ш., Коршунова О. В., Кафарская Л. И., Минкина Г. А. Микрофлора генитального тракта у больных с папилломавирусной инфекцией // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. - № 3. - 1995. - С. 113-116. 4) Башмакова М. А., Савичева А. М. Вирусы папилломы человека и их роль в образовании опухолей // М.: Медицинская наука; Н. Новгород. – 1999. – 16 с. 5) Воробъев А.А. ПЦР и ее применение для диагностики в дерматовенерологии // - М. - 2004. - 71 с. 6) Дубенский В. В. К лечению остроконечных кондилом // Тезисы 4 научно-практ. конф. Молодые ученые и специалисты – народному хозяйству Нечерноземья. - Калинин. - 1985. - С 32. 7) Дубенский остроконечных В. кондилом В. // Интерфероны Тезисы докл. в комплексной конф. терапии Организационно- методические и дифференциально-диагностические вопросы клинической медицины. - Тверь.- 1994. - С. 172-173. 8) Дубенский В. В., Кузнецов В. П., Беляев Д. Л. и соавт. Препараты интерферона в комплексном лечении остроконечного кондиломатоза // Мат. сборника Актуальные вопросы современной вирусологии. - Екатеринбург. 1995. - С. 89-93. 9) Дубенский В. В. Вторичные иммунодефицитные состояния при вирусных и бактериальных урогенитальных инфекциях и методы их 35 коррекции // Тезисы докл. 2-го междисциплин. симп. Новое в дерматовенерологии, андрологии, гинекологии. - Москва. - 1997. - С. 24. 10) Дубенский В. В. Патогенетическое значение иммунологических нарушений в развитии осложненных урогенитальных инфекций и болезни Рейтера и их коррекция с помощью препаратов интерферона и цитокинов. // Автореф. Дисс. Док. Мед. наук. – Москва. – 1999. – с 37. 11) Дубенский В.В. Урогенитальная папиллома-вирусная инфекция (обзор литературы) // РЖКВБ. – 2000. - №5. – С. 50-55. 12) Дубенский В.В., Редько Р.В., Дубенский Вл.В. Проблемы диагностики и лечения новообразований мочеиспускательного канала у больных с урогенитальными инфекциями // РЖКВБ. – 2001. №5. – С. 11-12. 13) Дубенский В.В., Редько Р.В., Гармонов А.А. Новообразования кожи в практике дерматовенеролога // Тверь. – 2002. - 147 с. 14) Дубенский В.В., Редько Р.В., Гармонов А.А. Возможности и эффективность применения радиоволновой хирургии в дерматовенерологии, косметологии и дерматоонкологии // Сборник научных трудов компании Майер Джей Экспо. – Москва. – 2004. – С. 111-112. 15) Киселев В.И. Вирусы папилломы человека в развитии рака шейки матки // - М. - 2004. - 179 с. 16) Молочков В.А., Киселев В.И., Рудых И.В., Щербо С.Н. Папилломавирусная инфекция // Пособие для врачей. - М. - 2004. – 43 с. 17) Кузнецов В. П., Беляев Д. Л., Пожар П. Ф. И соавт. Новые подходы к лечению хронических вирусных заболеваний печени // Информ. бюллютень. –«Новое в трансфузиологии», выпуск 9, - М. - 1995. - С. 57-61. 18) Роговская С. И., Логинова Н. С., Файзуллин Л. З., Сухих Г. Т. Препараты интерферона и интерфероногена в лечении заболеваний половых органов, вызванных папилломавирусной инфекцией // ЗППП. - 1998. - №5. С. 27-30. 36 19) Херрингтон К. С. Вирусы папилломы человека и неоплазия шейки матки. Взаимодействие ВПЧ с другими факторами // ЗППП. - 1995. - № 5. - С. 3-10. 20) Allerding T. J., Jordan S. W., Boardman R. E. Association of human papillomavirus and chlamydia infections with incidence of cervical neoplasia. Acta. Cytol. 1985; 29: 653-660. 21) Baggish M. S. Improved laser techniques for the elimination of genital and extragenital warts. Am. J. Obstet. Gynecol. 1985; 153 (5): 545-550. 22) Baker D. A., Douglas J. M., Buntin D. M. et al. Topical podofilox for the treatment of condyloma acuminata in women. Obstet. Gynecol. 1990; 76 (4): 656-659. 23) Bargman H. Is podophyllini a safe drug to use and can it be used in pregnancy? Arch. Dermatol. 1988; 124: 1718-1720. 24) Barton S. E., Hollingworth A, Maddox P. H., Edwards R, Cuzick J, McCance D. J., et al. Possible cofactors in the etiology of cervical intraepithelial neoplasia. An. Immunopathologic study. J. Reprod. Med. 1989; 34: 613-616. 25) Bashi S. A. Cryotherapy versus podophyllin in the treatment genital warts. Int. J. Dermatol. 1985; 24: 535-536. 