Динамика качества жизни взрослых больных эпилепсией

На правах рукописи
УДК: 616.853 – 085.213
Поленова Юлия Михайловна
ДИНАМИКА КАЧЕСТВА ЖИЗНИ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ЭПИЛЕПСИЕЙ
НА ФОНЕ ТЕРАПИИ ТОПИРАМАТОМ
14.01.11 – «Нервные болезни»
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2010
1
Работа
выполнена
в
ГОУ
ВПО
«Московский
государственный
медико-
стоматологический университет Росздрава»
Научный руководитель:
Член-корр РАМН,
заслуженный деятель науки РФ
доктор медицинских наук, профессор
Карлов Владимир Алексеевич
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук,
профессор
Белоусова Елена Дмитриевна
Доктор медицинских наук,
доцент
Бурд Сергей Георгиевич
Ведущая организация: Московский областной научно-исследовательский институт им.
М.Ф. Владимирского.
Защита состоится «___»_______________2010 г. в…..часов на заседании диссертационного
Совета ДМ 208.041.04 при ГОУ ВПО «Московский государственный медикостоматологический университет Росздрава» по адресу: Москва, ул. Долгоруковская, д.4, стр-е
7 (помещение кафедры истории медицины).
Почтовый адрес: 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20/1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Московский
государственный медико-стоматологический университет Росздрава» по адресу: 125206, г.
Москва, ул. Вучетича, д. 10а.
Автореферат разослан «___»_______________2010 г.
Ученый секретарь
Диссертационного Совета
доцент
ХОХЛОВА Т.Ю.
2
Общая характеристика диссертации
Актуальность исследования.
Эпилепсия является одним из самых частых и серьезных неврологических
заболеваний. Показатели распространенности у взрослых составляют 0,5 – 1% населения
(Карлов В.А., 2002; Forsgren L. et al., 2005). По данным А.Б. Гехт (2006) распространенность
эпилепсии в России – 3,40 на 1000 населения, причем в регионах Сибири выше, чем в
Европейской части РФ, среди мужчин выше, чем среди женщин: соответственно 4,51 и
2,47. Важность проблемы определяет не только частота заболевания – около 1 %
популяции, но
и то, что эпилепсия оказывает значимое влияние на все стороны
социального функционирования больного – получение образования и трудоустройство,
вступление в брак и семейную жизнь, уровень социальной активности, профессиональную
карьеру и т.д (Гусев Е.И., 2001; Авакян Г.Н. и др., 2005). Снижение связанного со здоровьем
качества жизни (health related quality of life - HRQOL) у больных эпилепсией показано в
большом количестве исследований с использованием специальных опросников и шкал.
При этом состояние здоровья принято оценивать, согласно рекомендациям ВОЗ, с позиций
не только выраженности патологического процесса, но и с точки зрения влияния
заболевания на самообслуживание, бытовую и социальную активность пациента.
Грамотное осуществление оценки состояния здоровья больного представляется
чрезвычайно важным, поскольку на основании полученных результатов делаются выводы
об эффективности либо неэффективности того или иного метода лечения (Белова А.Н.,
Щепетова О.Н., 2002). Огромное влияние на качество жизни наряду с тяжестью припадков,
формой эпилепсии оказывают часто сопутствующие заболеванию эмоциональная
нестабильность, тревога, депрессия и различные нарушения сна.
В настоящее время многими ведущими отечественными и зарубежными
эпилептологами высказывается единая точка зрения о том, что важнейшей задачей
оказания помощи больным эпилепсией является улучшение качества их жизни (Карлов
В.А., 1997; Хабибова А.О., 1998; Гехт А.Б., 1999; Громов С.А., 1999; Гузева В.И., 2007;
Perrine K., Hermann B.P.. 1992; Trimble M., Dodson W., 1994 и др.). Первые диссертационные
данные в России по качеству жизни больных эпилепсией получены на нашей кафедре
нервных болезней МГМСУ (Карлов В.А., Хабибова А.О., 1997). Однако количество
3
публикаций, посвященных динамическому исследованию качества жизни в нашей стране,
в настоящее время является малочисленным.
Последние годы ознаменованы внедрением в клинику новых антиэпилептических
препаратов. Увеличение числа ПЭП существенно расширяет возможности в лечении
эпилепсии, особенно при фармакорезистентных формах, и в то же время ставит врача в
трудное положение выбора адекватного препарата (Карлов В.А., Фрейдкова Н.В., 2003).
Одним из ПЭП нового поколения является топирамат, который появился на российском
фармацевтическом рынке с 2001г.
опубликовано
В отечественной и зарубежной литературе
много сообщений об опыте применения топирамата, его высокой
эффективности не только при парциальных, но и при идиопатических генерализованных
формах эпилепсии (Калинин В.В., 2002; Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Миронов М.Б., 2003;
Власов П.Н., 2004; Авакян Г.Н., Бадалян О.Л., Бойко А.Н., Бурд С.Г., 2005; Kockelmann E., et
al., 2002; Mulla M. and al., 2003; Bialer М., 2004; Patsalos P.N., 2005). Однако данные о
действии топирамата на когнитивные функции, сон противоречивы. В этой связи назрела
необходимость в проведении комплексного исследования влияния топирамата на
эмоциональный фон, качество сна и жизни больных эпилепсией в динамике.
Цель исследования: изучение клинической эффективности/переносимости моно и политерапии топираматом у взрослых пациентов, влияния топирамата не только на
припадки, но и на эмоциональное состояние, качество сна и жизни.
