Дайбанырова Лилия Владимировна

Реклама
На правах рукописи
Дайбанырова Лилия Владимировна
«КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ С-РЕАКТИВНОГО БЕЛКА И
ЦЕРУЛОПЛАЗМИНА У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ
СЕРДЦА»
14.00.06- Кардиология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва 2007
Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего
профессионального образования «Российский государственный медицинский
университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному
развитию»
Научный руководитель:
Доктор медицинских наук, профессор
Шевченко Олег Петрович
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, профессор
Джанашия Платон Харитонович
Российский государственный медицинский университет
Доктор медицинских наук, профессор
Аронов Давид Меерович
Государственный научно-исследовательский центр профилактической
медицины
Ведущая организация:
Московский Государственный Медико-Стоматологический Университет
Защита диссертации состоится «15» октября 2007 г. в 14.00 часов на заседании
Диссертационного Совета Д 208.072.08 при Российском государственном
медицинском университете (117997, Москва, ул. Островитянова, д.1)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского
государственного медицинского университета по адресу: 117977, Москва, ул.
Островитянова, д.1
Автореферат разослан «5» июля 2007 г.
Ученый секретарь
Диссертационного Совета Д 208.072.08
доктор медицинских наук, профессор
А.К. Рылова
Актуальность темы. Начиная с шестидесятых годов прошлого века,
сердечно-сосудистые заболевания прочно удерживают первое место среди всех
причин смертности в экономически развитых странах.
Основной
причиной
ишемической
болезни
сердца
является
атеросклеротическое поражение коронарных артерий, которое наблюдается у
95% больных ИБС. Согласно современным данным, на всех этапах патогенеза
атеросклероза ведущую роль играет вялотекущий воспалительный процесс в
интиме коронарных артерий, который участвует в начальных изменениях,
способствует прогрессированию и развитию осложнений. [Ross R. 1999г,
Hansson G.K. 2005г.]
На
основании
выработана
результатов
концепция
недавно
«легкоранимой
проведенных
исследований
атеросклеротической
бляшки»,
объясняющая механизмы развития атеротромботических осложнений, согласно
которой в основе перехода стабильной атеросклеротической бляшки в
«легкоранимую» лежит активация воспалительного процесса. Существование
легкоранимой бляшки является основным указанием на вероятность её
повреждения и возможного развития
в ближайшем периоде острого
коронарного синдрома [Davies M.J.,Richardson P.D. et al. 1993,Muller J.,
Nissen S.E. 2002,Rioufol G. et al. 2002].
При повышении активности воспаления в атеросклеротическую бляшку
усиленно
мигрируют
клетки
моноцитарно-макрофагальной
системы.
Макрофаги выделяют провоспалительные цитокины ИЛ-6, ФНО-α и др.,
которые в печени вызывают усиление образования С-реактивного белка,
фибриногена, сывороточного амилоидного белка А и других белков острой
фазы воспаления [Caracciolo E. et al. 1995;Colombo A. et al. 1993; Kolodegie F.
D., Burke A.P. et al. 2001]
Современная концепция участия воспаления в патогенезе ишемической
болезни сердца позволяет по-новому взглянуть на процессы, лежащие в основе
развития острых коронарных событий и является важным подходом к изучению
1
новых маркеров и факторов, указывающих на риск развития осложнений ИБС.
Уровень
С-реактивного
высокочувствительными
белка
методами,
(СРБ)
в
является
крови,
наиболее
измеряемый
прогностически
значимым среди новых маркеров и факторов риска ИБС. Роль в атерогенезе
других белков острой фазы воспаления, таких как церулоплазмин, изучена
мало.
Церулоплазмин, также как и СРБ, относится к белкам острой фазы, он
является естественным регулятором оксидативного равновесия и участвует в
процессах окисления липидов, обмена меди и железа, свертывания крови, и др.
Клиническое значение содержания церулоплазмина в крови у больных ИБС
остается неизученным.
Цель исследования: Определить клиническое значение церулоплазмина и
СРБ у больных ишемической болезнью сердца и оценить возможность их
использования
для
диагностики,
оценки
эффективности
терапии
и
прогнозирования развития осложнений.
Задачи исследования.
1. Оценить
содержание
белков
острой
фазы
воспаления
(церулоплазмина, СРБ) у больных с различными клиническими формами
ишемической болезни сердца.
2. Изучить связь уровней белков острой фазы с клиническими
(полом, возрастом, курением, сахарным диабетом, гипертонической
болезнью)
и
лабораторными
(уровни
липидов,
гомоцистеина,
ассоциированного с беременностью протеина плазмы А) показателями у
больных ИБС.
3. На
основании
результатов
двухлетнего
наблюдения
охарактеризовать зависимость между уровнями белков острой фазы
воспаления и возникновением нежелательных сердечно-сосудистых
событий у больных ИБС.