26) Beck D. E., Jaso R. G., Zajac R. A. Surgical management of anal condylomata in the HIV positive patient. Dis. Colon. Rectum. 1990; 33 (3): 180183. 27) Benedetti-Pannici P., Scambia G., Baocchi G., Pedrone L., Pintus C., Mancusco S. Randomised clinical trial comparing systemic interferon with diatermocoagulation in primary multiple and widespread anogenital condylomata. Obstet. Gynecol. 1989; 74 (3): 393-397. 28) Bernard C., Mougin C., Lab M. New approaches to the understanding of the pathogenesis of human papilloma induced anogenital lesions. The role of cofactors and coinfection // J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol. 1994; 3 (3): 237-250. 37 29) Bowen L. W., Sand P. K., Ostergard D. R. Et al. Toxic shock syndrome following CO2 laser treatment of genital tract condyloma acuminatum. Am. Obstet. Gynecol. 1986; 154 (1): 145-146. 30) Brandt C. R., McDougall J. K., Galloway D. A. Synergistic interactions between human papilloma virus type-18 sequences, herpes simplex virus infection and chemical carcinogen treatment. In: Papillomaviruses, Cancer Cells. New York: Cold Spring Harbor Laboratory, 1986. 31) Braun L, Durst M, Micumo R, Crowley A, Robinson M. Regulation of growth and gene expression in human papillomavirus-transformed keratinocytes by transforming growth factor-beta; implications fokr the control of papillomavirus infection. Mol. Carcinog. 1992; 6: 100-111. 32) Burger M. P., Hollema H, Gouw A. S., Pieters W. J., Quint W. G. Cigarette smoking and human papillomavirus in patients with reported cervical cytological abnormality. BMJ. 1993; 306: 749-752. 33) Cassidy D. E., Drewry J., Fanning J. P. Podophyllin toxicity; report of fatal case and a review of the literature. J. Clin. Toxicol.. 1982; 19 (1): 35-44. 34) Caussy D, Goedert J. J., Palefsky J, et al. Interaction of human immunodeficiency and papilloma viruses: association with and epithelial abnormality in homosexual men. Int. J. Cancer. 1990; 46: 214-219. 35) Chen M, Popescu N, Woodworth C, Berneman Z, Corbellino M, Lusso P, et al. Human herpesvirus 6 infects cervical epithelial cells and transactivates human papillomavirus gene expression. J. Virol. 1994; 68: 1173-1178. 36) Corwin Vance J., Davis D. Interferon- injections used as of recalcitrant anogenital condyloma acuminata. J. Invest. Dermatol. 1990; 1990 (6 suppl): 146148S. 37) Creastman C, Haas P. A., Fox T. A., et al. Malignant transformation of anorectal giant condyloma acuminatum (Buschke-Loewenstein tumor). Dis Colon Rectum. 1989; 32: 481-487. 38) Damstra R. J., Van Vlotten W. A. Cryotherapy in the treatment condyloma acuminata. J. Dermatol. Surg. Oncol. 1991; 17 (3): 273-275. 38 39) Daviers R, Hicks R, Crook T, Morris J, Vousden K. Human papillomavirus type 16 E7 associates with a histone H 1 kinase and with p 107 through sequences necessary for transfofmation. J. Virol. 1993; 67: 2521-25-28. 40) De Villiers E. M. Heterogeneity of the human papilloma virus group. J. Virol. 1989; 63 (11): 4898-4903. 41) Dhanawada K. R., Garrett L, Smith P, Thompson K. D., Doster A, Jones C. Characterizations of human keratinocytes transformed by high risk human papillomavirus types 16 or 18 and herpes simplex virus type 2. J. Gen. Virol. 1993; 74: 955-963. 42) Di Luca D, Costa S, Monini p, Rotola A, Terzano P, Savioli A, et al. Search for human papillomavirus, herpes simplex and c-myc oncogene in human genital tumors. Int. J. Cancer. 1989; 43: 570-577. 43) Douglas J. M., Eron L. J., Judson F. N. et al. A Randomised trial of combination therapy with intralesional interferon-2 and podophyllin versus podophyllin alone for the therapy of anogenital warts. J. Infect. Dis. 1990; 162 (1): 52-59. 44) Dretler S. P., Klein L. A. The eradicitaion of intraurethral condyloma acuminata with 5% 5-fluorouracil cream. J. Urol. 1975; 113: 195-198. 45) Dyson N, Howley P, Munger K, Harlow E. The human papillomavirus16 E7 oncoprotein is able to bind to the retinoblastoma gene product. Science. 1989; 234: 934-937. 