На правах рукописи УДК 616.12-008.64-036.12-085.276 ВОЗМОЖНОСТИ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ
реклама
На правах рукописи УДК 616.12-008.64-036.12-085.276 СЕРОВА МАРИНА КОНСТАНТИНОВНА ВОЗМОЖНОСТИ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ СИМВАСТАТИНОМ И ПЕНТОКСИФИЛЛИНОМ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ 14.00.06 – «Кардиология» Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва - 2007 2 Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» Научный руководитель: заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Васюк Юрий Александрович Официальные оппоненты: член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор Маколкин Владимир Иванович доктор медицинских наук, профессор Терещенко Сергей Николаевич Ведущая организация: Российский кардиологический научно-производственный комплекс МЗ РФ Защита состоится ___ ноября 2007 года в ____ часов на заседании диссертационного совета Д208.041.01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская, д. 20/1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а). Автореферат разослан __ октября 2007г. Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор М.В.Балуда 3 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Хроническая сердечная недостаточность – наиболее частое осложнение всех органических болезней сердца. Она отмечается не менее чем у 1-2% взрослого населения, а у лиц старше 70 лет – у 10-25%. По результатам Фремингемского исследования частота впервые установленного диагноза ХСН составила 2,7 на 1000 всех обращений в год, а число больных ХСН - 2% от всех госпитализированных в стационары [Cowie M.R., Mosterd A., 1997]. Особо остро эта проблема стоит перед отечественным здравоохранением. Так, по данным российского исследования ЭПОХА-О-ХСН, однолетняя смертность больных ХСН остается по-прежнему высокой, достигая 30% в год [Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. 2003]. Этот уровень лишь немного лучше показателей однолетней смертности 10-летней давности, который отмечался до эпохи ингибиторов АПФ. Среди возможных причин такого несоответствия доказанной высокой эффективности современных препаратов и сохраняющегося в популяции высокого уровня смертности больных ХСН, особая роль отводится низкой приверженности пациентов предписанному терапевтическому режиму и отсутствию строгого выполнения врачебных рекомендаций, касающихся диеты и образа жизни [Беленков Ю.Н. 2007]. В последние годы в дополнение к кардиальной, кардиоренальной, гемодинамической и нейрогуморальной концепциям прогрессирования ХСН получила развитие теория иммунной активации. В настоящее время иммунная теория патогенеза ХСН привлекает к себе все большее число сторонников [Насонов Е.Л., Беленков Ю.Н., 1999, Ольбинская Л.И., 2002]. Хорошо известно, что иммунная система организма отвечает не только при инфекционных агрессиях, но реагирует также на любое стрессовое воздействие, в том числе – на ишемию, гемодинамическую перегрузку, интоксикацию, то есть на те воздействия, которые способствуют возникновению и прогрессированию ХСН [Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., 2001]. К иммунологическим маркерам, клиническое значение которых в последние годы является предметом наиболее интенсивных исследований в кардиологии, 4 относятся белки острой фазы воспаления - провоспалительные цитокины, такие как фактор некроза опухоли- (TNF-), интерлейкины 1 и 6 (IL-1 и IL-6). Кроме того, цитокины TNF- и IL-6 играют важную роль в реализации таких процессов, как гиперкоагуляция крови, развитие гиперлипидемии, нарушение регуляции сосудистого тонуса, формирование эндотелиальной дисфункции, развитие острого коронарного синдрома, развитие отрицательного инотропного эффекта и ремоделирования сердца [Mann D.L. et al., 2002]. Также повышенный уровень TNF способствует развитию сердечной кахексии или синдрома растраты (потери) у пациентов с IV ФК ХСН, характеризующегося потерей массы тела и анорексией [Ольбинская Л.И., 2002]. Факт патогенетической взаимосвязи ХСН и повышенной экспрессии провоспалительных цитокинов в настоящее время уже ни у кого не вызывает сомнений, а основная дискуссия ведется лишь вокруг вопроса о причинноследственном характере этой связи. Исследователи последних лет отводят экспрессии провоспалительных цитокинов не подчиненную роль, а ставят ее в ряд первопричин развития и прогрессирования ХСН. Косвенным подтверждением этой теории являются положительные результаты применения препаратов, способных снижать синтез провоспалительных цитокинов и улучшать при этом клиническое течение ХСН. В связи с этим изучается возможность применения препаратов с противовоспалительными свойствами, такими как статины и пентоксифиллин, в лечении ХСН [Сметанина И.