школьником евгением леонидовичем
реклама
3 Общая характеристика работы Актуальность проблемы. Сердечно-сосудистые заболевания остаются ведущей причиной смертности в Российской федерации (Шальнова С.А., 2011). При этом в значительной мере данная ситуация обусловлена недостаточно эффективной диагностикой и лечением ишемической болезни сердца (ИБС). Бурное развитие вычислительной техники за последние десятилетия позволило вывести на качественно новый уровень возможности неинвазивной диагностики ишемической болезни сердца. Новые технологии в эхокардиографии и радионуклидной диагностике позволяют количественно оценивать различные характеристики миокарда на сегментарном и молекулярном уровнях (Marwick T., 2010; Bax J.J., 2010). Разработка в 80-е годы концепций гибернированного и оглушенного миокарда послужила развитию целого направления в патофизиологии, молекулярной биологии и клинической кардиологии (Braunwald E., 1982; Rahimtoola S., 1989). визуализирующих Однако методик значительный диктует арсенал необходимость современных разработки нового алгоритма диагностического поиска у больных с острыми и хроническими формами ИБС. Возможность неинвазивного изучения патофизиологических процессов в миокарде при ИБС выводит на новый уровень оценку эффективности новых медикаментозных и немедикаментозных методов лечения ИБС. В последние годы среди факторов риска сердечно-сосудистых осложнений все большее внимание уделяется высокой частоте сердечных сокращений. Достаточно давно в крупных популяционных исследованиях (Фрамингемское исследование, Гетеборгское исследование) была выявлена несомненная связь между внезапной сердечной смертью и стойким повышением частоты сердечных сокращений (ЧСС) (Kannel W., 1987; Wilhelmsen L., 1986). Всплеск интереса к проблеме высокой ЧСС связан с 4 появлением нового препарата ивабрадина – первого представителя класса селективных ингибиров If-каналов в клетках синусового узла. Ивабрадин доказал свою эффективность при ИБС в крупномасштабных исследованиях BEAUTIFUL (Fox K., 2009) и SHIFT (Swedberg K., 2010), однако возможность его применения у пациентов в раннем периоде после острого инфаркта миокарда (ОИМ) не изучалась. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является исходом большинства сердечно-сосудистых заболеваний. Несмотря на то, что применение ингибиторов АПФ, -блокаторов и антагонистов альдостерона значительно снижает смертность при ХСН, она остается сравнимой со смертностью при злокачественных заболеваниях (Stewart S., 2003). Учитывая данный факт, а также появление данных о нарушениях метаболизма миокарда при ХСН, в настоящее время проводится поиск новых подходов к ее лечению. Одним из новых направлений в терапии ХСН является миокардиальная цитопротекция. Положительный эффект препаратов данной группы, в которую входят триметазидин, милдронат и ранолазин, обусловлен оптимизацией использования кислорода кардиомиоцитами при ИБС. Несмотря на достаточно большое количество наблюдений, демонстрирующих улучшение глобальной и локальной сократимости ЛЖ у больных ХСН ишемического генеза на фоне реваскуляризации миокарда, большей части больных с систолической дисфункцией хирургическое лечение недоступно в связи с высоким риском серьезных периоперационных сердечнососудистых осложнений (Buszman P., 2007). Поэтому в настоящее время проводится активный поиск неинвазивных способов улучшения перфузии миокарда. В последние годы в кардиологии появилось новое направление в лечении ИБС – терапевтический ангиогенез. К новым позволяющим неинвазивно воздействовать на ангиогенез технологиям, в зоне ишемии, относится и ударно-волновая терапия сердца (УВТ). К настоящему времени основная часть исследований посвящена изучению возможностей УВТ при 5 рефрактерной стенокардии, однако данные доклинических исследований позволяют предположить ее эффективность при ХСН ишемического генеза (Zimpfer D., 2009). Вместе с тем, клинических исследований УВТ при ХСН до настоящего времени не проводилось. Цель исследования. Повышение эффективности диагностики и лечения ишемической болезни сердца, в том числе осложненной хронической сердечной недостаточностью, при использовании медикаментозных и немедикаментозных методов лечения. Задачи исследования 1. Оценить клиническое течение, состояние внутрисердечной гемодинамики, локальной сократимости, перфузии и параметров ремоделирования миокарда левого желудочка больных после ОИМ при длительном лечении ивабрадином в сочетании со стандартной терапией. 2. Провести сегментарный анализ сократительной функции и перфузии миокарда левого желудочка с использованием методик оценки деформации миокарда по двухмерному изображению и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии у больных после ОИМ на фоне терапии ивабрадином. 3. Оценить клиническое течение, состояние внутрисердечной гемодинамики, локальной сократимости, физической работоспособности, перфузии и метаболизма миокарда левого желудочка больных ИБС, осложненной ХСН, при длительном лечении милдронатом, триметазидином МВ или на фоне ударно-волновой терапии в сочетании со стандартным лечением. 4. Провести сегментарный анализ сократительной функции, перфузии и метаболизма миокарда левого желудочка с использованием методик оценки деформации миокарда по двухмерному изображению, однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, позитронной эмиссионной 6 томографии у больных ХСН на фоне терапии милдронатом, триметазидином МВ или на фоне ударно-волновой терапии в сочетании со стандартным лечением. 5. Сопоставить возможности стресс-эхокардиографии с добутамином, однофотонной эмиссионной компьютерной томографии и позитронноэмиссионной томографии миокарда в выявлении гибернированного миокарда у больных ХСН. 6. Сопоставить возможности методики оценки деформации миокарда по данным двухмерной эхокардиографии и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии в выявлении оглушенного и гибернированного миокарда у больных ХСН и после ОИМ. Научная новизна. Впервые проведена оценка методики определения деформации миокарда левого желудочка по данным двухмерной эхокардиографии для выявления жизнеспособного миокарда. Показано, что использование показателя продольной сегментарной деформации позволяет значительно повысить чувствительность стресс-ЭхоКГ с добутамином в выявлении жизнеспособного миокарда. Этот показатель обладает независимой от визуальной оценки предсказательной ценностью в определении жизнеспособного миокарда у больных ХСН. Впервые показано, что использование различных значений показателя сегментарной продольной деформации у пациентов после ОИМ позволяет с высокой чувствительностью или специфичностью различать оглушенный и рубцовый миокард. Выявлена добутамином в низкая чувствительность выявлении гибернированного стресс-эхокардиографии миокарда у больных с с выраженной систолической дисфункцией по сравнению с комбинацией 7 позитронно-эмиссионной томографии с фтордезоксиглюкозой и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии. Впервые эффективности проведено сравнительное метаболических комплексное цитопротекторов исследование триметазидина МВ и милдроната у больных ХСН и выраженной систолической дисфункцией миокарда с однофотонной использованием эмиссионной стресс-эхокардиографии компьютерной томографии с добутамином, и позитронно- эмиссионной томографии миокарда. Впервые прослежена динамика метаболизма, перфузии и локальной сократимости при различных состояниях миокарда (ишемия, гибернация, рубцовые изменения) на фоне терапии триметазидином МВ и милдронатом. Показано снижение исходно повышенного метаболизма глюкозы в ишемизированных сегментах левого желудочка по данным позитронноэмиссионной томографии до нормального уровня при лечении триметазидином МВ и милдронатом. Выявлено улучшение регионарного систолического утолщения по данным однофотонной эмиссионной компьютерной томографии в гибернированных сегментах левого желудочка после 6 - месячного лечения триметазидином МВ. Впервые проведено исследование эффективности ударно-волновой терапии сердца у больных ХСН ишемического генеза с использованием однофотонной эмиссионной компьютерной томографии. Впервые показано, что проведение ударно-волновой терапии сердца в дополнение к стандартной медикаментозной терапии повышает эффективность лечения хронической сердечной недостаточности. Практическая значимость. Длительная терапия ивабрадином в сочетании с базисной терапией, включающей β-блокаторы, не сопровождается значимыми побочными эффектами и приводит к значительному улучшению 8 клинического состояния, качества жизни больных после ОИМ, а также показателей локальной сократимости и перфузии миокарда ЛЖ. Шестимесячное лечение триметазидином MB, милдронатом и УВТ сердца в сочетании с базисной терапией приводят к достоверному улучшению клинического состояния, функционального сопровождается класса стенокардии и значимым снижением хронической сердечной недостаточности, а также ростом дистанции 6-минутной ходьбы. Применение УВТ и длительная терапия триметазидином МВ у больных хронической изменениям сердечной недостаточностью внутрисердечной приводит гемодинамики, к благоприятным глобальной и локальной сократимости левого желудочка в покое и на этапах фармакологической нагрузки, а терапия милдронатом не сопровождается указанными изменениями. Использование показателя продольной сегментарной деформации миокарда по данным двухмерной эхокардиографии у пациентов после ОИМ позволяет различать оглушенный и рубцовый миокард без использования радионуклидных методов, что имеет большое значение при определении тактики лечения пациента. Показана добутамином выраженной низкая в чувствительность выявлении систолической стресс-эхокардиографии гибернированного дисфункцией и миокарда обоснована у больных с с необходимость использования дополнительных методов, в частности, технологии оценки деформации по данным двухмерной эхокардиографии или позитронноэмиссионной томографии с фтордезоксиглюкозой и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии. Основные положения, выносимые на защиту 1. Стресс-эхокардиография чувствительностью и с добутамином высокой обладает специфичностью в низкой выявлении гибернированного миокарда у больных с выраженной систолической 9 дисфункцией по сравнению с комбинацией позитронно-эмиссионной томографии с фтордезоксиглюкозой и однофотонной эмиссионной компьютерной томографией. 