Проект протокола ведения больных «Хронический миелолейкоз

ПРОЕКТ
ПРОТОКОЛ ВЕДЕНИЯ БОЛЬНЫХ
Х Р О Н И Ч Е С К И Й М И Е Л О Л Е Й К О З P h–П О З И Т И В Н Ы Й
Протокол ведения больных «Хронический миелолейкоз Ph-позитивный»
разработан отделением химиотерапии лейкозов и патологии эритрона ГНЦ
РАМН (директор академик А.И. Воробьев) при участии НИИ Детской
гематологии МЗ РФ.
Авторы разработки:
д.м.н. А.Г. Туркина, д.м.н., проф. Н.Д. Хорошко, к.м.н. О.Ю. Виноградова,
Г.А Дружкова, С.С. Круглов, Е.Ю. Челышева,
Е.С. Захарова, д.м.н. Е.В.
Домрачева, к.м.н. А.В. Захарова, Л.В. Дяченко, к.м.н. Е.М. Абакумов, к.м.н.
М.А. Соколова, к.м.н. Е.П. Сысоева, к.м.н. В.С. Журавлёв, С.В. Кузнецов,
Л.А. Щербинина, к.м.н. Т.И Колошейнова, к.м.н. Л.Ю. Колосова, к.м.н. С.Р.
Горячева, к.м.н. Т.В. Иванова, Л.Ю. Тихонова,
Б.В. Зингерман,
проф.
Л.Г.Ковалева, член.корр. АМН. А.Г. Румянцев, проф С.С. Лория, к.м.н. Е.С.
Курова.
2
I. ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ
Протокол
ведения
больных
«Хронический
миелолейкоз
Ph-позитивный»
предназначен для применения в системе здравоохранения Российской Федерации.
II.
НОРМАТИВНЫЕ ССЫЛКИ
В настоящем протоколе и использованы ссылки на следующие документы:
- Постановление Правительства Российской Федерации от 05.11.97 №1387 «О мерах
по стабилизации и развитию здравоохранения и медицинской науки в Российской
Федерации» (Собрание законодательства Российской Федерации, 1997, №46, ст. 5312).
- Постановление Правительства
Российской Федерации от 26.10.99. №1194 «О
Программе государственных гарантий обеспечения граждан Российской Федерации
бесплатной медицинской помощью» (Собрание законодательства Российской Федерации,
1999, №44, ст. 5322).
III.
ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ
В настоящем протоколе ведения больных используются следующие обозначения и
сокращения:
ХМЛ – хронический миелолейкоз Ph-позитивный;
IV.
ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ
Протокол ведения больных «Хронический миелолейкоз Ph-позитивный» разработан
для решения следующих задач:
- Определения спектра диагностических и лечебных процедур, оказываемых больным
хроническим миелолейкозом.
- Определение алгоритмов диагностики и лечения хронического миелолейкоза,
установление единых требований к порядку диагностики и лечения.
- Унификация расчетов стоимости медицинской помощи, разработка базовых
программ обязательного медицинского страхования и тарифов на медицинские услуги,
оптимизация системы взаиморасчетов между территориями за оказанную больным
хроническим миелолейкозом медицинскую помощь.
3
- Формирование лицензионных требований и условий осуществления медицинской
деятельности.
- Определение формулярных статей лекарственных средств, применяемых для
лечения хронического миелолейкоза.
- Осуществление контроля объемов, доступности и качества медицинской помощи,
оказываемой пациенту в медицинском учреждении в рамках государственных гарантий
обеспечения граждан бесплатной медицинской помощью.
- Область распространения настоящего протокола – лечебные учреждения всех
уровней, включая специализированные гематологические учреждения (гематологические
центры, отделения).
V.
ВЕДЕНИЕ ПРОТОКОЛА ВЕДЕНИЯ БОЛЬНЫХ
Ведение протокола ведения больных «хронический миелолейкоз Ph-позитивный»
осуществляется Гематологическим Научным Центром Российской Академии Медицинских
Наук. Система ведения предусматривает взаимодействие Гематологического Научного
Центра Российской Академии
Медицинских Наук
со всеми
заинтересованными
организациями.
VI.
ОБЩИЕ ВОПРОСЫ
Хронический миелолейкоз (ХМЛ) – клональный миелопролиферативный процесс,
развивающийся в результате злокачественной трансформации в ранних гемопоэтических
предшественниках.
хромосомная
Цитогенетическим
транслокация
t(9;22),
маркером
которая
ХМЛ
получила
является
название
хромосомы (Ph+). Возникновение Ph`-хромосомы происходит
приобретенная
филадельфийской
в результате обмена
генетическим материалом между хромосомами 9 и 22 t (9;22). В результате переноса
генетического материала с 9 на 22 хромосому на ней образуется слитный ген BCR-ABL,
продукт которого белок р210 является тирозинкиназой с повышенной активностью. Белок
р210 участвует в регуляции сигналов ответственных за клеточный рост, активацию,
дифференцировку, адгезию и апоптоз.
гемопоэтических
предшественниках
Появление
приводит
ВСR-ABL тирозинкиназы в
к
нарушению
нормального
функционирования клетки и её злокачественной трансформации. Со временем клетки,
содержащие патологический белок р210, вытесняют нормальные стволовые клетки. В
4
период установления диагноза Ph+ хромосома выявляется в 100% клеток костного мозга
больных ХМЛ.
Заболеваемость ХМЛ составляет 1-1,5 случая на 100000 населения в год (15-20 % от
всех случаев гемобластозов у взрослых).
Болеют преимущественно люди среднего
возраста: пик заболеваемости приходится на возраст 30-50 лет, около 30% составляют
больные старше 60 лет. Мужчины болеют несколько чаще женщин (соотношение 1:1,5).
В течении ХМЛ выделяют 3 фазы: хроническую, переходную (фазу акселерации) и
терминальную фазу (бластной трансформации или бластный криз). Заболевание может
быть впервые диагностировано на всех этапах своего течения.
Хроническая фаза хронического миелолейкоза выявляется у 85% больных в период
установления диагноза. При этом в анализе крови определяется лейкоцитоз 50-100х109/л с
характерными изменениями в формуле крови: увеличение количества миелоцитов и
нейтрофилов превышает количество метамиелоцитов, часто увеличено количество
базофилов и эозинофилов. Нередко в период установления диагноза ХМЛ выявляется
умеренная анемия, тромбоцитопения или, напротив, повышение количества тромбоцитов.
Поскольку
симптомы ранней хронической фазы ХМЛ не специфичны, диагноз
основывается на оценке гематологических показателей, и обязательно подтверждается с
помощью морфологического и цитогенетического методов исследования костного мозга.
Фаза акселерации ХМЛ характеризуется развитием резистентности к проводимой
монотерапии и появлением признаков прогрессирования лейкоза и устанавливается при
наличии у больного хотя бы одного из следующих признаков:

наличие в периферической крови/костном мозге бластных клеток до 10-29%;

суммы бластов и промиелоцитов ≥ 30%;

количества базофилов в крови ≥ 20%,

тромбоцитопения < 100 х 109/л несвязанная с терапией;

увеличение размеров селезенки в процессе терапии (более чем на 10 см);

