Тихонова Ольга Николаевна - Российский государственный

На правах рукописи
Тихонова Ольга Николаевна
«Клинико-патогенетическое обоснование микробиоценоз –
сберегающей терапии острых кишечных инфекций у детей»
14.00.09 - педиатрия
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2008 год
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении
высшего профессионального образования «Российский государственный
медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и
социальному развитию»
Научные руководители:
д.м.н., профессор кафедры
Ковалев Олег Борисович
к.м.н., доцент кафедры
Полеско Ирина Васильевна
Официальные оппоненты:
д.м.н., профессор
Феклисова Людмила Владимировна
(МОНИКИ имени М.Ф.Владимирского)
д.м.н., профессор
Кузьменко Лариса Григорьевна
Российский Университет Дружбы Народов
Ведущая организация:
Российская медицинская академия последипломного образования
Защита состоится «26» мая 2008 г. в 14.00 часов на заседании
диссертационного совета Д.208.072.02 при Российском государственном
медицинском университете (117997, Москва, ул. Островитянова, 1).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского
государственного
медицинского
университета
(117997,
Москва,
ул.Островитянова, 1).
Автореферат разослан «23» апреля 2008 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
д.м.н., профессор
Н.П.Котлукова
Общая характеристика работы.
Актуальность проблемы.
Острые кишечные инфекции (ОКИ) устойчиво занимают одно из
ведущих мест среди всех инфекционных заболеваний у детей и, в последние
годы не имеют четкой тенденции к снижению заболеваемости. Так, по
данным МЗ РФ в 2005 году кишечными инфекциями переболело 348045
детей в возрасте до 14 лет, в 2006 году – 355290 детей, что составило 1507,7 и
1597,4 на 100 тысяч населения соответственно. Поэтому вопросы терапии
ОКИ у детей, в том числе и этиотропной, остаются одной из актуальных
проблем педиатрии. В настоящее время патогенез и семиотика ОКИ
рассматриваются лишь с позиций патогенного воздействия возбудителя и
основным направлением лечения является этиотропная терапия. Главная
роль в комплексной терапии ОКИ бактериальной этиологии традиционно
отводится антибиотикам.
Традиционное
антибактериальных
использование
с
химиопрепаратов
этой
порой
целью
не
антибиотиков
достигает
или
желаемого
клинического и санирующего от возбудителя эффекта, как считают, в
следствие резистентности патогена к широко используемым в клинической
практике антибактериальным препаратам (Архипина С.А., 2001, Грекова
А.И., 2002).
Как правило, дальнейшая терапевтическая тактика в этих
случаях строится по принципу дополнительного назначения или замены на
антибиотики «резерва» (Белоусов Ю.Б., 2001, Горелов А.В., 2004, Грекова
А.И., 2002). При этом нередко не учитываются другие возможные причины
неэффективности проводимой этиотропной антибактериальной терапии и, в
первую очередь, состояние микробиоценоза кишечника.
По данным литературы, независимо от этиологии ОКИ у детей, в
большинстве случаев
выраженные
в остром периоде
изменения
микрофлоры
заболевания
кишечника
имеют
место
(Мазанкова
Л.Н.,1995,Запруднов А.М., 2001, Мусурова Ж. К., 1998, M. Bennish,2001).
Естественно, что нарушение количественного и качественного состава
микрофлоры
кишечника
(дисбактериоза)
и,
соответственно,
её
физиологических функций в организме не может не отразиться на течении
заболевания. Использование же антибиотиков в этих случаях не только не
достигает нужного результата, но и нередко приводит к прогрессированию
дисбактериоза
кишечника,
угнетению
местного
кишечного
звена
иммунитета, выполняющего, наравне с нормофлорой кишечника, основную
функцию защиты и санации организма от возбудителей ОКИ (Учайкин
В.Ф., 1996, Климовицкая Е.Г., 2002, Куваева И.Б., Ладодо К.С.,1991,
Новокшонов А.А. с соавт., 2001).
Терапевтическая тактика
при ОКИ строится главным образом в
зависимости от предполагаемой этиологии, тяжести заболевания, возраста,
наличия сопутствующих заболеваний, однако нередко не учитывается
состояние иммунного статуса, а также и микробиоценоза кишечника
(Горелов А.В., 2003, Новокшонов А.А., 2001). Клиническая же и
санирующая эффективность лекарственных средств (ЛС) «стартовой»
этиотропной терапии ОКИ у детей в зависимости от исходного состояния и
динамики количественного и качественного состава микрофлоры кишечника
изучены недостаточно.
В последние годы клиницисты большое внимание стали
уделять
поиску и изучению эффективности альтернативной антибиотикам и
химиопрепаратам
микробиоценоз-сберегающей
неспецифической
этиотропной терапии ОКИ, как у детей, так и у взрослых больных. К этой
группе
ЛС
относятся
энтеросорбенты
(смекта,
фильтрум
и
др.),
иммуномодуляторы (циклоферон, гепон, ликопид и др.) и пробиотики.
В многочисленных клинических исследованиях установлено, что
пробиотики
могут
быть
использованы
не
только
для
коррекции
дисбактериозов различной этиологии (Запруднов А.М., Волков А.И., 1995,
Мазанкова Л.Н., 2000), но и как средства неспецифической этиотропной
монотерапии ОКИ у детей. В настоящее время в клинических исследованиях
доказан высокий терапевтический эффект этиотропной терапии легких и
среднетяжелых форм ОКИ бифидумбактерина форте (Киселев В.П.,
Феклисова Л.В., Мацулевич Т.В., 2001, Нисевич Н.И., Гаспарян М.О.,
Новокшонов А.А., 1999), пробифора (Учайкин В.Ф., Новокшонов А.А.,
1999, Грачева Н.М., 2002, Новокшонов А.А., Мазанкова Л.Н., 2002),
и
бифиформа (Климовицкая Е.Г., 2002, Новокшонов А.А. с соавт., 2002,
Феклисова Л.В., 2006).
В
последние
годы
на
отечественном
рынке
появились
новые
пробиотические препараты, в частности поликомпонентный пробиотик
«Полибактерин» и «Споробактерин». В литературе имеются лишь единичные
сообщения об эффективном использовании этих пробиотиков только для
коррекции дисбактериозов (Алешкин В.А., 2004, Копанев Ю.А., Соколов А.