Задачи исследования:
1. Изучить динамику различных типов эпилептических припадков на фоне приема
топирамата.
2. Изучить динамику ЭЭГ у пациентов с различными формами эпилепсии,
получающих топирамат.
3. Выявить возможные факторы риска отрицательного влияния топирамата на
качество жизни больных эпилепсией.
4. Оценить уровень тревоги и депрессии, нарушений сна, динамику
и
корреляционную связь указанных параметров в процессе лечения с учетом
интегрального показателя качества жизни.
4
5. Проанализировать КЖ больных эпилепсией и влияние на него клинических
(форма эпилепсии и частота припадков, длительность заболевания) и гендерных
(пол) показателей, а также терапии топираматом.
Научная новизна:
Впервые на фоне лечения топираматом проведено комплексное исследование с
использованием Национальной Британской госпитальной шкалы тяжести припадков
NSH3, шкалы депрессии Zigmond, опросника качества жизни QOLIE-89, опросников
качества сна и исследование биоэлектрической активности головного мозга у больных
различными формами эпилепсии.
Подробно изучено влияние лечения топираматом на качество жизни больных в
динамике на протяжении не менее 6 месяцев его применения. Показано, что терапия
топираматом
улучшала качество жизни по многим параметрам
криптогенной и идиопатической
у
больных с
эпилепсией, в то время как показатели больных
симптопатической формой мало отличались от исходных. Эти результаты сближают по
данному показателю криптогенную эпилепсию с идиопатической.
Выявлена
отрицательная
корреляционная
депрессивными нарушениями, расстройствами сна
взаимосвязь
между
тревожно-
и качеством жизни пациентов,
получающих терапию топираматом.
Практическая значимость:
Результаты терапевтической эффективности топирамата позволяют использовать
его как препарат выбора при всех формах эпилепсии: идиопатической, симптоматической
и криптогенной.
Установлено, что монотерапия топираматом в дозе до 300 мг/сут демонстрирует
достоверно лучшие показатели качества жизни наблюдаемых пациентов.
Анализ качества жизни больных эпилепсией показал, что противоэпилептическая
терапия должна проводиться индивидуально с учетом влияния ПЭП на качество жизни
больных. Комплексный подход к восстановительной терапии с использованием
опросников по исследованию тревоги, сна, тяжести приступов и качества жизни позволяет
улучшить результаты реабилитационных мероприятий, помогает целенаправленному
5
применению топирамата и повышает эффективность социально-бытовой адаптации
больных.
Основные положения, выносимые на защиту:
Топирамат эффективен при всех формах эпилепсии, но наиболее выраженный
эффект
отмечается при
симптоматической
парциальной форме с
вторично
генерализованными судорожными приступами.
Качество жизни больных эпилепсией является показателем, изменяющимся во
времени и зависящим от многих клинических, социальных и психоэмоциональных
факторов и поэтому может служить важным инструментом оценки течения заболевания и
эффективности терапии в динамике.
Применение топирамата способствует повышению качества жизни больных
эпилепсией.
Личный вклад автора:
В процессе работы автором лично было проведено обследование 103 пациентов с
эпилепсией, включающее анализ жалоб, данных анамнеза, оценку неврологического
статуса, электроэнцефалографическое исследование. Были освоены методики проведения
анкетированных опросов по качеству сна, жизни QOLIE-89, тревожно-депрессивных
нарушений с помощью стандартизированных ключей к данным тестам. Весь объём
расчётов был проведен непосредственно автором работы.
Внедрение в практику:
Основные положения диссертации и результаты клинического
исследования
внедрены в ГКБ № 6 г. Москвы, используются в лекционных курсах на кафедре нервных
болезней МГМСУ, а также в практической работе врачей ГКБ № 6 и сотрудников кафедры.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены на конференции молодых ученых МГМСУ
(2009), на XVI международной конференции и дискуссионного научного клуба «Новые
информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии» (Крым,
6
Ялта-Гурзуф, 2009). Материалы работы апробированы на клинической конференции
кафедры нервных болезней МГМСУ 25 ноября 2009г.
Публикации:
По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, в том числе в изданиях,
рекомендуемых ВАК Минобрнауки РФ – 2 работы.
Объем и структура диссертации:
Материалы диссертации изложены на 161 страницы машинописного текста и
включают: введение, обзор литературы, методическую часть с описанием материалов и
методов исследования, 2 главы собственных исследований с анализом полученных
результатов, заключение, выводы, практические рекомендации. Библиографический
указатель включает 71 отечественный и 154 зарубежных источника. Диссертация
иллюстрирована 16 рисунками и 13 таблицами.
Материалы и методы исследования.
Исследование было проведено на кафедре нервных болезней лечебного факультета
МГМСУ на базе неврологических отделений ГКБ N 6 г. Москвы и медицинского центра
«Невро-Мед» г. Москвы.
В рамках настоящего исследования в соответствии с целью и задачами было
обследовано 103 пациента в возрасте от 18 до 63 лет (средний возраст – 30,44±11,55 лет).
Средняя длительность заболевания 11,17±9,05 лет.
Критериями включения являлись: мужчины и женщины в возрасте старше 18 лет;
подтверждённый диагноз эпилепсии в соответствии с критериями Международной
противоэпилептической лиги, (ILAE, 1989); моно- или политерапия топираматом у
больных с различными формами эпилепсии.
Поскольку предложенная классификация эпилепсии 2001г (ILAE, 2001) имеет пока
лишь рекомендательное значение, в данной работе форма эпилепсии и тип припадков
устанавливались в соответствии с Международной классификацией эпилепсий 1989 года.