дополнительные хромосомные аномалии (дополнительная Ph`-хромосома, трисомия
8 пары, изохромосома 17 и др.).
Диагноз бластного криза (БК) устанавливается при наличии в периферической
крови или в костном мозге бластных клеток более 30 % или при появлении
экстрамедуллярных очагов кроветворения (кроме печени и селезенки).
Целью
лечения
ХМЛ
является
получение
гематологической
ремиссии,
цитогенетического и молекулярного ответа. Высокая специфичность терапии требует
использования цитогенетических и молекулярных методов как для диагностики ХМЛ, так
и при оценке эффективности лечения.
5
При ранее используемых методах лечения бусульфаном и гидроксимочевиной
возможно значительно уменьшить опухолевую массу, однако добиться редукции Рh'положительного опухолевого клона при этой терапии невозможно. Выживаемость больных
составляет 3,5 – 4 года.
Успехи в лечении ХМЛ
связаны с внедрением в клиническую практику таких
препаратов как интерферон альфа, а позднее иматиниб мезилат, которые вызывают
существенное
подавление патологического Ph- позитивного клона. Клинические
исследования
препарата иматиниб выявили его высокую эффективность при лечении
ХМЛ. Накопленный опыт является очень обнадеживающим, поскольку при лечении
иматинибом отмечено замедление темпов прогрессирования ХМЛ.
Показана высокая эффективность иматиниба при лечении больных на всех стадиях
заболевания, однако, преимущественная эффективность данного препарата получена при
назначении его в ранней хронической стадии. В настоящее время оценку выживаемости
больных, получавших лечение иматинибом в качестве терапии второй линии у больных с
резистентностью к интерферону альфа можно сравнить только с историческим контролем,
когда
после
неуспешной
терапии
интерфероном
альфа
назначали
различные
цитостатические препараты. По данным регистра ГНЦ РАМН расчетная медиана
выживаемости при лечении иматинибом составляет 162 мес. Методика терапии больных
хроническим миелолейкозом с помощью препарата иматиниб позволяет увеличить
выживаемость больных с 3-4 лет до 15 лет, а возможно и более.
Для планирования лечения больных хроническим миелолейкозом иматинибом
необходимо учитывать, что лечение должно быть непрерывным и длительным. Получение
и поддержание полного цитогенетического и молекулярного ответа является главным
фактором благоприятного прогноза и дальнейшего стабильного течения заболевания.
VII.
ХАРАКТЕРИСТИКА ТРЕБОВАНИЙ
7.1.
Модель пациента
нозологическая форма: хронический миелолейкоз
фаза: хроническая
осложнения: вне зависимости от осложнений
Код по МКБ-10: 005
7.1.1 Критерии и признаки, определяющие модель пациента
Клинические проявления ХМЛ.
6
- возможны признаки интоксикации в (потеря веса тела, повышение температуры до
субфебрильных цифр).
- возможно увеличение печени и селезенки при физикальном обследовании (+ см изпод края реберной дуги.
Клинико-лабораторные проявления.
- определяется лейкоцитоз 50 – 100 х 109/л (клинический анализ крови) с
характерными изменениями в лейкоцитарной формуле: увеличение количества миелоцитов
и нейтрофилов превышает количество метамиелоцитов, часто увеличено количество
базофилов и эозинофилов.
- нередко выявляется умеренная анемия, тромбоцитопения или, напротив, повышение
количества тромбоцитов.
- достоверным считается диагноз, подтвержденный обнаружением Ph`-хромосомы
при кариологическом исследовании костного мозга.
Поскольку
симптомы ранней хронической фазы ХМЛ не специфичны, диагноз
основывается на оценке гематологических показателей, и обязательно подтверждается с
помощью морфологического и цитогенетического методов исследования.
7.1.2 Порядок включения пациента в протокол
Пациент включается в протокол в том случае, если состояние больного (анамнез,
клинико-лабораторные данные) удовлетворяют критериям и признакам, определяющим
модель пациента.
7.1.3. Требования к диагностике амбулаторно-поликлинической
Код
Наименование
А01.05.001 Сбор анамнеза и жалоб при болезнях органов
кроветворения и крови
А01.05.002 Визуальное исследование при болезнях органов
кроветворения и крови
А01.05.003 Пальпация при болезнях органов кроветворения и крови
А02.06.001 Измерение объема лимфоузлов
А11.05.001 Взятие крови из пальца
А08.05.003 Исследование уровня эритроцитов
А08.05.004 Исследование уровня лейкоцитов
А08.05.005 Исследование уровня тромбоцитов
А08.05.006 Соотношение лейкоцитов в крови (формула крови)
А08.05.007 Просмотр мазка крови для анализа аномалий морфологии
эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов
А08.05.008 Исследование уровня ретикулоцитов крови
А08.05.009 Определение цветового показателя
Кратность
выполнения
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
7
А09.05.003
А09.05.046
А11.05.002
А09.05.010
А09.05.042
А09.05.041
А09.05.030
А09.05.031
А09.05.032
А09.05.020
А09.05.018
А09.05.007
А09.05.039
А09.05.017
А08.05.013
А12.06.016
А11.05.003
А08.05.001
А12.05.013
А12.05.059
А11.05.004
А08.05.002
А04.14.001
А04.06.001
А25.05.01
7.1.4
Исследование уровня общего гемоглобина
Исследование уровня щелочной фосфатазы в крови
Взятие крови из кубитальной вены
Исследование уровня общего белка в крови
Исследование уровня аланинтрансферазы в крови
Исследование уровня аспараттрансферазы в крови
Исследование уровня натрия сыворотки крови
Исследование уровня калия сыворотки крови
Исследование уровня кальция сыворотки крови
Исследование уровня креатинина сыворотки крови
Исследование уровня мочевой кислоты в крови
Исследование уровня железа сыворотки крови
Исследование уровня лактатдегидрогеназы в крови
Исследование уровня мочевины сыворотки крови
Цитохимическое исследование клеток крови
Серологическая реакция на различные инфекции, вирусы
Получение цитологического препарата костного мозга
Подсчет формулы костного мозга
Исследование хромосомного аппарата (кариотип)
Идентификация генов опухолевых клеток
Получение гистологического препарата костного мозга
Гистологическое исследование препаратов костного мозга
Ультразвуковое исследование печени
Ультразвуковое исследование селезенки
Назначение лекарственной терапии
Характеристика
алгоритмов
и
особенностей
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
выполнения
немедикаментозной помощи
Прием (осмотр, консультация) врача-гематолога первичный включает: сбор
анамнеза и жалоб, визуальное исследование, осмотр.
Сбор анамнеза и жалоб
- выявляются признаки интоксикации (потеря веса тела, повышение температуры до
субфебрильных цифр);
- выясняются терапевтические проблемы.
Визуальное и физикальное обследование
-
терапевтический статус по отдельным органам и системам, температура тела,
