Диагностика и лечение инфекционных осложнений при

Диагностика и лечение инфекционных осложнений при фебрильных
нейтропениях у детей, больных острыми лейкозами
Л.Ф.Иванова, Н.В.Дмитриева, Л.А.Дурнов
НИИ ДОиГ и НИИ КО РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва
В последние годы достигнут значительный прогресс в лечении острых лейкозов у
детей
благодаря
применению
интенсивной
программной
химиотерапии.
Так,
безрецидивная 5-летняя выживаемость при острых лимфобластных лейкозах составляет
70–80%, а при миелоидных – 50–60% (A.Veerman, 1990; U.Creutzig, Rutter, 1993).
Летальность от инфекционных осложнений в период химиотерапии у детей с острыми
лейкозами составляет от 5 до 20%. В первую очередь это относится к пациентам со
снижением нейтрофилов в крови менее 100 в 1 мкл крови (J.Bodey, 1986.) [1].
Цель настоящего исследования – повышение эффективности лечения и улучшение
качества жизни, снижение летальности у детей с острыми лейкозами путем адекватной
профилактики и лечения ФН, а также уменьшение количества рецидивов острых лейкозов
за счет соблюдения доз и режимов введения химиопрепаратов. В работе были
проанализированы результаты лечения 260 эпизодов ФН, имевших место у 149 больных
острыми лейкозами, их них 180 ФН отмечены у 106 пациентов с острыми
лимфобластными лейкозами (ОЛЛ) и 80 ФН – у 43 больных с острыми миелоидными
лейкозами (ОМЛ). Диагноз острого лейкоза установлен на основании цитологического,
иммунологического и цитогенетического (для ОМЛ) исследований костного мозга. У всех
больных подразделение острого лейкоза на морфологические варианты производили по
FAB-классификации. В исследование были включены больные обоего пола в возрасте от
1,5 до 16 лет. Всем пациентам с ОЛЛ проводили программное лечение по протоколу
mBFM-90. Статистическую обработку материала осуществляли по программе SPSS for
Windows, достоверность определяли по Стъюденту. У 129 пациентов с острыми
лейкозами до июня 2000 г. проведена стандартная деконтаминация кишечника
(нистатин+бисептол+полимиксин), со второй половины 2000 г. 18 пациентам в качестве
профилактики и лечения диареи назначены энтерол (Saccharomyces boulardii) 250 мг в
сутки+примадофилюс
(bifidum+lactobacillus)
1
капсула
в
сутки.
Число девочек (70) и мальчиков (79) было приблизительно одинаковым, в то же время
преобладали дети в возрасте от 2 до 5 лет (р<0,01). Среди пациентов с ОМЛ преобладали
мальчики (р<0,0001). ФН в соответствии с критериями Американского общества
инфекционных болезней определяли как однократное повышение температуры тела выше
38,3°С на протяжении как минимум 1 ч при содержании нейтрофилов крови менее 1000 в
1 мкл с предполагаемым снижением менее 100 в 1 мкл [2]. Критериями исключения
являлись смерть до окончания протокола, ранний рецидив на фоне программного лечения
и переход на другие программы цитостатической терапии. Перед началом исследования у
18 пациентов проведены клиническое обследование, бактериологическое исследование
материалов, полученных из зева, носа, кожи, а также кала на дисбактериоз. У остальных
129 пациентов проведен ретроспективно анализ архивных данных. При появлении
лихорадки больным проводили рентгенографию органов грудной клетки, общий анализ
крови, биохимические исследования крови, общий анализ мочи, исследовали кровь на
гемокультуру, вирусы гепатита В и С, Эпштейна–Барр, ЦМВ, герпес-вирус 6-го типа, кал
на дисбактериоз, при необходимости осуществляли посев мочи и других патологических
материалов, посевы из зева, кожи и носа. Бактериемию определяли в случае выделения
патогена
как
минимум
в
одной
гемокультуре
при
условии,
что
это
не
коагулазонегативный стафилококк или другой кожный патоген, для которых необходимо
выделение из 2 гемокультур. Лихорадку без выделенного патогена и клинических
признаков инфекции определяли как лихорадку неясного генеза. Терапевтический ответ
был определен в соответствии с рекомендациями Общества иммунодефицита и
Консенсуса Европейского общества клинической микробиологии и инфекционных
болезней.
Таблица 1. Длительность и частота ФН у детей с острыми лейкозами в
зависимости от периода лечения
Пери
од,
Всего ФН
2-6 дней
7-15 дней
16-24 дней
>24 дней
абс.
