Москва, 2007 г. - Российский государственный медицинский

На правах рукописи
Кожемова
Ирина Султанбековна
«Оценка эффективности и экономичности
длительной медикаментозной терапии
бронхолитиками, фенспиридом (эреспалом) и
ингибитором АПФ периндоприлом больных
ХОБЛ и хроническим легочным сердцем»
14.00.05 – внутренние болезни
14.00.33 – общественное здоровье и здравоохранение
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва, 2007 г.
Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего
профессионального образования «Российский государственный медицинский
университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному
развитию
Научные руководители:
доктор медицинских наук, профессор Андрей Владиславович Струтынский
доктор медицинских наук, профессор Изольда Семеновна Черепанова
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, профессор Раиса Ивановна Стрюк
Московский Государственный Медико-Стоматологический Университет
Доктор медицинских наук, профессор Елена Ивановна Дубынина
Российский Государственный Медицинский Университет
Ведущее учреждение:
Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова
Защита состоится 21 января 2008 г. в 14.00 часов на заседании
диссертационного совета Д 208.072.01 при Российском Государственном
Медицинском Университете по адресу: 117997, г.Москва, ул.Островитянова,
д.1
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета.
Автореферат разослан «3»декабря 2007 г.
Ученый секретарь Диссертационного Совета,
доктор медицинских наук, профессор
П.Х.Джанашия
Список основных сокращений
АII – ангиотензин II;
АГ – артериальная гипертензия;
ГПЖ – гипертрофия правого желудочка;
ДН – дыхательная недостаточность;
ЛА – легочная артерия;
ЛАГ – легочная артериальная гипертензия;
ПЖ – правый желудочек;
ПП – правое предсердие;
РААС – ренин-ангиотензин-альдостероновая система;
РАС – ренин-ангиотензиновая система;
СрДЛА – среднее давление в ЛА;
ФВД – функция внешнего дыхания;
ХЛС – хроническое легочное сердце;
ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь легких;
ХСН – хроническая сердечная недостаточность;
Общая характеристика работы
Актуальность проблемы: Проблема своевременной диагностики и
адекватного лечения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ)
имеет важное медико-социальное значение в связи с большой
распространенностью этого заболевания, тяжестью клинических проявлений
и частотой развития выраженного бронхообструктивного синдрома,
прогрессирующей дыхательной недостаточности (ДН) и хронического
легочного сердца (ХЛС), являющихся основными причинами снижения
качества жизни, утраты трудоспособности и преждевременной смерти
больных ХОБЛ [Кокосов А.Н., 1999; Айсанов З.Р. с соавт., 2001; Авдеев С.Н.
с соавт., 2002; Волкова Л.И. с соавт., 2002; Ребров А.П. с соавт., 2002; Бакаев
Р.Г., 2004; Barney P., 1993; Rijcken B., 1998; GOLD, NHBI/WHO, 2001].
Согласно современным представлениям, медикаментозное лечение
больных ХОБЛ должно предусматривать применение бронходилататоров,
мукорегуляторной терапии, коррекцию ДН, противоинфекционную терапию
(при обострениях заболевания), а также противовоспалительную терапию
[Чучалин А.Г., 2000; GOLD, NHBI/WHO, 2001; Айсанов З.Р. с соавт., 2001].
Поскольку в основе формирования и прогрессирования ХОБЛ и ее
осложнений лежит местная воспалительная реакция бронхов, успех лечения
этих больных, в том числе пациентов с ХЛС, в первую очередь определяется
возможностью торможения воспалительного процесса в дыхательных путях
[Куницына Ю.Л., Шмелев Е.И., 2002]. Однако, по мнению Е.И.Шмелева
[2002], парадокс в лечении ХОБЛ заключается в том, что из всего арсенала
лечебных средств и методов, применяемых при ХОБЛ и ХЛС, главными
считаются бронходилататоры [GOLD, NHBI/WHO, 2001], не обладающие
прямым противовоспалительным действием.
В последние годы в нескольких клинических исследованиях [Балясинская
Г.Л. с соавт., 2000; Сафонова А.Н. с соавт., 2000; Куницына Ю.Л., Шмелев
Е.И., 2002, Бакаев Р.Г., 2004;] показана высокая эффективность курсового
лечения больных ХОБЛ фенспиридом (эреспалом) – препаратом,
обладающим отчетливым противовоспалительным действием за счет
способности подавлять высвобождение гистамина, простагландинов,
тромбоксанов, лейкотриенов, цитокинов, ингибировать синтез и секрецию
ФНОα, уменьшать лейкоцитарную инфильтрацию и отек слизистой бронхов
и легочной ткани [Полевщиков А.В. с соавт., 2002]. Тем не менее, вопрос о
показаниях к применению фенспирида для лечения больных ХОБЛ нельзя
считать окончательно решенным. В литературе до сих пор практически
отсутствуют убедительные сведения о результатах длительного (более 1
года) целенаправленного лечения фенспиридом больных ХОБЛ и ХЛС в
амбулаторных условиях, а опубликованные по этой проблеме работы
[Куницына Ю.Л., Шмелев Е.И., 2002] ограничиваются лишь относительно
кратковременным использованием этого препарата (3-12 месяцев).
Большинство работ посвящены изучению эффектов фенспирида на
относительно ранних стадиях формирования ХОБЛ, а вопрос об
эффективности этого препарата у пациентов с тяжелым течением
заболевания (ХОБЛ III стадии) до сих пор остается открытым. Наконец,
остается неясным, как влияет прием препарата на процесс ремоделирования
правых отделов сердца и формирование ХЛС и ХСН.
К числу малоизученных можно отнести вопрос о целесообразности
длительного применения у больных ХОБЛ и ХЛС ингибиторов АПФ,
которым в последние годы отводится центральное место в лечении и
профилактике ХСН различной этиологии [Агеев Ф.Т. с соавт., 1999;
Беленков Ю.Н. с соавт., 2002; Ройтберг Г.Е., Струтынский А.В., 2003]. В
литературе до сих пор практически отсутствуют убедительные сведения о
результатах длительного (больше 1 года) систематического лечения больных
ХОБЛ и ХЛС ингибиторами АПФ [Тихонов В.А., 1997; Василенко Г.П. с
соавт., 1999; Дягтерева С.А. с соавт., 1999; Heck I. Et al., 1989; Nichimura H.,
1993; Bertoli L. et al., 1996; Zielinsky L., 1998], в частности препаратом нового
поколения периндоприлом [Лупай А.В. с соавт., 2000; Дитятков А.Е. с соавт.,
2001].
Таким образом, в настоящее время имеется несколько альтернативных
эффективных медицинских технологий, которые в принципе могут быть
использованы для длительного лечения больных ХОБЛ и ХЛС в
амбулаторных условиях (бронходилататоры, противовоспалительные ЛС и
ингибиторы АПФ). В то же время остается совершенно неизученной
проблема оценки экономической целесообразности такого комплексного
лечения, отличающегося относительно высокой стоимостью лекарственных
препаратов [Авксентьева М.В. с соавт., 2000; Воробьев П.А. с соавт., 2004
Черепанова И.С 2005]. В литературе до сих пор отсутствуют специальные
клинико-экономические исследования, в которых анализировалась бы не
только клиническая эффективность, но и экономическая целесообразность
применения различных способов лечения больных ХОБЛ.
Цель исследования: Оценить в сравнительном аспекте клиническую
эффективность и экономичность трех современных медицинских технологий
1
длительного лечения больных ХОБЛ и ХЛС с использованием 1)
бронхолитиков, 2) бронхолитиков и фенспирида (эреспала) и 3)
бронхолитиков, фенспирида (эреспала) в сочетании с ингибитором АПФ
периндоприлом (престариумом).
Задачи исследования:
1.
2.
3.
4.
5.
Изучить
общие
закономерности
прогрессирования
бронхообструктивного синдрома, дыхательной недостаточности и
признаков формирования хронического легочного сердца у больных
ХОБЛ контрольной группы, которые по разным причинам не
получали
адекватной
систематической
терапии
противовоспалительными средствами и бронхолитиками.
Провести сравнительный анализ клинической эффективности
длительного применения в амбулаторных условиях трех современных
медицинских технологий лечения больных ХОБЛ и хроническим
легочным сердцем с использованием бронхолитиков, фенспирида
(эреспала) и ингибитора АПФ периндоприла (престариума) в
сопоставлении с результатами лечения пациентов контрольной
группы.
