Деменция: современные представления, диагностический
реклама
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ХАБАРОВСКОГО КРАЯ ГОУ ДПО «ИНСТИТУТ ПОВЫШЕНИЯ КВАЛИФИКАЦИИ СПЕЦИАЛИСТОВ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ» КАФЕДРА НЕРВНЫХ БОЛЕЗНЕЙ, НЕЙРОХИРУРГИИ И ПСИХИАТРИИ Т.А. Щербоносова «ДЕМЕНЦИЯ: СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ, ДИАГНОСТИЧЕСКИЙ АЛГОРИТМ. БОЛЕЗНЬ АЛЬЦГЕЙМЕРА» Учебное пособие для системы послевузовского профессионального образования врачей Хабаровск 2009 УДК 616.892.2+616.894-053.8 Деменция: современные представления, диагностический алгоритм: методические рекомендации для врачей стационаров и поликлиник / М-во здравоохранения Хабар. края Составитель: Щербоносова Татьяна Анатольевна – доцент, заведующая кафедрой нервных болезней, нейрохирургии и психиатрии ГОУ ДПО ИПКСЗ, к.м.н Рецензенты: Проскокова Т.Н - профессор кафедры нервных болезней и нейрохирургии ГОУ ВПО ДВГМУ Росздрава, д.м.н. Макарова Т.Е. - доцент, заведующая кафедрой туберкулеза и инфекционных болезней, к.м.н. Содержание учебного пособия соответствует требованиям государственного образовательного стандарта высшего медицинского образования (ГОС ВПО) по специальности (№ 040109 «Неврология») Учебное пособие рассчитано на неврологов, психиатров, терапевтов, кардиологов, врачей общей практики для умения своевременно диагностировать когнитивные нарушения при различных клинических состояниях и болезни Альцгеймера. Утверждены Министром здравоохранения Хабаровского края А.В.Витько 2 СОДЕРЖАНИЕ Список сокращений………………………………………..4 Введение……………………………………………………5 Алгоритм: «Деменция»………………………… .………...5 Обследование пациента с деменцией……………………..9 Наиболее частые причины деменции..……………………9 Диагностический алгоритм деменции……………………11 Болезнь Альцгеймера (БА)………………………………..12 Этиология и патогенез…………………………….………12 Диагностика и классификация…………………………....17 Параклинические исследования………………………….20 Нейроинтраскопические исследования……………...…..22 Нейрофизиологические исследования………………...…24 Лечение…………………………………………………….25 Тестовый контроль………………………………………..36 Ответы…………………………………………………….. 38 Рекомендуемая литература…..…………………………...38 3 Список сокращений. AHA — антинуклеарные антитела AT-антитела, АроЕ – апоолипротеин Е АЗЭ - ацетилхолинэстераза БА – болезнь Альцгеймера ВИЧ — вирус иммунодефицита человека, КТ — компьютерная томография, МРТ — магнитно-резонансная томография, ПЭТ – позитронно-эмиссионая томография PSN-1 – ген пресенелин 1 PSN-2 - ген пресенелин 2 рАРР –р амилоид (белок предшественник) СМЖ — спинномозговая жидкость, СОЭ — скорость оседания эритроцитов 4 Введение Проблема ранней диагностики и лечения деменции является не только одной из основных проблем современной неврологии, психиатрии, но и мультидисциплинарной темой. Деменцией страдают почти 15% людей в возрасте старше 65 лет и почти у половины из низ в основе заболевания лежат метаболические или структурные нарушения, которые можно лечить. Ранняя диагностика снижения умственных способностей является основой успешной терапии деменции. Цель пособия: дать основные современные понятия о деменции и первичных дегенеративных поражениях позднего возраста. Задачи: 1) показать клинико-диагностический алгоритм деменции; 2) определить нейроимиджинг деменции; 3) научить патогенетической терапии деменции. Слушатель должен знать: — дифференциальный диагноз деменции, — алгоритм обследования пациентов с деменцией — клинические и морфологические критерии болезни Альцгеймера; уметь: — обследовать пациента с деменцией, — назначать патогенетическое и симптоматическое лечение. Алгоритм: «Деменция» 1. Деменция — приобретенное состояние, характеризующееся снижением умственных способностей. Деменция — не диагноз, а симптом какого-либо заболевания. Она может затрагивать память, речевые или познавательные способности, пространственную ориентацию, личность. Как правило, поражаются одновременно несколько функций. Деменция — это глобальное явление; ее следует отличать от очаговых дефектов, таких как афазия или амнезия. Деменцию необходимо также дифференцировать с острыми нарушениями сознания, которые длятся несколько часов или дней. 5 Деменция поражает почти 15% людей в возрасте старше 65 лет и в меньшей степени — более молодых. Почти у 50% больных в основе деменции лежат метаболические или структурные нарушения, которые можно лечить. 2. Очаговые неврологические симптомы — это симптомы, появляющиеся при поражении одного из участков центральной нервной системы, при этом другие функции относительно сохранны. Очаговые симптомы в большинстве случаев касаются двигательных функций и чувствительности, но можно выявить и изменения памяти, равновесия, познавательных функций. 3. Современная техника позволяет получить изображение головного мозга различными способами. Выбор того или иного метода исследования зависит от предполагаемого диагноза. Так, компьютерная томография (КТ) стала стандартным исследованием для выявления структурных нарушений мозга и его желудочков. Магнитно-резонансная томография (МРТ) более надежна для обнаружения минимальных изменений белого и серого вещества мозга, как, например, при лакунарном инсульте и рассеянном склерозе. Новый метод — позитронно-эмиссионная томокрафия (ПЭТ) — может помочь в диагностике многих метаболических расстройств. 4. Рассеянный склероз — одна из причин ранней деменции. Деменция при рассеянном склерозе обычно сопровождается другими клиническими симптомами, характерными для поражения разных участков головного мозга, зрительного нерва и спинного мозга. Заболевание начинается в возрасте 15-50 лет. Чувствительным методом диагностики рассеянного склероза является МРТ, позволяющая визуализировать участки демиелинизации (хотя и не всегда). 5. Болезнь Пика часто путают с более распространенной болезнью Альцгеймера из-за сходных форм деменции — с преобладанием двигательных симптомов. Деменция при болезни Пика связана с дегенерацией височных и лобных долей. Ведущим симптомом может быть афазия. При КТ выявляется увеличение височных рогов и атрофия лобных долей. Болезнь Пика характеризуется быстрым прогрессированием; метода ее лечения - не существует. 6 6. Гидроцефалия при нормальном внутричерепном давлении - хроническое состояние, при котором происходит постепенное накопление спинномозговой жидкости (СМЖ) и увеличение желудочков мозга. Давление СМЖ в норме. Причина гидроцефалии при нормальном внутричерепном давлении неясна, так же как и ее клиническое значение. У многих пациентов с необструктивной (открытой) формой гидроцефалии имеются явления деменции, замедление психомоторных функций, неустойчивая походка и недержание мочи. В то же время признаки гидроцефалии выявляются при КТ почти у 5% лиц старше 60 лет, при этом у большинства таких пациентов признаков деменции нет. Данных о том, является ли подобная гидроцефалия обратимой после шунтирования желудочков, до настоящего времени нет. 7. Прогрессирующий надъядерный паралич (синдром СтилаРичардсона-Ольшевского), напоминая болезнь Паркинсона, характеризуется менее выраженным тремором и наличием офтальмоплегии. Деменция развивается при длительном течении заболевания, и, по сравнению с деменцией при болезни Паркинсона, отличается более быстрым снижением умственных способностей. Эффективного лечения этого заболевания не существует. 8. Деменция при СПИД характеризуется изменениями сознания, мотойных функций и поведения. По-видимому, она является результатом непосредственного воздействия на клетки головного мозга вирусов иммунодефицита человека (ВИЧ). Такая деменция развивается постепенно, прогрессируя в течение многих месяцев или лет. По мере прогрессирования заболевания присоединяется слабость в руках и ногах, недержание мочи и кала. Иногда отмечаются тремор и миоклонус. Заболевание делает больных совершенно беспомощными. Эту форму деменции следует дифференцировать с другими - поддающимися лечению формами деменции при СПИД, обусловленными оппортунистическими инфекциями, воздействием лекарственных средств и депрессией. 