%
абс.
%
абс.
%
абс.
%
абс.
%
78
100
60
76,9
17
21,7
1
1,3
-
-
102
100
66
64,7
26
25,4
10
9,8
-
-
31
100
4
12,9
20
64,5
2
6,5
5
16,1
годы
ОЛЛ
19911995
19962000
ОМЛ
19911995
1996-
49
100
4
9,7
24
48,9
17
41,5
4
9,7
2000
Таблица 2. Длительность, глубина нейтропений, продолжительность лихорадки у
детей с ФН
Количество
ФН ОЛЛ
ФН ОМЛ
500-1000
36 (20%)
2 (2,5%)
100-500
57 (31,7%)
6 (7,5%)
0-100
87 (48,3%)
72 (90%)
Всего…
180 (100%)
80 (100%)
Длительность
2-15
2-30
2-35
4-33
нейтрофилов
лихорадки, дни
Длительность
нейтропений, дни
Таблица 3. Частота инфекционных осложнений у детей с ФН в отделении
химиотерапии лейкозов
Инфекционные
Абс.
%
118
45
32
12
Пневмонии
49
19
Энтеропатия
21
8
Стоматит
14
5
Вирусная инфекция
8
3
Абсцессы мягких тканей
11
4
Острый отит
5
2
Пиелонефрит
2
1
Всего…
260
100
осложнения
Не выявлено
Сепсис
и
катетер-
ассоциированные
инфекции
Таблица 4. Таксономическая структура возбудителей инфекций (587 штаммов),
выделенных из всех патологических материалов у детей с ФН в отделении
химиотерапии лейкозов
Возбудитель
1991-1995 гг.
абс.
%
96
44
35
Грибы
Всего…
Грамположительн
р
1996-2000 гг.
абс.
%
<0,001
216
58,5
16
>0,05
49
13,3
42
19,3
>0,05
51
13,8
218
100
369
100
ый
Грамотрицательн
ый
Грамположительные
стрептококки
51
<0,001
28
КНС
28
<0,0001
56
золотистые
15
13
клебсиеллы
14,2
26,5
синегнойные
5,7
12,2
стафилококки
Грамотрицательные
палочки
Таблица 5. Таксономическая структура возбудителей инфекций (216 штаммов),
выделенных из крови у детей, больных острыми лейкозами
Возбудитель
1991-1995 гг.
р
1996-2000 гг.
абс.
%
абс.
%
26
52
32
45
9
18
17
23,9
5
10
2
2,8
стрептококки
2
7,6
<0,001
6
18,7
КНС
15
57,6
>0,05
22
70
13
<0,001
Грамположительн
ые
Грамотрицательн
ые
Грибы
Грамположительные
золотистые
28
стафилококки
Грамотрицательные
клебсиеллы
22
41
синегнойные
11
23
палочки
Таблица 6. Эффект лечения детей с ФН с ОЛЛ
Антибиотики
1991-1995 гг.
1996-2000 гг.
Полусинтетические
34/39 (87%)
15/24 (63%)
Цефалоспорины
31/38 (82%)
45/79 (57%)
Карбапенемы
-
11/19 (60%)
Ванкомицин
-
5/18 (28%)
Амфо-Б
3/3 (100%)
21/23 (91%)
пенициллины
Таблица 7. Эффект лечения ФН у детей с ОМЛ
Антибиотик
1991-1995 гг.
1996-2000 гг.
Полусинтетические
11/21 (52%)
2/5 (40%)
Цефалоспорины
6/9 (67%)
14/45 (31%)
Карбапенемы
-
2/6 (33%)
Ванкомицин
-
11/21 (52%)
Амфо-В
2/2 (100%)
8/10 (80%)
пенициллины
Наибольшее число эпизодов ФН наблюдалось у детей с ОЛЛ при длительности
нейтропений от 2 до 6 дней как в первом периоде (1991–1885 гг.), так и во втором периоде
(1996–2000 гг.), при этом во втором периоде увеличилось число эпизодов ФН при
длительности нейтропений от 16 до 24 дней. У детей с ОМЛ, напротив, наибольшее число
эпизодов ФН выявлено при длительности нейтропений от 7 до 15 дней в оба периода
времени, однако во втором периоде увеличилось количество эпизодов ФН при
длительности нейтропений от 16 до 24 дней (табл. 1). У детей с ОЛЛ на фоне протокола
mBFM-90 преобладали нейтропении 4-й степени ( количество нейтрофилов в крови менее
100 в 1 мкл), по сравнению с 3-й и 2-й степенью (р<0,05). Из данных табл. 2 видно, что
абсолютного большинства детей с ОМЛ (90%) определялись нейтропении 4-й степени
(р<0,0001).