локализация и размеры лимфоузлов (см), селезенки, печени (+ см из-под края
реберной дуги), измерение АД, ЧСС.
Лабораторные исследования
Исследования крови и костного мозга позволяют поставить диагноз ХМЛ, а также
обнаружить сопутствующие заболевания.
Клинический анализ крови
8
Проводится исследование уровня лейкоцитов, общего гемоглобина, эритроцитов,
ретикулоцитов, тромбоцитов, подсчитывается формула крови, исследуется мазок крови для
анализа аномалий морфологии эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов, определяется
цветовой
показатель.
Исследование
позволяет
определить
у
больного
миелопролиферативное заболевание.
Биохимический анализ крови
Исследуется уровень общего белка, аланинтрансферазы, аспараттрансферазы, натрия,
калия,
кальция,
щелочной
фосфатазы,
креатинина,
мочевой
кислоты,
железа,
лактатдегидрогеназы, мочевины в сыворотке крови для оценки состояния различных
органов и систем организма больного.
Цитохимический анализ крови
Определяет уровень щелочной фосфатазы в нейтрофилах. Низкий уровень щелочной
фосфатазы (2-4 ед. – при норме 8-80 ед. по Keploy) свидетельствует в пользу ХМЛ
(вспомогательный метод диагностики).
Серологическая реакция на различные инфекции, вирусы
Проводится исследование периферической крови для исключения гепатитов «В» и
«С», вируса герпеса, цитомегаловируса, СПИДа, сифилиса.
Морфологическое исследование костного мозга
Подсчет
формулы
костного
мозга
позволяет
определить
у
больного
миелопролиферативное заболевание и уточнить стадию ХМЛ.
Исследование хромосомного аппарата (кариотип костного мозга)
Позволяет достоверно провести дифференциальный диагноз между ХМЛ и другими
миелопролиферативными заболеваниями. Стандартное цитогенетичесое исследование –
единственный метод, позволяющий анализировать весь хромосомный набор клетки
целиком, что, помимо Ph-хромосомы, выявляет дополнительные хромосомные аберрации.
Однако разрешающая способность этого метода относительно низкая и составляет 1-5%
клеток.
Метод
флюоресцентной
гибритизации
in
situ
(FISH)
является
более
чувствительным и специфичным, позволяет выявить 1 лейкемическую клетку из 200-500
клеток. При использовании этого метода можно определить патологический клон даже при
отсутствии делящихся клеток.
Идентификация генов опухолевых клеток
Определение BCR-ABL-транскрипта проводится посредством полимеразной цепной
реакции; с помощью этого метода в 5% случаев возможно подтвердить диагноз ХМЛ, если
9
при цитогенетическом исследовании костного мозга Ph+-хромосому выявить не удалось.
Рекомендуется проведение как качественной полимеразной реакции, так и количественной
– для дальнейшего определения минимальной остаточной болезни. Для проведения анализа
целесообразно использовать образцы периферической крови, возможно использование
образцов костного мозга.
Гистологическое исследование препаратов костного мозга
Исследование трепанобиоптата имеет вспомогательное значение для установления
диагноза, как правило, выявляет резкую гиперплазию миелоидного ростка.
Ультразвуковое исследование
Позволяет определить гепато- и спленомегалию, а также выявить изменения со
стороны других органов и систем.
При диагностике хронического миелолейкоза заполняется:
- медицинская карта больного (форма ……………….., утвержденная Минздравом
России от …..
…..
2000г.);
Карта пациента (см. приложение 1 данного протокола).
-
7.1.5. Требования к лечению амбулаторно-поликлиническому
Код
Наименование
А01.05.001
Сбор анамнеза и жалоб при болезнях органов
кроветворения и крови
Визуальное исследование при болезнях органов
кроветворения и крови
Пальпация при болезнях органов кроветворения и крови
Измерение объема лимфоузлов
Взятие крови из пальца
Исследование уровня эритроцитов
Исследование уровня лейкоцитов
Исследование уровня тромбоцитов
Соотношение лейкоцитов в крови (формула крови)
Просмотр мазка крови для анализа аномалий
морфологии эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов
Исследование уровня ретикулоцитов крови
Определение цветового показателя
Исследование уровня общего гемоглобина
Взятие крови из кубитальной вены
Исследование уровня общего белка
А01.05.002
А01.05.003
А02.06.001
А11.05.001
А08.05.003
А08.05.004
А08.05.005
А08.05.006
А08.05.007
А08.05.008
А08.05.009
А09.05.003
А11.05.002
А09.05.010
Кратность
выполнения
17
17
17
17
17
17
17
17
17
2
2
2
17
12
1
10
А09.05.042
А09.05.041
А09.05.046
А09.05.030
А09.05.031
А09.05.032
А09.05.020
А09.05.018
А09.05.007
А09.05.039
А09.05.017
А12.06.016
А11.05.003
А08.05.001
А12.05.013
А12.05.059
А25.05.01
7.1.6
Исследование уровня аланинтрансферазы в крови
Исследование уровня аспараттрансферазы в крови
Исследование уровня щелочной фосфатазы в крови
Исследование уровня натрия сыворотки крови
Исследование уровня калия сыворотки крови
Исследование уровня кальция сыворотки крови
Исследование уровня креатинина сыворотки крови
Исследование уровня мочевой кислоты в крови
Исследование уровня железа сыворотки крови
Исследование уровня лактатдегидрогеназы в крови
Исследование уровня мочевины сыворотки крови
Серологическая реакция на различные инфекции,
вирусы
Получение цитологического препарата костного мозга
Подсчет формулы костного мозга
Исследование хромосомного аппарата (кариотип)
Идентификация генов опухолевых клеток
Назначение лекарственной терапии
Характеристика
алгоритмов
и
особенностей
12
12
12
12
12
12
12
1
1
1
1
1
2
2
2
4
1
выполнения
немедикаментозной помощи
Прием (осмотр, консультация) врача-гематолога повторный проводится для
проведения осмотра, назначения терапии и контроля эффективности лечения. Осмотр
необходимо проводить еженедельно в первый месяц терапии, далее - 1 раз в месяц при
стабильности состояния больного.
Сбор жалоб
Обращается внимание на наличие и характер сохраняющихся или впервые
появившихся жалоб.
- выявляются признаки интоксикации (потеря веса тела, повышение температуры до
субфебрильных цифр);
- выясняются терапевтические проблемы.
Визуальное и физикальное обследование
Проводится для контроля за динамикой заболевания (размеры селезенки, печени), а
также для выявления сопутствующей патологии.
-
терапевтический статус по отдельным органам и системам, температура тела,
локализация и размеры лимфоузлов (см), селезенки, печени (+ см из-под края
реберной дуги), измерение АД, ЧСС.
Лабораторные исследования
11
Исследования крови и костного мозга позволяют контролировать эффективность
лечения ХМЛ, выявить признаки прогрессирования заболевания, а также обнаружить
признаки токсичности проводимой терапии, сопутствующие заболевания.
