Тактика ведения больных хроническими

УДК 616.36-003.826-08
Тактика ведения больных хроническими дерматозами с сопутствующей
билиарной диспепсией
Литинская Т.А.
Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, Киев
Ключевые
слова:
хронические
дерматозы,
холестаз,
микрохолелитиаз,
биохимические показатели, урсодезоксихолевая кислота, холудексан
В последнее время наблюдается существенное изменение структуры
заболеваемости населения в сторону возрастания сочетанной патологии,
полисистемного характера поражения организма больных. На сегодняшний
день нечасто регистрируются изолированно протекающие заболевания, а с
возрастом
количество
больных
с
одновременно
диагностируемыми
несколькими нозологическими формами непрерывно увеличивается.
Так,
согласно статистическим данным, у больных возраста до 20 лет встречается до
2,8 микст-патологий, после 40 лет такое сочетание наблюдается по 4,5
нозологиям, а после 60 лет – по 5,8 [14]. В каждом конкретном случае на
первый план выступают разные механизмы их взаимодействия, но сочетанная
патология всегда ухудшает течение каждого заболевания и требует разработки
комплексной, индивидуализированной тактики обследования и лечения таких
больных [2,3, 6,10].
У больных острыми и хроническими заболеваниями кожи в структуре
сопутствующей патологии органов пищеварения ведущее место занимает билиарная
диспепсия (БД), которая может быть следствием функциональных (дисфункция
1
желчного
пузыря
или
(дуоденогастральный
сфинктера
рефлюкс)
или
Одди),
дисмоторных
органической
(желчекаменная болезнь, хронический холецистит)
билиарной
[11].
нарушений
патологии
Своевременная
диагностика и лечение БД имеет огромное клиническое значение вследствие
возможной трансформации функциональных нарушений в органические и
вовлечение в патологический процесс других органов пищеварительной системы, в
первую очередь, печени, с последующим развитием холестаза [15,16].
Клинически холестатические заболевания характеризуются рядом печеночных
и системных (внепеченочных) проявлений. Самым частым проявлением последних
является зуд кожи (ЗК).
Несмотря на противоречивость данных литературы о патогенезе ЗК, общим для
большинства исследователей является то, что в его возникновении и развитии
задействованы
многочисленные
механизмы:
нейротрофические,
иммунные,
эндокринные, наличие фокальной инфекции и т.д. [7,21,22].
В настоящее время, единой общепризнанной классификации ЗК не
существует.
Р.Неbra
(1816-1880),
один
из
фундаторов
австрийской
дерматологической школы, разделял зуд кожи на физиологический и
патологический. Кроме того, традиционно различают генерализированный и
ограниченный, временный и постоянный ЗК, он бывает самостоятельным
заболеванием или симптомом некоторых патологических состояний [7]. ЗК
может быть главным проявлением и определять клиническое течение
заболевания («зудящие дерматозы»). R. Twycross и соавт. (2003) различают
следующие разновидности ЗК: пруритоцептивный (связанный с влиянием
2
пруритогенов, в частности при крапивнице, укусах насекомых, некоторых
дерматологических
заболеваниях),
системный
(при
холестатических
заболеваниях печени, почек, онкопатологии и т.д.), неврогенный (при
поражении центральной или периферической нервной системы), психогенный,
смешанный, неизвестного генеза [21]. Отдельные исследователи выделяют
сезонный, старческий (как следствие инволюционных процессов в коже),
«высотный» (при подъеме на высоту 10 тыс. метров и больше, обусловлен
раздражением барорецепторов), солнечный (при фотосенсибилизации).
Холестатический зуд (ХЗ) на протяжении определенного времени может
быть единственным проявлением гепатобилиарной патологии, предшествовать
диспепсическим явлениям, желтухе, изменениям биохимических показателей
крови и т.д. ХЗ сначала носит временный характер, позднее, при условии
прогрессирования патологического процесса, становится постоянным, может
усиливаться после теплой ванной и ночью. Наблюдается усиление кожного
рисунка, утолщение, огрубение и гиперпигментация кожи (межлопаточный
участок, разгибательные поверхности суставов и т.д.), появление экскориаций,
геморрагических корочек (вследствие расчесывания) [15,17].