Наиболее частыми инфекционными осложнениями у детей с острыми лейкозами были
катетер-ассоциированные инфекции, пневмонии. В 118 случаях ФН инфекционный очаг
не
был
выявлен
(табл.
3).
Как в прошлые годы (1991–1995 гг.), так и в последующие преобладали
грамположительные патогены из всех патогических материалов (р<0,001). Среди
грамположительных патогенов в прошлые годы преобладали стрептококки (р<0,001), в
последующем
периоде
преобладали
коагулазонегативные
стафилококки
–
КНС
(р<0,0001). Не увеличилось количество грамотрицательных микробов, а также грибов
(табл.
4).
В крови также преобладали грамположительные патогены как в те, так в эти годы. В
предыдущие годы преобладали стрептококки, приблизительно одинаковым было
количество КНС (р<0,001). Увеличилось число метициллин-резистентных штаммов
(р<0,001). Осталось неизменным количество грамотрицательных патогенов и грибов
(табл.
5).
При анализе чувствительности штаммов золотистых стафилококков и КНС в оба
периода времени в отделении химиотерапии лейкозов по различным патологическим
материалам были получены следующие результаты. В период 1991–1995 гг. количество
метициллин-резистентных золотистых стафилококков (MRSA) в крови было невелико и
составило всего 9% , в то время как в последние годы (1996–2000 гг.) их количество
возросло до 25%, хотя разница недостоверна. Количество метициллин-резистентных КНС
(MR-CNS) достоверно увеличилось в крови с 7 до 70% . Количество MRSA и MR-CNS
составило
в
последние
годы
66
и
73%
соответственно.
Наибольшее количество MR-CNS определялось в крови и центральных венозных
катетерах: 70 и 73%. Количество MRSA было наибольшим в крови и катетерах – 25–66%.
Таким образом, таксономическая структура возбудителей инфекционных осложнений и
их чувствительность к антибиотикам со временем претерпевают изменения, что
обусловливает настоятельную необходимость постоянного слежения за ними и их
биологическими свойствами. На основе полученных данных о таксономической структуре
возбудителей инфекций у детей с острыми лейкозами и ФН в отделении химиотерапии
лейкозов
В
нами
предыдущие
проведена
следующая
годы
эффективность
антибактериальная
полусинтетических
терапия
(табл.
6).
пенициллинов
и
цефалоспоринов в 1-й линии антибактериальной терапии была выше, чем в последующие
годы, разница достоверна. Карбапенемы и ванкомицин в 1-й и 2-й линиях стали
применяться только в последующие годы при лечении ФН. Отмечено более частое
применение амфотерицина В в 3-й линии в последующие годы (50% ФН) и его высокая
эффективность
>90%.
В качестве 1-й первой линии антибактериальной терапии в 1-м периоде времени (1991–
1995 гг.) у детей с ОМЛ применялись полусинтетические пенициллины и цефалоспорины
I–II
поколения.
Эффективность
их
составила
от
57
до
66%.
Во втором периоде времени (1996–2000 гг.) в 1-й линии терапии применялись
полусинтетические пенициллины с антисинегнойной активностью, цефалоспорины III-IV
поколения и карбапенемы в качестве 1-й линии, эффективность их составила от 40 до
60%. Увеличилась роль грибковой инфекции во втором периоде времени. Активность
амфотерицина
В
во
2-й
и
3-й
линиях
соответствовала
60%
(табл.
7).
Таким образом, на основании проведенных исследований мы можем предложить
следующий алгоритм эмпирической антибактериальной терапии при лечении ФН у детей
с острыми лейкозами. 1-я линия: антисинегнойные пенициллины+аминогликозиды или
антисинегнойные цефалоспорины+аминогликозиды или карбапенемы. При отсутствии
клинического
результата
во
2-й
линии:
ванкомицин
–
при
ОЛЛ,
ванкомицин+амфотерицин В – при ОМЛ; при отсутствии клинического результата в 3-й
линии: амфотерицин В – ОЛЛ; при отсутствии клинического результата в 4-й (3-й) линии:
противовирусные препараты. Летальность от сепсиса у детей с ОЛЛ составила 5,6%, а у
детей с ОМЛ – 32,5% за период с 1991 по 2000 г. Лечение по поводу диареи получали 10
детей
с
ОМЛ,
возникшей
на
фоне
цитостатической
терапии
и
стандартной
деконтаминации кишечника (бисептол+полимиксин+нистатин), а также 8 детей с ОЛЛ с
целью профилактики энтеропатий и кишечных инфекций. Энтерол назначали по 250 мг 2
раза в сутки в остром периоде и по 250 мг в поддерживающем режиме на протяжении
всего программного лечения. Примадофилюс назначали параллельно с энтеролом по 1
капсуле в день в профилактическом режиме и по 2 капсулы в день при диарее.
