Проект протокола ведения больных «Муковисцидоз
реклама
ПРОЕКТ ПРОТОКОЛ ВЕДЕНИЯ БОЛЬНЫХ МУКОВИСЦИДОЗ Протокол ведения больных «Муковисцидоз» разработан сотрудниками Медико-генетического научного центра РАМН (академик РАМН, д.б.н., директор ГУ МГНЦ РАМН Е.К. Гинтер; руководитель научно-клинического отдела муковисцидоза, ГУ МГНЦ РАМН, профессор Н.И. Капранов; д.м.н., ведущий научный сотрудник НКО МВ ГУ МГНЦ РАМН Н.Ю. Каширская, А.Ю. Воронкова, Л.А. Шабалова), НИИ Пульмонологии Росздрава РФ (директор НИИ Пульмонологии Росздрава РФ, академик РАМН, профессор А.Г. Чучалин, к.м.н. Е.Л. Амелина), НИИ Пульмонологии СПб ГМУ им. ак. И. П. Павлова (руководитель отдела врожденных и наследственно обусловленных органов дыхания НИИ Пульмонологии СПб ГМУ им. ак. И.П. Павлова Т.Е. Гембицкая), Московской медицинской академией им. И.М.Сеченова Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (д.м.н. Воробьев П.А., к.м.н. Д.В. Лукъянцева), Межрегиональной общественной организацией "Помощь больным муковисцидозом" (президент Межрегиональной Общественной организации "Помощь больным муковисцидозом" И.В. Мясникова). 1. ВВЕДЕНИЕ 1.1. Область применения Протокол ведения больных «Муковисцидоз» предназначен для применения в системе здравоохранения Российской Федерации. 1.2. Нормативные ссылки В настоящем стандарте использованы ссылки на следующие документы: Постановление Правительства Российской Федерации от 05.11.97 № 1387 “О мерах по стабилизации и развитию здравоохранения и медицинской науки в Российской Федерации” (Собрание законодательства Российской Федерации, 1997, №46, ст. 5312). Постановление Правительства Российской Федерации от 26.10.1999 г. № 1194 “Об утверждении Программы государственных гарантий обеспечения граждан Российской Федерации бесплатной медицинской помощью” (Собрание законодательства Российской Федерации, 1997, №46, ст. 5322). 1.3. Обозначения и сокращения В настоящем стандарте используются следующие обозначения и сокращения: ATS SaО2 АБП АБПА АТ В/в В/м ИВЛ ИРТ ЛПУ ЛС ЛФК Американское торакальное общество Насыщение гемоглобина крови кислородом (сатурация) Антибактериальный препарат Аллергический бронхопульмональный аспергиллез Антибиотикотерапия Внутривенно Внутримышечно Искусственная вентиляция легких Иммунореактивный трипсин Лечебно-профилактическое учреждение Лекарственное(ые) средство(а) Лечебная физкультура -2- МВ МВТР МЗ РФ МКБ МНИ НПВС ОФВ1 ПВБиП ПМУ ПСВ раО2 СДИО СПИД УДХК УЗИ ФВД ФЖЕЛ ФК ФЭГДС ЦОК ЭКГ ЭхоКГ Муковисцидоз Муковисцидозный трансмембранный регулятор проводимости Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации Международная классификация болезней Международный нормализационный индекс Нестероидные противовоспалительные средства Объем форсированного выдоха за 1-ю минуту Протокол ведения больных и профилактика Простые медицинские услуги Пиковая скорость выдоха Парциальное давление кислорода в крови Синдром дистальной интестинальной обструкции Синдром приобретенного иммунодефицита Урсодезоксихолевая кислота Ультразвуковое исследование Функция внешнего дыхания Форсированная жизненная емкость легких Функциональный класс Фиброэзофагогастродуоденоскопия Циклооксигеназы Электрокардиография Эхокардиография 1.4. Общие положения Протокол ведения больных «Муковисцидоз» создан с целью нормативного обеспечения реализации Постановления Правительства Российской Федерации от 26.10.1999 г. № 1194 “О Программе государственных гарантий обеспечения граждан Российской Федерации бесплатной медицинской помощью» (собрание законодательства российской федерации, 1997, №46, ст. 5322). Протокол ведения больных «Муковисцидоз» разработан для решения следующих задач: Определение спектра диагностических и лечебных услуг, оказываемых больным муковисцидозом. -3- Определение формулярных статей лекарственных средств, применяемых для лечения муковисцидоза. Определение алгоритмов диагностики и лечения муковисцидоза. Установления единых требований к порядку профилактики, диагностики и лечения больных муковисцидозом. Унификации расчетов стоимости медицинской помощи, разработок базовых программ обязательного медицинского страхования и тарифов на медицинские услуги и оптимизации системы взаиморасчетов между территориями за оказанную больным муковисцидозом медицинскую помощь. Контроля объемов, доступности и качества медицинской помощи, оказываемой пациенту в медицинском учреждении и на территории в рамках государственных гарантий обеспечения граждан бесплатной медицинской помощью. Область распространения настоящего стандарта - лечебно- профилактические учреждения всех уровней. В настоящем стандарте используется шкала убедительности доказательств данных: A. Доказательства убедительны: есть веские доказательства предлагаемому утверждению, B. Относительная убедительность доказательств: есть достаточно доказательств в пользу того, чтобы рекомендовать данное предложение, C. Достаточных доказательств нет: имеющихся доказательств недостаточно для вынесения рекомендации, но рекомендации могут быть даны с учетом иных обстоятельств, D. Достаточно отрицательных доказательств: имеется достаточно доказательств, чтобы рекомендовать отказаться от применения данного лекарственного средства в определенной ситуации, -4- E. Веские отрицательные доказательства: имеются достаточно убедительные доказательства того, чтобы исключить лекарственное средство или методику из рекомендаций. 1.5. Введение Протокол ведения больных «МУКОВИСЦИДОЗ» Ведение Протокола ведения больных «Муковисцидоз» осуществляется ГОУВПО Московской Медицинской Академией им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации. Система ведения предусматривает взаимодействие ГОУВПО Московской Медицинской Академии им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации со всеми заинтересованным организациями. 1.6. Общие вопросы 1.6.1. Клиническая эпидемиология, медико-социальная значимость Частота МВ колеблется среди представителей европеоидов от 1:600 до 1:17000 новорожденных. В РФ частота муковисцидоза составляет, по данным ГУ МГНЦ РАМН, 1:12000 новорожденных. Следует отметить, что большая часть больных МВ в России до сих пор не диагностируется или диагноз ставится в поздние сроки заболевания. Сравнительно недавно МВ относили к разряду «фатальных» или «летальных» заболеваний. В наши дни, благодаря расширению знаний о МВ и разработке эффективных методов терапии, заболевание диагностируется намного раньше, а средняя продолжительность жизни больных в развитых странах увеличилась до 35 - 40 лет. В России средняя продолжительность жизни больного МВ равняется 16, а в Москве и Санкт-Петербурге – 25 годам. Эта патология приобретает в последние годы важную медико-социальную значимость и в нашей стране, что можно связать с одной стороны с низкой про-5- должительностью жизни больных (до 40 лет), ранней инвалидизацией, необходимостью постоянного проведения лечебных мероприятий и диспансерного наблюдения, проблемами выявления и диагностики, полимедикаментозным лечением данного контингента больных, дороговизной жизненно-важных медикаментов, обязательностью обучающих программ, а с другой стороны со значительным прогрессом как в области ранней, вплоть до пренатальной, диагностики, так и, особенно, в терапии, включая генную инженерию. 1.6.2. Этиология. МВ – одно из наиболее частых моногенно наследуемых заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования [6]. На сегодняшний день выделено более 1200 мутаций гена - трансмембранного регулятора проводимости муковисцидоза (МВТР), ответственных за развитие симптомов МВ [7,14,15]. Среди них наиболее часто встречаются в России следующие мутации: ∆F508 (53,2%), CFTR dele 2,3 (21kb) (5,5%), N1303K (2,7%), 2184insA (2%), 2143delT (2%), W128 2Х (1,8%), G542Х (1,7%), 3849+10kbCT (1,7%), R334W (0,8%), S1196Х (0,6%) [7]. 1.6.3. Патогенез. Мутации, лежащие в основе МВ приводят к изменению структуры белка МВТР, который входит в состав каналов для ионов хлора и регулирует натриевые каналы эпителиальных клеток. Таким образом, патологические изменения МВТР приводят к нарушениям в процессах ионного транспорта. Одним из проявлений этих нарушений, является повышение концентрации ионов хлора и натрия в секрете потовых желез [15]. С другой стороны, изменяются свойства секрета экзокринных желез (бронхиальных, половых желез, поджелудочной железы и т.п.) – он становится более густым и вязким, что приводит к целому ряду заболеваний и патологических состояний (см. табл. 1). -6- Таблица 1. Патогенез МВ органы и системы легкие поджелудочная железа патологические процессы бронхообструкция, снижение толерантности к инфекции, колонизация дыхательных путей Ps. aeruginosa и другими патологическими микроорганизмами, хроническое воспаление дыхательных путей (активация интерлейкина-8, фактора некроза тканей-α, нейтрофилов), относительный дефицит ингибиторов протеаз, повышенное высвобождение эластаз, протеаз, оксидантов, высокая концентрация ДНК нейтрофилов, бронхоэктазы, деструкция паренхимы легких [1]. обструкция протоков железы, появление кист, недостаточность поджелудочной железы (внутренне - и внешнесекреторная), кишечная мальабсорбция. печень конечный результат дыхательная недостаточность, легочная гипертензия, сердечная недостаточность. нарушение стула, снижение нутритивного статуса (у детей – отставание в развитии), авитаминозы, выпадения прямой кишки, сахарный диабет. цирроз печени холестаз, холелитиаз. кишечник увеличение вязко- кишечная непроходисти/адгезивности каловых масс мость репродуктивная систе- обструкция и последующая атре- бесплодие ма (у мужчин) зия выносящих протоков яичек, азооспермия [9] . Для МВ свойственно прогрессирующее течение, частые обострения, обусловленные в первую очередь активностью инфекционных агентов (Haemophilus -7- influenzae, Pseudomonas aeruginosa, St. aureus, Burkholderia cepacia) [3,12]. Прогрессирование легочной и сердечной недостаточности является наиболее частой причиной смерти больных (95%). Среди других причин в экономически развитых странах выделяют: осложнения при трансплантации органов – 12%; заболевания печени и печеночная недостаточность - 2,3% случаев; травмы – 2,1%; суицид – 0,8%; другие – 1,3% 1.6.4. Клиническая картина МВ У большинства пациентов первые симптомы МВ выявляются уже на первом году жизни, хотя известны случаи более позднего развития заболевания - вплоть до зрелого возраста. Наличие у больного симптомов, указанных в таблице 5 требует проведения дифференциального диагноза МВ. Необходимо учитывать, что перечни симптомов, представленные в таблице 2, составлены в примерном соответствии каждой из рассматриваемых возрастных групп больных МВ. Любой из указанных симптомов может наблюдаться у детей младшего или старшего возраста. Таблица 2. Клинические проявления, требующие дифференциального диагноза с МВ Возраст Симптомы и синдромы грудной Рецидивирующие или хронические респираторные симптомы, такие как кашель или одышка Рецидивирующая или хроническая пневмония Отставание в физическом развитии Неоформленный, обильный, маслянистый и зловонный стул Хроническая диарея Выпадение прямой кишки Затяжная неонатальная желтуха Соленый вкус кожи Тепловой удар или дегидратация при жаркой погоде Хроническая гипоэлектролитемия Данные семейного анамнеза о смерти детей на первом году жизни или наличие сибсов со сходными клиническими проявлениями -8- дошкольный школьный подростки взрослые Гипопротеинемия / отеки Стойкий кашель с или без гнойной мокроты Диагностически неясная рецидивирующая или хроническая одышка Отставание в весе и росте Выпадение прямой кишки Инвагинация Хроническая диарея Симптом «барабанных палочек» Кристаллы соли на коже Гипотоническая дегидратация Гипоэлектролитемия и метаболический алкалоз Гепатомегалия или диагностически неясное нарушение функции печени Хронические респираторные симптомы неясной этиологии Pseudomonas aeruginosa в мокроте Хронический синусит Назальный полипоз Бронхоэктазы Симптом “барабанных палочек” Хроническая диарея Синдром дистальной интестинальной обструкции Панкреатит Выпадение прямой кишки Сахарный диабет в сочетании с респираторными симптомами Гепатомегалия Заболевание печени неясной этиологии и Гнойное заболевание легких неясной этиологии Симптом “барабанных палочек” Панкреатит Синдром дистальной интестинальной обструкции Сахарный диабет в сочетании с респираторными симптомами Признаки цирроза печени и портальной гипертензии Отставание в росте Задержка полового развития Инфертильность с азооспермией у лиц мужского пола Снижение фертильности у лиц женского пола -9- 1.6.5. Классификация МВ Принято выделять три клинические формы МВ: смешанная (легочнокишечная) с поражением желудочно-кишечного тракта и бронхолегочной системы – 75 – 80 %; легочная – 15 – 20 %; кишечная – 5 %. В течении МВ выделяют: фазу ремиссии; фазу обострения (критерии обострения приведены в таблице 3). Основные осложнения МВ: ателектазы, абсцессы, пневмо- и пиопневмоторакс, «легочное сердце», кровохарканье, кровотечение легочное, кровотечение желудочное, гайморит, отечный синдром, цирроз печени, выпадение прямой кишки, отставание в физическом развитии, гиперреактивность бронхов, сахарный диабет и др. Таблица 3. Критерии обострения МВ усиление кашля, увеличение продукции мокроты и/или изменение ее характера; лихорадка >380 С в течение > 4 часов в сутки; анорексия, потеря веса >1 кг или 5% от исходной массы тела; невозможность посещать школу, работу, снижение толерантности к физической нагрузке; увеличение частоты дыхания, участие в дыхании дополнительных мышц; регистрация новых симптомов при физикальном осмотре или рентгенологическом исследовании грудной клетки; снижение ОФВ1 >10% по сравнению с исходным (за последние 3 мес.) уровнем; снижение сатурации гемоглобина >10% по сравнению с исходным (за последние 3 мес.) уровнем. 1.6.6. Диагностика МВ Диагноз МВ подтверждается при наличии одного или более характерных фенотипических проявлений МВ в сочетании с доказательствами наличия мутации гена МВТР, такими как: выявление мутаций гена МВТР при генотипировании или увеличение уровня хлоридов в секрете потовых желез больного (>60 ммоль/л) - 10 - или выявление ненормального уровня трансэпителиальных назальных электрических потенциалов (от -40 mV до -90 mV). При отсутствии фенотипических проявлений диагноз МВ может считаться установленным в тех случаях, когда: у обследуемого выявлена мутация гена МВТР и/или положительные результаты потовой пробы, а у родных братьев или сестер обследуемого подтвержден диагноз МВ; мутация гена МВТР и/или положительные результаты потовой пробы были выявлены у новорожденного. В ряде стран Западной Европы и Северной Америки имеется положительный опыт применения скрининга новорожденных. Схема наиболее часто используемой программы скрининга новорожденных выглядит следующим образом. На первом этапе в высушенном пятне крови оценивают содержание иммунореактивного трипсина (ИРТ). Образцы с повышенным содержанием ИРТ направляют на ДНК-типирование с целью обнаружения мутаций в гене МВТР. При выявлении 1 или 2 мутаций результаты скрининга считаются положительными и, больной направляется в Центр муковисцидоза для верификации диагноза. Если мутации не выявлены, а содержание ИРТ в крови высокое, проводят потовую пробу. Позитивный потовый тест у таких лиц так же расценивают как положительный результат скрининга, и больные направляются в Центр муковисцидоза. 1.6.7. Общие подходы к лечению МВ Лечение больных МВ предпочтительно проводить в специализированных центрах. Пациенты с МВ нуждаются в частых повторных обследованиях (не менее 1 раза в три месяца) с целью своевременного выявления осложнений заболевания и терапевтической и/или хирургической их коррекции, позволяющей предотвратить необратимые последствия таких осложнений. Цели терапии больного МВ: поддержание образа жизни пациента, максимально приближенного к жизни здоровых людей; контроль над респираторными инфекциями; обеспечение адекватного питания. - 11 - Обязательными составляющими лечения больных МВ являются: лечебная физкультура (физиотерапия, кинезитерапия); муколитическая терапия; антимикробная терапия; ферментотерапия препаратами поджелудочной железы; витаминотерапия; диетотерапия; лечение осложнений МВ. ЛФК (кинезитерапия) Показания: все больные с легочными проявлениями МВ. У больных МВ целесообразно применение физических методов удаления мокроты (убедительность доказательств А, В). Для этого применяются методы специальной лечебной физкультуры (ЛФК) - кинезитерапии (в западной терминологии используется также термин физиотерапия), основной целью которой является очищение бронхиального дерева от вязкой мокроты, блокирующей бронхи и предрасполагающей к инфекционному поражению легких, и поддержание его постоянно в функциональном состоянии. Эффективность тех или иных методов кинезитерапии варьирует в зависимости от индивидуальных особенностей больных МВ. В современной клинической практике используются следующие методики физиотерапии: постуральный дренаж в основных позициях; перкуссия грудной клетки у грудных детей и клопфмассаж – компрессия с вибрацией – у старших; активный цикл дыхания; аутогенный дренаж. Эти методики кинезитерапии не требуют дополнительного оборудования и могут проводиться больным самостоятельно или (дети) при участии родных. Также разработаны дыхательные упражнения с помощью флаттера1, корнета2 и ПЕП-маски3. Обучение различным методам ЛФК должно проводиться компе1 флаттер (flutter) – ручное устройство, в виде трубки со стальным шаром в которую выдыхает больной. Поток воздуха во флаттере периодически перекрывается шаром, что делает выдох больного прерывистым. 2 корнет – аналог флаттера. 3 маска создающая сопротивление воздушному потоку при выдохе через нее. - 12 - тентным специалистом, владеющим этими методиками и способным оценить индивидуальный статус больного, функцию легких и уровень работоспособности, так как разного рода ошибки снижают ожидаемый эффект и могут оказать отрицательное влияние на состояние больного. Помимо ЛФК у больных МВ с раннего детства должно поощряться желание заниматься любыми видами спорта (футбол, волейбол, велосипедный спорт, танцы, гимнастика, баскетбол, плавание и т.д.), при которых исключаются контактные удары. Муколитики Показания: все больные с легочными проявлениями МВ. Противопоказания: индивидуальная непереносимость. Выбор лекарственных средств: определяется индивидуально. В клинической практике применяется несколько классов муколитических препаратов: тиолы, способные своими сульфгидрильными группами разрывать прочные дисульфидные связи патологически вязкого геля мокроты: N-ацетилцистеин - используется ингаляционно, внутрь и в/в, выпускается в виде гранул, таблеток, порошков, растворов, применяется из расчета 30мг\кг\сут в 2-3 приема (убедительность В, уровень А). стимуляторы выработки легочного сурфактанта: амброксолгидрохлорид - используется внутрь 1-2мг\кг\сутки в 2-3 приема и в/в 35мг\кг\сутки, выпускается в виде сиропа, таблеток, растворов для в\в введения (убедительность В, уровень А). дорназа альфа (Пульмозим) - разрывает водородные связи молекул ДНК, которые являются основной составляющей гнойной мокроты (убедительность А, уровень А). Применяется ингаляционно в дозе 2,5 мг в сутки. Выбор пути введения: предпочтение отдается ингаляционному введению муколитиков. - 13 - Оценка эффективности лечения: клинически (оценка суточного дебета мокроты, изменений ее консистенции, оценка уровня дыхательной недостаточности). Оценка безопасности лечения: клинически (специальных процедур оценки безопасности этих лекарственных средств – не существует). Дополнительные замечания: Все способы разжижения мокроты необходимо комбинировать с удалением ее из дыхательных путей, используя методы кинезитерапии. Перед сеансом кинезитерапии желательно, а при наличии бронхообструкции обязательно ингаляциям муколитиков должны предшествовать ингаляции бронхолитиков. Бронхолитики Показания: - больные с легким течением МВ, у которых при проведении спирометрии выявлена бронхообструкция (одышка, сухие хрипы при аускультации, снижение величины ОФВ1 менее 85% от должного значения); - больные с умеренным – терминальным течением МВ. Противопоказания: индивидуальная непереносимость. Выбор лекарственных средств: при возникновении затрудненного дыхания и одышки назначается сальбутамол в режиме «по требованию» (убедительность А, уровень А); перед проведением кинезитерапии назначается сальбутамол (убедительность В, уровень С); при наличии обратимой бронхообструкции (прирост уровня ОФВ1 после ингаляции бронхолитика > 15%) назначается бета2адреностимулятор (сальбутамол) в сочетании с М-холинолитикам (ипратропиум бромид) (убедительность А, уровень С); у больных с ночными эпизодами удушья и при невозможности регулярной ингаляционной терапии назначаются пролонгированные теофиллины внутрь; Выбор пути введения: предпочтение отдается ингаляционному введению. - 14 - Оценка эффективности лечения: клинически (симптомы бронхообструкции) и по данным спирометрии. Оценка безопасности лечения: клинически и по результатам объективного осмотра (число сердечных сокращений, сердечный ритм). Дополнительные замечания: При назначении бронхолитиков детям до 10 лет и больным с тяжелой бронхообструкцией (ОФВ1<30% от должного) ингаляции должны проводиться при помощи небулайзера или через спейсер, оснащенный лицевой маской. Антибактериальные препараты Показания: все больные с легочными проявлениями МВ, у которых отмечается обострение МВ или выявляются возбудители респираторной инфекции в количестве более 103-4 колониеобразующих ед. при плановом микробиологическом исследовании, или при хроническом высеве Pseudomonas Aeruginosa (плановые курсы каждые 3 месяца, не зависимо от наличия или отсутствия обострения). Противопоказания: определяются индивидуально и зависят от индивидуальной непереносимости (в том числе аллергия), характера сопутствующих заболеваний (главным образом заболевания печени и почек) и возраста больного. Выбор лекарственных средств определяется: видом возбудителя, выявленного у больного; чувствительностью возбудителя (in vitro) к данному АБП; фазой заболевания (обострения – ремиссия); продолжительностью инфекционного процесса (хроническая инфекция – впервые выявленный возбудитель). Выбор пути введения определяется: видом возбудителя, выявленного у больного; фазой заболевания (обострения – ремиссия); продолжительностью инфекционного процесса (хроническая инфекция – впервые выявленный возбудитель); местом оказания медицинской помощи (амбулаторная – стационарная); эффективностью предшествующей антибактериальной терапии. Оценка эффективности лечения: клинически (симптомы инфекционного процесса – лихорадка, хрипы в легких), по данным лабораторных методов обсле- 15 - дования (лейкоцитоз, уровень С-реактивного белка) и по данным микробиологического исследования (эрадикация возбудителя, персистирование, суперинфекция, снижение выделения возбудителя <104 колониеобразующих ед. и т.д.). Оценка безопасности лечения: зависит от применяемого ЛС и проводится с учетом возможных нежелательных лекарственных реакций. Дополнительные замечания: 1. При назначении АБП следует использовать комбинации ЛС с различным механизмом действия (например, β-лактамные антибиотики в комбинации с аминогликозидами). При выделении в мокроте больного одновременно двух микроорганизмов выбор АБП зависит от свойств более резистентного возбудителя. 2. Применение АБП в виде ингаляций через небулайзер: - может проводиться как в стационаре, так и в домашних условиях (при наличии небулайзера и соответствующих навыков у больного или его близких). Если нет условий для регулярного проведения ингаляции в домашних условиях, лучше перейти к приему АБП внутрь; - для решения вопроса о назначении ингаляционной терапии следует провести спирометрию до первой ингаляции антибиотика и через несколько минут после ингаляции (для выявления возможного бронхоспазма). У детей до 6 лет безопасность терапии оценивается исходя из наличия симптомов бронхообструкции (появление кашля или хрипы в легких); - перед ингаляцией АБП необходимо провести ингаляцию бронхолитиков (сальбутамол 2,5 мг через небулайзер за 15-30 минут до ингаляции антибиотика), муколитиков, а также постуральный дренаж; - при ингаляции АБП в домашних условиях, если в одном помещении с больным проживают дети, необходимо использовать небулайзер, оснащенный фильтром для выдыхаемого воздуха; - при ингаляции АБП лучше применять мундштук (загубник), чем маску, за исключением детей до 3-х лет. Вдыхание препарата лучше осуществлять через - 16 - рот, применение носовых зажимов во время ингаляции увеличивает эффективность лечения; - при проведении ингаляций в условиях ЛПУ, больные, инфицированные Ps. aeruginosa и особенно B. cepacia, должны пользоваться индивидуальным небулайзером. 3. Применение АБП внутрь используется для терапии обострений МВ в домашних условиях или для профилактического лечения больных, инфицированных Ps. aeruginosa; 4. Применение АБП внутривенно показано: - при тяжелых обострениях МВ (лечение в условиях ЛПУ); - для профилактического лечения больных, инфицированных Ps. aeruginosa, в тех случаях, когда применение АБП внутрь оказалось неэффективным (внутривенная терапия в домашних условиях); - при ухудшении течения заболевания и появлении новых симптомов у больных, получающих АБП внутрь (внутривенная терапия в домашних условиях); Панкреатические ферменты Показания: все больные с признаками недостаточности функции поджелудочной железы (стеаторея, снижение копрологической Эластазы 1 менее 200 мкг/г). Противопоказания: индивидуальная непереносимость. Выбор лекарственных средств: препараты, выпускаемые в виде микросфер и микротаблеток с рН-чувствительным покрытием и желатиновой капсулой (убедительность А, уровень В). Выбор пути введения: внутрь до или во время еды. Оценка эффективности лечения: к клиническим показателям адекватной дозировки панкреатических ферментов следует отнести: улучшение прибавки веса детей, уменьшение объема стула, уменьшение зловонного запаха, исчезновение болей в животе. Лабораторные показатели – уменьшение степени стеатореи. - 17 - Оценка безопасности лечения: по клиническим признакам. Дополнительные замечания: 1. Подбор доз панкреатических ферментов проводится эмпирически. Начальные дозы: дети грудного возраста: 3300-5000 Ед липазы на 100-150 мл. молока или молочной смеси; дети старше 1 года – 2000-6000 Ед липазы /кг/сутки (500-1000 Ед липазы /кг на основной прием пищи и 250-500 Ед липазы на дополнительный прием пищи). Не следует повышать дозу ферментов до очень высокой (>18000-20000 Eд липазы / кг в сутки). В дальнейшем доза подвергается коррекции на основе клинических симптомов и лабораторных данных. Следует помнить, что примерно у 10% больных недостаточность поджелудочной железы не поддается полной коррекции. 