Изучить влияние длительной терапии бронхолитиками,
фенспиридом (эреспалом) и периндоприлом (престариумом) на
динамику
показателей
функции
внешнего
дыхания,
эхокардиографические признаки формирования и прогрессирования
хронического легочного сердца и толерантность больных к
физической нагрузке.
На основании расчета показателей «затраты-эффективность» и
показателей «приращения эффективности затрат» провести
сравнительный клинико-экономический анализ эффективности,
экономичности и обоснованности применения трех современных
технологий лечения больных ХОБЛ и хроническим легочным
сердцем, использованных для длительной терапии больных 1-й, 2-й и
3-й основных групп.
На основании результатов клинико-экономического анализа
разработать научно обоснованные рекомендации по оптимальному
выбору одной из современных технологий медикаментозного лечения
больных ХОБЛ в зависимости от тяжести течения основного
заболевания, наличия признаков дыхательной недостаточности и
хронического легочного сердца.
2
Научная новизна
Впервые в отечественной литературе проведена сравнительная оценка
клинической эффективности и экономичности трех современных
медицинских технологий длительного (на протяжении 2-х лет) лечения
больных ХОБЛ с использованием бронхолитиков, фенспирида (эреспала) и
периндоприла (престариума). Показано положительное влияние этих
способов лечения на частоту достижения больными конечных
(параклинических) и суррогатных (промежуточных) точек, а также на
динамику показателей ФВД, ЭхоКГ и толерантность больных к физической
нагрузке. Впервые продемонстрированы существенные преимущества
комплексного лечения больных ХОБЛ бронхолитиками в сочетании с
фенспиридом и ингибитором АПФ периндоприлом, особенно у пациентов с
тяжелым течением заболевания (ХОБЛ III стадии) и наличием признаков
хронического легочного сердца.
Впервые доказано, что более дорогостоящее в целом комплексное лечение
больных ХОБЛ с использованием бронхолитиков, фенспирида и
периндоприла является не только наиболее эффективным, но и экономичным
методом лечения, поскольку дополнительные материальные вложения для
достижения 1 добавленного года жизни или 1 случая отсутствия в течение 2х лет прогрессирования ХСН или/и летального исхода при использовании
этой методики оказываются в 1,5-2,0 раза меньше, чем при применении
других методов длительного лечения больных ХОБЛ в амбулаторных
условиях.
Практическая значимость
Впервые на основании результатов клинико-экономического анализа
разработаны научно обоснованные рекомендации по оптимальному и
наиболее эффективному и экономичному выбору одной из современных
технологий медикаментозного лечения больных ХОБЛ с использованием
бронхолитиков, фенспирида и периндоприла в зависимости от тяжести
течения основного заболевания. Доказано, что у больных с тяжелым
течением заболевания (ХОБЛ III стадии) целесообразно назначение в целом
более дорогостоящей, но и более эффективной комплексной терапии
(бронхолитики + фенспирид + периндоприл), при которой затраты на
достижение единицы эффективности оказываются ниже, чем при лечении
бронхолитиками и фенспиридом и даже при традиционном лечении только
бронхолитиками, а положительные результаты лечения существенно выше. У
3
больных ХОБЛ I-II стадии обе предлагаемые методики лечения
(«бронхолитики + фенспирид» или «бронхолитики + фенспирид +
периндоприл») являются достаточно эффективными и экономичными и
могут быть выбраны для длительной терапии в амбулаторных условиях.
Внедрение в практику
Полученные результаты внедрены в практику лечебно-диагностической
работы терапевтического отделения №1 ГКБ №31 г. Москвы,
терапевтического отделения ООО «Клиника при Институте Эстетической
Медицины», а также в практику научной деятельности кафедры
пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета РГМУ.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 научных работ.
Апробация диссертации
Основные положения и результаты работы доложены и обсуждены на
объединенной научно-практической конференции сотрудников кафедры
пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета РГМУ, кафедры
………………………РГМУ и сотрудников терапевтических отделений ГКБ
№ 31 от …………… 2007 г. Материалы исследования были доложены также
на Всероссийской научной конференции «Спорные и нерешенные вопросы
сердечной недостаточности»(М., 2003); на международной научнопрактической конференции «Актуальные проблемы современной медицины»
(М., 2005); на международной научно-практической конференции,
посвященной памяти Маймонида (М., 2005 г.); на Российском национальном
конгрессе кардиологов и конгрессе кардиологов стран СНГ (М., 2007).
Структура и объем работы
Диссертация состоит из введения, 5-х глав, выводов, практических
рекомендаций и списка литературы. Текст изложен на 197 страницах
машинописи, включая 64 таблицы (48 страниц) и список литературы,
который содержит 236 российских и иностранных источников (15 страниц).
Содержание работы
Материал и методы исследования
4
В основу работы положены результаты длительного (на протяжении 2-х
лет) динамического наблюдения за 158 больными ХОБЛ, диагноз которой
ставился по общепринятым критериям [Чучалин А.Г., 2000; Айсанов З.Р. с
соавт., 2001;] на основании клинико-инструментальных признаков
хронического обструктивного бронхита и поражения респираторных отделов
легких в виде диффузной эмфиземы легких и прогрессирующей
обструктивной ДН. Диагноз ХЛС, осложнившего течение ХОБЛ у части
больных, ставился на основании клинических и инструментальных
признаков ГПЖ и/или расширения полости ПЖ и ПП [Дитятков А.Е. с соавт.,
1999; Кокосов А.Н., 2002; Ройтберг Г.Е., Струтынский А.В., 2003].
Все больные были разделены на 4 группы. В контрольную группу вошли
26 пациентов с ХОБЛ, которые в дальнейшем по разным причинам, не
зависящим
от
исследователя,
не
получали
систематической
противовоспалительной и бронхолитической терапии. 1-ю основную группу
составили 42 больных ХОБЛ, которые в составе комплексной терапии
регулярно получали современные брохолитики (атровент, вентолин, беротек,
беродуал, теопэк, серевен) в индивидуально подобранных дозах. Во 2-ю
основную группу вошли 45 больных ХОБЛ, лечение которых включало
длительный прием фенспирида (ЭРЕСПАЛА, фирмы SERVIER, Франция) и
бронхолитиков. В 3-ю основную группу включены также 45 больных ХОБЛ,
систематически получавших лечение фенспиридом, бронхолитиками и
ингибитором АПФ периндоприлом (ПРЕСТАРИУМОМ, фирмы SERVIER,
Франция). Клиническая характеристика больных всех четырех групп
представлена в таблице 1.
Клинико-инструментальное исследование больных контрольной группы
проводили в период рандомизации (исходные данные), а также через 1 и 2
года от начала исследования.
В работе использовалась стандартная методика ЭхоКГ-исследования на
аппарате «Acuson-128 XP» (США) с определением общепринятых
показателей, характеризующих систолическую и диастолическую функцию
ПЖ, а также СрДЛА по методике A. Kitabatake (1983) [Шиллер Н., Осипов
М.А., 1993; Алехин М.Н., Седов В.П., 1997; Струтынский А.В., 2000 и др.].
Таблица 1.
Клиническая характеристика и показатели ФВД у больных ХОБЛ
Клинические признаки и
факторы риска
Контроль
n=26
1
Больные ХОБЛ
1-я группа 2-я группа
n=42
n=45
2
3
5
3-я группа
n=45
4
Средний возраст, лет
Средняя длит-ть ХОБЛ, г.
