На правах рукописи АБРАМЯН Артем Антони СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ КЛИНИЧЕСКОЙ

На правах рукописи
АБРАМЯН Артем Антони
СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ КЛИНИЧЕСКОЙ
ЭФФЕКТИВНОСТИ ВЫСОКИХ И НИЗКИХ ДОЗ СТАТИНОВ
У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ
НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ И САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2
ТИПА
14.00.06– Кардиология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва - 2007
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении
Высшего
профессионального
образования
«Российский
государственный
медицинский университет Федерального
агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Научный руководитель:
доктор медицинских наук,
Павлович
профессор
Арутюнов
Григорий
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор
Терещенко Сергей Николаевич
Московский медико-стоматологический университет
доктор медицинских наук, профессор Чукаева Ирина Ивановна
Российский государственный медицинский университет
Ведущая организация:
ФГУ «Российский кардиологический научно-производственный
комплекс Роздрава» НИИ Кардиологии имени А.Л. Мясникова
Защита состоится «19» мая 2008 г. в 14.00 часов на заседании
диссертационного совета Д 208.072.08 при Российском
государственном медицинском университете (117997, Москва, ул.
Островитянова, д.1).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского
государственного медицинского университета (117997, Москва, ул.
Островитянова, д.1).
Автореферат разослан «14» апреля 2008 г.
Ученый секретарь диссертационного совета,
доктор медицинских наук, профессор
А.К. Рылова
2
Общая характеристика диссертации
Актуальность темы
Количество
пациентов
с
хронической
сердечной
недостаточностью (ХСН) в мире, несмотря на интенсивный поиск
новых методов лечения, неуклонно растет (Агеев Ф.Т, Даниелян
М.О., Мареев В.Ю, Беленков Ю.Н., 2004; Boulman N., Levy Y., Leiba
R., Shachar S., Linn R., Zinder O., Blumenfeld Z., 2004). Тяжесть, и
скорость прогрессирования этого заболевания во многом
определяется сопутствующей патологией. Так, сахарный диабет 2
типа (СД),
самостоятельно являясь тяжелым заболеванием,
заметно усугубляет течение ХСН (O'Riordan M., 2004; Blake G.J.,
Ridker P.M., 2002). В процессе декомпенсации как ХСН так и СД
значительную роль играет присоединение нефропатии, одним из
ранних маркеров, которой считают микроальбуминурию (Verma S.,
Buchanan M. R., Anderson T. J., 2003). Кроме того, альбуминурия –
как маркер эндотелиальной дисфункции недавно была признана в
качестве независимого фактора риска сердечно-сосудистой
заболеваемости и смертности. Установлено также, что у больных с
уже диагностированной ишемической болезнью сердца (ИБС),
альбуминурия является предиктором развития сердечной
недостаточности (СН). Особо актуален этот признак у больных с
сопутствующим СД, у которых альбуминурия является одним из
главных критериев развития диабетической нефропатии и начала
декомпенсации диабета (Verma S., Buchanan M.R., Anderson T.J.,
2003). Поэтому, в стандартные схемы лечения ХСН, особенно в
сочетании с СД 2 типа активно включаются препараты,
обладающие
нефропротективным
эффектом.
Известны
нефропротективные
свойства
ингибиторов
ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и β-блокаторов, но,
к сожалению, их применение ограничено у больных с выраженной
декомпенсацией кровообращения и почечной недостаточностью.
Результаты многочисленных исследований статинов подтверждают
их положительное влияние на эндотелиальную дисфункцию.
Поэтому, возможность назначения статинов еще и как
нефропропротекторов у больных с ХСН и СД в настоящее время
исследуется. Так, американские исследователи, выполнившие
мета-анализ опубликованных рандомизированных контролируемых
3
испытаний, с целью определения эффективности применения
статинов у пациентов с альбуминурией и протеинурией, пришли к
выводу, что статины снижают уровень альбуминурии (Douglas K.,
O’Malley P.G., Jackson J.L., 2006).
Основным критерием дозирования статинов в настоящее
время считается достижение целевого уровня липопротеидов
низкой плотности (ЛПНП). Но уровень ЛПНП в настоящее время
не считается ведущим признаком прогрессирования атеросклероза.
Среди множества факторов, способствующих прогрессированию
атеросклероза и СН, выделяют системное воспаление, на которое
эффективно влияют и статины. После получения данных о том,
что статины еще и улучшают эндотелиальную функцию,
актуальным становится вопрос о режиме их дозирования. Поэтому,
мы считаем, что выработка оптимальных схем дозирования
статинов у больных с ХСН в сочетании с СД 2 типа, является одной
из важных задач в лечении этой тяжелой категории больных.
4
Цели работы
1. Изучение влияния статинов в низких и высоких дозах на
активность системного воспаления и скорость прогрессирования
ХСН и СД 2 типа.
2. Сравнение нефропротективного действия высоких и малых
доз симвастатина у больных с изначально измененной функцией
почек (СД и ХСН) на фоне стандартного лечения.
Задачи исследования
1. Ретроспективно оценить частоту сердечно-сосудистых
событий у больных с ХСН в сочетании с СД 2 типа, не
принимающих статины
2. Сопоставить влияние высоких и низких доз симвастатина
на уровень СРБ
3. В сравнительном рандомизированном исследовании
сопоставить влияние высоких и низких доз симвастатина
на МАУ
4. Проследить влияние высоких и низких доз симвастатина
на клинические исходы ХСН
Научная новизна
Показано, что терапия, включающая статины, улучшает
клиническое течение, замедляет прогрессирование ХСН у больных,
страдающих СД 2 типа.
