БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ СЕЛЕНСОДЕРЖАЩИХ

БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ СЕЛЕНСОДЕРЖАЩИХ СОЕДИНЕНИЙ И
ИХ ИСПЫТАНИЕ В КАЧЕСТВЕ РАНОЗАЖИВЛЯЮЩИХ ПРЕПАРАТОВ
Дмитриенко Т.Г., Демидов А.А.
ФГБОУ ВПО «Cаратовский государственный технический университет имени
Гагарина Ю.А.» г. Саратов, Россия
[email protected]
В последнее время интенсивно изучается роль селена в биохимических процессах,
протекающих в живых организмах, поскольку он является необходимым ультрамикроэлементом, входящим в состав ферментов, участвующих в окислительных
реакциях [1]. Особенный интерес вызывают органические соединения селена –
селенопиран и соли селенопирилия [2,3].
Недостаток селена в кормах резко снижает продуктивность животных. Общеизвестна связь между селенистой недостаточностью и авитаминозом Е. В последние
годы найдена взаимосвязь в организмах человека и животных между селеном и
другими микроэлементами, такими как: цинк, иод, медь и др. [4]. Установлено, что
селен влияет на эффективность действия не только витамина Е [5] но и многих других:
А, В6, С и др. [6].
Прослежено соотношение серы и селена в рационе животных и их влияние на
микрофлору желудка. Существуют некоторые важные различия в обмене серы и
селена. Хотя в некоторых случаях один элемент может заменять другой или, во всяком
случае, снижать его потребность, для нормального обмена веществ необходимы оба
элемента, поэтому они являются незаменимыми пищевыми компонентами [7-9]
Наиболее значимая биологическая функция селена в организме человека, животных и
птиц состоит в обеспечении эффективной работы защитной антиоксидантной системы
организма. Он участвует в функционировании глутатионпероксидазы, разрушающей
перекись водорода и липоперекиси, тем самым предохраняя клеточные мембраны от
окислительной деструкции [10].
Несомненный интерес к селеноорганическим соединениям обусловлен так же
применением различных селенсодержащих препаратов в качестве пищевых добавок.
Следует отметить, что большинство известных селеноор-ганических соединений
токсичны. Неорганические соединения селена, как правило, еще более токсичны.
Поэтому одним из направлений органического и электрохимических синтезов является
поиск более активных и менее токсичных соединений, таких как соли селенопирилия,
селеноксантилия, селенопираны и другие [10-13]).
Было показано, что бис-(бензоилметил)селенид способен реагировать со
свободными радикалами с образованием относительно устойчивых продук-тов
реакции. Из приведенных данных можно сделать вывод о том, что указанный препарат
будет пассивировать перекисное окисление липидов.
Изученные аспекты биологического действия селеноорганических соединений
позволяют выяснить вероятный механизм антибактериального и антиоксидантного
действия изучаемых материалов, что позволит синтезировать новые более эффективные малотоксичные антибактериальные препараты. Рассмотрена возможность применения данных материалов в составе биосовместимых покрытий медицинских
имплантатов.
Несомненно, актуальной и малоизученной проблемой является обоснование
возможности наружного и внутритканевого применения селенсодержащих органических материалов. Появляется необходимость в изучении действия селеноорганических
соединений на биологические системы, в первую очередь на бактериальные клетки,
поскольку микроорганизмы являются естественным биологическим барьером на пути
соединений селена, которые могут подвергаться превращениям в желудочно-кишечном
тракте с участием микрофлоры кишечника и оказывать на микрофлору антибактериальное действие. Следует отметить, что клетки бактерий являются наиболее
простыми и надежными биологическими системами для исследования механизма
действия селенорганических соединений.
Цель данной работы –
исследование особенностей синтеза и медикобиологических свойств селенсодержащих соединений, в том числе их бактерицидного
потенциала, а также перспектив применения в имплантологии.
В качестве объектов исследования были использованы:
1,5-дифенил-3,3-дихлор-3-селенапентандион – 1,
Хлорид 2,4,6- трипараметоксифенилселенопирилия – 2,
9-парахлорфенил-симм.-октагидроселеноксантен – 3,
9-парафторфенил-симм.-октагидроселеноксантен – 4,
9-фенил-1 -оксопергидроселеноксантен – 5.
Для применения 1,5-дифенил-3-селенапентандиона-1,5 и хлорсодержащих 1,5дикетонов в качестве препаратов для лечения ожогов необходимо было испытать его
действие на животных, которые имели обожженные участки кожи. В качестве объекта
исследования были взяты беспородные белые мыши-самцы со средней массой 20 г.
Для проведения опытов по принципу аналогов из беспородных белых
мышей-самцов были сформированы четыре опытные и одна контрольная группы
животных. Первая группа белых мышей была контрольной, им после ожога наносилась
повязка с мазью "Левомеколь ".