Исследование проводилось в 2 этапа. На первом этапе – оценка неврологического и
психического состояния больного, изучение КТ и/или МРТ снимков, электрической
активности головного мозга по данным ЭЭГ, заполнение батареи тестов. Целью второго
этапа исследования было определение эффективности лечения и изучение динамики
7
клинических, психопатологических, электроэнцефалографических и тестовых показателей
спустя 6 месяцев
наблюдения на фоне
моно- или политерапии топираматом.
Антиэпилептическая терапия расценивалась как эффективная при снижении частоты
приступов на 50 % и более. Сохранение или учащение исходной частоты приступов или
непереносимость терапии из-за побочных эффектов расценивалась соответственно как
отсутствие эффекта или ухудшение состояния.
Для решения поставленных задач были применены следующие опросники:
 Определение качества жизни как критерия эффективности лечения топираматом
проводилось с использованием опросника для оценки качества жизни при
эпилепсии QOLIE – 89. При обработке результатов наивысшее значение финальных
оценок (100 баллов) соответствует наилучшему качеству жизни.
 Оценка тяжести приступов проводилась с помощью шкалы NHS3 (National Hospital
Seizure Severity Scale), в основу которой положен принцип оценки тяжести каждого
вида эпилептических припадков в баллах.
 Оценка психоэмоционального статуса больных проводилась с использованием
госпитальной шкалы тревоги и депрессии Zigmond.
 Исследование сна проводилось с использованием шкалы сонливости (Epworth);
анкет балльной оценки субъективных характеристик сна предложенных А.М.
Вейном и Я.И. Левиным; анкетированного опроса для скрининга синдрома «апноэ
во сне»; протоколов исследования больных с нарушениями сна, разработанных
Сомнологическим Центром МЗ РФ.
Всем пациентам проводились лабораторные исследования крови (общие анализы
крови и мочи, биохимический анализ крови).
Группы больных были рандомизированы по половому признаку; форме эпилепсии
(симптоматическая, криптогенная, идиопатическая); длительности заболевания (до 3-х лет,
от 3 до 6 лет, более 6 лет); частоте приступов (ремиссия, редкие приступы (до 5 в год),
приступы средней частоты (от 5 до 12 приступов в год), частые приступы (более 12
приступов в год) – 16 человек (15,5 %); по режиму терапии (монотерапия, дуотерапия,
8
политерапия), а также в зависимости от наличия или отсутствия психоэмоциональных
нарушений (отсутствие тревоги и депрессии, наличие субклинической тревоги/депрессии,
наличие клинически выраженной тревоги/депрессии); в зависимости от нарушений сна (сон
не нарушен, пациенты с нарушениями сна).
Статистическую обработку данных производили с помощью программы Microsoft
Excel XP, Stat Plus 2008. Cтатистическая обработка результатов исследования проводилась
с использованием параметрического t-критерия Стьюдента, в случаях, когда сравниваемые
выборки принадлежали к нормальному распределению, непараметрического критерия
Уилкоксона, Т-теста в случаях выборок, не принадлежащих к нормальному
распределению. При статистической оценке данных ориентировались на уровень значений
различий p<0,05, принятого для большинства медико-биологических исследований.
Взаимосвязь параметров изучали с помощью коэффициентов Спирмена и Пирсона.
Характеристика обследованных пациентов
Результаты клинических и инструментальных исследований
Среди пациентов, принявших участие в исследовании, большую часть 54 человека
(53%) составила группа больных с симптоматической парциальной эпилепсией. Пациентов
с криптогенной эпилепсией – 29 человек (28%), с идиопатической эпилепсией – 20 человек
(19%).
Наиболее значимыми факторами риска были черепно-мозговая травма (ЧМТ) – 26
пациентов (25,24%) и интра/перинатальная патология – 28
пациентов (27,28%). В
остальных случаях имели место хронические сосудистые заболевания головного мозга
(дисциркуляторная энцефалопатия, острые нарушения мозгового кровообращения) – 14
пациентов (13,59%),
нейроинфекции – 8 (7,76%), опухоли головного мозга
(прооперированные) – 2 (1,94%). Факторы риска не были установлены у 39 (37,8 %)
пациентов.
Изолированные сложные парциальные припадки
наблюдались у 9 пациентов
(8,73%), изолированные первично генерализованные судорожные припадки – у 10
пациентов (9,7%), изолированные вторично генерализованные судорожные приступы у 32
(31,06%), абсансы – у 2 (1,94%), судорожный эпилептический статус отмечался у 2
9
пациентов (1,94%). Сочетание двух и более видов приступов у 48 человек (46,60%): 34
(33,0%) – сложные парциальные + вторично генерализованные приступы, 6 (5,82%) –
простые парциальные + вторично генерализованные, 3 (2,91%) – генерализованные тоникоклонические приступы + абсансы, 4 (3,88%) – генерализованные тоникоконические +
миоклонии. В единичном случае отмечалось сочетание миоклоний с абсансами и
генерализованными тонико-клоническими припадками.
При исследовании неврологического статуса в межприступном периоде почти у
половины больных (44 человека – 42,71%) была выявлена органическая симптоматика.
Распределение
структурно-морфологических изменений, зарегистрированных
в
результате проведения нейровизуализации (КТ и/или МРТ) представлены в таблице 1.
Таблица 1.