ХОБЛ I-II стадии
ХОБЛ III стадии
Ср. кол-во обостр. в год
Затяжное теч-е обострений
Курение
АГ
ИБС
Аритмии
БПНПГ
58,2±1,6
8,2±1,8
14 (53,8%)
12 (46,2%)
2,36±0,21
9 (34,6%)
20 (76,9%)
6 (23,1%)
4 (15,4%)
2 (7,7%)
4 (15,4%)
56,2±2,6
9,1±2,5
22 (52,4%)
20 (47,6%)
2,03±0,1
12 (28,6%)
27 (64,3%)
9 (21,4%)
8 (19,0%)
2 (4,8%)
7 (16,7%)
59,8±2,4
10,6±2,3
23 (51,1%)
22 (48,9%)
2,1±0,21
14 (31,1%)
31 (68,9%)
9 (20,0%)
8 (17,8%)
3 (6,7%)
7 (15,5%)
61,2±3,0
11,3±2,9
23 (51,1%)
22 (48,9%)
2,30±0,17
13 (28,9%)
25 (55,5%)
11 (24,4%)
9 (20,0%)
4 (8,9%)
6 (13,3%)
ХСН
ЖЕЛ
ОФВ1
ОФВ1/ЖЕЛ
СОС 25-75
ПОС выд
7 (26,9%)
65,3±2,1
52,1±2,0
49,1±2,5
29,3±1,8
49,5±1,5
10 (23,8%)
69,2±2,1
51,3±2,1
56,1±2,3
30,6±2,3
56,1±2,3
11 (24,4%)
68,8±2,3
50,3±3,1
54,3±3,0
32,3±2,4
50,0±2,5
13 (28,9%)
66,6±2,5
49,3±2,9
52,6±2,9
30,2±2,3
48,1±3,0
Примечание: Разница
недостоверна (р > 0,05).
всех
показателей
4-х
групп
статистически
Исследование функции внешнего дыхания проводили на компьютерном
спирографе «Master Sereen» фирмы Erich Jaeger (Германия) с автоматическим
определением основных параметров кривой зависимости «поток/объем» и
расчетом общепринятых показателей ФВД. Толерантность к физической
нагрузке определяли по результатам теста 6-минутной ходьбы. Тяжесть
клинической симптоматики ХОБЛ оценивали по бальной системе,
предложенной
Е.И.Шмелевым
(2002).
Клинико-инструментальное
исследование больных ХОБЛ и ХЛС проводилось в период ремиссии ХОБЛ
и отсутствия признаков выраженного обострения воспалительного процесса
в легких и бронхах.
Статистическая обработка полученных результатов производилась на ПК
Pentium III и включала в себя определение средних значений параметров (М),
среднего квадратичного отклонения (±σ), ошибки средней (±m),
коэффициента достоверности отличий групп.
Результаты исследования
1. Динамика клинико-инструментальных признаков
ХОБЛ и ХЛС у пациентов контрольной группы
Анализ двухгодичной динамики клинических проявлений ХОБЛ у 26
пациентов контрольной группы, по разным причинам не получавших
адекватной медикаментозной противовоспалительной и бронхолитической
6
терапии, показал, что наиболее общей закономерностью «естественного»
течения ХОБЛ у этих больных является медленное, но неуклонное
прогрессирование всех клинических признаков бронхообструктивного
синдрома и ДН – кашля с мокротой, одышки, количества сухих хрипов,
ночных приступов малопродуктивного кашля и дыхательного дискомфорта.
К концу 2-х летнего периода наблюдения суммарный индекс, интегрально
отражающий тяжесть субъективной и объективной клинической
симптоматики ХОБЛ, возрастал в среднем на 37% (с 1,65±0,22 усл. ед. до
2,27±0,18 усл.ед.; р < 0,05), среднее число обострений ХОБЛ - на 11,2% (с
2,36±0,14 в год до 2,62±0,12 в год; р >0,05), а толерантность к физической
нагрузке снижалась на 21% (с 306±17 м до 242±23 м за 6 минут; р <0,05).
У 3/4 пациентов с ХОБЛ III стадии и признаками ХЛС отмечено
усугубление клинических проявлений ХСН. Начальные признаки
правожелудочковой ХСН появились также у 1/3 пациентов с ХОБЛ I-II
стадии, что свидетельствовало о прогрессирующем падении систолической
функции гипертрофированного ПЖ. Эти данные подтверждались
результатами анализа общей смертности больных контрольной группы (табл.
3). Всего за 2 года наблюдения умерло 5 человек (19,2%), причем у 3-х
больных причиной смерти явилось прогрессирование ХСН, а у 2-х человек –
инсульт или инфаркт миокарда.
Таблица 2.
Динамика суммарного индекса основных клинических симптомов ХОБЛ
7
Подгруппы
больных
ХОБЛ
I-II стадии
ХОБЛ
III стадии
ВСЕГО:
Группы
больных
Контр.(1)
1-я гр. (2)
2-я гр. (3)
3-я гр. (4)
Р1-2
Р1-3
Р2-3
Р2-4
Р3-4
Контр. (1)
1-я гр. (2)
2-я гр. (3)
3-я гр. (4)
Р1-2
Р1-3
Р2-3
Р2-4
Р3-4
Контр. (1)
1-я гр. (2)
2-я гр. (3)
3-я гр. (4)
Р1-2
Р1-3
Р2-3
Р2-4
Р3-4
Суммарный индекс симптомов ХОБЛ
Исходные
данные
1,58±0,13
1,46±0,14
1,45±0,14
1,53±0,12
1,73±0,13
1,64±0,15
1,71±0,16
1,83±0,13
1,65±0,22
1,55±0,12
1,58±0,09
1,70±0,12
-
Через
3 мес.
?
1,28±0,13
1,12±0,15
Через
6 мес.
1,70±0,12
1,08±0,1
1,03±0,12
0,75±0,13
0,70±0,11
?
?
?
1,44±0,14
1,40±0,13
<0,01
<0,001
<0,05
1,85±0,15
1,33±0,13
1,25±0,14
1,36±0,1
1,22±0,13
?
?
?
1,36±0,13
<0,05
<0,01
1,70±0,16
-
<0,05
<0,01
-
1,18±0,11
1,28±0,1 0,97±0,10
1,29±0,1 0,94±0,11
Через
12 мес.
1,80±0,13
1,07±0,15
Через
24 мес.
1,95±0,13
1,48±0,13
0,63±0,1 0,78±0,15
0,58±0,1 0,64±0,09
<0,001
<0,001
<0,05
<0,05
1,96±0,15
1,36±0,14
<0,05
<0,001
<0,01
<0,001
-
2,39±0,13
1,86±0,12
1,12±0,1 1,23±0,13
1,07±0,1 1,12±0,12
<0,01
<0,001
1,84±0,20
<0,05
<0,001
<0,01
<0,001
-
2,27±0,18
1,18±0,1 1,67±0,14
0,88±0,1 1,00±0,09
0,87±0,1 0,82±0,11
<0,01
<0,001
-
<0,05
<0,001
<0,01
<0,001
-
Примечание: жирным шрифтом и штриховкой выделены статистически
достоверные отличия показателей от исходных данных (р < 0,05
Наиболее выраженная отрицательная динамика клинических проявлений
ХОБЛ и ХСН наблюдалась у больных с исходно тяжелым течением
заболевания (ХОБЛ III стадии), у которых в 1,6 раза более значительно, чем у
пациентов с ХОБЛ I-II стадии, возрастала выраженность всех клинических
проявлений ХОБЛ, в 2 раза быстрее происходило относительное уменьшение
толерантности больных к физической нагрузке, в 2,1 раза чаще наблюдалось
усугубление
признаков
правожелудочковой
ХСН
на
фоне
сформировавшегося ХЛС, в 4,7 раза выше общая двухгодичная летальность
больных, достигавшая 33,3% (против 7,1% у пациентов с ХОБЛ I-II стадии).
Из таблицы 3 видно, что за 2 года наблюдения 1-ю комбинированную
конечную точку (летальные исходы или/и госпитализация в связи с
8
обострением ХОБЛ) достигли 12 человек (46,1%), из них 8 больных с
тяжелым течением ХОБЛ III стадии (66,7%) и только 4 пациента с ХОБЛ I-II
стадии (28,6%). Вторую комбинированную конечную точку (летальные
исходы или/и ухудшение или появление признаков ХСН) достигли 11
человек контрольной группы (42,3%), в том числе 8 больных ХОБЛ III
стадии (66,7%) и 3 пациента с ХОБЛ I-II стадии (21,4%).
Таблица 3.