2. Панкреатические ферменты не следует назначать после еды. Капсулы, содержащие мелкие покрытые оболочкой таблетки и микросферы, можно вскрывать и принимать их содержимое одновременно с небольшим количеством пищи, или принимать целиком, не вскрывая, если ребенок уже достаточно большой и может проглотить капсулу. 3. Эффективность терапии панкреатическими ферментами иногда можно повысить при одновременном применении фамотидина, ранитидина, омепрозола или эзомепрозола (убедительность В, уровень C). Эти средства могут быть назначены в том случае, когда требуется достаточно высокое увеличение доз панкреатических ферментов и/или при отсутствии их лечебного эффекта. Диета Диета больных МВ должна быть максимально приближенной к нормальной, богатой белками и калориями, без ограничений в количестве жиров (убедительность A, уровень B). - 18 - Считается, что количество калорий в рационе больного МВ должно составлять 120-150% от калоража, рекомендуемого здоровым детям того же возраста, 35-45% всей энергетической потребности должно обеспечиваться жирами, 15% белком и 45-50% - углеводами. Существуют довольно сложные формулы для расчета необходимых дополнительных калорий, однако в повседневной практике можно пользоваться следующими ориентирами: 1-2 года - 200 ккал, 3-5 лет - 400 ккал, 6-11 лет - 600 ккал, старше 12 лет - 800 ккал в сутки. Жирорастворимые витамины А (убедительность А, уровень В), Д (убедительность А, уровень В), Е (убедительность А, уровень А) и К (убедительность А, уровень В) и бета-каротин (убедительность А, уровень В) должны добавляться к пище ежедневно (Табл 4). Таблица 4. Рекомендуемые суточные дозы жирорастворимых витаминов для больных МВ Витамин Возраст Суточная доза Витамин А любой 4-10 тыс. ЕД Витамин D любой 400-800 ЕД Витамин E 0-6 мес. 25 мг 6-12 мес. 50 мг 1-4 года 100 мг 4-10 лет 100-200 мг старше 10 лет 200-400 мг Витамин K 0-1 год 2-5 мг Более 1 года 5-10 мг Особенности терапии больных с поражением печени В настоящее время нет эффективного лечения, которое могло бы предотвратить прогрессирование поражения печени у больных МВ. В последнее десятилетие для терапии больных с поражением печени применяются препараты урсодеоксихолевой кислоты (УДХК). Наряду с препаратами УДХК больные с циррозом печени должны получать лактулозу и другие ЛС в соответствии со Стандартами лечения этого заболевания. - 19 - Препараты урсодезоксихолевой кислоты. Показания: все больные с гепатомегалией, синдромом холестаза и циррозом печени. Противопоказания: индивидуальная непереносимость, острые воспалительные заболевания желчного пузыря. Выбор лекарственных средств: препараты, выпускаемые в виде капсул и сиропа, 20-30мг/кг в сутки (убедительность В, уровень А). Выбор пути введения: внутрь. Оценка эффективности лечения: клинически и по данным УЗИ (1 раз в 6 месяцев). Оценка безопасности лечения: необходим периодический (1 раз в год) контроль уровня трансаминаз крови. Препараты других групп Для терапии МВ применяется ряд препаратов других фармакологических групп. Как правило, решение о назначении этих ЛС должно приниматься специалистами ЛПУ III уровня на основании индивидуальных показаний. К этим препаратом относятся: Ингаляционные и системные ГКС назначаются специалистами ЛПУ III уровня или пульмонологом-консультантом. Нестероидные противовоспалительные средства (ибупрофен и другие аналогичные препараты) назначаются в качестве препаратов с противовоспалительным действием. Макролиды (кларитромицин, азитромицин) назначаются больным с хронической синегнойной инфекцией в качестве противовоспалительных и иммуномодулирующих ЛС, а также в качестве антиоксиданта (для азитромицина - убедительность А, уровень А). Ингибиторы протеаз (рекомбинантный α1-антитрипсин в аэрозоле). - 20 - Пентоксифиллин. Амилорид. 1.6.8. Общие подходы к профилактике МВ Способов первичной профилактики МВ – не существует. В качестве мер вторичной профилактики этого заболевания выступают 1) дородовая диагностика и 2) неонатальная диагностика МВ (см. п. 01.08.02). 1.6.9. Определение прогноза МВ Существует корреляция между прогнозом МВ и суммой баллов при оценке по шкале Швахмана – Брасфильда в модификации С.В. Рачинского и Н.И. Капранова – чем ниже сумма баллов, тем хуже прогноз болезни и трудовой прогноз больного. 1.6.10.Организация медицинской помощи больным МВ Уровни организации медицинской помощи детям предусматривают этапность и преемственность в работе лечебно-профилактических учреждений. Первый уровень консультативно-диагностической помощи осуществляется в территориальных детских городских поликлиниках. Основными задачами являются профилактические осмотры, первичная диагностика, лабораторно- инструментальные исследования, лечение и диспансерное наблюдение. Большая роль в оказании медицинской помощи детям на этом этапе отводится участковым педиатрам. Второй уровень - окружные КДЦ на базе крупных ДГП АО, уровень и оснащение которых современным оборудованием и аппаратурой выше, чем в территориальной ДГП. Штаты КДЦ второго уровня представлены квалифицированными врачами 8-10 специальностей. Задачами КДЦ 2-го уровня является оказание - 21 - квалифицированной специализированной консультативно-диагностической помощи, определение показаний к стационарному лечению. Третий уровень - ГКДЦ на базе ДГКБ №13 им. Н.Ф.Филатова в Москве и специализированные центры, в том числе и Российский Центр муковисцидоза (Российская детская клиническая больница МЗ РФ). В этих центрах проводятся сложные, уникальные методы исследования, консультация высококвалифицированных специалистов. 1.7. Литературные данные 1. Муковисцидоз. Современные достижения и актуальные проблемы. Методические рекомендации. Издание второе (первое 2001) переработанное и дополненное. Под редакцией Капранова Н.И. и Каширской Н.Ю. М.: 2005. – 109с. 2. Cystic Fibrosis. Ed. by ME Hodson and DM Geddes. Arnold, 2000, London, p. 477 3. Doring G, Hoiby N; Consensus Study Group. Early intervention and prevention of lung disease in Cystic Fibrosis: a European Consensus. J Cyst Fibros. 2004 Jun; 3 (2): 67-91 4. Ferguson-Smith M, Connor M. Essential Medical Genetics. Oxford: Blackwell Science, 1997. 5. Guidnes for the diagnosis and management of cystic fibrosis. Prepared by Fernando A. de Abreu e Silva, J.A.Dodge. WHO Human Genetics Programme and the International Cystic Fibrosis Association. - 1996. - P.1-28. 6. Kerem E, Conway S, Elborn S, Heijerman H; Consensus Committee. Standards of care for patients with cystic fibrosis: a European consensus. J Cyst Fibros. 2005 Mar; 4 (1): 7-26 7. Rosenstein BJ, Cutting GR. The diagnosis of cystic fibrosis: a consensus statement. Cystic Fibrosis Foundation Consensus Panel J Pediatr 1998; 132: 589-595. 8. Sheppard DN, Welsh MJ. Structure and function of the CFTR chloride channel. Physiol Rev 1999; 79: S23-S45. - 22 - 9. Sinaasappel M., Stern M., Littlewood J., et al. Nutrition in patients with cystic fibrosis: a European Consensus // Journal of cystic Fibrosis. - 2002. - V.1. -P.51-75. 10. Stutts J, Boucher RC. Cystic Fibrosis gene and functions of CFTR: Implications of Doring G, Conway SP, Heijerman HG, et al.Antibiotic therapy against Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis: a European Consensus Eur Respir J. 2000 Oct;16 (4): 749-767 11. WHO Human Genetic Programme and the International Cystic Fibrosis (Mucoviscidosis) Association // Guidelines for the Diagnosis and Management of CF, Geneva. - World Health Organization, 1996. - P.59. - 23 - 2. ТРЕБОВАНИЯ ПРОТОКОЛА ВЕДЕНИЯ БОЛЬНЫХ С МУКОВИСЦИДОЗОМ 2.1. Модель пациента 01 нозологическая форма: Муковисцидоз; стадия: Первичное обращение; фаза: Любая; осложнение: Вне зависимости от осложнений. Код по МКБ-10: E 84.0 - Кистозный фиброз с легочными проявлениями E 84.1 - Кистозный фиброз с кишечными проявлениями 2.1.1. Критерии и признаки, определяющие модель пациента Имеются симптомы муковисцидоза (кашель, рецидивирующие респираторные инфекции, жидкий зловонный стул, пониженное питание и т.п.) в различной степени выраженности. Критерии включения в данную модель впервые обращающиеся для верификации диагноза с любыми симптомами муковисцидоза; новорожденные, после проведения неонатального скрининга; сибсы, больных муковисцидозом, рожденные без проведения пренатальной диагностики. Порядок включения пациента в протокол Больные, удовлетворяющие критериям и признакам модели. 2.1.2. Требования к диагностике амбулаторно-поликлинической Код Кратность выполнения Название - 24 - Кратность выполнения Код Название 01.31.009 Сбор анамнеза и жалоб общетерапевтический Визуальное исследование общетерапевтическое Перкуссия при болезнях легких и бронхов Аускультация при болезнях легких и бронхов Пальпация при болезнях печени и желчевыводящих путей Измерение массы тела Измерение роста Взятие крови из периферической вены Общий (клинический) анализ крови развернутый Анализ крови биохимический общетерапевтический Исследование неспровоцированных дыхательных объемов и потоков (спирометрия) Исследование потоотделения кожи Измерение трансэпителиальной разницы назальных электрических потенциалов Генетическое тестирование с целью выявления мутаций гена МВТР Микробиологическое исследование мокроты Микробиологическое исследование смывов с верхних дыхательных путей Копрологическое исследование Исследование уровня эластазы 1 в стуле Рентгенография придаточных пазух носа Рентгенография легких Комплексное ультразвуковое исследование внутренних органов Исследование уровня кислорода крови Исследование уровня углекислого газа в крови Прием (осмотр, консультация) врачагастроэнтеролога первичный Прием (осмотр, консультация) врачапульмонолога первичный 01.31.010 01.09.004 01.09.005 01.14.003 02.01.001 02.03.005 11.12.009 03.016.03 03.016.04 12.09.001 12.01.003 нет нет 09.09.004 09.08.001 03.016.10 нет 06.08.003 06.09.008 03.052.01 12.05.026 12.05.033 01.004.01 01.037.01 - 25 - 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 По потребности По потребности 1 По потребности 1 1 1 1 1 По потребности По потребности По потребности По потребности 2.1.3. Характеристика алгоритмов и особенностей выполнения немедикаментозной помощи СБОР АНАМНЕЗА И ЖАЛОБ ОБЩЕТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ При сборе анамнеза и жалоб больного выявляют следующие особенности клинических данных: наличие у больного симптомов заболеваний нижних дыхательных путей. Для муковисцидоза характерно наличие таких симптомов как длительный (месяцы, годы) продуктивный кашель, медленно прогрессирующая одышка, частые эпизоды респираторной инфекции. Эти симптомы отмечаются у 70% больных муковисцидозом; наличие у больного характерных для муковисцидоза симптомов хронического ринита и синусита (заложенность носа, отделяемое из носовых ходов, боли в области проекций придаточных пазух носа); наличие у больного характерных для муковисцидоза симптомов заболеваний печени и желчевыносящих путей: дискомфорт и(или) кратковременные умеренные боли после приема жирной пищи. Доля больных муковисцидозом у которых имеются сопутствующие заболевания печени достигает 6070% от общего числа, несколько реже встречается патология желчевыносящих путей; наличие у больного типичных для муковисцидоза симптомов недостаточности внешней секреции поджелудочной железы: учащенный, зловонный, обильный, иногда с видимым жиром, стул, снижение массы тела. Экзокринная недостаточность поджелудочной железы, требующая проведения заместительной терапии панкреатическими ферментами встречается у 85% больных муковисцидозом, причем у 90% недостаточность поджелудочной железы развивается уже в первый год жизни; - 26 - наличие у больного симптомов внутрисекреторной недостаточности поджелудочной железы: полидипсия, полиурия, которые встречаются у части (ок. 7%) больных муковисцидозом; снижение фертильности и бесплодие (встречается у 98% мужчин и ок. 50% женщин, больных муковисцидозом). При отсутствии у больного вышеперечисленных жалоб требуется пересмотреть принадлежность пациента к данной модели. Выясняется: в каком возрасте впервые возникли жалобы. Для муковисцидоза характерно появление этих жалоб в раннем возрасте (у 97% детей муковисцидоз манифестирует в возрасте до года), однако у части больных первые симптомы могут возникнуть в детском и даже подростковом возрасте; проводилась ли ранее у больного диагностические мероприятия, направленные на диагностику муковисцидоза и каковы их результаты? К подобным диагностическим мероприятиям относятся: потовой тест, генетическое тестирование с целью выявления мутаций гена МВТР и измерение трансэпителиальной разницы назальных электрических потенциалов. Если у больного подобные исследования ранее уже были проведены и полученные результаты не свидетельствуют о наличие у больного муковисцидоза, следует пересмотреть принадлежность больного к данной модели; наличие у больного в анамнезе таких заболеваний, как частые пневмония, бронхиальная астма, хронический синусит, мекониальный илеус (встречается у 10-15% новорожденных с муковисцидозом), выпадения слепой кишки, сахарный диабет. Наличие в анамнезе у больного нескольких подобных заболеваний увеличивает вероятность диагноза муковисцидоз, например у 5060% детей с мекониальным илеусом впоследствии диагностируется МВ; уточняется характер и эффективность ранее проводимого лечения. Применение антибиотиков, отхаркивающих, бронхолитиков, панкреатических - 27 - ферментов у больных муковисцидозом, как правило, приводит к уменьшению выраженности симптомов заболевания. ВИЗУАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ОБЩЕТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ Последовательно осматривают кожные покровы лица и шеи, грудную клетку, область живота, конечности. Выявляют наличие следующих типичных для больных муковисцидозом изменений: общий или локальный цианоз (выявляется только у больных с тяжелым течением муковисцидоза); деформацию грудной клетки (чаще выявляется у детей и подростков с длительным течением муковисцидоза); увеличение объема живота, наличие сосудистых звездочек и расширенных вен передней брюшной стенки (типично при длительном течении муковисцидоза); оценивается соответствие выраженности вторичных половых признаков возрасту больного (при тяжелом течении муковисцидоза у детей и подростков часто отмечается задержка физического и полового развития); деформацию дистальных фаланг пальцев по типу «барабанных палочек» и ногтей по типу «часовых стекол» (типично для больных с длительным течением муковисцидоза, колонизацией в легких грам-отрицательной флоры, с циррозом печени). У детей младшего возраста и больных с нетяжелым течением муковисцидоза симптомы при визуальном исследовании могут полностью отсутствовать. ПЕРКУССИЯ ПРИ БОЛЕЗНЯХ ЛЕГКИХ И БРОНХОВ При перкуссии грудной клетки у больных с муковисцидозом типично выявления коробочного перкуторного звука над поверхностью легких. - 28 - АУСКУЛЬТАЦИЯ ПРИ БОЛЕЗНЯХ ЛЕГКИХ И БРОНХОВ Изменения при аускультации легких характерны для большинства больных муковисцидозом. Полное отсутствие патологических изменений при аускультации у больных муковисцидозом встречается крайне редко (при изолированной кишечной форме муковисцидоза). При аускультации легких и бронхов для больных муковисцидозом характерны следующие симптомы: симптомы бронхообструкции: удлинение выдоха, сухие рассеянные свистящие хрипы; признаки эмфиземы легких и пневмосклероза: диффузное ослабление дыхания над легкими, трескучие хрипы; признаки острой и хронической инфекции нижних дыхательных путей: влажные хрипы различного тембра, шум трения плевры. Аускультативные симптомы могут иметь различную выраженность, и встречаться в разных сочетаниях. Применение бронхо- и муколитиков может приводить к существенному уменьшению или исчезновению аускультативных симптомов. При выявлении признаков острой инфекции нижних дыхательных путей требуется пересмотреть принадлежность пациента к данной модели. ПАЛЬПАЦИЯ ПРИ БОЛЕЗНЯХ ПЕЧЕНИ И ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ У части больных муковисцидозом определяются увеличение размеров печени и болезненность при пальпации в проекции желчного пузыря. При выявлении у больного увеличения печени и/или болезненности при пальпации его дальнейшее обследование и лечение следует проводить в соответствии с требованиями настоящего протокола и протокола по ведению больных с соответствующими заболеваниями печени и желчного пузыря (холецистит, цирроз печени, дискинезия желчевыводящих путей). - 29 - ИЗМЕРЕНИЕ РОСТА и МАССЫ ТЕЛА Измерение роста и массы тела используется для диагностики нарушения питания (характерно для большинства больных муковисцидозом, не получающих адекватного лечения). Для детей и подростков, больных муковисцидозом, характерно отставание в весе и росте от средневозрастных норм. У взрослых больных также часто встречается снижение массы тела различной выраженности. На основании полученных при измерении роста и массы тела данных рассчитывается коэффициент масса/рост: коэффициент масса/рост = вес [кг] / (рост [метры])2 О нарушении питания свидетельствует снижение коэффициента масса/рост <18,5 кг/м2. Другой способ оценки массы тела (применяется у детей) заключается в использовании специальных номограмм (возраст-масса-рост), при этом отклонение массы тела от нормы оценивается по величине стандартного отклонения от возрастной нормы и выражается в процентилях. ВЗЯТИЕ КРОВИ ИЗ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ ВЕНЫ проводится строго натощак. С целью изучения изменений лабораторных показателей исследуются: общий клинический анализ крови; ОБЩИЙ КЛИНИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ КРОВИ РАЗВЕРНУТЫЙ Наличие лейкоцитоза и ускорение скорости оседания эритроцитов может свидетельствовать об обострении муковисцидоза, в этом случае следует пересмотреть принадлежность пациента к данной модели. АНАЛИЗ КРОВИ БИОХИМИЧЕСКИЙ ОБЩЕТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ - 30 - Для больных муковисцидозом характерны следующие изменения в биохимическом анализе крови: снижение уровня калия; снижение уровня общего белка, альбумина, холестерина. Кроме этого ряд изменений в биохимическом анализе свидетельствует о наличие у больного осложнений муковисцидоза: повышение уровня билирубина, печеночных трансаминаз и щелочной фосфатазы может указывать на заболевания печени (цирроз, стеатоз). При выявлении у больного повышения уровня билирубина и печеночных ферментов его дальнейшее обследование и лечение следует проводить в соответствии с требованиями настоящего протокола и протокола по ведению больных с соответствующими заболеваниями печени. Наряду с этим, у 10-35% больных муковисцидозом отмечается бессимптомное повышение уровня печеночных ферментов; повышение уровня С-реактивного белка и IgG может указывать на обострение респираторной инфекции, в этом случае следует пересмотреть принадлежность пациента к данной модели. на нарушение питания при кишечной форме муковисцидоза указывает снижение уровня жирорастворимых витаминов A, D, E, К и бета-каротина. повышение уровня глюкозы свидетельствует о наличии у больного сахарного диабета или нарушения толерантности к глюкозе (сахарный диабет встречается у 7% больных муковисцидозом, значительно чаще у этих больных наблюдается нарушение толерантности к глюкозе – 20-30%). При выявлении у больного гипергликемии его дальнейшее обследование и лечение следует проводить в соответствии с требованиями настоящего протокола и протокола по терапии больных с сахарным диабетом. - 31 - ИССЛЕДОВАНИЕ НЕСПРОВОЦИРОВАННЫХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ОБЪЕМОВ (СПИРОМЕТРИЯ) Для большинства больных муковисцидозом характерно нарушение функции внешнего дыхания по обструктивному типу. Кроме того, у части больных с длительным течением муковисцидоза встречаются рестриктивные нарушения функции внешнего дыхания. Перед исследованием больные должны воздержаться от приема бронхорасширяющих препаратов (ингаляционные β2-агонисты не менее 4-6 часов, а теофиллин – за 24 часа до проведения исследования). Исследование проводится в положении больного сидя с использованием носового зажима. Исследование включает не менее трех попыток (максимальное число попыток – 8) форсированного выдоха, при этом продолжительность форсированного выдоха должна превышать 6 секунд. Две лучшие попытки должны отличаться друг от друга по величине объема форсированного выдоха за первую секунду не более чем на 5%. ИССЛЕДОВАНИЕ ПОТООТДЕЛЕНИЯ КОЖИ (ПОТОВАЯ ПРОБА) Потовая проба является стандартом диагностики муковисцидоза. Сбор образцов пота проводится со сгибательной поверхности предплечья (при отсутствии в этой области отеков или заболеваний кожных покровов). Для проведения исследования у больного проводят стимуляцию секреции потовых желез при помощи ионофореза пилокарпина. Собранный после ионофореза пот взвешивают, для проведения исследования требуется не менее 100 мл пота. Если требуемое количество пота получить не удается, прибегают к стимуляции потоотделения путем согревания, проведения физических упражнений, а у грудных детей – к кормлению во время сбора пота. Не следует прибегать к повторной стимуляции в одной и той же области. В полученных образцах определяют концентрации ионов натрия и хлора по методу Гибсона-Кука. Уровень концентрации ионов натрия как правило равен - 32 - уровню хлора; различия между концентрациями ионов натрия и хлора в поте, превышающие 10 ммоль/л, свидетельствуют о технических погрешностях при проведении пробы. Учитывая важность результатов для диагностики МВ, потовая проба должна быть повторена трижды. При этом чувствительность метода составляет около 99%, а специфичность – 99,0%-99,9%. При уровне концентрации ионов хлора менее 40 ммоль/л следует пересмотреть принадлежность больного к данной модели. При концентрации ионов хлора от 40 до 60 ммоль/л потовую пробу следует повторить. Диагноз муковисцидоза считается достоверным при концентрации ионов хлора более 60 ммоль /л. Повторное проведение потовой пробы - нецелесообразно. Однако исследование следует повторять: если результаты первого теста сомнительные: уровень концентрации ионов хлора от 40 до 60 ммоль/л или если результаты первого теста негативные, но клинические симптомы позволяют с высокой вероятностью подозревать наличие МВ. Исследование не следует проводить у детей первых двух недель жизни, у больных в состоянии дегидратации, у больных с гипопротеинэмией и у больных, принимающих флуклоксациллин. ИЗМЕРЕНИЕ ТРАНСЭПИТЕЛИАЛЬНОЙ РАЗНИЦЫ НАЗАЛЬНЫХ ЭЛЕКТРИЧЕСКИХ ПОТЕНЦИАЛОВ Измерение трансэпителиальной разницы назальных электрических потенциалов является дополнительным методом верификации диагноза муковисцидоза. Исследование показано в том случае, если: не удается адекватно провести потовой тест; потовой тест проведен, но его результаты сомнительны (концентрация ионов хлора от 40 до 60 ммоль/л); - 33 - результаты потового теста негативные (концентрация ионов хлора менее 40 ммоль/л), но имеются веские клинические симптомы муковисцидоза. Исследование проводится у детей, начиная с 6-7 лет и взрослых. Предварительной подготовки – не требуется. Исследование проводится в специализированной лаборатории и заключается в измерении разности потенциалов между электродами, один из которых располагается на поверхности слизистой оболочки носа, а второй на предплечье. В норме пределы разности потенциалов колеблются в диапазоне от –5 mV до –40 mV; у больных муковисцидозом разность потенциалов превышает–40 mV. Чувствительность и специфичность метода составляет 99%. ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ТЕСТИРОВАНИЕ Генетическое тестирование для выявления мутаций гена МВТР обладает наиболее высокими показателями чувствительности и специфичности для диагностики муковисцидоза. При выявлении у больного 2-х мутаций гена МВТР чувствительность и специфичность метода для диагностики муковисцидоза составляет 100%. В связи с высокой стоимостью этого исследования решение о его проведении принимается специалистами, имеющими специальную подготовку и достаточный опыт ведения больных муковисцидозом. МИКРОБИОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ МОКРОТЫ Для муковисцидоза характерно наличие персистирующей респираторной инфекции, при которой в мокроте выявляются такие типичные возбудители, как Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, мукоидные и немукоидные формы Pseudomonas aeruginosa и B. cepacia. Для больных муковисцидозом характерно выделение патогенных микроорганизмов в мокроте даже при отсутствии признаков респираторной инфекции. - 34 - Исследование выполняется у взрослых и детей старше 10 лет. Мокрота собирается в стерильную емкость после того, как больной почистит зубы и прополощет рот большим количеством воды. Полученные образцы мокроты должны быть немедленно доставлены в микробиологическую лабораторию, где проводится микроскопия мокроты, бактериологическое исследование и тест на чувствительность выделенных микроорганизмов к антибиотикам. МИКРОБИОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ СМЫВОВ С ВЕРХНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ Проводится у детей и тех больных, у которых по различным причинам получить мокроту для исследования не удается. Забор образцов с задней стенки глотки проводится с использованием специальных стерильных шпателей, которые затем помещаются в стерильные пробирки. Образцы должны быть немедленно доставлены в микробиологическую лабораторию, где проводится микроскопия мокроты, бактериологическое исследование и тест на чувствительность выделенных микроорганизмов к антибиотикам. При этом исследовании для больных муковисцидозом характерно выявление таких микроорганизмов, как Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, мукоидные и немукоидные формы Pseudomonas aeruginosa и B. cepacia. КОПРОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЕ КАЛА НА ОСТАТКИ ПИЩИ Практически для всех больных муковисцидозом (не получающих на момент исследования адекватной заместительной терапии панкреатическими ферментами) характерны стеаторея и креаторея. Для выполнения копрологического исследования в чистую емкость отбираются образцы кала больного (ок. 50 г). Проводится микроскопия каловых масс для - 35 - выявления у больного стеатореи и креатореи (мышечные волокна и капли нейтрального жира). ИССЛЕДОВАНИЕ ЭЛАСТАЗЫ 1 В СТУЛЕ В дополнение к копрологическому исследованию проводится тест на содержание в каловых массах эластазы-1 (иммуноферментный анализ). Уровень эластазы-1 более 200 мкг/г кала считается нормальным; снижение концентрации эластазы-1 до 100-200 расценивается как умеренная, а менее 100 – выраженная недостаточность функции поджелудочной железы. На основании этих данных решается вопрос о назначении заместительной терапии. При нормальных показателях эластазы-1 панкреатические ферменты не назначаются. Детям до 4 лет следует повторять исследование каждые 6 месяцев, более старшим – при снижении темпов роста, потере массы тела, появлении признаков синдрома мальабсорбции, для своевременного выявления развития внешнесекреторной панкреатической недостаточности и назначения адекватной заместительной терапии. РЕНТГЕНОГРАФИЯ ПРИДАТОЧНЫХ ПАЗУХ НОСА Проводится у больных старше 4-х лет. Для муковисцидоза характерно наличие тотального затемнения обеих гайморовых пазух. РЕНТГЕНОГРАФИЯ ЛЕГКИХ Исследование выполняют в прямой и двух боковых проекциях. При анализе рентгенограмм основное внимание уделяется выявлению признаков муковисцидоза, таких как: эмфизема легких; кисты легких; бронхо- и бронхиолоэктазы; диффузный пневмосклероз; - 36 - ателектазы. Для муковисцидоза характерен двусторонний, диффузный характер поражения легких и его медленное прогрессирование (при сравнении с данными предшествующих исследований). КОМПЛЕКСНОЕ УЛЬТРАЗВУКОВОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ Ультразвуковое исследование гепатобилиарной системы, поджелудочной железы и почек позволяют выявить изменения: характерные (но неспецифичные) для муковисцидоза: признаки стеатоза (у20-60% больных) и цирроза печени (у 5-15% больных), синдрома портальной гипертензии (у 2-5% взрослых больных), холелитиаза (у 1-10% больных); характерны и специфичные для длительного течения муковисцидоза: фиброз и кисты поджелудочной железы. При выявлении изменений со стороны печени и желчевыводящих путей дальнейшее обследование и лечение следует проводить по требованиям настоящего протокола и протокола по ведению больных с соответствующими заболеваниями печени и желчевыводящих путей. ИССЛЕДОВАНИЯ УРОВНЯ КИСЛОРОДА КРОВИ ИССЛЕДОВАНИЯ УРОВНЯ УГЛЕКИСЛОГО ГАЗА КРОВИ Гипоксия и гиперкапния характерны для тяжелого течения муковисцидоза или отмечаются при обострениях заболевания. Исследования газового состава крови проводятся при наличие выраженной одышки, у больных с тяжелой бронхообструкцией (объем форсированного выдоха за первую секунду ниже 50% от должного) и/или при наличии цианоза. - 37 - Кровь для исследования отбирается в специальный гепаринизированный катетер из артерий предплечья и кисти. При выявлении нарушений в газовом составе крови следует пересмотреть принадлежность больного к данной модели. ПРИЕМ (ОСМОТР, КОНСУЛЬТАЦИЯ) ВРАЧА-ГАСТРОЭНТЕРОЛОГА Проводится больным с симптомами заболеваний органов желудочнокишечного тракта с целью дифференциальной диагностики между муковисцидозом с кишечными проявлениями и другими заболеваниями желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы (цилиакия, лактазная недостаточность, непереносимость белков коровьего молока, лямблиоз), если диагноз вызывет сомнения. ПРИЕМ (ОСМОТР, КОНСУЛЬТАЦИЯ) ВРАЧА-ПУЛЬМОНОЛОГА Проводится у больных с бронхообструкцией и другими легочными проявлениями муковисцидоза, если диагноз вызывает сомнения. Цель консультации – проведение дифференциального диагноза между муковисцидозом с легочными проявлениями и другими заболеваниями легких (врожденные пороки развития легких, синдром Картагенера, пневмопатия (у новорожденных), бронхиальная астма, инородное тело в бронхах). 2.1.4. Требования к режиму труда, отдыха, лечения или реабилитации Специальных требований нет. 2.1.5. Требования к уходу за пациентом и вспомогательным процедурам Специальных требований нет. 2.1.6. Требования к диетическим назначениям и ограничениям См. приложение 4. - 38 - 2.1.7. Информированное добровольное согласие пациента при выполнении протокола Информированное добровольное согласие пациент дает в письменном виде. 2.1.8. Дополнительная информация для пациента и членов его семьи См. приложение №1 к настоящему протоколу ведения больных. 2.1.9. Правила изменения требований при выполнении протокола и прекращение действия требований протокола 1. При выявлении признаков другого заболевания, требующего проведения диагностически-лечебных мероприятий, при отсутствии муковисцидоза, пациент переходит в Протокол ведения больных с соответствующим/выявленным заболеванием/синдромом. 2. При выявлении признаков другого заболевания, требующего проведения диагностических и лечебных мероприятий, наряду с признаками муковисцидоза, медицинская помощь пациенту оказывается в соответствии с требованиями: а) раздела этого Протокола ведения больных, соответствующего лечению муковисцидоза; б) Протокола ведения больных с выявленным заболеванием/синдромом. 2.1.10.Возможные исходы и их характеристика Наименование исхода Частота развития, % Критерии признаки - 39 - ПреемственОриентироность и этапи вочное вреность оказамя достижения медицинния исхода ской помощи Наименование исхода Частота развития, % Прогрессирование 49 Стабилизация 10 Смерть 1 Диагностика 40 другого заболевания или состояния ПреемственОриентироность и этапКритерии и вочное вреность оказапризнаки мя достижения медицинния исхода ской помощи Нарастание 3 дня Лечение по клинических модели 5 в симптомов муслучае кишечковисцидоза с ных проявлекишечными или ний, лечение легочными по модели 4 в проявлениями случае легочных проявлений Клинические 3 дня Лечение по проявления мумодели 2 ковисцидоз а без признаков обострения На любом этапе Получение до- 3 дня Переход к статочных клипротоколу венических и ладения больбораторных ных с соотданных в польветст-вующим зу другого зазаболеванием болевания 2.1.11.Стоимостные характеристики протокола Стоимостные характеристики определяются согласно требованиям нормативных документов. - 40 - 2.2. Модель пациента 02 нозологическая форма: Муковисцидоз; стадия: Любая; фаза: Ремиссия; осложнение: Без осложнений Код по МКБ-10: E84.0 Кистозный фиброз с легочными проявлениями E84.1 Кистозный фиброз с кишечными проявлениями 2.2.1. Критерии и признаки, определяющие модель пациента Подтвержденный диагноз муковисцидоза Отсутствуют признаки осложнений муковисцидоза Отсутствуют признаки обострения Критерии отличия от изолированных моделей E84.0 Кистозный фиброз с легочными проявлениями и E84.1 Кистозный фиброз с кишечными проявлениями Наличие любых проявлений муковисцидоза (легочные и кишечные, только легочные или только кишечные), которые компенсированы применением базисной терапии. Порядок включения пациента в протокол Больные, удовлетворяющие критериям и признакам модели. 2.2.2. Требования к лечению амбулаторно-поликлиническому Осмотр не реже 1 раза в 3 месяца Кратность выполнения Код Название 01.31.009 Сбор анамнеза и жалоб общетерапевтиче1 ский - 41 - Кратность выполнения Код Название 01.31.010 Визуальное исследование общетерапевтическое Перкуссия при болезнях легких и бронхов Аускультация при болезнях легких и бронхов Пальпация при болезнях печени и желчевыводящих путей Пальпация при болезнях органов кроветворения и крови Пальпация при болезнях толстого кишечника Измерение массы тела Измерение роста Взятие крови из периферической вены Общий (клинический) анализ крови развернутый Исследование неспровоцированных дыхательных объемов и потоков (спирометрия) Микробиологическое исследование мокроты Микробиологическое исследование смывов с верхних дыхательных путей Копрологическое исследование Исследование уровня эластазы 1 в стуле Рентгенография придаточных пазух носа Рентгенография легких Комплексное ультразвуковое исследование внутренних органов Исследование уровня кислорода крови Исследование уровня углекислого газа в крови Прием (осмотр, консультация) врача педиатра повторный Прием (осмотр, консультация) врачатерапевта повторный Прием (осмотр, консультация) врачагастроэнтеролога первичный Прием (осмотр, консультация) врачадиетолога первичный 01.09.004 01.09.005 01.14.003 01.05.003 01.18.003 02.01.001 02.03.005 11.12.009 03.016.03 12.09.001 09.09.004 09.08.001 03.016.10 нет 06.08.003 06.09.008 03.052.01 12.05.026 12.05.033 01.031.01 01.047.01 01.004.01 01.013.01 - 42 - 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 По потребности 1 1 По потребности По потребности По потребности По потребности По потребности 1 1 По потребности По потребности Кратность выполнения врача- По потребности Код Название 01.034.01 Прием (осмотр, консультация) психотерапевта первичный Прием (осмотр, консультация) врачаоториноляринголога первичный Прием (осмотр, консультация) врача лечебной физкультуры Лечебная физкультура при заболеваниях бронхолегочной системы Дыхательные упражнения дренирующие Назначение лекарственной терапии Уход за сосудистым катетером 01.028.01 01.020.01 19.09.001 19.09.002 14.12.001 По потребности 1 1 1 1 По потребности 2.2.3. Характеристика алгоритмов и особенностей выполнения немедикаментозной помощи СБОР АНАМНЕЗА И ЖАЛОБ ОБЩЕТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ При сборе анамнеза и жалоб больного выявляют следующие особенности клинических данных: наличие у больного признаков обострения муковисцидоза с легочными проявлениями: усиление одышки и кашля, повышение температуры тела (>38oС в течение более чем 4 часов в сутки), озноб, изменение характера мокроты (появление гнойной мокроты) и/или увеличения количества мокроты, слабость, снижение толерантности к физической нагрузке. Наличие данных симптомов требует пересмотра принадлежности пациента к данной модели; наличие у больного признаков обострения муковисцидоза с кишечными проявлениями: снижение аппетита, снижение массы тела; учащение стула, метеоризм, боли в животе; слабость, снижение толерантности к физической нагрузке. Наличие данных симптомов требует пересмотра принадлежности пациента к данной модели; Выясняется: - 43 - соблюдал ли больной рекомендации по амбулаторному лечению; насколько эффективно проводимое лечение; наличие у больного нежелательных явлений при приеме лекарственных средств; наличие у больного новых симптомов заболевания и динамика ранее имевших место проявлений заболевания. ВИЗУАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ОБЩЕТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ Последовательно осматривают кожные покровы лица и шеи, грудную клетку, область живота, конечности. Выявляют наличие следующих изменений: общий или локальный цианоз, указывающий на дыхательную недостаточность. Наличие этого симптома требует пересмотра принадлежности пациента к данной модели; участие в дыхании дополнительной мускулатуры, что свидетельствует о наличие у больного выраженной дыхательной недостаточности. Наличие этого симптома требует пересмотра принадлежности пациента к данной модели; увеличение объема живота, что характерно для кишечных проявлений муковисцидоза, наличие сосудистых звездочек (характерно для развития цирроза) и расширенных вен передней брюшной стенки (характерно для синдрома портальной гипертензии). Оценивается динамика этих симптомов по сравнению с предшествующими обращениями больного. Выявление у больного новых симптомов при осмотре может свидетельствовать о появлении осложнений муковисцидоза (дыхательная недостаточности, цирроз печени и портальная гипертензия) или об обострении заболевания. В последнем случае требуется пересмотреть принадлежность пациента к данной модели. - 44 - ПЕРКУССИЯ ПРИ БОЛЕЗНЯХ ЛЕГКИХ И БРОНХОВ При перкуссии грудной клетки выявляются такие симптомы, как коробочный перкуторный звук и участки притупления над поверхностью легких. Оценивается динамика этих симптомов по сравнению с предшествующими обращениями больного. Выявление у больного новых симптомов может свидетельствовать о появлении осложнений муковисцидоза (ателектаз, пневмоторакс) и требует проведение рентгенографии органов грудной клетки. АУСКУЛЬТАЦИЯ ПРИ БОЛЕЗНЯХ ЛЕГКИХ И БРОНХОВ При аускультации легких и бронхов выявляют наличие следующих изменений: признаки бронхообструкции: удлинение выдоха, сухие рассеянные свистящие хрипы; признаки эмфиземы легких и пневмосклероза: ослабление дыхания над легкими, трескучие хрипы; признаки острой и хронической инфекции нижних дыхательных путей: влажные хрипы различного тембра, шум трения плевры, ослабление дыхания, что характерно для обострения муковисцидоза. Оценивается динамика этих симптомов по сравнению с предшествующими обращениями больного. При выявлении признаков острой инфекции нижних дыхательных путей требуется пересмотреть принадлежность пациента к данной модели. ПАЛЬПАЦИЯ ПРИ БОЛЕЗНЯХ ПЕЧЕНИ И ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ При пальпации определяются размеры печени и наличие болезненности при пальпации в проекции желчного пузыря. Выявление у больного новых симптомов при пальпации печени может свидетельствовать о появлении осложнений муко- 45 - висцидоза (холецистит, цирроз печени, дискинезия желчевыводящих путей). При выявлении признаков холецистита или цирроза печени дальнейшее обследование лечение проводится с учетом требований настоящего протокола и требованиями протоколов диагностики и лечения соответствующих заболеваний печени; ПАЛЬПАЦИЯ ПРИ БОЛЕЗНЯХ ОРГАНОВ КРОВЕТВОРЕНИЯ И КРОВИ У больных проводится пальпация селезенки для выявления синдрома портальной гипертензии и гиперспленизма. При выявлении гиперспленизма дальнейшее обследование и лечение проводится с учетом требований настоящего протокола и требованиями протоколов диагностики и лечения соответствующих заболеваний печени и селезенки. ПАЛЬПАЦИЯ ПРИ БОЛЕЗНЯХ ТОЛСТОГО КИШЕЧНИКА Проводится по ходу толстого кишечника (главным образом, по ходу слепой кишки). Выявление болезненности в этой зоне и/или пальпируемая увеличенная в размерах слепая кишка свидетельствуют о таком осложнении муковисцидоза, как синдрома дистальной интестинальной обструкции (встречается у 7-15% больных). При выявлении этого синдрома следует пересмотреть принадлежность больного к данной модели. ИЗМЕРЕНИЕ РОСТА и МАССЫ ТЕЛА Оценка этих показателей позволяет выявить сниженное питание, что характерно для муковисцидоза с кишечными проявлениями. На основании полученных при измерении роста и массы тела данных рассчитывается коэффициент масса/рост: коэффициент масса/рост = вес [кг] / (рост [метры])2 - 46 - О нарушении питания свидетельствует снижение коэффициента масса/рост <18,5 кг/м2. Другой способ оценки массы тела (применяется у детей) заключается в использовании специальных номограмм (возраст-масса-рост), при этом отклонение массы тела от нормы оценивается по величине стандартного отклонения от возрастной нормы и выражается в процентилях. У детей диагноз недостаточного развития, за исключением очевидно тяжелой степени нарушения питания (дистрофия), не должен базироваться на однократном измерении массы тела ребенка. Более целесообразно провести повторные измерения массы тела ребенка. При выявлении отставания в развитии у детей, следует также оценить значение альтернативных причин, вызывающих снижение веса и отставание в росте: патологическая беременность, недоношенность (для детей первого года жизни); наличие продолжительных детских инфекций, вороженных аномалий сердечно-сосудистой системы, неврологических, легочных или почечных заболеваний; особенности вскармливания и пищевой анамнез; непереносимость какой-либо пищи; социальные условия, влияющие на развитие ребенка, а также уровень обеспечения ухода за ребенком в семье. Быстрое (несколько недель) снижение массы тела более чем на 1 кг или на 5% от массы тела при предыдущем осмотре свидетельствует об обострении муковисцидоза и, при наличии дополнительных клинических данных (лихорадка, усиление одышки, более частый стул и т.п.), требует пересмотра принадлежности больного к данной модели. - 47 - ВЗЯТИЕ КРОВИ ИЗ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ ВЕНЫ проводится строго натощак. С целью изучения изменений лабораторных показателей исследуются: общий клинический анализ крови; ОБЩИЙ КЛИНИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ КРОВИ РАЗВЕРНУТЫЙ Наличие лейкоцитоза и ускорение скорости оседания эритроцитов может свидетельствовать об обострении муковисцидоза, в этом случае следует пересмотреть принадлежность пациента к данной модели. ИССЛЕДОВАНИЕ НЕСПРОВОЦИРОВАННЫХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ОБЪЕМОВ (СПИРОМЕТРИЯ) Проводится для диагностики обструктивных и рестриктивных нарушений функции внешнего дыхания у больных муковисцидозом. Кроме того, данные этого исследования используются для контроля эффективности и безопасности лечения: об эффективности лечения свидетельствует сохранение объема форсированного выдоха за первую секунду на стабильном уровне по сравнению с предыдущими исследованиями или увеличение объема форсированного выдоха за первую секунду на фоне лечения; о безопасности лечения свидетельствует отсутствия значимого (>15% по сравнению с исходным) снижения объема форсированного выдоха за первую секунду после проведения ингаляций, сеансов кинезитерапии и лечебной физкультуры. Снижение объема форсированного выдоха на 10% и более по сравнению с данными предшествующего исследования (за последние 3 мес.) является одним из критериев обострения муковисцидоза. В этом случае необходимо пересмотреть принадлежность пациента к данной модели. - 48 - Перед исследованием больные должны воздержаться от приема бронхорасширяющих препаратов (ингаляционные β2-агонисты не менее 4-6 часов, а теофиллин – за 24 часа до проведения исследования). Исследование проводится в положении больного сидя с использованием носового зажима. Исследование включает не менее трех попыток (максимальное число попыток – 8) форсированного выдоха, при этом продолжительность форсированного выдоха должна превышать 6 секунд. Две лучшие попытки должны отличаться друг от друга по величине объема форсированного выдоха за первую секунду не более чем на 5%. МИКРОБИОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ МОКРОТЫ Исследование выполняется у взрослых и детей, которые могут выполнить манипуляцию. Мокрота собирается в стерильную емкость после того, как больной почистит зубы и прополощет рот большим количеством воды. Полученные образцы мокроты должны быть немедленно доставлены в микробиологическую лабораторию, где проводится микроскопия мокроты, бактериологическое исследование и тест на чувствительность выделенных микроорганизмов к антибиотикам. Данные, полученные в ходе исследования, используются для рационального выбора антибактериальной терапии: - при профилактическом назначении антибиотиков и - при выборе антибактериальных средств для терапии возможных обострений муковисцидоза. МИКРОБИОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ СМЫВОВ С ВЕРХНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ Проводится у детей и тех больных, у которых по различным причинам получить мокроту для исследования не удается. Забор образцов с задней стенки глотки проводится с использованием специальных стерильных шпателей, которые затем помещаются в стерильные пробирки. Образцы должны быть немедленно - 49 - доставлены в микробиологическую лабораторию, где проводится микроскопия мокроты, бактериологическое исследование и тест на чувствительность выделенных микроорганизмов к антибиотикам. Данные, полученные в ходе исследования, используются для рационального выбора антибактериальной терапии. Данные, полученные в ходе исследования, используются для рационального выбора антибактериальной терапии: - при профилактическом назначении антибиотиков и - при выборе антибактериальных средств для терапии возможных обострений муковисцидоза. КОПРОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ Для выполнения этих исследований в чистую емкость отбираются образцы кала больного (ок. 50 г). Проводится микроскопия каловых масс (выявление мышечных волокон и капель нейтрального жира) для выявления у больного стеатореи и креатореи. При значительном увеличении выраженности стеатореи и креатореи требуется пересмотреть принадлежность больного к данной модели. ИССЛЕДОВАНИЕ УРОВНЯ ЭЛАСТАЗЫ 1 В СТУЛЕ Дополнительно к копрологическому исследованию, больным с отсутствием внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы, проводится тест на содержание в каловых массах эластазы-1 (иммуноферментный анализ). Детям до 4 лет следует повторять исследование каждые 6 месяцев, более старшим – при снижении темпов роста, потере массы тела, появлении признаков синдрома мальабсорбции, для своевременного выявления развития внешнесекреторной панкреатической недостаточности и назначения адекватной заместительной терапии. Уровень эластазы-1 более 200 мкг/г кала считается нормальным; снижение концентрации эластазы-1 до 100-200 расценивается как умеренная, а менее 100 – выраженная недостаточность функции поджелудочной железы. При нормальных - 50 - показателях эластазы-1 панкреатические ферменты не назначаются, а выявление у больного недостаточности функции поджелудочной железы требует пересмотра принадлежности пациента к данной модели. РЕНТГЕНОГРАФИЯ ПРИДАТОЧНЫХ ПАЗУХ НОСА Выполняется у больных старше 4-х лет при появлении болей в области проекций придаточных пазух носа, головных болей и/или гнойного отделяемого из носовых ходов. Выявление затемнения гайморовых пазух и/или наличие в них уровней жидкости требует проведения консультации ЛОР-врача для проведения дифференциального диагноза с острым синуситом. РЕНТГЕНОГРАФИЯ ЛЕГКИХ Выполняется при подозрении на пневмонию (появление или усиление влажных хрипов над локальным участком легких), ателектаз или пневмоторакс (симптомы острой респираторной инфекции, локальное ослабление дыхания или изменение перкуторного звука над легкими). Исследование выполняют в прямой и одной из двух боковых проекциях. При анализе рентгенограмм основное внимание уделяется признакам пневмоторакса, инфильтрации легочной ткани и симптомам ателектаза. Выявление у больного рентгенологических признаков пневмонии, ателектаза или пневмоторакса требует проведения обследования и лечения в соответствии с протоколами лечения этих заболеваний. КОМПЛЕКСНОЕ УЛЬТРАЗВУКОВОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ Ультразвуковое исследование гепатобилиарной системы, поджелудочной железы, селезенки и почек выполняется при появлении у больного новых жалоб (например, тяжесть или боли в печени после приема пищи, тошнота и рвота и т.п.). Цель исследования – выявление осложнений муковисцидоза, таких как хо- 51 - лелитиаз, панкреатит, цирроз печени с портальной гипертензией. При выявлении у больного этих заболеваний дальнейшее лечение должно проводиться в соответствии с требованиями настоящего протокола и протокола терапии соответствующего заболевания. ИССЛЕДОВАНИЯ УРОВНЯ КИСЛОРОДА КРОВИ ИССЛЕДОВАНИЯ УРОВНЯ УГЛЕКИСЛОГО ГАЗА КРОВИ Проводится у больных с тяжелой бронхообструкцией (объем форсированного выдоха за первую секунду ниже 50% от должного) или при наличии цианоза. Кровь для исследования отбирается в специальный гепаринизированный катетер из артерий предплечья и кисти. При выявлении нарушений в газовом составе крови следует пересмотреть принадлежность больного к данной модели. ПРИЕМ (ОСМОТР, КОНСУЛЬТАЦИЯ) ВРАЧА ПЕДИАТРА ПОВТОРНЫЙ Проводится у детей 1-ого года жизни – 1 раз в мес., у детей старше одного года 1 раз в 3 мес. При сборе анамнеза, объективном осмотре и анализе данных инструментально-лабораторных исследований проводится оценка динамики заболевания, эффективности и безопасности лечебных мероприятий. Врач должен провести назначение или коррекцию (при необходимости) медикаментозного и немедикаментозного лечения, оценить соблюдение больным врачебных назначений. Другой целью осмотра является выявление и профилактика осложнений муковисцидоза или обострений заболевания. Выбор тактики лечения больного проводится на основании анализа данных проведенных ранее (на этапе диагностики) исследований. ПРИЕМ (ОСМОТР, КОНСУЛЬТАЦИЯ) ВРАЧА-ТЕРАПЕВТА ПОВТОРНЫЙ - 52 - Проводится 1 раз в 3 мес. При сборе анамнеза, объективном осмотре и анализе данных инструментально-лабораторных исследований проводится оценка динамики заболевания, эффективности и безопасности лечебных мероприятий. Врач должен провести назначение или коррекцию (при необходимости) медикаментозного и немедикаментозного лечения, оценить соблюдение больным врачебных назначений. Другой целью осмотра является выявление и профилактика осложнений муковисцидоза или обострений заболевания. Выбор тактики лечения больного проводится на основании анализа данных проведенных ранее (на этапе диагностики) исследований. ПРИЕМ (ОСМОТР, КОНСУЛЬТАЦИЯ) ВРАЧА-ГАСТРОЭНТЕРОЛОГА ПЕРВИЧНЫЙ Проводится у больных с впервые возникшими и/или быстро прогрессирующими кишечными проявлениями муковисцидоза (вздутие, боли в животе, частый жидкий стул и т.п.). Консультация врача гастроэнтеролога показана также в тех случаях, когда терапия кишечных проявлений муковисцидоза оказалась неэффективной. Цель консультации: проведение дифференциального диагноза между муковисцидозом и другими заболеваниями органов пищеварения (панкреатит, колит, цирроз печени и т.