Л., 2002) , а споробактерина – и в хирургической практике. Изучение же их
клинической, санирующей эффективности и возможности использования как
средств неспецифической этиотропной монотерапии легких и среднетяжелых
форм ОКИ у детей, вместо антибактериальных препаратов, является весьма
актуальным для совершенствования методов терапии.
Цель исследования.
Совершенствовать терапию ОКИ у детей на основе изучения влияния
различных
лекарственных
средств
на
микробиоценоз
кишечника,
клинические проявления заболевания и санацию от возбудителя.
Задачи исследования.
1. Изучить
состояние
микробиоценоза
кишечника
в
динамике
заболевания в зависимости от проводимой этиотропной терапии.
2. Провести
сравнительное
изучение
клинической,
санирующей
эффективности и влияние на микробиоценоз кишечника антибактериальных
препаратов «стартовой» этиотропной терапии ОКИ – фуразолидона,
гентамицина и энтерофурила.
3. Изучить клиническую, санирующую эффективность, воздействие на
микробиоценоз кишечника пробиотиков «Полибактерин» и «Споробактерин»
и
возможность
их
использования
как
средств
альтернативной
антибактериальным препаратам неспецифической этиотропной терапии
легких и среднетяжелых форм ОКИ у детей.
Научная новизна.
В
результате
проведенных
комплексных
клинико-лабораторных
исследований установлено, что изменения количественного и качественного
состава микрофлоры кишечника (дисбактериоз) имеют место у всех больных
ОКИ уже в начальном периоде заболевания - как результат колонизации
кишечника не только патогенами, но и УПМ, определяющей степень
выраженности дисбактериоза кишечника.
Впервые
установлена
микробиоценоза
этиотропной
кишечника,
терапии
дисбиотических
коррелятивная
и
спектром
течением
изменений
в
связь
между
антимикробного
заболевания.
микрофлоре
нарушениями
действия
ЛС
Прогрессирование
кишечника
на
фоне
антибактериальной этиотропной терапии обусловлено низкой санирующей
эффективностью препарата не столько в отношении возбудителя, сколько в
отношении
представителей
сопутствующей
условно-патогенной
микрофлоры.
Использование
ЛС
антибактериальной
этиотропной
терапии,
обладающих выраженной санирующей эффективностью не только в
отношении
патогенных
возбудителей
ОКИ,
но
и
представителей
сопутствующей УПМ (энтерофурил), оказывает нормализующее действие и
на количественный состав нормофлоры кишечника. И, соответственно, ЛС
этиотропной терапии, к которым резистентны
представители УПМ
(фуразолидон и гентамицин), способствуют их росту и прогрессированию
степени дисбактериоза кишечника.
Наличие и степень дисбактериоза кишечника, наравне с возбудителем
ОКИ,
определяет
выраженность
и
продолжительность
симптомов
интоксикации и диарейного синдрома. Прогрессирование дисбактериоза
кишечника оказывает отрицательное воздействие на течение заболевания.
Патогенетически обоснованным является использование в лечении ОКИ
у
детей
ЛС
микробиоценоз-сберегающей
этиотропной
терапии:
антибактериальных препаратов, к которым высоко чувствительны не только
возбудители
ОКИ,
альтернативных
но
средств
и
представители
сопутствующей
УПМ
или
неспецифической
этиотропной
терапии
–
пробиотиков «Полибактерин» или «Споробактерин».
Практическая значимость.
1. Установлено, что фуразолидон и гентамицин, как ЛС «стартовой»
этиотропной терапии среднетяжелых форм ОКИ у детей, в настоящее время
обладают
низкой
санирующей
эффективностью,
представителей УПМ и, тем самым,
способствуют
росту
прогрессированию дисбактериоза
кишечника. Использование этих ЛС этиотропной терапии ОКИ у детей в
настоящее время является нерациональным.
2. ЛС выбора «стартовой» этиотропной терапии среднетяжелых форм
ОКИ инвазивного и инвазивно-осмотического типа у детей является
энтерофурил, который оказывает выраженный санирующий эффект не
только от патогенной (шигеллы, сальмонеллы),
но и УПМ (клебсиеллы,
протеи, стафилококки, грибы Кандида и др.), не оказывает отрицательного
воздействия на микробиоценоз кишечника, что способствует сокращению
продолжительности острого периода заболевания.
3. Установлено, что препаратами альтернативной антибиотикам и
химиопрепаратам
неспецифической
микробиоценозсберегающей
«этиотропной» терапии легких и среднетяжелых форм ОКИ у детей,
независимо от их этиологии, могут быть новые отечественные пробиотики
«Полибактерин» и «Споробактерин».
4. Пробиотики «Полибактерин» и «Споробактерин», в отличие от
фуразолидона и гентамицина, нормализуют микробиоценоз кишечника,
обладают высокой санирующей эффективностью, как в отношении бактерий,
так и в отношении вирусов и тем самым способствуют сокращению
продолжительности острого периода заболевания.
Использование
этих
пробиотиков в лечении ОКИ у детей является наиболее целесообразным,
безопасным, физиологичным, эффективным и экономически выгодным.
Внедрение результатов исследования в клиническую практику.
Результаты настоящего исследования используются в работе кишечных
отделений ряда стационаров г. Москвы: ДГКБ № 9 им. Г.Н. Сперанского,
Измайловской ДГКБ, Морозовской детской клинической больнице и РДКБ.
Основные положения работы включены в методические пособия для
студентов и врачей и используются при проведении практических занятий и
чтении лекций на кафедре инфекционных болезней у детей педиатрического
факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава.
Апробация диссертации.
Материалы работы были доложены:
 на научно-практической конференции кафедры детских инфекций с
курсом вакцинопрофилактики ФУВ РГМУ Росздрава 21 марта 2006 года;
 на IV Конгрессе детских инфекционистов России «Актуальные вопросы
инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей» 14-16 декабря
2005 года г. Москва;
 на
Всероссийской
научно-практической
конференции
«Этапная
реабилитация и профилактика инфекционных заболеваний у детей» 10-12
октября 2006 года г. Санкт-Петербург;
 научно-практической конференции ДГКБ № 9 им. Г.Н. Сперанского
«Дисбактериоз и кишечные инфекции у детей» 26 мая 2006 года г.Москва;
 объединенной научно-практической конференции сотрудников кафедр:
инфекционных болезней у детей, дерматовенерологии и клинической
микологии ФУВ, инфекционных болезней у детей Московского
факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава 10 мая 2007 года.
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ.
Структура и объем диссертации.