9. К деменции может приводить острый энцефалит на фоне системной красной волчанки или других васкулитов. Точный механизм развития такой деменции неизвестен. Появление признаков 7 деменции у пациентов с васкулитами требует интенсивного лечения. 10. Хронические формы менингита обычно вызываются латентными инфекциями. С возникновением разных форм деменции были связаны грибковые инфекции, особенно вызываемые видами Cryptococcus и Coccidioides. Деменция описана также при менингитах туберкулезной этиологии, саркоидозе и карциноматозе. 11. Химические вещества являются наиболее частой причиной деменции, причем вызывать ее могут как лекарственные средства, так и токсичные соединения. С развитием деменции связывают прием таких препаратов, как транквилизаторы (большие и малые), антидепрессанты, наркотические средства, антиконвульсанты, гипотензивные и антихолинергические препараты, дигоксин, а также некоторые антибиотики и противоопухолевые средства. Способность этих препаратов вызывать деменцию более заметна у пожилых больных. Ядовитые соединения, способные вызывать деменцию, — это тяжелые металлы, органические растворители, инсектициды. 12. Болезнь Альцгеймера — наиболее частая причина деменции. Болезнь Альцгеймера развивается постепенно; одним из наиболее ранних симптомов являются нарушения кратковременной памяти. Могут быть выражены эмоциональная лабильность и именная афазия. Основные двигательные и чувствительные функции на ранних стадиях болезни сохраняются, однако могут развиваться апраксия и недержание мочи/кала. Причина болезни Альцгеймера неизвестна; рассматривается роли вирусных инфекций, генетической предрасположенности, нейрохимических нарушений. При патоморфологическом исследовании в головном мозге обнаруживают сенильные бляшки, нейрофибриллярные узлы, грануловакуолярную дегенерацию нервных клеток. Заболевание постепенно прогрессирует и в итоге приводит к потере большинства когнитивных функций. 13. Депрессию иногда практически невозможно отличить от деменции. Особенно затруднена диагностика депрессии у пожилых лиц, которые часто предъявляют жалобы на тоску, беспомощность, бессонницу; потеря веса не всегда очевидна. Если никаких причин 8 «деменции» выявить не удалось, необходимо тщательное психиатрическое обследование. Многих пациентов даже с очень глубокой депрессией можно успешно лечить, возвращая им нормальный психический статус. Обследование пациента с деменцией 1. КТ/МРТ головы 2. Исследование крови: общий анализ, мочевина, электролиты, глюкоза, печеночные ферменты, кальций, гормоны щитовидной железы, белок и фракции, витамин Big. сифилис, ВИЧ, AHA 3. Рентгенография органов грудной полости 4. Электроэнцефалография 5. Анализ мочи на токсины, метаболиты лекарственных препаратов и соли тяжелых металлов По специальным показаниям: * люмбальная пункция * биопсия головного мозга * церебральная ангиография Наиболее частые причины деменции: * Болезнь Альцгеймера * Сосудистая деменция (множественные лакунарные инфаркты, субкортикальная лейкоэнцефалопатия Бинсвангера) * Алкоголизм* * Болезнь Паркинсона * Лекарственная интоксикация* Менее частые причины: * Дефицит витаминов (В12 - пернициозная анемия*, тиамина — энцефалопатия Вернике*, никотиновой кислоты - пеллагра*) * Эндокринные заболевания: гипотиреоз*, надпочечниковая недостаточность, синдром Кушинга*, гипо- и гиперпаратиреоз* * Органная недостаточность: почечная недостаточность*, печеночная недостаточность*, дыхательная недостаточность* * Хронические инфекции: ВИЧ, нейросифилис*, паповавирусы (прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия), прионы (болезнь Крейтцфельда-Якоба и Герстманна-Штросслера), 9 туберкулез*, грибковые* и паразитарные поражения* ЦНС, саркоидоз*, болезнь Уиппла* * Травма и диффузное поражение головного мозга: посттравматическая деменция, хроническая субдуральная гематома*, постаноксическая энцефалопатия, постэнцефалитная энцефалопатия, гидроцефалия при нормальном внутричерепном давлении* * Онкологические заболевания: первичные опухоли головного мозга*, метастазы в головной мозг*, паранеопластический лимбический энцефалит. Токсические поражения: лекарственные и наркотические препараты*, отравление солями тяжелых металлов*, диализная деменция, органические токсины * Психические заболевания: депрессия (псевдодеменция)*, шизофрения*, конверсионные реакции* * Дегенеративные заболевания: болезнь Гентингтона, болезнь Пика, прогрессирующий надъядерный паралич, рассеянный склероз, врожденная атаксия (некоторые формы), боковой амиотрофический склероз (некоторые формы), дегенерация базальных ядер. * Различные заболевания: васкулиты*, острая интермиттирующая порфирия* Примечание: * потенциально обратимая деменция после лечения основного заболевания 10 Диагностический алгоритм деменции 11 Болезнь Альцгеймера (БА) Синоним — деменция альцгеймеровского типа представляет собой наиболее распространенную форму первичных дегенеративных деменций позднего возраста, которая характеризуется постепенным малозаметным началом в пресенильном или старческом возрасте, неуклонным прогрессированием расстройств памяти и высших корковых функций вплоть до тотального распада интеллекта и психической деятельности в целом, а также типичным набором нейропатологических признаков. Этиология и патогенез Несмотря на огромный объем накопленных в последние десятилетия знаний о биологических основах БА, необходимо признать, что этиология подавляющего большинства случаев заболевания остается до сих пор неизвестной. В свете развиваемой в настоящее время концепции клинико-генетической гетерогенности болезни вполне вероятно, что речь идет об этиологически различных формах деменций альцгеймеровского типа, которые развиваются по общим или даже только по частично совпадающим патогенетическим механизмам, приводят к эквифинальным последствиям в виде общего стереотипа развития болезни, сходства клинической и нейроморфологической феноменологии. Установлено, что БА включает несколько генетически гетерогенных форм (A. Roses и соавт., 1992; Е.И. Рогаев, 1999). Для семейных форм с ранним началом болезни (условно до 65 лет, но чаще в возрасте 40-55 лет) характерен аутосомно-доминантный характер наследования, при котором причиной развития болезни является мутация в единственном гене. Указанные формы составляют лишь небольшую часть (до 10%) патологии, объединяемой в настоящее время под рубрикой БА. При более редких семейных формах с поздним (после 65 лет) началом заболевания тип наследования определяется как олигогенный (с главной мутацией в одном или нескольких генах и модификационным эффектом в других). По мнению специалистов (Е.И. Рогаев, 1999), так называемые спорадические случаи, к которым относится подавляющее боль12 шинство пациентов с БА, также могут быть обусловлены мутациями или полиморфизмами в генах, однако патогенная экспрессия генетической аномалии у них находится под влиянием других генов и/или средовых факторов. Недавние исследования в области молекулярной генетики БА привели к идентификации трех генов, ответственных за развитие семейных (т.е. наследственнообусловленных) форм заболевания. На 21-й хромосоме локализован ген амилоидного предшественника (0-АРР); на 14-й — ген пресенилин-1 (PSN-1) и на 1-й хромосоме — пресенилин-2 (PSN-1). Носители мутаций в гене АРР встречаются в 3-5% всех семей с пресенильным типом заболевания. Наследование в этих семьях происходит по аутосомно-доминантному типу. Мутации в гене PSN-1 оказались ответственны за 60-70% всех ранних (пресенильных) случаев семейной формы БА (Н.