Изменения, зарегистрированные при нейровизуализации наблюдаемых больных
Изменения
n (кол-во больных)
%
Внутренняя гидроцефалия
19
18,44
Наружняя гидроцефалия
11
10,67
Внутримозговые кисты
22
21,35
10
9,7
Асимметрия тел боковых желудочков
11
10,67
Атрофия полюса лобной доли
1
0,9
Опухоль мостомозжечкового угла
1
0,9
Гипоплазия червя мозжечка
1
0,9
Височный мезиальный склероз
2
1,94
Итого (больных с изменениями)
78
75,72
Множественные
очаги
сосудистого
происхождения
При первичном ЭЭГ исследовании у большинства пациентов (89 человек – 86,4%)
фоновая корковая активность была представлена дезорганизацией альфа-ритма, у 21
пациента (20,38%) выявлена генерализованная эпилептиформная активность в виде
комплексов острая - медленная волна, спайк - волна, из них у 5 (4,85%) – типичные
10
корреляты абсанса. Фокальная эпилептиформная активность имела место у 44 пациентов
(42,71%) и была представлена спайк-волновыми комплексами – у 15 (14,56%), разрядами
острая-медленная волна – у 18 (17,47%), одиночными спайками – у 11 (10,67%). У 28
человек (27,1%) отмечалось фокальное замедление основной активности до тета диапазона
и только в 2 случаях до дельта диапазона. У 38 человек (36,89%) не было зарегистрировано
эпилептиформной активности. Анализ ЭЭГ на фоне терапии топираматом выявил
положительную динамику у 47 пациентов (45,63%), из них устранение генерализованной
эпилептиформной активности - у 14 человек (13,59%), фокальной эпилептиформной
активности – у 20 (19,41%). Отрицательная динамика в виде появления типичной
эпилептиформной активности была выявлена в 13 (12,62%) наблюдениях, что сочеталось с
учащением приступов и наличием
побочных эффектов. В лечении этим пациентам
топирамат был впоследствии отменен. Динамика результатов ЭЭГ представлена на
рисунках 1 и 2.
38; 37%
21; 20%
44; 43%
генерализованная эпилептиформная
активность
фокальная эпилептиформная
активность
нет эпилептиформной активности
Рис. 1. Изменения ЭЭГ при первом визите
13; 13%
7; 7%
24; 23%
59; 57%
генерализовання эпилептиформная активность
фокальная эпилептиформная активность
нет эпилептиформной активности
появление эпилептиформной активности
Рис. 2. Результаты ЭЭГ на фоне лечения топираматом
11
Результаты исследования.
Всем пациентам проводилась противоэпилептическая терапия топираматом:
монотерапия – у 46 пациентов (44,6%), дуотерапия – у 49 человек (47,5%), лишь
8
пациентов (7,7%) принимали топамакс в режиме политерапии (при одновременном
применении депакина, барбитуратов, карбамазепина, бензодиазепинов, кеппры). Доза
топирамата составила 50 – 500 мг/сут (1-5 мг/кг), средняя доза 176,21 ± 102,14 мг/сут,
стартовая доза составляла 25-50 мг/сут, в два приема, шаг титрования составил 5 – 7 дней.
Средняя продолжительность приема препарата составила 2,01±1,55 года. Бесплатно
топирамат в поликлинике получали 30 человек (29,1%), остальные приобретали препарат
за полную стоимость. К окончанию срока наблюдения были получены следующие
результаты лечения топираматом (таблица 2).
Таблица 2
Эффекты лечения топираматом
n
%
Ремиссия
32
31,06
Урежение припадков на 75% и более
16
15,53
Урежение припадков на 50% и более
9
8,73
Урежение припадков на 25% и более
14
13,59
Корреляционных связей между дозой топирамата и наступлением ремиссии
выявлено не было. Проведенный анализ эффективности топирамата при различных
формах эпилепсии показал наибольшую противоприступную активность при
симптоматической эпилепсии (табл. 3).
Таблица 3
Форма эпилепсии /
Симптоматическая
Криптогенная
Идиопатическая
Эффекты терапии
эпилепсия
эпилепсия
эпилепсия
Ремиссия (n,%)
18
33,3 %
9
31,3 %
5
25 %
Урежение припадков на
9
16,66 %
3
10,34 %
4
20 %
75% и более (n,%)
12
Урежение припадков на
6
11,1 %
1
3,44 %
2
10 %
9
16,66 %
3
10,34 %
2
10 %
Без эффекта
12
22,22%
13
44,82%
7
35%
Средние дозы ТПМ
182,14±
109,51
168,96±
112,72
172,5 ±
49,27
50% и более (n,%)
Урежение припадков на
25% и более (n,%)
Наибольшая
терапевтическая эффективность
топирамата наблюдалась
при
вторично генерализованных судорожных приступах (сокращение частоты припадков на
50% и более – у 70,82% больных) и первично – генерализованных судорожных припадках
(сокращение частоты припадков на 50% и более – у 88,88% больных). Отмечен высокий
эффект топирамата в составе комбинированной терапии (при добавлении к вальпроатам) в
отношении абсансов (ремиссия достигнута в 66,6 % случаев). В отношении других
приступов были получены более скромные результаты: сокращение частоты простых
парциальных приступов на 50% и более – у 33,33% больных, сокращение частоты
сложных парциальных приступов – у 44,18% больных, миоклонических - у 60%
пациентов.