Диссертация
собственных
состоит
из
исследований,
включающего
158
введения,
обзора
заключения
и
отечественных
Диссертация изложена на 139
и
35
литературы,
4
глав
указателя
литературы,
иностранных
источников.
страницах машинописного текста, содержит
6 выписок из истории болезни, 31 таблицу, 22 рисунка.
Общая характеристика наблюдавшихся больных.
Работа проводилась в период с января 2003 по июнь 2006 года на базе
клиники кафедры инфекционных болезней у детей (зав. кафедрой – академик
РАМН, профессор Учайкин В.Ф.) III инфекционном отделении ДГКБ № 9
имени Г.Н. Сперанского г. Москвы (главный врач – засл. врач России, к.м.н.
Продеус П.П.).
Для решения поставленных задач было обследовано 210 детей в
возрасте от 3 мес. до 14 лет с легкими – 40 (19%) и среднетяжелыми – 170
(81%) формами ОКИ инвазивного – 88 (41,9%) и смешанного инвазивноосмотического – 122 (58,1%) типа диареи. По топике поражения ЖКТ
кишечные инфекции у 21 (10%) больного протекали с клиническими
проявлениями энтерита и у 86 (41%) - гастроэнтерита. У 103 (49%) детей в
патологический процесс был вовлечен и толстый отдел кишечника.
На основании клинико-эпидемиологических данных и результатов
микробиологических
и
серологических
лабораторных
исследований
этиологический диагноз ОКИ был расшифрован у 96 (45,7%) больных. Из
них, у 31 (15%) больного возбудителями ОКИ были патогенные
микроорганизмы. У
65 больных (30,9%) этиологическим фактором ОКИ
были представители УПМ, в том числе – у 19 (9%) Klebsiella pneumoniae
или oxitoca, у 12 (6%) Proteus mirabilis или vulgaris, у 10 (5%) – Enterobacter
и у 24 больных (11%) Klebsiella + ротавирус.
Больные поступали в стационар в 1-й (28%) или на 2-й (61%) день от
начала заболевания и, как правило, в состоянии средней тяжести с умеренно
или выраженными симптомами интоксикации и диарейным синдромом.
Заболевание у всех начиналось остро с повышения температуры тела до
37,0-38,0оС (30%) или до 38,1-39,0оС (52%) и выше (18%) и у всех больных
был жидкий стул от 3-5 (22%) до 6-10 (50%) и более (28%) раз в сутки с
патологическими примесями (слизь, зелень, непереваренные комочки пищи,
примесь или прожилки крови). Одновременно с повышением температуры
тела у 112 больных (53,3%) имела место повторная рвота.
Более чем в
половине случаев (64%) имели место самостоятельные или при пальпации
абдоминальные боли, явления метеоризма (58%).
Все больные при поступлении в стационар получали однотипную
базисную
терапию
–
диета,
пероральная
регидратация
(регидрон),
ферментные препараты (панкреатин или мезим форте), симптоматическая
терапия при наличии показаний (жаропонижающие, противорвотные и др.).
В зависимости от проводимой этиотропной терапии больные были разделены
на группы:
1-я группа - 80 больных – в качестве ЛС этиотропной терапии
получали гентамицин (20) или фуразолидон (30) или энтерофурил (30) 5-7-и
дневным курсом в возрастных дозировках;
2-я группа – 130 больных – в качестве этиотропной монотерапии
получали пробиотик «Полибактерин» (30) или «Споробактерин» (50) в
возрастных
дозировках.
Группами
сравнения
служили
50
больных,
получавших фуразолидон или гентамицин. Курс лечения 5-7 дней.
Другие
ЛС
обладающие
этиотропным
действием
(например,
энтеросорбенты) этим больным не назначались.
Группы больных подбирались по случайному алфавитному принципу и
были сопоставимы для статистической обработки результатов исследования
по возрасту, тяжести заболевания, топике поражения желудочно-кишечного
трактат (энтерит, гастроэнтерит и др.) и типу диареи.
Методы исследования.
Общеклинические,
серологические,
комплекс
микробиологических
исследований, в том числе на дисбактериоз кишечника, проводились в
профильных лабораториях клинической больницы (зав. лабораторией Галеева Е.В.). Диагноз ОКИ выставлялся на основании комплекса
анамнестических (анамнеза заболевания и эпидемиологического анамнеза) и
клинико-лабораторных данных (табл.1).
Таблица 1.
Объем проведенных лабораторных исследований.
Обследование
Общий клинический анализ крови
Общий анализ мочи
Бактериологическое исследование кала
на кишечную группу бактерий
РПГА
с
шигеллезным
и
сальмонеллезным
эритроцитарными
диагностикумами
РЛА с копрофильтратом на антиген
ротавируса
ПЦР испражнений на РНК ротавируса
Бактериологическое исследование кала
на микробиоценоз (дисбактериоз)
Копрограмма
При
поступлении в
стационар
210
210
210
В динамике
заболевания
-
114
165
50
45
85
85
166
88
186
174
37
Тяжесть заболевания определялась по общепринятым клиническим
критериям, с учетом наличия и выраженности симптомов интоксикации
(вялость, головная боль, сниженный аппетит, лихорадка и др.) и
функциональных нарушений ЖКТ (метеоризм, абдоминальные боли,
диарейный синдром и др.). Степень дегидратации оценивалась на основании
рекомендаций
«Методические
указания
по
проведению
оральной
регидратации у детей с ОКИ». Приложение к Приказу МЗ СССР № 998 от
28.07.86 г.
Оценка состояния микробиоценоза и степени дисбактериоза кишечника
у 85 больных проводилось 2-х кратно (до начала и по окончании курса
этиотропной терапии) по стандартной микробиологической методике в
соответствии с требованиями приложения к Приказу Минздрава России от
«9» июня 2003 г. № 231 (ОСТ 91500.11.004-2003).
Протокол ведения
больных «Дисбактериоз кишечника». Степень дисбактериоза кишечника
оценивалась на основании показателей log (КОЕ/гр) бифидобактерий,
лактобактерий, энтерококков и общего количества кишечной палочки в
испражнениях, а также с учетом высева представителей УПМ (клебсиелл,
протеев и др.), в том числе в ассоциациях.