Н. Рязанская и соавт., 1999). Установлено, что мутации в гене PSN-2 более редки. Они обнаружены к настоящему времени только в итальянских семьях и в семьях поволжских немцев. Мутации в гене PSN-1 характеризуются полной пенетрантностью и обязательно проявляются в возрасте от 30 до 50 лет. Мутации в гене PSN-2 характеризуются неполной пенетрантностью, они вовлечены в развитие более редких как ранних, так и поздних семейных форм БА. Роль мутаций или полиморфизмов в пресенилинах в развитии спорадических случаев поздней БА (т.е. сенильной деменции альцгеймеровского типа) пока остается невыясненной. Функции генных мутаций и их роль в пусковых механизмах болезни еще недостаточно ясны. Обнаружено, что некоторые мутации в гене белка-предшественника р-амилоида (р-АРР) ответственны за увеличение продукции р-амилоида, из которого формируются так называемые сенильные или амилоидные бляшки, представляющие собой один из двух главных нейроморфологических феноменов заболевания. Полагают, что отложения р-амилоида в виде агрегированных скоплений (сенильных бляшек) в экстрацеллюлярных пространствах коры головного мозга обладают нейротоксичностью и ответственны за развитие дегенеративных изменений в близлежащих нейронах. 13 Сам по себе р-амилоид представляет собой продукт физиологического протеолитического разрушения высокомолекулярного белка р-АРР. Однако лишь вызванная мутациями в гене р-АРР гиперпродукция р-амилоида или удлинение его молекулы за счет присоединения двух дополнительных аминокислот приводит к патологическому процессу усиленного образования амилоидных бляшек, поскольку удлиненные пептиды агрегируют значительно чаще, чем более короткие их формы. Идентифицированный недавно е4-изоморфный вариант гена аполипопротеина Е (АроЕ) признан в настоящее время главным генетическим фактором риска подверженности поздней БА. АроЕ — белок с множественными функциями, который экспрессируется в головном мозге, но не в нейронах, а в глиальных клетках. АроЕ участвует в процессах регенерации при повреждениях центральной нервной системы. Получены доказательства участия АроЕ в компенсаторном холинергическом синаптогенезе (J. Porier и соавт., 1993). Показана взаимосвязь генотипа АроЕ и холинергического дефицита при БА; снижение активности ацетилхолинтрансферазы в гиппокампе и височной коре обратно пропорционально числу копий аллеля е4 гена АроЕ (J. Porier и соавт., 1998). Непосредственные молекулярные механизмы, взаимодействующие с продуктами пресенилинов, АРР или АроЕ, еще ждут исследования на адекватных клеточных моделях или моделях трансгенных животных. Тем не менее, несомненно, что все открытые генетические аномалии так или иначе влияют на процессы, связанные с нарушениями в амилоидных превращениях, которые приводят к образованию нейротоксических амилоидных бляшек. Признание найденный генетических мутаций этиологическими факторами, по крайней мере, части случаев БА, основано на предположении о том, что аномальный процесс амилоидогенеза является ключевым патогенетическим звеном заболевания. В соответствии с этой гипотезой аномальный амилоидогенез предшествует нейрофибриллярным изменениям, выступая в качестве причины нейрональной дисфункции и последующей гибели нейронов. Однако морфометрическое изучение биопсийного и аутопсийного материала показало, что тяжесть деменции альцгейме14 ровского типа, отражающая прогрессирование заболевания, в большей мере коррелирует не с количеством сенильных (амилоидных) бляшек, а с плотностью нейрофибриллярных клубков и утратой синапсов (E. Masliah и соавт., 1994; E. Masliah, 1995). По мнению H. Braak и E. Braak (1996), возможно, патогенетически более значимым процессом, вызывающим гибель нейронов и развитие деменции, является не аномальный амилоидогенез, а накопление гиперфосфорилированного нерастворимого таупротеина, который составляет основу парноскрученных филамент, образующих нейрофибриллярные клубки. Доказательством справедливости этой гипотезы служат данные об иерархическом распространении нейрофибриллярной патологии, соответствующей последовательным переходам в развитии болезни от инициальных доклинических симптомов к мягкой и далее к умеренной и тяжелой деменции (H. Braak, E. Braak, 1991, 1996; Вег и соавт., 1993). Другим нейроморфологическим феноменом, который обнаруживает параллелизм с прогрессированием когнитивного снижения, является уменьшение числа синапсов в лобной и височной коре и в гиппокампе (R. Ierry, 1994). Было изучено, каким образом утрата синапсов в различных морфофункциональных структурах мозга коррелирует с клиническими проявлениями заболевания. На основании результатов такого анализа высказано предположение, что развитие деменции при БА прямо связано с утратой синаптических контактов в специфических корковых и подкорковых областях мозга (E. Masliah, R. Terry, 1993). Выполненные к настоящему времени многочисленные нейрогистологические и нейрохимические исследования аутопсийного мозга больных с деменцией альцгеймеровского типа позволили установить несколько каскадов биологических событий, происходящих на клеточном уровне, которые предположительно вовлечены в патогенез заболевания: нарушение процессов фосфорилирования белков, изменения в метаболизме глюкозы и активация процессов перекисного окисления липидов. Высказано предположение, что каждый из таких каскадов патологических событий или их совокупность могут в конечном итоге приводить к описанным выше структурным изменениям, которые лежат в основе нейро15 нальной дегенерации и сопровождаются развитием деменции. Предположение о возможной каузальной роли самого фактора старения в развитии первичного нейродегенеративного процесса, приводящего к нейрональной гибели, а на клиническом уровне к развитию деменции, хорошо согласуется с установленными в эпидемиологических исследованиях данными об экспоненциальной зависимости частоты сенильной деменции альцгеймеровского типа от возраста. Помимо связанных со старением нарушений церебрального метаболизма глюкозы, на фоне старения происходит усиление свободнорадикальных процессов, что вносит свой вклад в цепочку патологических событий, характерных для нейрональной патологии при БА. Идентифицированный недавно е4-изоморфный вариант гена аполипопротеина Е (АроЕ) признан в настоящее время главным генетическим фактором риска подверженности поздней БА. Показано, что при старении ослабляется контроль над свободнорадикальными процессами, в частности из-за недостаточности а-токоферола или экзогенного повреждения природных антиоксидантных систем в организме. Результатом этих изменений является активация процессов перекисного окисления липидов, что способствует накоплению в организме свободных радикалов — молекул, которые в свою очередь могут вызывать необратимые повреждения как на уровне клетки, так и в организме в целом. В частности, активация процессов перекисного окисления липидов приводит к изменению структурной организации мембран (фосфолипидного состава, микровязкости и ионной проницаемости), нарушению функций мембраносвязанных ферментов и рецепторов, повреждению митохондриальных белков и вследствие этого к клеточному энергетическому дефициту. При нормальном старении все эти параметры нередко ухудшаются по мере увеличения возраста, но в неблагоприятных условиях, например при стрессе или церебральной ишемии, темп возрастного снижения интенсивности метаболизма глюкозы и нарушения энергетического обмена в мозге резко увеличивается. В этом смысле само по себе старение может выступать не только в роли фактора риска, а, возможно, даже и в роли един16 ственного этиопатогенетического механизма в развитии большинства поздних форм БА, т.