2. Применение технологии оценки деформации миокарда по двухмерному изображению позволяет значительно повысить чувствительность стрессэхокардиографии с добутамином в выявлении жизнеспособного миокарда. Показатель продольной сегментарной деформации на малых дозах добутамина обладает независимой предсказательной ценностью по сравнению с визуальным анализом сократимости. 3. Использование показателя сегментарной продольной деформации у пациентов после ОИМ позволяет с высокой чувствительностью и специфичностью различать оглушенный и рубцовый миокард. 4. Длительная терапия ивабрадином в сочетании с базисной терапией, включающей β-блокаторы не сопровождается значимыми побочными эффектами и приводит к значительному улучшению клинического состояния и качества жизни больных ОИМ. 5. Терапия ивабрадином больных ОИМ сопровождается достоверным улучшением перфузии, а также ростом локальной сократимости миокарда левого желудочка по данным оценки деформации миокарда по двухмерному изображению. 6. Длительная терапия триметазидином MB и УВТ сердца в сочетании с базисной терапией у больных ХСН приводят к благоприятным изменениям клинического состояния, качества жизни, внутрисердечной гемодинамики, глобальной и локальной сократимости левого желудочка в покое и в процессе фармакологической нагрузки. 7. Длительная терапия милдронатом в сочетании с базисной терапией у больных ХСН также приводит к благоприятной динамике клинического состояния, качества жизни, однако не сопровождается положительными изменениями внутрисердечной гемодинамики, глобальной и локальной 10 сократимости левого желудочка в покое и в процессе фармакологической нагрузки. 8. По данным позитронно-эмиссионной триметазидином действием, МВ что гиперметаболизма и милдронатом проявляется глюкозы в томографии обладает терапия антиишемическим достоверным ишемизированных уменьшением сегментах до нормальных значений. Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику 2-го терапевтического и кардиологического отделений ГКБ №33 им. проф. А.А. Остроумова и учебный процесс кафедры клинической функциональной диагностики ФПДО МГМСУ. Получен патент на изобретение: «Способ лечения больных хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза» №2424015 от 20.07.2011. Апробация работы. Основные материалы диссертации представлены на Всемирном конгрессе кардиологов в 2006 г., Европейском конгрессе по эхокардиографии в 2006 и 2009 гг, Европейском конгрессе по сердечной недостаточности в 2009 и 2010 гг, Европейском конгрессе кардиологов в 2009 и 2010 гг., Российском национальной конгрессе кардиологов в 2008, 2009 и 2010 гг, III национальном конгрессе ОССН 2008 г, Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» в 2010 г., XIV конгрессе международного общества холтеровского мониторирования и неинвазивной кардиологии в 2011 г., а также на межкафедральном совещании с участием сотрудников кафедр клинической функциональной диагностики ФПДО МГМСУ, госпитальной терапии №1 МГМСУ, лучевой диагностики МГМСУ, неотложных состояний в клинике внутренних болезней ФППОВ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова 14 июня 2011 года. 11 Публикации. По теме диссертации опубликовано 50 работ, из них 21 в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации научных работ, отражающих содержание докторских диссертаций. Личное участие соискателя в разработке проблемы. Автором лично было проведено обследование 98 пациентов с хронической сердечной недостаточностью и 67 пациентов после острого инфаркта миокарда c заполнением индивидуальных клинических карт. В ходе сбора материала для диссертационной работы соискателем была освоена методика ударно-волновой терапии. Лично проводилась и анализировалась ЭхоКГ, оценка деформации миокарда, Холтеровское мониторирование, тредмил-тест, качество жизни, а также анализ результатов стресс-ЭхоКГ, однофотонной эмиссионной компьютерной и позитронной эмиссионной томографии и статистическая обработка материала. Структура и объём диссертации. Диссертация содержит введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, изложение полученных результатов в трех главах, их обсуждение, выводы, практические рекомендации и список литературы. Библиография включает 282 источника: 54 отечественных и 228 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 4 рисунками и 31 таблицей. Материал исследования изложен на 203 страницах. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования Исследования проведены у 67 больных с ОИМ и 98 больных с ХСН, ишемического генеза, находившихся на стационарном (в ГКБ № 33 им. проф. А.А. Остроумова) и амбулаторном лечении с 2002 по 2010 гг (рис. 1). 12 Рис. 1. Дизайн исследования Всем больным проводилось клиническое обследование с анализом жалоб, данных анамнеза заболевания и жизни, объективных методов исследования. К критериям включения в исследование у больных с ОИМ относились: наличие острого инфаркта миокарда при настоящей госпитализации, наличие стенокардии напряжения в постинфарктном периоде, сохраненный синусовый ритм, информированное согласие пациента на участие в исследовании. Критериями исключения при скрининге было наличие брадикардии (ЧСС менее 60 уд в мин.), АВ блокады II-III ст., искусственного водителя ритма, гемодинамически значимых пороков сердца, онкологической или другой тяжелой сопутствующей соматической патологии, значимо влияющей на качество жизни пациентов и потенциально фатальной в ближайшие 6 месяцев от момента предполагаемого включения в исследование. 13 Больные с ХСН включались в исследование в соответствии со следующими критериями: систолическая дисфункция левого желудочка (ЛЖ) (ФВ<40% по данным двумерной эхокардиографии с использованием «метода дисков»), перенесённый ранее инфаркт миокарда (давностью не менее 6 месяцев), сохраненный синусовый ритм, возраст не старше 80 лет. Критерии исключения: искусственный водитель ритма, гемодинамически значимые пороки сердца, онкологическая или другая тяжелая сопутствующая соматическая патология, значимо влияющая на качество жизни пациентов и потенциально фатальная в ближайшие 6 месяцев от момента включения в исследование. Всем больным при включении в исследование и через 6 мес. лечения проводилось комплексное клинико-функциональное обследование. Больным с ОИМ проводилось амбулаторное 24-часовое мониторирование ЭКГ на 3-х канальном регистраторе Philips DigiTrak-Plus (Нидерланды) с использованием оригинального программного обеспечения. Толерантность к физической нагрузке оценивалась с помощью тредмилсистемы фирмы Del Mar Avionics (США) до и после 6-месячного лечения. При проведении теста использовался модифицированный протокол Bruce. Для оценки качества жизни (КЖ) больных после ОИМ использовался специализированный Сиэтлский опросник (Seattle Angina Questionnare) и SF-36. КЖ больных ХСН оценивалось с помощью специализированного Миннесотского опросника для больных сердечной недостаточностью. 46 больным с ОИМ проводились специализированные лабораторные обследования, включающие определение уровней NT-pro-BNP, pro-ММР-1 и TIMP-1. Определение указанных факторов проводилось иммуноферментным методом в лаборатории Эндокринологического Научного Центра РАМН с использованием соответствующих тест-систем: для NT-pro-BNP фирмы 14 Biomedica (Австрия), для pro-ММР-1 фирмы R&D (США), для TIMP-1 фирмы Biosource (Бельгия). Двухмерная ЭхоКГ проводилась на эхокардиографе фирмы «Hewlett Packard» Sonos 5500 (США) и General Electric Vivid 7 Dimension (Норвегия). Исследования проводились в соответствии с рекомендациями американского общества эхокардиографии (ASE). Также проводилась посегментная оценка продольной деформации ЛЖ (strain) по двухмерному изображению с использованием программного обеспечения AFI, Echopac v 7.1, General Electric (Норвегия). Всем больным с ХСН проводилась стресс-эхокардиография с добутамином. Добутамин вводили внутривенно капельно через инфузомат фирмы Braun (Германия) с постепенным возрастанием дозы: 5, 10, 15, 20 и, при отсутствии противопоказаний, 30 и 40 мкг/кг/мин по 3 минуты на каждой ступени. Критериям жизнеспособности миокарда по данным стресс-ЭхоКГ соответствовало улучшение региональной сократимости на 1 балл и более в двух соседних сегментах при введении малых доз (10 мкг/кг/мин) добутамина. 71 больному была проведена однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) с Tc-технетрилом. Исследование проводили по 99m однодневному протоколу (больным ХСН) или двухдневному протоколу (больные с ОИМ): физическая нагрузка (велоэргометрия, тредмил) - покой. Регистрацию изображения проводили на двухдетекторной ротационной томографической гамма-камере «Vertex» фирмы ADAC (США) и «Entegra» фирмы General Electric (США). Для количественного анализа томосцинтиграмм использовался метод полярного картирования реконструированного томографического изображения миокарда («бычий глаз») с использованием программы из стандартного пакета «Autoquant». Для изучения метаболизма миокарда у 34 больных ХСН проводилась позитронная эмиссионная томография (ПЭТ) с фтордезоксиглюкозой (18FFDG). Для получения ультракороткоживущих радионуклидов использовался 15 циклотрон. Исследование проводилось пациентам натощак. За 1 час до введения РФП пациенты получали 50 г глюкозы для перевода метаболизма миокарда на потребление глюкозы, что обеспечивает более высокое накопление 18 F-FDG в миокарде и лучшую его визуализацию. Через 40 мин после внутривенного введения 120 МБк/м2 поверхности тела пациента РФП проводилась запись на позитронном эмиссионном томографе «Ecat Exact 47» (Siemens, Германия). 