Физикальное обследование больных проводилось ежедневно и
заключалось в термометрии (утро, вечер), осмотре больного, фиксации
наличия жалоб, частоты рвоты и жидкого стула. Оценивалось наличие и
выраженность симптомов интоксикации (вялость, головная боль, слабость,
гиподинамия, бледность кожного покрова и др.), а также степени эксикоза
(сухость слизистых оболочек полости рта, кожного покрова, снижение
тургора тканей, диуреза и др.). Ежедневно учитывались частота и характер
стула, наличие патологических примесей, а также
функциональных
нарушений со стороны ЖКТ (абдоминальных болей, характер и их
локализация, наличие и выраженность явлений метеоризма и т.д.).
На
основании клинических проявлений заболевания устанавливалась топика
поражения ЖКТ (топический диагноз) и тип диареи (инвазивный,
осмотический, смешанный) согласно этиопатогенетической классификации
ОКИ
- «Острые кишечные инфекции (диагностика, классификация,
лечение)» Учайкин В.Ф., Новокшонов А.А., Мазанкова Л.Н. и др. Пособие
для врачей. М., 2003.
Обработка результатов исследования проводилась с использованием
статистических таблиц для экспресс-обработки экспериментальных и
клинических материалов. Вычисляли следующие величины: среднюю
арифметическую (М), ошибку репрезентативности (m±). Достоверность
различий (P) результатов исследования оценивали по критерию Стьюдента.
Различие расценивали как достоверное при P < 0,05.
Собственные исследования.
На первом этапе наших исследований у 85 больных мы изучали
состояние микробиоценоза кишечника в начале заболевания.
Установлено, что у большинства больных имел место дисбактериоз
кишечника: I-й (20 %), II-й (51,8 %) и III-й ( 28,2 %) степени. Практически у
всех больных (90,5 %) показатель log КОЕ/гр бифидобактерий был снижен,
причем в 41 % случаев вплоть до 103 КОЕ/гр. Снижение log лактобактерий
имело место более, чем в половине случаев (у 54,5 %), причем основную
группу составили больные со сниженным log до 105 КОЕ/гр. Количественное
содержание энтерококков , также было сниженным более чем в половине (55
%) случаев. Из них у 33 % больных на 1-2 порядка и в 22 % случаев вплоть
до log 103-2 КОЕ/гр. Содержание общего количества кишечной палочки почти
в половине случаев (48 %) было повышенным. Помимо повышенного
содержания кишечной палочки у 27 % больных имело место снижение log и,
лишь в 25 % случаев общее содержание кишечных палочек оставалось в
пределах нормальных значений.
Одновременно с нарушениями количественного состава нормофлоры
кишечника у 39 (45,9 %) из 85 обследованных
представители
УПМ
концентрациях
вплоть
(клебсиеллы,
до
105
–
протеи,
109
больных высевались
стафилококк
КОЕ/гр.
и
др.)
в
Условно-патогенные
микроорганизмы высевались как в виде моноинфекции (у 25,9 %), так и в
ассоциациях (у 20 %).
Таким образом, в наших исследованиях установлено, что уже в начале
заболевания, еще до назначения антибактериальной этиотропной терапии у
всех больных имели место нарушения качественного и количественного
состава микрофлоры кишечника, а причиной дисбактериоза при ОКИ
являлась не антибактериальная терапия, как считают многие исследователи, а
внедрение и колонизация кишечника как патогенными, так и условнопатогенными возбудителями ОКИ.
Изучение
состояния
микробиоценоза
кишечника
в
динамике
заболевания, его взаимосвязь с клиническими проявлениями и течением ОКИ
у детей, а также с проводимой этиотропной терапией явилось основным
направлением дальнейших наших исследований.
Нами
было
проведено
сравнительное
изучение
клинической,
санирующей эффективности и воздействия на микробиоценоз кишечника
широко используемых в клинической практике фуразолидона и гентамицина
и новой лекарственной формы нифуроксазида - «Энтерофурил суспензия».
Под нашим наблюдением находилось 80 больных легкими (25 %) и
среднетяжелыми (75 %) формами ОКИ в возрасте от 6 мес. до 10 лет
«инвазивного» (62,5 %)
и «инвазивно-осмотического» (37,5 %)
типа
диареи. В зависимости от проводимой этиотропной терапии больные были
разделены на три группы – 1-я группа (30 больных) в качестве средства
этиотропной терапии получала фуразолидон, 2-я группа (20 больных) –
гентамицин и 3-я группа (30 больных) – энтерофурил суспензию.
При
оценке
клинической
эффективности
антибактериальных
препаратов при среднетяжелых формах ОКИ в сравниваемых группах
больных (по 20 в каждой) установлено, что наиболее эффективным также
было использование в качестве этиотропной терапии энтерофурила. По
окончании 5-и дневного курса лечения энтерофурилом клиническое
выздоровление с нормализацией стула имело место практически у всех (95%)
больных,
в
группе
больных,
получавших
этиотропную
терапию
гентамицином, только у 65 %, а при лечении фуразолидоном – лишь в 45 %
случаев (рис. 1).
100
80
60
% больных с клиническим
выздоровлением
40
20
0
2-й
3-й
4-й
5-й
7-й день
Фуразолидон
0
15
25
45
75
Гентамицин
0
10
20
65
85
Энтерофурил
10
45
55
95
100
Рис. 1 Клиническая эффективность этиотропной
терапии ОКИ у детей антибактериальными препаратами.
При использовании в качестве этиотропной терапии фуразолидона
или гентамицина рег os достоверных различий в средней продолжительности
диарейного (5,80 ± 0,24 и 6,15 ± 0,24 дня), болевого синдромов (3,30 ± 0,18 и
3,20 ± 0,21 дня) и явлений метеоризма (3,43 ± 0,34 и 2,94 ± 0,15 дня) мы
не выявили. В то время как в группе больных, получавших энтерофурил, в
отличие от лечения фуразолидоном, имело место достоверное сокращение
средней
продолжительности
(продолжительность
диарейного
практически
4,1±0,18
всех
дня,
симптомов
явлений
ОКИ
метеоризма
2,71±0,14 дня, симптомов интоксикации 3,15 ± 0,09 дня и лихорадки 2,15 ±
0,06 дня).
При оценке состояния микробиоценоза кишечника в динамике
заболевания установлено, что при лечении ОКИ фуразолидоном (или
гентамицином)
дисбиотические изменения
в
микрофлоре
кишечника
прогрессируют. Происходит дальнейшее увеличение количества высевов
представителей УПМ (с 8 до 18) и достоверное (p<0,05) снижение
показателей log концентрации бифидобактерий ( с 4,70±0,3 до 3,4±0,4) и
лактобактерий (с 5,01±0,4 до 4,4±0,38) (табл.2), т.е. увеличивается
количество больных с дисбактериозом II-й и III-й степеней. Таким образом,
широко используемые фуразолидон и гентамицин не являются причиной, а
лишь способствуют прогрессированию дисбактериоза кишечника.