Определенное время причиной ХЗ считалось чрезмерное накопление в крови
токсических ЖК и раздражение ими нервных окончаний кожи [4,13], что
подтверждается его быстрым исчезновением при устранении проявлений билиарной
обструкции. Однако уровень желчных кислот не всегда коррелирует с наличием и
интенсивностью
зуда
[13].
Результаты
исследований
последних
лет
свидетельствуют, что в возникновении и поддержании ХЗ имеет место не только
3
непосредственное, а и опосредованное влияние ЖК на свободные нервные
окончания путем активации синтеза медиаторов воспаления – аминов (гистамина,
серотонина), протеаз (папаина, калликреина, трипсина), пептидов, нейропептидов и
т.д.. Кроме того, определенная роль в развитии ХЗ отводится отдельным продуктам
метаболизма холестерина, избытка пруритогенов, синтез которых в печени и
экскреция в кровь нарушена при заболеваниях гепатобилиарной системы [11].
Кроме того, соли ЖК, выступая в качестве рилизинг-фактора лизосомальных
протеаз, увеличивают проницаемость мембран лизосом и способствуют выходу
протеолитических ферментов, которые принимают участие в возникновении
воспаления и влияют на пигментацию кожи путем активации фермента тирозиназы.
Этим объясняется гиперпигментация кожи при заболеваниях печени.
При возникновении ЗК больные, как правило, обращаются за помощью к
дерматологу, однако результаты лечения, в значительном проценте случаев, не
удовлетворяют ни пациентов, ни врачей (наблюдается отсутствие или низкая
эффективность терапии при применении традиционных методов лечения с
использованием антигистаминных препаратов, внешних средств).
Таким образом, несмотря на сложность и противоречивость данных о
патогенезе зуда, в возникновении которого задействованы многочисленные
механизмы, общим для большинства исследователей является признание
безусловной роли гепатобилиарной патологии в его развитии, особенно у больных с
сочетанной патологией кожи и ЖКТ.
Из вышеприведенного возникает необходимость разработки новых и
усовершенствования существующих методов диагностики и комплексной
4
терапии больных хроническими дерматозами с учетом патологии органов
пищеварения, что позволит повысить эффективность лечения, а также снизить
частоту рецидивов.
Материалы и методы
На кафедре дерматологии и венерологии НМУ им. А.А. Богомольца были
обследованы и пролечены 52 больных разными хроническими дерматозами,
среди которых псориаз был диагностирован у 26 (50%), себорейный дерматит –
у 8 (15,4%), зуд кожи – у 6 (11,5%), микробная экзема – у 12 (23,1%) больных.
Возраст больных составлял от 24 до 70 лет, среди них было 23 (44%) женщин и
29 (56%) мужчин, срок заболевания колебался от 2 до 35 лет. Двадцать
здоровых доноров составили группу контроля.
Анамнестически уточнялись данные относительно продолжительности
заболевания, возможных причин и обстоятельств, которые предшествовали его
возникновению и развитию, перенесенных и сопутствующих заболеваний, а
также относительно наличия или отсутствия ремиссий, уделялось внимание
бытовым условиям жизни и работы больных, режиму и характеру питания.
Следует отметить, что 10 (19%) больных злоупотребляли алкоголем.
По
характеру
клинического
течения
вульгарный
псориаз
был
диагностирован у 22 (85%) больных, артропатический – у 4 (15%); у всех
больных
была стадия
прогрессирования
процесса, осенне-зимний
тип
заболевания. Оценка клинического состояния больных псориазом проводилась
с помощью индекса PASI (Psoriasis Area and Severity Index). У пациентов с
другими
ХД
(себорейный
дерматит,
микробная
экзема,
зуд
кожи)
5
патологический процесс носил распространенный характер, с характерними
для этих заболеваний объективными и субъективными признаками.
Следует отметить, что все больные жаловались на зуд разной степени
интенсивности.
Пациентам
было
проведено
двухкратное
клинико-лабораторное
обследование – до лечения и после него, которое включало консультации
смежных специалистов (гастроэнтерологов, хирургов, стоматологов и др.),
общеклинические анализы, биохимическое исследование крови, обследование
на вирусные гепатиты, УЗИ, ЭФГС. Статистическая обработка данных
проведена с использованием критериев Фишера-Стьюдента.
