Тема 5. Система цитокинов. Классификация цитокинов

Тема 5. Система цитокинов.
Классификация цитокинов (интерлейкины,
интерфероны, колониестимулирующие факторы, факторы роста, хемокины, факторы
некроза опухоли). Цитокины про- и противовоспалительной природы. Роль цитокинов
Th1 и Th2 клеток в регуляции дифференцировки и репарации в норме и при патологии.
Цитокины и апоптоз. Цитокины в иммунопатогенезе стоматологических заболеваний.
Цитокины – класс полипептидных медиаторов межклеточного взаимодействия,
участвующих в развитии иммунных реакций при внедрении патогенов, а также в
реализации важнейших физиологических функций (воспаление, гемопоэз, эмбриогенез,
регенерация тканей).
Цитокины играют важную роль в реализации, как врожденного, так и адаптивного
иммунитета, осуществляя их взаимосвязь. В настоящее время известно около 200
цитокинов.
Классификации цитокинов на основе биологических эффектов
1.Интерлейкины (ИЛ-1-ИЛ-35) – регуляторные молекулы иммунной системы,
обеспечивающие внутриклеточные взаимодействия и связь иммунной системы с другими
системами организма.
2.Факторы
некроза опухоли
–
цитокины
с
цитотоксическим
и
иммунорегуляторным действием – ФНОα и лимфотоксины (ЛТ).
3. Интерфероны – противовирусные агенты с выраженным иммунорегуляторным
действием. Выделяют интерфероны I типа (ИФα, ИФβ, ИФδ, ИФκ, ИФω, ИФτ),
интерфероны II типа (ИФγ) и интерфероноподобные цитокины.
4.Факторы роста гемопоэтических клеток – факторы роста стволовых клеток
(ИЛ3, ИЛ7, ИЛ11, эритропоэтин, тромбопоэтин, ГМ-КСФ, Г-КСФ, М-КСФ),
регулирующие гемопоэз.
5.Хемокины (СС, СХС (ИЛ8), СХ3С), регулирующие хемотаксис различных
клеток.
6.Факторы роста –
участвуют в регуляции роста, дифференцировки и
функциональных свойств различных тканей (фактор роста фибробластов, фактор роста
эндотелиальных клеток, фактор роста эпидермиса) и трансформирующий фактор роста
(ТФР).
Цитокины не обладают антигенной специфичностью, вырабатываются различными
клетками организма, как правило, в ответ на активирующий стимул. Биологические
эффекты цитокинов опосредуются через высокоспецифичные мембранные рецепторы.
Цитокины формируют цитокиновую сеть. Одни цитокины могут индуцировать синтез
других (каскад).
В сети цитокины могут действовать согласованно (синергизм). Например,
воспалительные реакции стимулируются несколькими цитокинами – ИЛ1, ИЛ6, ФНОα.
Действие цитокинов может быть антагонистическим: ИФγ торомозит выработку IgE.
Клетки-продуценты цитокинов
1.Основные продуценты цитокинов в реакциях врожденного иммунитета –
макрофаги, моноциты, дендритные клетки. После взаимодействия микроорганизмов или
их компонентов с паттерн-распознающими рецепторами (PRR) запускается синтез двух
основных групп цитокинов – провоспалительные цитокины и интерфероны I типа.
Провоспалительные цитокины – ИЛ1, ИЛ6, ИЛ8, ФНОα, хемокины
участвуют в развитии и регуляции воспаления и защищают организм от
бактериальных инфекций.
Интерфероны I типа осуществляют противовирусную защиту за счет того, что:
 блокируют
репликацию
вируса.
Связываются
с
рецепторами
неинфицированных клеток или клеток с началом репродукции вирусов, стимулируют
синтез в них не менее 12 антивирусных белков, тормозящих репликацию вирусной ДНК и
РНК и сборку вирусных частиц;
 активируют функцию NK, осуществляющих лизис зараженных клеток;
 стимулируют презентацию вирусных антигенов антигенпрезентирующими
клетками.
2.В адаптивном иммунитете основные продуценты цитокинов – Т-хелперы,
прежде всего Т-хелперы 1 и 2 типа.
Направление дифференцировки Th0 в Th1 или Th2 в периферических
лимфоидных органах определяется многими факторами, такими как природа антигена,
тип дендритной клетки, набор цитокинов, синтезируемых дендритной клеткой. Так,
ИЛ12 стимулирует образование Th1, а ИЛ4 – Th2.
 Т-хелперы 1 типа (Th1) вырабатывают ИФγ, ИЛ2, ИЛ3, ФНОα, ФНОβ, ГМКСФ, усиливающие клеточно-опосредованный иммунитет цитотоксического типа,
направленный против вирусов, внутриклеточных патогенов и опухолей. Активируют
макрофаги. Избыточная выработка Th1-цитокинов играет важную роль в развитии
аутоиммунных реакций.