Клинический анализ крови
Исследуются уровень лейкоцитов, общего гемоглобина, эритроцитов, ретикулоцитов,
тромбоцитов, подсчитывается формула крови, исследуется мазок крови для анализа
аномалий морфологии эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов, определяется цветовой
показатель.
Проводится в первый месяц терапии еженедельно, далее – 1 раз в месяц (при
содержании тромбоцитов - < 100х109/л,
нейтрофилов < 1500/мм3 – продолжить
еженедельный клин. анализ крови до стабилизации показателей).
Исследование позволяет контролировать эффективность лечения ХМЛ, а также
появление признаков прогрессирования заболевания.
Биохимический анализ крови
Исследуется ежемесячно уровень аланинтрансферазы, аспараттрансферазы, натрия,
калия, кальция, щелочной фосфатазы, креатинина, ежегодно - уровень общего белка,
мочевой кислоты, железа, лактатдегидрогеназы, мочевины в сыворотке крови для оценки
состояния различных органов и систем организма больного, что дает возможность также
обнаружить признаки токсичности лекарственной терапии и сопутствующих заболеваний.
Серологическая реакция на различные инфекции, вирусы
Проводится
(при
необходимости)
исследование
периферической
крови
для
исключения гепатитов «В» и «С», вируса герпеса, цитомегаловируса, СПИДа, сифилиса.
Морфологическое исследование костного мозга
Подсчет формулы костного мозга позволяет контролировать эффективность лечения
ХМЛ, а также появление признаков прогрессирования заболевания. Исследование
проводится каждые 6 месяцев терапии.
Исследование хромосомного аппарата (кариотип костного мозга)
Позволяет
контролировать
прогрессирования
заболевания,
эффективность
проводится
лечения
ХМЛ,
одновременно
с
выявить
признаки
морфологическим
исследованием костного мозга.
Идентификация генов опухолевых клеток
Для
определения
минимальной
остаточной
болезни
используют
методику
количественной полимеразной реакции в реальном времени (Real-time PCR, RQ-PCR).
Чувствительность этого метода составляет 1:1000-1:100 000. Результат выражают по
12
отношению к уровню экспрессии контрольного (housekeepind) гена: в форме соотношения
BCR-ABL/контрольный
ген.
Негативные
результаты
подтверждают
с
помощью
качественной реакции PCR.
Для проведения анализа целесообразно использовать образцы периферической крови,
возможно использование образцов костного мозга. Анализ проводится каждые 3 месяца
терапии.
Ультразвуковое исследование
Позволяет определить динамику размеров печени, селезенки (контроль течения
заболевания), а также выявить изменения со стороны других органов и систем. Проводится
ежегодно (1 раз в год, по показаниям – чаще).
7.1.7 Требования к лекарственной помощи
Лекарственная терапия из расчета на 1 год
Фармакотерапевтическая группа
АХТ
группа
Международное
непатентованное
наименование
Частота
назначения (%)
Основная
дневная
доза
(ОДД)
Эквивалентная
лекарственная доза
(ЭКД)
400 мг
146000 мг
40 мг
1500 мг
4 мг
2400 мг
90000мг
1460мг
33,6
млнМЕ
336
млнМЕ
Противоопухолевые средства
Ингибиторы тирозинкиназы
Иматиниб мезилат
Цитостатики
Цитарабин
Гидроксикарбамид
Бусульфан*
Сопутствующие средства для лечения
опухолей
VIII.
Ленограстим
100
70
100
30
50
100
30
Средства для профилактики и лечения инфекций
Противовирусные средства
Интерферон-альфа –2а
Интерферон-альфа –2в
Анальгетики, нестероидные противовоспалительные
препараты, средства для лечения ревматических
заболеваний и подагры
Средства для лечения подагры
Аллопуринол
30
100
50
50
5 млнМЕ
5 млнМЕ
1825 млнМЕ
1825 млнМЕ
50
100
100
300 мг
30000 мг
5
100
7.1.8 Характеристика алгоритмов и особенностей применения медикаментов
Лечение хронического миелолейкоза (хроническая фаза)
№
Наименование
Форма выпуска
Уп-ка
13
1
Иматиниб мезилат
капс. 120мг №120
Уп-ка
2
Цитарабин
лиоф.порош. д/ пригот. ин.р-ра по
Уп-ка
100мг
3
Гидроксикарбамид
капс. 500мг №100
Уп-ка
4
Бусульфан
табл. 25мг №25
Уп-ка
5
Ленограстим
лиоф.порош. д/ пригот. ин.р-ра по
Уп-ка
33,6млнМЕ
6
Интерферон-альфа –2а
лиоф.порош. д/ пригот. ин.р-ра по
Фл-н
5млнМЕ
7
Интерферон-альфа –2в
лиоф.порош. д/ пригот. ин.р-ра по
Фл-н
25млнМЕ
8
Аллопуринол
капс. 50мг №100
Уп-ка
Особенности лечения хронического миелолейкоза
В период обследования, до получения результатов цитогенетического исследования,
подтверждающих наличие
Ph+хромосомы в клетках
костного мозга, больному
назначается гидроксикарбамид. Доза препарата определяется с учетом количества
лейкоцитов и веса больного. При лейкоцитозе более 100 х109/л гидреа назначают в дозе 50
мкг/кг ежедневно. В дальнейшем при снижении количества лейкоцитов в крови дозу
гидреа уменьшают: при лейкоцитозе 40 –100 х109/л назначают 40 мг/кг, при 20-40 х 109/л –
30 мг/кг, при 5 – 20 х 109/л – 20 мг/кг ежедневно. Прием препарата должен быть
регулярным, так как при его отмене уровень лейкоцитов вновь увеличивается. Исходя из
предпосылки необходимости сохранения минимальной опухолевой массы, количество
лейкоцитов в крови целесообразно поддерживать на уровне 3 – 7 х109/л, для чего
целесообразно использовать поддерживающее лечение гидреа в дозе 10 мг/кг ежедневно
(1-2 капсулы в день) (приложение №2).
При отсутствии донора для аллогенной трансплантации костного мозга или
противопоказаний для ее проведения (возраст, несогласие пациента, прогрессия
заболевания, резистентность к химиотерапии, и т.д.) вступает в действие настоящий
Протокол лечения больных Ph+хроническим миелолейкозом.
Лечение проводят в амбулаторных условиях. Ингибитор тирозинкиназы иматиниб в
настоящий момент является наиболее эффективным препаратом, который стал стандартом
в терапии ХМЛ.
14
Прием иматиниба можно начинать при любом количестве лейкоцитов. Иматиниб
назначают (в хронической фазе) в дозе 400мг/день (минимальная терапевтическая доза
300мг., длительный прием иматиниба в субтерапевтических дозах может способствовать
появлению резистентных клонов) внутрь после приема пищи.
Для получения стабильных результатов прием иматиниба должен быть постоянным,
длительным.
Коррекция
доз
иматиниба
проводится
в
зависимости
от
степени
выраженности осложнений. Необходимо учитывать токсичность терапии у данного
больного. Токсичность оценивается по шкале NCI / NIН (см. приложение №3).
В хронической фазе ХМЛ прием препарата постоянный. Перерывы в лечении
необходимо делать при развитии выраженной гематологической токсичности 3 степени и
негематологической токсичности  2 степени (смотри рис.№1, приложение №3).
Рисунок 1.
Схема модификации доз иматиниба в зависимости от степени цитопении при лечении
больных в хронической фазе ХМЛ.
Стартовая доза 400 мг