В процессе лечения топираматом отмечались следующие побочные эффекты:
значительные нарушение сна (бессонница, ночные пробуждения и, наоборот, выраженная
дневная сонливость) – у 5 пациентов (4,85%), немотивированная агрессия и выраженная
депрессия – у 3 (2,91%), появление зрительных нарушений в виде ощущения приближения
и удаления различных предметов – у 1 (0,97%) пациента. В 12 случаях (11,65%) топирамат
был отменен в связи с неэффективностью или вышеописанными отрицательными
эффектами, включая аггравацию припадков в 9 случаях (8,73%). Побочные эффекты,
носившие транзиторный характер, наблюдались у 24 больных (23,3%): заторможенность,
замедленность мышления, снижение внимания (16 пациентов – 15,53%), снижение памяти
(13 пациентов – 12,62%), возбудимости (2 пациента – 1,94%), легкого головокружения и
атаксии (7 пациентов – 6,79%), болей в крупных суставах - плечевых, коленных (у 2
пациенток молодого возраста). Все они проявлялись в период титрования и регрессировали
13
самостоятельно или при коррекции дозы топирамата. У большинства пациентов (65
человек – 63,1 %) было зафиксировано снижение массы тела от 1 до 15 кг (в среднем
5,56±3,88). Однако это, как правило, положительно оценивалось самими пациентами и не
вызывало ухудшения их самочувствия.
Литературные данные о психотропных эффектах топирамата на сегодняшний день
носят неоднозначный характер. Детальный анализ некоторых сфер опросника QOLIE – 89
(внимание/концентрация, память, язык)
показал снижение уровня
внимания и
концентрации на фоте терапии топираматом, однако эти изменения в нашем исследовании
были выявлены у пациентов с частыми приступами, длительностью заболевания более 6
лет, имеющих расстройство сна, страдающих тревожно – депрессивными нарушениями.
Сравнительно низкие оцени качества жизни в сферах: память, язык зафиксированы у
женщин, больных с частыми приступами, с длительностью заболевания более 6 лет, а
также пациентов с нарушениями сна и получающих топирамат в режиме политерапии,
однако негативного влияния топирамата на память и языковые функции, а также
зависимости данных параметров от формы эпилепсии при повторном тестировании
отмечено не было. Хотя в литературе есть данные о большем отрицательном влиянии
топирамата на когнитивные функции, чем у других новых противоэпилептических (Kwan
P, Brodie M.J., 2001; Doose D.R., Brodie M.J., 2003; Kockelmann E., 2002; Aldenkamp
A.P.,2003).
Оценка тяжести эпилептических припадков
Результаты использования Национальной госпитальной шкалы тяжести припадков –
NHS3 показывают, что
максимальное количество баллов получено при оценке
генерализованных судорожных и полиморфных приступов (ПГСП и ВГСП с прикусом
языка, упусканием мочи и восстановлением сознания до 1 часа – 12-19 баллов; СПП+ВГСП
– 20-29 баллов). На фоне лечения топираматом снижение балльных оценок, т.е.
положительная
динамика
отмечена
для
сложных
парциальных,
вторично
генерализованнных судорожных приступов и некоторых полиморфных. Однако
статистически достоверное снижение баллов
выявлено только для вторично
генерализованных судорожных приступов бодрствования (с 13,8±3,38 до 4,14±3,8 баллов;
14
p<0,05), а также для генерализованных судорожных припадков сна (с 13±0,74 до 2,66±1,49
баллов; p≤0,001). Показано, что препарат может не только снижать частоту приступов, но и
способствовать облегчению их течения и выхода из припадков.
Оценка тревожно-депрессивных нарушений у больных эпилепсией
Согласно полученным результатам теста Zigmond общий уровень тревожных
расстройств преобладает над депрессивными нарушениями (у 40 человек (38,83%) и 25
человек (24,27%) соответственно). Субклинические формы аффективных нарушений
встречаются достоверно чаще клинических (субклиническая тревога у 24 человек (23,3%),
субклиническая депрессия – у 19 человек (18,44%), клиническая тревога – у 16 человек
(15,33%), клиническая депрессия – у 6 (5,82%). У 20 % пациентов (n=21) отмечено
сочетание тревоги и депрессии. Анализ динамики тревожных расстройств на фоне терапии
топираматом показал уменьшение количества больных с тревожными нарушениями на
9,7% (p>0,05) и увеличение числа пациентов с депрессивными нарушениями - на 3,88% (2
больных с симптоматической формой эпилепсии, 2 больных с криптогенной формой
эпилепсии; p>0,05). Улучшение эмоциональных показателей наблюдалось в группе
женщин, а также у пациентов, получающих монотерапию топираматом.
Выраженность тревожно – депрессивных расстройств коррелировала с увеличением
частоты приступов r = 0,58 (p<0,05). Между тревожными расстройствами и возрастом
пациентов корреляционной связи выявлено не было, поскольку аффективные расстройства
отмечались как у пациентов 20 – 30 лет, так и старше 45 лет.
Исследование сна у больных эпилепсией
Различные нарушения сна первоначально отмечали более половины наблюдаемых
пациентов (63 человека – 61,16%): чаще выделялись трудности засыпания, частые ночные
пробуждения, дневная сонливость и поверхностный сон, что согласуется с данными
других авторов (Болдырев А.И., 1984; 2000; Ермилов В.О. с соавт., 2003). Динамика этих и
других показателей на фоне лечения топираматом представлена в таблице 4.