 Т-хелперы 2 типа (Th2) дифференцируются под действием ИЛ4, который
синтезируются дендритной клеткой в ответ не поступление аллергенов, гельминтов,
бактерий. Th2 синтезируют типичные для них цитокины (ИЛ4, ИЛ5, ИЛ6, ИЛ10, ИЛ13,
ИЛ21, ИЛ23, ГМ-КСФ), индуцирующие развитие гуморального иммунного ответа. При
избытке ИЛ4, ИЛ5, ИЛ13 развиваются аллергические реакции.
Th1 и Th2 негативно регулируют активность друг друга. ИЛ4 и ИЛ10 подавляют
функцию Th1, а ИФγ угнетает функцию Th2.
 Th17 участвуют в реакциях воспаления и развитии аутоиммунных реакций.
 Tfh-клетки (T-follicular helper) локализованы в В-клеточных фолликулах
регионарных лимфатических узлов. Вырабатывают ИЛ21, стимулирующий развитие Вклеток в антителопродуценты.
 Treg (CD4+ CD25+) – регуляторные клетки, способные подавлять функцию, как
Th1, так и Th2 через синтез ТФРβ и ИЛ10.
Таким образом, многочисленные популяции Т-хелперов крайне важны для запуска
и поддержание иммунного ответа. Нарушение функции тех или иных субпопуляций
лежит в основе большинства патологий иммунной системы, включая иммунодефициты,
аутоиммунные и аллергические заболевания.
3.Клетки соединительной ткани, эпителия, эндотелия секретируют
аутокринные факторы роста (фактор роста фибробластов, эпителиальный фактор роста,
ТФРβ) и цитокины, поддерживающие пролиферацию гемопоэтических клеток (ИЛ7,
ИЛ15).
Характеристика основных цитокинов
 Усиление реакций врожденного иммунитета и воспаления
ИЛ1 синтезируют макрофаги, В-лимфоциты, клетки эндотелия, фибробласты. ИЛ1
стимулирует хемотаксис фагоцитов, вазодилатацию, синтез белков острой фазы,
синтез
проста-гландинов с последующим повышением температуры. Способен увеличивать
пролиферацию и дифференцировку Т- и В-лимфоцитов.
ФНОα синтезируют моноциты/макрофаги. ФНОα усиливает реакции воспаления:
привлекает и активирует нейтрофилы, лимфоциты, NK-клетки в очаг воспаления, повышает
синтез белков острой фазы. Обладает противовирусной и противоопухолевой активностью.
В высокой концентрации вызывает «метаболическое истощение» (кахексию), развитие
ДВС, септический шок.
ИЛ6 синтезируют моноциты/ макрофаги, Т-лимфоциты. Появляется позднее ИЛ1 и
ФНОα на завершающих этапах воспаления. Стимулирует синтез белков острой фазы
воспаления, созревание гемопоэтических клеток, дифференцировку В-лимфоцитов в
плазматические клетки, Т-лимфоцитов – в ЦТЛ. Обладает противовирусной и
противоопухолевой активностью.
ИЛ8 синтезируют моноциты/макрофаги, фибробласты, клетки эндотелия.
Стимулирует хемотаксис нейтрофилов и других клеток в очаг воспаления, увеличивает
выброс активных радикалов кислорода и других биоагрессиных веществ.
 Интерфероны
ИФ𝛂 синтезируют моноциты/макрофаги, В-лимфоциты. Противовирусное и антипролиферативное действие, стимуляция NK-клеток, увеличение синтеза ИЛ12 и Th1.
ИФβ синтезируют фибробласты, эндотелиоциты, макрофаги. Эффект тот же.
ИФγ синтезируют Т-лимфоциты, NK-клетки. Активация моноцитов, макрофагов,
NK-клеток. Усиление образования оксида азота, внутриклеточного киллинга патогенов.
 Усиление реакций адаптивного иммунитета
ИЛ2 синтезируют Т-лимфоциты – Th1 (хелперы 1 типа) и ЦТЛ (Т-киллеры). ИЛ2
стимулирует пролиферацию и активацию Т-клеток, активацию NK.
ИЛ4 синтезируют Th2 (хелперы 2 типа). Стимулирует пролиферацию и активацию
В-лимфоцитов. Увеличивает выработку IgE. Ингибирует клеточный иммунитет.
ИЛ5 синтезируют Th2, активированные тучные клетки. Стимулирует рост и
дифференцировку В-лимфоцитов, увеличивает синтез IgA, IgE,
стимулирует
пролиферацию эозинофилов и выброс ими основного белка.
ИЛ12
вырабатывают
макрофаги,
дендритные
клетки.
Стимулирует
дифференцировку Th1, увеличивает цитотоксичность Т-киллеров, NK-клеток.
ИЛ13 синтезируют Th2. Стимулирует рост и диффренцировку В-лимфоцитов,
способствует увеличению синтеза IgE, IgG4.