Гранулоциты < 1000 мм3
Тромбоциты < 50 х109/л

Отмена иматиниба

Гранулоциты > 1500 мм3
Тромбоциты > 75 х109/л

Возобновить прием
иматиниба


Доза 400 мг
если длительность
перерыва < 2 недель


Доза 300 мг
если длительность перерыва
 > 2 недель или это второй
эпизод нейтропении
15
Лечение возобновляют при восстановлении клинико-гематологических показателей
(нейтрофилы >1500 кл., тромбоциты > 75000). После купирования токсичности
возобновляют прием иматиниба в дозе 400 мг, если перерыв в лечении составил менее 2-х
недель. При повторных эпизодах развития цитопении или при их длительности более 2
недель возможно уменьшение дозы иматиниба до 300 мг/день. Дальнейшее уменьшение
дозы иматиниба нецелесообразно т.к. не
удается достичь
его терапевтической
концентрации в крови. Поэтому при повторных эпизодах развития цитопении делают
перерывы в лечении иматинибом.
При стабилизации клинико-гематологических
показателей в течение 1-3 месяцев необходимо рассмотреть вопрос о возобновлении
приема препарата в дозе 400мг/день. Следует подчеркнуть, что при длительной терапии
переносимость лечения улучшается, а частота осложнений уменьшается. Как показывает
опыт, при соблюдении выше указанных подходов практически маловероятно развитие
«фебрильной нейтропении» или геморрагического синдрома, требующего переливания
тромбоцитов.
Альтернативным, но значительно менее эффективным, методом лечения является
терапия
сочетанная
терапия
интерферонами-альфа
(оптимальной
считается
доза
интерферона 5 млн/м2 ежедневно подкожно 1 раз в день) и цитарабином. После снижения
уровня лейкоцитов в крови менее 10 х109/л на фоне приема гидреа начинается подкожное
введение интерферона-альфа в постепенно возрастающих дозах: в первую неделю вводится
в дозе 3 МЕ, во вторую – 6 МЕ, на 3 неделе – 9-10 МЕ ежедневно подкожно. Далее
осуществляется ежедневное введение интерферона-альфа в максимально переносимой дозе
(планируемая доза составляет 8-10 МЕ в день – 5 МЕ/м2). По мере увеличения дозы
интерферона-альфа, при стабилизации лейкоцитов менее 8 х 109/л, постепенно отменяют
гидреа. Через 3 недели после начала лечения интерфероном-альфа назначается цитарабин
по 10 мг/м2 2 раза в день подкожно в течение 10 дней подряд каждого месяца. При
недостаточной эффективности комбинированной терапии (отсутствие полной ремиссии –
лейкоцитоз >10 х109/л) доза цитарабина может быть увеличена до 15 мг/м2 2 раза в день
или вводится по 14 дней каждого месяца Модификация доз при комбинированной терапии
интерфероном-альфа и цитарабином представлена в приложении 7. Токсичность режимов
оценивается по шкале NCI/NIH (приложение 3).
16
Больным, ранее длительно получающим бусульфан, рекомендовано продолжить
прием препарата (переход на терапию иматинибом малоэффективен в связи с доказанной
возможностью развития миелосупрессии).
7.1.9 Требования к режиму труда, отдыха, лечения или реабилитации
При достижении клинико-гематологической ремиссии у пациентов, получающих
терапию иматинибом, трудоспособность не страдает, не требуется снижение трудовой
активности. В остальных случаях рассматривается вопрос о получении группы
инвалидности, ограничении работоспособности различной степени.
Во время лечения запрещено употреблять алкоголь.
Не рекомендуются длительное пребывание на солнце, тепловые процедуры,
физиотерапия.
7.1.10 Требования по уходу за пациентом и вспомогательным процедурам
Специальных требований нет.
7.1.11 Требования к диетическим назначениям и ограничениям.
При
гиперлейкоцитозе
рекомендован
прием
большого
объема
жидкости,
аллопуринол, сок грейпфрута.
Не рекомендуется при применении иматиниба прием препаратов, изменяющих его
концентрацию в плазме (приложение №4).
7.1.12 Информированное добровольное согласие пациента при выполнении
протокола.
Информированное добровольное согласие пациент дает в письменном виде.
7.1.13 Дополнительная информация для пациента и членов его семьи
См. приложение 5 к настоящему протоколу ведения больных.
7.1.14 Правила изменения требований при выполнении протокола и прекращение
действия требований протокола
Показания к снятию с лечения:
-
выявление клинических признаков прогрессирования ХМЛ;
-
систематические аллергические реакции;
-
беременность;
-
желание пациента прекратить лечение.
7.1.15 Возможные исходы и их характеристика
Эффективность терапии оценивается на основании достижения гематологической
ремиссии, цитогенетического и молекулярного ответа.
I. Клинико-гематологическая ремиссия.
17
Полная клинико-гематологическая
симптомов
интоксикации
и
очагов
ремиссия определяется при отсутствии
экстрамедуллярного
лейкемического
роста,
нормализации показателей гемограммы и миелограммы (бластные клетки в КМ < 5%,
уровень лейкоцитов не выше 9 х 109/л, отсутствие в формуле миелоцитов и промиелоцитов
при АЧН ≥ 1,5 х 109/л), а также размеров селезенки.
Частичной гематологической ремиссией считают уровень лейкоцитов более 9 х
109/л, но менее 20 х109/л, наличие единичных миелоцитов и метамиелоцитов (в сумме не
более 5%), персистирующая спленомегалия.
Отсутствие гематологической ремиссии констатируют при увеличении лейкоцитов
до 20 х 109/л и выше, появлении в формуле промиелоцитов или более 5% миелоцитов и
метамиелоцитов, тромбоцитозе более 500 х 109/л или глубокой тромбоцитопении.
II. Цитогенетический ответ является стандартным методом оценки минимальной
остаточной болезни и определяется по содержанию Ph-положительных клеток в пунктате
костного мозга. При этом выделяют следующие уровни цитогенетического ответа:
- полный
0% Ph-позитивных метафаз,
- частичный
1- 34% Ph-позитивных метафаз,
- малый
35 - 90% Ph-позитивных метафаз,
- цитогенетический ответ отсутствует
91-100% Ph-позитивных метафаз.
III. Полным молекулярным ответом считают случаи, когда BCR-ABL-транскрипт
выявить не удается. Негативные результаты подтверждают с помощью качественной
реакции ПЦР, чувствительность которой выше, чем у RQ-PCR.
Большой молекулярный ответ – это снижение уровня BCR-ABL на 3 log и более по
сравнению со стандартизированным уровнем экспрессии BCR-ABL транскрипта до начала
терапии.
Развитие первичной и вторичной резистентности:
Развитие первичной резистентности к иматинибу - отсутствие или недостаточный
ответ на лечение (невозможность получить: а) полный гематологический или какой-либо
цитогенетический ответ в течение 3 мес. при суточной дозе иматиниба не менее
300мг/сут., б) какой-либо цитогенетический ответ к 6 мес., в) большой цитогенетический
ответ к 12 мес.).
Для преодоления первичной резистентности рекомендуется эскалация дозы
иматиниба до 600 мг в сутки, при отсутствии эффекта пациент снимается с настоящего
протокола лечения, больного необходимо направить в ГНЦ РАМН для включения в один
из экспериментальных протоколов терапии:
-
иматиниб по 400 мг х 2 раза в день;
18
-
комбинация иматиниба 400 мг в сочетании с интерферонами;
-
комбинация иматиниба 400мг в сочетании с малыми дозами цитозара по 20 мг х 2
раза 10 дней каждого месяца;
-
терапия другими ингибиторами тирозинкиназ.
Развитие вторичной (приобретенной) резистентности, определяющейся как потеря
гематологического, цитогенетического и молекулярного ответа или как прогрессирование
и развитие фазы акселерации и бластного криза (потеря полной гематологической
ремиссии; потеря полного цитогенетического ответа - появление >10 % Ph+ клеток у
больных с ПЦО; потеря цитогенетического ответа - увеличение Ph-+ клеток в костном
мозге более чем на 30 %; появление дополнительных хромосомных аномалий; повышение
на >1 log уровня BCR-ABL/контрольный ген в повторных тестах).
Терапевтический подход, использующий эскалацию дозы иматиниба в этом случае
должен обсуждаться. Пациента необходимо направить в ГНЦ РАМН для включения в один
из экспериментальных протоколов терапии:
-
иматиниб 400 мг 2 раза в сутки;
-
использование других ингибиторов тирозинкиназ.
7.1.16 Стоимостные характеристики протокола
Стоимостные характеристики определяются согласно требованиям нормативных
документов.
7.2Модель пациента
нозологическая форма: хронический миелолейкоз
фаза: акселерация и бластный криз
осложнения: вне зависимости от осложнений
Код по МКБ-10: 005
7.2.1 Критерии и признаки, определяющие модель пациента
Клинико-лабораторные проявления фазы акселерации ХМЛ.
наличие у больного хотя бы одного из следующих признаков:

наличие в периферической крови/костном мозге бластных клеток до 10-29%;

суммы бластов и промиелоцитов ≥ 30%;
19

количества базофилов в крови ≥ 20%,

тромбоцитопения < 100 х 109/л несвязанная с терапией;

увеличение размеров селезенки в процессе терапии (более чем на 10 см);

при кариологическом исследовании костного мозга кроме обнаружения Ph`хромосомы выявляются дополнительные хромосомные аномалии (дополнительная
Ph`-хромосома, трисомия 8 пары, изохромосома 17 и др.).
Клинико-лабораторные проявления бластного криза.
Диагноз бластного криза устанавливается при наличии в периферической крови или в
костном мозге бластных клеток более 30 % или при появлении экстрамедуллярных очагов
кроветворения (кроме печени и селезенки).
7.2.2 Порядок включения пациента в протокол
Пациент включается в протокол в том случае, если состояние больного (анамнез,
клинико-лабораторные данные) удовлетворяют критериям и признакам, определяющим
модель пациента.
7.2.3. Требования к диагностике амбулаторно-поликлинической
Код
Наименование
А01.05.001 Сбор анамнеза и жалоб при болезнях органов
кроветворения и крови
А01.05.002 Визуальное исследование при болезнях органов
кроветворения и крови
А01.05.003 Пальпация при болезнях органов кроветворения и крови
А02.06.001 Измерение объема лимфоузлов
А11.05.001 Взятие крови из пальца
А08.05.003 Исследование уровня эритроцитов
А08.05.004 Исследование уровня лейкоцитов
А08.05.005 Исследование уровня тромбоцитов
А08.05.006 Соотношение лейкоцитов в крови (формула крови)
А08.05.007 Просмотр мазка крови для анализа аномалий морфологии
эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов
А08.05.008 Исследование уровня ретикулоцитов крови
А08.05.009 Определение цветового показателя
А09.05.003 Исследование уровня общего гемоглобина
А09.05.046 Исследование уровня щелочной фосфатазы в крови
А11.05.002 Взятие крови из кубитальной вены
А09.05.010 Исследование уровня общего белка в крови
А09.05.042 Исследование уровня аланинтрансферазы в крови
А09.05.041 Исследование уровня аспараттрансферазы в крови
А09.05.030 Исследование уровня натрия сыворотки крови
Кратность
выполнения
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
20
А09.05.031
А09.05.032
А09.05.020
А09.05.018
А09.05.007
А09.05.039
А09.05.017
А12.06.016
А11.05.003
А08.05.001
А12.05.013
А
А08.05.013
А12.05.059
А11.05.004
А08.05.002
А04.14.001
А04.06.001
А25.05.01
7.2.4
Исследование уровня калия сыворотки крови
Исследование уровня кальция сыворотки крови
Исследование уровня креатинина сыворотки крови
Исследование уровня мочевой кислоты в крови
Исследование уровня железа сыворотки крови
Исследование уровня лактатдегидрогеназы в крови
Исследование уровня мочевины сыворотки крови
Серологическая реакция на различные инфекции, вирусы
Получение цитологического препарата костного мозга
Подсчет формулы костного мозга
Исследование хромосомного аппарата (кариотип)
Иммунофенотипирование клеток костного мозга
Цитохимическое исследование препаратов костного мозга
Идентификация генов опухолевых клеток
Получение гистологического препарата костного мозга
Гистологическое исследование препаратов костного мозга
Ультразвуковое исследование печени
Ультразвуковое исследование селезенки
Назначение лекарственной терапии
Характеристика
алгоритмов
и
особенностей
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
выполнения
немедикаментозной помощи
Прием (осмотр, консультация) врача-гематолога первичный включает: сбор
анамнеза и жалоб, визуальное исследование, осмотр.
Сбор анамнеза и жалоб
- выявляются признаки интоксикации (потеря веса тела, повышение температуры до
субфебрильных цифр);
выясняются терапевтические проблемы.
-
Визуальное и физикальное обследование
-
терапевтический статус по отдельным органам и системам, температура тела,
локализация и размеры лимфоузлов (см), селезенки, печени (+ см из-под края
реберной дуги), измерение АД, ЧСС.
Лабораторные исследования
Исследования крови и костного мозга позволяют поставить диагноз ХМЛ, а также
обнаружить сопутствующие заболевания.
Клинический анализ крови
Проводится исследование уровня лейкоцитов, общего гемоглобина, эритроцитов,
ретикулоцитов, тромбоцитов, подсчитывается формула крови, исследуется мазок крови для
анализа аномалий морфологии эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов, определяется
21
цветовой
показатель.
Исследование
позволяет
определить
у
больного
миелопролиферативное заболевание, его фазу.
Биохимический анализ крови
Исследуется уровень общего белка, аланинтрансферазы, аспараттрансферазы, натрия,
калия,
кальция,
щелочной
фосфатазы,
креатинина,
мочевой
кислоты,
железа,
лактатдегидрогеназы, мочевины в сыворотке крови для оценки состояния различных
органов и систем организма больного.
Серологическая реакция на различные инфекции, вирусы
Проводится исследование периферической крови для исключения гепатитов «В» и
«С», вируса герпеса, цитомегаловируса, СПИДа, сифилиса.
Морфологическое исследование костного мозга
Подсчет
формулы
костного
мозга
позволяет
определить
у
больного
миелопролиферативное заболевание, его фазу.
Исследование хромосомного аппарата (кариотип костного мозга)
Позволяет достоверно провести дифференциальный диагноз между ХМЛ и другими
миелопролиферативными заболеваниями. Стандартное цитогенетичесое исследование –
единственный метод, позволяющий анализировать весь хромосомный набор клетки
целиком, что, помимо Ph-хромосомы, выявляет дополнительные хромосомные аберрации.
Однако разрешающая способность этого метода относительно низкая и составляет 1-5%
клеток.
Метод
флюоресцентной
гибритизации
in
situ
(FISH)
является
более
чувствительным и специфичным, позволяет выявить 1 лейкемическую клетку на 200-500
клеток. При использовании этого метода можно определить патологический клон даже при
отсутствии делящихся клеток.
Идентификация генов опухолевых клеток
Определение BCR-ABL-транскрипта проводится посредством полимеразной цепной
реакции; с помощью этого метода в 5% случаев возможно подтвердить диагноз ХМЛ, если
при цитогенетическом исследовании костного мозга Ph+-хромосому выявить не удалось.
Рекомендуется проведение как качественной полимеразной реакции, так и количественной
– для дальнейшего определения минимальной остаточной болезни. Для проведения анализа
целесообразно использовать периферическую кровь, возможно использование костного
мозга.
Цитохимический анализ костного мозга
22
Позволяет уточнить вариант бластного криза, что необходимо для выбора тактики
терапии. Проведение анализа необходимо при количестве бластных клеток в костном мозге
более 30%.
Иммунофенотипирование клеток костного мозга
Позволяет уточнить вариант бластного криза, что необходимо для выбора тактики
терапии. Проведение анализа необходимо при количестве бластных клеток в костном мозге
более 30%.
Гистологическое исследование препаратов костного мозга
Исследование трепанобиоптата имеет вспомогательное значение для установления
диагноза,
как
правило,
выявляет
резкую
гиперплазию
миелоидного
ростка,
мегакариоцитов. Имеет значение для выявления увеличения количества бластных клеток в
костном мозге, миелофиброза.
Ультразвуковое исследование
Позволяет определить гепато- и спленомегалию, а также выявить изменения со
стороны других органов и систем.
При диагностике хронического миелолейкоза заполняется:
- медицинская карта больного (форма ……………….., утвержденная Минздравом
России от …..
…..
2000г.);
карта Пациента (приложение 1).
-
7.2.5. Требования к лечению амбулаторно-поликлиническому
Код
Наименование
А01.05.001
Сбор анамнеза и жалоб при болезнях органов
кроветворения и крови
Визуальное исследование при болезнях органов
кроветворения и крови
Пальпация при болезнях органов кроветворения и крови
Измерение объема лимфоузлов
Взятие крови из пальца
Исследование уровня эритроцитов
Исследование уровня лейкоцитов
Исследование уровня тромбоцитов
Соотношение лейкоцитов в крови (формула крови)
Просмотр мазка крови для анализа аномалий
морфологии эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов
Исследование уровня ретикулоцитов крови
Определение цветового показателя
Исследование уровня общего гемоглобина
Взятие крови из кубитальной вены
Исследование уровня общего белка
Исследование уровня аланинтрансферазы в крови
А01.05.002
А01.05.003
А02.06.001
А11.05.001
А08.05.003
А08.05.004
А08.05.005
А08.05.006
А08.05.007
А08.05.008
А08.05.009
А09.05.003
А11.05.002
А09.05.010
А09.05.042
Кратность
выполнения
19
19
19
19
17
17
17
17
17
2
2
2
17
12
1
12
23
А09.05.041
А09.05.046
А09.05.030
А09.05.031
А09.05.032
А09.05.020
А09.05.018
А09.05.007
А09.05.039
А09.05.017
А12.06.016
А11.05.003
А08.05.001
А12.05.013
А12.05.059
А25.05.01
7.2.6
Исследование уровня аспараттрансферазы в крови
Исследование уровня щелочной фосфатазы в крови
Исследование уровня натрия сыворотки крови
Исследование уровня калия сыворотки крови
Исследование уровня кальция сыворотки крови
Исследование уровня креатинина сыворотки крови
Исследование уровня мочевой кислоты в крови
Исследование уровня железа сыворотки крови
Исследование уровня лактатдегидрогеназы в крови
Исследование уровня мочевины сыворотки крови
Серологическая реакция на различные инфекции,
вирусы
Получение цитологического препарата костного мозга
Подсчет формулы костного мозга
Исследование хромосомного аппарата (кариотип)
Идентификация генов опухолевых клеток
Назначение лекарственной терапии
Характеристика
алгоритмов
и
особенностей
12
12
12
12
12
12
1
1
1
1
1
2
2
2
4
1
выполнения
немедикаментозной помощи
Прием (осмотр, консультация) врача-гематолога повторный проводится для
проведения осмотра, назначения терапии и контроля эффективности лечения. Осмотр
необходимо проводить еженедельно в первый месяц терапии, далее в течение 3-х месяцев 2 раз в месяц, затем, при стабильном состояния больного ежемесячно.
Сбор жалоб
Обращается внимание на наличие и характер сохраняющихся или впервые
появившихся жалоб.
- выявляются признаки интоксикации (потеря веса тела, повышение температуры до
субфебрильных цифр);
- выясняются терапевтические проблемы.
Визуальное и физикальное обследование
Проводится для контроля динамикой заболевания (размеры селезенки, печени), а
также для выявления сопутствующей патологии.
-
терапевтический статус по отдельным органам и системам, температура тела,
локализация и размеры лимфоузлов (см), селезенки, печени (+ см из-под края
реберной дуги), измерение АД, ЧСС.
Лабораторные исследования
24
Исследования крови и костного мозга позволяют контролировать эффективность
лечения ХМЛ, а также обнаружить признаки токсичности проводимой терапии,
сопутствующие заболевания.
Клинический анализ крови
Проводится еженедельно в первый месяц терапии, далее – 1 раз в месяц. Исследуются
уровня лейкоцитов, общего гемоглобина, эритроцитов, ретикулоцитов, тромбоцитов,
подсчитывается формула крови, исследуется мазок крови для анализа аномалий
морфологии эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов, определяется цветовой показатель.
Исследование позволяет контролировать эффективность лечения ХМЛ, а также появление
признаков токсичности лечения.
Биохимический анализ крови
Исследуется ежемесячно уровень аланинтрансферазы, аспараттрансферазы, натрия,
калия, кальция, щелочной фосфатазы, креатинина, ежегодно - уровень общего белка,
мочевой кислоты, железа, лактатдегидрогеназы, мочевины в сыворотке крови для оценки
состояния различных органов и систем организма больного, что дает возможность также
обнаружить признаки токсичности лекарственной терапии и сопутствующих заболеваний.
Серологическая реакция на различные инфекции, вирусы
Проводится при необходимости исследование периферической крови для исключения
гепатитов «В» и «С», вируса герпеса, цитомегаловируса, СПИДа, сифилиса.
Морфологическое исследование костного мозга
Подсчет формулы костного мозга позволяет контролировать эффективность лечения
ХМЛ. Исследование проводится каждые 6 месяцев терапии.
Исследование хромосомного аппарата (кариотип костного мозга)
Позволяет контролировать эффективность лечения ХМЛ, выявить признаки регрессии
или прогрессирования заболевания.
Идентификация генов опухолевых клеток
Для
определения
минимальной
остаточной
болезни
используют
методику
количественной полимеразной реакции в реальном времени (Real-time PCR, RQ-PCR).
Негативные результаты подтверждают с помощью качественной реакции PCR.
Для проведения анализа целесообразно использовать периферическую кровь,
возможно использование костного мозга.
Анализ проводится каждые 3 месяца терапии.
25
Ультразвуковое исследование
Позволяет определить динамику размеров печени, селезенки (контроль течения
заболевания), а также выявить изменения со стороны других органов и систем. Проводится
ежегодно (1 раз в год, по показаниям – чаще).
7.2.7 Требования к лекарственной помощи
Лекарственная терапия из расчета на 1 год
Фармакотерапевтическая группа
АХТ
группа
Международное
непатентованное
наименование
Противоопухолевые средства
Ингибиторы тирозинкиназы
Иматиниб
Цитостатики
Цитарабин
Гидроксикарбамид
Доксорубицин
Идарубицин
Меркаптопурин
Сопутствующие средства для лечения
опухолей
Ленограстим
Анальгетики, нестероидные противовоспалительные
препараты, средства для лечения ревматических
заболеваний и подагры
Средства для лечения подагры
Аллопуринол
Частота
назначения (%)
Основная
дневная
доза
(ОДД)
Эквивалентная
лекарственная доза
(ЭКД)
400 мг
146000 мг
40 мг
1500 мг
40 мг
20 мг
100 мг
2400 мг
90000мг
600 мг
300 мг
3000 мг
33,6
млнМЕ
336
млнМЕ
300 мг
30000 мг
100
70
100
30
50
100
50
50
100
5
100
50
100
100
7.2.8 Характеристика алгоритмов и особенностей применения медикаментов
Лечение хронического миелолейкоза (фаза акселерации и бластного криза)
№
1
Наименование
Иматиниб мезилат
Форма выпуска
капс. 120мг №120
Уп-ка
Уп-ка
2
Цитарабин
лиоф.порош. д/ пригот. ин.р-ра по
Уп-ка
100мг
3
Гидроксикарбамид
капс. 500мг №100
Уп-ка
4
Доксорубицин
лиоф.порош. д/ пригот. ин.р-ра по
Фл-н
10мг
5
Идарубицин
лиоф.порош. д/ пригот. ин.р-ра по
5мг
Фл-н
26
6
Меркаптопурин
табл.50мг №25
Уп-ка
7
Ленограстим
лиоф.порош. д/ пригот. ин.р-ра по
Уп-ка
33,6млнМЕ
8
Аллопуринол
капс. 50мг №100
Уп-ка
Особенности лечения хронического миелолейкоза
В период обследования, до получения результатов цитогенетического исследования,
подтверждающих наличие
Ph+ хромосомы в клетках
костного мозга, больному
назначается гидроксикарбамид. Доза препарата определяется с учетом количества
лейкоцитов и веса больного. При лейкоцитозе более 100 х109/л гидреа назначают в дозе 50
мкг/кг ежедневно. В дальнейшем при снижении количества лейкоцитов в крови дозу
гидреа уменьшают: при лейкоцитозе 40 –100 х109/л назначают 40 мг/кг, при 20-40 х109/л –
30 мг/кг, при 5 – 20 х 109/л – 20 мг/кг ежедневно. Прием препарата должен быть
регулярным, так как при его отмене уровень лейкоцитов вновь увеличивается. Исходя из
предпосылки необходимости сохранения минимальной опухолевой массы, количество
лейкоцитов в крови целесообразно поддерживать на уровне 3 – 7 х 109/л, для чего
целесообразно использовать поддерживающее лечение гидреа в дозе 10 мг/кг ежедневно
(1-2 капсулы в день) (приложение № 2).
Настоящий ПРОТОКОЛ лечения больных Ph+хроническим миелолейкозом вступает в
действие при условии установления нелимфоидного варианта бластного криза. Доказано,
что продолжительность ремиссий, полученных при лечении иматинибом лимфоидного
бластного криза, меньше, чем при химиотерапии; в этих случаях проводится
полихимиотерапия по программе Хельцера (в стационарных условиях). Лимфоидный
вариант
ставится
на
основании
цитохимического
исследования
и/или
иммунофенотипирования клеток костного мозга (бластные клетки имеют маркеры
лимфоидной линии дифференцировки: крупно гранулярный гликоген, экспрессию CD 10,
CD19 и СD20 антигенов, при этом отсутствуют антигены миелоидной линии
дифференцировки CD33, CD13, CD15, CD14).
Лечение ингибитором тирозинкиназы иматинибом проводят в амбулаторных
условиях. Прием иматиниба можно начинать при любом количестве лейкоцитов. Иматиниб
назначают (в фазе акселерации и при бластном кризе) в дозе 600 мг/день внутрь после
приема пищи.
Для получения стабильных результатов прием иматиниба должен быть постоянным
длительным.
27
В терминальной фазе ХМЛ (в фазе акселерации и бластного криза), когда у больных
по жизненным показаниям требуется получить быстрый ответ на лечение, при
возможности проведения адекватной заместительной терапии тромбоконцентратом
допускается продолжение терапии без модификации дозы (независимо от уровней
гранулоцитов и тромбоцитов в крови). Однако, при возникновении симптомов
кровоточивости или инфекционных осложнений, иматиниб следует отменить до их
купирования. Развитие
цитопении может возникнуть в любые сроки, однако, как
показывает опыт, она наиболее часто развивается на 2-4 недели от начала терапии.
В случаях, когда через 28 дней лечения сохраняется снижение в крови абсолютного
количества нейтрофилов ниже 500/мм3 терапию иматинибом необходимо продолжить и
выполнить исследование костного мозга – для оценки его клеточности костного мозга и
характера гемопоэза. Если костный мозг остается гиперклеточным или количество бластов
превышает 30%, терапию иматинибом рекомендуется продолжить в прежней дозе. Если в
течение 2 - 4 недель в крови сохраняется низкое абсолютное число нейтрофилов (менее
500/мм3), а
клеточность костного мозга снижена, необходимо рассмотреть вопрос о
назначении ростовых факторов (ленграстим) совместно с продолжением терапии
иматинибом в прежней дозе, либо временно отменить препарат, либо снизить дозу
иматиниба (но не менее 300мг). При проведении клинических исследований применялись
все три подхода, однако, имеющейся на сегодняшний день информации недостаточно для
определения, какой из данных подходов является предпочтительным. У больных с
бластным кризом, как правило, применяются более агрессивные подходы к терапии,
учитывая тяжесть прогноза заболевания и, зная, что стандартная химиотерапия часто
приводит к длительной аплазии кроветворения.
Рисунок 2.
Схема модификации дозы иматиниба в зависимости от степени цитопении при
лечении больных в терминальной фазе ХМЛ.
Стартовая доза 600 мг/день