4. Изучить динамику церулоплазмина и С-реактивного белка у
больных ИБС на фоне лечения симвастатином.
5. Разработать рекомендации по использованию церулоплазмина
2
для прогнозирования риска и оценки эффективности терапии у больных
ишемической болезнью сердца.
Научная новизна исследования.
Впервые установлено, что у больных ИБС для оценки активности
воспаления при атеросклесклерозе клиническое значение имеет определение
уровня не только
С-реактивного белка, но и естественного оксидативного
регулятора церулоплазмина.
У
больных
инфарктом
миокарда
и
нестабильной
стенокардией
обнаружено снижение уровня церулоплазмина, величина которого может быть
объективным отражением активности процессов воспаления и оксидативных
нарушений при остром коронарном синдроме.
Новыми являются данные об отсутствии связи между уровнями
церулоплазмина и
стенокардии
напряжения
С-реактивного белка и функциональным классом
у
больных
ИБС,
что
может
косвенно
свидетельствовать об отсутствии зависимости между активностью воспаления
и степенью тяжести коронарного атеросклероза.
Выраженное снижение уровня церулоплазмина в крови является важным
фактором неблагоприятного прогноза. Установлено, что чем выше уровень
С-реактивного белка и ниже уровень церулоплазмина, тем чаще возникают
нежелательные события у больных ИБС.
На
фоне
терапии
симвастатином наблюдается
снижение
уровня
С-реактивного белка и повышение уровня церулоплазмина, начиная со второй
недели терапии.
Практическая значимость исследования.
Определение уровня С-реактивного белка и церулоплазмина в плазме
крови больных ишемической болезнью сердца позволяет выявлять группы с
низким и высоким риском осложнений ишемической болезни сердца,
прогнозировать и оценивать степень риска развития острого коронарного
синдрома.
Результаты исследования могут быть использованы при определении
эффективности лечения больных ишемической болезнью сердца, в том числе
3
препаратами, обладающими противовоспалительным действием.
Реализация результатов работы.
Результаты исследования внедрены в клиническую практику кафедры
кардиологии ФУВ ГОУ ВПО Российского Государственного Медицинского
Университета Росздрава, отделения кардиологии клинической больницы
Управления делами Президента РФ, отделения сердечной хирургии и
вспомогательного
кровообращении
ФГУ
«НИИ
Трансплантологии
и
искусственных органов Росмедтехнологий».
Апробация работы.
Апробация диссертации состоялась на научной конференции кафедры
кардиологии факультета усовершенствования врачей ГОУ ВПО Российского
Государственного Медицинского Университета Росздрава 7 июня 2007 года.
Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены:
на научно-практической конференции «Новые методы диагностики и лечения»
(Москва
2004г.);
научно-практической
конференции
«Новые
методы
диагностики и лечения в клинической практике» (Москва 2005г.); Российских
Национальных Конгрессах Кардиологов (Москва 10-20 октября 2005г, Москва
10-13 октября 2006г.); XIII Российском национальном конгрессе «Человек и
лекарство» (Москва 3-7 апреля 2006г.), Национальных днях лабораторной
медицины России (Москва 20-22 октября 2005г, 10-12 октября 2006г.).
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, из них две статьи в
центральных рецензируемых журналах.
Объём и структура работы.
Диссертация
состоит
из
введения,
обзора
литературы,
общей
характеристики больных и методов исследования, двух глав с изложением
результатов собственных исследований, обсуждения результатов, заключения,
6 выводов, практических рекомендаций и указателя используемой литературы,
включающего 34 отечественных и 185 зарубежных источников. Работа
4
изложена на 128 страницах машинописного текста, иллюстрирована 14
таблицами и 37 рисунками.
Материалы и методы исследования.
Работа основана на анализе данных, полученных при обследовании 117
больных ИБС в возрасте от 39 до 83 лет (средний возраст 61,713,9) лет, среди
них 56 были женщины и 61 – мужчины. Стабильная стенокардия напряжения
была у 70 больных, нестабильная стенокардия - у 32 пациентов, острый
инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST - у 15 пациентов. Группу сравнения
составили 10 практически здоровых лиц, в возрасте от 20 до 47 лет, средний
возраст - 31,6+ 9,1 (таблица 1).