На следующей день после нанесения ожога у мышей контрольной
группы отмечалась вялость, сильная заторможенность. Рана покрылась плотным
ожоговым струпом. Площадь поверхности ожога составила 1,7 см2. Смерть наступила
на 3-й день экперимента. Таким образом, применяемая для лечения ожогов мазь
"Левомеколь" не оказывает достаточно эффективного влияния на процесс заживления
ран.
Для изучения свойства препаратов 1,5-дифенил-3,3-дихлор-3-селенапентадиона1,5 (ДАФС-25) и 1,5-ди-(п-хлорфенил)-3-селенапентан-диона-1,5 нивелировать эффект,
вызванный контактным ожогом, сформи-ровали 4 опытные группы.
Животным первой опытной группы наносился контактный ожог III степени.
Затем через 1 час эксперимента перрорально вводили препарат ДАФС-25,
растворенный в соответствующем объеме масла (800 мкг/кг). После этого на рану
накладывалась чистая сухая марля и перевязка не проводилась, по мере
заживления ожога марля отваливалась сама. На следующий день после нанесения
ожога у мышей первой опытной группы отмечалась вялость, заторможенность,
затруднение дыхания. Площадь поверхности ожога составила 1,7см2. На 3-й день
эксперимента рана покрылась ожоговым струпом и наступила смерть.
Животным второй опытной группы наносился контактный ожог III степени, а на
перевязках накладывалась повязка с препаратом 1,5 – дифенил-3-селенапентандиона1,5. У этих животных на следующий день после нанесения ожога наблюдалась
относительная бодрость. Рана покрылась тонким ожоговым струпом. На 3-й день
эксперимента вокруг раны хорошо была видна краевая эпителизация. Площадь
поверхности ожога составила 1,4 см2. На 4-й день эксперимента наступила смерть.
Животным третьей опытной группы, в количестве 5 мышей самцов
наносился контактный ожог III степени. Затем через 1 час эксперимента перорально
вводили препарат 5-ди-(п-хлорфенил)-3-селенапентандион-1,5, растворенный в
соответствующем объеме масла (800 мкг/кг). У мышей третьей опытной группы
отмечалась вялость, заторможенность, рана покрылась ожоговым струпом. Площадь
поверхности ожога составила 1,6 см2. На 2-й день эксперимента наступила смерть.
Животным четвёртой опытной группы в количестве 5 мышей самцов наносился
контактный ожог III степени, а на перевязках наносилась повязка с препаратом 5-ди-(пхлорфенил)-3-селенапентандиона-1,5. У этих животных на следующей день после
нанесения ожога наблюдалась заторможенность, затруднение дыхания, на ране вздулся
пузырь, заполненный темной жидкостью. На 3-й день эксперимента наступила смерть,
на ране хорошо был заметен тонкий ожоговый струп. Отмечалось начало краевой
эпителизации. Площадь поверхности ожога составила 1,5 см2.
Таким образом, применение селеноорганических препаратов ДАФС-25 и 5-ди-(пхлорфенил)-3-селенапентандиона-1,5 с нанесением на ожоговую поверхность положительно влияет на заживление кожи беспородных белых мышей-самцов. Однако при
перроральном использовании этих препаратов положительных результатов не
наблюдалось.
Нами также проведены исследования бактерицидной активности некоторых
селеноорганических соединений.
Следует отметить, что вероятность критерия соответствия для исследуемых
соединений при концентрациях 10-5 - 10-4 моль/л была больше 0,75 в случае клеток
Е.соli С-600 и К-12, что указывает на отсутствие выраженного цитотоксического
действия изученных селеноорганических соединений. Таким образом, для Е.соli НВ101 достоверно обнаруживается антибактериальное действие препаратов 2, 3, 5 при
концентрациях 10-2 - 10-5 М и соединения 4 при концентрациях 10-2 - 10-4 М. Для
штаммов Е.соli С-600 антибактериальным действием обладали соединения: 2 при
концентрациях 10-2 - 10-4 М; 3, 5 и 4 при концентрации 10-2 М; 1 в концентрациях 10-2 10-4 М. Клетки Е.соli К-12 подвержены антибактериальному действию соединения 2
при концентрациях последнего 10-2 - 10-5 М, соединения 3(10-2 -10-4 М), вещества 5 (10-2
- 10-3 М), соединения 4 (10-2 - 10-4 М), препарата 1 при концентрации 10-2 М.
Таким образом, обнаружена взаимосвязь между строением селеноорганического
соединения и его цитотоксическим действием.
В случае Е.соli К-12 большей активностью обладало соединение 2.
Антибактериальная активность соединений 3 и 4 на всех клетках Е.соli НВ101, С-600, и К-12 отличалась незначительно и была низкой.