Н. и соавт., 2006, Sola S. et al., 2006, Batchelder K. et al., 2005, Gonta A. et al., 2006., Sliwa K. et al., 2004]. Исследования последних лет свидетельствуют о том, что сердечная недостаточность значительно ухудшает качество жизни пациентов, ограничивая их функциональные возможности, в том числе способность справляться с обычными повседневными нагрузками психоэмоциональными – нагрузками, самообслуживанием, снижает социальными положительное и эмоциональное восприятие жизни [Гендлин Г.Е., 2000, Aaronson K.D., 1998]. Однонаправленность полученных результатов в исследованиях последних лет, несмотря на немногочисленность этих работ, позволяют предполагать способность 5 дополнительного улучшения прогноза больных с ХСН при назначении статинов и пентоксифиллина. Однако до настоящего времени механизмы влияния данных препаратов в сочетании с традиционной терапией на клинико-функциональное состояние, параметры внутрисердечной гемодинамики и сократимости миокарда, уровень нейрогормонов и провоспалительных цитокинов у больных ХСН, а также качество жизни этих пациентов остаются недостаточно изученными. Цель исследования: повышение эффективности лечения хронической сердечной недостаточности за счет использования ингибитора 3-гидрокси-3метилглутарил-кофермент А-редуктазы симвастатина и ингибитора синтеза фактора некроза опухоли-α пентоксифиллина. Задачи исследования: 1. Оценить клиническую эффективность симвастатина и пентоксифиллина в комплексном лечении иАПФ, β-блокаторами и диуретиками у больных ХСН на стационарном и постгоспитальном этапах лечения. 2. Уточнить влияние 6-месячной терапии симвастатином и пентоксифиллином в сочетании со стандартным лечением на уровень провоспалительных цитокинов (TNF-α и IL-6) и высокочувствительного С-реактивного белка у больных ХСН. 3. Определить влияние 6-месячного лечения симвастатином и пентоксифиллином в сочетании со стандартной терапией на уровень нейрогормонов плазмы крови (АII, ЭТ-1) у больных ХСН. 4. Изучить состояние внутрисердечной гемодинамики, сократимости и особенности ремоделирования миокарда левого желудочка у больных ХСН в процессе 6-месячного лечения симвастатином и пентоксифиллином в сочетании с базисной терапией. Научная новизна. Полученные данные расширяют представления о механизмах развития ХСН с учетом теории иммунного воспаления. Впервые использован новый комплексный подход к оценке выраженности ХСН по клинико-инструментальным данным с учетом концентрации в крови уровня нейрогормонов (АII, ЭТ-1, BNP), 6 провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-6) и высокочувствительного Среактивного белка. Впервые проанализировано влияние симвастатина и пентоксифиллина на уровень систолического и диастолического АД у пациентов с сопутствующей АГ, достоверное снижение которого до целевых значений отмечено лишь в группе симвастатина, независимо от степени нарушения функции эндотелия. Установлено, что дополнительное назначение симвастатина сопровождалось улучшением клинико-функционального состояния больных ХСН независимо от выраженности признаков иммунного воспаления и степени нарушения функции эндотелия. Тогда как при дополнительной терапии пентоксифиллином улучшение клинико-функционального состояния отмечалось лишь у больных с начальными и умеренными проявлениями сердечной недостаточности, без выраженных признаков иммунного воспаления и с сохраненной функцией эндотелия. При сравнительной оценке пентоксифиллина и симвастатина отмечено положительное влияние последнего на параметры внутрисердечной гемодинамики, в том числе и индекс сферичности, а также снижение индекса массы миокарда левого желудочка у больных сердечной недостаточностью. В то же время лечение пентоксифиллином в сочетании с базисной терапией сопровождалось улучшением этих показателей лишь у пациентов с умеренными проявлениями ХСН. Кроме того, назначение симвастатина больным как при начальных и умеренных проявлениях сердечной недостаточности, так и при выраженной декомпенсации ХСН способствовало дополнительному существенному улучшению качества жизни. Впервые дана сравнительная оценка влияния симвастатина и пентоксифиллина на индекс качества жизни, который достоверно вырос также лишь в группе симвастатина. Впервые показано, что симвастатин может быть использован в качестве дополнительного средства в комплексном лечении ХСН как при начальных и умеренных проявлениях сердечной недостаточности, так и при выраженной декомпенсации. Однако назначение пентоксифиллина больным с III-IV ФК ХСН представляется не целесообразным. 