е. сенильной деменции альцгеймеровского типа. Диагностика и классификация В соответствии с диагностическими рекомендациями, разработанными международными экспертными группами, в том числе NINCDS-ADRDA (G.D. McKhan и соавт., 1984), DSM-IV (АРА, 1994), CERAD (M. Gearing и соавт., 1995), и утвержденной ВОЗ Международной классификацией болезни 10-го пересмотра прижизненный диагноз БА основан на присутствии следующих облигатных признаков: 1. Наличие синдрома деменции. 2. Развитие множественного дефицита познавательных функций, который определяется сочетанием расстройств памяти с ухудшением запоминания новой и/или воспроизведения ранее усвоенной информации и присутствием признаков, по крайней мере одного из следующих когнитивных нарушений: афазии (нарушение речевой функции), апраксии (нарушение способности к выполнению двигательной активности, несмотря на ненарушенные моторные функции); агнозии (невозможность распознавать или идентифицировать объекты, несмотря на сохранное сенсорное восприятие); нарушений собственно интеллектуальной деятельности, т.е. планирования и программирования деятельности, абстрагирования, установления причинно-следственных связей и др. 3. Нарушения как памяти, так и когнитивных функций должны быть выражены настолько, чтобы вызывать снижение социальной или профессиональной адаптации больного по сравнению с ее прежним уровнем. 4. Течение характеризуется постепенным малозаметным началом и неуклонным прогрессированием нарушений когнитивных функций. 5. Отсутствуют данные клинического или специальных параклинических исследований, которые могли бы указать на то, что расстройства памяти и когнитивных функций обусловлены какимлибо другим заболеванием или повреждением центральной нервной системы (например, церебрально-сосудистым заболеванием, 17 болезнью Паркинсона или Пика, хореей Гентинг-тона, субдуральной гематомой, гидроцефалией и др.), системным заболеванием, о котором известно, что оно может вызывать синдром деменции (например, гипотиреоидизм, недостаточность витамина Bj2 или фолиевой кислоты, гиперкальциемия, нейросифилис, ВИЧинфекция, тяжелая органная недостаточность и др.) или состоянием интоксикации (в том числе медикаментозной). 6. Признаки перечисленных когнитивных нарушений должны выявляться вне состояний помрачения сознания. 7. Анамнестические сведения и данные клинического исследования исключают связь выявляемых расстройств когнитивных функций с каким-либо другим психическим заболеванием (например, с депрессией, шизофренией, умственной отсталостью и др.). Применение перечисленных диагностических критериев позволило повысить точность клинической диагностики БА до 9095% (K.A. Jellinger, C. Bancher,1994), однако достоверное подтверждение диагноза возможно только с помощью данных нейроморфологического, как правило, посмертного, исследования головного мозга. Нейроморфология БА, к настоящему времени детально изученная, характеризуется рядом типичных признаков, к числу которых относятся следующие: атрофия вещества головного мозга (рис. 1), утрата нейронов и синапсов, грануловакуолярная дегенерация, глиоз, сенильные (нейритические) бляшки и нейрофибриллярные клубки, а также амилоидная ангиопатия. Однако только два из них — сенильные бляшки и нейрофибриллярные клубки рассматриваются как ключевые нейроморфологические феномены заболевания и имеют диагностическое значение (рис. 2). Современная классификация БА основана на возрастном принципе. В соответствии с МКБ 10 (1992) выделяются две ее формы: 1) БА с ранним, т.е. до 65 лет, началом (синонимы: тип 2 БА, пресенилъная деменция альцгеймеровского типа). Эта форма соответствует классической БА и в литературе иногда обозначается как "чистая" фиге) БА; 2) БА с поздним, т.е. после 65 лет, началом (синонимы: тип 1 БА, сенильная деменция альцгеймеровского типа). 18 Предусмотрено, кроме того, выделение атипичной БА или деменции смешанного типа, т.е. сочетание проявлений, характерных для БА и сосудистой деменции. По существу тот же хронологический принцип заложен и в широко принятом в настоящее время за рубежом Американском диагностическом и статистическом руководстве 4-го пересмотра DSM IV (АРА, 1994), где рубрика "болезнь Альцгеймера" именуется деменцией альцгеймеровского типа. Приведенная классификационная схема, основанная в основном на формально возрастном и отчасти феноменологическом критерии, несомненно, отличается простотой и удобством для использования в практической медицине. Однако она вряд ли может считаться удовлетворительной с точки зрения этиологически и (или) патогенетически ориентированного подхода. В этом отношении более адекватной представляется классификация шведских исследователей (C.G. Gottfries, 1993), предусматривающая выделение патогенетически различных форм болезни: семейной, т.е. наследственно-обусловленной формы пресенильной болезни Альцгеймера; сенильной деменции альцгеймеровского типа; атипичной БА с преобладающей лобно-долевой дегенерацией и деменции альцгеймеровского типа у больных с синдромом Дауна. Выделение двух наиболее распространенных типов, т.е. пресенильной БА и сенильной деменции альцгеймеровского типа, в этой классификации основано не только на различиях в возрасте начала болезни, но и на характерных для каждой из указанных форм особенностях клинической картины и течения, а также на неоднородной психопатологической структуре синдрома деменции. Описываемые шведскими авторами клинические различия между этими формами совпадают с разработанными в отечественной геронтопсихиатрии дифференциальными признаками для разграничения собственно БА, т.е. пресенильного типа заболевания, и сенильной деменции альцгеймеровского типа (Э.Я. Штернберг, 1977; С.И. Гаврилова и соавт., 1992), которые приводятся в таблице. Чрезвычайно важно как в клинической практике, так и для исследовательских целей адекватно и единообразно оценивать за19 болевание в зависимости от стадии его развития, что в случае деменции альцгеймеровского типа равноценно по существу тяжести деменции. Наиболее адекватной в этом отношении нам представляется шкала, разработанная американскими исследователями (C.P. Hughes и соавт., 1982) — Clinical Dementia Rating (CDR), позднее усовершенствованная L. Berg (1984, 1988). В этой шкале предусматривается выделение четырех последовательных стадий развития БА — от стадии сомнительной деменции (CDR-0,5) через стадию мягкой (CDR-1) и умеренной (CDR-2) до тяжелой (CDR-3) деменции. При этом нулевая оценка соответствует отсутствию когнитивных нарушений или изменений в уровне социальной и профессиональной деятельности. Описываемая шкала основана на оценке функциональных возможностей пациентов на каждом из последовательных этапов деменции и в целом соответствует принятому в отечественной геронтопсихиатрии выделению этапов развития деменции альцгеймеровского типа (Я.Б. Калын, 1990; Н.Д. Селезнева, 1990). Параклинические исследования Нейропсихологическое исследование. Применение специально разработанного комплекса нейропсихологических методик (Н.К. Корсакова и соавт., 1992) позволяет существенно расширить возможности выявления и оценки высших корковых функций, памяти и мыслительной деятельности пациента уже на относительно ранних этапах заболевания, вызывающих нередко серьезные диагностические трудности в отграничении проявлений деменции альцгеймеровского типа от возрастного видоизменения мнестикоинтеллектуальных функций или от иных форм церебральной патологии. Структурные особенности нейропсихологического синдрома нарушения высших психических функций как при БА, так и при сенильной деменции альцгеймеровского типа особенно отчетливо выступают на этапе умеренно выраженного слабоумия, когда завершается формирование психопатологического синдрома амнестической деменции с корковыми очаговыми расстройствами. Для нейропсихологического обследования больных, страдающих деменцией альцгеймеровского типа, применяется традиционная схема, разработанная школой А.Р. Лурии, но специально 20 адаптированная для таких больных (И.