ИЛ15
синтезируют
моноциты.
Стимулирует
пролиферацию
и
рост
интраэпителиальных лимфоцитов.
ИЛ16 синтезируют CD8+лимфоциты. Активируют хемотаксис и пролиферацию Тхелперов (CD4+), моноцитов и эозинофилов.
ИЛ17 синтезируют Th17. Усиление продукции ИЛ6, ИЛ8, стимуляция фибробластов.
ИЛ18 синтезируют макрофаги. Индукция выработки ИФγ, активация NK-клеток.
Усиление и созревание клеток-предшественников
ГМ-КСФ
(гранулоцитарно-моноцитарный
колониестимулирующий
фактор)
синтезируют макрофаги, Т-лимфоциты, эндотелий, фибробласты. Стимулирует рост и
дифференцировку клеток-предшественнников моноцитов и нейтрофилов
Г-КСФ
синтезируют
макрофаги,
фибробласты.
Стимулирует
рост
и
дифференцировку предшественников нейтрофилов.
М-КСФ
синтезируют
моноциты,
фибробласты.
Стимулирует
рост
и
дифференцировку предшественников моноцитов.
Цитокины с регуляторной функцией
ИЛ10 синтезируют Th2. Подавляет продукцию цитокинов.
ТФРβ синтезируют Т- и В-лимфоциты, моноциты. Подавляет
провоспалительных цитокинов, стимулирует репаративные процессы.
Хемокины
выработку
ИЛ8 синтезируют моноциты/макрофаги, фибробласты, клетки эндотелия.
Стимулирует хемотаксис нейтрофилов и других клеток в очаг воспаления, увеличивает
выброс активных радикалов кислорода и других биоагрессиных веществ.
RANTES, МСP1 синтезируют моноциты/макрофаги, фибробласты, клетки
эндотелия. Фактор хемотаксиса для эозинофилов и моноцитов.
Цитокины и воспаление. Локальные и системные эффекты цитокинов
Цитокины в зависимости от действия на воспалительный процесс подразделяются на
2 группы – провоспалительные
(ИЛ1, ИЛ6, ФНОα, ИЛ17, ИЛ18) и
противовоспалительные (ИЛ4, ИЛ10, ТФРβ).
На локальном уровне при действии патогенов или повреждающих факторов
формируется типичная воспалительная реакция с ее классическими проявлениями:
развитием отека, покраснения, появлением болевого синдрома. Развитие местной
воспалительной реакции опосредуют нейтрофилы, моноциты, макрофаги, а также клетки
эндотелия и фибробласты.
Первыми на внедрение патогена реагируют дендритные клетки и макрофаги.
Распознавание патогенов и их продуктов происходит с помощью Toll-рецеторов. В
результате передачи сигналов начинается синтез провоспалительных цитокинов и
макрофагах. Одним из ранних эффектов провоспалительных цитокинов является
увеличение экспрессии адгезивных молекул на эндотелиальных клетках и моноцитах, что
приводит к эмиграции этих клеток из крови. В лейкоцитах под действием цитокинов
увеличивается
выработка
кислородных
радикалов,
антимикробных
пептидов.
Увеличивается фагоцитоз, бактерицидная активность макрофагов и нейтрофилов, что
приводит к элиминации патогена.
В то же время провоспалительные цитокины активируют метаболизм
соединительной ткани, стимулируют пролиферацию фибробластов и клеток эпителия, что
важно для заживления. При избыточной секреции провоспалительных цитокинов и
поступлении их в кровь реализуются системные эффекты.
Действие провоспалительных цитокинов на ЦНС. Цитокины действуют на центр
терморегуляции, вызывая повышение температуры, что является эффективной защитной
реакцией организма, поскольку при высокой температуре уменьшается способность
бактерий к размножению, однако увеличивается пролиферативная активность иммунных
клеток. Высокие концентрации цитокинов снижают аппетит, изменяют поведенческие
реакции.
В печени под влиянием цитокинов увеличивается синтез белков острой фазы
воспаления, однако снижается синтез альбумина. При развитии системной воспалительной
реакции наблюдается изменение ионного состава плазмы крови – снижение уровня
железа и цинка. Влияние на кроветворную систему связано с существенной активацией
гемопоэза с увеличением количества лейкоцитов и их функциональной активности. Под
действием цитокинов отмечается увеличение свертываемости крови. Высокие
концентрации цитокинов оказывают влияние на костную и мышечную системы, вызывая
резорбцию костной и хрящевой ткани. Что наблюдается при пародонтите.
Агрессивный цитокиновый ответ при ряде инфекций представляет большую
проблему, нежели сама инфекция. Так у пациентов с молниеносной грамотрицательной
инфекцией развивается сепсис, приводящий к шоку и полиорганной недостаточности.
В
связи с этим исследование регуляции провоспалительных цитокинов и применение
антицитокиновых препаратов имеют большое значение.