д.). ПРИЕМ (ОСМОТР, КОНСУЛЬТАЦИЯ) ВРАЧА-ДИЕТОЛОГА ПЕРВИЧНЫЙ Проводится у больных с симптомами нарушения питания (снижение массы тела) с целью подбора рациональной диеты для больного муковисцидозом. ПРИЕМ (ОСМОТР, КОНСУЛЬТАЦИЯ) ПЕРВИЧНЫЙ - 53 - ВРАЧА-ПСИХОТЕРАПЕВТА Проводится у больных с жалобами на депрессию и проблемы с социальной адаптацией, вызванными муковисцидом. Цель консультации – назначение лечения. ПРИЕМ (ОСМОТР, КОНСУЛЬТАЦИЯ) ВРАЧА-ОТОИНОЛЯРИНГОЛОГА ПЕРВИЧНЫЙ Проводится у больных с клиническими и рентгенологическими признаками заболеваний верхних дыхательных путей (при сохранении симптомов, несмотря на проводимое лечение). Цель консультации – уточнение лечебного подхода. ПРИЕМ (ОСМОТР, КОНСУЛЬТАЦИЯ) ВРАЧА ЛЕЧЕБНОЙ ФИЗКУЛЬТУРЫ Прием (осмотр, консультация) врача лечебной физкультуры проводятся 1 раз в 3 месяца. Задачи приема: выбор и назначение комплекса лечебной физкультуры, в том числе упражнений, направленных на улучшение дренирования бронхиального дерева, обучение больных и, в случае заболевания у детей, их родителей методам лечебной физкультуры; проверка правильности выполнения упражнений. ЛЕЧЕБНАЯ ФИЗКУЛЬТУРА ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ БРОНХОЛЕГОЧНОЙ СИСТЕМЫ Применение лечебной физкультуры является обязательным компонентом терапии больных в рамках данной модели пациента независимо от возраста. Лечебная физкультура может проводиться как в условиях поликлиники под контролем врача, так и в домашних условиях (выбор места проведения занятий определяется индивидуально, ориентируясь на возможности пациента и его способность к обучению). При проведении упражнений в домашних условиях больные или их родители должны быть адекватно обучены методике упражнений. - 54 - Обучение различным методам лечебной физкультуры должно проводиться компетентным специалистом, владеющим этими методиками и способным оценить индивидуальный статус больного, функцию легких и уровень работоспособности. Противопоказания к лечебной физкультуре в рамках данной модели пациента отсутствуют. ДЫХАТЕЛЬНЫЕ УПРАЖНЕНИЯ ДРЕНИРУЮЩИЕ Дыхательные упражнения дренирующие (кинезитерапия) являются обязательным компонентом терапии больных в рамках данной модели пациента независимо от возраста. Упражнения проводятся больными самостоятельно (у детей – при участии их родителей) в домашних условиях. Выбор методик кинезитерапии и продолжительность упражнений зависит от возраста больного и его состояния. Обязательными элементами комплекса дренирующих дыхательных упражнений являются постуральный дренаж и мануальная перкуссия грудной клетки, которые могут быть дополнены упражнениями с применением специального оборудования (флаттера, ПЕП-маски и пр.). В зависимости от возраста больного проводят: новорожденные и дети младше 5-ти лет – постуральный дренаж, мануальная перкуссия грудной клетки; 5-9 лет – постуральный дренаж, мануальная перкуссия грудной клетки, активный цикл дыхания; 9-13 лет - постуральный дренаж, мануальная перкуссия грудной клетки, активный цикл дыхания, упражнения с применением специального оборудования (флаттера, ПЕП-маски и пр.); дети старше 13 лет и взрослые - постуральный дренаж, мануальная перкуссия грудной клетки, активный цикл дыхания, упражнения с применением специального оборудования (флаттера, ПЕП-маски и пр.), аутогенный дренаж; - 55 - Противопоказания к проведению кинезитерапии в рамках данной модели пациента – отсутствуют. Упражнения прекращают при возникновении кашля или выраженной одышки. УХОД ЗА СОСУДИСТЫМ КАТЕТЕРОМ При необходимости амбулаторного лечения с применением инфузионной терапии (антибиотики) ежедневно должны проводиться процедуры ухода за сосудистым катетером. Эти процедуры осуществляются силами медицинской сестры или (после соответствующего обучения) родственниками больного. 2.2.4. Требования к лекарственной помощи амбулаторнополиклинической Наименование группы Кратность (продолжительность) лечения Препараты для лечения заболеваний орга- Согласно алгоритму нов дыхания Препараты для лечения заболеваний желу- По потребности дочно-кишечного тракта 1. Панкреатические энзимы По потребности 2. Антациды и другие противоязвенные По потребности средства 3. Средства для лечения печеночной недо- По потребности статочности Антибактериальные средства По потребности Витамины Согласно алгоритму Противоастматические препараты По потребности 2.2.5. Характеристика алгоритмов и особенностей применения медикаментов - 56 - ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ Все больные с легочной или смешанной (легочно-кишечной) формами муковисцидоза должны получать постоянное препаратами для лечения заболеваний органов дыхания с муколитическим действием. Выбор лекарственных средств этой группы осуществляется эмпирически. Первоначально назначается один из препаратов, затем переходят к применению комбинации лекарственных средств с различным фармакологическим действием. В случае индивидуальной непереносимости отдельных препаратов должна производиться их замена, но не отмена лечения. Более предпочтительным является назначение муколитиков в виде ингаляций. Назначение муколитиков внутрь менее предпочтительно, но может применяться у больных, не имеющих возможности регулярно получать ингаляции (например, при пребывании на рабочем месте или в поездке). Ингаляции проводятся при помощи небулайзера 1-3 раза в день в положении больного сидя (грудная клетка расправлена, плечи и лопатки опущены вниз), вдох через рот, выдох – через нос (у детей первых лет жизни - можно через рот). Продолжительность ингаляций не должна превышать 8-10 минут. Применение любых препаратов из числа муколитиков следует комбинировать с приемами удаления вязкой мокроты из дыхательных путей больного при проведении кинезитерапии (дренирующие дыхательные упражнения). При наличии бронхообструкции ингаляциям муколитиков должны предшествовать ингаляции бронхолитиков. ДОРНАЗА АЛЬФА (убедительность А, уровень А) – по 2,5 мг в сутки в виде ингаляций через небулайзер. 3 месяца. АЦЕТИЛЦИСТЕИН (убедительность В, уровень А) – по 30 мг/кг/сут. в 23 приема ингаляционно или внутрь. 3 месяца. АМБРОКСОЛ (убедительность В, уровень А) – по 1-2 мг/кг/сут. в 2-3 приема внутрь. 3 месяца. - 57 - ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЖЕЛУДОЧНО- КИШЕЧНОГО ТРАКТА ПАНКРЕАТИЧЕСКИЕ ЭНЗИМЫ Все пациенты муковисцидозом, у которых обнаружена стеаторея, должны постоянно получать лечение панкреатическими ферментами: ПАНКРЕАТИН в капсулах в виде микросфер (микрогранулы, микротаблетки) с рН-чувствительной оболочкой (убедительность А, уровень B) – по 20006000 Ед/кг/сутки, внутрь. 3 месяца. Средние начальные дозы: - дети грудного возраста: 4000 Ед на 100-150 мл. молока или молочной смеси; - дети старше 1 года и взрослые – 2000-6000 Ед/кг/сутки (500-1000 Ед/кг на основной прием пищи и 250-500 Ед на дополнительный прием пищи). В дальнейшем доза подвергается коррекции: при недостаточной эффективности (сохранение частого зловонного стула и стеатореи) – ее увеличивают. Однако, не следует повышать дозу ферментов до очень высокой (>18000-20000 Eд липазы / кг в сутки). Панкреатические ферменты применяются во время еды: либо вся доза непосредственно перед приемом пищи, либо в 2 приема - перед едой и между первым и вторым блюдом. Нельзя принимать препараты этой группы после еды. Если больной не может проглотить капсулу (например, маленький ребенок) капсулу можно вскрыть и принимать ее содержимое одновременно с небольшим количеством пищи. Эффективность терапии панкреатическими ферментами возрастает при одновременном применении фамотидина, ранитидина, омепрозола или эзомепрозола. Эти средства могут быть назначены при отсутствии лечебного эффекта панкреатических ферментов и наличии гиперхлоридрии. - 58 - АНТАЦИДЫ И ДРУГИЕ ПРОТИВОЯЗВЕННЫЕ СРЕДСТВА Назначаются у больных, при недостаточной эффективности панкреатических энзимов: сохранение частого зловонного стула и стеатореи при приеме высоких доз панкреатических ферментов. РАНИТИДИН (убедительность В, уровень Д) – 5-10мг/кг/сутки (детям) или по 150 мг 2 раза в день. 3 месяца. ОМЕПРОЗОЛ (убедительность В, уровень Д, доказана безопасность постоянного длительного применения только у взрослых) – по 20 мг 1-2 раза в день. 3 месяца. ЭЗОМЕПРОЗОЛ (убедительность В, уровень Д, доказана безопасность постоянного длительного применения только у взрослых) - по 20 мг 1 раз в день. 3 месяца. СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПЕЧЕНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ Показаны всем больным с гепатомегалией, синдромом холестаза. Противопоказания к назначению препаратов урсодеоксихолевой кислоты: индивидуальная непереносимость, острые воспалительные заболевания желчного пузыря. УРСОДЕЗОКСИХОЛЕВАЯ КИСЛОТА (убедительность В, уровень А). – по 20-30 мг/кг/сутки, внутрь. 3 месяца. ВИТАМИНЫ Постоянный прием жирорастворимых витаминов (A, D, E и К) показан всем больным в рамках данной модели пациента, за исключением случаев индивидуальной непереносимости отдельных препаратов. При этом суточная доза жирорастворимых витаминов для больных муковисцидозом должна превышать среднюю рекомендуемую дозу для больных с другими показаниями в 2 и более раз. - 59 - РЕТИНОЛ (убедительность А, уровень В) – по 5-10 тыс. Ед/сут., внутрь, 1 раз в сутки, 3 месяца; КАЛЬЦИФЕРОЛ (убедительность А, уровень В) – по 400-800 Ед /сут., внутрь, 1 раз в сутки, 3 месяца; ТОКОФЕРОЛ (убедительность А, уровень А) – по 200-400 мг/сут., внутрь, 1 раз в сутки, 3 месяца; ВИТАМИН K (убедительность А, уровень В) – по 5-10 мг/сут., внутрь, 1 раз в сутки, 3 месяца. АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА АЛГОРИТМ НАЗНАЧЕНИЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ВТОРИЧНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ РЕСПИРАТОРНОЙ ИНФЕКЦИИ В рамках данной модели антибактериальные средства назначаются профилактически (то есть даже при отсутствии признаков активной респираторной инфекции), только при выделении в мокроте таких возбудителей, как Pseudomonas aeruginosa и Burkholderia cepacia. Выделение других возбудителей не является показанием к назначению антибактериальных средств. Выбор препарата проводится исходя из данных чувствительности выделенного микроорганизма к антибиотикам. Кроме того, выбор антибактериальных препаратов определяется следующими положениями: - препараты для приема внутрь (как правило, ципрофлоксацин) назначаются только при первом в жизни больного выявлении Ps. aeruginosa; - при хронической синегнойной инфекции предпочтение отдается антибактериальным препаратам, назначаемым внутривенно, дополнительно назначаются ингаляции гентамицина (убедительность А, уровень В) или тобрамицина (убеди- - 60 - тельность А, уровень А) или колимицина (убедительность А, уровень А) через небулайзер; - для лечения хронической синегнойной инфекции следует применять комбинированную терапию двумя антибактериальными препаратами, обладающими синергизмом в отношении Ps. aeruginosa, например комбинация аминогликозидов (амикацин) с цефалоспоринами III-IV поколений (цефтазидим, цефепим) (убедительность А, уровень В). Препараты для комбинированной терапии нельзя смешивать в одном шприце. Комбинация двух бета-лактамных средств менее эффективна и не должная использоваться; Профилактическое назначение антибактериальных препаратов при выделении в бронхиальном секрете Ps. aeruginosa требует этапности: - если Ps. aeruginosa выделена в мокроте больного впервые, назначаются антибактериальные препараты для приема внутрь (ципрофлоксацин, (убедительность А, уровень А)) в сочетании с ингаляциями гентамицина (убедительность А, уровень В) или тобрамицина или колимицина (убедительность А, уровень А) через небулайзер. Продолжительность лечения при этом составляет 3 недели. Эффективность лечения оценивается по данным повторного микробиологического исследования. При эрадикации возбудителя дополнительное лечение не проводится; - если несмотря на 3-хнедельный прием ципрофлоксацина в мокроте повторно выделена Ps. aeruginosa больному назначаются антибактериальные препараты внутривенно (например, цефтазидим в сочетании с амикацином или тобрамицином (убедительность А, уровень А)). Эффективность лечения оценивается по данным повторного микробиологического исследования через 14 дней; - при хронической инфекции Ps. aeruginosa профилактическое лечение проводится 2-х недельными курсами 1 раз в 3 месяца. Выбор препарата зависит от данных исследования чувствительности возбудителя к антибактериальным препаратам. Для курсового лечения хронической синегнойной инфекции применяются - 61 - комбинация двух антибактериальных препаратов, например, ципрофлоксацин (или тобрамицин, гентамицин, амикацин) в сочетании с цефтазидимом, цефепимом и меропенемом (убедительность А, уровень А). Кроме того, у пациентов с хронической инфекцией Ps. aeruginosa проводится длительная терапия антибактериальными препаратами в виде ингаляций (гентамицин (убедительность А, уровень B), тобрамицин, колимицин (убедительность А, уровень А)). При выявлении в бронхиальном секрете B. cepacia также проводится профилактическое назначение антибактериальных препаратов. Выбор препарата определяется данными исследования чувствительности возбудителя к антибиотикам. Наиболее часто в этом случае применяются хлорамфеникол, ко-тримоксазол и доксициклин (убедительность B, уровень C). Внутривенные инфузии у пациентов в рамках настоящей модели могут осуществляться в домашних условиях, при условии установки внутривенного катетера и обучения больного и его родственников правилам ухода за сосудистым катетером. Если проводить внутривенные инъекции в домашних условиях возможно следует пересмотреть принадлежность больного к данной модели. ДОКСИЦИКЛИН (убедительность B, уровень C - для B. cepacia) – назначается внутрь или в/в (капельно): взрослым назначают 200 мг/сут в первый день лечения, в последующие дни - по 100-200 мг/сут. Кратность приема (или в/в инфузий) - 1-2 раза/сут. Для детей старше 8 лет и массой тела более 50 кг суточная доза для приема внутрь или введения в/в (капельно) составляет в первый день лечения 4 мг/кг. В последующие дни - 2-4 мг/кг/сут. Кратность приема (или в/в инфузии) - 1-2 раза/сут. Рекомендуемое минимальное время для в/в инфузии 100 мг доксициклина (при концентрации инфузионного раствора 0.5 мг/мл) составляет 1 ч. ЦИПРОФЛОКСАЦИН (убедительность А, уровень А) – внутрь у взрослых - по 750-1000 мг 2 раза/сут. Для в/в введения разовая доза - 200-400 мг, крат- 62 - ность введения - 2 раза/сут; продолжительность лечения - 1-2 недели, при необходимости и более. Можно вводить в/в струйно, но более предпочтительно капельное введение в течение 30 мин. У детей – 10-30мг/кг по 2 раза в сутки. Для в/в введения разовая доза 5мг/кг, кратность введения – 2 раза в сутки. КО-ТРИМОКСАЗОЛ (убедительность B, уровень C - для B. cepacia) – внутрь для взрослых и детей старше 12 лет средняя доза составляет 0.4-2 г (из расчета на сульфаметоксазол) каждые 12 ч (2 раза/сут). Внутрь для детей в возрасте 2-5 мес - по 100 мг (из расчета на сульфаметоксазол) 2 раза/сут; 1-2 лет - по 100 мг 2 раза/сут; 3-6 лет - по 200 мг 2 раза/сут; 6-12 лет - по 200-400 мг 2 раза/сут. ХЛОРАМФЕНИКОЛ (убедительность B, уровень C - для B. cepacia) – внутрь для взрослых - по 500 мг 3-4 раза/сут. Разовые дозы для детей в возрасте до 3 лет - 15 мг/кг, 3-8 лет - 150-200 мг; старше 8 лет - 200-400 мг; кратность применения - 3-4 раза/сут. ТОБРАМИЦИН (убедительность А, уровень А) - в/в для взрослых 10мг/кг/сут., в/в для детей – 8-12мг/кг/сут., кратность введения – 1-2 раза/сут. Концентрация в сыворотке крови через 1 час после введения 3-4 дозы не более 3012мкг/мл АМИКАЦИН (убедительность А, уровень А) – в/в для взрослых 700900мг/сутки, в/в для детей – 30-35мг/кг/сут., кратность введения – 1-2 раза/сут. в/в введение (струйное в течение 2 мин или капельное). Концентрация в сыворотке крови через 1 час после введения не более 30мкг/мл. ГЕНТАМИЦИН (убедительность А, уровень А) - в/в для взрослых 10мг/кг/сут., в/в для детей – 8-12мг/кг/сут., кратность введения – 1-2 раза/сут. Концентрация в сыворотке крови через 1 час после введения 3-4 дозы не более 30-12мкг/мл - 63 - ЦЕФТРИАКСОН (убедительность А, уровень А) – в/в или в/м для взрослых 3-4 г каждые 24 ч или по 1,5-2 г каждые 12 ч. Для детей 50-80 мг/кг/сут., кратность введения 1 раз/сут. ЦЕФТАЗИДИМ (убедительность А, уровень А)– вводят в/в. Взрослым - по 2-3 г каждые 8 или 12 ч. Детям 150-300мг/кг/сут., кратность введения 2-3 раза/сут. ЦЕФЕПИМ (убедительность А, уровень А) – вводят в/в. Взрослым и детям с массой тела более 40 кг при нормальной функции почек суточная доза составляет 6г. Детям – 150мг/кг/сут. Кратность введения 3 раза/сутки. ИМИПЕНЕМ (убедительность А, уровень А) – вводят в/в. Взрослым - 2-4г в сутки, детям 50-75мг/кг/сут. Кратность введения – 3-4 раза/сутки. МЕРОПЕНЕМ (убедительность А, уровень А) - вводят в/в. Взрослым - 3-6г в сутки, детям 60-120мг/кг/сут. Кратность введения – 3 раза/сутки. ПРОТИВОАСТМАТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА БРОНХОЛИТИКИ Противоастматические средства (бронхолитики) показаны больным у которых при проведении спирометрического исследования была выявлена бронхообструкция (снижение величины ОФВ1 менее 85% от должного значения). У детей младшего возраста (при невозможности проведения полноценного исследования функции внешнего дыхания) эти препараты назначаются при наличие клинических признаков бронхообструкции: тахипноэ, сухие хрипы высокого тембра и т.пд.). Противопоказания к применению бронхолитиков: индивидуальная непереносимость отдельных препаратов, в этом случае должна производится замена препарата. Бронхолитики назначаются: - для купирования одышки (сальбутамол в режиме «по требованию», (убедительность А, уровень А)); - 64 - - перед проведением кинезитерапии (сальбутамол (убедительность В, уровень С)); - в плановом порядке (при наличии обратимой бронхообструкции (прирост уровня ОФВ1 после ингаляции бронхолитика > 15%)) - сальбутамол в сочетании с ипратропиумом бромидом (убедительность А, уровень С) или пролонгированные препараты – сальметерол (убедительность В, уровень С), формотерол (убедительность С, уровень Д); - у больных с ночными эпизодами удушья и при невозможности регулярной ингаляционной терапии (пролонгированные теофиллины внутрь (убедительность С, уровень Д)); Выбор пути введения: предпочтение отдается ингаляционному введению. При назначении бронхолитиков детям до 10 лет и больным с тяжелой бронхообструкцией (ОФВ1<30% от должного) ингаляции должны проводиться при помощи небулайзера или через спейсер, оснащенный лицевой маской. Оценка эффективности лечения: клинически (об эффективности лечения свидетельствует уменьшение одышки, частоты дыхания и частоты сердечных сокращений, исчезновение сухих хрипов в легких) и по данным спирометрии (увеличение величины ОФВ1). Оценка безопасности лечения проводится по клиническим признакам и по результатам объективного осмотра (число сердечных сокращений, сердечный ритм). САЛЬБУТАМОЛ (убедительность А, уровень А) - назначают ингаляционно, по потребности, средняя разовая доза у взрослых 200 мкг при использовании дозированного аэрозоля и 2,5 мг при применении небулайзера. ИПРАТРОПИУМ БРОМИД (убедительность В, уровень С) - назначают ингаляционно, средняя доза - 20-40 мкг препарата (1-2 вдоха дозированного аэрозоля) 3 раза в сутки. - 65 - ТИОТРОПИУМ БРОМИД (убедительность С, уровень Д) - назначают ингаляционно, средняя доза - 18 мкг 1 раз в сутки (не назначается детям до 18 лет). ТЕОФИЛЛИН (убедительность С, уровень Д) – назначается внутрь. Средняя доза для взрослых и детей старше 14 лет - 300 мг 2 раза в сутки (из расчета 1015 мг/кг/сут за 2 приема с интервалом 12 ч), при необходимости - 300 мг 3 раза в сутки или 500 мг однократно, перед сном (в случае преимущественно ночных и утренних приступов). БЕРОДУАЛ (убедительность С, уровень Д) - назначают ингаляционно, по 1 вдоху 3 раза в день. САЛЬМЕТЕРОЛ (убедительность В, уровень С) - назначают ингаляционно, по 50 мкг 2 раза в сутки. ФОРМОТЕРОЛ (убедительность С, уровень Д) - назначают ингаляционно, у взрослых по 12-24 мкг 2 раза в день. У детей в возрасте 5 лет и старше препарат применятся в дозе 12 мкг 2 раза в сутки. ИНГАЛЯЦИОННЫЕ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ Ингаляционные глюкокортикостероиды показаны больным с легочными проявлениями муковисцидоза, у которых при проведении спирометрии выявлена обратимая бронхообструкция. Противопоказанием к применению этих средств является индивидуальная непереносимость отдельных препаратов, в этом случае должна производиться замена препарата. Выбор лекарственных средств: зависит от возраста больного и тяжести бронхообструкции. Так при тяжелой бронхообструкции (ОФВ1 < 50% от должного значения) ингаляционные ГКС назначаются в высоких дозах, при умеренном (ОФВ1 50-80% от должного значения) и легком (ОФВ1 > 80%) в средних и низких дозах. - 66 - При назначении этих средств детям до 10 лет и больным с тяжелой бронхообструкцией (ОФВ1<30% от должного) ингаляции должны проводиться при помощи небулайзера или через спейсер, оснащенный лицевой маской. Использование комбинированных препаратов (флютиказон в сочетании с сальметеролом (убедительность А, уровень В) или будесонид в сочетании с формотеролом (убедительность А, уровень В)) позволяет использовать более низкие дозы ингаляционных ГКС. При применении ингаляционных ГКС и комбинированных препаратов желательно использовать спейсер, обязательно полоскать полость рта после ингаляции. Оценка эффективности лечения: клинически (об эффективности лечения свидетельствует уменьшение одышки, исчезновение сухих хрипов в легких, уменьшение потребности в бронхолитиках) и по данным спирометрии (увеличение величины ОФВ1). Оценка эффективности лечения проводится примерно через 1 месяц после начала лечения. Оценка безопасности лечения: клинически и по результатам объективного осмотра (осмотр полости рта, измерение АД, роста и веса больных). БЕКЛОМЕТАЗОН (убедительность А, уровень В) – в виде ингаляций у взрослых в дозах от 200 до 2000 мкг/сут., у детей в дозах от 100 до 1500 мкг/сут. (на 2 приема). БУДЕСОНИД (убедительность А, уровень В) – в виде ингаляций у взрослых в дозах от 200 до 1500 мкг/сут., у детей в дозах от 100 до 800 мкг/сут. (на 2 приема). ФЛЮТИКАЗОН (убедительность А, уровень В) – в виде ингаляций у взрослых в дозах от 100 до 1000 мкг/сут., у детей в дозах от 100 до 500 мкг/сут. (на 2 приема). - 67 - 2.2.6. Требования к режиму труда, отдыха, лечения или реабилитации Режим труда и отдыха должен соответствовать тяжести имеющихся функциональных нарушений. Пациентам школьного возраста и взрослым можно рекомендовать занятия спортом (уроки физической культуры, футбол, волейбол, велосипедный спорт, танцы, гимнастика, баскетбол, плавание и т.д.) или домашние занятия гимнастикой утром, сразу после пробуждения, перед кинезитерапией или после возвращения из школы. Всем больным муковисцидозом (при отсутствии общих противопоказаний, таких как активная инфекция, аллергия) ежегодно должна проводиться вакцинация от гриппа. 2.2.7. Требования к уходу за пациентом и вспомогательным процедурам Специальных требований нет. 2.2.8. Требования к диетическим назначениям и ограничениям См. приложение 4. 2.2.9. Информированное добровольное согласие пациента при выполнении протокола Информированное добровольное согласие пациент дает в письменном виде. 2.2.10.Дополнительная информация для пациента и членов его семьи См. приложение №1 к настоящему протоколу ведения больных. - 68 - 2.2.11.Правила изменения требований при выполнении протокола и прекращение действия требований протокола При выявлении признаков другого заболевания, требующего проведения диагностических и лечебных мероприятий, наряду с признаками муковисцидоза медицинская помощь пациенту оказывается в соответствии с требованиями: а) раздела этого Протокола ведения больных, соответствующего лечению муковисцидоза; б) Протокола ведения больных с выявленным заболеванием/синдромом. 2.2.12.Возможные исходы и их характеристика Частота Наименование исразвития, хода % Стабилизация 90% Прогрессирование 7% Критерии признаки и Отсутствие как положительной, так и отрицательной динамики в течении муковисцидоза. Увеличение выраженности и/или появление новых симптомов муковисцидоза. - 69 - ПреемственОриентиро- ность и вочное вре- этапность мя достиже- оказания мения исхода дицинской помощи 3 мес. Регулярное (1 раз в 3 мес.) наблюдение в амбулаторных условиях. 3 мес. Ведение больного в соответствии с требованиями раздела ХХ настоящего протокола. Частота Наименование исразвития, хода % Развитие ятроген- 1% ных осложнений Развитие нового 1% заболевания, связанного с основным Летальный исход 1% ПреемственОриентиро- ность и Критерии и вочное вре- этапность признаки мя достиже- оказания мения исхода дицинской помощи Появление но- любой этап Ведение павых заболева- лечения циента в соний или осложответствии с нений, обутребованиясловленных ми соответпроводимой тествующего рапией (наприпротокола. мер, аллергическая реакция). Развитие ново- любой этап Ведение паго заболевания лечения циента в сои/или осложнеответствии с ния, связанного требованияс муковисцидоми соответзом (например, ствующего цирроз печени). протокола. Наступление любой этап смерти в ре- лечения зультате заболевания. 2.2.13.Стоимостные характеристики протокола Стоимостные характеристики определяются согласно требованиям нормативных документов. - 70 - 2.3. Модель пациента 03 нозологическая форма: Муковисцидоз; стадия: Любая; фаза: Обострение; осложнение: Без осложнений Код по МКБ-10: E84.0 Кистозный фиброз с легочными проявлениями 2.3.1. Критерии и признаки, определяющие модель пациента Подтвержденный диагноз муковисцидоза Отсутствуют признаки осложнений муковисцидоза Имеются признаки обострения муковисцидоза, не требующие госпитализации больного в стационар Критерии отличия От модели E84.1 Кистозный фиброз с кишечными проявлениями и смешанной формы E84.0 Кистозный фиброз с легочными проявлениями/E84.1 Кистозный фиброз с кишечными проявлениями Наличие только легочных проявлений муковисцидоза, которые не компенсированы применением базисной терапии. Порядок включения пациента в протокол Больные, удовлетворяющие критериям и признакам модели. 