7 Практическая значимость. На основании проведенного исследования показано, что 6-месячное лечение симвастатином и пентоксифиллином в сочетании с базисной терапией ХСН приводит к достоверному улучшению клинического состояния, значимому снижению функционального класса стенокардии и хронической сердечной недостаточности, а также увеличению дистанции 6-минутной ходьбы. Комплексная терапия ХСН с учетом общепринятых стандартов, дополнительно включающая симвастатин, позволяет замедлить прогрессирование болезни независимо от выраженности декомпенсации сердечной недостаточности и существенно улучшить качество жизни, тогда как терапия пентоксифиллином показана лишь при начальных или умеренных проявлениях ХСН. Длительная терапия симвастатином у больных хронической сердечной недостаточностью приводит к благоприятным изменениям показателей внутрисердечной гемодинамики за счет улучшения геометрии левого желудочка и его сократимости, а также сопровождается нормализацией показателей ремоделирования. Определены количественные критерии выраженности признаков иммунного воспаления и степени нарушения функции эндотелия, динамический контроль которых в крови (уровень провоспалительных цитокинов в сыворотке крови, уровень нейрогормонов – в плазме) у пациентов с ХСН на фоне комплексного лечения может служить дополнительным маркером прогноза заболевания. Основные положения, выносимые на защиту: 1. Длительная терапия симвастатином в сочетании с комплексной терапией ингибиторами АПФ, β-блокаторами и диуретиками сопровождается достоверным улучшением клинико-функционального состояния и качества жизни больных ХСН независимо от стадии заболевания. 2. 6-месячная комплексная терапия ингибиторами АПФ, β-блокаторами, диуретиками и пентоксифиллином сопровождается улучшением клинического состояния и качества жизни лишь у больных ХСН I-II ФК. 3. Дополнительное назначение симвастатина в сочетании с базисной терапией приводит к значительному снижению уровня провоспалительных цитокинов и 8 нейрогормов, что свидетельствует о плейотропном влиянии препарата на выраженность иммунного воспаления и функцию эндотелия у больных ХСН независимо от стадии заболевания. 4. Длительная терапия симвастатином в сочетании с комплексной терапией ингибиторами снижением АПФ, β-блокаторами линейных и объемных и диуретиками показателей сопровождается внутрисердечной гемодинамики, а также индекса массы миокарда левого желудочка и уменьшением нагрузки на его стенку. Личный вклад: самостоятельно был проведен набор 88 больных, включенных в исследование. Лично проводилось холтеровское мониторирование ЭКГ с последующим анализом, кроме того, проводился 6-минутный тест ходьбы пациентам на всех этапах исследования, а также оценка качества жизни больных, забор образцов плазмы и сыворотки крови для соответствующего анализа с дальнейшим титрованием проб. Лично проводилась статистическая обработка и анализ медицинской информации. Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены и используются в отделениях кардиологии и терапии ГКБ №33 им. А.А. Остроумова г. Москвы. Апробация диссертации. Основные положения диссертации представлены на совместном заседании сотрудников кафедры клинической функциональной диагностики ФПДО и госпитальной терапии №1 МГМСУ, а также кафедры неотложных состояний в клинике внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова 17 сентября 2007года. Диссертация рекомендована к защите. Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 2 работы в журналах, рекомендованных ВАК России. Объем и структура работы. Диссертация изложена на 165 страницах машинописи и иллюстрирована 22 таблицами и 8 рисунками и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и 9 списка цитируемой литературы, включающего 220 публикаций, в том числе 30 отечественных и 190 зарубежных. Материалы и методы исследования. Исследования проведены у 88 больных (69 мужчин - 78,4% и 19 – 21,6% женщин) в возрасте не старше 80 лет. Все пациенты перенесли инфаркт миокарда давностью не менее 6 месяцев, осложненный систолической дисфункцией ЛЖ (ФВ<40%) и ХСН I-IV ФК (по NYHA). Критериями исключения являлись: нарушения проводимости (атриовентрикулярная блокада II, III степени), наличие инсулинзависимого сахарного диабета и злокачественных новообразований. При оценке анамнестических данных факторы риска ИБС были выявлены у всех больных, в том числе: артериальная гипертензия у 73 (82,9%), постоянные психоэмоциональные нагрузки - у 24 (27,3%), курение - у 43 (48,9%), ожирение - у 16 (18,2%), гиподинамия - у 30 (34,1%), сахарный диабет II типа - у 20 (22,7%), гиперхолестеринемия - у 38 (43,2%), 11 больных (12,5%) злоупотребляли алкоголем. Повторный инфаркт миокарда перенесли 33 (37,5%) больных. При этом средняя длительность ИБС составляла 11,6 лет (5,0-14,0), стабильная стенокардия напряжения I–II ФК отмечалась у 42 пациентов (47,7%), III-IV ФК - у 46 пациентов (52,3%). Длительность ХСН в среднем составила 4,4 года (1,0-5,5). При оценке тяжести ХСН по NYHA I ФК был выявлен у 8 больных (9,1%), II ФК - у 44 больных (50,0%), III ФК - у 28 (31,8%), IV ФК - у 8 (9,1%). У всех включённых в исследование больных водителем ритма сердца являлся синусовый узел, однако различные нарушения ритма имели место у 61 пациента (69,3%). Пароксизмы мерцания предсердий