Результаты и их обсуждение
На
основании
привлечением
данных
смежных
клинико-лабораторных
специалистов
обследований
(гастроэнтерологов,
с
хирургов,
стоматологов и др.) у 52 (100%) больных хроническими дерматозами были
диагностированы сопутствующие хронические заболевания подавляющим
образом со стороны органов пищеварения, причем довольно часто у больных
ХД регистрировали несколько гастроэнтерологических заболеваний, то есть
наблюдалась микс-патология ОП (табл. 1).
6
Таблица 1
Сопутствующие заболевания со стороны органов пищеварения у больных
хроническими дерматозами
Нозология
Рефлюксная болезнь
Диспепсия
Хронический
холецистит
микрохолелитиаза)
Желчекаменная болезнь
Хронический панкреатит
Стеатоз
Алкогольная болезнь печени
(с
явлениями
Количество больных
8
31
15
8
12
24
7
У 32 (62%) больных наблюдалась гепатомегалия: печень пальпировалась
на 1,5-2 см ниже реберной дуги, имела мягкую или умеренно плотную
консистенцию; у остальных больных печень пальпировалась возле края
реберной дуги. По данным УЗИ органов брюшной полости, у 24 (46%) больных
были диагностированы признаки стеатогепатоза (увеличение размеров и
диффузное повышение эхогенности печени, ослабление сосудистого рисунка,
что свидетельствует об уплотненности ткани печени и является следствием
фиброза, а в ряде случаев – стеатоза органа). Микрохолелитиаз был
диагностирован у 15 (29%) больных на основании выявленного при УЗИ
билиарного сладжа и микролитов размером от 1 до 2 мм в диаметре. Кроме
того, у 8 (15%) больных была диагностирована желчекаменная болезнь. Эти
больные, как правило, жаловались на плохое общее состояние, сниженный
аппетит, диспепсические явления, боль в правом подреберье, зуд кожи.
7
Во
время
исследования
морфологии
периферической
крови
у
большинства больных содержание эритроцитов, гемоглобина и лейкоцитов
было в пределах нормы.
Исследование мочи (общий анализ) не обнаружило патологических
отклонений, которые бы указывали на патологию мочевыводящей системы.
По результатам биохимического исследования крови, содержание общего
белка
оставалось
гипербилирубинемия
в
пределах
(за
счет
нормы,
прямой
наблюдалась
фракции).
умеренная
Цитолитический
и
холестатический синдромы были обнаружены на основании значительного
повышения активности АЛТ и АСТ, ГГТП, ЩФ, холестерина в сыворотке
крови (Табл. 2).
Таблица 2.
Динамика биохимических показателей у больных хроническими
дерматозами до и после лечения M±m
Показатели
Контрольная
группа
АЛТ,
ммоль/ч/л
АСТ,
ммоль/ч/л
ЩФ,
Больные (основная группа)
(до лечения)
(после лечения)
Больные (группа сравнения)
(до лечения)
(после лечения)
0,27±0,03
0,95± 0,07*
0,38±0,03* **
0,97± 0,03*
0,88±0,05* ×
0,35±0,05
0,93±0,04*
0,47±0,02* **
0,84± 0,09*
0,81±0,06*×
1,45±0,12
3,1±0,16*
1,51±0,09 **
2,7±0,13
2,6±0,14×
21,2±1,77
85,2±4,21*
41,4±4,51* **
76,25±4,71*
71,01±5,8*×
4,8±0,26
7,7±0,36
5,12±0,24
6,9±0,31
6,3 ± 0,32
ммоль/л
ГГТП,
мкмоль/л
Холестерин
ммоль/л
Примечание:
* – разница между показателями лиц основной и сравнительной групп и лиц
контрольной группы достоверна (р<0,05);
8
** – разница между показателями лиц основной и сравнительной групп до
лечения достоверна (р<0,05);
× – разница между показателями лиц основной и сравнительной групп после
лесения достоверна (р<0,05);
М – среднее значение; ±m – стандартная погрешность среднего значения.
Необходимо
отметить,
что
определенное
время
гепатобилиарная
патология может иметь стертое атипичное течение, когда единственным
проявлением заболевания является зуд кожи или нарушение уровня отдельных
биохимических показателей крови (билирубина, АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГПТ,
холестерина).