В основе эффекта статинов при ХСН в сочетании с СД 2 типа
лежит противовоспалительный эффект препарата, о чем
свидетельствует снижение уровня СРБ в крови на фоне терапии.
На основании динамики уровня МАУ, у больных с ХСН в
сочетании с СД 2 типа, изучен нефропротективный эффект
статинов в низких и высоких дозах.
Показано, что добавление к терапии больных ХСН с СД 2
типа статинов оказывает положительное влияние на течение СД.
5
Практическая значимость
Адекватная терапия ХСН в сочетании с СД 2 типа,
включающая статины, позволяет замедлить прогрессирование
болезни.
Статины, благодаря противовоспалительным свойствам, с
одной стороны, замедляют прогрессирование ХСН, с другой способствуют адекватному контролю СД 2 типа.
Нефропротективный эффект статинов в высоких дозах, на
фоне стандартного лечения больных ХСН в сочетании с СД 2 типа,
способствует замедлению прогрессии заболевания.
Внедрение в практику
Результаты исследования внедрены в клиническую практику
кардиологических, терапевтических и поликлинических отделений
ГКБ №4 г. Москвы и используются в педагогической работе
сотрудниками кафедры терапии Московского факультета ГОУ
ВПО РГМУ МЗРФ.
Апробация диссертации
Материалы работы были доложены на конференции РГМУ (26
декабря 2005г.). Первичная экспертиза диссертации проведена на
совместной научно-практической конференции сотрудников
кафедры терапии Московского факультета ГОУ ВПО РГМУ,
кафедры пропедевтики внутренних болезней педиатрического
факультета ГОУ ВПО РГМУ, кафедры скорой помощи МГМСУ,
сотрудников отделений терапии, кардиологии, кардиореанимации
городской клинической больницы № 4 (11 мая 2007 г.).
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 121 страницах машинописного
текста и состоит из введения, 6 глав, выводов, практических
рекомендаций и списка используемой литературы. Последний
включает 223 литературных источников, в том числе 28
отечественных и 195 иностранных. Диссертация иллюстрирована
11 таблицами, 12 рисунками и 4 клиническими примерами.
6
Положения, выносимые на защиту
Длительное применение статинов у больных ХСН в сочетании
с СД 2 типа улучшает клиническое течение заболевания,
уменьшает системное воспаление, тормозит прогрессирование ХСН
и обеспечивает лучший контроль СД.
Назначение статинов в высоких
дозах при выявлении
микроальбуминурии у больных ХСН в сочетании с СД 2 типа
замедляет прогрессирование болезни.
Содержание диссертации
Материал и методы исследования
Исследование проводилось в два этапа. На первом этапе
проводился ретроспективный анализ 973 историй болезни больных
(655 женщин и 318 мужчин), поступивших в стационар в течение
года, в диагнозе которых звучали ХСН и СД 2 типа. Оценивались
такие показатели как: частота госпитализаций в течение
предыдущего года (по анамнезу заболевания), тяжесть заболевания
(по лабораторным и инструментальным методам исследований) и
количество летальных исходов. Кроме того, были отобраны
истории болезни пациентов, у которых в лабораторных анализах
наблюдались изменения, характерные для поражения почек.
На втором этапе оценивалось влияние статинов в низких и
высоких дозах на клиническое течение заболевания. В этот этап
исследования включено 103 больных (68 женщин и 35 мужчин) с
ХСН III-IV ФК ишемического генеза в сочетании с сахарным
диабетом 2 типа, достигшие, в период скрининга, жесткого
контроля гликемии, стабильные по ХСН и СД. Больные были
рандомизированы в 2 группы по 52 и 51 человек. Пациенты обеих
групп, после титрования дозы, принимали симвастатин в дозе 40 мг
(1группа) и 20 мг (2 группа). Наблюдение составило 12 месяцев, в
течение которых, каждые 3 месяца, проводились лабораторные
(общий холестерин (ОХС),
липопротеиды низкой плотности
(ЛПНП), С-реактивный белок (СРБ), мочевина, креатинин,
скорость клубочковой фильтрации (СКФ), микроальбуминурия
(МАУ) и инструментальные (ЭХО КГ, фракция выброса левого
желудочка по Симпсону (ФВ ЛЖ), 6-минутный тест ходьбы)
7
исследования. Кроме того, учитывалось количество госпитализаций
и летальных исходов.
Клиническое обследование больных
Клиническое обследование больных включало анализ жалоб и
истории заболевания, осмотр, измерение пульса и артериального
давления (АД), расчет индекса массы тела, регистрирация
электрокардиографии (ЭКГ).
Эхокардиография
Оценка параметров центральной гемодинамики проводилась
эхокардиографическим методом на аппарате General Electric Logic
RH-400. Размеры левых отделов сердца оценивали в М-режиме.
Определяли конечный диастолический объем левого желудочка
(КДО), конечный систолический объем левого желудочка (КСО),
фракцию выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ).