выявлены у 14 пациентов (15,9%), желудочковая экстрасистолия - у 31 пациента (35,2%), суправентрикулярная - у 9 (10,2%), желудочковая и предсердная - у 4 (4,5%), пароксизмы мерцания/трепетания предсердий в сочетании с желудочковой экстрасистолией отмечались у 2 пациентов (2,3%), пароксизм суправентрикулярной тахикардии - у 2 (2,3%). У 27 больных (30,7%) были нарушения проводимости миокарда. Неполная блокада левой ножки пучка Гиса – у 9 больных (10,2%), полная блокада левой ножки пучка Гиса – у 9 10 (10,2%), блокада правой ножки пучка Гиса – у 4 (4,5%), АВ блокада I степени – у 3 (3,4%). У одного больного в процессе наблюдения развился синдром слабости синусового узла, в связи с чем ему был имплантирован кардиостимулятор. Из сопутствующих заболеваний хронические неспецифические заболевания легких имелись у 37 пациентов (42,0%), язвенная болезнь желудка и/или 12типерстной кишки – у 17 пациентов (19,3%), заболевания гепато-билиарной системы – у 25 пациентов (28,4%), заболевания почек – у 18 (20,5%). За весь период наблюдения умерло 14 пациентов (15,9%), 16 больным (18,2%) проводилась повторная госпитализация в связи с прогрессированием ХСН. Всем больным при включении в исследование, через 3 и 9 месяцев терапии проводилось комплексное клинико-инструментальное обследование, определение нейрогормонов и провоспалительных цитокинов крови. При общем клиническом обследовании оценивалось общее состояние пациента, наличие отеков, влажных хрипов в легких, размер печени, набухание шейных вен в положении стоя и лежа, выраженность одышки, наличие приступов удушья, нарушения сердечного ритма, уровень АД, степень физической активности. Клиническое состояние анализировалось по шкале оценки клинического состояния (ШОКС) в модификации В.Ю. Мареева, отражающей основные симптомы заболевания. ФК ХСН оценивали по классификации Нью-йоркской Ассоциации Сердца с применением 6-минутного теста ходьбы. Наличие и форму стенокардии определяли согласно рекомендациям комитета экспертов ВОЗ, а степень ее тяжести - в соответствии с классификацией Канадской ассоциации кардиологов. Электрокардиография в 12 отведениях проводилась на электрокардиографе Fukuda Denshi (Япония) при скорости 25 мм/сек. Двумерная ЭхоКГ проводилась на эхокардиографе фирмы "Hewlett Packard" Sonos 5500 (США) фазово-электронным датчиком с частотой 1.8-4 Мгц. Исследования проводились в соответствии с рекомендациями Комитета по номенклатуре и стандартизации Американской ассоциации эхокардиографии. Основные объемные показатели (КДО, КСО, УО и ФВ) определялись из 11 четырехкамерной апикальной позиции с использованием "метода дисков", с последующей индексацией на площадь поверхности тела. Всем больным проводилось амбулаторное 24-часовое мониторирование ЭКГ на 3-х канальном регистраторе фирмы "Rozinn" (США) с использованием оригинального программного обеспечения. Рассчитывали следующие параметры: среднюю, максимальную и минимальную ЧСС; желудочковую эктопическую активность, в том числе количество одиночных желудочковых экстрасистол (ЖЭС), эпизоды бигеминии, число парных ЖЭС, количество пробежек ЖЭС; наджелудочковую эктопическую активность - число одиночных наджелудочковых экстрасистол (НЖЭС), парных НЖЭС и пробежек наджелудочковой тахикардии. Всем включенным в исследование пациентам проводилась оценка качества жизни с помощью субъективных опросников: индекса качества жизни (QLI) и Миннесотского опросника качества жизни (MLHFQ). При использовании QLI пациенты отмечали пункты, соответствующие их состоянию и физическим возможностям, при заполнении MLHFQ учитывалась степень выраженности признака по шкале R. Likert (от 0 до 5 баллов). При оценке результатов подсчитывалась общая сумма баллов всех опросников, отдельно физическая и эмоциональная составляющие MLHFQ, а также степень выраженности основных симптомов ХСН (12-й и 13-й вопросы). Всем больным проводилось лабораторное обследование, включающее определение эндотелина-1 (ET-1), ангиотензина II (AII), N-терминального промозгового натрийуретического пептида (Nt-proBNP), 6-кето-простагландина (6-keto PG), оксида азота (NО), интерлейкина-6 (IL-6), растворимых рецепторов к фактору некроза опухоли тип I (sTNF-RI), высокочувствительного С-реактивного белка (СRР). Забор крови осуществлялся в утренние часы, натощак, пациент в течение 30 минут находился в состоянии покоя, лежа, в изолированном помещении. Определение уровня нейрогормонов и провосполительных цитокинов проводили иммуноферментным методом (ET-1, AІІ, 6-keto PG, Nt-proBNP, IL-6, sTNF-RI, высокочувствительный CRР), нитратов (NO3)-продуктов метаболизма оксида азота (NO)-методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с использованием 12 соответствующих тест-систем в лабораториях клинической иммунологии Института кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ (профессор В.П. Масенко) и ГУ НИИ Ревматологии МЗ РФ (д.