Число больных ХОБЛ, достигших в течение 2-х лет наблюдения
комбинированных конечных точек
Группы
n
Контроль(1)
1-я гр. (2)
2-я гр. (3)
3-я гр. (4)
Р2-3
Р2-4
Р3-4
14
22
23
23
Контроль(1)
1-я гр. (2)
2-я гр. (3)
3-я гр. (4)
Р2-3
Р2-4
Р3-4
12
20
22
22
Контроль(1)
1-я гр. (2)
2-я гр. (3)
3-я гр. (4)
Р2-3
Р2-4
Р3-4
26
42
45
45
Госпитали
Госпитализа -зация изЛетальны
ция из-за
за
е исходы
обострения ухудшения
от любых
ХОБЛ
(или появпричин
ления)
признаков
ХСН
Больные ХОБЛ I-II стадии
1 (7,1%)
4 (28,6%)
3 (21,4%)
5 (22,7%)
4 (18,2%)
2 (8,7%)
4 (17,4%)
2 (8,7%)
1 (4,7%)
Больные ХОБЛ III стадии
4 (33,3%)
6 (50,0%)
6 (50,0%)
7 (35,0%)
10 (50,0%)
11 (55,0%)
6 (27,3%)
9 (40,9%)
11 (50,0%)
3 (13,6%)
6 (27,3%)
8 (36,4%)
Больные ХОБЛ I-III стадии
5 (19,2%)
10 (38,5%)
9 (34,6%)
7 (16,7%)
15 (35,7%)
15 (35,7%)
6 (13,3%)
11 (24,4%)
15 (33,3%)
3 (6,7%)
8 (17,7%)
9 (20,0%)
=0,05
-
Достижение
1-й
комбинированной
конечной
точки
Достижение
2-й
комбинированной
конечной
точки
4 (28,6%)
5 (22,7%)
2 (8,7%)
2 (8,7%)
-
3 (21,4%)
4 (18,2%)
4 (17,4%)
1 (4,7%)
-
8 (66,7%)
12 (60,0%)
11 (50,0%)
8 (36,4%)
-
8 (66,7%)
15 (70,0%)
14 (68,2%)
9 (40,9%)
<0,05
<0,05
12 (46,1%)
17 (40,5%)
13 (28,9%)
10 (22,2%)
-
11 (42,3%)
18 (42,8%)
18 (40,0%)
10 (22,2%)
<0,05
-
Примечание: то же
Таблица 4.
Динамика некоторых показателей систолической и диастолической
функции ПЖ у пациентов ХОБЛ
9
Показатели
Норма
Группы
Исходные
данные
Через
1 год
Через
2 года
25,0±1,2
23,3±1,3
21,2±1,1
20,3±1,3
27,2±0,7
26,1±0,6
24,2±1,4
24,5±1,1
20,0±0,6
19,9±0,5
18,0±1,3
17,6±1,2
0,91±0,02
1,02±0,02
1,03±0,02
1,07±0,01
26,1±1,0
25,1±1,0
20,0±1,2
19,1±1,4
28,1±0,6
29,0±0,5
23,2±1,2
22,6±1,4
21,0±0,6
21,6±0,4
17,2±1,2
16,0±1,4
0,86±0,01
0,93±0,01
1,10±0,02
1,12±0,01
Больные ХОБЛ I-II стадии
СрДЛА,мм Hg
14,1±1,6
КДРпж, мм
18,9±0,8
КСРпж, мм
12,9±0,6
TV E/A
1,53±0,03
Контроль
1-я группа
2-я группа
3-я группа
Контроль
1-я группа
2-я группа
3-я группа
Контроль
1-я группа
2-я группа
3-я группа
Контроль
1-я группа
2-я группа
3-я группа
23,3±1,0
24,2±1,0
24,5±1,4
23,6±1,4
24,6±0,5
25,7±0,5
26,0±1,3
25,0±1,2
18,2±0,6
19,4±0,6
19,5±1,2
19,6±1,3
1,07±0,02
1,11±0,02
0,95±0,02
0,95±0,02
Больные ХОБЛ III стадии
СрДЛА,мм Hg
14,1±1,6
КДРпж, мм
18,9±0,8
КСРпж, мм
12,9±0,6
TV E/A
1,53±0,03
Контроль
1-я группа
2-я группа
3-я группа
Контроль
1-я группа
2-я группа
3-я группа
Контроль
1-я группа
2-я группа
3-я группа
Контроль
1-я группа
2-я группа
3-я группа
27,2±1,3
29,1±1,2
28,4±1,6
28,2±1,5
30,7±0,8
31,2±0,7
32,6±1,9
32,2±0,9
25,6±0,8
24,8±0,7
26,9±1,5
27,4±0,6
1,20±0,02
1,32±0,02
1,40±0,02
1,28±0,02
28,1±1,2
28,9±1,1
27,2±1,2
26,6±1,2
32,8±0,7
32,5±0,6
31,9±1,3
30,8±0,8
27,6±0,9
26,6±0,9
25,7±1,2
25,3±0,5
1,50±0,02
1,49±0,02
1,36±0,02
1,16±0,02
30,8±1,2
30,1±1,0
24,2±1,3
24,1±1,2
34,6±1,0
33,2±1,1
29,5±1,5
28,3±0,6
28,5±1,2
28,4±1,3
24,4±1,5
22,5±0,8
2,00±0,03
1,52±0,02
1,23±0,01
1,09±0,01
Примечание: то же.
У большинства больных ХОБЛ контрольной группы наблюдалось также
неуклонное уменьшение всех основных показателей ФВД, что
свидетельствовало об усугублении бронхообструктивного синдрома и ДН.
Через 2 года от начала исследования выявлялось достоверное снижение
ОФВ1, СОС25-75 и ПОСвыд (в среднем, на 9-11%). Так, показатель ОФВ1
снизился с 52,1±2,0% до 46,3±2,0%, СОС25-75 – с 29,3±1,8% до 24,1±1,7% и
ПОСвыд. – с 49,5±1,5% до 45,0±1,5% (р <0,05).
10
При эхокардиографическом исследовании выявлялись характерные
признаки адаптивного, а у пациентов с тяжелым течением ХОБЛ (III стадии)
– дезадаптивного ремоделирования сердца в виде увеличения размеров
полости ПЖ и ПП, признаков диастолической дисфункции I или II типа и
нарушения систолической функции ПЖ (табл. 4). Через 2 года от начала
наблюдения нарастал уровень СрДЛА, диастолическая и систолическая
дисфункция ПЖ, происходило дальнейшее расширение полости ПЖ и ПП,
снижалась продолжительность изгнания ПЖ (RVET) и величина ΔS%. Эти
изменения были особенно выражены у пациентов с ХОБЛ III стадии.
2. Эффективность длительного лечения больных ХОБЛ
бронхолитиками
На втором этапе исследования нами были проанализированы особенности
динамики клинических и инструментальных признаков ХОБЛ, ХЛС и ХСН у
42 пациентов 1-й основной группы, лечение которых включало
систематический прием бронхолитиков. Было показано, что у большинства
больных с легким и среднетяжелым течением ХОБЛ (I-II стадии) на
протяжении 1-го года лечения наблюдается значительное и достоверное
уменьшение основных клинических проявлений заболевания и увеличение
толерантности к физической нагрузке. Уже через 6 месяцев от начала
лечения суммарный индекс основных клинических симптомов достоверно
уменьшился (р <0,05) на 29,4% (с 1,46±0,14 усл. ед. до 1,03±0,12 усл. ед.), а
толерантность к физической нагрузке возросла на 16,2% (с 407±21 м до
473±24 м за 6 минут). Наблюдалась также недостоверная тенденция к
уменьшению числа обострений ХОБЛ (р >0,05).
У пациентов с тяжелым течением ХОБЛ (III стадии) положительный
клинический эффект систематической терапии бронхолитиков был
существенно менее выражен. Суммарный индекс клинических симптомов
ХОБЛ к 6-му месяцу лечения недостоверно уменьшился (р >0,05) на 19% (с
1,64±0,15 усл. ед. до 1,33±0,13 усл.ед.), а толерантность к физической
нагрузке увеличилась всего на 7,8% (с 268±22 м до 289±20 м за 6 минут).
В целом описанная положительная динамика клинических проявлений
ХОБЛ сохранялась на протяжении первого года лечения и сопровождалась
улучшением показателей ФВД. Так, у больных с легким и среднетяжелым
течением ХОБЛ I-II стадии через 6 месяцев от начала лечения ОФВ1,
ОФВ1/ФЖЕЛ и ПОСвыд достоверно увеличивались (р <0,05), на 17%, а СОС2575 – на 56% по сравнению с исходными данными. У пациентов с ХОБЛ III
стадии и очень низкими исходными значениями основных показателей ФВД
11
увеличение по сравнению с исходными данными ОФВ1, ОФВ1/ФЖЕЛ,
СОС25-75 и ПОСвыд было выражено в меньшей степени (р >0,05).