Ф. Рощина, Г.А. Жариков, 1998). Эта методика позволяет выявить и количественно оценить нарушения памяти, интеллектуальных операций и различных корковых функций: речи, праксиса, зрительного гнозиса, оптикопространственной деятельности, а также письма, чтения, счета и др. У всех больных с деменцией альцгеймеровского типа структура нейропсихологического синдрома характеризуется сочетанием нарушений операциональных и регуляторных факторов, которые по мере утяжеления деменции нарастают. Однако были установлены и определенные различия между группами больных с собственно БА и сенильной деменцией альцгеймеровского типа. Эти различия определяются разной представленностью в структуре синдрома дефектов операциональных и различных регуляторных факторов, а также разной последовательностью вовлечения в патологический процесс различных морфофункциональных зон мозга (Н.К. Корсакова и соавт., 1991). У больных с собственно БА на этапе умеренной деменции в структуре нейропсихологического синдрома представлены в основном нарушения операциональных составляющих психической деятельности (оптико-пространственных функций, номинативной функции речи, кинестетической и кинетической организации движений, зрительного гнозиса, письма и чтения), которые обеспечиваются вторым блоком мозга, а также снижение энергетического обеспечения деятельности и ее нейродинамических параметров, обеспечиваемые первым блоком мозга. При сенильной деменции альцгеймеровского типа на первый план выступают дефекты в функционировании третьего блока мозга: нарушение программирования, произвольной регуляции деятельности и контроля за ее протеканием, а также (в меньшей степени) снижение активационного обеспечения деятельности и ее динамических параметров (первый блок) при относительной сохранности операциональных составляющих (второй блок мозга). Указанная последовательность свидетельствует о том, что по мере прогрессирования деменции при БА в патологический процесс вовлекаются сначала теменные, теменно-затылочные и височные от21 делы мозга с последующим распространением его на префронтальные и премоторные зоны. При сенильной деменции вовлечение структур мозга в болезненный процесс происходит в направлении от передних к задним отделам мозга. На этапе начальной (мягкой) деменции нейропсихологический синдром нарушения высших психических функций еще не получает своей завершенности. Однако и на этом раннем этапе развития деменции альцгеймеровского типа выявляются существенные различия в структуре нейропсихологического синдрома нарушения высших психических функций, помогающие в дифференциации ее основных клинических форм. Нейроинтраскопические исследования. Наиболее широко используются для диагностики деменции методы компьютерной томографии (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ). Эти методы являются обязательными диагностическими методами при обследовании больных, страдающих деменцией, прежде всего потому, что это исследование дает возможность идентифицировать иные заболевания или повреждения головного мозга, которые могут быть ответственны за развитие когнитивных нарушений. Параметры, применяемые в дифференциации основных клинических форм болезни Альцгеймера Пресенильный тип болезни Сенильный тип болезни АльцАльцгеймера (синоним: * пресе- геймера (синоним: сенильная денильная деменция альцгейме- менция альцгеймеровского типа) ровского типа) Начало преимущественно в пре- Начало преимущественно в старсенильном возрасте ческом возрасте Медленное развитие болезни на Менее прогредиентное развитие инициальном этапе и быстрое болезни на всех этапах ее течепрогрессирование на этапе кли- ния, за исключением конечного нически выраженной деменции Появление корковых дисфунк- Нарушение высших корковых ций уже на ранних этапах бо- функций на этапе далеко зашедлезни шей деменции 22 Множественное тяжелое пора- Общее ухудшение высших коржение высших корковых функ- ковых функций, которое редко ций на этапе тяжелой деменции, достигает степени явных очаговплоть до "неврологизации" вых расстройств расстройств Длительная сохранность реак- Выраженные изменения личности ции пациента на болезнь и ос- и утрата критики к болезни уже новных его личностных особен- на ранних ее этапах ностей Относительно гомогенная кли- Гетерогенная клиническая картиническая картина на разверну- на (различные клинические фортом этапе деменции (афато- мы) деменции апракто-агностическая деменция) Диагностическими КТ-маркерами, подтверждающими диагноз деменции альцгеймеровского типа, являются признаки суммарной и региональной атрофии вещества головного мозга, т.е. уменьшения объема вещества головного мозга, о наличии которого судят по индексам, оценивающим степень расширения субарахноидальных пространств и желудочковой системы по отношению к объему мозговой ткани соответствующих долей мозга (объемные индексы), а также по величине линейных желудочковых индексов (передних рогов, центральных отделов, задних рогов и третьего желудочка). Ценность компьютернотомографических данных для диагностической оценки больных сенильной деменцией неоднородна. При умеренно выраженной сенильной деменции величина показателей, оценивающих выраженность центральной атрофии, статистически достоверно отличается от таковых у группы возрастного контроля по всем указанным выше параметрам, за исключением объемных вентрикуло-долевых индексов. Показатели, оценивающие степень корковой атрофии, имеют достоверное отличие от соответствующей возрастной нормы только для проекции медиобазальных отделов височных долей. При сенильной деменции была установлена достоверно большая частота и выраженность поражения белого вещества го23 ловного мозга в перивентрикулярной зоне и области семиовальных центров (лейкоараиозис) по сравнению с группой больных, страдающих пресенильной БА. В зарубежной литературе (S. Fontain, A. Nordberg, 1996) приводится ряд линейных параметров КТ/МРТ, которые также имеют диагностическую значимость для отграничения БА от возрастных изменений: 1) увеличенное по сравнению с возрастной нормой межкрючковое (interuncal) расстояние; 2) расширение перигиппокампальных щелей; 5) уменьшение объема гиппокамп. Последний признается одним из ранних диагностических признаков. Указывают также на диагностическую значимость методов, позволяющих получить функциональные характеристики мозговых структур. Среди наиболее значимых параметров приводят следующие: 1) билатеральное уменьшение кровотока в височнотеменных отделах коры, по данным SPECT; 2) атрофия височных долей и уменьшение кровотока в височно-теменных отделах коры, по данным КГ и SPECT. Нейрофизиологические исследования. Нейрофизиологические исследования занимают относительно менее значимое место среди неинвазивных методов диагностической оценки больных деменциями альцгеймеровского типа. Электроэнцефалографическое (ЭЭГ) исследование. Диагностическая ценность указанных выше ЭЭГ-изменений неоднозначна. По мнению большинства специалистов, наибольшей диагностической информативностью обладает такой признак, как нарастание медленно-волновой активности, степень его диагностической значимости колеблется от 68 до 91 %. ЭЭГ-картирование — метод компьютерного анализа и отображения пространственной организации электрической активности головного мозга (топографическое ЭЭГ-картирование). Применение ЭЭГ-картирования при проспективном исследовании когорты больных с деменциями альцгеймеровского типа показало, что значительное усиление медленно-волновой и особенно Д-активности является тем ЭЭГ-параметром, который надежно коррелирует с диагнозом деменции альцгеймеровского типа (А.