Таблица 1. Клиническая характеристика обследованных больных
Показатель (M+m)
Здоровые
НСК
ИМ
32
15
10
35/35
18/14
8/7
2/8
Возраст (годы)
64,1+ 11,7
66,3+ 9,6
65,7+ 9,5
31,6+ 9,1
Курильщики (n)
18 (25,7%)
13(58,1%)
4 (33%)
ИМТ (кг/м2)
28,1+ 5,1
28,5+ 3,3
29,5+ 5,4
СД II (n)
10 (12%)
3 (9,68%)
4 (16,67%)
-
ИМ в анамнезе(n)
20 ( 26,7%)
12 (38,7%)
4 (22,2%)
-
ОНМК в анамнезе(n)
14 (18,7%)
4 (9,68%)
2(16,7%)
-
ГБ (n)
66
31
14
-
НК (n)
39
18
7
-
Количество
ССК
70
Пол (n): м / ж
лица
23,2+ 2,9
(n) – количество больных,
ССК – стабильная стенокардия напряжения,
НСК – нестабильная стенокардия,
ИМ – инфаркт миокарда
СД II – сахарный диабет II типа
Диагноз инфаркта миокарда основывался на выявлении характерных
клинических
признаков
(ангинозные
боли
в
грудной
клетке
5
продолжительностью 30 мин и более), повышения уровней в крови МВ КФК и
тропонина Т, а также характерных для инфаркта миокарда изменений ЭКГ.
У больных с нестабильной стенокардией наблюдались снижение
толерантности к нагрузке и появление приступов стенокардии в покое, при
этом отсутствовали стойкие изменения сегмента ST или зубца Т, повышение
уровней МВ КФК и тропонина Т.
Диагноз стабильной стенокардии напряжения основывался на выявлении
типичных приступов стенокардии, которые возникали при физической нагрузке
и купировались приемом нитроглицерина, и появлении преходящих изменений
сегмента ST на ЭКГ во время пробы с физической нагрузкой.
В исследование не включались больные с выраженной сердечной (ФВЛЖ
<30%), почечной (содержание креатинина в крови >3 мг/дл) и печеночной
недостаточностью, злокачественной гипертензией, с декомпенсированным
сахарным диабетом, а также лица с признаками острых инфекционных,
воспалительных или аутоиммунных заболеваний в течение менее 4 недель
после наступления полной клинической и лабораторной ремиссии, лица
моложе 20 лет, беременные.
Общее клиническое обследование больного включало клиническую оценку
состояния (стандартный опрос и осмотр), общий и биохимический анализы
крови (креатинин, глюкоза натощак, печеночные ферменты АСТ, АЛТ, ЩФ),
анализ крови на липиды (содержание оХс, ХсЛВП, ХсЛНП, ТГ), ЭКГ покоя в
12 отведениях, исследование с физической нагрузкой (велоэргометрия),
эхокардиографическое исследование (ЭХО-КГ).
Велоэргометрию
проводили
методом
ступенчатой
непрерывно
возрастающей нагрузки, начиная со 150 кгм/мин. Через 3 минуты мощность
нагрузки увеличивали на 150 кгм/мин до появления клинических или
электрокардиографических признаков ишемии миокарда. До нагрузки, на
третьей минуте каждой ступени пробы и в течение 10 минут отдыха, измеряли
АД и регистрировали ЭКГ в 12 стандартных отведениях. Изменения ЭКГ во
время пробы с физической нагрузкой считали ишемического характера при
6
смещении сегмента ST горизонтального или косонисходящего типа более, чем
на один мм на расстоянии 80 мсек от точки J.
Данные о перенесенном инфаркте миокарда, нарушении мозгового
кровообращения, наличии сахарного диабета, артериальной гипертонии,
характеристики клинической картины и данные предшествующей терапии
получали при опросе, осмотре, на основании записей в истории болезни и
имеющихся медицинских документов.
Оценка
прогноза
проведена
у
больных
ИБС
на
основании
двухлетнего наблюдения. Информацию о состоянии больных получали по
телефону, больные приглашались на повторные консультации, и в случае
развития нежелательных событий, госпитализировались. Выживаемость без
нежелательных событий оценивалась на основании выявления конечных
точек: смерть от сердечно-сосудистого заболевания, развитие нефатального
инфаркта миокарда или нестабильной стенокардии.
Лабораторные исследования
Все образцы крови для лабораторных анализов забирались у исследуемых
утром натощак через 12 часов после приема пищи. Кровь для исследования
бралась из кубитальной вены, добавлялся 3% раствор ЭДТА. Плазму получали
путем центрифугирования крови, при скорости 1500 об/мин в течение 15 мин.
Образцы замораживали при температуре –20°С, лабораторный анализ
проводился в течение последующих нескольких дней.
Измерение концентрации С-реактивного белка высокочувствительным
методом проводили с помощью иммунотурбидиметрии с латексным усилением
и использованием наборов реагентов производства «Orion», Финдляндия.
Измерение
концентрации
церулоплазмина
проводили
методом
иммунотурбидиметрии в микропланшетном формате с помощью наборов
реагентов
производства
«Аptec
Diagnostics
nv»,
Бельгия.
Методом
иммуноферментного анализа определяли концентрацию гомоцистеина «Bender
MedSystem», США и ассоциированного с беременностью протеина плазмы А
«Diagnostic Systems Laboratories INC», США.