Эти данные в целом свидетельствовали о достаточно высокой
эффективности
систематического
применения
ингаляционных
бронхолитиков у тех больных ХОБЛ, у которых сохранялся частично
обратимый компонент бронхиальной обструкции, что было наиболее
характерно для пациентов с ХОБЛ I-II стадии.
В то же время обращал на себя внимание факт, что на протяжении 2-го
года лечения бронхолитиками дальнейшее улучшение клинических и
вентиляционных показателей у больных 1-й группы приостанавливалось. К
концу 2-го года лечения, независимо от исходной тяжести течения ХОБЛ,
наблюдалась отчетливая тенденция к ухудшению клинической картины
заболевания, уменьшению толерантности к физической нагрузке и средних
значений ОФВ1, ОФВ1/ФЖЕЛ, СОС25-75 и ПОСвыд, которые приближались к
исходному уровню, определенному при первичном обследовании.
К концу 2-го года наблюдения большинство больных, продолжавших
принимать ингаляционные β2-адреномиметики и М-холинолитики,
увеличили дозу препаратов в среднем на 42% (с 2,6±0,3 до 3,69±0,3 доз).
Заметно снижался прирост ОФВ1 во время проведения повторных
бронходилатационных тестов с сальбутамолом: с 11,2% до 3,0% у пациентов
с ХОБЛ I-II стадии и с 5,1% до 2,5% у больных с тяжелым течением ХОБЛ III
стадии. Это свидетельствовало о все большем преобладании необратимого
компонента бронхиальной обструкции и снижении чувствительности β2адренорецепторов бронхов (феномен тахифилаксии), что могло быть связано
с дальнейшим прогрессированием воспалительного процесса в бронхах
[Айсанов З.Р. с соавт., 2001; Ноников В.Е, 2002; Кокосов А.Р., 2002].
Кроме того, нами не было выявлено сколько-нибудь существенного
влияния длительного систематического приема бронхолитиков на
клинические проявления ХСН, связанной с наличием ЛАГ и ХЛС, а также на
показатели смертности больных ХОБЛ, которые мало отличались от
аналогичных показателей группы контроля. Почти у половины больных 1-й
группы (45,2%) наблюдалось увеличение или появление признаков
правожелудочковой ХСН, обусловленной декомпенсацией ХЛС, а
смертность больных ХОБЛ III стадии достигала 35%. Число госпитализаций
по поводу обострения ХОБЛ или ухудшения признаков ХСН, а также частота
достижения 1-й и 2-й комбинированных конечных точек практически не
отличалось от аналогичных показателей контрольной группы (табл. 3).
12
Эти данные подтверждались медленной отрицательной динамикой
основных эхокардиографических показателей, отражавших продолжающийся
процесс ремоделирования правых отделов сердца (табл. 4). Наблюдалась
тенденция к росту СрДЛА, увеличению размеров ПЖ и ПП, и
прогрессированию диастолической дисфункции I или II типа. Эти данные
подтверждали результаты клинических наблюдений и свидетельствовали о
том, что систематический прием бронхолитиков отнюдь не приводит к
уменьшению процесса ремоделирования ПЖ и ПП, характерного для
больных ХОБЛ и ХЛС.
Таким образом, систематический прием бронхолитиков, несмотря на
заметное улучшение качества жизни больных ХОБЛ, особенно на
протяжении первого года лечения, в большинстве случаев не сопровождался
уменьшением смертности больных, количества обострений заболевания,
числа госпитализаций, связанных с тяжелыми обострениями ХОБЛ или
ухудшением признаков ХСН. Лечение бронхолитиками не приводит к
уменьшению процесса формирования ХЛС и правожелудочковой ХСН, хотя
несколько «сдерживает» относительно быстрое возрастание СрДЛА,
характерное для пациентов контрольной группы.
3. Эффективность длительного лечения больных ХОБЛ и ХЛС
бронхолитиками и фенспиридом (эреспалом)
Анализ результатов длительной терапии 45 больных ХОБЛ 2-й группы
бронхолитиками в сочетании с фенспиридом (эреспалом) показал, что под
влиянием систематической противовоспалительной и бронхолитической
терапии у больных ХОБЛ наблюдается более быстрое и значительное, чем у
пациентов, лечившихся только бронходилататорами, уменьшение всех
симптомов заболевания, достоверное увеличение толерантности больных к
физической нагрузке и уменьшение числа обострений ХОБЛ.
Так, у больных ХОБЛ I-II стадии суммарный индекс клинических
симптомов за 2 года лечения уменьшился на 46,2% (с 1,45±0,14 усл.ед. до
0,78±0,15 усл.ед.), а у больных ХОБЛ III стадии – на 28,1% (с 1,71±0,16
усл.ед. до 1,23±0,13 усл.ед.). Толерантность больных к физической нагрузке
возросла в целом на 15,2% (с 336±18 м до 387±17 м за 6 мин), а число
обострений ХОБЛ – на 35,2% (с 2,10±0,15 до 1,36±0,14 в год). Описанная
положительная динамика клинических симптомов была наиболее выражена у
больных с легким и среднетяжелым течением заболевания (ХОБЛ I-II
стадии).
13
Следует подчеркнуть, что основное отличие эффекта длительной
комбинированной терапии с использованием фенспирида от терапии β 2адреномиметиками и М-холинолитиками заключалось в сохранении
положительного эффекта лечения через 24 месяца лечения.
Динамика основных показателей ФВД полностью подтверждала
результаты оценки клинической эффективности комбинированной терапии.
В целом максимальное увеличение показателей ФВД наблюдалось уже через
12 мес. от начала комбинированной терапии: ОФВ1 увеличился на 27,2%,
индекс Тиффно – на 22,1%, СОС25-75 – на 43,0% и ПОСвыд – на 27,2%.
Характерно, что достоверное увеличение показателей ФВД у больных с
легким и среднетяжелым течением заболевания (ХОБЛ I-II стадии)
наблюдалось уже через 3-6 месяцев, а у пациентов с тяжелым течением
ХОБЛ (III стадии) – через 6-12 месяцев от начала комбинированной терапии
фенспиридом и бронхолитиками. В отличие от пациентов 1-й основной
группы, выраженный бронходилатационный эффект сохранялся и через 2
года лечения, что полностью соответствовало результатам клинического
обследования больных. При этом отмечено существенное, хотя и
недостоверное (р >0,05), увеличение прироста ОФВ1 во время
бронходилатационного теста с сальбутамолом (от 3,9% до 10,0%). В
результате у многих больных 2-й группы уменьшалась также потребность в
ингаляционных бронхолитиках (к концу 2 года лечения – в 1,7 раза).
Полученные данные свидетельствуют, по меньшей мере, о
«потенцировании» фенспиридом (эреспалом) бронходилатационного
эффекта
бронхолитиков,
обусловленном,
прежде
всего,
его
противовоспалительным действием. Не исключено, что под влиянием
длительной
терапии
фенспиридом
происходит
восстановление
чувствительности β2-адренорецепторов и М-холинорецепторов бронхов.
Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о
более высокой эффективности длительного комбинированного лечения
фенспиридом в сочетании с бронхолитиками, которое способствует
уменьшению выраженности бронхолегочных симптомов заболевания,
частоты обострений ХОБЛ и улучшению вентиляционных показателей. В то
же время какого-либо заметного влияния такого лечения на общую
смертность больных ХОБЛ выявить не удалось (табл. 3). Летальность
больных 2-й группы (ХОБЛ III стадии) составила 27,3%, что было ненамного
меньше, чем пациентов 1-й группы, лечившихся только бронхолитиками
(35,0%) (р >0,05). Мало того, уменьшение частоты достижения 1-й
комбинированной конечной точки (летальный исход или/и повторная
14
госпитализация в связи с тяжелым обострением ХОБЛ) происходило в
основном за счет пациентов с легким и среднетяжелым течением ХОБЛ (I-II
стадии). У больных ХОБЛ III стадии частота достижения 1-й
комбинированной конечной точки мало отличалась от таковой в группе
контроля и в 1-й основной группах.