Ф. Изнак и соавт, 1991;1999) 24 Лечение В последнее десятилетие предпринимались попытки целенаправленного воздействия как на уже известные звенья патогенеза нейродегенеративного процесса, лежащего в основе БА, так и на последствия тех дисфункций, которые возникают на клеточном и молекулярном уровне в ходе его развития. Это привело к разработке нескольких основных направлений патогенетической терапии БА. Наиболее хорошо разработанными из них являются следующие: 1) компенсаторная (заместительная) терапия, направленная на преодоление нейротрансмиттерного дефицита в различных нейрональных системах, которые в большей или меньшей степени страдают при БА; 2) нейропротективная терапия, способствующая повышению жизнеспособности ("выживаемости") нейронов и нейрональной пластичности; 3) вазоактивная терапия; 4) противовоспалительная терапия; 5) гормональная терапия. Основные направления в разработке фармакологических методов лечения БА связаны с попытками коррекции холинергического дефицита. К настоящему времени установлено, что в развитии когнитивных дисфункций, а позднее и тотального слабоумия — основного клинического проявления БА — важную роль играет дефицит центрального ацетилхолина. Показано, что выраженность холинергических нарушений коррелирует со степенью деменции, гибелью нейронов, числом сенильных бляшек и нейрофибриллярных клубков - основных морфологических признаков БА. Последние экспериментальные данные доказали, кроме того, что дефицит центральных холинергических систем может способствовать отложению в веществе головного мозга патологического белка рамилоида, обладающего нейротоксическими свойствами. Поэтому именно холинергическая гипотеза патогенеза БА положена в основу разработки заместительной патогенетической терапии БА холиномиметическими средствами. Указанные вещества могут действовать различными путями. Во-первых, путем повышения синтеза и 25 выхода ацетилхолина под влиянием увеличения содержания в организме его предшественников (холин, лецитин). Во-вторых, вторжением в синапс или рецепторную сеть (ингибиторы ацетилхолинэстеразы (АХЭ), мускариновые агонисты). Однако предшественники ацетилхолина, как и ингибитор ацетилхолинэстеразы первого поколения физостигмин, не оправдали терапевтических ожиданий либо в связи с недоказанной клинической эффективностью, либо из-за тяжелых побочных эффектов. Столь же серьезное побочное действие оказывает такрин, также относящийся к классу ингибиторов АХЭ. Несмотря на полученные доказательства терапевтической эффективности, его клиническое применение ограничено из-за гепатотоксичности. При лечении такрином у 25-40% больных отмечается повышение активности печеночных трансаминаз, которое зависит от дозы препарата. В начале 80-х годов был синтезирован, а с 1990 г. разрешен к применению при БА отечественный препарат амиридин, являющийся, как и такрин, ингибитором АХЭ. Клинические испытания амиридина доказали его безопасность и эффективность в клинической практике. Положительный эффект в отношении когнитивного функционирования был отмечен более чем у половины больных. Применение препарата сопровождается повышением спонтанной активности пациентов и улучшением их повседневного функционирования. Выраженное и умеренное улучшение наблюдалось почти в 2 раза чаще при высоких (80 мг), а не при низких (20 мг) дозах амиридина. По даным Е.Е. Букатиной и соавт., при длительном (в течение года) лечении амиридином наблюдается снижение темпа прогрессирования слабоумия. В отечественных исследованиях было установлено отсутствие гепатотоксического действия препарата при применении его в дозе 60-80 мг/сут. Тем не менее, применение препарата требует контроля за частотой сердечных сокращений в связи с его способностью вызывать брадикардию. Дальнейшие исследования показали, что амиридин наряду с активностью АХЭ обладает способностью блокировать калиевые каналы и воздействует на постсинаптическую передачу нервного импульса, увеличивая активность мхолинорецепторов, а также оказывает влияние на катехоламиновую 26 систему (Ю.В. Буров и соавт., 1993). Указанные обстоятельства позволяют говорить о полимодальном действии препарата, что и определяет перспективность его применения при лечении БА. Представителем нового поколения ингибиторов АХЭ является псевдообратимый ингибитор АХЭ карбаматного типа ривастигмин и обратимый ингибитор АХЭ-производное пиперидина — донепезил. По данным отечественной и зарубежной литературы (R. Anand, G. Gharabawi, 1996), при приеме указанных препаратов улучшение когнитивных функций происходит уже на протяжении 1-го месяца терапии. Отмечается уменьшение как собственно интеллектуально-мнестических, так и в ряде случаев афатоапрактических нарушений. Рекомендуется применение ривастиг-мина в дозе от 3 до 12 мг (с постепенным повышением дозы в течение 2 мес). Доза донепезила составляет 5-10 мг/сут. Рекомендуемая продолжительность лечения 6 мес. К настоящему времени оба препарата зарекомендовали себя в клинической практике как безопасные и эффективные. Можно отметить дозозависимый эффект указанных препаратов, а также наибольшую их эффективность у больных с относительно более сохранными высшими психическими функциями. Установлено, что улучшение состояния больных происходит на протяжении всего периода приема препаратов и сохраняется на достигнутом уровне, по крайней мере, в течение месяца после отмены. Все же использование упомянутых средств требует контроля за соматическим состоянием, особенно у пациентов с атеросклеротическим кардиосклерозом. Ривастигмин рекомендуют назначать до достижения пациентом максимально переносимой дозы, что сопровождается появлением побочных эффектов (тошноты, слабости, головокружения и др.), которые исчезают при уменьшении дозировки препарата. Особое место в ряду лекарственных средств, направленных на усиление центральной холинергической активности, занимает холина альфасцерат, одно из производных холина. При поступлении в организм он превращается в метаболически активную форму холина фосфорилхолин, который обогащает холинергические синапсы, тем самым, увеличивая синтез ацетилхолина. Кроме того, холина альфасцерат участвует в мембранном фосфолипидном и 27 глицеролипидном синтезе, улучшая тем самым функциональное состояние клеточных мембран. Таким образом, холина альфасцерат может быть отнесен, как к средствам заместительной, так и протективной терапии. Клинические исследования холина альфасцерата показали, что полугодовой курс терапии холином альфасцератом оказывает терапевтическое воздействие на когнитивное функционирование больных. Однако действие препарата оказалось менее отчетливым по отношению к повседневному функционированию больных. Безопасность холина альфасцерата, применявшегося в суточной дозе 1200 мг в течение 3 мес., подтверждена отсутствием побочных эффектов и осложнений терапии. Помимо холинергического дефицита, который является наиболее ранним и выраженным проявлением БА, установлены также недостаточность других нейротрансмиттерных систем, в частности, серотонинергической, глутаматергической, а также нарушение активности моноаминоксидазы типа В (H. Feldman, S. Gracon, 1996). На коррекцию указанных видов нейротрансмиттерной недостаточности направлены другие виды заместительной терапии. Частота депрессивных нарушений (особенно на ранних этапах болезни) и данные о серотонинергической недостаточности при БА привели к попыткам применения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, в частности циталопрама. Проведенное в скандинавских странах, мультицентровое исследование этого препарата (C.G. Gottfries, 1993) обнаружило достоверное улучшение в эмоциональной сфере, уменьшение тревоги и проявлений спутанности и небольшое, уменьшение поведенческих симптомов при деменции альцгеймеровского типа. Мемантин — модулятор глутаматергической системы, которая играет важную роль в процессах обучения и памяти, успешно прошел клинические испытания в России и был рекомендован к регистрации и клиническому