6-минутный тест ходьбы
Толерантность к физическим нагрузкам определялась по
результатам 6-минутного
теста ходьбы. Нагрузочный тест проводится с целью оценки
функционального статуса пациента и эффективности проводимого
лечения.
Перед проведением исследования коридор отделения клиники
размечали через каждый метр. Измеряли расстояние, которое
пациент проходил за 6 минут в приемлемо быстром для него темпе.
Если пациент останавливался для отдыха, затраченное на это время
включалось в общий зачет.
Лабораторные исследования
Исследование уровня СРБ
Определение СРБ проводилось иммунотурбидиметрическим
методом с помощью тест-карт фирмы BioSystems (Испания),
нижний предел обнаружения 0,25 мг/л.
8
Исследование липидов крови
Уровень общего холестерина‚ ЛПВП и липопротеиды очень
низкой
плотности
(ЛПОНП)
определялся
с
помощью
энзиматического метода.
Уровень липопротеидов низкой
плотности (ЛПНП) в сыворотке крови определялся по формуле
Фридвальда (Friedwald W.T., Levy R.J., Fredrickson D.S.) (ХС общ. =
ХС ЛПНП + ХС ЛПВП + ХС ЛПОНП).
Исследование гликозилированного гемоглобина (HbA1c)
Метод определения: катионообменная хроматография низкого
давления (DiaSTAT).
Единицы измерения и коэффициенты
пересчет - % от общего количества гемоглобина. Референсные
значения: 4,5 - 6,5 % от общего содержания гемоглобина.
Исследование МАУ
Количественное
определение
МАУ.
Количественно
определяли МАУ методом иммуноферментного анализа в
центральной лаборатории кафедры.
Принцип. Гетерогенный твердофазный одностадийный
конкурентный метод иммуноферментного анализа. В этом методе
меченый пероксидазой альбумин конкурирует с альбумином
анализируемого образца мочи за альбуминовый рецептор,
иммобилизованный на поверхности полистиролового планшета.
Проявление образовавшегося комплекса проводится с помощью
ферментативной реакции с перекисью водорода и хромогеном.
Интенсивность окраски обратно пропорциональная концентрации
альбумина в пробе.
Реактивы. Использовались готовые реактивы для определения
альбумина мочи методом ELISA. Пределы обнаружения от 20 до
200 мкг в мин. Полученный результат, измеряемый в мг/мл,
позволял определить потерю альбумина за сутки при известном
объеме выделенной за 24 ч. мочи (объем мочи фиксировался
самостоятельно пациентом). Материал для исследования.
Использовали мочу, собранную за 24 часа (с 08.00 ч. предыдущего
дня до 08.00 ч. последующего дня). В процессе сбора мочу
9
помещали в холодильник. В каждом случае указывали количество
мочи, собранной в указанное время.
Статистические методы
Статистическая обработка результатов проводилась с
помощью статистической программы БИОСТАТ. Рассчитывали
значения среднего арифметического и стандартного отклонения
(М±σ). Достоверность различий между группами определяли по
критерию Стъюдента при р<0,05. Взаимосвязь параметров
оценивали путем расчета коэффициента корреляции при уровне
безошибочного прогноза более 95% (р<0,05).
Результаты исследования и их обсуждение
Встречаемость сочетания ХСН и СД 2 типа
Для оценки частоты встречаемости сочетания ХСН и СД 2
типа и тяжести течения заболевания у данной категории больных
было решено провести ретроспективный анализ историй болезни
пациентов (ГКБ №4), в диагнозе которых звучала ХСН в сочетании
с СД 2 типа. Было проанализировано 973 истории болезни больных,
поступивших в терапевтические и кардиологические отделения
стационара за период с 1 января по 31 декабря 2005 года. Эта
категория пациентов составила более 34% от общего количества
больных, у которых в диагнозе была ХСН (рис.1).
Рис. 1. Встречаемость ХСН и СД 2 типа.
34%
66%
ХСН
ХСН +СД
10
Клиническая характеристика больных с ХСН в сочетании
с СД 2 типа
Среди госпитализированных больных число мужчин
составило 318, число женщин 655. Средний возраст больных
составил 67,4 ± 7,5года.
Причиной ХСН у всех больных была ИБС. Давность ХСН у
этих пациентов колебалась от 2 лет до 8 лет (в среднем 4,2±1,23
года). В зависимости от тяжести ХСН больные распределились
следующим образом: ХСН I ФК была у 8,6%, II ФК – у 18,2%, III
ФК – у 42,6% и IV ФК – у 30.5% больных (табл. 1).
Таблица 1
Распределение больных в зависимости от тяжести ХСН, n (%)
ФК ХСН
Количество больных
I
84 (8,6%)
II
177 (18,2%)
III
415 (42,6%)
IV
297 (30.5%)
У 68% пациентов сахарный диабет присоединился к уже
имевшейся ХСН, а у 32% больных ХСН возникла на фоне
сахарного диабета 2 типа. Средняя продолжительность течения
сахарного диабета составила 6,3±2,1 года. Клиническая
характеристика больных представлена в таблице 2.