Учитывая значительное количество пациентов с ГЭРБ, дисфункцией
желчного пузыря, микрохолелитиазом, ЖКБ патогенетически обоснованным
является включение в комплексное лечение больных ХД препаратов, которые
способствуют
устранению
холестаза,
метаболических
нарушений
в
гепатоцитах, микрохолелитиаза, эффективных при ЖКБ (способных растворять
холестериновые камни желчного пузыря и протоков).
Новым шагом в гастроэнтерологии считается введение в клиническую
практику препаратов урсодезоксихолевой кислоты (УДХК), эффективность и
безопасность которых доказана результатами нескольких контролируемых
рандомизованных исследований [1]. УДХК – это третичная гидрофильная
желчная кислота, частица которой составляет приблизительно 3% от общего
пула желчных кислот человека. При назначении УДХК в дозе 13-15
мг/кг/сутки, она становится основным составляющим компонентом желчи
9
(48%), вызывает не только количественные, а и качественные изменения
состава желчи больного, обуславливая реализацию ряда лечебных свойств
препарата.
УДХК была обнаружена в желчи бурого медведя более 100 лет назад. В
японской и китайской медицине на протяжении многих веков желчь бурого
медведя традиционно использовалась в лечении разных заболеваний, в первую
очередь органов пищеварения. В 1957 году японские врачи провели
масштабные исследования и доказали, что УДХК растворяет мелкие
холестериновые камни в желчном пузыре и протоках. С того времени препарат
стал широко использоваться при лечении ЖКБ, позже его стали назначать
больными хроническими поражениями печени. Дальнейшие исследования
УДХК доказали, что назначение препарата не только позитивно влияет на
течение болезней органов пищеварения с проявлениями холестаза и цитолиза, а
и
эффективно
устраняет
внепеченочные
проявления
гепатобилиарной
патологии, в частности зуд кожи.
Современным эффективным и безопасным препаратом УДХК с высоким
профилем безопасности является препарат Холудексан (World Medicine)
[8,9,11].
Холудексан (УДХК) обладает чрезвычайно широким спектром лечебных
эффектов, которые можно сгруппировать следующим образом:
-
антихолестатический
(уменьшение
поступления
токсических
желчных кислот в желчь за счет конкурентного захвата рецепторами в
подвздошной кишке и стимуляции экзоцитоза в гепатоцитах);
10
холеретический (индукция бикарбонатного холереза, которая
-
усиливает выведение гидрофобных желчных кислот в кишечник);
цитопротекторный (обновление структуры гепатоцитов за счет
-
встраивания УДХК в фосфолипидный слой клеточной мембраны, что
обеспечивает стабилизацию последней и повышает ее устойчивость к
повреждающему воздействию токсинов);
гипохолестеринемический (снижение всасывания холестерина в
-
кишечнике, его синтеза в печени и экскреции в желчь);
литолитический
-
(снижение
литогенности
желчи
вследствие
формирования жидких кристаллов с молекулами холестерина, предотвращение
образования и растворение холестериновых камней);
иммуномоделирующий, антиапоптический, антифибротический и
-
антиоксидантный [10].
Как средство патогенетической терапии, Холудексан назначается при
токсических поражениях печени, в том числе вызванных употреблением
лекарств, алкогольных, вирусных гепатитах, при рефлюксной болезни,
муковисцидозе, с целью профилактики ЖКБ.
Учитывая то, что одним из заданий было изучение влияния патологии
органов пищеварения на характер течения хронических дерматозов, все
пациенты перед проведением лечения были разделены на две равноценные
клинические
группы.
По
полу,
возрасту,
клинической
картине,
11
продолжительности дерматоза и наличию сопутствующих заболеваний состав
основной и сравнительной групп значительно не отличался.
Всего в первую (основную) группу были включены 32 пациента. Больные
этой группы получали комплексное лечение, которое включало базовую
терапию
(дезинтоксикационные,
антигистаминные,
наружные
средства),
препарат Холудексан по 1-2 капсулы 1 раз в сутки перед сном. Больные второй
(сравнительной) группы, в которую вошли 20 пациентов, получали только
базовую терапию.