46) Edwards A., Attna-Ram A., Thin R. N. Podophyllotoxin 0,5% versus podophyllin 20% to treat penile warts. Genitourin. Med. 1988; 64: 263-265. 47) Fallani M. G., Penna C., Sonni L. Et al. Treatment of female genital condylomatosis with intramuscular -interferon. Minerva Gynecol. 1991; 43 (12): 595-599. 48) Ferenczy A. Comparison of 5 fluorouracil and CO2 laser for treatment of vaginal condylomata. Obstet Gynecol. 1984; 64 (6): 773-778. 39 49) Fierlbeck G., Schiebel U., Muller C. Immunohistology of genital warts in different stages of regression after therapy with interferon-. Dermatologica 1989; 179 (4): 191-195. 50) Gabriel G, Thin RNT. Treatment of anogenital warts: comparison of trichloracetic acid and podophyllini versus podophyllin alone. Br. J. Venereal Dis. 1983: 59: 124-126. 51) Galloway D. A., McDougall J. K.. Human papilloma visuses and carcinomas. Adv. Vir. Res. 1989; 37: 125-171. 52) Gross G., Ikenberg H., Roussaki A., Drees N., Schopf E. Systemic treatment of condyloma acuminata with recombinant interferon- 2a: low dose superior to high dose regime. Chemotherapy. 1986; 32: 537-541. 53) Graber E. A., Barber H. R. K., ORourke J. S. Simple surgical treatment of condyloma acuminatum of the vulva. Obstet. Gynec. 1967; 29: 247-250. 54) Hallmo P., Maess O. Laringeal papillomatosis with human papilloma virus DNA contracted by a laser surgeon. Eur Arch Otorinolaringol 1991: 248 (7): 425-457. 55) Handley G., Dinsmoke W. Treatment of anogenital warts. // G. Eur. Acad. Dermatol. Venerol., 1996; 3 - p. 251-265. 56) Handley J. M., Maw R. D., Lawther H., Horner T., Brarucha H., Dinsmore W. W. Humen papilloma virus DNA detection in primary anogenital warts and cervical low grade intraepithelian neoplasia in adutts by in situ hydridisation. Sex Transm Dis. 1992; 19: 225-229. 57) Handley J., Maw R., Dinsmore W. et al. A randomised compative observer blind placebo controlled study of subcutaneous interferon- 2a combined with cryotherapy versus cryotherapy alc in the treatment of primary anogenital warts. Genitourin. M. 1991; 67: 297-302. 58) Handley J., Maw R., Dinsmore W. Et al. A randomised double blind comparative study: self treatment of primary anogenital warts in men with podophyllin 0,5% in ethanol versus podophyllotoxin 0,5% (Condyline). Venerology 1991; 4 (3): 84-87. 40 59) Hohenleuther U. Landthaler M., Braun-Falco O. Post operative adjuvant therapy with with interferon- 2b following laser surgery of condyloma acuminata. Hautarzt. 1990; 41(10): 545-548. 60) Jensen S. L. Comparicon of podophyllin application with simple surgical excision in clearance and recurrence of perianal condylomata. Lancet. 1985; i: 1146-1148. 61) Johnson J. C., Burnett A. F., Willert G. D., Young M. A., Doniger J. High frequency of latent and clinical human papillomavirus cervical infections in immunocompromised human immunodeficiency virus-infected women. Obstet Gynecol. 1992; 79: 321-327. 62) Kaplan I. W. Condyloma acuminata. New Orleans Med. Surg. J. 1942; 94: 388-340. 63) Keay S., Teng N., Eisenberg N., Story B., Sellers P. W., Merigan T. C. Topical interferon for treating condyloma acuminata in women. J. infect. Dis. 1988; 158 (5): 934-939. 64) Krebs H. B. The use of topical 5 fluorouracil in the treatment of genital condylomas. Obstet Gynecol Clin. N. Am. 1987; 14 (2): 559-567. 65) Lassus A. Comparison of podophyllotoxin and podophyllin in treatment of genital warts. Lancet 1987; 1: 512-513. 66) Lassus A., Kartamaa M., Happonen H. P. A comparative study of topical anaelgesia with lidocain/prilocain cream and infiltration anaesthesia for leser surgery of genital warts in men. Sex. Transm. Dis. 1990; 17 (3): 130-132. 67) Margolis S. Therapy for condiloma acuminatum: a review. Rev Infect Dis 1982; 4 (suppl): 5829-5836. 68) Mitrani-Rosenbaum S, Tsvieli R, Tur-Kaspa R. Oestrogen stimulates differential transcription of human papillomavirus type 16 in SIHa cervical carcinoma cells. J. Gen. Virol. 1989; 70: 2227-2232. 