Таблица 2
Клиническая характеристика больных ХСН и СД 2 типа
Параметр
Показатель
Пол, м/ж
318/655
Возраст, лет
ОИМ в анамнезе
Стенокардия
67,4 ± 7,5
417 (42,8%)
603 (62%)
11
Артериальная гипертония
612 (62,8%)
Мерцательная аритмия
215 (22%)
ОНМК в анамнезе
62 (6,4%)
Трофические нарушения
нижних конечностей
437 (45%)
Оценка клинического состояния больных с ХСН в
сочетании с СД 2 типа
При оценке клинического состояния больных учитывались как
причины госпитализаций, представленные выше, так и
анамнестические данные из историй болезни, такие как: частота
обращения в амбулаторные службы, вызовы служб скорой помощи,
изменения терапии до госпитализации.
Основными причинами госпитализации являются сердечно
сосудистые события (83%). При анализе причин посещения
амбулаторного врача больных, также выявлено, что большинство
пациентов обратилось в поликлинику в связи с признаками
декомпенсации ХСН и СД 2 типа. Так, 59% из обратившихся в
амбулаторные службы пациентов, отмечали усиление одышки,
утомляемости, сердцебиения, увеличение периферических отеков,
увеличение уровня гликемии. 41% имели необходимость
корректировать назначенную терапию в связи с другими
причинами (стенокардия, артериальная гипертония). Основную
массу пациентов, с явлениями прогрессирования ХСН составляли
пациенты с III и IV ФК.
Таким образом, сочетание ХСН и СД 2 типа встречается более
чем в 34% случаев госпитализации среди больных ХСН.
Основными причинами госпитализации этих больных являются
сердечно-сосудистые события, которые возникают в большинстве
случаев, на фоне декомпенсации СД.
Поражение почек у больных с ХСН в сочетании с СД 2
типа
Известно, что развитие нефропатии у больных с ХСН и СД 2
типа, является одним из критериев декомпенсации заболевания.
12
Целью данного этапа исследования явилась сравнительная оценка
тяжести течения заболевания у больных с признаками нефропатии
(альбуминурия, снижение СКФ, повышение уровня креатинина и
мочевины) и без них.
Анализировались истории болезни больных, у которых в
анамнезе заболевания не отмечалось предшествующего (до
появления признаков ХСН и СД) поражения почек (пиелонефрит,
гломерулонефрит).
Альбуминурия у больных ХСН в сочетании с СД 2 типа
При анализе лабораторных данных у 743 (76,4%)
госпитализированных больных выявлены изменения говорящие о
степени поражения почек, от МАУ до выраженной протеинурии.
Нами были отобраны истории болезни пациентов, у которых в
анамнезе отсутствовали «первичные» (до развития признаков ХСН
и СД) поражения почек. Таких пациентов было 418 (43%). Степень
альбуминурии варьировалась в пределах от 230 мг/сут. до 610
мг/сут.
Выявлена взаимосвязь выраженности альбуминурии с ФК
ХСН и тяжестью течения СД. Так, наиболее выраженная
альбуминурия выявлялась у больных с высоким функциональным
классом ХСН и признаками декомпенсации СД (HbA1c>7,5%) (рис.
2).
Рис. 2. Взаимосвязь уровня альбуминурии с ФК ХСН.
мг/сут.
700
600
500
400
300
200
100
0
I
II
III
ФК ХСН
IV
13
Взаимосвязь уровня СРБ с уровнем СКФ
Известно, что уровень альбуминурии возрастает при
воспалительных заболеваниях у больных с заболеваниями почек и
при диабетической нефропатии. При анализе истории болезни
наших пациентов мы выявили, что уровень СРБ, СКФ
взаимосвязаны. Так, выявлено, что чем выше уровень СРБ, тем
ниже СКФ (рис 3).
Рис. 3. Взаимосвязь уровня СРБ с уровнем альбуминурии и
СКФ (n=413).
СРБ,мг/л
16
14
12
10
8
6
4
2
0
<30
30-60
60-90
>90
СКФ, мл/мин.
нормоальбуминурия
альбуминурия
Противовоспалительные и нефропротективные эффекты
симвастатина у больных с ХСН и СД 2 типа
В исследование включено 103 больных (68 мужчин и 35
женщин) с ХСН III-IV ФК, осложнившей ИБС, в сочетании с СД 2
типа, получавших стандартную терапию ХСН и сахароснижающую
терапию.
Исследование открытое, рандомизированное, одобрено
Этическим комитетом ГОУ ВПО РГМУ Росздрава.
14
Критерии включения и исключения
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Критерии включения больных
Мужчины и женщины с ХСН
III-IV ФК по
классификации Нью-Йоркской Ассоциации Сердца,
развившейся в результате ИБС;
ФВ ЛЖ < 40 %, по данным ЭхоКГ;
Стандартная терапия ХСН;
Наличие сахарного диабета 2 типа;
Уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1c)
менее 7 %;
Подписанное пациентом информированное согласие на
участие в исследование.
Критерии невключения больных
Нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда,
острое
нарушение
мозгового
кровообращения,
развившиеся в течение 3 месяцев до начала
исследования;
Наличие
острых
и
обострения
хронических
воспалительных заболеваний, системных заболеваний
соединительной ткани;
Прием статинов в течение последних 3 месяцев перед
началом исследования;
Уровни
аланинаминотрансферазы
(АЛТ),
аспартатаминотрансферазы
(АСТ)
в
крови,
превышающие в три раза верхние границы нормальных
значений;
Уровень КФК в крови > 150 ед/л женщины и >190 ед/лмужчины;
Известная индивидуальная непереносимость статинов.