Таблица 4
Динамика нарушений сна на фоне лечения топираматом
15
Первое
тестирование
Нарушения сна
n
%
Второе тестирование
n
%
Трудности засыпания
40
38,83%
36
34,93%
Ночные пробуждения
25
24,27%
24
23,3%
Поверхностный сон
24
23,3%
22
21,35%
Дневная сонливость
25
24,27%
31
30,09%
15
14,56%
9
8,73%
12
11,65%
14
13,59%
8
7,76%
6
5,82%
9
8,73%
11
10,67%
63
61,16%
61
59,22%
Трудности
засыпания
после
ночного пробуждения
Головная боль, тяжесть в голове
по утрам
Засыпание со вздрагиваниями
Трудности
включения
в
трудовую деятельность
Больные с нарушениями сна
Исследование в динамике выявило улучшение засыпания, в том числе после ночных
пробуждений (p<0,05), в то же время нарастание дневной сонливости и трудности
включения в трудовую деятельность (p>0,05). Согласно результатам анкет субъективных
характеристик сна, большая часть пациентов (58 человек - 56,31%) достаточно высоко
оценивала качество своего сна (21,42 ± 3,28 баллов), 30 человек – (29,12%) имели
пограничные значения нарушений сна. И лишь у 15 пациентов (14,56%) сон был явно
нарушен. На фоне терапии топираматом улучшение качества ночного сна отметили 8
пациентов (7,7%; p<0,05). У 3 больных (2,91%; p>0,05)
появились выраженные
расстройства сна (бессонница, частые ночные пробуждения), в связи с чем препарат был
отменен. Подавляющее большинство наблюдаемых (66 человек - 64,07%) стабильно
показывали высокие баллы (рис.3).
16
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
66
58
30
20
15
1тестирование
Сон нормальный
Сон нарушен
17
2 тестирование
Пограничные значения сна
Рис. 3. Динамика результатов анкет субъективных характеристик сна на фоне
лечения топираматом
Дневная сонливость
была отмечена у 26 пациентов (25,24%) и
лечение
топираматом существенно не изменило этот показатель. Полученные данные позволяют
сделать заключение, что топирамат не оказывает значимого отрицательного влияния на
сон, что соответствует результатам N. Foldvary-Schaefer (2002), C.W. Bazil (2003) о том, что
новые ПЭП, как правило, не нарушают структуру сна.
Оценка качества жизни по опроснику QOLIE – 89
Анализ средних показателей
опросника QOLIE – 89 по сферам КЖ
свидетельствует, что пациенты достаточно четко выделяют факторы, оказывающие
влияние на их качество жизни. В полученных результатах не прослеживалось черт
гипернормативности, стремления следовать устойчивым социальным нормам, о чем
сообщает С.Д. Табулина (2003) в своей работе по изучению качества жизни больных
эпилепсией, а также нет доминирования посредственных или плохих оценок состояния
здоровья пациентов как показывают R. Kobau, G.K.Condon (2001).
По итоговому показателю при первичном тестировании худшие оценки качества
жизни давали женщины (66,76±15,99), пациенты с симптоматической (67,87±14,23) и
криптогенной (65,73±16,82) формами эпилепсии, с длительностью заболевания более 6 лет
(66,06±15,02), получающие политерапию, в которой доза топирамата составляла более 250
мг/сут (55,32±10,82), а также пациенты с клинически выраженной тревогой/депрессией
(50±11,28) и нарушениями сна (61,37±13,42).
17
Анализ средних показателей опросника QOLIE – 89 позволил установить, что
качество жизни пациентов с симптоматической эпилепсией (СЭ) по следующим
параметрам было хуже, чем у больных других форм заболевания: физическая функция,
ролевые ограничения физические, эмоциональное благополучие, боль. При этом в сферах
восприятие здоровья, ролевые ограничения эмоциональные, упадок здоровья, социальная
поддержка показатели у больных СЭ были выше, чем при криптогенной (КЭ), но ниже чем
при идиопатической эпилепсии (ИЭ), однако эти отличия
не были статистически
достоверными (p>0,05). Анализ результатов в динамике показал, что терапия топираматом
улучшала качество жизни по многим параметрам
у
больных с криптогенной и
идиопатической эпилепсией, в то время как данные больных симптопатической формой
оставались малоизменными (рис.4). Исключение составляет достоверное улучшение
качества жизни (p<0,05)
в сфере ролевые эмоциональные ограничения у больных КЭ и
ИЭ.
75
71,51
69,59
70
67,87
69,88
68,16
65,73
65
60
СЭ
итоговый результат 1
КЭ
ИЭ
итоговый результат 2
Рис.4. Динамика итогового показателя КЖ при разных формах эпилепсии
При сравнении отдельных показателей качества жизни
у пациентов,
различающихся по полу выявлено, что мужчины достоверно лучше (p<0,05) оценивали
свое физическое функционирование (мужчины – 93,94±10,21, женщины – 85,15±16,74),
память, особенно на фоне лечения топираматом (мужчины – 77,95±15,13, женщины –
67,86±23,18), внимание/концентрацию (мужчины – 76,73±16,61, женщины – 67,56±26,19).
Оценки социальной поддержки и сексуальной функции, особенно на фоне лечения
топираматом оказались у них сравнительно хуже (мужчины – 66,11±21,28; женщины –
77,86±17,94; и мужчины – 47,36±28,09; женщины – 63,63±31,92 соответственно). Было
18
отмечено позитивное влияние топирамата на эмоциональный статус женщин, поскольку
повторное тестирование показало улучшение эмоционального благополучия (мужчины –
58,52±24,11; женщины – 64,39±18,41; p>0,05), снижение ролевых эмоциональных
ограничений (мужчины – 76,84±24,16; женщины – 87,27±24,90; p<0,05) и снижение
выраженности упадка здоровья (мужчины – 68,42±29,29; женщины – 74,24±27,16; p>0,05).
