Нестероидные противовоспалительные средства Одна из самых многочисленных фармакологических групп, которая по химической структуре имеет больше различий, чем сходств, а по фармакологическим свойствам, механизму действия, терапевтическому применению и побочным свойствам имеет больше сходств, чем различий. Все проявляют анальгетические, противовоспалительные и жаропонижающие (антипирические) свойства (в разной степени). Механизм действия. Ингибируя активность ЦОГ, уменьшают биосинтез эйкозаноидов (метаболиты ненасыщенных жирных кислот, вовлеченных в патогенез воспаления, боли и лихорадки). Эйкозаноиды – БАВ (простагландины, тромбоксаны, простоциклины, лейкотриены, липоксины). Предшественники эйкозаноидов состоят из 20-ти углеродных атомов (эйкоза -20). В организме человека важнейший предшественник – арахидоновая кислота (в пище мало, в организме синтезируется из линолевой кислоты, является компонентом фосфолипидов клеточных мембран). Арахидоновая кислота высвобождается из фосфолипидов под влиянием гидролазы, фосфолипазы А2 и С (в результате увеличения внутриклеточного содержания кальция и кальмодулина). Полсе высвобождения АК подвергается метаболизму 2 путями – циклооксигеназному и липооксигеназному. Простагландины производные гипотетической простановой кислоты. По различиям в циклопентановом кольце подразделяются на классы А, В, С, Д, Е, F, степень ненасыщенности (число двойных связей) в боковых цепях обозначается индексами. Е1 – одна двойная связь, Е2 - две двойные связи. Простагландины Е1, Е2, Е3, F1a, F2a, F3a называются первичными, поскольку ни один из них не является предшественником другого. Просагландины класса А образуются из ПГЕ, а ПГВ – из ПГА. Изомеры соответствующих ПГ обозначаются буквами α и β (изомеры β – не являются природными соединениями). Циклооксигеназный путь. ЦОГ способствует превращению АК в крайне нестойкие циклические соединения – циклические эндоперекиси, которые затем под действием синтетаз превращаются в соединения 3 типов – ПГ (ПГсинтетаза), ПЦ I2 (простациклинсинтетаза), тромбоксаны (тромбоксансинтетаза) – называются простаноиды. ПГ образуются во всех клетках организма человека, а простациклин I2 – в эндотелии кровеносных сосудов и тромбоксан А2 – в тромбоцитах. Активность ЦОГ в разных органах и тканях различна (в легких – ПГ, ТБ, ПЦ). Продукты метаболизма других ненасыщенных жирных кислот – менее активны. Простаноиды имеют соответствующие простаноидные рецепторы, расположенные практически во всех органах и тканях. Эффекты простаноидов Е1 – расслабление бронхов, снижение тонуса сосудов (гипотония), рефлекторно тахикардия, повышение кровоснабжения почек, увеличение диуреза = натрий и калий, лихорадка, боль, воспаление, расслабление матки Е2 – расслабление бронхов, ЖКТ, угнетение секреции соляной кислоты и повышение секреции слизи, снижение тонуса сосудов (гипотония), рефлекторно тахикардия, повышение кровоснабжения почек, увеличение диуреза = натрий и калий, стимуляция высвобождения ренина, воспаление, боль, лихорадка, расслабление матки Простациклин – угнетение агрегации тромбоцитов, вазодилатация, расслабление бронхов, участвует в процессе высвобождения ЭМРФ, повышение кровоснабжения почек, увеличение диуреза = натрий и калий, стимуляция высвобождения ренина, боль и воспаление, (гастропротективное действие) Тромбоксан – стимуляция агрегации тромбоцитов, вазоконстрикция, уменьшение кровоснабжения почек и скорости фильтрации F2 – сокращение бронхов, расслабление одних (артерии) и сокращение других (вены) сосудов, сокращение матки Ингибиторы ЦОГ не являются избирательными, они блокируют синтез Пг, ТБ, ПЦ практически во всех органах и тканях. Известно, что существует 2 изоформы ЦОГ1 (постоянно существующая в тканях) и ЦОГ2 (индуцируемая изоформа фермента, образующаяся в очаге воспаления в результате стимуляции цитокинами). Селективные ингибиторы ЦОГ2 могут оказаться эффективными ПВС, которые не будут вызывать характерные ПД. Мелоксикам. Аспирин ингибирует ЦОГ в тромбоцитах необратимо, поэтому его действие на тромбоциты продолжается до образования нового поколения 811 дней, тогда как в тканях действие аспирина на ЦОГ обратимое. Липооксигеназный путь. Приводит к образованию лейкотриенов – А4, В4, С4, Д4, Е4, F4. Смесь лейкотриенов С, Д и Е рассматривалась ранее как МРС-А. Они вызывают сокращение гладких мышц бронхов, повышают проницаемость капиллров, стимулируют секрецию слизи и миграциюэозинофилов в тканям бронхов. ЛТВ стимулирует хемотаксис нейрофилов в легочную ткань, способствуя развитию бронхоспазма и воспаления.