Дизайн исследования
Больные,
включенные
в
исследование,
были
рандомизированы в 2 группы (рис. 4). Пациенты обеих групп
помимо препаратов для лечения ХСН и сахароснижающих средств,
принимали симвастатин (Симгал) в дозе 40 мг/сут. (1 группа) и 20
мг/сут. (2 группа) независимо от исходного уровня общего
15
холестерина сыворотки (ОХС) и липопротеидов низкой плотности
(ЛПНП). Длительность наблюдения составила 12 месяцев.
Рис. 4. Дизайн исследования.
симвастатин 40 мг
n = 52
n=
103
симвастатин 20 мг
n = 51
1
3
6
9
12
ХС общ
+
+
+
+
+
ХС ЛПНП
+
+
+
+
+
СРБ
+
+
+
+
+
Мочевина
+
+
+
+
+
Креатинин
+
+
+
+
+
СКФ
+
+
+
+
+
МАУ
+
+
+
+
+
Стартовая доза симгала составила 10 мг/сут. Последующая
титрация дозы симвастатина проводилась под контролем
лабораторных показателей (КФК, АСТ, АЛТ, ОХС, ЛПНП).
Длительность титрации составила у пациентов 1 группы (до 40
мг/сут.) 14 дней, а у пациентов 2 группы (до 20 мг/сут.) 7 дней. Во
время титрации дозы и дальнейшего приема симгала,
нежелательных явлений, требовавших отмены препарата, не
наблюдалось.
В процессе лечения регистрировалась динамика клинических
проявлений ХСН и СД, учитывалось количество госпитализаций и
летальных исходов. С целью контроля безопасности лечения
определялись уровни АЛТ, АСТ и КФК в крови, проводился учет
побочных эффектов.
16
Клиническая характеристика больных, включенных в
исследование
Длительность ХСН составила в среднем 4,73±1,2 года, а
длительность СД 2 типа 7,3±2,8 года. Возраст больных был в
среднем равен 56,6±10,9 лет (табл.3). В исследование включались
больные со стабильным на протяжении 3 месяцев течением ХСН и
жестким контролем гликемии (HbA1c<7%). Все больные получали
стандартную терапию ХСН (ИАПФ, β-адреноблокаторы,
мочегонные, альдактон, сердечные гликозиды и нитраты при
необходимости) и пероральные сахароснижающие препараты
(диабетон, манинил, сиофор).
Таблица 3
Клиническая характеристика больных
Показатель
Мужчины/женщины
Группы больных
1 группа (n=52)
2 группа (n=51)
37/15
31/20
54,6±8,7
56,1±7,9
ИМ в анамнезе
24
26
Артериальная
37
40
14
12
ФВ ЛЖ, %
32,8±4,5
33,4±3,8
ОХС, ммоль/л
6,5±0,9
6,8±1,3
ЛПНП, ммоль/л
4,8±0,4
5,1±0,6
169,4±12,7
172,1±13,2
СРБ, мг/л
7,8±1,6
7,3±2,1
Мочевина, мкмоль/л
9,8±2,2
10,1±2,4
Креатинин, мкмоль/л
126,7±8,6
130,6±6,9
СКФ, мл/мин.
76,4±5,3
75,8±6,1
МАУ, мг/сут.
152,6±8,4
149,9±9,6
Возраст, лет
гипертензия
Мерцательная аритмия
6-мин тест, м
17
Все пациенты получали стандартную терапию при ХСН до
момента включения в исследование, однако перед рандомизацией
была проведена коррекция терапии (в частности, увеличено
количество пациентов получавших и АПФ и β–блокаторов).
Данные представлены в таблице 4.
Таблица 4
Терапия больных ХСН, %
Препарат
До включения
Коррекция терапии
Диуретики
100%
100%
Нитраты
64%
76,2%
и АПФ
38,5%
92,3%
β-блокаторы
12,4%
54%
Сердечные гликозиды
43%
31%
Сахароснижающие
100 %
100%
средства
Динамика клинического состояния пациентов
Динамика ФК ХСН
На момент включения в исследование, ФК ХСН в 1 группе
составлял в среднем 3,42±0,19, а во 2 группе – 3,5±0,24 (рис 5.).
Рис.5. Динамика ФК ХСН.
3,6
3,5
3,4
3,3
1 группа
3,2
2 группа
3,1
3
исх.
3
6
месяцы
9
12
18
В течение исследования в обеих группах этот показатель
остался в пределах одного и того же класса, однако в группе
приема 40 мг симгала отмечается незначительная тенденция к
снижению начиная с 6 месяца. К 12 месяцу ФК ХСН в 1 группе
составил 3,2±0,17 (р<0,05). Во 2 группе, напротив, ФК ХСН
несколько увеличился к 9 месяцу, и составил 3,56±0,29 (р>0,05) к
концу исследования.
Динамика ФВ ЛЖ
Наряду с увеличением ФК ХСН у больных, леченных
симвастатином в дозе 40 мг/сут., отмечено, хотя и недостоверное
увеличение ФВ ЛЖ к 12 мес. исследования до 35,6±6,5% (р>0,05).
В группе больных, получавших симвастатин в дозе 20 мг/сут.,
наблюдалось некоторое уменьшение ФВ ЛЖ, в среднем до
31,2±4,4% (р>0,05) (рис.6).