м.н. Е.Н. Александрова). Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ "Statistica 6.0", Statsoft (США). При выборе метода сравнения данных учитывалась нормальность распределения признака в подгруппах с учетом критерия ШапироУилкса. В случае отклонения распределения от нормального при описании использовались медиана, а также 25% и 75% процентили, а при нормальном распределении - среднее значение и стандартное отклонение. Нулевая гипотеза при сравнении групп отклонялась при уровне значимости менее 0,05. Адекватность модели считалась статистически достоверной при p<0,05. При множественных сравнениях использовался критерий Краскелла-Уолиса с последующим применением скоррегированного критерия Манна-Уитни или непарного t-критерия. При сравнении зависимых групп использовался критерий Вилкоксона или парный tкритерий. Взаимосвязь между двумя признаками оценивалась с помощью рангового коэффициента корреляции Спирмана. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Для оценки эффективности противовоспалительной терапии в комплексном лечении ХСН все включенные в исследование пациенты случайным образом были разделены на 3 группы. 24 пациентам 1-й группы после 3-месячного периода стабилизации в дополнение к стандартной терапии (иАПФ, β-блокаторы и диуретики) был назначен симвастатин в суточной дозе 20 мг. 27 больных 2-й группы дополнительно получали пентоксифиллин 1200 мг в сутки. 37 пациентов, составивших контрольную группу, получали только стандартную терапию. Вышеописанное дополнительное лечение продолжалось в течение 6 месяцев. В процессе 9-месячного лечения во всех трех группах отмечено достоверное улучшение клинического течения, сопровождающееся существенным снижением ФК стенокардии и ХСН, а также статистически значимым увеличением дистанции 13 6-минутной ходьбы, более выраженным в группе симвастатина, что объяснялось как более тяжелым исходным состоянием пациентов, так и особенностями влияния симвастатина на клинические проявления ХСН. Для оценки влияния стандартной и дополнительной противовоспалительной терапии на клиническое течение ХСН в зависимости от выраженности ее основных симптомов был проведен индивидуальный анализ динамики интегрального показателя ШОКС в анализируемых группах. По данным нашего исследования, в группе симвастатина было отмечено снижение интегрального показателя ШОКС у 57% больных, в равной степени как у пациентов с умеренной, так и выраженной степенью декомпенсации (рис. 1). В то же время при дополнительном 6-месячном лечении пентоксифиллином (рис. 2) снижение суммарного балла ШОКС в сравнении с 3-месячным этапом базисного лечения отмечено лишь у 50% больных, при этом у большей части из них (70%) имелись лишь начальные и умеренные проявления сердечной недостаточности. Кроме того, назначение симвастатина больным как при начальных и умеренных проявлениях сердечной недостаточности, так и при выраженной декомпенсации ХСН способствовало дополнительному существенному улучшению качества жизни за счет снижения общей суммы баллов MLHFQ и увеличения QLI. Назначение пентоксифиллина сопровождалось дополнительным, более выраженным, чем в контрольной группе, уменьшением клинических проявлений ХСН только при начальных и умеренных ее проявлениях. Качество жизни у больных с начальными и умеренными проявлениями ХСН на фоне лечения пентоксифиллином имело лишь тенденцию к улучшению, а у пациентов с выраженной декомпенсацией даже ухудшалось, что свидетельствовало об отсутствии дополнительного влияния пентоксифиллина на этот важный компонент в интегральной оценке тяжести сердечной недостаточности. В то же время дополнительная терапия симвастатином при начальных и умеренных проявлениях ХСН сопровождалась тенденцией к улучшению качества жизни, а при выраженной декомпенсации ХСН даже ассоциировалось с достоверным его улучшением. 14 ШОКС (баллы) 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 до лечения после лечения Рис. 1 Динамика суммарного балла ШОКС в процессе 6-месячного лечения симвастатином. ШОКС (баллы) 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 до лечения после лечения Рис. 2 Динамика суммарного балла ШОКС в процессе 6-месячного лечения пентоксифиллином. 