При использовании в комплексной терапии среднетяжелых форм ОКИ
энтерофурила имела место обратная зависимость динамики показателей log
нормофлоры кишечника. Происходит уменьшение количества высевов
представителей УПМ (с 22 до 7), причем в более низких концентрациях, и
достоверное
(p<0,05)
увеличение
показателей
log
концентрации
бифидобактерий (с 4,26±0,3 до 6,26±0,46) и лактобактерий (с 5,33±0,38 до
6,33±0,3), энтерококков (с 5,33±0,48 до 7,4±0,3 ) (табл.2), т.е. уменьшается
количество больных с дисбактериозом II и III степеней.
Таблица 2.
Средние значения log (КОЕ/гр) нормофлоры кишечника в динамике
в зависимости от проводимой этиотропной терапии.
Этиотропная терапия
Микрофлора
кишечника
Энтерофурил
5-7-й день
Бифидобактерии
До
лечения
M
m±
4,26 0,30
M
m±
6,26 0,46
Лактобактерии
5,33
0,38
6,33 0,30
Энтерококки
Эшерихии коли
5,33
7,20
0,48
0,38
Фуразолидон
5-7-й день
<0,01
До
лечения
M
m±
4,70 0,30
<0,05
5,01
0,40
4,40 0,38 <0,05
7,40 0,30 <0,001
7,10 0,34 >0,05
5,10
8,10
0,40
0,38
5,20 0,30 >0,05
7,10 0,40 >0,05
Р=
Р=
M
m±
3,40 0,40 <0,05
При оценке санирующей эффективности в отношении патогенных
(шигеллы,
сальмонеллы)
и
условно-патогенных
микроорганизмов
установлено, что по окончанию 5-и дневного курса лечения фуразолидоном и
гентамицином санация от шигелл имела место менее чем у половины
больных, от сальмонелл – у четверти больных, в то время как количество
больных с высевом представителей УПМ (клебсиелл, протеев, энтеробактера
и др.) даже увеличилось в 2 раза.
При использовании в комплексной терапии среднетяжелых форм ОКИ
энтерофурила на 5-й день отмечается полная санация от шигелл и
сальмонелл, а количество больных с высевом УПМ сократилось с 12 до 4.
Таким образом, фуразолидон и гентамицин обладают не только низкой
санирующей эффективностью в отношении патогенов, но даже способствуют
росту представителей УПМ из-за их резистентности к вышеназванным
препаратам и тем самым затягивают острый период заболевания за счет
продолжающихся функциональных нарушений ЖКТ. В то время как
энтерофурил обладает широким спектром действия в отношении не только
патогенной, но и условно-патогенной флоры
и тем самым создает
благоприятные условия для роста представителей нормофлоры кишечника за
счет устранения конкуренции, то есть является препаратом биоценозсберегающей этиотропной терапии.
Хотя надо отметить, что даже при использовании в терапии ОКИ
энтерофурила, отмечается лишь тенденция к улучшению состояния
микробиоценоза, в ряде случаев имеет место и неполная
санирующая
эффективность в отношении некоторых представителей УПМ.
Возникает
необходимость
поиска
средств
альтернативной
антибиотикам биоценоз-сберегающей терапии, лишенных вышеупомянутых
недостатков. В последние годы клиницисты большое внимание стали
уделять
поиску
и
изучению
эффективности
ЛС
неспецифической
этиотропной терапии ОКИ, таких как энтеросорбенты (смекта, фильтрум и
др.), иммуномодуляторы (КИП, циклоферон, гепон, ликопид и др.) и
пробиотики (бифидумбактерин, пробифор, бифиформ и др.). Мы поставили
целью
изучить
клиническую,
санирующую
эффективность
новых
отечественных пробиотиков «Полибактерин» и «Споробактерин».
Пробиотик «Полибактерин» содержит лиофильно высушенную массу
7-и штаммов живых бифидо - и лактобактерий, относящихся к естественной
микрофлоре желудочно-кишечного тракта здорового человека (B.bifidum
ЛВА-3, B.longum В379М, B.adolescentis ГО-13, B.brev 79-119, L. acidophilus
NK, L. plantarum 8РА-3 и L. fermentum 90-Т-4)
Под
нашим
наблюдением
находилось
50
больных
среднетяжелыми формами ОКИ в возрасте от 6 месяцев до 14 лет
«осмотического» (57 %),
«инвазивного» (20 %) или «инвазивно-
осмотического» (у 23 %) типа диареи.. В зависимости от проводимой
этиотропной терапии, больные были разделены на две группы: 1-я группа
(основная) - 30 больных в качестве единственного средства этиотропной
терапии получали «Полибактерин» по 2 таблетки 3 раза в день (независимо
от возраста) 5-7-и дневным курсом, 2-я группа (группа сравнения) – 20
больных получали фуразолидон (или гентамицин per os) 5-7 и дневным
курсом.
Анализ динамики исчезновения симптомов ОКИ показал, что
независимо от этиологии и типа диареи в группе больных, получавших в
комплексной терапии полибактерин, симптомы интоксикации, в том числе –
вялость, сниженный аппетит и лихорадка исчезали быстрее, чем в группе
сравнения. Однако существенные различия были в динамике нормализации
частоты и характера стула, как основного показателя клинического
выздоровления. Так уже на 3-й день лечения ОКИ у детей полибактерином,
более чем в половине случаев (у 63,3%), наступило клиническое
выздоровление с полной нормализацией частоты и характера стула. В то
время как в группе сравнения клиническое выздоровление с нормализацией
стула в эти сроки имело место лишь в 20 % случаев. На 4-й день лечения
полибактерином у 80 %, а на 5-й – у всех больных нормализовалась частота и
характер стула, а при «инвазивном» и «смешанном» типе диареи – исчезли и
патологические примеси в стуле (слизь, зелень и др.). При использовании же
в комплексной терапии ОКИ у детей антибактериальных препаратов
клиническое выздоровление на 5-й день лечения с нормализацией стула
имело место только в 60 % случаев.