2.3.2. Требования к лечению амбулаторно-поликлиническому Кратность выполнения Код Название 01.31.009 Сбор анамнеза и жалоб общетерапевтический Визуальное исследование общетерапевтическое Перкуссия при болезнях легких и бронхов Аускультация при болезнях легких и бронхов 01.31.010 01.09.004 01.09.005 - 71 - 1 1 1 1 Код Название 02.01.001 02.03.005 11.12.009 03.016.03 Измерение массы тела Измерение роста Взятие крови из периферической вены Общий (клинический) анализ крови развернутый Исследование неспровоцированных дыхательных объемов и потоков (спирометрия) Микробиологическое исследование мокроты Микробиологическое исследование смывов с верхних дыхательных путей Рентгенография легких Определение степени насыщения кислородом гемоглобина Исследование уровня кислорода крови Исследование уровня углекислого газа в крови Прием (осмотр, консультация) врача педиатра повторный Прием (осмотр, консультация) врачатерапевта повторный Дыхательные упражнения дренирующие Назначение лекарственной терапии при заболеваниях нижних дыхательных путей и легочной ткани Уход за сосудистым катетером 12.09.001 09.09.004 09.08.001 06.09.008 12.05.032 12.05.026 12.05.033 01.031.01 01.047.01 19.09.002 25.09.001 14.12.001 Кратность выполнения 1 1 1 1 1 1 По потребности По потребности По потребности По потребности По потребности 1 1 1 1 По потребности 2.3.3. Характеристика алгоритмов и особенностей выполнения немедикаментозной помощи СБОР АНАМНЕЗА И ЖАЛОБ ОБЩЕТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ При сборе анамнеза и жалоб больного выявляют следующие особенности клинических данных: наличие у больного признаков обострения муковисцидоза с легочными проявлениями: усиление одышки и кашля, - 72 - повышение температуры тела (>380 С в течение более чем 4 часов в сутки), озноб, изменение характера мокроты (появление гнойной мокроты) и/или увеличения количества мокроты, слабость, снижение толерантности к физической нагрузке. продолжительность и вероятные причины обострения (острая респираторная инфекция, несоблюдение больным предшествующих назначений, недостаточная эффективность предшествующей терапии); Учитывая, что стабильное течение муковисцидоза также может сопровождаться респираторными симптомами (продуктивный кашель, одышка, слабость, низкая толерантность к физической нагрузке) особое внимание следует уделить тому, насколько изменилась интенсивность этих симптомов за последнее время. ВИЗУАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ОБЩЕТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ Последовательно осматривают кожные покровы лица и шеи, грудную клетку, область живота, конечности. Выявляют наличие следующих изменений: общий или локальный цианоз. Наличие у больного выраженного цианоза (в том случае, если ранее этот симптом отсутствовал) свидетельствует о развитии острой дыхательной недостаточности, в этом случае следует пересмотреть принадлежность больного к данной модели. участие в дыхании дополнительной мускулатуры также свидетельствует о наличие у больного выраженной дыхательной недостаточности. Наличие этого симптома требует пересмотра принадлежности пациента к данной модели Оценивается динамика этих симптомов по сравнению с предшествующими обращениями больного. Выявление у больного новых симптомов при осмотре может свидетельствовать о появлении осложнений муковисцидоза (дыхательная недостаточности, цирроз печени и портальная гипертензия) или об обострении - 73 - заболевания. В последнем случае требуется пересмотреть принадлежность пациента к данной модели. ПЕРКУССИЯ ПРИ БОЛЕЗНЯХ ЛЕГКИХ И БРОНХОВ При перкуссии грудной клетки выявляются такие симптомы, как коробочный перкуторный звук и участки притупления над поверхностью легких. Оценивается динамика этих симптомов по сравнению с предшествующими обращениями больного. Выявление у больного новых симптомов может свидетельствовать о появлении осложнений муковисцидоза (ателектаз, пневмоторакс) и требует проведение рентгенографии органов грудной клетки. АУСКУЛЬТАЦИЯ ПРИ БОЛЕЗНЯХ ЛЕГКИХ И БРОНХОВ При аускультации легких и бронхов выявляют наличие следующих изменений: признаки бронхообструкции: удлинение выдоха, сухие рассеянные свистящие хрипы; признаки острой и хронической инфекции нижних дыхательных путей: влажные хрипы различного тембра, шум трения плевры, ослабление дыхания. Учитывая, что при стабильном течении муковисцидоза у ряда больных также могут выслушиваться хрипы в легких особое внимание следует уделить тому, насколько изменилась интенсивность хрипов, а появлению локальной аускультативной симптоматики. ИЗМЕРЕНИЕ РОСТА и МАССЫ ТЕЛА На основании полученных при измерении роста и массы тела данных рассчитывается коэффициент масса/рост: коэффициент масса/рост = вес [кг] / (рост [метры])2 - 74 - О нарушении питания свидетельствует снижение коэффициента масса/рост <18,5 кг/м2. Другой способ оценки массы тела (применяется у детей) заключается в использовании специальных номограмм (возраст-масса-рост), при этом отклонение массы тела от нормы оценивается по величине стандартного отклонения от возрастной нормы и выражается в процентилях. Быстрое (в течении нескольких нед.) снижение массы тела более чем на 1 кг или на 5% свидетельствует об обострении муковисцидоза. Увеличение массы тела больного на фоне лечения свидетельствует об эффективности лечебных мероприятий. ВЗЯТИЕ КРОВИ ИЗ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ ВЕНЫ проводится строго натощак. С целью изучения изменений лабораторных показателей исследуются: общий клинический анализ крови; ОБЩИЙ КЛИНИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ КРОВИ РАЗВЕРНУТЫЙ Наличие лейкоцитоза с палочкоядерным сдвигом и ускорение скорости оседания эритроцитов является одним из важных симптомов респираторной инфекции. ИССЛЕДОВАНИЕ НЕСПРОВОЦИРОВАННЫХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ОБЪЕМОВ (СПИРОМЕТРИЯ) Проводится для уточнения степени обструктивных и рестриктивных нарушений функции внешнего дыхания у больных муковисцидозом. Кроме того, данные этого исследования используются для контроля эффективности и безопасности лечения: об эффективности лечения свидетельствует увеличение объема форсированного выдоха за первую секунду на стабильном уровне на фоне лечения; - 75 - о безопасности лечения свидетельствует отсутствия значимого (>15% по сравнению с исходным) снижения объема форсированного выдоха за первую секунду после проведения ингаляций, сеансов кинезитерапии и лечебной физкультуры. Снижение объема форсированного выдоха на 10% и более по сравнению с данными предшествующего исследования (за последние 3 мес.) является одним из критериев обострения муковисцидоза. О тяжелой бронхообструкции свидетельствует снижение объема форсированного выдоха до уровня <50% от должных значений. При выявлении у больного тяжелой бронхообструкции следует пересмотреть принадлежность пациента к данной модели. МИКРОБИОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ МОКРОТЫ Исследование выполняется при обращении больного (желательно взять образцы мокроты еще до начала антибактериальной терапии), а также после завершения курса антибактериальной терапии. Цели исследования: выявление возбудителя респираторной инфекции и его чувствительности к антибиотикам для рационального выбора антибактериальных средств; для оценки эффективности антибактериальной терапии: об эффективном лечении свидетельствует исчезновение (эрадикация) возбудителя при повторных исследованиях, персистирование возбудителя обычно требует продолжения лечения, а супер- или реинфекция свидетельствуют о неэффективности лечебных мероприятий. Исследование выполняется у взрослых и детей, которые могут выполнить манипуляцию. Мокрота собирается в стерильную емкость после того, как больной почистит зубы и прополощет рот большим количеством воды. Полученные образцы мокроты должны быть немедленно доставлены в микробиологическую ла- - 76 - бораторию, где проводится микроскопия мокроты, бактериологическое исследование и тест на чувствительность выделенных микроорганизмов к антибиотикам. МИКРОБИОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ СМЫВОВ С ВЕРХНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ Проводится у детей и тех больных, у которых по различным причинам получить мокроту для исследования не удается. Исследование выполняется при обращении больного (желательно взять образцы мокроты еще до начала антибактериальной терапии), а также после завершения курса антибактериальной терапии. Цели исследования: выявление возбудителя респираторной инфекции и его чувствительности к антибиотикам для рационального выбора антибактериальных средств; для оценки эффективности антибактериальной терапии: об эффективном лечении свидетельствует исчезновение (эрадикация) возбудителя при повторных исследованиях, персистирование возбудителя обычно требует продолжения лечения, а супер- или реинфекция свидетельствуют о неэффективности лечебных мероприятий. Забор образцов с задней стенки глотки проводится с использованием специальных стерильных шпателей, которые затем помещаются в стерильные пробирки. Образцы должны быть немедленно доставлены в микробиологическую лабораторию, где проводится микроскопия мокроты, бактериологическое исследование и тест на чувствительность выделенных микроорганизмов к антибиотикам. РЕНТГЕНОГРАФИЯ ЛЕГКИХ Выполняется при подозрении на пневмонию (появление или усиление влажных хрипов над локальным участком легких), ателектаз или пневмоторакс (симптомы острой респираторной инфекции, локальное ослабление дыхания или изменение перкуторного звука над легкими). Исследование выполняют в прямой - 77 - и одной из двух боковых проекциях. При анализе рентгенограмм основное внимание уделяется признакам пневмоторакса, инфильтрации легочной ткани и симптомам ателектаза. Выявление у больного рентгенологических признаков пневмонии, ателектаза или пневмоторакса требует проведения обследования и лечения в соответствии с протоколами лечения этих заболеваний. ОПРЕДЕЛЕНИЕ СТЕПЕНИ НАСЫЩЕНИЯ КИСЛОРОДОМ ГЕМОГЛОБИНА Проводится при наличии у больного признаков гипоксии (цианоз, участие в дыхании дополнительной мускулатуры, число дыхательных движений более 25 в минуту и т.д.), а также у пациентов со снижением объема форсированного выдоха за первую секунду ниже 50% от должного показателя. О наличие гипоксии свидетельствует снижение величины SaO2<90%. При снижении уровня SaO2<90% необходимо провести исследование газов артериальной крови и пересмотреть пренадлежность больного к данной модели. ИССЛЕДОВАНИЯ УРОВНЯ КИСЛОРОДА КРОВИ ИССЛЕДОВАНИЯ УРОВНЯ УГЛЕКИСЛОГО ГАЗА КРОВИ Исследования проводятся по следующим показаниям: наличие у больного с тяжелой бронхообструкции (объем форсированного выдоха за первую секунду ниже 50% от должного); наличие клинических признаков гипоксии (цианоз, участие в дыхании дополнительной мускулатуры, число дыхательных движений более 25 в минуту и т.д.); у больных с уровнем SaO2<90%. Артериальная кровь для исследования (обычно из лучевой артерии) отбирается в специальный гепаринизированный катетер. При выявлении нарушений в - 78 - газовом составе крови следует пересмотреть принадлежность больного к данной модели. Критерием наличия у больного дыхательной недостаточности является снижение уровня PaO2 < 8,0 кПа (<60 мм ртутного столба), независимо от уровня PaСO2. При снижении PaO2 < 8,0 кПа (<60 мм ртутного столба) необходимо пересмотреть принадлежность больного к данной модели. Больным, у которых на момент обследования величина PaO2 оказалась < 6.7 кПа (<50 мм ртутного столба) а уровень PaСO2 > 9,3 кПа (>70 мм ртутного столба), требуются экстренная госпитализация в отделение интенсивной терапии. ПРИЕМ (ОСМОТР, КОНСУЛЬТАЦИЯ) ВРАЧА ПЕДИАТРА ПОВТОРНЫЙ Проводится у детей 1-ого года жизни каждые 2-3 дня, а у детей старше одного года – каждые 5-7 дней. При сборе анамнеза, объективном осмотре и анализе данных инструментально-лабораторных исследований проводится оценка динамики обострения муковисцидоза, эффективности и безопасности лечебных мероприятий. Врач должен провести назначение или коррекцию (при необходимости и после получения данных микробиологического исследования) медикаментозного и немедикаментозного лечения. ПРИЕМ (ОСМОТР, КОНСУЛЬТАЦИЯ) ВРАЧА-ТЕРАПЕВТА ПОВТОРНЫЙ Проводится каждые 7 дней. При сборе анамнеза, объективном осмотре и анализе данных инструментально-лабораторных исследований проводится оценка обострения муковисцидоза, эффективности и безопасности лечебных мероприятий. - 79 - Врач должен провести назначение или коррекцию (при необходимости и после получения данных микробиологического исследования) медикаментозного и немедикаментозного лечения. ДЫХАТЕЛЬНЫЕ УПРАЖНЕНИЯ ДРЕНИРУЮЩИЕ Дыхательные упражнения дренирующие (кинезитерапия) являются обязательным компонентом терапии больных в рамках данной модели пациента независимо от возраста. Упражнения проводятся больными самостоятельно (у детей – при участии их родителей) в домашних условиях. Выбор методик кинезитерапии и продолжительность упражнений зависит от возраста больного и его состояния. Обязательными элементами комплекса дренирующих дыхательных упражнений являются постуральный дренаж и мануальная перкуссия грудной клетки, которые могут быть дополнены упражнениями с применением специального оборудования (флаттера, ПЕП-маски и пр.). В зависимости от возраста больного проводят: новорожденные и дети младше 5-ти лет – постуральный дренаж, мануальная перкуссия грудной клетки; 5-9 лет – постуральный дренаж, мануальная перкуссия грудной клетки, активный цикл дыхания; 9-13 лет - постуральный дренаж, мануальная перкуссия грудной клетки, активный цикл дыхания, упражнения с применением специального оборудования (флаттера, ПЕП-маски и пр.); дети старше 13 лет и взрослые - постуральный дренаж, мануальная перкуссия грудной клетки, активный цикл дыхания, упражнения с применением специального оборудования (флаттера, ПЕП-маски и пр.), аутогенный дренаж; Противопоказания к проведению кинезитерапии в рамках данной модели пациента – отсутствуют. - 80 - Упражнения прекращают при возникновении кашля или выраженной одышки. УХОД ЗА СОСУДИСТЫМ КАТЕТЕРОМ При необходимости амбулаторного лечения с применением инфузионной терапии (антибиотики) ежедневно должны проводиться процедуры ухода за сосудистым катетером. Эти процедуры осуществляются силами медицинской сестры или (после соответствующего обучения) родственниками больного. 2.3.4. Требования к лекарственной помощи амбулаторнополиклинической Наименование группы Кратность (продолжительность) лечения Препараты для лечения заболеваний орга- Согласно алгоритму нов дыхания Антибактериальные средства По потребности Противогрибковые средства По потребности Противоастматические средства По потребности 2.3.5. Характеристика алгоритмов и особенностей применения медикаментов ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ Все больные с обострением легочной формы муковисцидоза должны получать постоянное лечение препаратами для лечения заболеваний органов дыхания с муколитическим действием. ДОРНАЗА АЛЬФА (убедительность А, уровень А) – по 2,5 мг в сутки в виде ингаляций через небулайзер. 3 месяца. - 81 - АЦЕТИЛЦИСТЕИН – (убедительность В, уровень А) по 30 мг/кг/сут. в 23 приема ингаляционно или внутрь. 3 месяца. АМБРОКСОЛ – (убедительность В, уровень А) по 1-2 мг/кг/сут. в 2-3 приема внутрь. 3 месяца. Выбор лекарственных средств этой группы осуществляется эмпирически. Первоначально назначается один из препаратов, затем переходят к применению комбинации лекарственных средств с различным фармакологическим действием. В случае индивидуальной непереносимости отдельных препаратов должна производится их замена, но не отмена лечения. Более предпочтительным является назначение муколитиков в виде ингаляций. Назначение муколитиков внутрь менее предпочтительно, но может применяться у больных, не имеющих возможности регулярно получать ингаляции (например, при пребывании на рабочем месте или в поездке). Ингаляции проводятся при помощи небулайзера 1-3 раза в день в положении больного сидя (грудная клетка расправлена, плечи и лопатки опущены вниз), вдох через рот, выдох – через нос (у детей первых лет жизни - можно через рот). Продолжительность ингаляций не должна превышать 8-10 минут. Применение любых препаратов из числа муколитиков следует комбинировать с приемами удаления вязкой мокроты из дыхательных путей больного при проведении кинезитерапии (дренирующие дыхательные упражнения). При наличии бронхообструкции ингаляциям муколитиков должны предшествовать ингаляции бронхолитиков. АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА Антибактериальные препараты показаны все больным в рамках данной модели. Противопоказания к назначению отдельных антибактериальных препаратов определяются индивидуально и зависят от индивидуальной непереносимости (в - 82 - том числе аллергия), характера сопутствующих заболеваний (главным образом заболевания печени и почек), возраста больного. Выбор препарата зависит от вида возбудителя респираторной инфекции и его свойств (чувствительность к антибактериальным препаратам). У больных с хронической респираторной инфекцией препарат выбирают с учетом данных предыдущих микробиологических исследований. В тех случаях, когда ранее микробиологические исследования не проводились (или в ходе предшествующих исследований не были выявлены микроорганизмы), антибактериальные препараты назначаются эмпирически - с учетом чувствительности наиболее типичных для муковисцидоза возбудителей респираторной инфекции: Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae и Pseudomonas aeruginosa. Выбор пути введения: при данной модели пациента предпочтение отдается антибактериальным препаратам для назначения внутрь. При возможности установки и ухода за внутривенным катетером в домашних условиях антибактериальные препараты назначаются внутривенно. Если проводить внутривенные инъекции в домашних условиях невозможно следует пересмотреть принадлежность больного к данной модели. Оценка эффективности лечения проводиться клинически (сниже- ние/нормализация температуры тела, исчезновение/уменьшение выраженности симптомов инфекции нижних дыхательных путей). Первичная клиническая оценка эффективности антибактериальной терапии проводится через 48 часов после ее начала. Окончательная оценка эффективности антибактериальной терапии проводится после завершения курса лечения (обычно не ранее 14 дней). Для этого кроме клинических критериев используют данные повторного микробиологического исследования (эрадикация возбудителя или снижение выделения возбудителя до уровня <104 колониеобразующих единиц). Об эффективности антибактериальной терапии также свидетельствуют данные повторных анализов крови: исчезновение - 83 - лейкоцитоза, уменьшение уровня С-реактивного белка и положительная динамика при повторном рентгенологическом исследовании легких. Оценка безопасности лечения: зависит от применяемого антибактериального препарата и проводится с учетом возможных нежелательных лекарственных реакций. При лечении обострений муковисцидоза, вызванных Staphylococcus aureus (штаммы, чувствительные к оксациллину) могут применяться такие антибактериальные препараты для внутривенного введения, как оксациллин и цефтриаксон (убедительность А, уровень С). При выявлении штаммов, резистентных к оксациллину, показано назначение ванкомицина (внутривенно, капельно) в сочетании с рифампицином (внутрь, только у взрослых) или амикацином (убедительность А, уровень С). В последнем случае необходимо пересмотреть принадлежность больного к данной модели, так как инфузии ванкомицина и амикацином необходимо проводить в условиях стационара. При лечении обострений муковисцидоза, вызванных Haemophilus influenzae, внутривенно назначаются амоксициллин/клавулановая кислота или цефтриаксон (длительность лечения обычно составляет 14 дней), (убедительность А, уровень С). Выбор препарата для лечения обострений, вызванных Pseudomonas aeruginosa, проводится исходя из данных чувствительности возбудителя к антибактериальным препаратам. При этом следует применять комбинированную терапию двумя антибактериальными препаратами, обладающими синергизмом в отношении Pseudomonas aeruginosa, например: - комбинация аминогликозидов (амикацин) с цефалоспоринами III-IV поколений (цефтазидим, цефепим) (убедительность А, уровень А) или - комбинация ципрофлоксацина с цефалоспоринами III-IV поколений (цефтазидим, цефепим) (убедительность А, уровень А). - 84 - Препараты для комбинированной терапии нельзя смешивать в одном шприце. Комбинация двух бета-лактамных средств менее эффективна и не должна использоваться. Предпочтительным является внутривенный путь введения антибактериальных препаратов. Продолжительность лечения синегнойной инфекции – не менее 14 дней. В случае обострений муковисцидоза, вызванных Pseudomonas aeruginosa, целесообразно пересмотреть принадлежность больного к данной модели, так как внутривенные более целесообразно проводить в условиях стационара. Критерием прекращения антибактериальной терапии является положительная динамика симптомов обострения муковисцидоза. Оценка эффективности лечения на основании повторных микробиологических исследований менее предпочтительна, так как у части больных имеет место персистирование хронической синегнойной инфекции. Лечение должно сопровождаться постоянным контролем за нежелательными лекарственными реакциями антибактериальных препаратов: контроль концентрации аминогликозидных АБП в крови, оценка слуха и функции почек при применении аминогликозидных антибактериальных препаратов и т.д. При неэффективности первоначальной терапии следует повторить микробиологическое исследование мокроты и провести замену используемых препаратов с учетом новых данных о чувствительности Pseudomonas aeruginosa к антибиотикам. В этом случае необходимо пересмотреть принадлежность больного к данной модели и госпитализировать больного в стационар. При выборе антибиотика для лечения обострения муковисцидоза, вызванного Burkholderia cepacia, следует учитывать данные исследования чувствительности этого возбудителя к антибактериальным препаратам. При этом, наиболее часто применяются хлорамфеникол, ко-тримоксазол и доксициклин (убедительность B, уровень C). - 85 - При обострениях, вызванных другими возбудителями антибактериальная терапия проводится по общим правилам с учетом чувствительности выделенного возбудителя к антибактериальным препаратам. ОКСАЦИЛЛИН (убедительность А, уровень С) – назначается взрослым, подросткам и детям с массой тела более 40 кг - по 2г 3-4 раза/сут. Новорожденным и недоношенным детям - по 6.25 мг/кг каждые 6 ч; детям с массой тела до 40 кг - по 100мг/кг/сут. АЗИТРОМИЦИН (убедительность А, уровень С) – взрослым внутрь – 500мг 1 раз/сут; детям - 5-10 мг/кг 1 раз/сут. Продолжительность приема 3-5 дней. КЛАРИТРОМИЦИН (убедительность А, уровень С) - взрослым внутрь – по 500мг 2 раза/сут.; детям <8кг – 7,5мг 2 раза/сут.; 1-2 года – 62,5мг 2 раза/сут.; 3-6 лет – 125мг 2 раза/сут.; 7-9 лет 187,5мг 2 раза/сут.; > 10 лет 250мг 2 раза/сут. ЭРИТРОМИЦИН (убедительность А, уровень С) - у взрослых применяют в суточной дозе 1-4 г. Детям в возрасте до 3 месяцев - 20-40 мг/кг/сут; в возрасте от 4 месяцев до 18 лет - 30-50 мг/кг/сут. Кратность применения - 4 раза/сут. Принимают за 1 ч до еды или через 2-3 ч после еды. КЛИНДАМИЦИН (убедительность А, уровень С) – внутрь, взрослым - по 600 мг 4 раза/сут. Детям назначается внутрь по 20-30мг/кг/сут в 4 приема. У детей в возрасте до 1 года или массе тела 10 кг и менее следует применять по крайней мере по 37.5 мг каждые 8 ч. АМОКСИЦИЛЛИНА КЛАВУНАТ (убедительность А, уровень С) – (дозировка по амоксициллину) внутрь, по 1г 4 раза/сут. Детям 50/100мг/кг/сут. в 3-4 приема. ДОКСИЦИКЛИН (убедительность B, уровень C - для B. Cepacia, убедительность А, уровень B - для St.aureus) – назначается: взрослым назначают 200 мг/сут в первый день лечения, в последующие дни - по 100-200 мг/сут. Кратность приема- 1-2 раза/сут. Для детей старше 8 лет и массой тела более 50 кг суточная - 86 - доза для приема внутрь составляет в первый день лечения 4 мг/кг. В последующие дни - 2-4 мг/кг/сут. Кратность приема - 1-2 раза/сут. КО-ТРИМОКСАЗОЛ (убедительность B, уровень C - для B. cepacia) – внутрь для взрослых и детей старше 12 лет средняя доза составляет 0.4-2 г (из расчета на сульфаметоксазол) каждые 12 ч (2 раза/сут). Внутрь для детей в возрасте 2-5 мес - по 100 мг (из расчета на сульфаметоксазол) 2 раза/сут; 1-2 лет - по 100 мг 2 раза/сут; 3-6 лет - по 200 мг 2 раза/сут; 6-12 лет - по 200-400 мг 2 раза/сут. ВАНКОМИЦИН (убедительность А, уровень B - для метициллинрезистентного St.aureus) – вводят в/в. Взрослым по 1г 2 раза/сут. Детям 40мг/кг/сут. в 4 введения. РИФАМПИЦИН (убедительность А, уровень B - для метициллинрезистентного St.aureus) – внутрь. Взрослым по 0,6-1,2г/сут в 2-4 приема. ЦИПРОФЛОКСАЦИН (убедительность А, уровень А) – внутрь у взрослых - по 750-1000 мг 2 раза/сут. Для в/в введения разовая доза - 200-400 мг, кратность введения - 2 раза/сут; продолжительность лечения - 1-2 недели, при необходимости и более. Можно вводить в/в струйно, но более предпочтительно капельное введение в течение 30 мин. У детей – 10-30мг/кг по 2 раза в сутки. Для в/в введения разовая доза 5мг/кг, кратность введения – 2 раза в сутки. ЛEВОФЛОКСАЦИН (убедительность B, уровень D) – внутрь. Взрослым по 0,5г/сут в 1-2 приема независимо от еды. МОКСИФЛОКСАЦИН (убедительность B, уровень D) - внутрь. Взрослым по 0,4 г один раз в день независимо от приёма пищи. ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА Показания: выявление в мокроте больного грибков рода Candida и Aspergillus. - 87 - Противопоказания к назначению отдельных противогрибковых средств определяются индивидуально и зависят от индивидуальной непереносимости (в том числе аллергия), характера сопутствующих заболеваний (главным образом заболевания печени и почек), возраста больного. Выбор препарата зависит от вида и чувствительности выделенных грибков. Эмпирически при выявлении грибов рода Candida чаще назначается флуконазол, а при грибковой инвазии Aspergillus предпочтение отдается итраконазолу или амфотерицину. Выбор пути введения: в рамках данной модели пациента предпочтение отдается приему противогрибковых средств внутрь (амфотерицин – в ингаляциях). Оценка эффективности лечения проводиться клинически и по данным микробиологического исследования - эрадикация возбудителя. Оценка безопасности лечения: зависит от применяемого ЛС и проводится с учетом возможных нежелательных лекарственных реакций. ФЛУКОНАЗОЛ (убедительность А, уровень С) – внутрь. Взрослым по 50400 мг, кратность применения - 1 раз/сут. Детям 6-12мг/кг/сут 1 раз/сут. ИТРАКОНАЗОЛ (убедительность А, уровень С) – внутрь. Взрослым по 100 мг 1 раз/сут или по 200 мг 1-2 раза/сут. Детям – 5мг/кг/сут. (максимально 200мг) в 2 приема. ПРОТИВОАСТМАТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Противоастматические средства (бронхолитики) показаны больным у которых при проведении спирометрического исследования была выявлена бронхообструкция (снижение величины ОФВ1 менее 85% от должного значения). У детей младшего возраста (при невозможности проведения полноценного исследования функции внешнего дыхания) эти препараты назначаются при наличие клинических признаков бронхообструкции: тахипноэ, сухие хрипы высокого тембра и т.