Рис. 6. Динамика ФВ ЛЖ.
%
42
36
1 группа
2 группа
30
24
18
исх.
3
6
9
12
месяцы
Динамика 6 минутного теста
При анализе динамики клинического течения ХСН было
отмечено статистически достоверное, увеличение дистанции 6минутного теста ходьбы у больных 1 группы. Так, к 6 мес. лечения
этот показатель увеличился от исходного, равного 169,4±12,7 м, до
210,8±14,3 м (р<0,05), а к 12 мес. – до 240,7±16,2 м (р<0,05). У
19
больных 2 группы также отмечено увеличение дистанции 6-мин
ходьбы, но статистически незначимое. К 6 мес. лечения показатель
теста увеличился от 172,1±13,2 м до 196,9±14,7 м (р>0,05), а к 12
мес. – до 204,0±17,5 м (р>0,05) (рис.7).
Рис. 7. Динамика 6 минутного теста.
м
300
250
200
1 группа
2 группа
150
100
50
0
исх.
3
6
9
12
месяцы
Динамика уровня альбуминурии
До начала исследования нарушения функции почек,
выраженные в различной степени, были зарегистрированы у всех
больных. МАУ определялась у 90,7% больных 1 группы и у 91,1%
больных 2 группы. Уровень МАУ колебался от 98,7 мг/сут. до 179,4
мг/сут, составляя в среднем в 1 и 2 группах 152,6±8,4 мг/сут. и
149,9±9,6 мг/сут. соответственно (р>0,05). У 9,3% больных 1
группы и у 8,9% больных 2 группы выявлена протеинурия.
Присоединение к лечению больных ХСН и СД 2 типа
симвастатина в дозе 40 мг/сут. привело спустя 12 мес. от его начала
к уменьшению доли больных с протеинурией до 7,4%. Применение
симвастатина в дозе 20 мг/сут. не повлияло на встречаемость
протеинурии у больных с данной сочетанной патологией. Более
того, отмечается небольшая тенденция к повышению уровня
протеинурии
в
этой
группе
к
концу
исследования
(166,2±7,4мг/сут.).
20
Динамика уровня МАУ на фоне лечения симвастатином 40
мг/сут. и 20 мг/сут. также оказалась различной (рис. 8).
Рис. 8. Динамика уровня МАУ у больных ХСН и СД 2 типа на
фоне лечения симвастатином.
мг/сут.
180
150
1 группа
120
2 группа
90
60
исх.
3
6
месяцы
9
12
В 1 группе (больные принимали симвастатин в дозе 40
мг/сут.) отмечено постепенное уменьшение уровня МАУ, который
спустя 3 мес. и 6 мес от начала лечения составил соответственно
148,7±8,6 мг/сут. и 132,4±9,6 мг/сут. (р>0,05), а спустя 9 мес. и 12
мес. стал достоверно более низким по сравнению с исходным –
128,6±5,8 мг/сут. и 124,2± 7,8 мг/сут. (р<0,05).
Динамика уровня СРБ
Учитывая известные данные о взаимосвязи между уровнем
МАУ и выраженностью системного воспаления у больных с ХСН и
с СД, а также противовоспалительные эффекты статинов, мы
исследовали динамику концентрации в крови у наших больных
одного из маркеров системного воспаления – СРБ – на фоне
терапии симвастатином. Был проведен сравнительный анализ
уровней СРБ в крови на различных этапах исследования у больных,
получавших симвастатин в разных дозах (рис.9).
21
Рис. 9. Изменения уровня СРБ в крови на фоне лечения
больных ХСН и СД 2 типа симвастатином.
мг/л
10
8
6
1 группа
2 группа
4
2
0
исх.
3
6
9
12
месяцы
На фоне приема больными симвастатина в дозе 20 мг/сут.
отмечена лишь тенденция к снижению уровня СРБ в крови.
Уровень СРБ в крови через 3, 6, 9 и 12 мес. oт начала наблюдения
составил в среднем 6,8±2,4 мг/л, 6,6±1,9 мг/л, 5,9±3,2 мг/л и 5,2±2,8
мг/л (р>0,05) соответственно. В то время как назначение
симвастатина в дозе 40 мг/сут. привело к достоверному снижению
этого показателя уже к 3 месяцу исследования. Уровень СРБ в
крови у этих больных изменился следующим образом: 5,5±2,2 мг/л
(р<0,05), 5,0±1,8 мг/л (р<0,05), 4,6±1,5 мг/л (р<0,02) , 4,5±1,9 мг/л
(р<0,01) спустя 3, 6, 9, 12 мес. соответственно.
Динамика уровня мочевины, креатинина и скорости
клубочковой фильтрации
Аналогичным был и характер изменения концентрации в
крови мочевины и креатинина, а также СКФ (табл.5).
Присоединение к стандартной терапии ХСН и СД 2 типа
симвастатина в дозе 40 мг/сут. привело к снижению концентрации
мочевины и креатинина, а также к увеличению СКФ. Изменения
этих показателей стали достоверными в сравнении с исходными
данными спустя 12 месяцев от начала исследования. Добавление к
терапии ХСН и СД 2 типа симвастатина в меньшей дозе (20 мг/сут.)
22
существенно не повлияло на концентрацию мочевины и креатинина
в крови и СКФ.