Терапевтическую эффективность лечения оценивали на основании
ближайших и отдаленных его результатов. Оценку клинической эффективности
лечения
больных
проводили
с
помощью
общепризнанных
критериев
эффективности (определяли динамику объективных и субъективных признаков
заболевания). При этом учитывали степень устранения как клинических
проявлений
дерматоза,
в
частности,
срок
начала
ремиссии,
ее
продолжительность, частоту рецидивов, так и основных диспепсических
симптомов и синдромов, нормализацию функциональных нарушений печени и
их стабильность во время диспансерного наблюдения.
В процессе комплексного лечения у больных основной группы (больные
себорейным дерматитом, с зудом кожи, микробной экземой) быстрее и в
большем объеме происходил регресс клинических признаков дерматоза. Уже
по окончании 4-х суток от начала терапии у больных новые элементы сыпи не
наблюдались, гиперемия, отек, количество чешуек в очагах поражения
значительно уменьшилось, при этом происходила тенденция к нормализации
12
сна и уменьшению интенсивности зуда.
У больных псориазом (основная
группа) в процессе лечения шелушение и инфильтрация в очагах поражения
значительно уменьшились, а по окончании срока лечения инфильтрация была
незначительной и только по периферии бляшек, индекс PASI снизился на 6065%.
По окончании срока лечения больные основной группы не жаловались на
ЗК.
Изучение динамики биохимических показателей у больных основной
группы продемонстрировало снижение, а у значительной части нормализацию
активности трансаминаз (АЛТ и АСТ), ГГТП, ЩФ, уровней билирубина и
холестерина (табл. 2). По данным УЗИ у этих больных наблюдалась тенденция
к нормализации эхогенности и уменьшению размеров печени.
У больных сравнительной группы регресс заболеваний происходил
значительно медленнее и в меньшем объеме, в частности у больных псориазом
снижение индекса
PASI было незначительным, позитивной динамики
биохимических показателей, данных УЗИ практически не наблюдалось.
Кроме того, у подавляющего большинства больных основной группы, в
процессе и по окончании срока лечения, наблюдалось улучшение общего
состояния,
возобновление
интенсивности
аппетита,
диспепсических
исчезновение
проявлений,
или
болевого
уменьшение
синдрома.
Соответствующих сдвигов у больных сравнительной группы не наблюдалось.
После окончания лечения в стационаре больные находились на
диспансерном учете. Рецидивы наблюдались у 4 (18,1%) больных основной
13
группы
по
сравнению
с
10
(50%)
больных
сравнительной
группы.
Нежелательных реакций или осложнений при назначении комплексной терапии
с использованием препарата Холудексан больным ХД не наблюдалось.
Выводы
Таким образом, предложенный комплексный метод лечения больных ХД
с сопутствующей гепатобилиарной патологией обеспечивает
значительное
повышение эффективности лечения и уменьшение частоты рецидивов.
Преимуществами метода является то, что после лечения устраняются или
уменьшаются
диспепсические
явления,
астеновегетативный
и
болевой
синдромы, нормализуются функциональные нарушения печени.
14
Список литературы:
1.
Буеверов А.О. Возможности клинического применения
урсодезоксихолевой кислоты // Consilium Medicum. - 2005. - Т. 7. - № б. С. 460-463.
2.
Камінський І.І. та співав. Застосування „Креону 25000” у комплексному
лікуванні
атопічного
дерматиту
у
хворих
з
супутньою
гастроентерологічною патологією //Український журнал дерматології,
венерології, косметології. – 2006. – № 2(21). – С.54-60.
3.
Коржова Т.П. Терапія псоріазу з урахуванням клінічного перебігу
дерматозу, процесів ліпопероксидації та при наявності ентеровірусної
інфекції в організмі / Автореф. дис. ... канд. мед. наук:. - Київ., 2002. – 20 с.
4.
Лебединец
Е.А.
и
др.
Некоторые
патогенетические
механизмы
возникновения зуда у больных хроническими дерматозами // Журн.
дерматол. и венер. – 1997. –№ 2 – С.39-41.
5.
Некрасова Л. Кожные проявления внутренних болезней // Нувель эстетик.
- 2005.–– № 1.– С. 90-100.
6.
Ромененко В.Н., Ромененко К.В. «Ливолин-форте» в комплексном
лечении больных псоріазом //
Український
журнал дерматології,
венерології, косметології. – 2005. – № 3 – С.121.
7.
Самцов А. В. Кожный зуд и его лечение // Медицинский вестник. - 2008.