пд.). Противопоказания к применению бронхолитиков: индивидуальная непере- 88 - носимость отдельных препаратов, в этом случае должна производится замена препарата. Бронхолитики в рамках настоящей модели назначаются для купирования одышки (сальбутамол (убедительность А, уровень А) в режиме «по требованию») и перед проведением кинезитерапии (сальбутамол (убедительность В, уровень С)). У больных с ночными эпизодами удушья и при невозможности регулярной ингаляционной терапии применяются пролонгированные теофиллины (убедительность В, уровень С) (внутрь). Выбор пути введения: предпочтение отдается ингаляционному введению. При назначении бронхолитиков детям до 10 лет и больным с тяжелой бронхообструкцией (ОФВ1<30% от должного) ингаляции должны проводиться при помощи небулайзера или через спейсер, оснащенный лицевой маской. Оценка эффективности лечения: клинически (об эффективности лечения свидетельствует уменьшение одышки, частоты дыхания и частоты сердечных сокращений, исчезновение сухих хрипов в легких) и по данным спирометрии (увеличение величины ОФВ1). Оценка безопасности лечения проводится по клиническим признакам и по результатам объективного осмотра (число сердечных сокращений, сердечный ритм). САЛЬБУТАМОЛ (убедительность А, уровень А) - назначают ингаляционно, по потребности, средняя разовая доза у взрослых 200 мкг при использовании дозированного аэрозоля и 2,5 мг при применении небулайзера. ИПРАТРОПИУМ БРОМИД (убедительность В, уровень С) - назначают ингаляционно, средняя доза - 20-40 мкг препарата (1-2 вдоха дозированного аэрозоля) 3 раза в сутки. ТИОТРОРПИУМ БРОМИД (убедительность С, уровень Д) - назначают ингаляционно, средняя доза - 18 мкг 1 раз в сутки (не назначается детям до 18 лет). - 89 - ТЕОФИЛЛИН (убедительность С, уровень Д) – назначается внутрь. Средняя доза для взрослых и детей старше 14 лет - 300 мг 2 раза в сутки (из расчета 1015 мг/кг/сут за 2 приема с интервалом 12 ч), при необходимости - 300 мг 3 раза в сутки или 500 мг однократно, перед сном (в случае преимущественно ночных и утренних приступов). БЕРОДУАЛ (убедительность С, уровень Д) - назначают ингаляционно, по 1 вдоху 3 раза в день. САЛЬМЕТЕРОЛ (убедительность В, уровень С) - назначают ингаляционно, по 50 мкг 2 раза в сутки. ФОРМОТЕРОЛ (убедительность С, уровень Д) - назначают ингаляционно, у взрослых по 12-24 мкг 2 раза в день. У детей в возрасте 5 лет и старше препарат применятся в дозе 12 мкг 2 раза в сутки. ИНГАЛЯЦИОННЫЕ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ Ингаляционные глюкокортикостероиды показаны больные с легочными проявлениями муковисцидоза, у которых при проведении спирометрии выявлена обратимая бронхообструкция. Противопоказания к применению этих средств являются индивидуальная непереносимость отдельных препаратов, в этом случае должна производится замена препарата. Выбор лекарственных средств: зависит от возраста больного и тяжести бронхообструкции. Так при тяжелой бронхообструкции (ОФВ1 < 50% от должного значения) ингаляционные ГКС назначаются в высоких дозах, при умеренном (ОФВ1 50-80% от должного значения) и легком (ОФВ1 > 80%) в средних и низких дозах. При применении ингаляционных ГКС и комбинированных препаратов желательно использовать спейсер, обязательно полоскать полость рта после ингаляции. При наличии небулайзера, больным в период обострения более предпочтительно назначения ингаляционных ГКС через небулайзер. - 90 - Использование комбинированных препаратов (флютиказон в сочетании с сальметеролом (убедительность А, уровень В) или будесонид в сочетании с формотеролом (убедительность А, уровень В)) у больных с обострением муковисцидоза может проводиться только после консультации пульмонолога. Оценка эффективности лечения: клинически (об эффективности лечения свидетельствует уменьшение одышки, исчезновение сухих хрипов в легких, уменьшение потребности в бронхолитиках) и по данным спирометрии (увеличение величины ОФВ1). Оценка эффективности лечения проводится примерно через 1 месяц после начала лечения. Оценка безопасности лечения: клинически и по результатам объективного осмотра (осмотр полости рта, измерение АД, роста и веса больных). БЕКЛОМЕТАЗОН (убедительность А, уровень В) – в виде ингаляций (дозированная аэрозоль) у взрослых в дозах от 200 до 2000 мкг/сут., у детей в дозах от 100 до 1500 мкг/сут. (на 2 приема). БУДЕСОНИД (убедительность А, уровень В) – в виде ингаляций (дозированная аэрозоль) у взрослых в дозах от 200 до 1500 мкг/сут., у детей в дозах от 100 до 800 мкг/сут. (на 2 приема). При использовании раствора для небулайзера начальная доза для взрослых составляет 1-2 мг/сут, при необходимости в дальнейшем возможно увеличение дозы. Детям в возрасте 6 мес и старше рекомендуемая начальная доза составляет 0.25-0.5 мг/сут. Минимальная эффективная поддерживающая доза составляет, в среднем, 0.5-4 мг/сут. Минимальная поддерживающая доза у детей в возрасте 6 мес и старше составляет 0.25-2 мг/сут. ФЛЮТИКАЗОН (убедительность А, уровень В) – в виде ингаляций (дозированная аэрозоль) у взрослых в дозах от 100 до 1000 мкг/сут., у детей в дозах от 100 до 500 мкг/сут. (на 2 приема). - 91 - 2.3.6. Требования к режиму труда, отдыха, лечения или реабилитации Режим труда и отдыха должен соответствовать тяжести имеющихся функциональных нарушений. В период обострения муковисцидоза больные должны находиться в домашних условиях, на это время следует ограничить обычные физические нагрузки. 2.3.7. Требования к уходу за пациентом и вспомогательным процедурам Специальных требований нет. 2.3.8. Требования к диетическим назначениям и ограничениям См. приложение 4. 2.3.9. Информированное добровольное согласие пациента при выполнении протокола Информированное добровольное согласие пациент дает в письменном виде. 2.3.10. Дополнительная информация для пациента и членов его семьи См. приложение №1 к настоящему протоколу ведения больных. 2.3.11. Правила изменения требований при выполнении протокола и прекращение действия требований протокола При выявлении признаков другого заболевания, требующего проведения диагностических и лечебных мероприятий, наряду с признаками муковисцидоза медицинская помощь пациенту оказывается в соответствии с требованиями: а) раздела этого Протокола ведения больных, соответствующего лечению муковисцидоза; б) Протокола ведения больных с выявленным заболеванием/синдромом. - 92 - 2.3.12. Возможные исходы и их характеристика Частота Наименование исразвития, хода % Улучшение 85% Хронизация 9% Развитие ятроген- 1% ных осложнений Развитие нового 1% заболевания, связанного с основным ПреемственОриентиро- ность и Критерии и вочное вре- этапность признаки мя достиже- оказания мения исхода дицинской помощи Уменьшение 3 мес. Регулярное выраженности (1 раз в 3 симптоматики мес.) наблюбез излечения дение в амбулаторных условиях. Переход остро- 3 мес. Ведение го процесса в больного в хронический соответствии с требованиями раздела ХХ настоящего протокола. Появление но- любой этап Ведение павых заболева- лечения циента в соний или осложответствии с нений, обутребованиясловленных ми соответпроводимой тествующего рапией (наприпротокола. мер, аллергическая реакция). Развитие ново- любой этап Ведение паго заболевания лечения циента в сои/или осложнеответствии с ния, связанного требованияс муковисцидоми соответзом (например, ствующего цирроз печени). протокола. - 93 - Частота Наименование исразвития, хода % Летальный исход 4% ПреемственОриентиро- ность и Критерии и вочное вре- этапность признаки мя достиже- оказания мения исхода дицинской помощи Наступление любой этап смерти в ре- лечения зультате заболевания. 2.3.13. Стоимостные характеристики протокола Стоимостные характеристики определяются согласно требованиям нормативных документов. - 94 - 2.4. Модель пациента 04 нозологическая форма: Муковисцидоз; стадия: Любая; фаза: обострение; осложнение: Без осложнений Код по МКБ-10: E84.1 Кистозный фиброз с кишечными проявлениями 2.4.1. Критерии и признаки, определяющие модель пациента Подтвержденный диагноз муковисцидоза Отсутствуют признаки осложнений муковисцидоза Имеются признаки обострения муковисцидоза, не требующие госпитализации больного в стационар Критерии отличия от модели E84.1 Кистозный фиброз с кишечными проявлениями и смешанной формы E84.0 Кистозный фиброз с легочными проявлениями/E84.1 Кистозный фиброз с легочными проявлениями Наличие только проявлений со стороны пищеварительной системы, которые не компенсированы применением базисной терапии. Порядок включения пациента в протокол Больные, удовлетворяющие критериям и признакам модели. 2.4.2. Требования к лечению амбулаторно-поликлиническому Кратность выполнения Код Название 01.31.009 Сбор анамнеза и жалоб общетерапевтиче1 ский Визуальное исследование общетерапевти1 ческое Пальпация при болезнях печени и желче1 выводящих путей 01.31.010 01.14.003 - 95 - Кратность выполнения Код Название 01.05.003 Пальпация при болезнях органов кроветворения и крови Пальпация при болезнях толстого кишечника Измерение массы тела Измерение роста Взятие крови из периферической вены Анализ крови биохимический общетерапевтический Копрологическое исследование Комплексное ультразвуковое исследование внутренних органов Прием (осмотр, консультация) врача педиатра повторный Прием (осмотр, консультация) врачатерапевта повторный Прием (осмотр, консультация) врачагастроэнтеролога первичный Прием (осмотр, консультация) врачадиетолога первичный Назначение лекарственной терапии при заболеваниях поджелудочной железы 01.18.003 02.01.001 02.03.005 11.12.009 03.016.04 03.016.10 03.052.01 01.031.01 01.047.01 01.004.01 01.013.01 25.15.001 1 1 1 1 1 1 1 По потребности 1 1 По потребности По потребности 1 2.4.3. Характеристика алгоритмов и особенностей выполнения немедикаментозной помощи СБОР АНАМНЕЗА И ЖАЛОБ ОБЩЕТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ При сборе анамнеза и жалоб больного выявляют следующие особенности клинических данных: наличие у больного признаков обострения муковисцидоза с кишечными проявлениями: снижение аппетита, снижение массы тела; учащение стула, метеоризм, боли в животе; слабость, снижение толерантности к физической нагрузке; - 96 - наличие у больного симптомов сахарного диабета (жажда, полиурия). Сахарный диабет развивается у 7% взрослых больных муковисцидозом, это осложнение может приводить к изменению питания больных. Больные с симптомами сахарного диабета должны пройти обследование в соответствии с протоколом диагностики этого заболевания; Выясняется: динамика массы тела за последние несколько месяцев; были ли у больного в последнее время погрешности в диете; соблюдал ли больной рекомендации по амбулаторному лечению и в частности по приему панкреатических ферментов, а также насколько эффективным было проводимое лечение; наличие у больного нежелательных явлений при приеме лекарственных средств; ВИЗУАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ОБЩЕТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ Последовательно осматривают кожные покровы лица и шеи, грудную клетку, область живота, конечности. Выявляют наличие следующих изменений: увеличение объема живота, наличие сосудистых звездочек (характерно для развития цирроза) и расширенных вен передней брюшной стенки (характерно для синдрома портальной гипертензии). Оценивается динамика этих симптомов по сравнению с предшествующими обращениями больного. ПАЛЬПАЦИЯ ПРИ БОЛЕЗНЯХ ПЕЧЕНИ И ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ При пальпации определяются размеры печени и наличие болезненности при пальпации в проекции желчного пузыря. Выявление у больного новых симптомов при пальпации печени может свидетельствовать о появлении осложнений муковисцидоза. У 1-10% больных муковисцидозом в ходе заболевания может разви- 97 - ваться холелитиаз и холецистит, а у 15-25% - цирроз печени. Больные с симптомами этих заболеваний должны быть обследованы в соответствии с протоколами диагностики соответствующих заболеваний. ПАЛЬПАЦИЯ ПРИ БОЛЕЗНЯХ ОРГАНОВ КРОВЕТВОРЕНИЯ И КРОВИ У больных проводится пальпация селезенки для выявления синдрома портальной гипертензии и гиперспленизма (характерны для декомпенсированного цирроза печени). Больные, у которых пальпаторно отмечается увеличение селезенки должны быть обследованы в соответствии с протоколом диагностики цирроза печени. ПАЛЬПАЦИЯ ПРИ БОЛЕЗНЯХ ТОЛСТОГО КИШЕЧНИКА Проводится по ходу толстого кишечника (главным образом, по ходу слепой кишки). Выявление болезненности в этой зоне и/или пальпируемая увеличенная в размерах слепая кишка свидетельствуют о таком осложнении муковисцидоза, как синдрома дистальной интестинальной обструкции (встречается у 7-15% больных). При выявлении этого синдрома следует пересмотреть принадлежность больного к данной модели. ИЗМЕРЕНИЕ РОСТА и МАССЫ ТЕЛА На основании полученных при измерении роста и массы тела данных рассчитывается коэффициент масса/рост: коэффициент масса/рост = вес [кг] / (рост [метры])2 О нарушении питания свидетельствует снижение коэффициента масса/рост <18,5 кг/м2. Другой способ оценки массы тела (применяется у детей) заключается в использовании специальных номограмм (возраст-масса-рост), при этом отклонение - 98 - массы тела от нормы оценивается по величине стандартного отклонения от возрастной нормы и выражается в процентилях. Диагноз недостаточного развития, за исключением очевидно тяжелой степени нарушения питания (дистрофия), не должен базироваться на однократном измерении массы ребенка. Более целесообразно провести повторные измерения массы тела ребенка. При выявлении отставания в развитии у детей, следует также оценить значение альтернативных причин, вызывающих снижение веса и отставание в росте: патологическая беременность, недоношенность (для детей первого года жизни); наличие продолжительных детских инфекций, вороженных аномалий сердечно-сосудистой системы, неврологических, легочных или почечных заболеваний; особенности вскармливания и пищевой анамнез; непереносимость какой-либо пищи; социальные условия, влияющие на развитие ребенка, а также уровень обеспечения ухода за ребенком в семье. Быстрое (за несколько недель) снижение массы тела более чем на 1 кг или на 5% от массы тела при предыдущем осмотре характерно для обострения муковисцидоза. ВЗЯТИЕ КРОВИ ИЗ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ ВЕНЫ Проводится строго натощак. С целью изучения изменений лабораторных показателей исследуются: биохимический анализ крови. АНАЛИЗ КРОВИ БИОХИМИЧЕСКИЙ ОБЩЕТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ Для ряда больных с обострением кишечной формы муковисцидоза характерны следующие изменения в биохимическом анализа крови: - 99 - снижение уровня калия; снижение уровня общего белка, альбумина, холестерина; снижение уровня жирорастворимых витаминов A, D и E. Повышение уровня билирубина, печеночных трансаминаз и щелочной фосфатазы может указывать на заболевания печени (цирроз, стеатоз). При выявлении у больного повышения уровня билирубина и печеночных ферментов его дальнейшее обследование и лечение следует проводить в соответствии с требованиями настоящего протокола и протокола по ведению больных с соответствующими заболеваниями печени. Наряду с этим, у 10-35% больных муковисцидозом отмечается бессимптомное повышение уровня печеночных ферментов. Повышение уровня глюкозы свидетельствует о наличие у больного сахарного диабета или нарушения толерантности к глюкозе. При выявлении у больного гипергликемии его дальнейшее обследование и лечение следует проводить в соответствии с требованиями настоящего протокола и протокола по ведению больных сахарным диабетом. КОПРОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ Для выполнения этих исследований в чистую емкость отбираются образцы кала больного (ок. 50 г). Проводится микроскопия каловых масс (выявление мышечных волокон и капель нейтрального жира) для выявления у больного стеатореи и креатореи. Значительное увеличение выраженности стеатореи и креатореи свидетельствует об обострении муковисцидоза с кишечными проявлениями. На фоне адекватной заместительной терапии панкреатическими ферментами выраженность стеатореи и креатореи снижается, что используется для оценки эффективности лечения больного. КОМПЛЕКСНОЕ УЛЬТРАЗВУКОВОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ - 100 - Ультразвуковое исследование гепатобилиарной системы, поджелудочной железы, селезенки и почек выполняется при появлении у больного новых жалоб (например, тяжесть или боли в печени после приема пищи, тошнота и рвота и т.п.). Цель исследования – выявление осложнений муковисцедоза, таких как холелитиаз, панкреатит, цирроз печени с портальной гипертензией. При выявлении у больного этих заболеваний дальнейшее лечение должно проводиться в соответствии с требованиями настоящего протокола и протокола терапии соответствующего заболевания. ПРИЕМ (ОСМОТР, КОНСУЛЬТАЦИЯ) ВРАЧА ПЕДИАТРА ПОВТОРНЫЙ Проводится у детей 1-ого года жизни каждые 3 дня, а у детей старше одного года – каждые 7-10 дней. При сборе анамнеза, объективном осмотре и анализе данных инструментально-лабораторных исследований проводится оценка динамики обострения муковисцидоза, эффективности и безопасности лечебных мероприятий. Врач должен провести назначение или коррекцию (при необходимости и после получения данных копрологического исследования) медикаментозного и немедикаментозного лечения, оценить соблюдение больным врачебных назначений. Выбор тактики лечения больного проводится на основании анализа данных проведенных ранее (на этапе диагностики) исследований. ПРИЕМ (ОСМОТР, КОНСУЛЬТАЦИЯ) ВРАЧА-ТЕРАПЕВТА ПОВТОРНЫЙ Проводится каждые 7-10 дней. При сборе анамнеза, объективном осмотре и анализе данных инструментально-лабораторных исследований проводится оценка динамики обострения муковисцидоза, эффективности и безопасности лечебных мероприятий. - 101 - Врач должен провести назначение или коррекцию (при необходимости и после получения данных копрологического исследования) медикаментозного и немедикаментозного лечения, оценить соблюдение больным врачебных назначений. Выбор тактики лечения больного проводится на основании анализа данных проведенных ранее (на этапе диагностики) исследований. ПРИЕМ (ОСМОТР, КОНСУЛЬТАЦИЯ) ВРАЧА-ГАСТРОЭНТЕРОЛОГА ПЕРВИЧНЫЙ Проводится у больных с впервые возникшими и/или быстро прогрессирующими кишечными проявлениями муковисцидоза (вздутие, боли в животе, частый жидкий стул и т.п.). Консультация врача гастроэнтеролога показана также в тех случаях, когда терапия кишечных проявлений муковисцидоза оказалась неэффективной. Цель консультации: проведение дифференциального диагноза между муковисцидозом и другими заболеваниями органов пищеварения (панкреатит, колит, цирроз печени и т.д.). ПРИЕМ (ОСМОТР, КОНСУЛЬТАЦИЯ) ВРАЧА-ДИЕТОЛОГА ПЕРВИЧНЫЙ Проводится при недостаточной эффективности лечебных мероприятий с целью подбора рациональной диеты для больного муковисцидозом. 2.4.4. Требования к лекарственной помощи амбулаторнополиклинической Наименование группы Кратность (продолжительность) лечения Препараты для лечения заболеваний желу- Согласно алгоритму дочно-кишечного тракта 1. Панкреатические энзимы Согласно алгоритму 2. Антациды и другие противоязвенные По потребности средства - 102 - Наименование группы Кратность (продолжительность) лечения 3. Средства для лечения печеночной недо- По потребности статочности Витамины Согласно алгоритму 2.4.5. Характеристика алгоритмов и особенностей применения медикаментов ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЖЕЛУДОЧНО- КИШЕЧНОГО ТРАКТА: ПАНКРЕАТИЧЕСКИЕ ЭНЗИМЫ Все пациенты в рамках данной модели должны постоянно получать лечение панкреатическими ферментами: ПАНКРЕАТИН в капсулах в виде микросфер (микрогранулы, микротаблетки) с рН-чувствительной оболочкой (убедительность А, уровень B) – по 20006000 Ед/кг/сутки, внутрь. 3 месяца. Средние начальные дозы: - дети грудного возраста: 4000 Ед на 100-150 мл. молока или молочной смеси; - дети старше 1 года и взрослые – 2000-6000 Ед/кг/сутки (500-1000 Ед/кг на основной прием пищи и 250-500 Ед на дополнительный прием пищи). В ходе лечения дозировки панкреатина подвергаются коррекции: при недостаточной эффективности (сохранение частого зловонного стула и стеатореи) – их постепенно увеличивают. Однако, не следует повышать дозу ферментов до очень высокой (>18000-20000 Eд липазы / кг в сутки). Панкреатические ферменты применяются во время еды: либо вся доза непосредственно перед приемом пищи, либо в 2 приема - перед едой и между первым и вторым блюдом. Нельзя принимать препараты этой группы после еды. Если больной не может проглотить капсулу (например, маленький ребенок) капсулу - 103 - можно вскрыть и принимать ее содержимое одновременно с небольшим количеством пищи. Эффективность терапии панкреатическими ферментами возрастает при одновременном применении фамотидина, ранитидина или омепрозола. Эти средства могут быть назначены при отсутствии лечебного эффекта панкреатических ферментов и наличии гиперхлоридрии. АНТАЦИДЫ И ДРУГИЕ ПРОТИВОЯЗВЕННЫЕ СРЕДСТВА Назначаются у больных, при недостаточной эффективности панкреатических энзимов: сохранение частого зловонного стула и стеатореи при приеме высоких доз панкреатических ферментов. РАНИТИДИН (убедительность В, уровень Д) – 5-10мг/кг/сутки (детям) или по 150 мг 2 раза в день. 3 месяца. ОМЕПРОЗОЛ (убедительность В, уровень Д, доказана безопасность постоянного длительного применения только у взрослых) – по 20 мг 1-2 раза в день. 3 месяца. ЭЗОМЕПРОЗОЛ (убедительность В, уровень Д, доказана безопасность постоянного длительного применения только у взрослых) - по 20 мг 1 раз в день. 3 месяца. СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПЕЧЕНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ Показаны у больных с гепатомегалией, синдромом холестаза. Противопоказания к назначению препаратов урсодеоксихолевой кислоты: индивидуальная непереносимость, острые воспалительные заболевания желчного пузыря. УРОДЕЗОКСИХОЛЕВАЯ КИСЛОТА (убедительность В, уровень А). – по 20-30 мг/кг/сутки, внутрь. 3 месяца. - 104 - ВИТАМИНЫ Постоянный прием жирорастворимых витаминов (A, D, E и К) показан всем больным в рамках данной модели пациента, за исключением случаев индивидуальной непереносимости отдельных препаратов. При этом суточная доза жирорастворимых витаминов для больных муковисцидозом должна превышать среднюю рекомендуемую дозу для больных с другими показаниями в 2 и более раз. Об эффективности терапии можно судить по уровню жирорастворимых витаминов в плазме крови. Постоянный прием жирорастворимых витаминов (A, D, E и К) показан всем больным в рамках данной модели пациента, за исключением случаев индивидуальной непереносимости отдельных препаратов. При этом суточная доза жирорастворимых витаминов для больных муковисцидозом должна превышать среднюю рекомендуемую дозу для больных с другими показаниями в 2 и более раз. РЕТИНОЛ (убедительность А, уровень В) – по 5-10 тыс. Ед/сут., внутрь, 1 раз в сутки, 3 месяца; КАЛЬЦИФЕРОЛ (убедительность А, уровень В) – по 400-800 Ед /сут., внутрь, 1 раз в сутки, 3 месяца; ТОКОФЕРОЛ (убедительность А, уровень А) – по 200-400 мг/сут., внутрь 1, раз в сутки, 3 месяца; ВИТАМИН K (убедительность А, уровень В) – по 5-10 мг/сут., внутрь 1, раз в сутки, 3 месяца; 2.4.6. Требования к режиму труда, отдыха, лечения или реабилитации Режим труда и отдыха должен соответствовать тяжести имеющихся функциональных нарушений. Больные с тяжелым обострением муковисцидоза с кишечными проявлениями должны проходить лечение в домашних условиях. - 105 - 2.4.7. Требования к уходу за пациентом и вспомогательным процедурам Специальных требований нет. 2.4.8. Требования к диетическим назначениям и ограничениям См. приложение 4. 2.4.9. Информированное добровольное согласие пациента при выполнении протокола Информированное добровольное согласие пациент дает в письменном виде. 2.4.10. Дополнительная информация для пациента и членов его семьи См. приложение №1 к настоящему протоколу ведения больных. 2.4.11. Правила изменения требований при выполнении протокола и прекращение действия требований протокола При выявлении признаков другого заболевания, требующего проведения диагностических и лечебных мероприятий, наряду с признаками муковисцидоза медицинская помощь пациенту оказывается в соответствии с требованиями: а) раздела этого Протокола ведения больных, соответствующего лечению муковисцидоза; б) Протокола ведения больных с выявленным заболеванием/синдромом. 2.4.12. Возможные исходы и их характеристика Частота Наименование исразвития, хода % Критерии признаки - 106 - ПреемственОриентиро- ность и и вочное вре- этапность мя достиже- оказания мения исхода дицинской помощи Частота Наименование исразвития, хода % Улучшение 85% Хронизация 9% Развитие ятроген- 1% ных осложнений Развитие нового 1% заболевания, связанного с основным Летальный исход 4% ПреемственОриентиро- ность и Критерии и вочное вре- этапность признаки мя достиже- оказания мения исхода дицинской помощи Уменьшение 3 мес. Регулярное выраженности (1 раз в 3 симптоматики мес.) наблюбез излечения дение в амбулаторных условиях. Переход остро- 3 мес. Ведение го процесса в больного в хронический соответствии с требованиями раздела ХХ настоящего протокола. Появление но- любой этап Ведение павых заболева- лечения циента в соний или осложответствии с нений, обутребованиясловленных ми соответпроводимой тествующего рапией (наприпротокола. мер, аллергическая реакция). Развитие ново- любой этап Ведение паго заболевания лечения циента в сои/или осложнеответствии с ния, связанного требованияс муковисцидоми соответзом (например, ствующего цирроз печени). протокола. Наступление любой этап смерти в ре- лечения зультате заболевания. - 107 - 2.4.13. Стоимостные характеристики протокола Стоимостные характеристики определяются согласно требованиям нормативных документов. - 108 - 2.5. Модель пациента 05 нозологическая форма: Муковисцидоз; стадия: Любая; фаза: Обострение; осложнение: Без осложнений Код по МКБ-10: E84.0 Кистозный фиброз с легочными проявлениями E84.1 Кистозный фиброз с кишечными проявлениями 2.5.1. Критерии и признаки, определяющие модель пациента Подтвержденный диагноз муковисцидоза Отсутствуют признаки осложнений муковисцидоза Имеются признаки обострения муковисцидоза, требующие терапии в условиях стационара Критерии отличия от изолированных моделей E84.0 Кистозный фиброз с легочными проявлениями и E84.1 Кистозный фиброз с кишечными проявлениями Наличие любых проявлений муковисцидоза (легочные и кишечные, только легочные или только кишечные), которые не компенсируются применением базисной терапии. Порядок включения пациента в протокол Больные, удовлетворяющие критериям и признакам модели. 