30 минут длилось эмиссионное сканирование и 5 минут – трансмиссионное. Оценка данных проводилась после стандартной реконструкции визуально на срезах миокарда и полуколичественно, путем разбиения полярных диаграмм на 20 сегментов. Радионуклидные исследования выполнялись на базах ГКБ №33 им. проф. А.А. Остроумова, КБ №1 Волынская, НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН. Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ «Statistica 7.0», Statsoft (США). При выборе метода сравнения данных учитывалась нормальность распределения признака в подгруппах с учетом критерия Шапиро-Уилкса. В случае отклонения распределения от нормального при описании использовались медиана, а также 25-й и 75-й процентили, а при нормальном распределении среднее значение и стандартное отклонение. Нулевая гипотеза при сравнении групп отклонялась при уровне значимости p менее 0,05. Проверка гипотез о различиях между группами проводилась с использованием точного критерия Фишера для категориальных переменных. При отклонении распределения от нормального использовался критерий Краскелла-Уоллиса для количественных и порядковых, с последующим применением критерия Манн-Уитни с поправкой Бонферрони. При нормальном распределении использовался ANOVA, с последующим применением критерия Стьюдента с поправкой Бонферрони. Проверка гипотез о различиях в динамике внутри группы осуществлялась с использованием точного критерия Fisher для категориальных переменных и 16 Wilcoxon для количественных и порядковых. При нормальном распределении использовался парный критерий Стьюдента. В исследование было включено 67 больных ОИМ, в том числе 65 (97,0%) мужчин и 2 (3,0%) женщин. Их средний возраст составил 57,6±8,3 лет. ИМ был Q-позитивным у 46 (68,7%) пациентов, Q-негативным у 21 (31,3%) пациента, первичным у 52 (77,6%) больных, повторным – у 15 (22,4%). По локализации поражения 32 (47,8%) пациента имели передний, а 35 (52,2%) – нижний ИМ. Тромболитическая терапия при поступлении в стационар была проведена 12 (17,9%) пациентам. В остром периоде ИМ острая сердечная недостаточность развилась у 11 больных (16,4%), в т.ч. – II степени (по Killip) – у 10 (14,9%), III степени – у 1 (1,5%). Факторы риска ИБС были выявлены у всех больных, в том числе: артериальная гипертензия у 58 (86,6%), курение у 39 (58,2%), ожирение у 18 (26,9%), инсулиннезависимый сахарный диабет у 7 (10,4%) пациентов. У всех включённых в исследование больных водителем ритма сердца являлся синусовый узел. Однако различные транзиторные нарушения ритма имели место у 31 (46,3%) пациента. Из них желудочковая экстрасистолия регистрировалась у 19 (28,4%) пациентов, суправентрикулярная – у 16 (23,9%). У 5 (7,5%) больных наблюдались нарушения проводимости миокарда: неполная блокада левой ножки пучка Гиса - у 3 (4,5%), полная блокада левой ножки пучка Гиса – у 1 (1,5%), блокада правой ножки пучка Гиса – у 1 (1,5%). Из сопутствующих заболеваний хронические неспецифические заболевания легких имели 29 (43,3%) пациентов, язвенную болезнь желудка и/или 12-типерстной кишки – 10 (14,9%), заболевания гепато-билиарной системы – 2 (3,0%), заболевания почек – 7 (10,4%). У 23 (34,3%) пациентов имелась варикозная болезнь нижних конечностей. Регулярную терапию по поводу ИБС и артериальной гипертензии до развития настоящего ОИМ получали 11 (16,4%) пациентов, эпизодическую 19 (28,4%) пациентов и 37 (55,2%) больных никакой терапии не получали. 17 Наиболее часто пациенты принимали – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) (31,3%), нитраты (22,4%), аспирин (19,4%) и -блокаторы (19,4%). Значительно реже применялись диуретики (6,0%) и антагонисты кальциевых каналов (4,5%). Для уточнения влияния ивабрадина на клиническое течение и функциональное состояние больных, через 14-20 дней после ОИМ, все пациенты были случайным образом разделены на две группы. Первая группа пациентов (n=31) в дополнение к базисной терапии получала ивабрадин в суточной дозе 10 мг, с последующей титрацией до 15 мг в сутки при недостаточном снижении ЧСС, вторая группа (n=36) получала только базисную терапию. Базисная терапия соответствовала национальным рекомендациям и включала в себя дезагреганты, β-адреноблокаторы, статины, ИАПФ, нитраты, а при необходимости антагонисты кальция, тиазидные диуретики, спиронолактон. В исследование также было включено 98 больных ХСН, в том числе 77 (78,6%) мужчин и 21 (21,4%) женщина. Их средний возраст составил 63,4±8,1 лет. Все пациенты перенесли в прошлом инфаркт миокарда, приведший к выраженной систолической дисфункции (ФВ ЛЖ менее 40%). Повторный инфаркт миокарда перенесли 41 (41,8%) больной из числа включенных в исследование. При этом средняя длительность ИБС составляла 7,0 лет (3,0; 11,0), стабильная стенокардия напряжения II ФК отмечалась у 38 (38,8%) пациентов, III ФК - у 49 (50,0%), IV ФК - у 6 пациентов (6,1%). У 5 (5,1%) пациентов признаки стенокардии напряжения отсутствовали. 5 (5,1%) больных в анамнезе перенесли оперативное лечение ИБС (ангиопластика или АКШ). Факторы риска ИБС были выявлены у всех больных, в том числе: артериальная гипертензия у 76 (77,6%), курение у 36 (36,7%), ожирение у 24 (24,5%), инсулиннезависимый сахарный диабет у 16 (16,3%) пациентов, гиперхолестеринемия у 26 (26,5%). Четверо больных (4,1%) злоупотребляли 18 алкоголем. 11 (11,2%) пациентов в прошлом перенесли острое нарушение мозгового кровообращения. У всех включённых в исследование больных водителем ритма сердца являлся синусовый узел. Однако различные транзиторные нарушения ритма имели место у 50 (51,0%) пациентов. Из них пароксизмы мерцания/трепетания предсердий у 10 (10,2%), желудочковая экстрасистолия регистрировалась у 35 (35,7%) пациентов, суправентрикулярная – у 13 (13,3%). У 32 (32,7%) больных наблюдались нарушения проводимости миокарда: неполная блокада левой ножки пучка Гиса - у 13 (13,3%), полная блокада левой ножки пучка Гиса – у 6 (6,1%), блокада правой ножки пучка Гиса – у 4 (4,1%), АВ блокада I степени – у 7 (7,1%) пациентов. Длительность ХСН в среднем составила 3,0 года (1,0, 3,0). При оценке тяжести ХСН I ФК определялся у 5 (5,1%) больных, II ФК - у 39 (39,8%), III ФК – у 39 (39,8%), IV ФК - у 15 (15,3%) пациентов. Общая смертность больных ХСН за весь период наблюдения составила 16,3% (16 больных). Четверо больных выбыли из исследования после первичного обследования: 1 - вследствие переезда, 3 - вследствие отказа от дальнейшего сотрудничества. Всем пациентам при включении в исследование и через 6 месяцев проводилось вышеописанное комплексное клинико-инструментальное обследование. Всем больным при включении в исследование при отсутствии противопоказаний была назначена базисная терапия ß-блокаторами, ингибиторами АПФ. При необходимости добавлялись диуретики (гипотиазид или фуросемид, альдактон), пролонгированные нитраты, дигоксин, антиаритмики. В рамках данного исследования оценивалась эффективность метаболической терапии и ударно-волновой терапии сердца в комплексном лечении ХСН. В связи с этим все больные с ХСН были рандомизированы на 4 19 группы: 28 больным, включённым в первую группу, дополнительно к базисной терапии был назначен триметазидин модифицированного высвобождения в суточной дозе 70 мг; 25 больным, составившим вторую группу, дополнительно назначался милдронат в суточной дозе 1000 мг; 24 пациентам на фоне базисной терапии была проведена ударно-волновая терапия сердца; в контрольную группу, получавшую только базисную терапию, был включен 21 пациент. Лечение милдронатом проводилось курсами по 1,5 месяца с двухнедельными перерывами между курсами. Вышеописанное медикаментозное лечение продолжалось в течение 6 месяцев, после чего проводился заключительный этап клинико- функционального обследования. УВТ проводилась по стандартному протоколу, включающему 9 сеансов (по 3 сеанса в неделю, через день - на 1-й, 5-й и 9-й неделях) по 100 импульсов на зону в гибернированных или ишемизированных сегментах, выявленных при проведении стресс-ЭхоКГ с добутамином. В конце каждой недели лечения определялся уровень тропонина T. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Клинико-функциональное состояние и качество жизни больных с инфарктом миокарда Для уточнения влияния ивабрадина на клиническое течение и функциональное состояние больных, через 14-20 дней после ОИМ, все пациенты были случайным образом разделены на две группы. Первая группа пациентов (n=31) в дополнение к базисной терапии получала ивабрадин в суточной дозе 10 мг, с последующей титрацией до 15 мг в сутки при недостаточном снижении ЧСС, вторая группа (n=36) получала только базисную терапию. Базисная терапия соответствовала национальным рекомендациям и включала дезагреганты, β-адреноблокаторы, ИАПФ, нитраты, статины, а при необходимости антагонисты кальция, тиазидные диуретики, спиронолактон. Средний возраст больных был 57,68,3 года. Все пациенты, включенные в 20 исследование, были рандомизированы на две группы: активного лечения (n=31) и контроля (n=36). Пациенты группы контроля получали стандартную терапию (аспирин, -адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, пролонгированные нитраты и статины). Пациенты группы активного лечения в дополнение к стандартной терапии получали ивабрадин (кораксан, фирма «Servier», Франция) с 14 дня ОИМ в дозе 10-15 мг в сутки в течение 6 месяцев. Исследуемые группы пациентов достоверно не различались по возрасту, полу, факторам риска ИБС, распространенности и локализации ИМ, наличию сопутствующих заболеваний. Оценка клинического состояния в динамике, спустя шесть месяцев терапии, была проведена у 55 пациентов (82,1% от числа включенных в исследование). Восемь пациентов выбыли из исследования: пять пациентов (1 пациент из группы активного наблюдения и 4 пациента из группы контроля) отозвали свое согласие на дальнейшее участие в исследовании в связи с нежеланием приходить на визиты, три пациента (1 пациент из группы активного наблюдения и 2 пациента из группы контроля) в связи с переменой места жительства. Четверо больных умерло. Два летальных исхода были зафиксированы у пациентов группы активного наблюдения, причиной которых явились повторные инфаркты миокарда, осложненные острой левожелудочковой недостаточностью. В группе контроля умерло два пациента . Причиной смерти в одном случае явилась тромбоэмболия легочной артерии, в другом – острая левожелудочковая недостаточность после повторного инфаркта миокарда. По количеству повторных госпитализаций группы значимо не различалась. Через 6 месяцев на фоне проводимой терапии у пациентов группы активного наблюдения была выявлена тенденция к снижению ЧСС, и частоты приступов стенокардии в неделю. Отмечалось достоверное уменьшение среднего функционального класса стенокардии (р=0,0001) и потребности в нитроглицерине за неделю (p<0,0001). В группе контроля, несмотря на 21 проводимую базисную терапию, отмечалось достоверное увеличение ЧСС. Повышение ЧСС, по-видимому, было обусловлено увеличением повседневной активности пациентов в амбулаторных условиях. В группе активного лечения данный эффект нивелировался ивабрадином. В контрольной группе на фоне терапии также было отмечено уменьшение среднего функционального класса стенокардии и потребности в нитроглицерине за неделю, однако эти изменения имели недостоверный характер (рис. 2). По данным тредмил-теста у пациентов группы ивабрадина и контрольной группы на фоне проводимой терапии было отмечено достоверное увеличение общего времени выполнения нагрузки (с 599 (289; 714) до 734 (459; 865) р<0,001 и с 430 (333; 706) до 643 (385; 767) секунд, р=0,036, соответственно). В группе активного лечения наблюдалась тенденция к снижению числа пациентов с ишемическими изменениями сегмента ST на высоте нагрузки, в то время как в группе контроля прослежена противоположная тенденция. Рис. 2. Динамика клинического состояния пациентов с ИМ Анализ данных двухмерной ЭхоКГ не выявил достоверных изменений параметров внутрисердечной гемодинамики, а также показателей 22 ремоделирования ЛЖ на фоне 6-месячного лечения у пациентов обеих групп, что было обусловлено адекватной терапией пациентов с использованием ингибиторов АПФ и β-блокаторов, а также достаточно небольшой долей больных, имеющих исходно значимое снижение систолической функции ЛЖ (21,8%). Для детальной оценки систолической функции ЛЖ на фоне терапии ивабрадином нами был проведен сегментарный анализ продольной деформации ЛЖ. По результатам анализа была получена информация о сегментарной продольной деформации ЛЖ до и после лечения по 233 сегментам в группе ивабрадина и 248 сегментам в контрольной группе. Исходно сравниваемые группы по продольной деформации достоверно не различались (p=0,229). Однако на фоне терапии ивабрадином был отмечен значимый прирост продольной деформации (c -13,55±6,37 до -14,45±5,9, p=0,033) в отличие от контрольной группы (с -12,79±7,35 до -12,98±7,04, p=0,684), что привело к возникновению достоверных различий между группами после шестимесячного лечения (p=0,007). При анализе лабораторных показателей спустя 6 месяцев лечения отмечено достоверное снижение уровней NT-pro-BNP, pro-ММP-1 и TIMP-1 у пациентов обеих групп. В группе ивабрадина отмечено более выраженное снижение NT-pro-BNP, однако в связи с небольшим объемом групп эти изменения не достигли значимого уровня (рис. 3). 23 Рис. 3 Динамика лабораторных показателей у пациентов с ИМ в процессе лечения Для оценки перфузии миокарда ЛЖ 19 пациентам в динамике была проведена однофотонная эмиссионная компьютерная томография. Исходно группы достоверно не различались, однако следует отметить большую выраженность нарушений перфузии в группе ивабрадина. Спустя 6 месяцев терапии в группе ивабрадина прослежена тенденция к снижению индекса нарушения перфузии миокарда в покое (SRS) c 16,8±7,2 до 12,7±8,2 и индекса нарушения перфузии миокарда на высоте нагрузки (SSS) с 23,4±4,7 до 21,4±7,9 баллов. При этом в контрольной группе показатели перфузии практически не менялись (SRS c 14,3±10,1 до 13,7±7,4 и SSS с 18,0±7,8 до 18,0±8,2 баллов). Для более детальной оценки влияния ивабрадина на показатели перфузии миокарда нами был проведен сегментарный анализ данных ОФЭКТ. Исходно в группе ивабрадина при нагрузке отмечено достоверно большее число сегментов с умеренными и выраженными нарушениями перфузии в сравнении с контрольной группой (p=0,04). На фоне шестимесячного лечения в обеих группах наблюдалось снижение числа сегментов с умеренными и 24 выраженными нарушениями перфузии в покое, однако только в группе ивабрадина эти изменения носили достоверный характер (с 21,7% до 15%, p=0,025). При анализе качества жизни пациентов с помощью опросника SF 36 спустя 6 месяцев на фоне проводимой терапии у пациентов обеих групп отмечена тенденция к улучшению по большинству шкал опросника, а по показателю интенсивности болевого синдрома и интегральному показателю физического благополучия улучшение качества жизни достигло уровня достоверности. Клинико-функциональная оценка больных с хронической сердечной недостаточностью При включении в исследование всем больным с ХСН при отсутствии противопоказаний индивидуально подбиралась терапия иАПФ, -блокаторами, аспирином и, при необходимости, спиронолактоном и петлевыми или тиазидными диуретиками. С целью определения влияния метаболических цитопротекторов триметазидина МВ и милдроната, а также УВТ на клиническое течение и функциональное состояние больных с ХСН все больные (n=98) были случайным образом рандомизированы на 4 группы: 28 больным, включённым в первую группу, дополнительно к базисной терапии был назначен триметазидин модифицированного высвобождения в суточной дозе 70 мг; 25 больным, составившим вторую группу, дополнительно назначался милдронат в суточной дозе 1000 мг; 24 пациентам на фоне базисной терапии была проведена ударноволновая терапия сердца; в контрольную группу, получавшую только базисную терапию, был включен 21 пациент. Сформированные группы достоверно не различались по полу, возрасту, длительности ИБС, количеству повторных ИМ, ФК стенокардии, частоте нарушений ритма и проводимости, и выраженности ХСН. При анализе клинического течения ХСН на фоне шестимесячной терапии триметазидином отмечено достоверное уменьшение числа больных с одышкой 25 при незначительной физической нагрузке и в покое (с 46,4% до 17,4%, p=0,039), отеками нижних конечностей (с 82,1% до 17,4%, p<0,01) и застойными хрипами в легких (с 39,3% до 0, p<0,01). Улучшение клинического состояния сопровождалось достоверным уменьшением суммарного балла по шкале ШОКС (с 5 (3;7) до 2 (1; 2), p<0,01), среднего ФК стабильной стенокардии (с 2,5 (2,0;3,0) до 2,0 (2,0;2,0), p<0,01), а также уменьшением среднего ФК ХСН (p<0,01) за счет достоверного увеличения числа больных со II ФК (p=0,042) и уменьшения числа больных с III ФК ХСН (p=0,046) (рис. 4). Рис. 4. Динамика функционального класса ХСН в процессе лечения Кроме того, отмечено достоверное увеличение толерантности к физической нагрузке по данным шестиминутного теста с ходьбой (с 253(204; 305) до 345 (300;459) м, p=0,017). Также отмечалась тенденция к уменьшению такого симптома ХСН как сердцебиение. Улучшение клинического состояния на фоне терапии триметазидином сопровождалось достоверным улучшением качества жизни по данным Минессотского опросника (с 40 (21;50) до 30 (15;41) 26 баллов, p<0,01), причем уменьшение суммарного балла прослеживалось как по физической (с 14 (8;21) до 11 (5;16), p<0,01), так и эмоциональной подшкалам (с 4 (2;6) до 2 (1;4), p<0,01). Несмотря на улучшение клинического состояния больных на фоне шестимесячной терапии триметазидином, необходимо отметить, что частота повторных госпитализаций за 6 месяцев составила 25%, а летальность 17,9%, что подтверждает тяжесть наблюдаемых больных. При анализе клинического течения ХСН в группе милдроната, также отмечено уменьшение количества больных с одышкой при незначительной физической нагрузке и покое, с приступами удушья и застойными хрипами в легких, однако оно не достигло достоверного уровня. При этом отмечалось достоверное уменьшение числа больных с отеками нижних конечностей (с 56 до 21,1%, p=0,03). Улучшение клинического состояния сопровождалось достоверным уменьшением суммарного балла по шкале ШОКС (с 4 (2;9) до 1 (1; 6), p=0,01), среднего ФК стабильной стенокардии (p=0,028), а также уменьшением среднего ФК ХСН (p=0,038), главным образом за счет увеличения числа больных с I ФК и уменьшения числа больных с III и IV ФК ХСН (рис. 4). Также как и в группе триметазидина отмечалось достоверное увеличение толерантности к физической нагрузке по данным шестиминутного теста с ходьбой (с 300 (240;400) до 325 (260;500) м, p=0,042). В группе милдроната на фоне лечения наблюдалось улучшение качества жизни, однако, в отличие от группы триметазидина, не достигшее достоверного уровня. Частота повторных госпитализаций за 6 месяцев в группе милдроната составила 36%, а летальность 16%. Из группы милдроната 2 больных выбыло из исследования: 1 - из-за переезда и 1 - вследствие отказа от сотрудничества в связи с невозможностью регулярного посещения плановых осмотров. В группе УВТ улучшение клинического состояния сопровождалось достоверным уменьшением суммарного балла по шкале ШОКС (с 3 (2;4) до 1,0 (0;2) балла, p=0,004), среднего ФК стабильной стенокардии (p=0,002), а также 27 уменьшением среднего ФК ХСН (p=0,003) за счет достоверного увеличения числа больных со I ФК (p=0,017) (рис. 4). Кроме того, отмечено достоверное увеличение толерантности к физической нагрузке по данным шестиминутного теста с ходьбой (с 430 (330, 520) до 492 (450;640) м, p=0,001). Также отмечено уменьшение количества больных с одышкой при незначительной физической нагрузке и в покое, сердцебиением, однако оно не достигло достоверного уровня. Достоверно уменьшилась доля больных с застойными хрипами в легких (с 25% до 0, p=0,027). Улучшение клинического состояния на фоне УВТ сопровождалось достоверным улучшением качества жизни по данным Минессотского опросника (с 41 (21;48) до 28 (15;33) баллов, p=0,014), причем уменьшение суммарного балла прослеживалось как по физической (с 18 (12;24) до 11 (6;20) баллов, p=0,028), так и эмоциональной подшкалам (с 5 (2;7) до 2 (1;6) баллов, p=0,028). Частота повторных госпитализаций за 6 месяцев наблюдения в группе УВТ составила 33,3%, а летальность 16,7%. Из группы УВТ 1 больной выбыл из исследования в связи с невозможностью приезда на сеансы УВТ. В контрольной группе уменьшение числа пациентов с одышкой, сердцебиением носило недостоверный характер. При этом, отмечено значимое уменьшение больных с отеками (с 58,1 до 11,8%, p=0,006) и застойными хрипами в легких (с 57,1 до 5,9%, p=0,002), что свидетельствует об адекватности стандартной комплексной терапии ХСН ингибиторами АПФ, βблокаторами, антагонистами альдостерона, дигоксином и мочегонными в этой группе. Отмеченная тенденция к уменьшению ФК стабильной стенокардии (p=0,068) и ХСН (p=0,068) не имела достоверного характера. Необходимо подчеркнуть, что прирост дистанции 6-минутной ходьбы с 320 до 390 метров в группе контроля также был недостоверным (p=0,2), поскольку он был связан главным образом не с улучшением толерантности больных к ФН, а с выбыванием из исследования больных с наименьшими значениями пройденной дистанции, что учитывалось при статистическом анализе. 28 При оценке КЖ на фоне стандартного лечения значимых его изменений не отмечено. Частота повторных госпитализаций за 6 месяцев в группе контроля составила 33,3%, а летальность 14,3%. 1 больной из группы контроля отказался от дальнейшего наблюдения после первичного обследования. Различия между группами метаболической терапии и контрольной группой после шестимесячного лечения имели недостоверный характер, в том числе и по таким показателям, как повторные госпитализации и летальность. При этом в группе УВТ показатели шестиминутного теста с ходьбой и шкалы ШОКС были достоверно лучшими в сравнении с контрольной группой, что объясняется исходными различиями между группами. При этом было отмечено достоверное улучшение среднего ФК ХСН, главным образом в связи достоверно большим увеличением количества больных с I ФК в группе УВТ в сравнении с группой контроля (p=0,008). Всем пациентам при включении в исследование и через 6 месяцев после рандомизации выполнялось эхокардиографическое исследование с оценкой показателей внутрисердечной гемодинамики. Исходно группы не различались между собой, однако следует отметить несколько меньшие исходные показатели ФВ в группе УВТ. На фоне лечения триметазидином была отмечена тенденция к уменьшению КДО и КСО, что привело к достоверному увеличение ФВ ЛЖ с 37 до 42% (p=0,009). При этом в группе милдроната и контрольной группе достоверных изменений показателей внутрисердечной гемодинамики не отмечалось. В группе УВТ было отмечено небольшое, но достоверное увеличение КДО (с 157 (148;169) до 164 (148;188) мл, p=0,01), а также достоверный рост ФВ ЛЖ с 32 до 37% (p=0,012). Необходимо констатировать, что 6-месячная дополнительная терапия триметазидином сопровождалась достоверным увеличением количества нормокинетичных сегментов за счет статистически значимого уменьшения количества акинетичных сегментов на всех этапах фармакологической пробы. В то же время при дополнительном 6-месячном лечении милдронатом, также 29 как и при стандартной терапии (контрольная группа), систолическая дисфункция миокарда прогрессировала, что привело к возникновению достоверных различий между группами по числу нормокинетичных сегментов на этапах стресс-ЭхоКГ по окончании шестимесячного лечения. Более того, если в покое в группе триметазидина доля нормокинетичных сегментов была достоверно большей только по сравнению с группой милдроната (p<0,01), то на малых дозах и пике нагрузки различия достигли статистически значимого уровня как с группой милдроната (p<0,01), так и с контрольной группой (p<0,01). При этом в группе триметазидина через 6 месяцев терапии отмечено достоверное снижение доли гипокинетичных сегментов на фоне введения добутамина (p<0,01). В группе милдроната количество гипокинетичных сегментов достоверно возросло в покое (p=0,021) и на малых дозах добутамина (p=0,018) по сравнению с обследованием в исходном состоянии (рис. 5). Рис. 5. Динамика локальной сократимости левого желудочка при стресс-эхокардиографии у больных ХСН 30 Кроме того в группе триметазидина, в отличие от групп контроля и милдроната, отмечено уменьшение числа акинетичных сегментов на фоне шестимесячного лечения на всех этапах фармакологической нагрузки. Через шесть месяцев терапии в группе триметазидина количество акинетичных сегментов было достоверно меньшим, чем в группах милдроната и контроля. В группе УВТ был отмечен достоверный прирост числа нормокинетичных сегментов через 6 месяцев после лечения на всех этапах стресс-ЭхоКГ (p<0,01), что привело к достоверным различиям с контрольной группой (p<0,01). Увеличение числа нормокинетичных сегментов было обусловлено достоверным снижением числа гипо- и акинетичных сегментов (p<0,01). Положительная динамика сократимости миокарда ЛЖ на фоне УВТ сопровождалась достоверным уменьшением индекса асинергии как в покое, так и на фоне инфузии добутамина (p<0,01). Сегментарная оценка показателей перфузии, метаболизма и функции миокарда левого желудочка. Для определения перфузии и метаболизма миокарда левого желудочка на фоне шестимесячного лечения милдронатом и триметазидином, а также для сопоставления возможностей стресс-ЭхоКГ с добутамином, однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) и позитронно-эмиссионной томографии миокарда (ПЭТ) в выявлении гибернированного миокарда при ХСН 13 больным из группы триметазидина, 11 больным из группы милдроната и 10 больным из контрольной группы при включении в исследование и после шестимесячного лечения дополнительно к клинико-функциональным методам обследования были проведены ОФЭКТ с 18 Tc-технетрилом и ПЭТ миокарда с 99m F-FDG. С целью дифференцировки дисфункционального, но жизнеспособного миокарда ЛЖ от рубцового поражения, а также для определения формы жизнеспособного миокарда (ишемия, гибернация) в каждом миокардиальном сегменте были сопоставлены данные перфузии, метаболизма и сегментарного систолического утолщения его стенок. На основании полученных данных были 31 выделены 5 возможных состояний сегмента миокарда, характеризующихся различной степенью нарушений перфузии и метаболизма (рис. 6): 1. Нормальное – характеризующееся нормальными показателями перфузии и метаболизма глюкозы по данным ПЭТ. 2. Ишемизированное – соответствующее нормальным показателям умеренно сниженными перфузии при гиперметаболизме глюкозы. 3. Гибернированное – характеризующееся показателями перфузии и сохраненным метаболизмом. 4. Рубцовое поражение - значительное снижение перфузии и метаболизма. 5. Сочетание рубцового поражения и гибернированного миокарда значительное снижение перфузии при сохраненном метаболизме. Рис. 6. Состояния миокарда по данным ОФЭКТ и ПЭТ После шестимесячного лечения больных ХСН в группах триметазидина и милдроната отмечено достоверное уменьшение количества ишемизированных 32 сегментов (с 8,1% до 2,5%, p=0,04 и с 14,4% до 6,7%, p=0,03, соответственно), в отличие от контрольной группы, в которой количество ишемизированных сегментов не изменилось (7,5%) (рис. 7). Однако увеличение числа нормальных сегментов на фоне лечения наблюдалось только в группе триметазидина. При анализе динамики показателей перфузии, метаболизма и систолического утолщения в ишемизированных сегментах ЛЖ отмечался ряд особенностей. Исходно группы не различались по изучаемым показателям, при этом шестимесячное лечение триметазидином и милдронатом привело к достоверному снижению метаболизма глюкозы до нормальных значений (с 109 (102;120) до 101 (97;114)%, p=0,018 и с 107 (103;112) до 97 (89;103), p<0,01, соответственно), в отличие от группы контроля, в которой уровень метаболизма в ишемизированных сегментах даже увеличился (с 112 (108;127) 112 (108;127) до 119 (107;126)%). Описанные изменения привели к возникновению достоверных различий между группами активной метаболической терапии и контрольной группой (p<0,05 и p<0,01). Рис. 7. Характеристика состояний сегментов левого желудочка в процессе 6-месячного лечения у больных ХСН. 33 Особый интерес представляет динамика перфузии, метаболизма и систолического утолщения в гибернированных сегментах ЛЖ. Исходно группы сравнения не различались по изучаемым показателям. При шестимесячном лечении триметазидином в гибернированных сегментах на фоне незначительного увеличения метаболизма глюкозы отмечалось достоверное улучшение систолического утолщения не только по сравнению с исходным состоянием, но и при сопоставлении с подгруппами милдроната и контроля. При этом в подгруппе милдроната после шестимесячного лечения отмечено достоверное ухудшение перфузии, как в сравнении с исходным состоянием, так и с группой контроля, а показатели метаболизма и систолического утолщения при этом не изменялись. В группе контроля отмечено достоверное увеличение метаболизма и незначимое улучшение перфузии. Оценка перфузии и деформации миокарда по данным ОФЭКТ и ЭхоКГ у больных ХСН на фоне ударно-волновой терапии сердца. При оценке показателей сегментарной продольной деформации ЛЖ через шесть месяцев после УВТ было отмечено достоверное увеличение деформации (с -8,84+/-0,38% до -8,66+/-0,4% и -9,72+/-0,44%, p<0,01), что свидетельствует об улучшении сократимости ЛЖ. Последнее было обусловлено главным образом восстановлением функции гибернированного миокарда (прирост продольной деформации с -7,52+/-0,5% до -9,18+/-0,53% и -9,63+/0,59%, p<0.01). Типичная динамика продольной деформации ЛЖ по данным двухмерной эхокардиографии на фоне УВТ представлена на рис. 8. 