15 Таким образом, можно констатировать, что при выраженной декомпенсации хронической сердечной недостаточности дополнительное назначение симвастатина, в отличие от пентоксифиллина, представляется более целесообразным. Частота повторных госпитализаций через 3 месяца стандартной терапии и 6 месяцев дополнительного лечения составила в группе симвастатина – 27,3% и 31,6%, в группе пентоксифиллина – 14,8% и 20,0%, контрольной группе 15,6% и 13,3% соответственно. За весь период наблюдения летальность в анализируемых группах в целом составила 15,9% (14 пациентов). Из них у 12 пациентов причиной смерти было прогрессирование ХСН, у 2 – экстракардиальная патология. В группе симвастатина на первом этапе наблюдения умерло 3 пациента, на заключительном 6-месячном этапе – еще 2. В группе пентоксифиллина в период 3-месячной базисной терапии умерли 2 больных, на завершающем этапе наблюдения летальных исходов не отмечено; в контрольной группе в течение первых 3 месяцев лечения – 4 больных, в течение последующих 6 месяцев – еще 3. Для уточнения роли иммунного воспаления и дисфункции эндотелия в патогенезе ХСН определялась степень влияния симвастатина и иммунномодулятора пентоксифиллина на маркеры воспаления, лабораторные признаки эндотелиальной дисфункции и тяжести ХСН. На фоне 6-месячной дополнительной терапии симвастатином отмечено значительное снижение уровня провоспалительных цитокинов крови, в частности, интерлейкина-6, высокочувствительного С-реактивного белка и нейрогормонов ангиотензина II и эндотелина-1, что свидетельствует о благоприятном влиянии симвастатина на функцию эндотелия и выраженность иммунного воспаления у больных ХСН. Тогда как дополнительная 6-месячная терапия пентоксифиллином привела лишь к недостоверному снижению уровня данных провоспалительных цитокинов. Нами был проведен индивидуальный анализ влияния симвастатина на динамику уровня ангиотензина II у больных с умеренной (I-II ФК) и тяжелой (III-IV ФК) ХСН. При этом было отмечено снижение уровня ангиотензина II у 62% 16 больных в сравнении с 3-месячным этапом стандартного лечения (рис. 3). Причем в подгруппе пациентов с умеренно выраженной ХСН, дополнительно получавших симвастатин, было отмечено снижение этого показателя лишь у 19%, а у больных с выраженной тяжестью декомпенсации – у 43%. В то же время при дополнительном 6-месячном лечении пентоксифиллином (рис. 4), снижение уровня ангиотензина II в сравнении с 3-месячным этапом стандартного лечения отмечено лишь у 33% больных. Уровень данного нейрогормона снижался главным образом у больных I-II ФК ХСН (в 89% случаев), тогда как у пациентов с выраженной декомпенсацией – лишь у 11% больных. При анализе влияния симвастатина и пентоксифиллина на динамику другого, не менее важного провоспалительного цитокина – интерлейкина-6, у 50% больных, рандомизированных в группу симвастатина (рис. 5), было отмечено снижение уровня интерлейкина-6 одинаково как у пациентов с I-II ФК ХСН, так и с выраженной сердечной недостаточностью (III-IV ФК ХСН). В группе пентоксифиллина лишь у 41% пациентов было отмечено снижение уровня данного цитокина (рис. 6). Причем 89% из них составляли больные с I-II ФК ХСН и лишь 11% - пациенты с III-IV ФК хронической сердечной недостаточности. Кроме того, дополнительное назначение симвастатина сопровождалось положительным нейромодулирующим и противовоспалительным эффектом у больных как при начальных и умеренных проявлениях сердечной недостаточности, так и при выраженной декомпенсации ХСН. Дополнительное назначение пентоксифиллина способствовало подавлению иммунного воспаления у пациентов лишь при начальных и умеренных проявлениях сердечной недостаточности. Средние концентрации провоспалительных цитокинов и нейрогормонов у больных ХСН составили: IL-6 12,5 пг/мл, TNF-α 1,9 нг/мл, высокочувствительного С-реактивного белка 3,5 мг/л, АII 10пг/мл, ЕТ-1 0,65 фмоль/мл. С учетом медианы были сформированы 4 группы пациентов, у которых значения показателей превышали среднее или не достигали его. 17 AII (пг/мл) 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 до лечения после лечения Рис. 3 Динамика уровня ангиотензина II в процессе 6-месячного лечения симвастатином. AII (пг/мл) 40 35 30 25 20 15 10 5 0 до лечения после лечения Рис. 4 Динамика уровня ангиотензина II в процессе 6-месячного лечения пентоксифиллином. 18 IL-6 (пг/мл) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 -10 до лечения после лечения Рис. 5 Динамика уровня интерлейкина-6 в процессе 6-месячного лечения симвастатином. IL-6 (пг/мл) 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 до лечения после лечения Рис. 6 Динамика уровня интерлейкина-6 в процессе 6-месячного лечения пентоксифиллином. 19 1-ю группу составили 47 больных ХСН без выраженных признаков иммунного воспаления, с низким уровнем IL-6, TNF-α и СRP. Во 2-ю группу включен 41 пациент с высокими концентрациями цитокинов и выраженными признаками иммунного воспаления. 