2.5.2. Требования к лечению в условиях стационара Код Название 01.31.009 01.31.010 01.09.004 01.09.005 Сбор анамнеза и жалоб общетерапевтический Визуальное исследование общетерапевтическое Перкуссия при болезнях легких и бронхов Аускультация при болезнях легких и бронхов - 109 - Кратность полнения 1 ежедневно ежедневно ежедневно вы- Код 01.14.003 01.05.003 01.18.003 02.01.001 02.03.005 02.09.001 02.10.002 02.31.001 11.12.009 03.016.03 03.016.04 03.016.10 нет 09.09.004 09.08.001 12.09.001 12.05.032 06.09.008 06.08.003 03.052.01 05.10.001 12.05.032 12.05.026 12.05.033 01.031.01 01.047.01 01.004.01 01.013.01 Название Кратность выполнения Пальпация при болезнях печени и желчевыводящих по потребности путей Пальпация при болезнях органов кроветворения и по потребности крови Пальпация при болезнях толстого кишечника ежедневно Измерение массы тела 2 Измерение роста 2 Измерения частоты дыхания ежедневно Измерение частоты сердцебиения ежедневно Термометрия общая ежедневно Взятие крови из периферической вены 2 Общий (клинический) анализ крови развернутый 2 Анализ крови биохимический общетерапевтиче- 2 ский Копрологическое исследование 2 Определение эластазы-1 в кале 2 Микробиологическое исследование мокроты 2 Микробиологическое исследование смывов с верх- по потребности них дыхательных путей Исследование неспровоцированных дыхательных 2 объемов и потоков (спирометрия) Определение степени насыщения кислородом гемо- по потребности глобина Рентгенография легких 2 Рентгенография придаточных пазух носа по потребности Комплексное ультразвуковое исследование внут- по потребности ренних органов Регистрация электрокардиограммы по потребности Определение степени насыщения кислородом гемо- по потребности глобина Исследование уровня кислорода крови по потребности Исследование уровня углекислого газа в крови по потребности Прием (осмотр, консультация) врача педиатра по- ежедневно вторный Прием (осмотр, консультация) врача-терапевта по- ежедневно вторный Прием (осмотр, консультация) врача- по потребности гастроэнтеролога первичный Прием (осмотр, консультация) пульмонолога по потребности - 110 - Код Название 19.09.002 Дыхательные упражнения дренирующие 14.12.001 Уход за сосудистым катетером 20.09.002 Оксигенотерапия Кратность выполнения ежедневно ежедневно по потребности 2.5.3. Характеристика алгоритмов и особенностей выполнения немедикаментозной помощи СБОР АНАМНЕЗА И ЖАЛОБ ОБЩЕТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ При сборе анамнеза и жалоб больного выявляют следующие особенности клинических данных: наличие у больного признаков обострения муковисцидоза с легочными проявлениями: усиление одышки и кашля, повышение температуры тела (>380 С в течение более чем 4 часов в сутки), озноб, изменение характера мокроты (появление гнойной мокроты) и/или увеличения количества мокроты, слабость, снижение толерантности к физической нагрузке; наличие у больного признаков обострения муковисцидоза с кишечными проявлениями: снижение аппетита, прогрессирующее снижение массы тела; учащение стула, метеоризм, боли в животе; слабость, снижение толерантности к физической нагрузке; Выясняется: продолжительность обострения; соблюдал ли больной рекомендации по амбулаторному лечению; насколько эффективно проводимое лечение; были ли у больного нежелательных явлений при приеме лекарственных средств; отмечал ли больной появление у новых симптомов заболевания, какую динамику претерпели ранее имевшие место проявления заболевания. - 111 - ВИЗУАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ОБЩЕТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ Визуальное исследование проводится при поступлении больного в стационар, а в дальнейшем ежедневно при обходе врача. При поступлении у больного последовательно осматривают кожные покровы лица и шеи, грудную клетку, область живота, конечности. Выявляют наличие следующих изменений: общий или локальный цианоз, указывающий на дыхательную недостаточность; участие в дыхании дополнительной мускулатуры, что свидетельствует о наличие у больного выраженной дыхательной недостаточности; увеличение объема живота, что характерно для кишечных проявлений муковисцидоза (декомпенсация экзокринной недостаточности поджелудочной железы, интестинальная обструкция), наличие сосудистых звездочек (характерно для развития цирроза) и расширенных вен передней брюшной стенки (характерно для синдрома портальной гипертензии); При повторных осмотрах оценивается динамика этих симптомов, особое внимание следует уделить симптомам дыхательной недостаточности. Повторные осмотры больного служат также для выявления новых симптомов, которые могут свидетельствовать об осложнениях муковисцидоза (дыхательная недостаточности, декомпенсация цирроза печени) или о прогрессировании заболевания. ПЕРКУССИЯ ПРИ БОЛЕЗНЯХ ЛЕГКИХ И БРОНХОВ Перкуссия при болезнях легких и бронхов проводится при поступлении больного, а в дальнейшем ежедневно. Наиболее важным параметром, который следует оценивать ежедневно является появление у больного тимпанического перкуторного звука. Этот симптом свидетельствует о развитии у больного спонтанного пневмоторакса. Дальнейшее обследование таких больных должно проводится в соответствии с требованиями протокола диагностики и лечения больных пневмотораксом. - 112 - АУСКУЛЬТАЦИЯ ПРИ БОЛЕЗНЯХ ЛЕГКИХ И БРОНХОВ Проводится при поступлении больного, а в дальнейшем – ежедневно. При поступлении больного внимание врача должно быть направлено на выявление следующих симптомов: симптомы бронхообструкции: удлинение выдоха, сухие рассеянные свистящие хрипы; признаки эмфиземы легких и пневмосклероза: ослабление дыхания над легкими, трескучие хрипы; признаки острой и хронической инфекции нижних дыхательных путей: влажные хрипы различного тембра, шум трения плевры, ослабление дыхания, что характерно для обострения муковисцидоза. При последующих осмотрах оценивается динамика этих симптомов: исчезновение или уменьшение выраженности хрипов у пациентов данной модели свидетельствует об эффективности лечения муко- и бронхолитиками. ПАЛЬПАЦИЯ ПРИ БОЛЕЗНЯХ ПЕЧЕНИ И ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ При поступлении больного в стационар следует пальпаторно оценить размеры печени, а также наличие болезненности при пальпации в проекции желчного пузыря. Увеличение печени и болезненности при пальпации в проекции желчного пузыря обычно указывают на наличие осложнений муковисцидоза, таких как холецистит, цирроз печени, дискинезия желчных путей. Дальнейшее обследование больных с этими симптомами должно проводиться с учетом требований соответствующих протоколов. В последующем пальпация печени и желчевыносящих путей проводится ежедневно. Увеличение печени и появление болезненности в ходе лечения в стационаре может указывать на нежелательные реакции различных лекарственных - 113 - средств (в т.ч. лекарственный гепатит на фоне применения хлорамфеникола, котримоксазола, тетрациклинов и цефтриаксона). ПАЛЬПАЦИЯ ПРИ БОЛЕЗНЯХ ОРГАНОВ КРОВЕТВОРЕНИЯ И КРОВИ Исследование проводится при поступлении больного в стационар. У больных проводится пальпация селезенки для выявления синдрома портальной гипертензии и гиперспленизма. ПАЛЬПАЦИЯ ПРИ БОЛЕЗНЯХ ТОЛСТОГО КИШЕЧНИКА Выполняется при поступлении больного в стационар, в дальнейшем ежедневно. Пальпация проводится по ходу толстого кишечника (главное внимание следует уделять пальпации по ходу слепой кишки). Выявление болезненности по ходу слепой кишки и/или пальпируемая увеличенная в размерах слепая кишка свидетельствуют о таком осложнении муковисцидоза, как синдрома дистальной интестинальной обструкции (встречается у 7-15% больных). При выявлении этого синдрома дальнейшее обследование и лечение проводится в соответствии с требованиями настоящего протокола и протокола по лечению кишечной непроходимости. Вздутие и болезненность по ходу кишечника, возникшие в процессе лечения, могут свидетельствовать о развитии таких осложнений антибактериальной терапии, как нарушение микрофлоры кишечника или псевдомембранозный колит (что требует обследования и лечения по с учетом требований соответствующих протоколов). ИЗМЕРЕНИЕ РОСТА и МАССЫ ТЕЛА Проводится при поступлении больного в стационар, в дальнейшем у детей масса тела оценивается каждые 3-4 дня, а у взрослых – 1 раз в 7-10 дней. - 114 - Первичная оценка роста и массы тела применяется для диагностики нарушений питания, характерных для больных муковисцидозом. На основании полученных при измерении роста и массы тела данных рассчитывается коэффициент масса/рост: коэффициент масса/рост = вес [кг] / (рост [метры])2 О нарушении питания свидетельствует снижение коэффициента масса/рост <18,5 кг/м2. Другой способ оценки массы тела (применяется у детей) заключается в использовании специальных номограмм (возраст-масса-рост), при этом отклонение массы тела от нормы оценивается по величине стандартного отклонения от возрастной нормы и выражается в процентилях. Быстрое (в течение нескольких недель) снижение массы тела более чем на 1 кг или на 5% свидетельствует об обострении муковисцидоза. Увеличение массы тела больного на фоне лечения свидетельствует об эффективности лечебных мероприятий. ИЗМЕРЕНИЕ ЧАСТОТЫ ДЫХАНИЯ Проводится при поступлении больного в стационар и в последующем ежедневно, а также при появлении/усилении симптомов дыхательной недостаточности. У больных с тахипноэ в исходе, нормализация числа дыхательных движений на фоне лечения свидетельствует об эффективности проводимой терапии. Тахипноэ (увеличение числа дыханий больше 25-30 в минуту) или брадипноэ (частота дыханий <12 в минуту) свидетельствуют о тяжелой дыхательной недостаточности. В этом случае дальнейшее лечение должно проводиться в условиях отделения интенсивной терапии в соответствии с протоколом терапии острой дыхательной недостаточности. ИЗМЕРЕНИЕ ЧАСТОТЫ СЕРДЦЕБИЕНИЯ - 115 - Проводится при поступлении больного в стационар и в последующем ежедневно, а также при появлении/усилении симптомов дыхательной недостаточности. У больных с тахикардией в исходе, нормализация числа сердечных сокращений на фоне лечения свидетельствует об эффективности проводимой терапии. Выраженная тахикардия (увеличение числа сердечных сокращений > 100120 в минуту) у больных с муковисцидозом чаще всего свидетельствует о тяжелой дыхательной недостаточности. В этом случае дальнейшее лечение должно проводиться в условиях отделения интенсивной терапии в соответствии с протоколом терапии острой дыхательной недостаточности. ТЕРМОМЕТРИЯ ОБЩАЯ Проводится ежедневно – дважды в день. Повышение температуры является одним из основных признаков респираторной инфекции. Снижение температуры тела через 48-72 часа после начала антибактериальной терапии является одним из главных критериев эффективности антибактериальной терапии. ВЗЯТИЕ КРОВИ ИЗ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ ВЕНЫ проводится строго натощак при поступлении больного в стационар. В дальнейшем исследование повторяется накануне выписки. При необходимости (выявление значительных нарушений биохимических и гематологических показателей) исследование может быть повторено в процессе лечения. С целью изучения изменений лабораторных показателей исследуются: общий клинический и биохимический анализ крови. ОБЩИЙ КЛИНИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ КРОВИ РАЗВЕРНУТЫЙ Выявление у больного лейкоцитоза и ускорения скорости оседания эритроцитов свидетельствует об обострении муковисцидоза. При эффективном лечении - 116 - в стационаре, к моменту выписки, число лейкоцитов и скорость оседания эритроцитов должны существенно уменьшиться или прийти в норму. АНАЛИЗ КРОВИ БИОХИМИЧЕСКИЙ ОБЩЕТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ У больных муковисцидозом определяются следующие биохимические показатели: уровень калия. Для ряда больных характерно снижение уровня, которое может потребовать заместительной инфузионной терапии в соответствии с требованиями соответствующего протокола лечения больных; уровни общего белка, альбумина, холестерина. Опираясь на эти показатели можно сделать вывод о тяжести нарушения питания у больного; уровень билирубина, печеночных трансаминаз и щелочной фосфатазы. Повышение этих показателей может свидетельствовать о нарушении функции печени вследствие сопутствующих заболеваний (цирроз печени) или токсического действия ряда антибактериальных средств (хлорамфеникол, котримоксазол, тетрациклины и цефтриаксон). При выявлении у больного повышения уровня билирубина и печеночных ферментов его дальнейшее обследование и лечение следует проводить в соответствии с требованиями настоящего протокола и протокола по ведению больных с соответствующими заболеваниями печени. Наряду с этим, у 10-35% больных муковисцидозом отмечается бессимптомное повышение уровня печеночных ферментов; уровень С-реактивного белка и уровень IgG. Повышение этих показателей может указывать на обострение респираторной инфекции. Снижение уровня С-реактивного белка через 48-72 часа после начала антибактериальной терапии свидетельствует об эффективности лечения антибиотиками. - 117 - уровень жирорастворимых витаминов A, D и E позволяет диагностировать у больного нарушение питания и контролировать эффективность заместительной терапии витаминами. уровень глюкозы. Повышение уровня глюкозы свидетельствует о наличие у больного сахарного диабета или нарушения толерантности к глюкозе (сахарный диабет встречается у 7% больных муковисцидозом, значительно чаще у этих больных наблюдается нарушение толерантности к глюкозе – 20-30%). При выявлении у больного гипергликемии его дальнейшее обследование и лечение следует проводить в соответствии с требованиями настоящего протокола и протокола по ведению больных сахарным диабетом. КОПРОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ Проводится при поступлении больного в отделение, спустя 3-4 дня после начала терапии панкреатическими ферментами или/и после изменения режима дозирования этих препаратов. Для выполнения этих исследований в чистую емкость отбираются образцы кала больного (ок. 50 г). Проводится микроскопия каловых масс (выявление мышечных волокон и капель нейтрального жира) для выявления у больного стеатореи и креатореи. Значительное увеличение выраженности стеатореи и креатореи свидетельствует об обострении муковисцидоза с кишечными проявлениями. На фоне адекватной заместительной терапии панкреатическими ферментами выраженность стеатореи и креатореи снижается, что используется для оценки эффективности лечения больного. ИССЛЕДОВАНИЕ УРОВНЯ ЭЛАСТАЗЫ 1 В КАЛЕ Проводится дополнительно к копрологическому исследованию, больным с диагнозом легочной формы муковисцидоза при выявлении у них снижения темпов роста, потере массы тела, появлении признаков синдрома мальабсорбции. - 118 - Исследование необходимо для своевременного выявления развития внешнесекреторной панкреатической недостаточности и назначения адекватной заместительной терапии. Уровень эластазы-1 более 200 мкг/г кала считается нормальным; снижение концентрации эластазы-1 до 100-200 расценивается как умеренная, а менее 100 – выраженная недостаточность функции поджелудочной железы. При нормальных показателях эластазы-1 панкреатические ферменты не назначаются. МИКРОБИОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ МОКРОТЫ Исследование выполняется при поступлении больного в стационар (желательно взять образцы мокроты еще до начала антибактериальной терапии), а также после завершения курса антибактериальной терапии. Цели исследования: выявление возбудителя респираторной инфекции и его чувствительности к антибиотикам для рационального выбора антибактериальных средств; для оценки эффективности антибактериальной терапии: об эффективном лечении свидетельствует исчезновение (эрадикация) возбудителя при повторных исследованиях, персистирование возбудителя обычно требует продолжения лечения, а супер- или реинфекция свидетельствуют о неэффективности лечебных мероприятий. Исследование выполняется у взрослых и тех детей, которые могут выполнить манипуляцию (откашливание мокроты). Мокрота собирается в стерильную емкость после того, как больной почистит зубы и прополощет рот большим количеством воды. Полученные образцы мокроты должны быть немедленно доставлены в микробиологическую лабораторию, где проводится микроскопия мокроты, бактериологическое исследование и тест на чувствительность выделенных микроорганизмов к антибиотикам. МИКРОБИОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ СМЫВОВ С ВЕРХНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ - 119 - Проводится у детей и тех больных, у которых по различным причинам получить мокроту для исследования не удается. Исследование выполняется при поступлении больного в стационар (желательно взять образцы мокроты еще до начала антибактериальной терапии), а также после завершения курса антибактериальной терапии. Цели исследования: выявление возбудителя респираторной инфекции и его чувствительности к антибиотикам для рационального выбора антибактериальных средств; для оценки эффективности антибактериальной терапии: об эффективном лечении свидетельствует исчезновение (эрадикация) возбудителя при повторных исследованиях, персистирование возбудителя обычно требует продолжения лечения, а супер- или реинфекция свидетельствуют о неэффективности лечебных мероприятий. Забор образцов с задней стенки глотки проводится с использованием специальных стерильных шпателей, которые затем помещаются в стерильные пробирки. Образцы должны быть немедленно доставлены в микробиологическую лабораторию, где проводится микроскопия мокроты, бактериологическое исследование и тест на чувствительность выделенных микроорганизмов к антибиотикам. ИССЛЕДОВАНИЕ НЕСПРОВОЦИРОВАННЫХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ОБЪЕМОВ (СПИРОМЕТРИЯ) Проводится при поступлении больного в стационар. Дополнительно исследование проводится для контроля эффективности и безопасности лечения: после назначения муко- и бронхолитиков и после проведения кинезитерапии, а также накануне выписки больного из стационара. Об эффективном лечении свидетельствует увеличение объема форсированного выдоха за первую секунду по сравнению с исходной (до лечения) величиной. О безопасности лечения свидетельствует отсутствия значимого (>15% по сравне- - 120 - нию с исходным) снижения объема форсированного выдоха за первую секунду после проведения ингаляций или сеансов кинезитерапии. Перед исследованием больные должны воздержаться от приема бронхорасширяющих препаратов (ингаляционные β2-агонисты не менее 4-6 часов, а теофиллин – за 24 часа до проведения исследования). Исследование проводится в положении больного сидя с использованием носового зажима. Исследование включает не менее трех попыток (максимальное число попыток – 8) форсированного выдоха, при этом продолжительность форсированного выдоха должна превышать 6 секунд. Две лучшие попытки должны отличаться друг от друга по величине объема форсированного выдоха за первую секунду не более чем на 5%. Снижение объема форсированного выдоха на 10% и более по сравнению с данными предшествующего исследования является одним из критериев обострения муковисцидоза. РЕНТГЕНОГРАФИЯ ЛЕГКИХ Рентгенография легких выполняется у всех больных при поступлении в стационар. Желательно провести сравнения полученных рентгенограмм с данными предшествующих рентгенологических исследований. При анализе рентгенограмм основное внимание уделяется: динамике рентгенологической картины за последнее время, выявлению признаков осложнений муковисцидоза (пневмоторакс, ателектаз и т д.). Выявление у больного рентгенологических признаков пневмонии, ателектаза или пневмоторакса требует проведения обследования и лечения в соответствии с протоколами лечения этих заболеваний. Исследование выполняют в прямой и одной из двух боковых проекциях. При выявлении у больного рентгенологических признаков острой респираторной инфекции (инфильтрация легочной ткани) накануне выписки больного из стационара должно быть проведено контрольное рентгенологическое исследование. - 121 - Рентгенографическое исследование повторяется также при неэффективности антибактериальной терапии и/или при отрицательной динамике клинических симптомов. РЕНТГЕНОГРАФИЯ ПРИДАТОЧНЫХ ПАЗУХ НОСА Выполняется у больных старше 4-х лет при появлении болей в области проекций придаточных пазух носа, головных болей и/или гнойного отделяемого из носовых ходов. Выявление затемнения гайморовых пазух или наличие в них уровней жидкости требует проведения консультации ЛОР-врача для проведения дифференциального диагноза с острым синуситом. КОМПЛЕКСНОЕ УЛЬТРАЗВУКОВОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ Ультразвуковое исследование гепатобилиарной системы, поджелудочной железы, селезенки и почек выполняется при появлении у больного новых жалоб (например, тяжесть или боли в печени после приема пищи, тошнота и рвота и т.п.). Цель исследования – выявление осложнений муковисцидоза, таких как холелитиаз, панкреатит, цирроз печени с портальной гипертензией. При выявлении у больного этих заболеваний дальнейшее лечение должно проводиться в соответствии с требованиями настоящего протокола и протокола терапии соответствующего заболевания. РЕГИСТРАЦИЯ ЭЛЕКТРОКАРДИОГРАММЫ Проводится всем пациентам, для диагностики возможных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (нарушения ритма на фоне гипоксии и применения β2-агонистов). - 122 - ОПРЕДЕЛЕНИЕ СТЕПЕНИ НАСЫЩЕНИЯ КИСЛОРОДОМ ГЕМОГЛОБИНА Проводится по потребности при наличии у больного признаков гипоксии (цианоз, участие в дыхании дополнительной мускулатуры, число дыхательных движений более 25 в минуту и т.д.), а также у пациентов со снижением объема форсированного выдоха за первую секунду ниже 50% от должного показателя. О наличие гипоксии свидетельствует снижение величины SaO2<90%. При снижении уровня SaO2<90% необходимо провести исследование газов артериальной крови. ИССЛЕДОВАНИЯ УРОВНЯ КИСЛОРОДА КРОВИ ИССЛЕДОВАНИЯ УРОВНЯ УГЛЕКИСЛОГО ГАЗА КРОВИ Исследования проводятся по следующим показаниям: наличие у больного с тяжелой бронхообструкции (объем форсированного выдоха за первую секунду ниже 50% от должного); наличие клинических признаков гипоксии (цианоз, участие в дыхании дополнительной мускулатуры, число дыхательных движений более 25 в минуту и т.д.); у больных с уровнем SaO2<90%. Артериальная кровь для исследования (обычно из лучевой артерии) отбирается в специальный гепаринизированный катетер. При выявлении нарушений в газовом составе крови следует пересмотреть принадлежность больного к данной модели. Критерием наличия у больного дыхательной недостаточности является снижение уровня PaO2 < 8,0 кПа (<60 мм ртутного столба), независимо от уровня PaСO2. При снижении PaO2 < 8,0 кПа (<60 мм ртутного столба) дальнейшее лечение больного должно проходить в соответствии с требованиями настоящего протокола и протокола терапии больных дыхательной недостаточностью. - 123 - Больным, у которых на момент обследования величина PaO2 оказалась < 6.7 кПа (<50 мм ртутного столба) а уровень PaСO2 > 9,3 кПа (>70 мм ртутного столба), требуются экстренная госпитализация в отделение интенсивной терапии. ПРИЕМ (ОСМОТР, КОНСУЛЬТАЦИЯ) ВРАЧА ПЕДИАТРА ПОВТОРНЫЙ Проводится ежедневно (при ухудшении состояния – чаще). При сборе жалоб, объективном осмотре и анализе данных инструментально-лабораторных исследований проводится оценка динамики заболевания, эффективности и безопасности лечебных мероприятий. Врач должен провести назначение или коррекцию (при необходимости) медикаментозного и немедикаментозного лечения, другой целью осмотра является выявление и профилактика осложнений муковисцидоза. Выбор тактики лечения больного проводится на основании анализа данных проведенных ранее (на этапе диагностики) исследований. ПРИЕМ (ОСМОТР, КОНСУЛЬТАЦИЯ) ВРАЧА-ТЕРАПЕВТА ПОВТОРНЫЙ Проводится ежедневно (при ухудшении состояния – чаще). При сборе жалоб, объективном осмотре и анализе данных инструментально-лабораторных исследований проводится оценка динамики заболевания, эффективности и безопасности лечебных мероприятий. Врач должен провести назначение или коррекцию (при необходимости) медикаментозного и немедикаментозного лечения, другой целью осмотра является выявление и профилактика осложнений муковисцидоза. Выбор тактики лечения больного проводится на основании анализа данных проведенных ранее (на этапе диагностики) исследований. - 124 - ПРИЕМ (ОСМОТР, КОНСУЛЬТАЦИЯ) ВРАЧА-ГАСТРОЭНТЕРОЛОГА ПЕРВИЧНЫЙ Проводится у больных с впервые возникшими и/или быстро прогрессирующими кишечными проявлениями муковисцидоза (вздутие, боли в животе, частый жидкий стул и т.п.). Консультация врача гастроэнтеролога показана также в тех случаях, когда терапия кишечных проявлений муковисцидоза оказалась неэффективной. Цель консультации: проведение дифференциального диагноза между муковисцидозом и другими заболеваниями органов пищеварения (панкреатит, колит, цирроз печени и т.д.). ПРИЕМ (ОСМОТР, КОНСУЛЬТАЦИЯ) ВРАЧА-ДИЕТОЛОГА ПЕРВИЧНЫЙ Проводится у больных с симптомами нарушения питания (снижение массы тела) с целью подбора рациональной диеты для больного муковисцидозом. ДЫХАТЕЛЬНЫЕ УПРАЖНЕНИЯ ДРЕНИРУЮЩИЕ Дыхательные упражнения дренирующие (кинезитерапия) являются обязательным компонентом терапии больных в рамках данной модели пациента независимо от возраста. Упражнения проводятся больными самостоятельно или при участии ЛФК. Выбор методик кинезитерапии и продолжительность упражнений зависит от возраста больного и его состояния. Обязательными элементами комплекса дренирующих дыхательных упражнений являются постуральный дренаж и мануальная перкуссия грудной клетки, которые могут быть дополнены упражнениями с применением специального оборудования (флаттера, ПЕП-маски и пр.). В зависимости от возраста больного проводят: новорожденные и дети младше 5-ти лет – постуральный дренаж, мануальная перкуссия грудной клетки; - 125 - 5-9 лет – постуральный дренаж, мануальная перкуссия грудной клетки, активный цикл дыхания; 9-13 лет - постуральный дренаж, мануальная перкуссия грудной клетки, активный цикл дыхания, упражнения с применением специального оборудования (флаттера, ПЕП-маски и пр.); дети старше 13 лет и взрослые - постуральный дренаж, мануальная перкуссия грудной клетки, активный цикл дыхания, упражнения с применением специального оборудования (флаттера, ПЕП-маски и пр.), аутогенный дренаж; Упражнения прекращают при возникновении кашля или выраженной одышки. Противопоказания к проведению кинезитерапии в рамках данной модели: появление выраженного утомления или нарастание явлений дыхательной недостаточности после проведения упражнений. УХОД ЗА СОСУДИСТЫМ КАТЕТЕРОМ Уход за сосудистым катетером выполняется в стационаре средним медицинским персоналом. Специфических для больных муковисцидозом особенностей у этой процедуры – нет. ОКСИГЕНОТЕРАПИЯ Показания: ингаляции кислорода показаны при раО2 < 60 мм Hg, либо снижением насыщения гемоглобина артериальной крови кислородом SaО2< 90%. Противопоказания – отсутствуют. Выбор метода: Оптимальной является прерывистая схема ингаляции под контролем газов артериальной крови. При любом методе ингаляции (носовые катетеры, маски, маски с расходным мешком или ИВЛ) обязательно увлажнение (а при возможности и согревание) газовой смеси. - 126 - При снижении раО2 < 60 мм Hg, либо при уменьшении насыщения гемоглобина артериальной крови кислородом < 90% - следует немедленно начать ингаляцию кислорода через носовые катетеры или маску. Контроль эффективности оксигенотерапии проводится путем повторных измерений газового состава артериальной крови и сатурации. Если первоначальная кислородотерапия является эффективной и показатели ГАК стабилизировались на приемлемом уровне, то следует подобрать минимальную концентрацию кислорода во вдыхаемой смеси, обеспечивающую адекватный газовый состав крови. В любом случае не следует длительно назначать смесь с содержанием кислорода > 60% Если несмотря на описанные выше мероприятия частота дыхания больного превышает 24-25 в мин., в акте дыхания принимает участие дополнительная мускулатура и (или) не удается поддержать величины раО2 на уровне > 60 мм Hg, и SaО2 на уровне >90% следует проводить вентиляцию с постоянным положительным давлением в дыхательных путях, а при неэффективности – показана интубация трахеи и перевод на ИВЛ. В этом случае лечение пациента проводится в соответствии с требованиями протокола по проведению ИВЛ. Цель кислородотерапии – поддержание величины раО2 на уровне > 60 мм Hg, и SaО2 на уровне >90% и обеспечение субъективного комфорта больного (отсутствие одышки в покое). Вместе с тем не следует стремиться достижения максимальных показателей сатурации, путем увеличения концентрации кислорода во вдыхаемой смеси. Параллельно с назначением кислорода больной должен продолжать ингаляции бронхо- и муколитиков (возможно использование небулайзеров, обеспечивающих подачу кислородной смеси). Оценка эффективности производится опираясь с учетом данных пульсоксиметрии и повторных исследований газового состава крови. а также клинически - 127 - (выраженность одышки, частота дыхательных движений, участие дополнительных мышц в акте дыхания. Оценка безопасности специфических процедур оценки безопасности – не существует. 