18 пациентам, прошедшим первичное и повторное обследование через 6 месяцев после УВТ, была проведена ОФЭКТ с Тс99m-технетрилом (1 пациент отказался от обследования в связи с боязнью замкнутых пространств). Через 6 месяцев после финального сеанса УВТ было отмечено небольшое, но достоверное улучшение индекса нарушения перфузии миокарда в покое (SRS) с 23,9+/-8,1 до 21,4+/-7,1 баллов (p=0,03). 34 У пациентов, способных выполнить нагрузку на тредмиле по модифицированному протоколу Bruce (n=12), было отмечено достоверное уменьшение индекса нарушения перфузии на нагрузке (SSS) с 28,2+/-8,4 до 24,6+/-6,4 баллов (p=0,04), несмотря на рост толерантности к нагрузке с 4,0+/2,2 до 4,7+/-2,4 метаболических единиц (p=0,05). Рис. 8. Динамика сегментарной продольной деформации ЛЖ у больного ХСН на фоне УВТ. До лечения отмечалось выраженное снижение деформации в переднеперегородочной области, нормализующееся на малых дозах добутамина. После УВТ отмечено последовательное увеличение деформации к третьему и шестому месяцу после УВТ. Сопоставление результатов стресс-ЭхоКГ, ОФЭКТ и ПЭТ у больных ХСН Для сопоставления результатов ПЭТ, ОФЭКТ и стресс-ЭхоКГ у больных ХСН использовалась 20-сегментная модель ЛЖ, принятая при проведении радионуклидных исследований. Учитывая, что локальная сократимость по данным стресс-ЭхоКГ исходно рассчитывалась в 16 сегментах ЛЖ, нами были рассчитаны формулы пересчета из одной сегментарной модели в другую на 35 основании площадей соответствующих сегментов на полярных диаграммах. Этот пересчет был произведен для определения специфичности и чувствительности стресс-ЭхоКГ при выявлении гибернированного миокарда. При этом данные стресс-ЭхоКГ более адекватно и корректно сопоставлялись с результатами радионуклидных исследований, полученных у тех же больных с использованием 20-сегментной модели ЛЖ. При оценке адекватно визуализировавшихся дисфункциональных сегментов ЛЖ, в которых была получена достоверная информация о перфузии и метаболизме по данным ОФЭКТ и ПЭТ, а также данные о локальной сократимости при стресс-ЭхоКГ с добутамином, было отобрано 368 сегментов, по которым вычислялась чувствительность и специфичность стресс-ЭхоКГ с добутамином при сопоставлении с ОФЭКТ и ПЭТ у больных с ХСН и выраженной систолической дисфункцией ЛЖ. Из 145 гибернированных сегментов, выявленных при стресс-ЭхоКГ 86 сегментов также оказались гибернированными по данным ПЭТ и ОФЭКТ, еще 43 сегмента по данным радионуклидных методов сочетали гибернированное и рубцовое поражение, а в 16 сегментах преобладала рубцовая ткань. Из 223 рубцовых сегментов, выявленных при стресс-ЭхоКГ с добутамином 65 сегментов определены как гибернированные по данным ПЭТ и ОФЭКТ, еще в 62 сегментах выявлено сочетание гибернированного и рубцового поражения и только в 96 сегментах подтвержден рубцовый характер поражения. При подсчете чувствительности и специфичности стресс-ЭхоКГ сегменты с гибернированным миокардом в зоне рубцового поражения (гибернация+рубец) по данным ПЭТ суммировались с гибернированными сегментами. Специфичность определялась как отношение истинно- отрицательных результатов к сумме ложно-положительных и истинноотрицательных результатов. Чувствительность рассчитывалась как отношение истинно-положительных результатов к сумме истинно-положительных и 36 ложно-отрицательных результатов. Таким образом, специфичность стрессЭхоКГ вычислялась по формуле (96)/(96+16) и составила 85,7%. Чувствительность стресс-ЭхоКГ с добутамином в выявлении гибернированного миокарда определялась по формуле (86+43)/(86+65+43+62) и составила 50,4%. Сопоставление результатов стресс-ЭхоКГ с использованием показателей деформации миокарда по данным двухмерной ЭхоКГ и ОФЭКТ у больных ХСН В связи с ограниченной доступностью проведения ПЭТ для оценки жизнеспособности миокарда, а также с появлением нового метода количественной оценки сократимости миокарда при эхокардиографическом исследовании нами было проведено сопоставление чувствительности и специфичности стресс-ЭхоКГ с добутамином с использованием показателей деформации миокарда по данным двухмерной ЭхоКГ и ОФЭКТ. При классификации состояний миокарда по данным ОФЭКТ американским обществом специалистов по ядерной медицине рекомендуется следующий полуколичественный подход: – Жизнеспособные сегменты с нормальной или незначительно сниженной перфузией (0-1 балл). – Нежизнеспособные сегменты с выраженным снижением перфузии (3-4 балла) – Сегменты с сочетанием жизнеспособного миокарда и рубцового поражения (2 балла). Для сопоставления результатов стресс-ЭхоКГ с использованием показателей деформации миокарда по данным двухмерной ЭхоКГ и ОФЭКТ нами было отобрано 200 сегментов с достоверными данными перфузии и продольной деформации в покое и на малых дозах добутамина. 9 сегментов (4,5%) соответствовали рубцовому поражению, 150 сегментов (75,0%) жизнеспособному миокарду и 41 сегмент (20,5%) - сочетанию гибернированного миокарда и рубцового поражения. Для дальнейшего 37 сопоставления с ЭхоКГ сегменты с сочетанием гибернированного и рубцового поражения были отнесены к рубцовому поражению. При традиционной визуальной оценке локальной сократимости в сравнении с ОФЭКТ получены следующие результаты: из 150 жизнеспособных сегментов по данным ОФЭКТ 63 (42,0%) было отнесено к рубцовым сегментам, в 37 сегментах (24,7%) было подтверждено наличие гибернированного миокарда. В оставшихся 50 сегментах (33,3%) по данным визуальной оценки нарушений локальной сократимости выявлено не было. Из 50 рубцовых сегментов в 34 сегментах (68%) был подтвержден рубцовый характер поражения по данным ЭхоКГ, в 10 сегментах (20%) был выявлен гибернированный миокард, а в 6 сегментах (12%) нарушений локальной сократимости выявлено не было. Таким образом, чувствительность стресс-ЭхоКГ с добутамином в выявлении жизнеспособного миокарда при визуальной оценке при сопоставлении с данными ОФЭКТ составила (37+50)/(37+50+63)=58%, а специфичность составила 34/(34+10+6)=68%. Для сопоставления результатов стресс-ЭхоКГ с использованием показателей деформации миокарда по данным двухмерной ЭхоКГ и ОФЭКТ нами использовались следующие показатели: продольная сегментарная деформация в покое, продольная сегментарная деформация на малых дозах добутамина и прирост продольной сегментарной деформации, выраженный в процентах от исходного значения. Для каждого из указанных показателей были рассчитаны оптимальные значения чувствительности и специфичности с построением характеристической кривой (ROC-анализ) (рис. 9). Наиболее чувствительным признаком жизнеспособного миокарда с использованием методики оценки деформации по двумерному изображению является конечно-систолическая деформация на малых дозах добутамина (AUC=0,72, оптимальное значение -5,45%, p<0,001). При этом обеспечивается значительно большая чувствительность в сравнении с визуальным анализом 38 Рис. 9. Чувствительность и специфичность эхокардиографических показателей в оценке жизнеспособного миокарда у больных ХСН (82 и 58%, соответственно), однако несколько снижается специфичность (58 и 68%, соответственно). Для того чтобы определить, имеет ли дополнительную предсказательную ценность к визуальному анализу показатели деформации миокарда, нами был проведен многофакторный логистический регрессионный анализ (табл. 1). Таблица 1. Многофакторный логистический регрессионный анализ независимой предсказательной ценности показателей деформации в определении жизнеспособного миокарда у больных ХСН. Показатель Оценка деформации по Визуальный анализ двухмерному изображению Продольная сегментарная деформация в покое Продольная сегментарная деформация на малых дозах добутамина Прирост продольной сегментарной деформации ОШ (95% ДостоверДИ) ность 0,93 0,052 ОШ ДИ) 2,39 (0,87-1,0) (1,18-4,84) 0,87 <0,001 (0,81-0,94) 0,99 (0,99-1,0) (95% Достоверность 0,015 2,09 0,044 (1,02-4,28) 0,25 2,97 (1,5-5,87) 0,002 39 Согласно полученным результатам только продольная сегментарная деформация на малых дозах добутамина обладала независимой предсказательной ценностью по отношению к визуальному анализу для определения жизнеспособного миокарда. Сегментарный анализ перфузии и функции миокарда у больных ОИМ. Для уточнения возможностей технологии оценки деформации миокарда в выявлении оглушенного миокарда у больных ОИМ нами были отобраны 277 сегментов ЛЖ с достоверной информацией о перфузии миокарда по данным ОФЭКТ и продольной деформации по данным двухмерной эхокардиографии. Состояние оглушения в сегменте определялось наличием систолической дисфункции (продольная деформации менее -18,21%) при сохраненной перфузии миокарда (0 или 1 балл). Стоит отметить, что нормальная деформация отмечалась в 79 сегментах (28,5%). Из этих сегментов, лишь в 10 (12,7%) регистрировались умеренные нарушения перфузии (2 балла), а в остальных показатели перфузии находились в пределах нормы. В сегментах со сниженной деформацией в 45 (16,2%) случаях было выявлено умеренное и выраженное снижение перфузии, что позволило отнести их к рубцовому поражению. В 153 сегментах (55,2%) со сниженной деформацией перфузия была нормальной, что соответствовало состоянию оглушения. В оглушенных и рубцовых сегментах значения продольной деформации были закономерно ниже, чем в нормальных сегментах (-10,75±5,16, -8,01±5,61 и -23,16±4,34% соответственно, p<0,001). Однако значения продольной деформации в оглушенных и рубцовых сегментах также достоверно различались (p=0,002). По результатам проведенного ROC-анализа (AUC=0,65, p=0,002) значение продольной деформации менее -7,66 позволяет отличить оглушенный миокард от рубцового поражения с чувствительностью 76,5% и специфичностью 53,3%, а значение менее -15% обеспечивает значительно большую специфичность чувствительности (23,5%). (88,9%), однако при значительно меньшей 40 ВЫВОДЫ 1. Шестимесячное лечение ивабрадином в сочетании с базисной терапией привело к значительному улучшению клинического состояния и качества жизни больных после острого инфаркта миокарда. 