Сравнение результатов опросника QOLIE – 89 в зависимости от частоты приступов
выявило существенно лучшее качество жизни (p<0,05) у больных с редкими приступами
и в стадии ремиссии по сравнению с качеством жизни пациентов с частыми припадками в
следующих сферах: восприятие здоровья (ремиссия – 59,11±17,09; редкие приступы –
59,63±13,14; частые приступы – 45,85±15,08), физическая функция (ремиссия – 95,62±5,12;
редкие приступы – 89,37±12,63; частые приступы - 70,62±22,27), внимание/концентрация
(ремиссия – 80,91±10,93; редкие приступы – 70,52±17,04; частые приступы – 54,57±26,53),
озабоченность припадком (ремиссия – 74,45±18,92; редкие приступы – 59,14±26,9; частые
приступы – 44,38±30,78), а также в других сферах: ролевые ограничения физические, боль,
работа/вождение, память, социальная изоляция, секс, и итоговый результат. Полученные
результаты свидетельствуют о значительном влиянии эффективности проводимой терапии
на повседневное функционирование и качество жизни больных эпилепсией.
При повторном исследовании отмечено позитивное влияние топирамата у больных с
ремиссией и редкими приступами на физическую и эмоциональную функцию, память,
эффект медикации, показатели общего здоровья и итогового результата.
Влияние монотерапии и политерапии на КЖ больных эпилепсией является одним из
важных и наиболее часто обсуждаемых в литературе вопросов. Анализ проведенного
исследования показывает, что пациенты, получающие топирамат в режиме монотерапии
оценивали свое качество жизни достоверно выше (p<0,05), чем пациенты с политерапией
(физические и эмоциональные функции, внимание/концентрацию, упадок здоровья). В
целом группа больных, получающих монотерапию топираматом, показала стабильно
«хорошие» результаты при повторном тестировании, в то время как пациенты с
политерапией достоверно хуже оценивали практически все сферы КЖ.
19
80
75
70
65
60
55
72,48
70,56
68,37
66,89
59,25 59,95
Итоговый показатель
КЖ - 1
Итоговый показатель
КЖ - 2
монотерапия дуотерапия политерапия
Рис. 5. Итоговые показатели качества жизни в динамике в зависимости от режима
терапии
Изучение влияния дозового режима препарата на качество жизни
пациентов, показало наиболее выраженное позитивное влияние
исследуемых
при монотерапии
топираматом в дозе до 300 мг/сут. При увеличении дозы отмечено достоверное нарастание
озабоченности припадком и снижение эффекта медикации,
при этом – снижение
эмоциональных и физических ролевых ограничений (p<0,05), уменьшение болевых
реакций и, следовательно, улучшение качества жизни по этим параметрам.
Согласно полученным данным достоверное преобладание качества жизни в сферах
эффект медикации и социальная поддержка оказалось
у больных с длительностью
заболевания от 3 до 6 лет (p<0,05). Лечение топираматом привело к улучшению качества
жизни пациентов независимо от длительности заболевания по следующим параметрам:
ролевые ограничения эмоциональные, память, эффект медикации (p>0,05), изменение
здоровья у больных с длительностью заболевания до 3-х лет (p<0,05).
Проведенное исследование позволило установить, что пациенты
с наличием
тревожно-депрессивных нарушений достоверно ниже (p<0,05) оценивали свое качество
жизни практически во всех сферах жизненного функционирования. Значения итогового
результата суммируют и подтверждают вышесказанное (рис. 6). Лечение топираматом
позволило снизить ролевые эмоциональные ограничения у всех пациентов (с наличием
тревожно-депрессивных нарушений и без таковых), улучшить показатели эффекта
медикации, общего здоровья и итогового результата у пациентов с нормальным
20
эмоциональным фоном и субклиническими выраженными тревожно/депрессивными
расстройствами.
95
85
77,02
75
78,62
66,65
64,93
65
50
55
51,27
45
1 тест
отсутствие Т/Д
2 тест
субклиническая Т/Д
клиническая Т/Д
Рис. 6. Итоговые показатели качества жизни в динамике в зависимости от наличия
или отсутствия тревоги/депрессии.
Обнаружена обратная зависимость (p<0,05) между уровнем тревожно-депрессивных
нарушений и сферами качества жизни: восприятие здоровья (r = - 0,58), всеохватывающее
качество жизни (r = - 0,63), физическая функция (r = - 0,67), ролевые ограничения
эмоциональные (r = - 0,54), боль (r = - 0,42), работа/вождение (r = - 0,65), энергия/усталость (r
= - 0,86), эмоциональное благополучие (r = - 0,64), память (r = - 0,39), социальная поддержка
(r = - 0,72) , социальная изоляция (r = - 0,42) и общее здоровье (r = - 0,74). Это полностью
согласуется с данными В.А.Михайлова (2008) о том, что чем более выражена депрессия у
больных, тем достоверно хуже (p≤0,05) они оценивают свое качество жизни. Исследование
показало отрицательную корреляционную связь между тревожными нарушениями и
расстройством сна (r = - 0,4; p<0,05). Пациенты, имеющие нормальный сон, достаточно
хорошо оценивали качество своей жизни, особенно высокими баллами отмечены
физическая функция (90,68±14,62), ролевые ограничения физические (82,75±30,1), ролевые
ограничения эмоциональные (76,55±23,41), боль (89,74±15,73), внимание/концентрация
(77±16,91), упадок здоровья (73,62±20,9), память (70,89±24,94), язык (87,31±19,42), секс
(70,68±27,66). Спустя 6 месяцев наблюдения на фоне лечения топираматом стабильно
«хорошие» результаты сохранялись практически по всем пунктам опросника, а у пациентов
с нарушениями сна
отмечено
улучшение качества жизни
21
в сферах ролевые
эмоциональные нарушения, боль, энергия/усталость, язык, изменение здоровья и общее
здоровье, однако
статистически достоверным было
только
повышение эффекта
медикации (p<0,05). На основании корреляционного анализа
выявлена обратная
зависимость между инсомническими нарушениями и следующими сферами КЖ больных
эпилепсией (p<0,05): восприятие здоровья (r = - 0,34), ролевые ограничения эмоциональные
(r = - 0,71), боль (r = - 0,35), эмоциональное благополучие (r = - 0,39), внимание/концентрация
(r = - 0,47), социальная изоляция (r = - 0,40).