Клинический
эффект
был
равен
100%.
Таким
образом,
комбинацию
энтерол+примадофилюс можно рекомендовать для профилактики и лечения диареи у
детей на фоне программного цитостатического лечения. При исследовании уровня
инфицированности вирусами ВЭБ и ГВ-6-типа, а также ЦМВ у 21 пациента с острыми
лейкозами выяснилось, что 100% детей инфицированы вирусами ВЭБ и ГВ-6-типа. У 16
(76,2%) из 21 ребенка титры антител были повышены или высокие. Выраженные
клинические симптомы вирусной инфекции наблюдались у 5 (23,8%) из 21 ребенка, что
потребовало назначения ганцикловира, клиническая эффективность которого составила
100%.
Инфицированность
ЦМВ
обнаружена
у
1
(4,8%)
из
21
ребенка.
Таким образом, у детей с ОМЛ преобладали нейтропении 4-й степени. Длительность
нейтропений и лихорадки у детей с острыми лейкозами существенно не различались на
разных этапах программной химиотерапии. В период с 1996 по 2000 г. число детей с ОЛЛ
с 2 эпизодами ФН увеличилось по сравнению с периодом с 1991 по 1995 г. (р<0,05) и
уменьшилось число детей с 1 эпизодом ФН (р<0,02). В период с 1996 по 2000 г. по
сравнению с предыдущим пятилетием у 36% больных с ОМЛ наблюдалось более 2
эпизодов ФН, что связано с добавлением двух курсов интенсификации химиотерапии.
Чаще всего инфекционными осложнениями у детей с острыми лейкозами на фоне ФН
были пневмонии, катетер-ассоциированые инфекции, стоматиты, энтеропатии. Как в
прошлые годы (1991–1995 гг.), так и в последующие годы (1996–2000 гг.) преобладали
грамположительные патогены из всех патологических материалов (р<0,001).Среди
грамположительных патогенов в прошлые годы преобладали стрептококки (р<0,001), в
последующем периоде преобладали КНС (р<0,0001). Не увеличилось количество
грамотрицательных микробов, а также грибов. Количество MRSA в период с 1991 по
1995г. в крови было невелико и составило всего 9% , в то время как в последние годы
(1996–2000 гг.) их количество возросло до 25%, хотя разница недостоверна. Количество
MR-CNS достоверно увеличилось в крови с 7 до 70%. Количество MRSA и MR-CNS в
центральных венозных катетерах составило в последние годы 66 и 73% соответственно. В
предыдущие годы (1991–1995 гг.) большинство детей с ОМЛ и ОЛЛ получали 1-ю линию
антибактериальной терапии, которая включала в себя в основном полусинтетические
пенициллины. В период с 1996 по 2000 г. при лечении ФН у детей с ОЛЛ и ОМЛ
достоверно чаще использовались цефалоспорины. Клинический эффект 1-й линии был
достоверно ниже, что потребовало назначение 2-й и 3-й линий антимикробной терапии.
Эффективность ванкомицина во 2-й линии составила от 28% при ОЛЛ до 50% при ОМЛ,
амфотерицина во 2-й и 3-й линии 91 и 80% соответственно. Летальность от сепсиса в
связи с неадекватной антимикробной терапией у детей с ОЛЛ составила 5,6%, у детей с
ОМЛ – 32,5% за период с 1991 по 2000 г. У 100% детей с острыми лейкозами обнаружена
инфицированность вирусами ВЭБ и ГВ-6-типа. У 16 (76,2%) из 21 ребенка титры антител
были повышены или высокие. Выраженные клинические симптомы вирусной инфекции
наблюдались у 5 (23,8%) из 21 ребенка, что потребовало назначения ганцикловира,
клиническая эффективность которого составила 100%. Инфицированность ЦМВ
составила 4,8% (1 из 21).
Литература.
1. Anaissie EJ, Fainstein V, Bodey GP. et al. Am J Med 1988; 84: 581–9.
2. EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group and NCI of Canada Clinical
Trials Group Vancomycin added to empirical combination antibiotic therapy for fever in
granulocitopenic cancer patients. J Infect Dis 1991; 163: 951symbol