При лечении ОКИ полибактерином, в отличие от антибактериальных
препаратов, имеет место достоверное ( Р<0,05-0,001) сокращение средней
продолжительности практически всех симптомов ОКИ: интоксикации (с
4,15±0,18 до 3,25±0,09 дня), лихорадки (с 2,8±0,12 до 2,2±0,09 дня) и
функциональных нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта,
особенно абдоминальных болей (с 3,1±0,22 до 2,27±0,2 дня) и диарейного
синдрома (с 4,98±0,24 до 3,10±0,13) (Р<0,001). Соответственно сокращается и
средняя продолжительность острого периода заболевания по сравнению с
лечением антибактериальными препаратами.
Для оценки клинической эффективности проводимой терапии в
зависимости от типа диареи, больные были разделены на две группы: 1-я
группа - 22 больных ОКИ бактериальной этиологии инвазивного и
инвазивно-осмотического типа диареи и 2-я группа – 28 больных ОКИ
вирусной этиологии осмотического типа диареи.
При
использовании
в
лечении
среднетяжелых
форм
ОКИ
инвазивного, в том числе и инвазивно-осмотического типа диареи,
качестве
единственного
средства
этиотропной
терапии
в
пробиотика
«Полибактерин», в отличие от лечения фуразолидоном, достоверно
сокращается средняя
продолжительность симптомов
интоксикации и
функциональных нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта. С
высокой
степенью
достоверности
(Р<0,001)
сокращается
и
средняя
продолжительность острого периода заболевания (с 6,3±0,22 до 3,6±0,12
дня).
При лечении ОКИ осмотического типа диареи фуразолидоном (или
гентамицином per os), также как и при кишечных инфекциях бактериальной
этиологии, существенно удлиняется средняя продолжительность диарейного
синдрома и, соответственно острого периода заболевания. Если в группе
больных ОКИ осмотического типа, получавших полибактерин, средняя
продолжительность диареи составила в среднем 2,7±0,12 дня, то при лечении
антибактериальными препаратами 4,1±0,18 дня (Р <0,001).
При оценке состояния микробиоценоза кишечника в динамике
заболевания установлено, что при лечении ОКИ полибактерином происходит
уменьшение количества высевов представителей УПМ (с 20 до 2), причем в
более низких концентрациях, и достоверное (p<0,05-0,001) увеличение
показателей log концентрации бифидобактерий ( с 5,15±0,37 до 8,12±0,25) и
лактобактерий (с 6,01±0,12 до 6,65±0,12), энтерококков (с 5,33±0,24 до
6,25±0,24) т.е. уменьшается количество больных с дисбактериозом II-й (с 55
до 10 %) и III-й (с 10 до 0 %) степеней и увеличивается количество больных с
I-й степенью (с 35 до 75 %), а у 3-х (15 %) из 20 детей наступила
нормализация количественного и качественного состава микрофлоры
кишечника.
При оценке санирующей эффективности в отношении патогенных
(шигеллы,
сальмонеллы)
и
условно-патогенных
микроорганизмов
установлено, что по окончанию 5-и дневного курса лечения полибактерином
наступила полная санация кишечника от шигелл и сальмонелл, золотистого
стафилококка, гемолитических форм эшерихий и протея и, существенное
сокращение повторного высева клебсиелл и грибов рода Кандида. Санация
от представителей УПМ имела место в 90, а от грибов рода Кандида в 62,5%.
Таким образом,
пробиотик «Полибактерин», в отличие от широко
используемых в клинической практике антибактериальных препаратов
«стартовой» этиотропной терапии ОКИ у детей (фуразолидона или
гентамицина), является высоко эффективным средством альтернативной
биоценоз-сберегающей этиотропной терапии на современном этапе: на 5
день лечения 100% больных выздоровели (рис.2).
100
80
60
%больных с клиническим
40
выздоровлением
20
0
Полибактерин
Группа сравнения
2-й
3-й
4-й
5-й день
лечения
36,7
63,3
80
100
0
20
35
60
Рис. 2 Клиническая эффективность полибактерина
при среднетяжелых формах ОКИ независимо от типа диареи.
В
настоящее
время
большинством
клиницистов
рекомендуется
дифференцированное применение пробиотиков при различных заболеваниях
и
патологических
состояниях,
сопровождающихся
дисбактериозом
кишечника, исходя из того, какие компоненты входят в состав препаратов, и
их воздействия на различные функции организма, что позволяет существенно
повысить
эффективность
коррекции
дисбактериоза
или
лечебных
мероприятий. При инфекционных заболеваниях бактериальной этиологии, а
также для элиминации представителей УПМ при дисбактериозах кишечника
высоко эффективными могут быть антибиотикопродуцирующие пробиотики,
и среди них заслуживает внимания
спорообразующий пробиотик
«Споробактерин».
Пробиотик «Споробактерин» жидкий содержит живые бактерии сенной
палочки (Bacillus subtilis штамм 534), которые выделяют во внешнюю среду
антибиотик белковой природы. Кроме того,
они продуцируют набор
ферментов, расщепляющих белки, жиры, углеводы,
клетчатку, чем
способствуют улучшению переваривания и усвоения пищи (Кудашев С.Г.,
2000). Синтезируют ряд аминокислот, в том числе незаменимых (лейцин,
изолейцин, цистин, аспарагиновая кислота и др.), а также оказывают
иммуномодулирующее
(усиливают
выработку
антител,
повышают
активность фагоцитоза и др.) и умеренное антиаллергическое действие. В
штамме
отсутствует
R-плазмида
детерминирующая
множественную
резистентность к антибиотикам, что в принципе исключает селекцию
антибиотикоустойчивых форм.
Под нашим наблюдением находилось 80 больных ОКИ различной
этиологии в возрасте от 1 года до 14 лет с легкими (25%) и среднетяжелыми
(75%) формами заболевания «инвазивного» (56,3 %)
и «инвазивно-
осмотического» (43,7 %) типа диареи. Все больные получали однотипную
базисную
терапию
(диета,
оральная
регидратация,
ферменты
и
симптоматические средства при наличии показаний) и, в зависимости от
проводимой этиотропной терапии, были разделены на 2-е группы. Основная
группа - 50 больных в качестве средства этиотропной терапии получали
пробиотик «Споробактерин» рег оs 5-7-и дневным курсом. Из них 30
больных получали препарат в общепринятых возрастных дозировках (от 1
года до 3-х лет по 0,5 мл, старше 3-х лет - по 1 мл) 2 раза в день и 20 детей –
3 раза в день в тех же дозах. Группой сравнения служили 30 больных,
получавших в качестве средства этиотропной терапии фуразолидон (или
гентамицин per os) 5-7-и дневным курсом.