Проведенное комплексное изучение качества жизни больных эпилепсией на фоне
лечения топираматом подтвердило, что качество жизни является важным субъективным
показателем, меняющемся во времени и зависящим от многих клинических, социальных и
психоэмоциональных факторов. При этом отмечается значительное совпадение качества
жизни с данными объективной оценки состояния больных. Использование этого метода в
клинической практике является важным инструментом оценки динамики состояния
больного, включая результаты медикаментозного лечения.
ВЫВОДЫ
1.
Топирамат показан
при всех формах эпилепсии, однако наибольший
противопароксизмальный эффект выявлен при
симптоматической парциальной
эпилепсии с вторично генерализованными судорожными приступами. Отмечено,
что топирамат не только снижает частоту приступов, но и тяжесть выхода из
припадков.
2.
У больных с клинической эффективностью топирамата положительная динамика
ЭЭГ выявляется в 45,63% случаев: устранение генерализованной эпилептиформной
активности в 13,59 % случаев, фокальной эпилептиформной активности – в 19,41%
случаев.
3.
Топирамат способствует уменьшению выраженности хронических тревожных
расстройств у пациентов с эпилепсией, достоверно (p<0,05) позитивно влияет на
эмоциональный статус женщин: улучшение эмоционального благополучия и
снижение ролевых эмоциональных ограничений. Выявлено наличие
22
обратной
корреляционной связи между тревожно-депрессивными расстройствами (r = - 0,42 –
0,86; p<0,05), нарушениями сна (r = - 0,34 – 0,71; p<0,05) и ухудшением отдельных
сфер качества жизни.
4.
На фоне лечения топираматом наиболее выраженное позитивное влияние
на
качество жизни пациентов выявлено при монотерапии препаратом в дозе до 300
мг/сут. При увеличении дозы топирамата
отмечено
достоверное нарастание
озабоченности припадком и снижение эффекта медикации, снижение эмоциональных
и физических ролевых ограничений (p<0,05), уменьшение болевых реакций.
5.
Лечение топираматом позитивно в большей степени влияет на качество жизни
пациентов с криптогенной и идиопатической эпилепсией, тогда как у пациентов с
симптоматической эпилепсией
контроль приступов существенно не изменяет
качества жизни.
6.
На фоне приема топирамата снижается уровень внимания/концентрации у пациентов
с частыми приступами,
расстройство сна и
длительностью заболевания более 6 лет, имеющих
тревожно- депрессивные нарушения, что ограничивает
назначение топирамата у этой категории больных. Негативного влияния топирамата
на память и языковые функции подтверждено не было.
7.
Качество жизни по итоговым показателям опросника QOLIE-89 хуже у женщин,
пациентов с симптоматической и криптогенной формами эпилепсии, с длительностью
эпилепсии более 6 лет, получающих политерапию, с дозировкой топирамата более
250 мг/сут, а также пациентов с клинически выраженной тревогой/депрессией.
Практические рекомендации:
1. Исследование
качества жизни больных эпилепсией в динамике необходимо
проводить для всесторонней оценки эффективности лечения.
2. Назначение топирамата показано не только с целью влияния на припадки, особенно
у больных симптоматической эпилепсией, но и
повышения качества жизни у
пациентов с криптогенной и идиопатической эпилепсией.
23
3. Топирамат способствует уменьшению выраженности
тревожных расстройств,
особенно у женщин, что расширяет терапевтические возможности его применения.
4. Возможно снижение уровня внимания/концентрации при длительном применении
топирамата у пациентов с частыми приступами, длительностью заболевания более
6 лет, имеющих расстройство сна и страдающих тревожно- депрессивными
нарушениями, что следует учитывать при решении вопроса о назначении препарата
данной категории больных.
Список работ, опубликованных по теме диссертации:
1. Карлов В.А., Поленова Ю.М. Динамика качества жизни больных эпилепсией,
принимающих топамакс. Юбилейный сборник научных работ «Преемственность
поколений – основа развития неврологии». М., 2008, 21-27.
2. Карлов В.А., Поленова Ю.М.
Динамика качества жизни пациентов с
различными формами эпилепсии на фоне терапии топираматом. Фарматека ,
2009, №15 (189), 115–119.
3. Карлов В.А., Поленова Ю.М. Терапия топамаксом и качество жизни больных
эпилепсией. Вестник новых медицинских технологий. Тематический выпуск:
«Избранные технологии диагностики и лечения», 2009, Том XVI, №1, 322-324.
4. Поленова Ю.М. «Эффективность применения топамакса у пациентов с различными
формами эпилепсии». Материалы XXXI Итоговой конференции молодых ученых
МГМСУ. М., 2009, 278-279.
5. Карлов В.А., Поленова Ю.М. Эффективность применения топамакса у пациентов с
различными формами эпилепсии. Сборник материалов XVI Российского
национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2009, 123.
24