7
Для изучения влияния симвастатина на уровни церулоплазмина и
СРБ в крови было проведено открытое, рандомизированное, сравнительное
исследование с
формированием
двух
параллельных
групп.
В качестве
активного лекарственного средства использовался симвастатин производства
фирмы IPCA (Индия), (зарегистрирован в РФ под торговым названием
«Симло»). В исследование были включены 100 больных ИБС, последовательно
госпитализированных в специализированное кардиологическое отделение.
После рандомизации
(использован
«метод
конвертов»)
больные были
разделены на 2 группы: в основной группе помимо назначался симвастатин в
дозе 20 мг/сут ежедневно в течение 6 недель; больные группы контроля
получали только плановую медикаментозную терапию. У всех больных
забирались анализы крови в день проведения рандомизации, а также через 2 и 6
недель после начала исследования. В случае выявления индивидуальной
непереносимости симвастатина, выявления побочных действий или повышения
уровней печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, ЩФ) прием симвастатина
прекращался.
Статистическая обработка результатов исследования.
Статистическая обработка результатов исследования проводилась с
использованием
пакета
прикладных
программ
для
научно-технических
расчетов SPSS 11.5 (LEAD Technologies Inc., Chicago, IL, USA). Достоверность
различий количественных параметров в двух группах определялась по
t-критерию Стьюдента. Достоверность различий качественных признаков
определялась путем построения таблиц сопряженности и их анализа с помощью
критерия -квадрат. Для оценки корреляционной связи количественных
признаков
использовались
методы
линейной
(коэффициент
корреляции
Пирсона).
нежелательных
событий
применялся
Для
регрессии
оценки
метод
и
корреляции
выживаемости
регрессионного
без
анализа
выживаемости Каплана-Мейера. Сравнение выживаемости без нежелательных
8
сердечно-сосудистых событий определяли с помощью логрангового (log-rank)
критерия.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
Уровни церулоплазмина и С-реактивного белка у больных с разными
формами ИБС.
При исследовании концентрации маркеров воспаления в группе здоровых
лиц и общей группе больных ИБС выявлено, что у здоровых лиц средние
уровни ЦП достоверно выше (0,33+ 0,1 и 0,16 + 0,1 г/л соответственно, р <0,01),
а средние уровни СРБ ниже, чем в общей группе больных ИБС (2,8 + 1,1 и 8,7 +
6,5 мг/л соответственно, р<0,05).
При сравнительном анализе уровней ЦП у больных с различными
формами ИБС установлено, что уровень ЦП был достоверно выше в группе
больных стабильной стенокардией напряжения – 0,20 + 0,1 г/л, по сравнению с
группой больных
инфарктом миокарда – 0,12 + 0,1 г/л (р=0,006). Уровни
церулоплазмина у больных нестабильной стенокардией и у больных инфарктом
миокарда статистически достоверно не отличались (рисунок 1).
0,4
ЦЕРУЛОПЛАЗМИН, г/л
0,35
p =0,006
0,33+ 0,1
p >0,05
0,3
0,25
0,20 + 0,1
0,2
*
0,15
0,14 + 0,1
*
0,1
0,12 + 0,1
*
0,05
0
здоровые лица
ССК
* - p< 0,05 при сравнении с группой здоровых лиц
НСК
ИМ
9
Рисунок 1. Средние значения уровней церулоплазмина у больных с
различными формами ИБС и здоровых лиц.
Уровни СРБ были достоверно выше в группе больных инфарктом
миокардом по сравнению с больными стабильной стенокардией напряжения –
7,7 + 3,1 мг/л и 5,1 + 4,6 мг/л (р=0,004). Уровни СРБ у больных стабильной
стенокардией были достоверно выше, чем у здоровых лиц – 2,8+ 1,1 мг/л и
5,1+4,6 мг/л (р<0,05), тогда как у больных нестабильной стенокардией и
больных инфарктом миокарда они статистически достоверно не отличались–
6,4 +9,3 мг/л и 7,7+ 3,1 мг/л (р>0,05) (рисунок 2).
p =0,04
9
p >0,05
7,7 +3,1
8
СРБ, г/л
7
*
6,4 + 9,3
6
*
5,1+ 4,6
5
*
4
2,8+ 1,1
3
2
1
0
здоровые лица
ССК
НСК
ИМ
* - p< 0,05 при сравнении с группой здоровых лиц
Рисунок 2. Средние значения уровней СРБ у больных ИБС и здоровых лиц
Таким образом, у больных ИБС уровень СРБ был выше, а уровень ЦП –
ниже, чем у здоровых лиц. При анализе результатов исследования больных в
зависимости от клинической формы ИБС выявлено, что уровень ЦП был ниже
у больных с острым коронарным синдромом – нестабильной стенокардией и
инфарктом миокарда. Уровень СРБ, наоборот, был выше в группе больных с
острым коронарным синдромом, чем у больных стабильной стенокардией
напряжения.