3-ю группу составили 46 больных ХСН без выраженных признаков дисфункции эндотелия и низким уровнем АII и ЕТ-1. В 4-ю группу включены 39 пациентов с повышенной концентрацией нейрогормонов и выраженными признаками эндотелиальной дисфункции. Улучшение клинико-функционального состояния больных ХСН (достоверное снижение суммарного балла ШОКС, увеличение пройденной дистанции в процессе 6-минутной ходьбы, достоверное снижение среднего ФК ХСН и уровня САД) независимо от уровня маркеров иммунного воспаления отмечалось лишь при дополнительном назначении симвастатина. Тогда как в группе пентоксифиллина улучшение клинико-функционального состояния пациентов ХСН (достоверное снижение среднего ФК ХСН) отмечалось только у больных без выраженных признаков иммунного воспаления. Дополнительное назначение симвастатина больным с незначительным и выраженным нарушением функции эндотелия также привело к улучшению клинико-функционального состояния больных ХСН (снижение уровня АД, среднего ФК ХСН, достоверное снижение суммарного балла ШОКС и увеличение дистанции 6-минутного теста ходьбы). Тогда как в группе пентоксифиллина улучшение клинико-функционального состояния больных ХСН (достоверное снижение суммарного балла ШОКС и увеличение дистанции 6-минутного теста ходьбы) отмечалось лишь у больных с сохраненной функцией эндотелия, а у пациентов с выраженными признаками эндотелиальной дисфункции эти показатели даже несколько ухудшились. Таким образом, независимо от степени нарушения эндотелиальной дисфункции и выраженности признаков иммунного воспаления, дополнительное назначение симвастатина, в отличие от дополнительного пентоксифиллина, представляется более целесообразным. назначения 20 За все время наблюдения в процессе 3-месячного стандартного лечения с последующей дополнительной 6-месячной терапией симвастатином отмечено значительное улучшение параметров внутрисердечной гемодинамики (индекса конечно-диастолического и конечно-систолического объемов) и показателей ремоделирования (относительной толщины стенок и индекса сферичности ЛЖ), что привело к улучшению геометрической формы ЛЖ и интегрального показателя внутрисердечной гемодинамики – фракции выброса ЛЖ. Положительное влияние симвастатина на объемные параметры внутрисердечной гемодинамики отмечено у больных при начальных и умеренных проявлениях сердечной недостаточности, а на фракцию выброса ЛЖ - у больных, как при умеренных проявлениях, так и при выраженной декомпенсации ХСН. Рост фракции выброса в группе пентоксифиллина отмечался у пациентов лишь при начальных и умеренных проявлениях сердечной недостаточности. Также дополнительное назначение симвастатина сопровождалось положительным влиянием на преднагрузку ЛЖ за счет снижения системного АД и КДО. Это проявлялось нормализацией важных показателей его ремоделирования: миокардиального стресса и индекса массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ). Достоверное уменьшение ИММЛЖ в процессе терапии симвастатином отмечалось у больных, как при начальных и умеренных, так и при выраженных проявлениях ХСН (рис. 7). Это привело к регрессу гипертрофии ЛЖ и улучшению клинико-функционального состояния больных ХСН (достоверное снижение суммарного балла ШОКС, увеличение пройденной дистанции в процессе 6минутной ходьбы, достоверное снижение среднего ФК ХСН). Тогда как в группе пентоксифиллина уменьшение ИММЛЖ отмечено лишь при умеренных проявлениях сердечной недостаточности (рис. 8). 21 ИММЛЖ (г/м²) 240 220 200 180 160 140 120 100 до лечения после лечения Рис. 7 Динамика индекса массы миокарда ЛЖ в процессе 6-месячного лечения симвастатином. ИММЛЖ (г/м²) 260 240 220 200 180 160 140 120 до лечения после лечения Рис. 8 Динамика индекса массы миокарда ЛЖ в процессе 6-месячного лечения пентоксифиллином. 22 Таким образом, можно отметить, что назначение симвастатина в качестве дополнительного средства в комплексном лечении ХСН сопровождается достоверным улучшением клинико-функционального состояния и качества жизни больных сердечной недостаточностью как при начальных и умеренных ее проявлениях, так и при выраженной ее декомпенсации за счет плейотропного влияния препарата на выраженность иммунного воспаления, функцию эндотелия и процессы ремоделирования миокарда ЛЖ. Тогда как дополнительное назначение пентоксифиллина эффективно лишь при начальных и умеренных проявлениях сердечной недостаточности без выраженных признаков иммунного воспаления и с сохраненной функцией эндотелия. Выводы. 1. 6-месячная терапия симвастатином в сочетании с комплексной терапией ингибиторами АПФ, β-блокаторами и диуретиками сопровождается достоверным улучшением клинико-функционального состояния и качества жизни больных ХСН независимо от стадии заболевания. 2. 6-месячная комплексная терапия ингибиторами АПФ, β-блокаторами, диуретиками и пентоксифиллином сопровождается улучшением клинического состояния и качества жизни лишь у больных ХСН I-II ФК, тогда как пациентам III-IV ФК ХСН его назначение представляется не целесообразным. 3. Дополнительное назначение симвастатина приводит к значительному снижению уровня провоспалительных цитокинов и нейрогормонов, таких как интерлейкин-6 и ангиотензин II, что свидетельствует о плейотропном влиянии препарата на выраженность иммунного воспаления и функцию эндотелия у больных ХСН независимо от стадии заболевания. 4. Дополнительное назначение пентоксифиллина способствует подавлению иммунного воспаления у пациентов лишь при начальных и умеренных проявлениях сердечной недостаточности, а также с сохраненной функцией эндотелия. 