2. Применение ивабрадина в сочетании со стандартной терапией у пациентов, перенесших острый инфаркт миокард, безопасно и приводит к достоверному снижению ЧСС. 3. По данным Холтеровского мониторирования и тредмил-теста терапия ивабрадином обладает антиишемическим действием, что проявлялось в уменьшении числа пациентов с ишемическими изменениями на ЭКГ. 4. Терапия ивабрадином сопровождается улучшением сократимости миокарда ЛЖ в виде роста сегментарной продольной деформации по данным двухмерной эхокардиографии. 5. По данным однофотонной эмиссионной компьютерной томографии миокарда улучшение показателей перфузии миокарда наблюдалось только у пациентов, принимавших ивабрадин. 6. Шестимесячное лечение больных ХСН ишемического генеза триметазидином MB (70 мг/сут), милдронатом (1000 мг/сут) и ударноволновая терапия сердца в сочетании с базисной терапией приводят к достоверному улучшению клинического состояния, сопровождающимся значимым снижением функционального класса стенокардии и хронической сердечной недостаточности, а также ростом дистанции 6минутной ходьбы. 7. Шестимесячная терапия триметазидином МВ и ударно-волновая терапия сердца у больных хронической сердечной недостаточностью приводят к благоприятным изменениям внутрисердечной гемодинамики, глобальной и локальной сократимости левого желудочка в покое и на этапах фармакологической нагрузки, а терапия милдронатом не сопровождается 41 указанными изменениями. 8. По данным позитронно-эмиссионной томографии терапия пациентов с ХСН ишемического генеза триметазидином и милдронатом обладает антиишемическим действием, что проявляется достоверным уменьшением гиперметаболизма глюкозы в ишемизированных сегментах до нормальных значений. Однако улучшение регионарного систолического утолщения в гибернированных сегментах по данным однофотонной эмиссионной компьютерной томографии происходит только при терапии триметазидином МВ. 9. Ударно-волновая терапия сердца у больных хронической сердечной недостаточностью приводит к достоверному улучшению перфузии миокарда как в покое, так и на высоте нагрузки по данным однофотонной эмиссионной компьютерной томографии. 10.Стресс-эхокардиография чувствительностью и с добутамином высокой обладает специфичностью в низкой выявлении гибернированного миокарда у больных с выраженной систолической дисфункцией по сравнению с комбинацией позитронно-эмиссионной томографии с фтордезоксиглюкозой и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии. 11.Использование показателя продольной сегментарной деформации левого желудочка на малых дозах добутамина по данным двухмерной эхокардиографии позволяет значительно повысить чувствительность стресс-эхокардиографии с добутамином в выявлении жизнеспособного миокарда. Этот показатель обладает независимой от визуальной оценки предсказательной ценностью в определении жизнеспособного миокарда у больных хронической сердечной недостаточностью. 12.Применение различных значений показателя сегментарной продольной деформации по данным двухмерной эхокардиографии у пациентов после острого инфаркта миокарда позволяет с высокой чувствительностью либо 42 специфичностью различать оглушенный и рубцовый миокард. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Использование показателя продольной сегментарной деформации миокарда по данным двумерной эхокардиографии у пациентов после острого инфаркта дифференциации миокарда может быть рекомендовано для оглушенного и рубцового миокарда, что имеет большое значение при определении тактики лечения. 2. Выявление компонентом гибернированного оценки миокарда функционального является весьма состояния и важным резервных возможностей сердечно-сосудистой системы. Для его выявления у больных хронической сердечной недостаточностью с выраженной систолической дисфункцией левого желудочка целесообразно проведение однофотонной эмиссионной компьютерной томографии миокарда и позитронной эмиссионной томографии. 3. Использование показателя продольной сегментарной деформации при проведении стресс-эхокардиографии с добутамином позволяет значительно повысить чувствительность фармакологической нагрузки в выявлении жизнеспособного миокарда. 4. Для улучшения перфузии и локальной сократимости миокарда ЛЖ у больных острым инфарктом миокарда с ЧСС>60 уд/ мин. в дополнение к стандартной терапии рекомендуется назначение ивабрадина в дозе 5 мг 2 раза в сут. При необходимости (урежение ЧСС не достигло целевого уровня 60 уд/мин) доза ивабрадина может быть увеличена до 7,5 мг 2 раза/сут. 5. Для более эффективного лечения больных хронической сердечной недостаточностью целесообразно использование миокардиального цитопротектора триметазидина МВ в дозе 70 мг/сут в сочетании со стандартной медикаментозной терапией. 43 6. Для повышения эффективности лечения хронической сердечной недостаточности показано применение ударно-волновой терапии сердца для стимуляции неоангиогенеза в ишемизированных и гибернированных сегментах левого желудочка. Лечение проводится в 9 сеансов по 3 сеанса через день на первой, пятой и девятой неделе от начала терапии. Воздействие осуществляется 100 импульсами энергией 0,09 мДж/мм2 на каждую зону миокарда. Список работ, опубликованных по теме диссертации 1 Martynov A.I., Vasyuk Y.A., Iotschouk E.N., Sadulaeva I.A., Hadzegova A.B., Shkolnik E.L.. Dobutamine stress-echocardiography role in left ventricular contractility in patients with congestive heart failure assigned to trimetazidine. (Роль стресс-эхокардиографии с добутамином при оценке сократимости левого желудочка у пациентов с ХСН на фоне терапии триметазидином)// European congress of echocardiography.–Prague.–2002.– P. 135 2 Martynov A.I., Vasyuk Y.A., Iotschouk E.N., Shkolnik E.L.. Dobutamine stress-echocardiography role in left ventricular contractility in patients with congestive heart failure assigned to trimetazidine. (Роль стресс- эхокардиографии с добутамином при оценке сократимости левого желудочка у пациентов с ХСН на фоне терапии триметазидином).–Folia cardiologica.– 2002.–tom 9–Warsaw–P. 33. 3 Васюк Ю.А., Ющук Е.Н., Дударенко О.П., Хадзегова А.Б., Куликов К.Г., Мартынов А.И., Школьник Е.Л. Возможности противовоспалительной терапии пентоксифиллином в комплексном лечении хронической сердечной недостаточности //Материалы Российского национального конгресса кардиологов.- 2003.-С. 62. 4 Мартынов А.И., Васюк Ю.А., Куликов К.Г, Ющук Е.Н., Дударенко О.П., Школьник Е.Л. Влияние пентоксифиллина на вариабельность сердечного ритма у больных ХСН // Материалы ХI Национального 44 Конгресса «Человек и лекарство».- 2004.- С. 244 5 Васюк Ю.А., Мартынов А.И., Куликов К.Г, Ющук Е.Н., Дударенко О.П., Е.Л. Школьник прогнозировании Роль вариабельности смертности больных сердечного ХСН ритма "Материалы в ХI Национального Конгресса «Человек и лекарство».- 2004.–С. 132 6 Васюк Ю.А., Довженко Т.В., Школьник Е.Л. Депрессии при хронической сердечной недостаточности ишемического генеза // Сердечная недостаточность.–2004.–Т. 5–№3.-С. 141-147 7 Васюк Ю.А., Дударенко О.П., Ющук Е.Н., Серова М.К. Возможности противовоспалительной терапии иммуномодулятором пентоксифиллином в комплексном лечении ХСН. // Материалы 1-го общероссийского съезда и V ежегодной конференции ОССН.–2004.-С. 24 8 Васюк Ю.А., Ющук Е.Н., Дударенко О.П., Школьник Е.Л., Серова М.В. Ингибитор синтеза фактора некроза опухоли пентоксифиллин в комплексной терапии ХСН. Материалы конференции «Достижения и трудности современной кардиологии».–2005.–С.36 9 Ющук Е.Н., Васюк Ю.А., Хадзегова А.Б., Филиппов П.Г., Иванова С.В., Школьник Е.Л., Куликов К.Г., Дударенко О.П. Эндотелиальная дисфункция при заболеваниях сердечно-сосудистой системы и методы ее коррекции // Клиническая фармакология и терапия.–2005.– Т. 14.– № 3.– С. 85-88. 10 Васюк Ю. А., Хадзегова А.Б., Крикунов П.В., Иванова С.В., Ющук Е.Н., Школьник Е.Л. Место эхокардиографии в кардиологии неотложных состояний на догоспитальном этапе // Медицина критических состояний.– 2005.– №4.–С.17-23. 11 Васюк Ю.А., Хадзегова А.Б., Ющук Е.Н., Школьник Е.Л., Дударенко О.П., Серова М.К. Возможности метаболической терапии в комплексном лечении хронической сердечной недостаточности. Материалы VI 45 конференции ОССН.–2005.–С. 135. 12 Васюк Ю.А., Дударенко О.П., Ющук Е.Н., Школьник Е.Л., Серова М.К. «Цитокиновая» модель патогенеза хронической сердечной недостаточности и возможности нового терапевтического подхода в лечении декомпенсированных больных // Рациональная фармакотерапия в кардиологии.–2006.–Т. 2.–№ 4.– С. 63-70. 13 Васюк Ю.А., Хадзегова А.Б., Ющук Е.Н., Крикунов П.В., Школьник Е.Л. Фармакологические пробы и стресс-эхокардиография с добутамином: диагностическое и прогностическое значение методики // Сердце.–2006.–№ 2.