- №24/25. – С.451-452.
8.
Старостенко Л.В. Патоморфологічні аспекти виникнення свербіння.
Комплексне лікування із застосуванням нетрадиційних методів //
15
Український журнал дерматології, венерології, косметології. – 2005. –№
1(16). – С.39-41.
9.
Трисветова Е.Л., Нехайчик Т.А. Липиднормализующие свойства статинов
и урсодезоксихолевой кислоты у больных ишемической болезнью сердца
и неалкогольным стеатогепатитом // Здравоохранение. – Минск. - №1. –
2008. – С.1 – 6.
10.
Наадинская М.Ю. Исследование применения урсодеоксихолевой кислоты
в
гепатологии
с
позиции
медицины,
основанной
на
научных
доказательствах // Consilium medicum. – 2003. - № 6. – С.318-322.
11.
Некипелова А.В. Комплексный метод лечении больных псориазом,
страдающих нарушениями липидного обмена /Автореф. дис. ... канд. мед.
наук:. - Хабаровск., 1999. - 20с.
12.
Передерій В.Г., Ткач С.М. Клінічні лекції з внутрішніх хвороб. - Київ,
1998. - 447с.
13.
Пустова Н.О. Процеси колагеноутворення у хворих на псоріаз та
лікування виявлених змін: Дис. ... канд. мед. наук. - Київ, 2005. - 18с.
14.
Рупп Д.Ф., Каплан Д. Л. Свербіння: патофізіологія, причини і обстеження
пацієнтів // Медицина світу. – 2002. – Т.12, №2. – С.1-12.
15.
Щербина М.Б. та співавт. Варіанти розладів біліарної моторики в разі
поєднання з іншими хворобами травної системи та їхній взаємозв’язок із
функціональним станом вегетативної нервової системи // Сучасна
гастроентерологія. – 2004. - №6 (20). – С.38-45.
16
16.
Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевание печени и желчных путей: пер. с англ. /
Под ред. З. Г. Апроксиной, Н.А. Мухина. – М.: Гэотар Медицина, 1999.
17.
Успенский Ю.П., Мехтиев С.Н.
Клиническое значене нарушений
реологии желчи и холестаза у больных с гепатобилиарной патологией;
общий подход к фармакотерапии // Сучасна гастроентерологія. – 2004. - №
6 (20). – С.71-78.
18.
Lanzini A., Northfield T. Effect of ursodeoxycholic acid on biliary lipid
coupling and on cholesterol absorption during fasting and eating in subjects
with cholesterol gallstones // Gastroenterology, - 1988. – Vol. 95. – P.408-416.
19.
Twycross R et al. Itch: scratching more than the surface. QJM 2003; 96: 7–26.
20.
Sass Wolfgang Урсодезоксихолевая кислота – эффективное средство
лечения холестатических заболеваний печени и вирусного гепатита С //
Сучасна гастроентерологія і гепатологія. - № 1. – 2000. – С. 69 – 71.
21.
Steinhoff M et al. Neurophysiological, neuroimmunological and neuroendocrine
basis of pruritus. J Invest Dermatol 2006; In press.
22.
Yosipovitch G, Greaves MW, Schmelz M. Itch Lancet 2003; 361: 690–4.
17
Тактика ведения больных хроническими дерматозами с сопутствующей
билиарной диспепсией
Литинская Т.А.
Включение препарата холудексан (урсодезоксихолевая кислота) в
комплексную терапию больных хроническими дерматозами с сопутствующей
билиарной диспепсией способствует повышению эффективности лечения и
снижению количества рецидивов. При этом, дополнительным преимуществом
предложенного способа лечения является то, что у пациентов после лечения
устранялись или уменьшались диспепсические явления, астеновегетативный и
болевой синдромы.
Tactics in medical treatment of patients with chronic dermatoses
associated with biliary dyspepsia.
T. Lytynskaya.
The use of holudexan (ursodeoxycholic acid) in a complex therapy of patients
with chronic dermatoses associated with biliary dyspepsia facilitates the efficiency of
treatment and leads to decreasing the quantity of recurrences. At the same time, the
additional benefit of the suggested method of treatment is the fact that after the
treatment the occurrences of dyspepsia and asthenovegetative syndrome were
suppressed.
18