23 5. 6-месячная терапия симвастатином в сочетании с комплексной терапией ингибиторами снижением АПФ, β-блокаторами линейных и объемных и диуретиками показателей сопровождается внутрисердечной гемодинамики, улучшением геометрии левого желудочка и его сократимости. 6. 6-месячная комплексная терапия ингибиторами АПФ, β-блокаторами, диуретиками и симвастатином сопровождается снижением индекса массы миокарда левого желудочка, уменьшением нагрузки на его стенку (снижается миокардиальный стресс в систолу и диастолу), что приводит к улучшению клинического течения ХСН. Практические рекомендации. 1. Для более эффективного лечения больных как при начальных и умеренных проявлениях сердечной недостаточности, так и при выраженной декомпенсации целесообразно использование симвастатина в сочетании со стандартной терапией. 2. Для улучшения клинического состояния больных ХСН I-II ФК в сочетании со стандартной терапией целесообразно назначение пентоксифиллина в дозе 1200 мг/сут. 3. Повышение концентраций высокочувствительного С-реактивного белка>3,5 мг/л, растворимых рецепторов к фактору некроза опухоли-α>1,9 нг/мл, интерлейкина-6>12,5 пг/мл, а также уровня ангиотензина II>10 пг/мл и эндотелина-1>0,65 фмоль/мл свидетельствует о более тяжелом течении ХСН и является основанием для более агрессивной комплексной ее терапии. Работы, опубликованные по теме диссертации: 1. Садулаева И.А., Нестерова Е.А., Дударенко О.П., Серова М.К., Шупенина Е.Ю. Влияние цитопротектора предуктала (триметазидина) на течение ИБС, осложненной хронической сердечной недостаточностью. Материалы X Национального Конгресса «Человек и лекарство». 2003.-М.-48с. 24 2. Васюк Ю.А., Дударенко О.П., Школьник Е.Л., Серова М.К., Ющук Е.Н. Возможности противовоспалительной пентоксифиллином в комплексном терапии лечении иммуномодулятором ХСН. Материалы 1-го Общероссийского съезда и V ежегодной конференции ОССН. 2004.-М.-32с. 3. Васюк Ю.А., Дударенко О.П., Серова М.К., Школьник Е.Л., Ющук Е. Н. Ингибитор синтеза фактора некроза опухоли пентоксифиллин в комплексной терапии ХСН. Материалы конференции «Достижения и трудности в современной кардиологии». 2005.-М.-43с. 4. Васюк Ю.А., Хадзегова А.Б., Школьник Е.Л., Серова М.К., Ющук Е.Н., Дударенко О.П. Возможности метаболической терапии в комплексном лечении ХСН. Материалы VI ежегодной конференции ОССН. 2005.-М.-135с. 5. Нестерова Е.А., Садулаева И.А., Серова М.К., Дударенко О.П., Шупенина Е.Ю. Возможности комбинированной терапии гипотензивными средствами и антидепрессантами у больных АГ с сопутствующими аффективными расстройствами. Материалы конференции «Достижения и трудности современной кардиологии». 2005.-М.-74с. 6. Васюк Ю.А., Шупенина Е.Ю., Серова М.К., Ющук Е.Н. Вариабельность сердечного ритма в оценке клинико-функционального состояния и прогноза при ХСН. // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2006; том 2; 2: 61-66. 7. Нестерова Е.А., Садулаева И.А., Дударенко О.П., Шупенина Е.Ю., Серова М.К. Прогностическое значение циркадного индекса и основных показателей вариабельности недостаточности. сердечного Материалы цикла 1-го больных хронической конгресса ОССН сердечной «Сердечная Недостаточность 2006». 2006.-М.-51с. 8. Васюк Ю.А., Дударенко О.П., Серова М.К., Школьник Е.Л., Ющук Е. Н. «Цитокиновая» модель патогенеза ХСН и возможности нового терапевтического подхода в лечении декомпенсированных больных. // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2006; том 2; 4: 63-71. 25 АГ АII АТФ ДАД ET-1 ЖЭС ИБС ИМ КДО КДР КЖ КМЦ КСО КСР ЛЖ НЖЭС РААС САД САС УО ФВ ФК ХСН ЧСС ШОКС ЭКГ ЭхоКГ BNP IL-6 MLHFQ NO Nt-pro BNP NYHA QLI sTNF-RI, II TNF- 6-keto-PG СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ: -артериальная гипертензия -ангиотензин II -аденозинтрифосфат -диастолическое артериальное давление - эндотелин-1 -желудочковая экстрасистола -ишемическая болезнь сердца -инфаркт миокарда -конечно-диастолический объем -конечно-диастолический размер -качество жизни -кардиомиоциты -конечно-систолический объем -конечно-систолический размер -левый желудочек -наджелудочковая экстрасистола -ренин-ангиотензин-альдостероновой система -систолическое артериальное давление -симпато-адреналовая система -ударный объем -фракция выброса -функциональный класс -хроническая сердечная недостаточность -частота сердечных сокращений -шкала оценки клинического состояния -электрокардиография -эхокардиография -мозговой натрийуретический пептид -интерлейкин-6 -миннесотский опросник качества жизни больных ХСН -оксид азота -N-терминальный про-мозговой натрийуретический пептид -классификации Нью-йоркской Ассоциации Сердца -индекс качества жизни больных ХСН -растворимые рецепторы к фактору некроза опухоли тип I, II -фактор некроза опухоли альфа -6-кето-простагландин