10
Уровни маркеров воспаления и функциональный класс стенокардии
У 70 больных со стабильной стенокардией напряжения изучали связь
уровней маркеров воспаления в плазме крови с функциональным классом
стенокардии. Функциональный класс определяли на основании толерантности к
физической нагрузке. У 17 больных была высокая толерантность к физической
нагрузке – I ФК (24,2%), у 28 больных средняя – II ФК (40%), у 23 больных
низкая – III ФК (32,9%), у 2 больных была стенокардия малых напряжений - IV
ФК (2,9%).
Результаты
сравнительного
анализа
уровней
церулоплазмина
и
С-реактивного белка у больных с различными функциональными классами
стабильной стенокардии напряжения показало, что статистически достоверных
различий в уровнях церулоплазмина и СРБ у больных стабильной стенокардией
напряжения с различными функциональными классами не было (p>0,05)
(рисунки 3, 4).
p =0,34
0,25
р=0,12
0,22 + 0,1
0,19 + 0,1
p =0,47
Церулоплазмин, г/л
0,2
0,17 + 0,1
0,15
0,1
0,05
0
ФК I
ФК II
ФК III-IV
ФК - функциональный класс стенокардии напряжения по классификации канадского
общества кардиологов.
11
Рисунок 3. Уровни ЦП в плазме крови больных стабильной стенокардией
напряжения различного функционального класса.
р=0,08
р=0,48
7
6,2 + 6,0
р=0,13
6
5,2 + 4,2
СРБ, мг/л
5
4
3,5 + 2,3
3
2
1
0
ФК I
ФК II
ФК III-IV
ФК- функциональный класс стенокардии напряжения по классификации канадского
общества кардиологов
Рисунок 4. Уровни СРБ в плазме крови больных стабильной стенокардией
напряжения различного функционального класса.
Таким образом, уровни церулоплазмина и С-реактивного белка не зависят
от толерантности к физической нагрузке у больных стабильной стенокардией,
что может косвенно свидетельствовать об отсутствии зависимости между
активностью воспаления и степенью тяжести коронарного атеросклероза.
12
Связь уровней белков острой фазы воспаления с
лабораторными показателями у больных ИБС.
клиническими и
У обследованных больных уровни СРБ и церулоплазмина не были
связаны с возрастом, полом, индексом массы тела, уровнями липидов плазмы
крови, наличием сахарного диабета и артериальной гипертонии, курением
(таблицы 2,3).
Таблица 2. Корреляционная зависимость между уровнем церулоплазмина
в крови и возрастом, ИМТ, содержанием липидов в плазме крови.
Показатель
Коэффициент Пирсона (r)
Достоверность (p)
Возраст
0,05
0,58 (НД)
ИМТ
0,08
0,70 (НД)
Общий холестерин
0,18
0,06 (НД)
ЛПВП
-0,046
0,63 (НД)
ЛПНП
0,057
0,55 (НД)
ТГ
-0,046
0,63 (НД)
Таблица 3. Корреляционная зависимость между уровнем церулоплазмина
полом, курением, наличием АГ и СД.
Показатель
Пол
Курение
АГ
СД
Уровень церулоплазмина (M+m)
мужчины
0,15 + 0,08
женщины
0,17 + 0,1
курящие
0,16 + 0,1
не курящие
0,17 + 0,1
АГ
0,16 + 0,1
без АГ
0,18 + 0,1
СД
0,16 + 0,1
без СД
0,17 + 0,1
Достоверность (р)
0,28 (НД)
0,62 (НД)
0,64 (НД)
0,71 (НД)
13
При исследовании зависимости уровней изучаемых маркеров воспаления
от уровней фибриногена, гомоцистеина и РАРР-А было выявлено, что между
уровнями ЦП и фибриногена в плазме крови нет линейной зависимости
(r =-0,09, p=0,19). Концентрации СРБ и фибриногена в плазме крови
обследованных нами больных также не связаны между собой (r =0,09, p=0,58).
При исследовании зависимости уровней ЦП и гомоцистеина не выявлено
связи (r =-0,05, p=0,81) как и с СРБ (r = 0,12, p=0,4).
При проведении анализа зависимости показателей уровней ЦП и уровней
РАРР-А выявлена достоверная обратная связь (r =-0,37, p=0,001) (рисунок 5), в
то время как уровни СРБ не были связаны с уровнями РАРР-А у больных ИБС
(r =-0,03, p=0,62).
r =-0,37, р=0,001
0,7
Церулоплазмин, г/л
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
0
0,1
0,2
0,3
0,4
РАРР-А, мМЕ\л
Рисунок 5. Связь уровней церулоплазмина и РАРР-А в плазме крови
больных ИБС.