Таблица 5
Концентрация мочевины, креатинина и скорость клубочковой
фильтрации у больных ХСН и СД 2 типа на фоне лечения
симвастатином, M±σ
Группа
больных
Исход
126,7±8,6
1 группа
9,8±2,2
76,4±5,3
130,6±6,9
2 группа
10,1±2,4
75,8±6,1
Показатель
3 мес.
6 мес.
9 мес.
Креатинин, мкмоль/л
120,3±7,9
118,8±8,9
116,2±9,4
Мочевина, мкмоль/л
9,2±4,7
8,9±4,2
8,7±3,9
СКФ, мл/мин
79,6±6,4
81,7±4,9
85,8±7,2
Креатинин, мкмоль/л
126,3±7,6
124,9±6,1
128,5±8,7
Мочевина, мкмоль/л
10,2±3,6
9,4±3,6
9,7±2,9
СКФ, мл/мин
76,7±7,3
78,2±6,7
77,9±7,0
12 мес.
106,5±10,2*
8,1±4,6*
89,9±5,2*
131,3±9,6
9,9±4,1
78,9±6,8
*- достоверное отличие показателя по сравнению с исходным, р<0,05.
Течение сахарного диабета на фоне терапии статинами
В ходе исследования не было отмечено значимых колебаний
уровней гликемии и HbA1c у больных 1 группы. Во 2 группе семи
пациентам потребовалась коррекция гипогликемической терапии: в
пяти случаях была увеличена доза пероральных сахароснижающих
препаратов, двое пациентов переведены на инсулин. Переход на
парентеральные сахароснижающие препараты у данных пациентов
производился в стационаре, во время госпитализации по поводу
декомпенсации ХСН (подробные данные описаны в клинических
примерах). Уровень HbA1c в группе приема 20 мг увеличился к 6му месяцу у 12 больных, однако у 5 из них не превысил уровень
7,5%, что позволило не изменять дозировки у этих пациентов.
Средние показатели HbA1 по группам представлены в таблице 6.
23
Таблица 6
Динамика гликозилированного гемоглобина
исход
1
группа 6,8%1,3
3 мес.
6 мес.
9 мес.
12 мес.
6,6%1,3
6,9%1,4
6,7%1,2
6,5%1,1
6,8%1,3
7,3%1,5
8,0%1,4
8,5%1,3
(n=52)
2группа
6,2%1,4
(n=51)
Динамика ЛПНП
Как и следовало ожидать, достигнутый к 3 мес. Исследования
уровень ЛПНП, равный 4,8±0,4 ммоль/л, в группе больных,
принимавших симвастатин в дозе 40 мг/сут/, оставался в этих
пределах до конца исследования. В группе больных, получавших
симвастатин в дозе 20 мг/сут/, достичь такого уровня ЛПНП не
удалось. Так, исходные показатели 5,1±0,6 ммоль/л в этой группе,
увеличились до 7,3 ммоль/л в конце исследования (рис.10).
Рис. 10. Динамика ЛПНП.
ммоль/л
8
7
6
5
1 группа
2 группа
4
3
2
1
0
исх.
3
6
месяцы
9
12
24
Госпитализации и смертельные исходы
В течение всего периода наблюдения всего было
зарегистрировано 38 госпитализаций (с учетом повторных
госпитализаций). Как правило, периоды ухудшения в состоянии
больных наблюдались спустя 6 мес. от начала исследования. В 1
группе в течение года госпитализировано 24 больных, 7 из них
госпитализировались за этот период дважды. Основной причиной
госпитализаций пациентов 1 группы явилось декомпенсация
кровообращения. Острый инфаркт миокарда перенесли 3 человека,
острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) 2 человека.
Из 2 группы госпитализированы 36 больных, из них повторных
было 14. Наиболее частой причиной госпитализации больных 2
группы была декомпенсация кровообращения, одна или в
сочетании с декомпенсацией сахарного диабета. ХСН. Инфаркт
миокарда перенести 4 человека, ОНМК – 3 (табл.7).
Таблица 7
Частота госпитализаций и их причины, n
Причины
1 группа
2 группа
госпитализаций
(n=24)
(n=36)
ОИМ
3
4
ОНМК
2
3
Декомпенсация ХСН
10
17
Декомпенсация СД
3
7
Артериальная
1
-
Мерцательная аритмия
1
2
Стенокардия
1
-
другие
3
3
гипертония
В течение года умерли в связи с декомпенсацией
кровообращения 8 пациентов (3 больных в 1 группе и 5 больных во
25
2 группе). Инфаркт миокарда стал причиной смерти 1 больного из 1
группы и 2 больных из 2 группы (табл. 8).
Таблица 8
Частота и причины смертельных исходов, n
Причина
1 группа (n=3)
2 группа (n=5)
Декомпенсация ХСН
2
3
Инфаркт миокарда
1
2
Уровень СРБ в период стабильного течения ХСН и СД 2
типа и при декомпенсации
Поскольку наиболее частой причиной госпитализации
больных обеих групп была декомпенсация кровообращения, мы
изучили именно у них выраженность системного воспаления и
степень нарушения функции почек в период ухудшения состояния.
В эту часть исследования включено 12 больных 1 группы и 11
больных 2 группы, которые были госпитализированы в связи с
прогрессированием ХСН в интервале между 6 и 9 месяцами от
начала лечения симвастатином.