гранулоциты < 500 мм3
Тромбоциты < 10 х109/л

Исследование костного мозга через 28 дней (стернальная пункция)
Уточнение взаимосвязи цитопении с лейкозом
28
Бластные клетки <5 -10 %,
Бластные клетки > 5 -10 %,
гипоклеточный костный мозг
гиперклеточный костный мозг


Уменьшение дозы иматиниба до 400 мг/день
Продолжение приема иматиниба по
600мг/день

Цитопения сохраняется более 2 недель

Уменьшение дозы иматиниба до 300 мг/день

Цитопения сохраняется более 4 недель и по
данным миелограммы не связана с
прогрессированием ХМЛ

Прерывание приема иматиниба до
восстановления показателей:
гранулоциты >1000 мм,3
тромбоциты>20 х109/л

Возобновление приема иматинибоа по
300 мг/день
При отсутствии ответа на терапию показано проведение химиотерапии (паллиативная –
меркапатопурин 100 мг в день ежедневно в амбулаторных условиях; агрессивная –
проведение курсов полихимиотерапии: сочетание цитарабина с идарубицином или
доксорубицином в амбулаторных или стационарных условиях).
7.2.9 Требования к режиму труда, отдыха, лечения или реабилитации
При достижении клинико-гематологической ремиссии у пациентов, получающих
терапию иматинибом, трудоспособность не страдает, не требуется снижение трудовой
активности. В случаях прогрессирования заболевания рассматривается вопрос о получении
группы инвалидности, ограничении работоспособности различной степени.
29
Во время лечения запрещено употреблять алкоголь.
Не рекомендуются длительное пребывание на солнце, тепловые процедуры,
физиотерапия.
7.2.10 Требования по уходу за пациентом и вспомогательным процедурам
Специальных требований нет.
7.2.11 Требования к диетическим назначениям и ограничениям.
При
гиперлейкоцитозе
рекомендован
прием
большого
объема
жидкости,
аллопуринол, сок грейпфрута.
Не рекомендуется при применении иматиниба прием препаратов, изменяющих его
концентрацию в плазме (приложение №4).
7.2.12 Информированное добровольное согласие пациента при выполнении
протокола.
Информированное добровольное согласие пациент дает в письменном виде.
7.2.13 Дополнительная информация для пациента и членов его семьи
См. приложение … к настоящему протоколу ведения больных.
7.2.14 Правила изменения требований при выполнении протокола и прекращение
действия требований протокола
Показания к снятию с лечения:
-
выявление клинических признаков прогрессирования ХМЛ;
-
систематические аллергические реакции;
-
беременность;
-
желание пациента прекратить лечение.
7.2.15 Возможные исходы и их характеристика
Эффективность терапии оценивается на основании достижения гематологической
ремиссии, цитогенетического и молекулярного ответа.
I. Клинико-гематологическая ремиссия.
Полная клинико-гематологическая
симптомов
интоксикации
и
очагов
ремиссия определяется при отсутствии
экстрамедуллярного
лейкемического
роста,
нормализации показателей гемограммы и миелограммы (бластные клетки в костном мозге
< 5%, уровень лейкоцитов не выше 9 х 109/л, отсутствие в формуле миелоцитов и
промиелоцитов при АЧН ≥ 1,5 х 109/л), а также размеров селезенки.
Частичной гематологической ремиссией считают уровень лейкоцитов более 9 х
109/л, но менее 20 х109/л, наличие единичных миелоцитов и метамиелоцитов (в сумме не
более 5%), персистирующая спленомегалия.
30
Отсутствие гематологической ремиссии констатируют при увеличении лейкоцитов
до 20 х 109/л и выше, появлении в формуле промиелоцитов или более 5% миелоцитов и
метамиелоцитов, тромбоцитозе более 500 х 109/л или глубокой тромбоцитопении.
II. Цитогенетический ответ является стандартным методом оценки минимальной
остаточной болезни и определяется по содержанию Ph-положительных клеток в пунктате
костного мозга. При этом выделяли следующие уровни цитогенетического ответа:
- полный
0% Ph-позитивных метафаз,
- частичный
1- 34% Ph-позитивных метафаз,
- малый
35 - 90% Ph-позитивных метафаз,
- цитогенетический ответ отсутствует
91-100% Ph-позитивных метафаз.
III. Полным молекулярным ответом считают случаи, когда BCR-ABL-транскрипт
выявить не удается. Негативные результаты подтверждают с помощью качественной
реакции ПЦР, чувствительность которой выше, чем у RQ-PCR.
Большой молекулярный ответ – это снижение уровня BCR-ABL на 3 log и более по
сравнению со стандартизированным уровнем экспрессии BCR-ABL транскрипта до начала
терапии.
При отсутствии ответа на терапию показано проведение химиотерапии.
7.2.16 Стоимостные характеристики протокола
Стоимостные характеристики определяются согласно требованиям нормативных
документов.
VIII. ГРАФИЧЕСКОЕ,
СХЕМАТИЧЕСКОЕ
И
ТАБЛИЧНОЕ
ПРЕДСТАВЛЕНИЕ ПРОТОКОЛА
Не предусмотрено.
IX. МОНИТОРИРОВАНИЕ
Критерии и методология мониторинга и оценки эффективности выполнения
протокола
Мониторирование производится на всей территории Российской Федерации.
Учреждением, ответственным за мониторирование данного протокола является
“Гематологический научный центр” Российской академии медицинских наук. Перечень
медицинских учреждений, в которых производится мониторирование данного протокола,
определяется Министерством зравоохранения и социального развития Российской
31
Федерации (приложение №6 к настоящему протоколу ведения больных). Медицинские
учреждения информируются о включении в перечень по мониторированию протокола
письменно.
Мониторирование протокола включает:
- сбор информации: о ведении пациентов с хроническим миелолейкозом в лечебных
учреждениях всех уровней, включая гематологические;
- внесение информации в компъюторный регистр;
- анализ полученных данных;
- составление отчета о результатах проведенного анализа;
- предоставление отчета в Министерство здравоозранения и социального обеспечения
Российской Федерации.
Исходными данными при мониторировании являются:
- медицинская документация – карты пациента (см. приложение №1 к настоящему
протоколу ведения больных);
- тарифы на медицинские услуги;
- тарифы на лекарственные препараты.
При необходимости при мониторировании протокола могут быть использованы
истории
болезни,
амбулаторные
карты
пациентов,
страдающих
хроническим
миелолейкозом и иные документы.
Карты пациента (бумажный или электронный вариант) - см. приложение №1 к
данному протоколу - заполняются в медицинских учреждениях, определенных перечнем по
мониторированию, и передаются в учреждение, ответственное за мониторирование 2 раза в
год (к 1 октября каждого года на всех больных ХМЛ, к 1 июня – на больных ХМЛ,
получающих Гливек).
Все карты будут включены в анализ (компьютерный регистр больных ХМЛ РФ).
В анализируемые в процессе мониторинга показатели входят: критерии включения и
исключения
из
Протокола,
перечни
обязательных
медицинских
услуг,
перечни
лекарственных средств, применяемые дозы, методы коррекции терапии, исходы
заболевания и др.
Принципы рандомизации
В данном протоколе рандомизация (лечебных учреждений, пациентов и т.д.)
не
предусмотрена.
Порядок
осложнений
оценки
и
документирования
побочных
эффектов
и
развития
32
Информация о побочных эффектах и осложнениях, возникших в процессе
диагностики больных, регистрируются в Карте пациента (см. приложение №;1 к
настоящему протоколу ведения больных).
Порядок исключения пациента из мониторинга
Пациент считается включенным в мониторирование при заполнении на него «Карты
пациента» (см. приложение №;1 к настоящему протоколу ведения больных).
Исключение из мониторирования производится в случае невозможности продолжения
заполнения Карты (например, неявки на врачебный прием и др.).
В этом случае Карта направляется в учреждение, ответственное за мониторирование,
с отметкой об исключении больного из протокола.
Промежуточная оценка и внесение изменений в протокол
Оценка выполнения протокола производится 1 раз в год по результатам анализа
сведений, полученных при мониторировании.
Внесение изменений в Протокол производится в случае получении информации при
получении убедительных данных о необходимости изменений требований Протокола.
Решение об изменениях и введение их в действие осуществляется Министерством
здравоохранения и социального развития Российской Федерации.
Параметры оценки качества жизни при выполнении протокола
Оценка качества жизни пациента с ХМЛ при выполнении протокола осуществляется с
помощью онкологического опросника качества жизни.
Оценка стоимости выполнения протокола и цены качества
Клинико-экономический анализ проводится согласно требованиям нормативных
документов
Сравнение результатов
При мониторировании протокола ежегодно производится сравнение результатов
выполнения требований протокола, статистических данных (заболеваемости), показателей
деятельности медицинских учреждений.
Порядок формирования отчета
В ежегодный отчет о результатах мониторирования включаются количественные
результаты, полученные при разработке медицинских карт и их количественный анализ,
выводы, предложения по актуализации Протокола.
33
Отчет предоставляется в Министерство здравоохранения и социального развития
Российской Федерации учреждением, ответственным за мониторирование данного
протокола. Результаты протокола могут быть опубликованы в открытой печати.