применению. Препарат применяется в суточной дозе 20 мг, разделенной на 2 приема. Наилучшие результаты дает его применение у больных с мягкой и умеренной деменцией альцгеймеровского типа. Курс лечения составляет не менее 2 мес. Было установлено несомненное положительное действие пре28 парата на память и другие интеллектуальные функции, а также на коррекцию эмоциональных и моторных нарушений у больных. Кроме того, отмечено повышение уровня спонтанной активности, улучшение концентрации внимания и увеличение темпа деятельности. Поведение больных становилось более мотивированным и организованным. Установлены хорошая переносимость препарата и отсутствие серьезных побочных эффектов. По данным B. Winblad и N. Poritis, мемантин (в дозе 15 мг) улучшает поведенческие функции даже у пациентов с тяжелой деменцией. Протективная терапия направлена на сохранение и повышение жизнеспособности (выживаемости) нейронов. Она включает терапию ноотропами, антиоксидантами и препаратами, обладающими нейротрофическими свойствами. Использование ноотропов пирацетама, пиридитола — препаратов, улучшающих церебральный метаболизм, не дало достоверных позитивных результатов при лечении больных, страдающих деменцией альцгеймеровского типа. Применение больших доз этих препаратов нередко приводит после кратковременного улучшения когнитивных функций к быстрому прогрессированию деменции. Этот эффект объясняется нейротрансмиттерным истощением холинергических структур после их чрезмерной стимуляции большими дозами упомянутых препаратов. В настоящее время можно считать установленным, что в развитие нейрональной дегенерации при БА вносят вклад различные церебральные динамические процессы, в первую очередь феномен селективной ранимости нейронов, особенно гиппокампального региона, поскольку при БА именно эти структуры всегда поражаются первыми. Противодействие этому процессу оказывает нейрональная пластичность, вследствие чего на начальном этапе заболевание не проявляет себя на клиническом уровне. И наконец, в развитие нейродегенеративного процесса вносит вклад феномен иерархической динамики распространения нейродегенеративного процесса. Предполагают, что гибель наиболее ранимых нейрональных популяций приводит к нарушению снабжения нейротрофическими факторами других нейронов, связанных с погибшими, 29 вследствие чего возникает процесс нейрофибриллярной дегенерации (K.L. Yamada и соавт., 1997). Поэтому новые направления патогенетической терапии БА, основанные на современной концепции нейропротекции, связаны с созданием препаратов, содержащих нейротрофины. Все же, несмотря на значительные экспериментальные достижения в этой области, до сих пор еще нет доступного для периферического введения и проникающего через гематоэнцефалический барьер препарата, содержащего фактор роста нервной ткани (ФРН). Однако существует препарат с нейротрофическими свойствами церебролизин, который применялся в неврологии в течение ряда лет для лечения инсульта и других форм церебрально-сосудистой патологии. Установленные в независимых исследованиях нейротрофические эффекты церебролизина вызвали новый интерес к нему. В последние годы в серии экспериментальных работ было убедительно доказано, что церебролизин, состоящий из биологически активных нейропептидов с низкой молекулярной массой, оказывает мультимодальное органоспецифическое действие на головной мозг. Он регулирует мозговой метаболизм, обладает нейропротективными свойствами и уникальной нейронспецифической активностью, сходной с активностью ФРН. В отличие от ФРН, крупные молекулы которого не проникают через гематоэнцефалический барьер, олигопептиды церебролизина легко преодолевают его и оказывают, таким образом, непосредственное воздействие на нейрональные и синаптические системы головного мозга в условиях периферического введения препарата. Независимые клинические исследования, проведенные в разных странах мира (в том числе двойные слепые испытания), доказали эффективность препарата для лечения БА при внутривенном введении 20-30 мл препарата, а также показали отсутствие каких-либо побочных эффектов при его введении в течение месячного курса терапии. Выполненная в Центре по изучению болезни Альцгеймера НЦПЗ РАМН серия клинических испытаний (в том числе в условиях двойного слепого плацебоконтролируемого исследования) подтвердила несомненную клиническую эффективность препарата при лечении больных с мягкой и умеренной ста30 диями деменции и безопасность его применения (Н.П. Герасимов, 2000). Препарат в дозе 20-30 мл ежедневно вводили внутривенно капельно в 100-150 мл физиологического раствора в течение 5 дней в неделю (с последующим 2-дневным перерывом) на протяжении 4 нед. Выводы о клинической эффективности лечения церебролизином основаны на статистическом анализе показателей, оценивающих как память и когнитивные функции, так и повседневное функционирование больных. Статистически достоверные результаты получены по трем различным оценочным шкалам и нейропсихологическим тестам, а также по оценке общего поведенческого эффекта и расширения возможностей повседневного функционирования больных. Важно отметить, что достигнутое в процессе терапии улучшение по большинству показателей сохранялось, хотя и на сниженном уровне спустя 2-3 мес., а по данным M.Wmdisch (1992), даже через полгода после окончания курса терапии церебролизином. К числу принципиально новых нейропротекторов относится пропентофиллин-производное ксантина, дающий иные фармакологические эффекты по сравнению с другими производными ксантина (теофиллин, пентоксифиллин). Он был разработан для лечения деменции альцгеймеровского типа и сосудистой деменции как нейропротективный модулятор патологической активности микроглиальных клеток. Он подавляет нейротоксические эффекты последних и восстанавливает нарушенную при БА способность астроцитов продуцировать ФРН. Пропентофиллин повышает концентрацию внеклеточного аденозина посредством ингибирования освобождения эксайтотоксичных аминокислот. Анализ данных мультицентрового европейского клинического исследования показал, что пропентофиллин при длительном применении (6 мес.) предотвращает нарастание тяжести слабоумия у больных с начальной и умеренно выраженной деменцией альцгеймеровского типа, что подтверждается достоверным улучшением по ряду (но не по всем) когнитивных и поведенческих шкал (S. Noble, A. Wagstaff, 1997). Отмечена также его хорошая переносимость и безопасность применения у пожилых больных. 31 К новому поколению нейропротекторов, которые предложены для лечения БА, относятся блокаторы кальциевых каналов, антагонисты NMDA-рецепторов, антиоксиданты, лазароиды (21аминостероиды), блокаторы ферментов, стабильные аналоги эндогенных нейротрофинов и факторы роста, полученные методами рекомбинантных ДНК Терапевтическое изучение большинства этих препаратов еще продолжается. Достоверные данные о терапевтических эффектах вазоактивных средств при БА до последнего времени отсутствовали, хотя попытки применения различных вазоактивных препаратов (в основном вазодилататоров) предпринимались неоднократно, а один из них эрголоид мезилат был официально рекомендован в США для лечения БА. Однако его терапевтическая эффективность при лечении БА позднее была подвергнута сомнению по результатам двойных слепых плацебоконтролируемых исследований. Нейропротекторное и вазоактивное действие полусинтетического производного спорыньи ницерголина при первично-дегенеративных деменциях было впервые установлено еще в 1985 г. Препарат обладает мультимодальной активностью. Ницерголин действует как антагонист дофаминергических пресинаптических рецепторов, увеличивая дофаминергическую передачу, регулирует поглощение глюкозы, утилизацию и биосинтез белков, блокирует агрегацию тромбоцитов и увеличивает пластичность эритроцитов. Сообщалось, что