–С. 107-109 14 Васюк Ю.А., Школьник Е.Л. Хадзегова А.Б., Ющук Е.Н., Вахромеева М.Н., Витько Н.К. Возможности миокардиальной цитопротекции в комплексном лечении больных с хронической сердечной недостаточностью // Кардиология.–2006.–№ 11.–С. 48-56 15 Vasyuk Y., Hadzegova A., Iouchtchouk E., Shkolnik E., Vahromeeva M.,. Vitko N. Effects of trimetazidine and mildronat on myocardial perfusion, metabolism and left ventricular function in patients with ischemic heart failure (Влияние триметазидина и милдроната на перфузию, метаболизм и функцию левого желудочка у больных сердечной недостаточностью, ишемического генеза)// European Journal of Heart Failure Supplements.– 2006.–Vol. 5(1).–P. 42 16 Vasyuk Y., Hadzegova A., Iouchtchouk E., Shkolnik E., Vahromeeva M., Vitko N. Metabolic management of ischemic heart failure: non-invasive assessment of myocardial perfusion, metabolism and left ventricular function (Метаболическая терапия ишемической сердечной недостаточности: неинвазивная оценка перфузии, метаболизма и функции левого желудочка). World Congress of Cardiology.–2006.–P.1692 17 Васюк Ю.А., Хадзегова А.Б., Ющук Е.Н., Школьник Е.Л., Витько Н.К., Вахромеева М.Н. Влияние триметазидина и милдроната на перфузию, 46 метаболизм и сократимость миокарда левого желудочка у больных ХСН // Материалы Российского национального конгресса кардиологов.– 2006.–М.,.–С. 69 18 Vasyuk Y., Hadzegova A., Iouchtchouk E., Shkolnik E., Vahromeeva M., Vitko N. Metabolic management of heart failure with trimetazidine and mildronat: sensitivity and specificity of stress-echocardiography in patients with severe systolic dysfunction. (Метаболическая терапия хронической сердечной недостаточности триметазидином и милдронатом: чувствительность и специфичность стресс-эхокардиографии у пациентов с выраженной систолической дисфункцией) // Eur J Echocardiogr.–2006.– 7 (suppl 1).– P. S10. 19 Васюк Ю.А., Довженко Т.В., Школьник Е.Л., Ющук Е.Н. Депрессия и хроническая сердечная недостаточность.–М.:Анахарсис, 2006.111 с. 20 Хадзегова А.Б., Школьник Е.Л., Копелева М.В., Ющук Е.Н., Лебедев Е.В., Васюк Ю.А. Ударно-волновая терапия - новое направление в лечении ишемической болезни сердца //Кардиология.–2007.–Т. 47.–№ 11.–С. 90-94. 21 Васюк Ю.А., Школьник Е.Л. Бета-блокаторы при артериальной гипертензии: конец эры всего класса или тень на плетень?// Журнал «Справочник поликлинического врача».–2007.–№7.–С. 24-28 22 Васюк Ю.А., Ющук Е.Н., Школьник Е.Л., Хадзегова А.Б., Садулаева И.А., Витько Н.К., Вахромеева М.Н. Сравнительное исследование эффективности триметазидина и милдроната при хронической сердечной недостаточности // Терапевтический архив.–2007.–Т. 79.–№ 2.– С. 51-58. 23 Васюк Ю.А., Довженко Т.В., Школьник Е.Л. Хроническая сердечная недостаточность и депрессия // Терапевтический архив.–2007.–Т. 79.– № 10.– С. 54-60. 24 Васюк Ю.А., Школьник Е.Л. Cтарые принципы - новые горизонты в 47 лечении ишемической болезни сердца // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.–2007–Т. 6.–№ 1.–С. 92-98. 25 Васюк Ю.А., патогенетической Довженко Т.В., взаимосвязи Школьник депрессии и Е.Л. Особенности сердечно-сосудистых заболеваний // Психические расстройства в общей медицине.– 2007.– № 1.– С. 14-19. 26 Васюк. Ю.А., Школьник Е.Л. Бета-блокаторы при артериальной гипертензии: конец эры всего клсса или тень на плетень?// Журнал «Трудный пациент».–2007.–№8.–С. 5-8 27 Васюк Ю.А., Хадзегова А.Б., Ющук Е.Н., Крикунов П.В., Школьник Е.Л., Иванова С.В.. Клиническая интерпретация основных методов функциональной диагностики при ИБС и артериальной гипертензии. М.:Анахарсис, 2007.– 116 С. 28 Васюк Ю.А., Хадзегова А.Б., Ющук Е.Н., Крикунов П.В., Школьник Е.Л., Иванова С.В.. Основные принципы оценки диастолической функции сердца по данным тканевой допплерографии и векторного анализа скорости движения миокарда. М.:Анахарсис, 2007.– 51 С. 29 Дударенко О.П., Школьник Е.Л., Куликов К.Г., Серова М.К., Васюк Ю.А. Ингибитор синтеза фактора некроза опухоли-α пентоксифиллин в комплексной терапии хронической сердечной недостаточности // Рациональная фармакотерапия в кардиологии.–2008.–Т. 4.–№ 2.–С. 6-12. 30 Хадзегова А.Б., Школьник Е.Л., Копелева М.В., Вахромеева М.Н., Аронова Е.М., Колобов С.В., Васюк Ю.А. Возможности ударноволновой терапии в лечении стабильной стенокардии // Сердце.–2008.– Т. 7.–№ 4.–С. 220-226. 31 Васюк Ю.А., Школьник Е.Л., Серова М.К., Шупенина Е.Ю., Школьник М.Н. Возможности статинов в патогенетической терапии хронической сердечной недостаточности // Русский медицинский журнал.–2008.–Т. 48 16.–№4.–С. 205-210 32 Васюк Ю.А., Исследование Шальнова С.А., Школьник ПРИМА: триметазидин с Е.Л., Куликов К.Г. модифицированным высвобождением действующего вещества в лечении пациентов со стабильной стенокардией, перенесших инфаркт миокарда. Эпидемиологический и клинический этапы //Кардиология.–2008.– Т.48.– №12.–С. 10-13. 33 Школьник М.Н., Васюк Ю.А., Перламутров Ю.Н., Школьник Е.Л. Современные представления об иммунопатогенезе псориаза: перспективы применения статинов // Клиническая дерматология и венерология.–2008.–№ 4.– С. 10-17. 34 Васюк Ю.А., Школьник Е.Л., Куликов К.Г., Лебедев Е.В., Шальнова С.А. Влияние терапии предукталом МВ на течение ХСН у больных стабильной стенокардией напряжения, перенесших острый инфаркт миокарда. Результаты исследования ПРИМА // Сердечная недостаточность.–2009.– Т. 10.– № 1.– С. 34-36. 35 Васюк Ю.А., Хадзегова А.Б., Е.Л. Школьник Место ударно-волновой терапии в лечении рефрактерной стенокардии // Медицинский вестник.– 2009.–№9 (478).–С. 14-15 36 Васюк Ю.А., Хадзегова А.Б., Крикунов П.В., Ющук Е.Н., Иванова С.В., Садулаева И.А., Школьник Е.Л., Нестерова Е.А., Шупенина Е.Ю. Функциональная диагностика в кардиологии. Клиническая интерпретация. М.: Практическая медицина, 2009. 310 с. 37 Васюк Ю.А., Шальнова С.А., Школьник Е.Л., Куликов К.Г. Ишемическая болезнь сердца в условиях реальной клинической практики. Результаты эпидемиологического этапа исследования ПРИМА: предуктал модифицированного освобождения в лечении пациентов со стабильной стенокардией, перенесших инфаркт миокарда // Consilium medicum.–2009.– том 13.–№5.–С. 122-126. 49 38 Hadzegova A.B., Shkolnik E., Kopeleva M.V., Krikunova O.V., Yuschuk E.N., Vasyuk Y.A. First experience of extracorporeal shock wave therapy in patients with ischaemic heart failure (Первый опыт использования ударноволновой терапии у пациентов с хронической сердечной недостаточностью). European congress of Heart Failure.– 2009.– p.148 39 Vasyuk Y.A., Shkolnik E., Lebedev E.V. Ivabradine in the treatment of stable angina early after myocardial infarction. (Ивабрадин в лечении стабильной стенокардии в ранние сроки после острого инфаркта миокарда) European congress of Heart Failure.–2009.– p. 160 40 Vasyuk Y., Hadzegova A., Shkolnik E., Kopeleva M., Krikunova O., Yuschuk E. Tissue doppler velocity during dobutamine stress echocardiography is useful in predicting response of extracorporeal cardiac shock wave therapy. (Тканевая допплерэхокардиография при стрессэхокардиографии предсказывает эффективность ударно-волновой терапии сердца) // Eur J Echocardiogr.–2009.–10 (suppl 2).–P.ii104-ii105 41 Хадзегова А.Б., Ющук Е.Н., Габитова Р.Г., Школьник Е.Л., Иванова С.В., Синицына И.А. Современный взгляд на функциональное состояние сердца при артериальной гипертензии: что нового? // Проблемы женского здоровья.–2010.–Т. 5.– № 3.– С. 46-50. 42 Васюк Ю.А., Хадзегова А.Б., Школьник Е.Л., Ющук Е.Н., Крикунова О.В. Cпособ лечения больных хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза. Патент №2424015, 20.07.2011// Изобретения, полезные модели. Федеральная служба по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам.–2010.– Бюл. №28 43 Васюк Ю.А., Хадзегова А.Б., Школьник Е.Л., Копелева М.В., Крикунова О.В., Ющук Е.Н., Аронова Е.М. Эффективность ударно-волновой терапии в лечении хронической сердечной недостаточности ишемического генеза // Кардиология.–2010.–№12.–С. 22-26 44 Васюк Ю.А., Школьник Е.Л., Лебедев Е.В. Возможности ингибитора If- 50 каналов ивабрадина в комплексной лечении больных стабильной стенокардией, перенесших инфаркт миокарда// Кардиология.–2010.–Т. 50.–№5.–С. 13-18 45 Васюк Ю.А., Перламутров Ю.Н., Школьник М.Н., Школьник Е.Л. Возможности аторвастатина в комплексном лечении распространенного псориаза у больных АГ //Кардиология.–2010.– Т. 50.–№ 3.–С. 37-46. 46 Vasyuk Y., Hadzegova A., Shkolnik E., Kopeleva M., Krikunova O., Yuschuk E, Aronova E. Immediate and follow-up results of extracorporeal shock wave therapy in patients with ischemic heart failure. (Немедленные и отдаленные результаты ударно-волновой терапии сердца у больных хронической сердечной недостаточностью) // European Journal of Heart Failure Supplements.– 9:–P. S247. 47 Васюк Ю.А., Школьник Е.Л., Кудряков О.Н., Куликов К.Г. Влияние терапии триметазидином МВ на качество жизни у больных стабильной стенокардией напряжения, перненесших острый инфаркт миокарда. Результаты исследования ПРИМА// Кардиология.– 2010.–Т. 50.–№ 4.– С. 45-49. 48 Vasyuk Y.A., Hadzegova A.B., Shkolnik E.L., Kopeleva M.V., Krikunova O.V., Ivanova S.V., Iouchtchouk E.N., Aronova E.M. Initial clinical experience with extracorporeal shock wave therapy in treatment of ischemic heart failure (Первый клинический опыт применения ударно-волновой терапии сердца в лечении ишемической сердечной недостаточности)// Congestive Heart Failure.–2010.–Т. 16.–№ 5.–С. 226-230. 49 Школьник Е.Л. Перспективы применения ивабрадина в лечении больных с острым инфарктом миокарда // Consilium medicum.–2011.–том 13.–№1.–С. 69-74. 50 Васюк Ю.А., Шальнова С.А., Школьник Е.Л., Куликов К.Г. Исследование ПРИМА. Сравнение клинического эффекта триметазидина МВ у мужчин и женщин// Кардиология.– 2011.–№ 6.–С. 11-15. 51