Частота достижения 2-й комбинированной конечной точки (летальный
исход или/и госпитализация, связанная с ухудшением или появлением
признаков правожелудочковой ХСН) также практически не отличалась от
таковой, выявленной в группе контроля и 1-й основной группах.
Эти данные в целом свидетельствуют об удовлетворительном
противовоспалительном действии комбинированной терапии фенспиридом и
бронхолитиками, которое в полной мере проявляется у больных со
среднетяжелым и легким течением ХОБЛ (I-II стадии) и менее заметно у
больных с ХОБЛ III стадии. Существенного влияния на летальность и
частоту достижения 2-й комбинированной конечной точки такая терапия не
оказывает.
В то же время к концу 2-го года лечения фенспиридом и бронхолитиками
наблюдалась некоторая стабилизация эхокардиографических показателей
функции ПЖ в виде незначительного снижения СрДЛА, отношения Е/А (р
<0,05) и размеров ПЖ и ПП, а также увеличение показателя ΔS% (р >0,05),
что указывало на небольшое положительное влияние терапии на
систолическую и диастолическую функцию ПЖ (табл. 4).
Таким образом, комбинированная терапия бронхолитиками и
фенспиридом оказывается весьма эффективной у пациентов с легким и
среднетяжелым течением заболевания. У больных с ХОБЛ III стадии такая
терапия заметно уменьшает признаки бронхообструктивного синдрома и ДН,
несколько замедляет прогрессирование ХЛС, но, в конечном счете, не влияет
на частоту летальных исходов и госпитализаций.
4. Эффективность длительного лечения больных ХОБЛ и ХЛС
бронхолитиками, фенспиридом и ингибитором АПФ
периндоприлом (престариумом)
Наиболее эффективной методикой длительного лечения больных ХОБЛ в
амбулаторных
условиях
оказалась
комбинированная
терапия
бронхолитиками, фенспиридом и ингибитором АПФ периндоприлом. Под
влиянием такой терапии у больных ХОБЛ наблюдалось быстрое и
значительное уменьшение всех симптомов заболевания (табл. 2), достоверное
увеличение толерантности больных к физической нагрузке (на 28,2%) и
15
уменьшение числа обострений ХОБЛ (на 47,4%) (табл. 3). В отличие от
пациентов 2-й группы, лечившихся фенспиридом и бронхолитиками, терапия
с использованием периндоприла дополнительно увеличивала положительный
противовоспалительный эффект у больных с тяжелым течением заболевания
(ХОБЛ III стадии), у которых существенно снижалась частота обострений
ХОБЛ (с 2,86±0,18 в год до 1,64±0,17 в год) и достижения 1-й
комбинированной конечной точки (36,4%).
Эти данные подтверждались результатами исследования основных
показателей ФВД. Достоверно увеличивался ОФВ1 (на 35,9%), индекс
Тиффно (на 33,5%), СОС25-75, и ПОСвыд. В отличие от пациентов 2-й группы,
ранний и значительный положительный эффект комбинированной терапии
наблюдался не только у больных с легким и среднетяжелым течением
заболевания (ХОБЛ I-II стадии), но и у пациентов с ХОБЛ III стадии, у
которых достоверное увеличение ОФВ1, СОС25-75 и ПОСвыд наблюдалось уже
через 3 месяца, а индекса Тиффно – через 6 месяцев от начала лечения.
Увеличивался также процент прироста ОФВ1 во время теста с
сальбутамолом (с 4,5% до 12,5-9,4%), что косвенно свидетельствовало о
восстановлении
чувствительности
β2-адренорецепторов
и
Мхолинорецепторов бронхов. В результате происходило снижение средних
суточных доз бронхолитиков (с 2,32±0,4 до 0,82±0,2 в сутки; р <0,05).
Следует отметить, что систематический прием периндоприла
ассоциировался с заметным уменьшением клинических проявлений ХСН,
причем не только у больных с ХОБЛ I-II стадии, но и у пациентов с тяжелым
течением заболевания (ХОБЛ III стадии).
Эти данные в целом были подтверждены при динамическом
эхокардиографическом исследовании больных 3-й группы (табл. 4). Так, у
пациентов с ХОБЛ I-II стадии к концу 2-го года комбинированного лечения
наблюдалась нормализация диастолической функции ПЖ (р <0,001) и
достоверное снижение СрДЛА, КСРпж и размеров ПП (р < 0,05). Достоверно
увеличивалась также ΔS% (р < 0,05), что, наряду с тенденцией к уменьшению
КДРпж и КСРпж, свидетельствовало об улучшении систолической функции
ПЖ. Сходные результаты были получены у больных 3-й группы с тяжелым
течением ХОБЛ (III стадии). Уже через 1 год от начала комбинированной
терапии у большинства пациентов наблюдалось уменьшение КСРпж (р <
0,05), а к концу 2-го года лечения выявлялась отчетливая тенденция к
улучшению диастолической функции ПЖ, а также уменьшение СрДЛА,
КДРпж, КСРпж (р <0,001) и увеличение показателя ΔS% (р <0,05).
16
Отчетливое положительное влияние лечения периндоприлом на
гемодинамические показатели у больных ХОБЛ 3-й группы сказывалось и на
частоте летальных исходов (табл. 3). Всего за 2 года наблюдения умерло 3
пациента с ХОБЛ III стадии и декомпенсированным ХЛС (6,7%), что в 1,5-2,5
раза меньше, чем в 1-й и 2-й группах (соответственно, 16,7% и 13,3%)
Существенные отличия выявлялись также при анализе частоты
достижения больными комбинированных конечных точек (табл. 3). В целом
за 2 года наблюдения 1-ю комбинированную конечную точку (летальный
исход или/и госпитализация в связи с обострением ХОБЛ) достигли 10
пациентов 3-й основной группы (22,2%), что в 2,1 раза меньше (р <0,05), чем
в контрольной группе (46,1%), в 1,8 раза меньше, чем в 1-й основной группе
(40,5%). Важно отметить, что снижение частоты достижения 1-й
комбинированной конечной точки было достигнуто за счет пациентов с
тяжелым течением ХОБЛ (III стадии).
Еще более значительные отличия между 3-й и 2-й группами были
выявлены при анализе частоты достижения 2-й комбинированной конечной
точки (летальный исход или/и госпитализация в связи с прогрессированием
ХСН). Так, частота достижения 2-й комбинированной конечной точки у
больных 3-й группы с ХОБЛ I-II стадии составила всего 4,7%, тогда как у
больных 2-й группы этот показатель был выше в 3,7 раза (17,4%) (р >0,05). У
пациентов 3-й группы с тяжелым течением ХОБЛ III стадии частота
достижения 2-й комбинированной конечной точки (40,9%) оказалась в 1,7
раза меньше (р <0,05), чем у тяжелых больных 2-й группы (68,2%)..
Столь значительный положительный эффект ингибитора АПФ
периндоприла у больных 3-й группы, вероятно, следует объяснить
уникальными фармакологическими свойствами этого препарата, в частности,
воздействием периндоприла на активность гуморальной РААС и тканевых
РАС, активность САС, уровень циркулирующего и тканевого норадреналина,
АII и брадикинина, секрецию эндотелиальных факторов расслабления (PGI2,
NO, EDHF), скорость реабсорбции Na+. В результате снижается легочное
сосудистое
сопротивление,
происходит
замедление
процессов
ремоделирования сердца и сосудов, обратное развитие гипертрофии ПЖ,
замедляется формирование интерстициального фиброза сердечной мышцы,
снижается диастолическая ригидность миокарда желудочков [Дягтерева С.А.
с соавт., 1999; Беленков Ю.Н. с соавт., 2002; Дитятков А.Е. с соавт. 2001].
5. Сравнительная оценка эффективности и экономичности
различных методов длительной терапии больных
17
ХОБЛ и ХЛС
Сравнительный анализ стоимости различных методов лечения больных
ХОБЛ и ХЛС показал, что средние двухгодичные затраты на ЛС в расчете на
одного пациента 1-й группы (систематический прием бронхолитиков)
составили 11 711,67 руб., 2-й группы (лечение бронхолитиками и
фенспиридом) - 19 662,22 руб. и 3-й группы (комплексная терапия
бронхолитиками, фенспиридом и периндоприлом) - 27 590,78 руб., что
превышало соответствующий показатель контрольной группы в 7,2 раза, в
12,1 раз и в 17 раз, соответственно. Таким образом, наиболее эффективная
методика комплексного лечения больных 3-й группы оказалась и самой
дорогостоящей, преимущественно за счет расходов на приобретение
фенспирида, периндоприла и селективного β2-адреномиметика салметерола.