69) Morelli A. E., Sananes C, Di P.G., Paredes A, Fainboim L. Relationship between types of human papillomavirus and Langerhans’ cells in cervical condyloma and intraepithelial neoplasia. Am. J. Clin. Pathol. 1993; 99: 220-206. 41 70) Ong T. K., Ng C. S. A., Ratnam S. S. Treatment of genital warts cryosurgery: a follow up study. Ann. Acad. Med. 1980; 9 (3): 396-397. 71) Pater A, Bayatpour M, Pater M. M. Oncogenic transformation by human papillomavirus type 16 deoxyribonucleic acid in the presence of progesterone or progestins from oral contraceptives. Am. J. Obstet. Gynaecol. 1990; 162: 10991103. 72) Petercen C. S., Worm A. M., Kroon S, Tikjob G. Podophyllotoxin 5% and podophyllin 20% in the treatment of anogenital warts: a comparative double blind study. Eur. J. Sex. Transm. Dis. 1985; 2: 155-158. 73) Peterson C. S., Bjerring P., Carsen J. et al. Systemic interferon- 2b increases the cure rate in laser treated patients with multiple persistent genittal warts: a placebo-controlled study. Genitourin. Med. 1991; 76 (2): 99-102. 74) Pickering R. W. Podophyllotoxin: pharmacological and toxicological properties // In: Von Krogh G, Rylander E. Eds. Genitoanal papilloma virus infection. Karistad, Sweden. Conpharm AB. 1989: 179-193. 75) Rando R. F., Lindheim S, Hasty J, et al. Increased frequence of detection of human papillomavirus DNA in exfoliated cervical cells during pregnancy. Am. J. Obstet. Ginocol. 1989; 161: 50-55. 76) Reichel R. P., Fitz R., Neumann R. Et al. Clinical study with recombinant interferon-gamma versus interferon- 2c in patients with condyloma acuminata. Int. J. STD AIDS 1992; 3 (5): 350-354. 77) Reichman R. C., Micha J. P., Weck P. C. Et al. Interferon- №1 for refractory genital warts: efficacy and tolerance of low dose systemic therapy. Antiviral. Research. 1988; 10: 41-57. 78) Reichman R. C., Oakes D., Bonnew W. Et al. Treatment of condyloma acuminata with three different interferons administered intralesionally. Ann. Intern. Med. 1988; 108: 675-679. 79) Sawchuk W. S., Weber P. L., Lowy D. K. et al. Infections papilloma virus in the vapour of warts treated with CO2 laser or electrocoagulation: detection and protection. J. Amer. Acad. Dermatol. 1989: 21 (1): 41-49. 42 80) Schneider A. Latent and subclinical genital human papilloma virus infection. Papilloma Virus Report. 1990: 1 (1): 2-5. 81) Sconfield A., Schatter A., Crepsi M. et al. Intramuscular human interferon- injections in treatment of condyloma acuminata. Lancet. 1984; i: 1038-1042. 82) Sonkartz D. B., Greenberg M. D., Daoud Y, Reid R. The mansge ment of genital condylomas in pregnant women. Obstet Gynecol. Clin. N Am. 1987: 14 (2): 589-599. 83) Stone R. M., Becker I. M., Kraus S. J. Treatment of external genital warts: a randomised clinical trial comparing podophyllin, cryotherapy and electrodessication. Genitourin. Med. 1990; 66 (1): 16-19. 84) Syrjanen S. M., Von Krogh G, Syrjanen K. J. Anal condylomas in men. Histopathological and virological assessment. Genitourin Med. 1989; 65: 216-224. 85) Tay S. K., Jenkins D, Maddox P, et al. Lymphocyte phenotypes in cervical intraepithelial neoplasia and human papillomavirus infection. Br. Obstet. Gynecol. 1987; 94: 16-21. 86) Turing S. K. Treatment of condiloma acuminata with interferon. Semin. Oncol 1988; 15 (5): 35-40. 87) Vernon S. D., Hart C. E., Reeves W. C., Icenogle J. P. The HIV-1 tat protein enhances E2-dependent human papillomavirus 16 transcription. Virus. Res. 1993; 27: 133-145. 88) Von Krogh G. Penile condiloma acuminata: an experimental model for evaluation of topical self treatment with 0,5-1% ethanolic preparation of podophyllotoxin for three days. Sex. Transm. Dis. 1981; 8: 179-186. 89) Von Krogh G. Topical self treatment of penile warts with 0,5% podophyllotoxin in ethanol for four to five days. Sex. Transm. Dis. 1987; 14: 135140. 90) Woodworth C. D., Lichti U, Simpson S, Evans C. H., Di-Paolo J . A. Leukoregulin and gamma-interferon inhibit human papillomavirus types 16 gene 43 transcription in human papillomavirus-immortalized human cervical cells. Cancer Res. 1992; 52: 456-463.