14
При исследовании корреляции между концентрациями С-реактивного
белка в плазме крови и церулоплазмина обнаружена достоверная обратная
связь в крови больных ИБС; r= -0,4, р<0,05 (рисунок 6).
0,35
r= -0,4, р<0,05
0,3
Церулоплазмин, г/л
0,25
0,2
0,15
0,1
0,05
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
СРБ, мг/л
Рисунок 6. Связь уровней церулоплазмина и СРБ в плазме крови больных
ИБС.
Таким образом, выявлены связи уровней церулоплазмина с уровнями СРБ
и РАРР-А у больных ИБС, наличие которых подтверждает участие воспаления
и оксидативных нарушений в развитии ишемической болезни сердца.
Связь маркеров воспаления с прогнозом развития неблагоприятных
сердечно - сосудистых событий у больных ИБС.
Из 117 больных, включенных в настоящее исследование, отдаленный
прогноз оценивался на основании результатов двухлетнего наблюдения 105
больных (8 пациентов исключены из анализа из-за потери контакта с
исследователями, один больной умер от абсцесса легких, осложнения
пневмонии, трое больных были госпитализированы в связи с причинами, не
15
связанными
с
сердечно-сосудистыми
заболеваниями).
Выявлено
24
нежелательных событий, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями:
трое больных умерли от повторного инфаркта миокарда, у трех больных был
нефатальный инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, семеро были
госпитализированы в связи с нестабильной стенокардией, у одиннадцати
больных
выявлено
снижение
толерантности
к
физическим
нагрузкам
(прогрессирующая стенокардия). Один больной был госпитализирован с
повторным острым нарушением мозгового кровообращения.
При сравнении кривых выживаемости без нежелательных событий при
помощи лог-рангового анализа было установлено, что у больных с высоким
уровнем ЦП (>0,2 г/л) прогноз достоверно лучше, чем у больных с низким
уровнями ЦП в крови (<0,2 г/л) (р<0,05) (рисунок 7).
Выживаемость больных без нежелательных событий
Анализ выживаемости
1,0
0,8
ЦП >0,2 г/л
0,6
р< 0,05
0,4
ЦП < 0,2 г/л
0,2
0,0
0
200
400
600
800
дни
Рисунок 7. Выживаемость без нежелательных событий у больных с
уровнями ЦП более 0,2г/л и менее 0,2г/л.
16
При сравнении кривых выживаемости без нежелательных событий при
помощи лог-рангового анализа выявлено, что у больных с уровнем СРБ
менее 6мг/л прогноз лучше, чем у больных с уровнями СРБ более 6мг/л и
различие статистически достоверно (р< 0,05) (рисунок 8).
Выживаемость больных без нежелательных событий
Анализ выживаемости
1,0
0,8
0,6
СРБ< 6 мг/л
0,4
р< 0,05
СРБ> 6мг/л
0,2
0,0
0
200
400
600
800
Дни
Рисунок 8. Выживаемость у групп больных с уровнями СРБ более 6мг/л
и менее 6мг/л.
У больных с уровнями ЦП более 0,2г/л и СРБ менее 6,0 мг/л прогноз
достоверно лучше, чем у больных, у которых одновременно выявлялись низкие
уровни ЦП (менее 0,2г/л) и высокие уровни СРБ (более 6,0мг/л) в крови
(р<0,05) при сравнении кривых выживаемости без нежелательных событий при
помощи лог-рангового анализа (рисунок 9).
17
Выживаемость больных без нежелательных событий
Анализ выживаемости
1,0
0,8
ЦП >0,2г/л
СРБ < 6мг/л
0,6
р<0,05
ЦП < 0,2г/л
СРБ >6мг/л
0,4
0,2
0,0
0
200
400
600
800
Дни
Рисунок 9. Выживаемость без нежелательных событий у больных
с уровнями: а) ЦП более 0,2г/л СРБ менее 6,0 мг/л
б) ЦП менее 0,2г/л и СРБ более 6,0мг/л.
Следует подчеркнуть, что доля больных ИБС (СРБ > 6мг/л и ЦП < 0,2г/л) была
наибольший в группе больных ИМ 31%. В общей группе доля таких больных
составляла 19% , в группах ССК 18% и НСК 20%.
Таким образом, среди наблюдаемых нами больных ИБС прогноз оказался
достоверно лучше у тех пациентов, у которых регистрируется более высокий
уровень ЦП (0,2 г/л и более) и низкий уровень СРБ (6 мг/л и менее).
18
Влияние медикаментозной терапии на уровень исследуемых маркеров
воспаления.