При анализе динамики исчезновения клинических симптомов при
среднетяжелых формах ОКИ установлено, что 2-х кратный прием
споробактерина был более эффективным, чем лечение антибактериальными
препаратами, но лишь в первые 2-3 дня (при использовании споробактерина
и фуразолидона отсутствовали симптомы интоксикации на 3-й день в 75 % и
40 % случаях соответственно, на 4-й день уже в 80 и 80%; метеоризма на 2-й
день – в 40 и 28,5 %, а на 3-й день уже в 60 и 57 %; диареи на 3-й день в 30 и
15
%
случаев
соответственно).
Достоверных
различий
в
средней
продолжительности симптомов интоксикации (при лечении фуразолидоном
3,7±0,12 дня, споробактерином -
3,65±0,18 дня), лихорадки (2,25±0,12 и
1,9±0,18 дня соответственно), рвоты (1,27±0,9 и 1,75±0,12 дня) и
абдоминальных болей (2,61±0,13 дня и 2,46 ±0,23 дня ) в сравниваемых
группах больных не установлено (Р>0,05).
Средняя продолжительность
явлений метеоризма и диарейного синдрома при лечении споробактерином
достоверно сокращалась (Р<0,05), хотя и незначительно. Если средняя
продолжительность
метеоризма
при
лечении
антибактериальными
препаратами составила 3,43±0,34 дня, а диарейного синдрома 5,80±0,24 дня,
то при лечении споробактерином эти симптомы сократились до 2,81±0,23 и
4,11±0,20 дня соответственно.
Таким
образом,
рекомендуемый
для
коррекции
дисбактериоза
кишечника 2-х кратный прием споробактерина в комплексной терапии
среднетяжелых форм ОКИ оказался недостаточно эффективным, что и
послужило основанием для проведения второго этапа исследований,
основной целью которого явилось изучение клинической эффективности
пробиотика «Споробактерин» также при среднетяжелых формах у 20
больных ОКИ, но при
3-х кратном приеме в сутки в тех же разовых
возрастных дозировках.
При увеличении кратности приема споробактерина до 3-х раз в сутки
клиническая
эффективность
существенно
повышается
не
только
в
отношении более быстрого купирования функциональных нарушений со
стороны ЖКТ (учитывая ферментативную активность Bacillus subtilis штамм
534), но и, в отличие от 2-х кратного приема, симптомов интоксикации, в том
числе и лихорадки. Уже на 2-й день лечения споробактерином у 20 %, а на
3-й – у 75 % больных полностью исчезли симптомы интоксикации, при
лечении же фуразолидоном (или гентамицином) – лишь в 10 и 40 % случаев
соответственно. Быстрее происходила и нормализация частоты и характера
стула. Клиническое выздоровление с нормализацией частоты и характера
стула на 3-й день лечения споробактерином 3 раза/сутки имело место у 50 %,
на 5-й – у всех больных. В то время как при 2-х кратном приеме препарата у 30 и 80 % больных, а при лечении антибактериальными препаратами
клиническое выздоровление в эти сроки наступало - только в 15 и 45 %
случаев соответственно. Установлено,
антибактериальными
препаратами,
что по сравнению с лечением
увеличение
кратности
споробактерина до 3-х раз/сут. способствует, достоверному
приема
сокращению
средней продолжительности практически всех симптомов заболевания:
интоксикации (с 3,7±0,12 до 3,05±0,12 дня), лихорадки (с 2,25±0,18 до
1,7±0,06 дня) и функциональных нарушений со стороны желудочнокишечного тракта, метеоризма (с 3,43±0,34 до 2,16±0,23 дня) и диарейного
синдрома (с 5,8±0,24 до 3,5±0,12) (Р<0,001).
Побочных реакций или нарастания тяжести состояния больного при
использовании
споробактерина
в
качестве
единственного
средства
этиотропной терапии, независимо от кратности приема препарата, мы не
наблюдали.
Таким образом, при среднетяжелых формах ОКИ бактериальной и
вирусно-бактериальной
этиологии
клинического
следует
эффекта
для
считать
получения
более
целесообразным
быстрого
увеличение
кратности приема пробиотика «Споробактерин» до 3-х раз/сут. - детям 1-3
года по 0,5 мл, старше 3-х лет – по 1 мл на прием. Оптимальный курс
лечения 5 дней.
При оценке состояния микробиоценоза кишечника в динамике
заболевания установлено, что при лечении ОКИ споробактерином имеет
место тенденция к нормализации количественного и качественного состава
микрофлоры кишечника: происходит уменьшение количества высевов
представителей УПМ (с 21 до 9), причем в более низких концентрациях, и
достоверное
(p<0,05)
увеличение
показателей
log
концентрации
бифидобактерий (с 4,25± 0,17 до 5,55±0,17) и энтерококков (с 5,55±0,37 до
6,45±0,31), т.е. уменьшается количество больных с дисбактериозом III-й (с
35 до 25 %) степеней.
При оценке санирующей эффективности в отношении патогенных
(шигеллы,
сальмонеллы)
и
условно-патогенных
микроорганизмов
установлено, что по окончанию 5-и дневного курса лечения споробактерином
наступила полная санация кишечника от шигелл и 2-х из 3-х больнх от
сальмонелл, а количество больных с высевом УПМ сократилось с 14 до 7.
Таким образом, впервые установлено, что пробиотик «Споробактерин»
является
высоко
эффективным
сберегающей неспецифической
средством
альтернативной
биоценоз-
этиотропной
терапии ОКИ
у детей:
выздоровление на 5 день лечения у 80% больных при двухкратном приеме и
у100% - при трехкратном (рис.3).
100
80
% больных с клиническим
выздоровлением
60
40
20
0
2-й
3-й
4-й
5-й день
Группа сравнения
0
15
25
45
Споробактерин 2 раза/сут
10
30
40
80
Споробактерин 3 раза/сут
15
50
70
100
Рис. 3. Клиническая эффективность споробактерина при
среднетяжелых формах ОКИ в зависимости от суточной дозы.
Выводы.
1. В начальном периоде среднетяжелых форм ОКИ
инвазивного и
инвазивно-осмотического типа диареи у всех детей, еще до начала
этиотропной антибактериальной терапии,
имеет место дисбактериоз
кишечника 1-й (20%), 2-й (51,8%) и даже 3-й (28,2%) степени.