2.5.4. Требования к лекарственной помощи в стационаре Наименование группы Кратность (продолжительность) лечения Препараты для лечения заболеваний орга- Согласно алгоритму нов дыхания Препараты для лечения заболеваний желу- По потребности дочно-кишечного тракта 1. Панкреатические энзимы По потребности 2. Антациды и другие противоязвенные По потребности средства 3. Средства для лечения печеночной недо- По потребности статочности Антибактериальные средства По потребности Противогрибковые средства По потребности Витамины Согласно алгоритму Противоастматические препараты По потребности 2.5.5. Характеристика алгоритмов и особенностей применения медикаментов ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ Все больные с обострением легочной или смешанной (легочно-кишечной) формами муковисцидоза должны получать препараты для лечения заболеваний органов дыхания с муколитическим действием. ДОРНАЗА АЛЬФА (убедительность А, уровень А) – по 2,5 мг в сутки в виде ингаляций через небулайзер. АЦЕТИЛЦИСТЕИН (убедительность В, уровень А) – по 30 мг/кг/сут. в 23 приема ингаляционно или внутрь. - 128 - АМБРОКСОЛ (убедительность В, уровень А) – по 1-2 мг/кг/сут. в 2-3 приема внутрь. Выбор лекарственных средств этой группы осуществляется эмпирически. Первоначально назначается один из препаратов, затем переходят к применению комбинации лекарственных средств с различным фармакологическим действием. В случае индивидуальной непереносимости отдельных препаратов должна производиться их замена, но не отмена лечения. Более предпочтительным является назначение муколитиков в виде ингаляций. Назначение муколитиков внутрь менее предпочтительно, но может применяться у больных, не имеющих возможности регулярно получать ингаляции (например, при пребывании на рабочем месте или в поездке). Ингаляции проводятся при помощи небулайзера 1-3 раза в день в положении больного сидя (грудная клетка расправлена, плечи и лопатки опущены вниз), вдох через рот, выдох – через нос (у детей первых лет жизни - можно через рот). Продолжительность ингаляций не должна превышать 8-10 минут. Применение любых препаратов из числа муколитиков следует комбинировать с приемами удаления вязкой мокроты из дыхательных путей больного при проведении кинезитерапии (дренирующие дыхательные упражнения). При наличии бронхообструкции ингаляциям муколитиков должны предшествовать ингаляции бронхолитиков. ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЖЕЛУДОЧНО- КИШЕЧНОГО ТРАКТА ПАНКРЕАТИЧЕСКИЕ ЭНЗИМЫ Все пациенты муковисцидозом, у которых обнаружена стеаторея, должны постоянно получать лечение панкреатическими ферментами: - 129 - ПАНКРЕАТИН – в капсулах в виде микросфер (микрогранулы, микротаблетки) с рН-чувствительной оболочкой (убедительность А, уровень B) – по 20006000 Ед/кг/сутки, внутрь. 3 месяца. Средние начальные дозы: дети грудного возраста: 4000 Ед на 100-150 мл. молока или молочной смеси; дети старше 1 года и взрослые – 2000-6000 Ед/кг/сутки (500-1000 Ед/кг на основной прием пищи и 250-500 Ед на дополнительный прием пищи). В дальнейшем доза подвергается коррекции: при недостаточной эффективности (сохранение частого зловонного стула и стеатореи) – ее увеличивают. Однако, не следует повышать дозу ферментов до очень высокой (>18000-20000 Eд липазы / кг в сутки). Панкреатические ферменты применяются во время еды: либо вся доза непосредственно перед приемом пищи, либо в 2 приема - перед едой и между первым и вторым блюдом. Нельзя принимать препараты этой группы после еды. Если больной не может проглотить капсулу (например, маленький ребенок) капсулу можно вскрыть и принимать ее содержимое одновременно с небольшим количеством пищи. Эффективность терапии панкреатическими ферментами возрастает при одновременном применении фамотидина, ранитидина, омепрозола или эзомепрозола. Эти средства могут быть назначены при отсутствии лечебного эффекта панкреатических ферментов и наличии гиперхлоргидрии. Для оценки эффективности терапии проводят повторные копрологические исследования. Снижение выраженности стеатореи свидетельствует об эффективности лечения. АНТАЦИДЫ И ДРУГИЕ ПРОТИВОЯЗВЕННЫЕ СРЕДСТВА Назначаются у больных, при недостаточной эффективности панкреатических энзимов: сохранение частого зловонного стула и стеатореи при приеме высоких доз панкреатических ферментов. - 130 - РАНИТИДИН (убедительность В, уровень Д) – 5-10мг/кг/сутки (детям) или по 150 мг 2 раза в день. 3 месяца. ОМЕПРОЗОЛ (убедительность В, уровень Д, доказана безопасность постоянного длительного применения только у взрослых) – по 20 мг 1-2 раза в день. 3 месяца. ЭЗОМЕПРОЗОЛ (убедительность В, уровень Д, доказана безопасность постоянного длительного применения только у взрослых) - по 20 мг 1 раз в день. 3 месяца. СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПЕЧЕНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ Показаны всем больным с гепатомегалией, синдромом холестаза. Противопоказания к назначению препаратов урсодезоксихолевой кислоты: индивидуальная непереносимость, острые воспалительные заболевания желчного пузыря. УРСОДЕЗОКСИХОЛЕВАЯ КИСЛОТА (убедительность В, уровень А) – по 20-30 мг/кг/сутки, внутрь. 3 месяца. ВИТАМИНЫ Жирорастворимые витамины (A, D, E и К) показан всем больным в рамках данной модели пациента, за исключением случаев индивидуальной непереносимости отдельных препаратов. При этом суточная доза жирорастворимых витаминов для больных муковисцидозом должна превышать среднюю рекомендуемую дозу для больных с другими показаниями в 2 и более раз. Об эффективности лечения можно судить по уровню витаминов в плазме крови. РЕТИНОЛ (убедительность А, уровень В) – по 5-10 тыс. Ед/сут., внутрь, 1 раз в сутки; - 131 - КАЛЬЦИФЕРОЛ (убедительность А, уровень В) – по 400-800 Ед /сут., внутрь, 1 раз в сутки; ТОКОФЕРОЛ (убедительность А, уровень А) – по 200-400 мг/сут., внутрь 1 раз в сутки; ВИТАМИН K (убедительность А, уровень В) – по 5-10 мг/сут., внутрь, 1 раз в сутки. АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА В рамках данной модели антибактериальные средства назначаются при обострении муковисцидоза с легочными проявлениями. Выбор препарата зависит от вида возбудителя респираторной инфекции и его свойств (чувствительность к антибактериальным препаратам). У больных с хронической респираторной инфекцией препарат выбирают с учетом данных предыдущих микробиологических исследований. В тех случаях, когда ранее микробиологические исследования не проводились (или в ходе предшествующих исследований не были выявлены микроорганизмы), антибактериальные препараты назначаются эмпирически - с учетом чувствительности наиболее типичных для муковисцидоза возбудителей респираторной инфекции: Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae и Pseudomonas aeruginosa. Противопоказания к назначению отдельных антибактериальных препаратов определяются индивидуально и зависят от индивидуальной непереносимости (в том числе аллергия), характера сопутствующих заболеваний (главным образом заболевания печени и почек), возраста больного. Выбор пути введения: при данной модели пациента предпочтение отдается антибактериальным препаратам для назначения внутривенно. Оценка эффективности лечения проводиться клинически (сниже- ние/нормализация температуры тела, исчезновение/уменьшение выраженности симптомов инфекции нижних дыхательных путей). Первичная клиническая оцен- 132 - ка эффективности антибактериальной терапии проводится через 48 часов после ее начала. Окончательная оценка эффективности антибактериальной терапии проводится после завершения курса лечения (обычно через 10-14 дней). Для этого кроме клинических критериев используют данные повторного микробиологического исследования (эрадикация возбудителя или снижение выделения возбудителя до уровня <104 колониеобразующих единиц). Об эффективности антибактериальной терапии также свидетельствуют данные повторных анализов крови: исчезновение лейкоцитоза, уменьшение уровня С-реактивного белка и положительная динамика при повторном рентгенологическом исследовании легких. Оценка безопасности лечения: зависит от применяемого антибактериального препарата и проводится с учетом возможных нежелательных лекарственных реакций. При лечении обострений муковисцидоза, вызванных Staphylococcus aureus (штаммы, чувствительные к оксациллину) могут применяться такие антибактериальные препараты для внутривенного введения, как оксациллин и цефтриаксон (убедительность А, уровень С). При выявлении штаммов, резистентных к оксациллину, показано назначение ванкомицина (внутривенно, капельно) в сочетании с рифампицином (внутрь, только у взрослых) или амикацином (убедительность А, уровень С). При лечении обострений муковисцидоза, вызванных Haemophilus influenzae, внутривенно назначаются амоксициллин/клавулановая кислота или цефтриаксон (длительность лечения обычно составляет не менее 14 дней) (убедительность А, уровень С). Выбор препарата для лечения обострений, вызванных Pseudomonas aeruginosa, проводится исходя из данных чувствительности возбудителя к антибактериальным препаратам. При этом следует применять комбинированную тера- - 133 - пию двумя антибактериальными препаратами, обладающими синергизмом в отношении Pseudomonas aeruginosa, например: комбинация аминогликозидов (амикацин) с цефалоспоринами III-IV поколений (цефтазидим, цефепим) (убедительность А, уровень В) или комбинация ципрофлоксацина с цефалоспоринами III-IV поколений (цефтазидим, цефепим) (убедительность А, уровень В). Препараты для комбинированной терапии нельзя смешивать в одном шприце. Комбинация двух бета-лактамных средств менее эффективна и не должна использоваться. Продолжительность лечения синегнойной инфекции – не менее 14 дней. Критерием прекращения антибактериальной терапии является положительная динамика симптомов обострения муковисцидоза. Оценка эффективности лечения на основании повторных микробиологических исследований менее предпочтительна, так как у части больных имеет место персистирование хронической синегнойной инфекции. Лечение инфекции, вызванной Pseudomonas aeruginosa, должно сопровождаться постоянным контролем за нежелательными лекарственными реакциями антибактериальных препаратов: контроль концентрации аминогликозидных АБП в крови, оценка слуха и функции почек при применении аминогликозидных антибактериальных препаратов и т.д. При неэффективности первоначальной терапии следует повторить микробиологическое исследование мокроты и провести замену используемых препаратов с учетом новых данных о чувствительности Pseudomonas aeruginosa к антибиотикам. При выборе антибиотика для лечения обострения муковисцидоза, вызванного Burkholderia cepacia следует учитывать данные исследования чувствительности этого возбудителя к антибактериальным препаратам. При этом наиболее часто применяются хлорамфеникол, ко-тримоксазол и доксициклин (убедительность B, уровень C). - 134 - При обострениях, вызванных другими возбудителями антибактериальная терапия проводится по общим правилам с учетом чувствительности выделенного возбудителя к антибактериальным препаратам. ДОКСИЦИКЛИН (убедительность B, уровень C - для B. Cepacia, убедительность А, уровень B - для St.aureus) – назначается внутрь или в/в (капельно): взрослым назначают 200 мг/сут в первый день лечения, в последующие дни - по 100-200 мг/сут. Кратность приема (или в/в инфузий) - 1-2 раза/сут. Для детей старше 8 лет и массой тела более 50 кг суточная доза для приема внутрь или введения в/в (капельно) составляет в первый день лечения 4 мг/кг. В последующие дни - 2-4 мг/кг/сут. Кратность приема (или в/в инфузии) - 1-2 раза/сут. Рекомендуемое минимальное время для в/в инфузии 100 мг доксициклина (при концентрации инфузионного раствора 0.5 мг/мл) составляет 1 ч. ЦИПРОФЛОКСАЦИН (убедительность А, уровень А) – внутрь у взрослых - по 750-1000 мг 2 раза/сут. Для в/в введения разовая доза - 200-400 мг, кратность введения - 2 раза/сут; продолжительность лечения - 1-2 недели, при необходимости и более. Можно вводить в/в струйно, но более предпочтительно капельное введение в течение 30 мин. У детей – 10-30мг/кг по 2 раза в сутки. Для в/в введения разовая доза 5мг/кг, кратность введения – 2 раза в сутки. КО-ТРИМОКСАЗОЛ (убедительность B, уровень C - для B. cepacia) – внутрь для взрослых по 960мг 2 раза/сут., детям средняя суточная доза составляет 6-8мг/кг/сут. по триметоприму. Внутрь для детей в возрасте 2-5 мес - по 120 мг 2 раза/сут; 6 мес-5 лет - по 240мг 2 раза/сут; 6 лет-12лет - по 480мг 2 раза/сут; при тяжелой инфекции доза может быть увеличена на 50%. ХЛОРАМФЕНИКОЛ (убедительность B, уровень C - для B. cepacia) – внутрь для взрослых - по 500 мг 3-4 раза/сут. Разовые дозы для детей в возрасте до 3 лет - 15 мг/кг, 3-8 лет - 150-200 мг; старше 8 лет - 200-400 мг; кратность применения - 3-4 раза/сут. - 135 - ТОБРАМИЦИН (убедительность А, уровень А) - в/в для взрослых 10мг/кг/сут., в/в для детей – 8-12мг/кг/сут., кратность введения – 1-2 раза/сут. Концентрация в сыворотке крови через 1 час после введения 3-4 дозы не более 3012мкг/мл АМИКАЦИН (убедительность А, уровень А) – в/в для взрослых 700900мг/сутки, в/в для детей – 30-35мг/кг/сут., кратность введения – 1-2 раза/сут. в/в введение (струйное в течение 2 мин или капельное). Концентрация в сыворотке крови через 1 час после введения не более 30мкг/мл. ГЕНТАМИЦИН (убедительность А, уровень А) - в/в для взрослых 10мг/кг/сут., в/в для детей – 8-12мг/кг/сут., кратность введения – 1-2 раза/сут. Концентрация в сыворотке крови через 1 час после введения 3-4 дозы не более 30-12мкг/мл ЦЕФТРИАКСОН (убедительность А, уровень А) – в/в или в/м для взрослых 3-4 г каждые 24 ч или по 1,5-2 г каждые 12 ч. Для детей 50-80 мг/кг/сут., кратность введения 1 раз/сут. ЦЕФТАЗИДИМ (убедительность А, уровень А)– вводят в/в. Взрослым - по 2-3 г каждые 8 или 12 ч. Детям 150-300мг/кг/сут., кратность введения 2-3 раза/сут. ЦЕФЕПИМ (убедительность А, уровень А) – вводят в/в. Взрослым и детям с массой тела более 40 кг при нормальной функции почек суточная доза составляет 6г. Детям – 150мг/кг/сут. Кратность введения 3 раза/сутки. ИМИПЕНЕМ (убедительность А, уровень А) – вводят в/в. Взрослым - 2-4г в сутки, детям 50-75мг/кг/сут. Кратность введения – 3-4 раза/сутки. МЕРОПЕНЕМ (убедительность А, уровень А) - вводят в/в. Взрослым - 3-6г в сутки, детям 60-120мг/кг/сут. Кратность введения – 3 раза/сутки. ПИПЕРАЦИЛЛИН/ТАЗОБАКТАМ (убедительность А, уровень А) – вводят в/в. Взрослым по 2,25-4,5 3 раза/сут. Детям 90мг/кг/сутки. Кратность введения 3 раза в сутки. - 136 - ТИКАРЦИЛЛИН и ТИКАРЦИЛЛИН/КЛАВУЛАНОВАЯ КИСЛОТА (убедительность А, уровень А) – вводят в/в. Взрослым 12-16г/сутки. Детям 200400мг/кг/сутки. Кратность 4 раза в день. ОКСАЦИЛЛИН (убедительность А, уровень С) – назначается взрослым, подросткам и детям с массой тела более 40 кг - по 2г 3-4 раза/сут. Новорожденным и недоношенным детям - по 6.25 мг/кг каждые 6 ч; детям с массой тела до 40 кг - по 100мг/кг/сут. АЗИТРОМИЦИН (убедительность А, уровень С) – взрослым внутрь – 500мг 1 раз/сут; детям - 5-10 мг/кг 1 раз/сут. Продолжительность приема 3-5 дней. КЛАРИТРОМИЦИН (убедительность А, уровень С) - взрослым внутрь – по 500мг 2 раза/сут.; детям <8кг – 7,5мг 2 раза/сут.; 1-2 года – 62,5мг 2 раза/сут.; 3-6 лет – 125мг 2 раза/сут.; 7-9 лет 187,5мг 2 раза/сут.; > 10 лет 250мг 2 раза/сут. ЭРИТРОМИЦИН (убедительность А, уровень С) - у взрослых применяют в суточной дозе 1-4 г. Детям в возрасте до 3 месяцев - 20-40 мг/кг/сут; в возрасте от 4 месяцев до 18 лет - 30-50 мг/кг/сут. Кратность применения - 4 раза/сут. Принимают за 1 ч до еды или через 2-3 ч после еды. КЛИНДАМИЦИН (убедительность А, уровень С) – внутрь, взрослым - по 600 мг 4 раза/сут. Детям назначается внутрь по 20-30мг/кг/сут в 4 приема. У детей в возрасте до 1 года или массе тела 10 кг и менее следует применять по крайней мере по 37.5 мг каждые 8 ч. АМОКСИЦИЛЛИНА КЛАВУНАТ (убедительность А, уровень С) – (дозировка по амоксициллину) внутрь, по 1г 4 раза/сут. Детям 50/100мг/кг/сут. в 3-4 приема ЛEВОФЛОКСАЦИН (убедительность B, уровень D) – внутрь. Взрослым по 0,5г/сут в 1-2 приема независимо от еды. МОКСИФЛОКСАЦИН (убедительность B, уровень D) - внутрь. Взрослым по 0,4 г один раз в день независимо от приёма пищи. - 137 - ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА Показания: выявление в мокроте больного грибков рода Candida и Aspergillus. Противопоказания к назначению отдельных противогрибковых средств определяются индивидуально и зависят от индивидуальной непереносимости (в том числе аллергия), характера сопутствующих заболеваний (главным образом заболевания печени и почек), возраста больного. Выбор препарата зависит от вида и чувствительности выделенных грибков. Эмпирически при выявлении грибов рода Candida чаще назначается флуконазол, а при грибковой инвазии Aspergillus предпочтение отдается итраконазолу или амфотерицину. Выбор пути введения: в рамках данной модели пациента предпочтение отдается приему противогрибковых средств внутрь (амфотерицин – в ингаляциях). Оценка эффективности лечения проводиться клинически и по данным микробиологического исследования - эрадикация возбудителя. Оценка безопасности лечения: зависит от применяемого ЛС и проводится с учетом возможных нежелательных лекарственных реакций. ФЛУКОНАЗОЛ (убедительность А, уровень С) – внутрь. Взрослым по 50400 мг, кратность применения - 1 раз/сут. Детям 6-12мг/кг/сут 1 раз/сут. ИТРАКОНАЗОЛ (убедительность А, уровень С) – внутрь. Взрослым по 100 мг 1 раз/сут или по 200 мг 1-2 раза/сут. Детям – 5мг/кг/сут. (максимально 200мг) в 2 приема. ПРОТИВОАСТМАТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА БРОНХОЛИТИКИ Противоастматические средства (бронхолитики) показаны больным у которых при проведении спирометрического исследования была выявлена бронхооб- 138 - струкция (снижение величины ОФВ1 менее 85% от должного значения). У детей младшего возраста (при невозможности проведения полноценного исследования функции внешнего дыхания) эти препараты назначаются при наличие клинических признаков бронхообструкции: тахипноэ, сухие хрипы высокого тембра и т.пд.). Противопоказания к применению бронхолитиков: индивидуальная непереносимость отдельных препаратов, в этом случае должна производится замена препарата. Бронхолитики назначаются: для купирования одышки (сальбутамол (убедительность А, уровень А) в режиме «по требованию»); перед проведением кинезитерапии (сальбутамол (убедительность В, уровень С)); в плановом порядке (при наличии обратимой бронхообструкции (прирост уровня ОФВ1 после ингаляции бронхолитика > 15%)) - сальбутамол в виде монотерапии или в сочетании с ипратропиумом бромидом (убедительность В, уровень С). Выбор пути введения: предпочтение отдается ингаляционному введению. При назначении бронхолитиков детям до 10 лет и больным с тяжелой бронхообструкцией (ОФВ1<30% от должного) ингаляции должны проводиться при помощи небулайзера или через спейсер, оснащенный лицевой маской. Оценка эффективности лечения: клинически (об эффективности лечения свидетельствует уменьшение одышки, частоты дыхания и частоты сердечных сокращений, исчезновение сухих хрипов в легких) и по данным спирометрии (увеличение величины ОФВ1). Оценка безопасности лечения проводится по клиническим признакам и по результатам объективного осмотра (число сердечных сокращений, сердечный ритм). - 139 - САЛЬБУТАМОЛ (убедительность А, уровень А) - назначают ингаляционно, по потребности, средняя разовая доза у взрослых 200 мкг при использовании дозированного аэрозоля и 2,5 мг при применении небулайзера. ИПРАТРОПИУМ БРОМИД (убедительность В, уровень С) - назначают ингаляционно, средняя доза - 20-40 мкг препарата (1-2 вдоха дозированного аэрозоля) 3 раза в сутки. ТИОТРОРПИУМ БРОМИД (убедительность С, уровень Д) - назначают ингаляционно, средняя доза - 18 мкг 1 раз в сутки (не назначается детям до 18 лет). ТЕОФИЛЛИН (убедительность С, уровень Д) – назначается внутрь. Средняя доза для взрослых и детей старше 14 лет - 300 мг 2 раза в сутки (из расчета 1015 мг/кг/сут за 2 приема с интервалом 12 ч), при необходимости - 300 мг 3 раза в сутки или 500 мг однократно, перед сном (в случае преимущественно ночных и утренних приступов). БЕРОДУАЛ (убедительность С, уровень Д) - назначают ингаляционно, по 1 вдоху 3 раза в день. ИНГАЛЯЦИОННЫЕ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ Больные, получавшие ингаляционные глюкокортикостероиды амбулаторно должны продолжать прием этих препаратов в условиях стационара. Ингаляционные глюкокортикостероиды также показаны больные с легочными проявлениями муковисцидоза, у которых при проведении спирометрии выявлена обратимая бронхообструкция. Противопоказания к применению этих средств являются индивидуальная непереносимость отдельных препаратов, в этом случае должна производится замена препарата. Выбор лекарственных средств: зависит от возраста больного и тяжести бронхообструкции. Так при тяжелой бронхообструкции (ОФВ1 < 50% от должного значения) ингаляционные ГКС назначаются в высоких дозах, при умеренном - 140 - (ОФВ1 50-80% от должного значения) и легком (ОФВ1 > 80%) в средних и низких дозах. У больных с обострением муковисцидоза предпочтение отдается назначению препаратов через небулайзер. Использование комбинированных препаратов (флютиказон в сочетании с сальметеролом (убедительность А, уровень В) или будесонид в сочетании с формотеролом (убедительность А, уровень В)) у больных с обострением муковисцидоза может проводиться только под наблюдением пульмонолога. При применении ингаляционных ГКС и комбинированных препаратов желательно использовать спейсер, обязательно поласкать полость рта после ингаляции. Оценка эффективности лечения: клинически (об эффективности лечения свидетельствует уменьшение одышки, исчезновение сухих хрипов в легких, уменьшение потребности в бронхолитиках) и по данным спирометрии (увеличение величины ОФВ1). Оценка эффективности лечения проводится примерно через 1 месяц после начала лечения. Оценка безопасности лечения: клинически и по результатам объективного осмотра (осмотр полости рта, измерение АД, роста и веса больных). БЕКЛОМЕТАЗОН (убедительность А, уровень В) – в виде ингаляций (дозированная аэрозоль) у взрослых в дозах от 200 до 2000 мкг/сут., у детей в дозах от 100 до 1500 мкг/сут. (на 2 приема). БУДЕСОНИД (убедительность А, уровень В) – в виде ингаляций (дозированная аэрозоль) у взрослых в дозах от 200 до 1500 мкг/сут., у детей в дозах от 100 до 800 мкг/сут. (на 2 приема). При использовании раствора для небулайзера начальная доза для взрослых составляет 1-2 мг/сут, при необходимости в дальнейшем возможно увеличение дозы. Детям в возрасте 6 мес и старше рекомендуемая начальная доза составляет - 141 - 0.25-0.5 мг/сут. Минимальная эффективная поддерживающая доза составляет, в среднем, 0.5-4 мг/сут. Минимальная поддерживающая доза у детей в возрасте 6 мес и старше составляет 0.25-2 мг/сут. ФЛЮТИКАЗОН (убедительность А, уровень В) – в виде ингаляций (дозированная аэрозоль) у взрослых в дозах от 100 до 1000 мкг/сут., у детей в дозах от 100 до 500 мкг/сут. (на 2 приема). 2.5.6. Требования к режиму труда, отдыха, лечения или реабилитации Больным с тяжелой дыхательной недостаточностью необходим постельный режим, в остальных случаях особых требований к режиму пребывания в стационаре – нет. 2.5.7. Требования к уходу за пациентом и вспомогательным процедурам Специальных требований нет. 2.5.8. Требования к диетическим назначениям и ограничениям См. приложение 4. 2.5.9. Информированное добровольное согласие пациента при выполнении протокола Информированное добровольное согласие пациент дает в письменном виде. 2.5.10. Дополнительная информация для пациента и членов его семьи См. приложение №1 к настоящему протоколу ведения больных. - 142 - 2.5.11. Правила изменения требований при выполнении протокола и прекращение действия требований протокола При выявлении признаков другого заболевания, требующего проведения диагностических и лечебных мероприятий, наряду с признаками муковисцидоза медицинская помощь пациенту оказывается в соответствии с требованиями: а) раздела этого Протокола ведения больных, соответствующего лечению муковисцидоза; б) Протокола ведения больных с выявленным заболеванием/синдромом. 2.5.12. Возможные исходы и их характеристика Наименование Частота раз- Критерии исхода вития, % признаки Стабилизация 75% Прогрессирование 10% и Ориентировочное время достижения исхода Отсутствие 3 мес. как положительной, так и отрицательной динамики в течении муковисцидоза. Увеличение 3 мес. выраженности и/или появление новых симптомов муковисцидоза. - 143 - Преемственность и этапность оказания медицинской помощи Регулярное (1 раз в 3 мес.) наблюдение в амбулаторных условиях. Ведение больного в соответствии с требованиями раздела ХХ настоящего протокола. Наименование Частота раз- Критерии исхода вития, % признаки Развитие ятрогенных осложнений 5% Развитие но- 5% вого заболевания, связанного с основным Летальный исход 5% и Ориентировочное время достижения исхода Преемственность и этапность оказания медицинской помощи Появление любой этап Ведение пановых заболе- лечения циента в соотваний или ветствии с осложнений, требованиями обусловленсоответствуных проводиющего протомой терапией кола. (например, аллергическая реакция). Развитие но- любой этап Ведение павого заболе- лечения циента в соотвания и/или ветствии с осложнения, требованиями связанного с соответствумуковисцидоющего протозом (наприкола. мер, цирроз печени). Наступление любой этап смерти в ре- лечения зультате заболевания. 2.5.13.Стоимостные характеристики протокола Стоимостные характеристики определяются согласно требованиям нормативных документов. - 144 -