Исходный уровень ЦП у больных из основной группы составлял 0,18 +
0,1 г/л. Через 2 недели после назначения симвастатина в дозе 20 мг/сутки,
ежедневно, уровень ЦП повысился и составил 0,24 + 0,1 г/л (р=0,003 по
сравнению с исходным); через 6 недель 0,3 + 0,1 г/л (р=0,001 по сравнению с
исходным). У больных из контрольной группы, не принимавших симвастатин
уровни ЦП достоверно не изменились 0,17+ 0,1 г/л и 0,2+ 0,1 г/л (р=0,13)
(рисунок 10).
Церулоплазмин, мг/л
0,35
р=0,13
*
0,3
*
0,25
0,2
0,15
0,1
0,05
0
исходно
основная группа
2 нед
6 нед.
контрольная группа
* - p< 0,01 при сравнении с исходным уровнем в основной группе
Рисунок 10. Динамика изменений содержания ЦП на фоне приема
симвастатина в дозе 20 мг/сут через 2 и 6 недель.
19
Изучение влияния приема симвастатина в дозе 20 мг/сут на уровень СРБ
показало, что уже на второй неделе приема препарата у больных из основной
группы отмечается достоверное снижение уровня СРБ. Исходный уровень СРБ
у больных из основной группы составлял 7,4 + 5,2 мг/л, через 2 недели - 5,6 +
3,6 мг/л (р<0,05 по сравнению с исходным уровнем), через 6 недель - 4,8 +
3,7 мг/л (р<0,01 по сравнению с исходным уровнем). У больных из контрольной
группы уровень СРБ достоверно не изменился 7,2 + 6,7 мг/л исходно и 6,4+
5,6 мг/л через две недели (р=0,51) (рисунок 11).
8
р=0,51
7
6
*
**
СРБ, мг/л
5
4
3
2
1
0
исходно
основная группа
2 нед
6 нед
контрольная группа
* - p< 0,05 при сравнении с исходным уровнем в основной группе
** - p< 0,01 при сравнении с исходным уровнем в основной группе
Рисунок 11. Динамика изменений содержания СРБ на фоне приема
симвастатина в дозе 20 мг/сут через 2 и 6 недель.
Таким образом, у больных основной группы уровни СРБ достоверно
снижаются, а уровни ЦП достоверно повышаются на второй неделе после
начала приема симвастатина в дозе 20 мг/сут, тогда как у больных из
контрольной группы изменения уровня данных белков в крови были
недостоверны.
20
ВЫВОДЫ
1.
У
больных
ишемической
болезнью
сердца
уровни
церулоплазмина в крови ниже, а уровни С-реактивного белка выше, чем у
здоровых лиц, но значения их концентрации не зависят от толерантности
к физической нагрузке.
2.
У больных с острым коронарным синдромом уровни
С-реактивного белка, определяемые высокочувствительным методом,
достоверно выше, а уровни церулоплазмина ниже, чем у больных
стабильной
стенокардией
напряжения,
что
подтверждает
участие
воспаления в развитии острых процессов при ишемической болезни
сердца.
3.
Уровни С-реактивного белка, церулоплазмина у больных ИБС
не зависят от возраста, пола, содержания липидов в плазме крови,
наличия гипертонической болезни, сахарного диабета II типа.
4.
Имеется обратная корреляционная связь между уровнями
церулоплазмина и концентрациями в плазме крови С-реактивного белка и
маркера эндогенной деструкции – ассоциированного с беременностью
протеина плазмы крови РАРР-А у больных ИБС.
5.
Наличие сниженных уровней церулоплазмина в плазме крови
больных (< 0,2 г/л) и повышенных уровней С-реактивного белка (>6 мг/л)
свидетельствует о неблагоприятном прогнозе у больных ишемической
болезнью сердца.
6.
На фоне приема симвастатина в дозе 20 мг/сутки отмечается
достоверное повышение уровня церулоплазмина и снижение уровня
С-реактивного белка через 2 недели от начала терапии.
21
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. У больных ИБС измерение высокочувствительным методом уровней
С-реактивного белка в комплексе с измерением уровней церулоплазмина,
дает возможность оценить активность сосудистого воспаления, что
можно использовать для прогнозирования развития острых коронарных
событий.
2. Определение содержания в плазме крови С-реактивного белка и
церулоплазмина позволяют контролировать и оценивать эффективность
медикаментозной терапии у больных ишемической болезнью сердца.
3. Снижение
уровня
С-реактивного
белка
и
повышение
уровня
церулоплазмина должно являться целью медикаментозной терапии,
направленной
на
снижение
осложнений у больных ИБС.
и
предупреждение
риска
развития
22
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Семенова С.В., Шевченко А.О., Алимова Е.А., Кочетова Е.В., Природова
О.Ф., Дайбанырова Л.В., Шевченко О.П. Низкий уровень церулоплазмина
является
фактором
риска
неблагоприятного
прогноза
у
больных
ишемической болезнью сердца. Материалы научной конференции «Новые
методы диагностики и лечения» - Москва 2004; С. 140-141.