Уровень СРБ в крови у больных из 1 группы, определенный в
период стабильного течения заболевания, был в среднем равен
5,1±3,4 мг/л. В период госпитального лечения в связи с
декомпенсацией кровообращения уровень СРБ увеличился в
среднем до 6,3±3,2 мг/л (р>0,05). В то время как у больных из 2
группы содержание СРБ в крови, равное до госпитализации 5,4±2,6
мг/л, достигло более значимого уровня – 8,3±2,8 мг/л (р<0,05)
(рис.11).
Также более значимыми были у больных из 2 группы
нарушения
функции
почек
в
период
декомпенсации
кровообращения (рис. 4). В этот период у 2 больных из 11 отмечено
появление протеинурии, а у остальных уровень МАУ достоверно
превысил тот, который был зарегистрирован при стабильном
течении заболевания – соответственно 196,8 мг/сут.±14,6 мг/сут. и
139,8 мг/сут.±11,6 мг/сут. (р<0,05). Протеинурия во время
госпитального периода не была зарегистрирована ни у одного из 12
больных 1 группы, а колебания уровня МАУ оказались менее
выраженными. До госпитализации уровень МАУ в среднем
26
составил 140,9 мг/сут.±15,2 мг/сут., а в момент прогрессирования
заболевания - 164,3±12,7 мг/сут. (р=0,05) (рис12).
Рис. 11. Уровень СРБ в период стабильного течения ХСН и
СД 2 типа и при декомпенсации.
мг/л
9
8
7
6
1 группа
2 группа
5
4
3
2
1
0
стабилизация
декомпенсация
Рис. 12. Уровень МАУ в период стабильного течения ХСН и
СД 2 типа и при декомпенсации.
мг/сут.
200
175
150
125
1 группа
2 группа
100
75
50
25
0
стабилизация
декомпенсация
Таким образом, сочетание стандартной терапии ХСН с
симвастатином 20 мг оказалось менее эффективным в сравнении с
40 мг: несколько повысилась толерантность к физической нагрузке,
не изменились показатели ЭХО-КГ, повысились уровни СРБ,
HbA1c и МАУ.
27
Выводы
1. У 34% больных ИБС, осложненной ХСН, имеется сахарный
диабет 2 типа.
2. Сахарный диабет 2 типа отягощает течение ХСН. Среди
больных
имеющих
такую
сочетанную
патологию,
преобладают пациенты с ХСН III-IV Ф.К; они чаще
госпитализируются в стационар в связи с декомпенсацией
кровообращения, чем больные без сахарного диабета.
3. У 76,4% больных с ХСН и сахарным диабетом 2 типа
выявляются признаки нефропатии (МАУ или протеинурия). У
больных ХСН без сахарного диабета 2 типа симптомы
поражения почек определяются в 42% случаев.
4. Имеется тесная взаимосвязь между степенью нарушения
функции почек и тяжестью ХСН и сахарного диабета.
Наиболее выраженная альбуминурия и низкая СКФ
определяется у больных с высоким ФК ХСН и/или
признаками декомпенсации сахарного диабета (HbA1c >
7,5%).
5. Системное воспаление, одним из маркеров которого является
СРБ, выражено в большей степени у больных с ХСН в
сочетании с сахарным диабетом 2 типа чем у больных без
сахарного диабета
6. Имеется тесная связь уровня СРБ с уровнем альбуминурии и с
величиной СКФ.
7. Длительная терапия статинами больных ХСН в сочетании с
сахарным диабетом 2 типа уменьшает воспалительную
реакцию и уровень МАУ.
8. Имеется дозозависимый эффект симвастатина у больных с
ХСН в сочетании с сахарным диабетом 2 типа. Назначение
симвастатина в дозе 40 мг в большей степени стабилизирует
течение ХСН и сахарного диабета, чем в дозе 20 мг.
28
Практические рекомендации
1. Адекватная терапия ХСН в сочетании с СД 2 типа,
включающая статины, позволяет замедлить прогрессирование
болезни.
2. Раннее выявление МАУ и назначение статинов в
адекватных дозах способствует замедлению процесса
прогрессирования болезни у больных ХСН и СД 2 типа.
3. Статины, благодаря противовоспалительным свойствам, с
одной стороны, замедляют прогрессирование ХСН, с другой способствуют адекватному контролю СД 2 типа.
4. Нефропротективный эффект статинов в высоких дозах, на
фоне стандартного лечения больных ХСН в сочетании с СД 2 типа,
способствует замедлению прогрессии заболевания.
29
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Рылова А. К., Бейтуганов А. А., Абрамян А. А.
«Эффективность симвастатина при ХСН в сочетании с
сахарным диабетом 2 типа»
Сборник тезисов научной
конференции «Сердечная недостаточность», Москва, 2005,
с.109
2. Абрамян
А.А.,
Бейтуганов
А.А.
«Исследование
нефропротективного эффекта больших и малых доз статинов у
больных ХСН в сочетании с СД 2 типа» Сборник тезисов I
конгресса ОССН, 2006, Москва, с.58
3. Абрамян
А.А.,
Бейтуганов
А.А.,
Рылова
А.К.
«Противовоспалительные и нефропротективные эффекты
симвастатина у больных ХСН в сочетании с СД 2 типа»
Журнал Сердечная недостаточность, т.8 №2 (40) 2007, с.81-83