2. При этиотропной терапии среднетяжелых форм ОКИ фуразолидоном
или гентамицином дисбиотические изменения микрофлоры кишечника в
динамике заболевания прогрессируют за счет дальнейшего снижения log
концентрации бифидобактерий,
лактобактерий, энтерококков и роста
представителей УПМ (клебсиелл, протея, стафилококка и др.) до высоких
концентраций (107-109КОЕ/гр.).
3. Основной причиной прогрессирования дисбиотических изменений в
микрофлоре кишечника является низкая (или отсутствие) санирующая
эффективность ЛС этиотропной терапии, в частности фуразолидона и
гентамицина, как
в отношении патогенных, так и представителей УПМ
(клебсиелл, протеев и др.).
4. Энтерофурил
(нифуроксазид),
в
отличие
от
фуразолидона
и
гентамицина, обладает высокой санирующей эффективностью в отношении
не только патогенных (шигелл, сальмонелл), но и УПМ (клебсиелл, протеев,
стафилококка и др.), не оказывает отрицательного воздействия на
нормофлору кишечника и что способствует достоверному сокращению
продолжительности острого периода заболевания.
5. Патогенетически
альтернативной
обоснованным
антибактериальным
является
применение
препаратам
средств
микробиоценоз-
сберегающей неспецифической этиотропной терапии ОКИ инвазивного и
инвазивно-осмотического типа диареи -
пробиотиков «Полибактерин» и
«Споробактерин».
6. Пробиотики «Полибактерин» и «Споробактерин», в отличие от
фуразолидона и гентамицина, оказывают выраженный санирующий эффект в
отношении не только патогенных, но и УПМ, нормализующее воздействие
на количественный и качественный состав микрофлоры кишечника и тем
самым способствуют достоверному
сокращению продолжительности
острого периода заболевания.
Практические рекомендации.
1. Использование в качестве ЛС этиотропной терапии среднетяжелых
форм ОКИ инвазивного и инвазивно-осмотического типа диареи у детей
фуразолидона и гентамицина нецелесообразно из-за их низкой санирующей
эффективности, отрицательного воздействия на микробиоценоз кишечника и
тем самым задержки регресса основных симптомов заболевания, главным
образом диарейного синдрома.
2. Антибактериальным препаратом выбора «стартовой» этиотропной
терапии среднетяжелых форм ОКИ бактериальной этиологии у детей в
настоящее время является энтерофурил (нифуроксазид).
3.
Эффективными
средствами
«стартовой»
микробиоценоз-
сберегающей неспецифической этиотропной монотерапии ОКИ у детей
независимо от типа диареи являются новые отечественные пробиотики
«Полибактерин» и «Споробактерин».
4. Клиническая эффективность пробиотика «Споробактерин» при
среднетяжелых формах ОКИ у детей существенно повышается при
увеличении кратности приема препарата до 3-х раз в сутки в той же разовой
возрастной дозе, вместо рекомендуемого 2-х кратного приема.
Список работ, опубликованных по теме диссертации.
1. А.А. Новокшонов, Н.В. Соколова, О.Н. Тихонова, О.Ю. Портных, В.Ф.
Учайкин
Эффективность и перспективы использования пробиотика
«Споробактерин» в комплексной терапии ОКИ бактериальной этиологии у
детей. //Детские инфекции, 2004, № 4, С.41- 45.
2. А.А. Новокшонов, В.Ф. Учайкин, О.Н. Тихонова, Н.В. Соколова, О.Ю.
Портных Пробиотик «Споробактерин» - клиническая эффективность
этиотропной терапии ОКИ бактериальной этиологии у детей. //Мат.
Третьего конгресса педиатров-инфекционистов России. «Актуальные
вопросы инфекционной патологии у детей. Инфекция и иммунитет». 8-10
дек. 2004, Москва, С. 165-166.
3. А.А. Новокшонов, В.Ф. Учайкин, Н.В. Соколова, О.Н. Тихонова, О.Ю.
Портных
Биоценоз-сберегающая терапия инфекционных заболеваний
кишечника у детей. //Фарматека, 2004, № 13 (90), С- 85-88.
4. А.А. Новокшонов, О.Н. Тихонова, Н.В. Соколова, О.Ю. Портных, В.Ф.
Учайкин Сравнительная эффективность этиотропной терапии ОКИ у
детей 5-нитрофуранами. //Детские инфекции, 2005, том 4, №1, С. 49-53.
5. А.А. Новокшонов, О.Н. Тихонова, Н.В. Соколова, В.Ф. Учайкин
Энтерофурил
суспензия
-
лекарственное
средство
выбора
этиотропной терапии кишечных инфекций «инвазивного» типа у детей.
//Мат. Всеросс. н/практ. конф. «Терапия инфекционных заболев аний у
детей: современные представления и нерешенные вопросы»,С-Пб.1113.10.2005,С. 93.
6. А. А. Новокшонов, О.Н. Тихонова, Н.В. Соколова, Т.С. Ларина
Клиническая эффективность антибиотикопродуцирующего жидкого
пробиотика «Споробактерин» как средства альтернативной этиотропной
терапии ОКИ у детей. //Мат. IV конгресса педиатров-инфекционистов
России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей
(диагностика и лечение)». М., 14-16 декабря , 2005, С. 134.
7. А.А. Новокшонов, О.Н. Тихонова, Н.В. Соколова Сравнительный
анализ клинической эффективности лечения антибактериальными препаратами среднетяжелых форм ОКИ у детей. //Мат. IV Конгресса
педиатров-инфекционистов России. «Актуальные вопросы инфекционной
патологии у детей (диагностика и лечение)». М., 14-16 декабря 2005, С.135 .
8. О.Н. Тихонова, А.А. Новокшонов, Н.В. Соколова, В.Ф. Учайкин, Т.В.
Бережкова, Клиническая эффективность пробиотика «Полибактерин» в
комплексной терапии кишечных инфекций бактериальной и вирусной
этиологии у детей. //Детские инфекции, 2006, том 5, № 1, С. 48-51.
9. О.Н.Тихонова,
А.А.Новокшонов
Микробиоценоз-сохраняющая
этиотропная терапия ОКИ у детей - метод совершенствования
реабилитационно-профилактических мероприятий. //Мат. Всеросс.
н/практ.
конференции
«Этапная
реабилитация
инфекционных заболеваний у детей», С-Пб., 2006, С. 71.
и
профилактика