Можно предположить, что различия в цитотоксическом действии
соединений 2 и 5 на разные штаммы Е.соli зависит от строения клеточной
стенки и от возможности проникновения внутрь клетки. Обнаруженная
цитотоксическая активность соединений селеноксантилия и селенопирилия
предполагает разработку новых препаратов, которые обладали бы выражен-ными
антибактериальными свойствами и были бы лишены факторов мутагенности.
Выводы
Обнаружено,
что
1,5-дифенил-3,3-дихлор-3-селенапентандион
обладает
ранозаживляющими свойствами и особенно эффективен при наружном применении, в
частности при лечении ожогов различной степени. Установлено также, что данный
препарат обладает выраженным бактерицидным эффектом. На основании изложенного
можно сделать вывод, что селенсодержащие вещества, в частности 1,5-дифенил-3,3дихлор-3-селенапентандион, перспективен для применения в составе покрытий
медицинских имплантатов с целью улучшения их функциональных характеристик.
Однако необходимо проведение комплексных физико-химических и медикобиологических исследований с целью установления безопасной и эффективной
концентрации препарата в составе покрытия эндопротеза, отсутствия токсичности
полученных композиционных материалов и их остеоинтеграционного потенциала.
Изученные аспекты биологического действия селеноорганических соединений
позволяют выяснить вероятный механизм антибактериального, а также антиоксидант-
ного действия изучаемых соединений, что позволит синтезировать новые более
эффективные малотоксичные антибактериальные препараты.
Литература
1. Сучков М.А. Синтез и реакции селенопиранов, солей селенопирилия и селенофенов:
дис. … канд. хим. наук: 02.00.03/ Сучков Михаил Александрович. – Саратов, 2000. 172 c.
2. Смушкин М.И. Изучение реакций окисления 4Н-селенопиранов и их изоэлектронных
аналогов: дис . . . . канд. хим. наук: 02.00.03/Cмушкин Михаил Иванович. - Саратов,
1997. - 125 с.
3. Ермаков В.В. Биологическое значение селена/ В.В. Ермаков, В.В. Ковальский - М.:
Наука, 1974. – 298 c.
4. Arthur J.R. The role of selenium in thyroid hormone metabolism and effect of selenium
difeciency on thy roid hormon and iodine methabolism/ J.R. Arthur, F. Nicol, G.J. Bechett //
Biol. Trance. Elem. Res.- 1992.- V. 34, Nо. 3. - P. 321 - 325.
5. Organic Selenium compounds: their chemistry and biology/ New York. - Wiley-interci.1973. – 1188 p.
6. Neve J. Selenium/ J. Neve, P. Therond // Oligoelem. Med. Biol. - 1991.- P.425-457.
7. Whanger P.D. Sulfur-Selenium relationships in animal nutrition// Sulfur Inst. S. – 1970. V.6, No.3. - P.6 -10.
8. Parizek J. The detoxifyning effects of selenium. Interrelatins between compounds of
selenium and certain metals/ J. Parizek, J. Ostandlova, A. Babieky, J. Benes // Newer trace
elements in nutrition, N.Y. Marcel Dekker.Inc. - 1971.- P.85 - 122.
9. Хьюз М. Неорганическая химия биологических процессов –М.: Мир, 1983.- С. 401 402.
10. Дмитриенко Т.Г. Халькогесодержащие органические соединения для
преобразовате-лей энергии и информации. Выбор вида, свойства, способы и технология
их получения: дис….докт.техн.наук: 02.00.05/Дмитриенко Татьяна Геннадьевна. –
Саратов, 2009. -400 c.
11.
Дмитриенко
Т.Г.,
Демидов
А.А.
Медико-биологические
свойства
селеноорганических материалов// Сборник статей Пятнадцатой Международной
научно-практической конференции «Фундаментальные и прикладные исследования,
разработка и применение высоких технологий в промышленности и экономике», 25-26
апреля 2013., Санкт-Петербург, Россия. – С. 221-233.
11. Дмитриенко Т.Г. Перспективы наружного и внутритканевого применения
селенсодер-жащих органических материалов и покрытий в медицине/ Т.Г. Дмитриенко,
Лясникова А.В., Лясников В.Н. // Материалы XVIII научно-технической конференции с
участием зарубежных специалистов «Вакуумная наука и техника». Под ред. д.т.н.,
профессора Д.Б. Быкова. М.: - МИЭМ. – 2011. – С. 233 – 234. (г. Судак, сентябрь 2011
г.).
12. Лясникова А.В., Дмитриенко Т.Г. Биосовместимые материалы и покрытия нового
поколения: особенности получения, наноструктурирование, исследование свойств,
перспективы. – Cаратов «ООО Издательство Научная книга». – 2011. – 220 с.
13. Лясников В.Н., Лясникова А.В., Дмитриенко Т.Г. Материалы и покрытия в
медицинской практике.- Cаратов «ООО Издательство Научная книга». – 2011. – 300 с.