ницерголин является нейротрансмиттером с холинергической активностью и оказывает нейропротективное действие. P.L. Canonico (1995) установил, что ницерголин блокирует развитие апоптоза (программируемой смерти клетки). Двойное слепое исследование клинической эффективности сермиона показало статистически достоверное улучшение состояния больных по показателям трех различных оценочных шкал после 6- и 12-месячного приема препарата (A. Battaglia и соавт., 1995). У больных улучшались мнестикоинтеллектуальные функции и возможности повседневной деятельности. В дозе от 30 до 60 мг в день препарат не вызывает серьезных побочных эффектов, хотя гипотония является противопоказанием к его назначению. Авторы связывают терапевтическое дей32 ствие ницерголина при БА с его способностью увеличивать мозговой кровоток и улучшать церебральный энергетический метаболизм. Противовоспалительная терапия нестероидными противовоспалительными средствами. Этот подход находится еще в стадии изучения. Основанием к разработке такого вида терапии послужили эпидемиологические данные, свидетельствующие о том, что лица, длительно получавшие негормональную противовоспалительную терапию, достоверно реже заболевают БА. Имеются, кроме того, исследовательские данные о возможном вовлечении иммунных и воспалительных процессов в нейрональное повреждение при БА, хотя и не ясно, играют ли они роль первичного механизма или являются ответом на происходящие патологические изменения, в частности связанные с гиперпродукцией (3-амилоида. Уже проведенное небольшое клиническое испытание индометацина показало, что у больных, получавших его в течение 6 мес., отмечалась стабилизация состояния, тогда как в группе больных, получавших плацебо, за этот период отмечено ухудшение по ряду параметров (J. Rogers, 1997). Гормональная (эстрогенная) терапия начала разрабатываться как средство первичной и вторичной профилактики БА после того, как популяционные эпидемиологические исследования обнаружили связь между применением длительной заместительной эстрогенной терапии (после гистерэктомии или в постменопаузе) и снижением риска заболевания деменцией альцгеймеровского типа. Однако эффективность и безопасность такой терапии нуждается в тщательном контроле, поскольку эстрогены повышают риск развития онкологических заболеваний. В настоящее время разработан новый препарат ралоксифен — селективный модулятор эстрогенных рецепторов, который обладает всеми свойствами эстрогенов, но лишен нежелательных эффектов последнего. Клинические исследования безопасности и эффективности терапии эстрогенами и эстрогеноподобными препаратами при БА пока еще не завершены. Антиамилоидные стратегии терапии, ориентированные на ключевой патогенетический механизм БА — аномальный амилоидогенез, в настоящее время находятся еще в стадии разработки. Они разви33 ваются по двум основным направлениям. Первое из них направлено на нейтрализацию нейротоксических свойств р-амилоидных агрегированных отложений посредством введения специальных лигандов или протеаз. Установлено, что (3-амилоидные агрегаты проявляют свои нейротоксические свойства через различные биохимические механизмы, в частности за счет усиления окислительного стресса, нарушения гомеостаза внутриклеточного кальция и/или усиления (через систему глутаматных рецепторов) эксайтотоксйческого действия нейромедиаторных аминокислот, приводящих к усилению процесса апоптоза. Таким образом, подавление каждого из названных механизмов направлено на ингибирование нейротоксического действия р-амилоида. Второе направление разработки антиамилоидных стратегий терапии — снижение продукции р-амилоида находится пока в стадии экспериментальных исследований. 34 Тестовый контроль Выберите один или несколько правильных ответов Вопросы 1. Болезнь Альцгеймера А. относится к группе дегенеративных заболеваний головного мозга Б. развивается в молодом возрасте В. проявляется агнозией, апраксией, афазией Г. проявляется центральным гемипарезом Д. часто сопровождается эпилептическими припадками 2. Обязательными признаками деменции являются А. нарушение памяти Б. расстройство сознания В. нарушение нескольких когнитивных функций Г. необратимый характер когнитивных нарушений Д. органическое поражение головного мозга 3. Основные методы диагностики болезни Альцгеймера А. МРТ головного мозга Б. транскраниальная доплерография В. нейропсихологическое обследование Г. эхоэнцефалоскопия Д. электромиография 4. Патогенетические механизмы дисциркуляторной энцефалопатии А. хроническая ишемия головного мозга Б. повторные острые нарушения мозгового кровообращения В. наследственная дегенерация нейронов Г. нарушение продукции цереброспинальной жидкости Д. повышение внутричерепного давления 5. Проявление начальной стадии болезни Альцгеймера А. моторная афазия Б. нарушение памяти на текущие события В. недержание мочи Г. недостаточность номинативной функции речи (трудности называния предметов) 35 Д. нарушение походки 6. Для болезни Альцгеймера характерны А. прогрессирующее нарушение памяти Б. расстройства праксиса и гнозиса В. амнестическая афазия Г. мозжечковая атаксия Д. гемианопсия 7. Для сосудистой деменции типичны А. инсульт в анамнезе Б. псевдобульбарный синдром В. тремор головы Г. апраксия ходьбы Д. корсаковский синдром 8. Для дисциркуляторной энцефалопатии III стадии характерны А. вертикальный парез взора Б. деменция В. недержание мочи Г. скандированная речь Д. псевдобульбарный синдром 9. Причины деменции А. дегенеративные заболевания головного мозга Б. повторные инсульты В. ревматоидный полиартрит Г. сирингомиелия Д. дефицит витамина В12 10. В терапии болезни Альцгеймера эффективны А. Ацетилхолинергические Б. дофаминергические В. глутаматергические Г. серотонинергические Д. норадренергические средства 11. В патофизиологии болезни Альцгеймера наиболее важную роль играет А. дофаминергическая недостаточность Б. серотонинергическая недостаточность 36 В. ацетилхолинергическая недостаточность Г. норадренергическая недостаточность Д. норадренергическая активация 12. Самая частая причина деменции А. болезнь Альцгеймера Б. сосудистая деменция В. рассеянный склероз Г. болезнь Паркинсона Д. болезнь Генингтона 13. Причины обратимой деменции А. травматическая внутричерепная гематома Б. нормотензивная гидроцефалия В. дефицит витамина В12 Г. болезнь Альцгеймера Д. фронто-темпоральная деменция 14. Необратимые деменции А. хорея Гентингтона Б. болезнь Вильсона-Коновалова В. деменция с тельцами Леви Г. опухоль головного мозга Д. болезнь Паркинсона 15. Деменция при болезни Паркинсона А. возникает на ранних стадиях заболевания Б. связана с приемом агонистов дофаминергических рецепторов В. проявляется нарушениями памяти, внимания и замедленностью мышления Г. чаще отмечается в молодом возрасте Д. характеризуется отсутствием первичных нарушений праксиса, гнозиса и речи 37 Ответы 1БВ 11В 2АД 12А 3Б 13АБВ 4Б 14АВД 5БГД 15ВД 6АВ 7А 8В 9АВГ 10 АВД ЛИТЕРАТУРА Основная 1. Национальное руководство /под редакцией Е.И.Гусева., А.Н.Коновалова, В.И.Скворцовой, А.Б.Гехт./ - М.: Гэотар-Мед, 2009.-1040 с. /Серия национальное руководство/ 2. Гаврилова С.И., Жариков ГА. Галантамин (реминил) в лечении болезни Альцгеймера и сосудистой деменции. //Ж. нев-рол. и психиатр. -2005. -№. 12. -с. 59-65. 3. Дамулин И.В. Новая нейропротективная и терапевтическая стратегия при деменциях: антагонист NMDA-рецепторов Акатинол Мемантин. //Русск. мед. журн. -2005. -Т. 9, №25. -с. 1178-1182. 4. Дамулин И.В. Болезнь Альцгеймера и сосудистая деменция. Под ред. Н.Н. Яхно. -М., 2005. -85 с. 5. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Нарушения памяти. -М.: ГэотарМед, 2005.-160с. Дополнительная: 6. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. Десятый пересмотр. (МКБ-10). Т. 1 (часть 1). -Женева: ВОЗ, 1995. -С. 315, 510-511. 38