Однако при анализе показателей «затраты-эффективность» (СЕR) было
продемонстрировано существенное выравнивание стоимости одного случая
предотвращения прогрессирования ХСН и/или летального исхода у больных
ХОБЛ и ХЛС 2-й и 3-й группы (соответственно, 32 770 руб. и 35 474 руб.).
Мало того, показатель СЕR, рассчитанный по суррогатному критерию
(«уменьшение клинических признаков ХСН») оказался наиболее низким
именно в 3-й группе больных, лечивших бронхолитиками, фенспиридом и
периндоприлом (103 465 руб.), тогда как СЕР, рассчитанный для 1-й группы
больных (163 963 руб.), получавших традиционное лечение бронхолитиками,
и пациентов 2-й группы (126 400 руб.), лечившихся бронхолитиками и
фенспиридом, был выше на 58,5% и 22,2%, соответственно. Таким образом,
более дорогостоящее в целом лечение больных 3-й группы было не только
клинически более эффективным, но и более экономичным в отношении
замедления прогрессирования ХСН и предотвращения летальных исходов.
Расчет показателей приращения эффективности затрат (СЕRincr.) позволил
оценить, каких дополнительных вложений требует достижение одной
дополнительной единицы эффективности при использовании клинически
более эффективной, но и более дорогостоящей медицинской технологии.
Было показано, что двухгодичное лечение больных 1-й группы
(систематическое применение бронхолитиков) сохраняет 100 пациентам с
ХОБЛ 2,5 года жизни (по сравнению с контрольной группой), лечение
бронхолитиками и фенспиридом больных 2-й группы – 5,9 лет жизни, а
терапия бронхолитиками, фенспиридом и периндоприлом больных 3-й
группы – 12,5 лет жизни. При сравнении с контрольной группой для
достижения 1 добавленного года жизни при первом способе лечения
(бронхолитики) в течение 2-х лет необходимы дополнительные вложения
18
(СЕRincr.) в размере 403 625 руб. на 100 пациентов, при втором методе
(бронхолитики + фенспирид) – 305 708 руб. на 100 пациентов, а при третьем
методе (бронхолитики + фенспирид + периндоприл) – 207 723 руб. Таким
образом, дополнительные материальные вложения для достижения 1
добавленного года жизни в 3-й группе больных оказались в 1,47 раз меньше,
чем таковые во 2-й группе, и почти в 2 раза меньше, чем в 1-й группе.
Для достижения больными 2-й группы (бронхолитики + фенспирид)
одного добавленного года жизни по сравнению с 1-й группой больных,
лечившихся только бронхолитиками, были необходимы дополнительные
вложения в размере 233 839 руб. на 100 пациентов, а 3-й группы
(бронхолитики + фенспирид + периндоприл) – всего 158 791 руб., т.е. в 1,5
раза меньше. Следовательно, длительное лечение больных ХОБЛ
бронхолитиками, фенспиридом и периндоприлом является наиболее
эффективным и экономичным методом лечения не только по сравнению с
группой контроля, но и по сравнению с традиционной систематической
терапией бронхолитиками больных 1-й группы.
Было показано, что с экономической точки зрения применение этой
методики лечения наиболее оправдано у пациентов с тяжелым течением
заболевания (ХОБЛ III стадии). Именно у этой категории больных ХОБЛ
показатель СЕR, рассчитанный для больных 3-й группы по критерию
«отсутствие достижения 2-й комбинированной конечной точки» (56 109 руб.)
оказался ниже, чем аналогичный показатель, рассчитанный для больных 2-й
и 1-й группы (соответственно 67 280 руб. и 59 020 руб.). У больных ХОБЛ III стадии обе методики длительной амбулаторной терапии («бронхолитики +
фенспирид» или «бронхолитики + фенспирид + периндоприл») оказались
достаточно эффективными и экономичными.
Полученные нами результаты свидетельствуют о необходимости
дифференцированного подхода к выбору одной из современных методик
лечения больных ХОБЛ в зависимости от тяжести течения основного
заболевания и наличия ХЛС.
Выводы:
1. Наиболее общей закономерностью «естественного» течения ХОБЛ у
значительной части больных контрольной группы является медленное, но
неуклонное
прогрессирование
всех
клинических
признаков
бронхообструктивного синдрома и ДН, снижение толерантности больных к
физической нагрузке, увеличение числа обострений ХОБЛ, уменьшение
ОФВ1, индекса Тиффно, СОС25-75 и ПОСвыд и прогрессирование признаков
19
ХСН, обусловленных декомпенсированным ХЛС. Наиболее выраженная
отрицательная динамика клинических проявлений ХОБЛ наблюдается у
больных с исходно тяжелым течением заболевания (ХОБЛ III стадии).
2. В течение 1-го года от начала систематической терапии
бронхолитиками у большинства больных 1-й группы с легким и
среднетяжелым течением ХОБЛ (I-II стадии) наблюдается достоверное
уменьшение симптомов бронхообструктивного синдрома и ДН, увеличение
толерантности к физической нагрузке и средних значений ОФВ1,
ОФВ1/ФЖЕЛ, ПОСвыд и СОС25-75, а также недостоверное уменьшение числа
обострений ХОБЛ. Однако к концу 2-го года лечения положительная
динамика этих показателей приостанавливается, что связано, вероятно, с
уменьшением чувствительности β2-адренорецепторов и М-холинорецепторов
бронхов, обусловленном сохраняющимся активным воспалительным
процессом в воздухоносных путях. У пациентов 1-й группы с тяжелым
течением ХОБЛ (III стадии) длительная терапия бронхолитиками
практически не влияет на частоту обострений ХОБЛ, скорость
прогрессирования ХСН и смертность больных.
3. Положительный эффект сочетанной терапии фенспиридом и
бронхолитиками (2-я группа) по сравнению с терапией только
бронхолитиками (1-я группа), более выражен у пациентов с ХОБЛ I-II
стадии и сопровождается более быстрым и значительным уменьшением всех
симптомов заболевания, частоты обострений ХОБЛ, достоверным
увеличением показателей ФВД и уменьшением (в 1,7 раза) потребности
больных в ингаляционных β2-адреномиметиках. Наблюдается также
уменьшение клинических и ЭхоКГ-признаков правожелудочковой ХСН и
снижение давления в ЛА. В отличие от пациентов 1-й основной группы,
положительный эффект комбинированной терапии сохраняется на
протяжении всех 2-х лет наблюдения. У больных 2-й группы с исходно
тяжелым течением ХОБЛ (III стадии) положительный эффект комбинации
противоспалительной и бронхолитической терапии в целом значительно
менее выражен, наступает позже, чем у пациентов с ХОБЛ I-II стадии, и не
сопровождается уменьшением летальности, частоты прогрессирования ХСН
и частоты достижения 2-й комбинированной конечной точки.
4. Включение в состав комбинированной терапии фенспиридом и
бронхолитиками ингибитора АПФ периндоприла существенно увеличивает
клиническую эффективность лечения, причем не только у больных с легким
и среднетяжелым течением заболевания (ХОБЛ I-II стадии), но и у пациентов
с ХОБЛ III стадии. У большинства больных это позволяет значительно
20
уменьшить СрДЛА, приостановить или существенно снизить скорость
формирования и дальнейшего прогрессирования ХЛС и падения его
систолической и диастолической функции, что коррелирует с улучшением
клинической картины заболевания, увеличением толерантности к физической
нагрузке, снижением общей летальности, частоты прогрессирования
клинических признаков ХСН и достижения больными 2-й комбинированной
конечной точки. Это отличает эффект комбинированной терапии с
использованием периндоприла от других вариантов лечения ХОБЛ и ХЛС.