2. Пономарева С.В., Шевченко А.О., Арапханова З.С., Кушхова Д.Х.,
Дайбанырова Л.В., Шевченко О.П. Толщина комплекса интима-медиа
общей сонной артерии у больных после инфаркта миокарда и нарушения
мозгового кровообращения. Материалы научной конференции «Новые
методы диагностики и лечения» - Москва 2004; С. 138-139.
3. Шевченко А.О., Дайбанырова Л.В., Орлова О.В., Шевченко О.П. Белки
острой фазы воспаления у пациентов с ишемической болезнью сердца. –
Клиническая лабораторная диагностика – Москва 2005. - №10- С.49.
4. Шевченко О.П., Природова О.Ф., Шевченко А.О., Кузмина И.М.,
Дайбанырова Л.В. Растворимая форма лиганда CD 40L у больных с
различными формами ИБС. Материалы научной конференции «Новые
методы диагностики и лечения в клинической практике Москва 2005; С.
83.
5. Шевченко
О.П.,
Орлова
О.В.,
Дайбанырова
Л.В.
Оценка
диагностического значения церулоплазмина и С-реактивного белка при
инфекционно-воспалительных заболеваниях и осложнениях у пациентов с
пересаженным сердцем. - Клиническая лабораторная диагностика. – Москва
2005. - № 12. –С.6-8.
6. Дайбанырова Л.В, Шевченко А.О, Орлова О.В, Шевченко О.П. Связь
уровней церулоплазмина, гаптоглобина и С-реактивного белка с тяжестью
ишемической
болезни
сердца.-«Кардиоваскулярная
профилактика», Москва 2005, т.4, №4 С. 98
терапия
и
23
7. Природова О.Ф., Шевченко О.П., Шевченко А.О., Дайбанырова Л.В.
Уровни растворимого СD 40 лиганда у больных с различными формами и
факторами риска ишемической болезни сердца. – XIII российский
национальный конгресс «Человек и лекарство», Москва 3-7 апреля 2006;
С.259
8. Шевченко О.П., Шевченко А.О., Дайбанырова Л.В. Роль уровней
церулоплазмина, гаптоглобина, С-реактивного белка у пациентов с
ишемической болезнью сердца. – XIII российский национальный конгресс
«Человек и лекарство», Москва 3-7 апреля 2006; С.334
9. Шевченко О.П., Шевченко А.О., Дайбанырова Л.В., Наджар М.Х.,
Алимова
Е.А.
Острофазный
белок
гаптоглобин
–
предиктор
неблагоприятного прогноза у больных острым коронарным синдромом. .«Кардиоваскулярная терапия и профилактика» - 2006, т.5, №6, С. 425-426
10. Шевченко О.П., Шевченко А.О., Природова О.Ф., Кузмина И.М.,
Дайбанырова Л.В. Диагностическое значение определения растворимой
формы лиганда CD 40L у больных с различными формами ИБС. .«Кардиоваскулярная терапия и профилактика» - 2006, т.5, №6.; С. 427
11. Шевченко О.П., Шевченко А.О., Дайбанырова Л.В., Алимова Е.А.,
Кочетова Е.В., Природова О.Ф. Низкий уровень церулоплазмина- фактор
риска острых коронарных событий. .-«Кардиоваскулярная терапия и
профилактика» - 2006, т.5, №6; С. 428
12
М.Х.
Наджар,
Ю.Г.Матвеев,
В.В. Долгов,
Л.В. Дайбанырова,
О.П.Шевченко, А.А. Редкобородая. Церулоплазмин – лабораторный
маркер
оксидативного
стресса
у
кардиохирургических
Клиническая лабораторная диагностика – 2006. - №.9; С.8-9.
больных.-
24
Список сокращений
АКШ
аортокоронарное шунтирование
АЛТ
аланинаминотрансфераза
АСТ
аспартатаминотрансфераза
АГ
артериальная гипертензия
ГБ
гипертоническая болезнь
ГЦ
гомоцистеин
ИБС
ишемическая болезнь сердца
ИМ
инфаркт миокарда
ИМТ
индекс массы тела
НМК
нарушение мозгового кровообращения
НК
недостаточность кровообращения
НСК
нестабильная стенокардия
ОКС
острый коронарный синдром
оХс
общий холестерин
СРБ
С- реактивный белок
ССК
стабильная стенокардия напряжения
ТГ
триглицериды
ФК
функциональный класс
ФВЛЖ
фракция выброса левого желудочка
ХсЛВП
холестерин липопротеинов высокой плотности
ХсЛНП
холестерин липопротеинов низкой плотности
ЭКГ
ЭхоКГ
электрокардиографическое исследование
эхокардиографическое исследование
ЦП
церулоплазмин
ЩФ
щелочная фосфотаза
РАРР-А
ассоциированный с беременностью протеин плазмы
крови А
Скачать