5. Частотный, АВС- и VEN-анализ лекарственной терапии у больных
ХОБЛ контрольной группы подтвердил неадекватную структуру расходов на
лечение, поскольку наибольшее количество материальных средств (более
65%) было потрачено на препараты, не оказывающие положительного
влияния на течение и прогноз ХОБЛ, или на симптоматические средства. У
пациентов 1-й, 2-й и 3-й основных групп материальные затраты на
применение патогенетически оправданных ЛС (бронхолитики, фенспирид,
антибиотики, периндоприл) достигали 63%, 77,6% и 97,6% соответственно, а
число больных, систематически получавших такую терапию, составляло
100%, что и обусловило более высокую эффективность такого лечения по
сравнению с группой контроля.
6. Средние затраты на амбулаторное двухгодичное лечение одного
пациента первой (11 711,67 руб.), второй (19 662,22 руб.) и третьей основных
групп (27 590,78 руб.) в 7,2-17 раз превышали общие затраты на лечение
одного больного контрольной группы (1 625,42 руб.). Однако при сравнении
показателей «затраты-эффективность» (СЕR) отмечалось значительное
выравнивание стоимости одного случая предотвращения прогрессирования
ХСН и/или летального исхода у больных 2-й и 3-й групп. Показатель СЕR,
рассчитанный для больных 3-й группы (лечение бронхолитиками +
фенспиридом + периндоприлом) по суррогатному критерию («уменьшение
клинических признаков ХСН») оказался на 58,5% и 22,2% меньше, чем
аналогичный показатель для пациентов 1-й и 2-й групп. Таким образом,
более дорогостоящее в целом лечение больных 3-й группы было не только
клинически более эффективным, но и более экономичным в отношении
замедления прогрессирования ХСН и предотвращения летальных исходов у
больных ХОБЛ и ХЛС.
7. Двухгодичное лечение больных ХОБЛ и ХЛС бронхолитиками (1-я
группа) сохраняет 100 пациентам 2,5 года жизни (по сравнению с
контрольной группой), лечение бронхолитиками и фенспиридом (2-я группа)
– 5,9 лет жизни, а терапия бронхолитиками, фенспиридом и периндоприлом
21
(3-я группа) – 12,5 лет жизни. При сравнении показателей приращения
эффективности затрат (СЕRincr.) установлено, что дополнительные
материальные вложения для достижения 1 добавленного года жизни (по
сравнению с группой контроля) в 3-й группе больных (бронхолитики +
фенспирид + периндоприл) оказались в 1,47 раз ниже, чем таковые во 2-й
группе (бронхолитики + фенспирид), и почти в 2 раза ниже, чем в 1-й группе
(бронхолитики).
8. С клинической и экономической точки зрения применение методики
комбинированного лечения бронхолитиками, фенспиридом и периндоприлом
наиболее оправдано у пациентов с тяжелым течением заболевания (ХОБЛ III
стадии) и высоким риском летального исхода и/или прогрессирования ХСН,
обусловленной декомпенсированным ХЛС. У больных ХОБЛ I-II стадии обе
методики длительной амбулаторной терапии («бронхолитики + фенспирид»
или «бронхолитики + фенспирид + периндоприл») являются достаточно
эффективными и экономичными, хотя третья методика является несколько
более затратной.
Практические рекомендации:
1. С целью повышения эффективности длительного лечения больных
ХОБЛ и ХЛС в состав комплексной терапии, помимо традиционно
рекомендуемого
систематического
применения
бронходилататоров
(селективных β2-адреномиметиков, М-холинолитиков и метилксантинов),
необходимо
включать
препараты,
1)
обладающие
отчетливым
противовоспалительным эффектом, например фенспирид (эреспал),
систематическое применение которого способствует уменьшению
клинических признаков бронхообструктивного синдрома и ДН, частоты
обострений ХОБЛ и улучшению показателей ФВД, а также 2) ингибитор
АПФ периндоприл (престариум), длительное применение которого оказывает
положительное действие на процесс ремоделирования правых отделов
сердца, формирование и прогрессирование ХЛС и ХСН, заметно снижая
летальность больных ХОБЛ III стадии и число повторных госпитализаций в
связи с ухудшением (или появлением) признаков ХСН.
2.
При индивидуальном выборе одной из современных
альтернативных методик длительного консервативного лечения больных
ХОБЛ («систематического применения бронхолитиков» или «лечения
бронхолитиками + фенспиридом» или «лечения бронхолитиками +
фенспиридом + периндоприлом») необходимо учитывать тяжесть течения
22
основного заболевания, частоту обострений ХОБ, степень ДН, а также
наличие или отсутствие клинико-инструментальных признаков ХЛС.
3. У пациентов с ХОБЛ III стадии, наличием признаков ХЛС и
высоким риском формирования и прогрессирования ХСН и/или летального
исхода
безусловно
показано
назначение
длительной
терапии
бронхолитиками, фенспиридом и периндоприлом, которая в этих случаях
является наиболее эффективной и экономичной. У больных ХОБЛ II стадии
с относительно низким риском неблагоприятного течения заболевания и
прогрессирования ХСН допустимо лечение бронхолитиками и фенспиридом,
которое в этих случаях является более экономичным, хотя и несколько менее
эффективным. Наконец, у некоторых больных ХОБЛ I стадии, у которых
полностью отсутствуют клинико-инструментальные признаки ХЛС и ХСН, а
частота обострений ХОБЛ невелика, допустимо назначение традиционной
методики лечения бронхолитиками при динамическом контроле за
основными клинико-инструментальными показателями.
Список работ, опубликованных по теме диссертации:
1. Струтынский А.В., Глазунов А.Б., Кожемова И.С., Бакаев Р.Г., Сивцева
А.И. и др. Изменение систолической и диастолической функции правого
желудочка у больных ХОБЛ и хроническим легочным сердцем под влиянием
длительного лечения периндоприлом // В кн: Материалы Всероссийской
научной конференции «Спорные и нерешенные вопросы сердечной
недостаточности». – М., 2003. – С.43.
2. Струтынский А.В., Светайло И.П., Кожемова И.С., Глазунов А.Б.,
Осадчая О.В., Бузин А.Г, Сивцева А.И. Основные закономерности
прогрессирования хронического легочного сердца у больных ХОБЛ // В кн:
Материалы международной научно-практической конференции «Актуальные
проблемы современной медицины». – М., 2005. – С. 73-74.
3. Светайло И.П., Кожемова И.С., Струтынский А.В. и др. Динамика
систолической и диастолической функции правого желудочка у больных
ХОБЛ и хроническим легочным сердцем под влиянием длительного лечения
периндоприлом и эреспалом. // В кн: Материалы международной научнопрактической
конференции
«Актуальные
медицины». – М., 2005. – С. 69.
23
проблемы
современной
4. Струтынский А.В., Светайло И.П., Кожемова И.С., Глазунов А.Б.,
Осадчая О.В., Сивцева А.И. Особенности прогрессирования хронического
легочного сердца у больных ХОБЛ. // В кн: Труды международной научнопрактической конференции, посвященной памяти Маймонида, М., 30-31 мая
2005 г. – С.73.
5. Светайло И.П., Кожемова И.С., Струтынский А.В., Глазунов А.Б. и др.
Функция
правого
желудочка
под
влиянием
длительного
лечения
периндоприлом и эреспалом. // Там же, М., 2005. - С. 69.
6. Струтынский А.В., Кожемова И.С., Сивцева А.И., Бакаев Р.Г., Светайло
И.П., Голубева Г.Ю. Эффективность длительной терапии фенспиридом
(эреспалом) и ингибитором АПФ периндоприлом больных хронической
обструктивной болезнью легких и легочным сердцем. // Ж-л Врач, 2007. №8. – С. 23-29.
7. Струтынский А.В., Бакаев Р.Г., Кожемова И.С., Банзелюк Е.Н.,
Мошкова Н.К., Сивцева А.И. Систолическая и диастолическая функция
левого желудочка у больных хроническим легочным сердцем.// В кн:
Материалы Российского национального конгресса кардиологов и конгресса
кардиологов стран СНГ, М., 2007. – С.73.
8. Струтынский А.В., Кожемова И.С., Сивцева А.И., Бакаев Р.Г., Светайло
И.П., Голубева Г.Ю. Эффективность длительной терапии фенспиридом
(эреспалом) и ингибитором АПФ периндоприлом больных хронической
обструктивной болезнью легких и легочным сердцем. //Ж-л «Неотложная
терапия» октябрь 2007.С. 30-36.
-
24