МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ПЕРМСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ АКАДЕМИЯ КАФЕДРА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ПЕРМСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ АКАДЕМИЯ
КАФЕДРА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ
КАФЕДРА ФИЗИЧЕСКОЙ И КОЛЛОИДНОЙ ХИМИИ
СВОЙСТВА ВМС И ИХ РАСТВОРОВ.
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ
ТЕХНОЛОГИИ
Методическая разработка для студентов
ПЕРМЬ - 2000
2
Составители:
доценты кафедры фармацевтической технологии:
Л.К. Бабиян, Е.В. Вихарева, В.И. Трухина,
профессор кафедры физической и коллоидной химии В.Л. Гейн,
доцент Т.Е. Рюмина.
Методическая разработка утверждена и рекомендована к изданию Советом
ПГФА (протокол № 11 от 25 мая 2000 года).
3
ОГЛАВЛЕНИЕ
стр.
Введение................................................................................................................
4
Методы получения ВМС........................................................................................
4
Классификация ВМС..............................................................................................
5
Строение и свойства ВМС......................................................................................
6
Фазовые состояния ВМС........................................................................................
7
Взаимодействие ВМС с растворителем.................................................................
7
Факторы, влияющие на набухание и растворение полимеров.............................
9
Свойства растворов ВМС.......................................................................................
9
Нарушение устойчивости растворов ВМС............................................................
11
Применение ВМС в фармации...............................................................................
13
Краткая характеристика отдельных ВМС.............................................................
13
Применение полимеров в качестве тароупаковочных средств............................
19
Заключение.............................................................................................................
20
Литература..............................................................................................................
20
4
ВВЕДЕНИЕ
Высокомолекулярные соединения (ВМС) - это вещества, молекулы которых
состоят из большого числа химически связанных атомов. Такие молекулы
называют макромолекулами. Их молярные массы находятся в пределах 10 4<M<106
г/моль. ВМС могут быть природного происхождения (белки, высшие
полисахариды, пектины, натуральный каучук) или синтетические (пластмассы,
синтетические волокна). Природные ВМС (биополимеры) являются структурной
основой всех живых организмов. Они характеризуются постоянным значением
молярной массы. В отличие от них синтетические полимеры всегда являются
полидисперсными системами, так как состоят из смеси макромолекул, различных
по длине и массе. Поэтому молярная масса таких полимеров представляет собой
среднее значение М. Количественное изменение молярной массы приводит к
качественному скачку - появлению новых свойств полимера.
Высокомолекулярные соединения нашли широкое применение в различных
областях науки и техники, в том числе в фармации и медицине. В этих областях
используются полимеры для изготовления изделий медицинской техники
(инструменты, предметы ухода за больными, материалы и изделия для упаковки
лекарственных средств) в восстановительной хирургии для постоянной или
временной замены пораженных или утраченных органов. Некоторые полимеры
используются в качестве веществ направленного биологического действия
(лекарств или компонентов лекарственных форм и композиций). В этом плане
интерес представляют полимеры, обладающие свойствами продлевать действие
лекарственных веществ в организме (пролонгирование), а также растворы
полимеров, применяющиеся в качестве крови и плазмозаменителей
(поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, декстран, желатин и др.).
Большое значение имеют полимеры в качестве вспомогательных веществ для
создания различных лекарственных форм как безжировые основы паст, мазей и
пластырей (полиэтиленоксид, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон,
различные производные целлюлозы и др.). Полимеры используют для
изготовления оболочек капсул, в которые заключают лекарственные вещества, а
также в качестве покрытий и составных частей таблеток. Модифицированную
целлюлозу применяют для изготовления бинтов, ваты с кровоостанавливающими
свойствами.
Интересны также антимикробные волокна на основе природных полимеров целлюлозы и альгинатов, либо синтетических ВМС ( поливиниловый спирт и др.),
которые способны задерживать рост различных микроорганизмов. Такие волокна
применяются для изготовления перевязочных материалов, специальных масок,
предметов личной гигиены и др. С каждым годом номенклатура полимеров
расширяется. Предлагаемая методическая разработка поможет студентам освоить
этот раздел технологии лекарств.
МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ ВМС
Природные ВМС образуются в процессе биосинтеза в клетках живых
организмов и могут быть выделены с помощью ряда методов (экстракции,
фракционного осаждения) из растительного и животного сырья.
5
В последнее время большое количество ВМС получают синтетическим
путем. Известно два принципиально различающихся метода синтеза ВМС полимеризация и поликонденсация.
ПОЛИМЕРИЗАЦИЯ представляет собой реакцию последовательного
присоединения друг к другу большого числа молекул низкомолекулярных
соединений, которые содержат кратные связи (C=C, C=O, CN, CC и др.) или
циклы. Молекулы, соединяясь, образуют цепи без практического выделения
побочных продуктов, в результате чего элементарные составы исходного
низкомолекулярного соединения (мономера) и образующегося полимера
одинаковы:
nM  (M)n, где
М - молекула низкомолекулярного соединения;
n - число взаимоприсоединяющихся молекул низкомолекулярного соединения;
(М)n - макромолекула, состоящая из n остатков (элементарных звеньев) исходных
молекул низкомолекулярного соединения. При реакции полимеризации имеет
место разрыв одних валентных связей и образование других.
ПОЛИКОНДЕНСАЦИЯ. В основе этого метода лежит реакция конденсации,
являющаяся частным случаем реакции замещения. За счет взаимодействия
большого числа однотипных или различных молекул исходных веществ
образуются молекулы полимеров. Характерным для этого типа реакций , в отличие
от реакций полимеризации, является то, что наряду с образованием
высокомолекулярных продуктов образуются и низкомолекулярные соединения (
вода, аммиак, хлороводород и т. д.). По реакциям этого типа получают полиамиды,
полиэфиры и другие полимерные материалы.
ДРУГИЕ МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ ВМС. Наряду с синтетическими методами
получения ВМС из низкомолекулярных соединений представляет интерес
получение полимеров методом химических превращений. Этот метод состоит в
том, что готовое высокомолекулярное соединение вступает в различные
химические реакции, с помощью которых вводятся новые функциональные
группы, либо имеющиеся функциональные группы превращаются в другие, либо
происходят сшивки готовых макромолекул или деструкция, что придает
полимерам другие свойства.
КЛАССИФИКАЦИЯ ВМС
По пространственной структуре полимеры подразделяют на следующие
группы: линейные, разветвленные и пространственные.
Линейные полимеры построены из длинных одномерных элементов
структуры - отдельных макромолекул или молекулярных блоков. К ним относятся
натуральный каучук, желатин, целлюлоза.
Разветвленные полимеры состоят из цепей с боковыми ответвлениями. Это крахмал (гликоген), амилопектин, дивиниловый каучук и другие.
Пространственные полимеры представляют собой трехмерную сетку,
которая образуется при соединении отрезков цепей химическими связями
(например, фенолформальдегидные смолы). Пространственные полимеры, цепи
6
которых сшиты короткими мостичными связями, например, атомами O или S,
называются сшитыми (резина, эбонит, некоторые акриловые полимеры).
В соответствии с химической природой атомов, входящих в полимерную
цепь макромолекулы, ВМС делятся на гомоцепные, у которых основная цепь
состоит только из атомов одного элемента (например, углерода) и гетероцепные,
имеющие в основной цепи, кроме атомов углерода, и другие элементы (N, O, S, Si).
Например, к гомоцепным (карбоцепным) полимерам относятся полиэтилен,
поливиниловый спирт, а к гетероцепным - полиэтиленоксид, белки, полиамиды,
полиэфиры целлюлозы и другие. Полимеры, содержащие в одной макромолекуле
несколько типов мономерных звеньев, называются сополимерами: -М1 - М2 - М3 М4-. Чередование мономерных звеньев может происходить по-разному. В связи с
этим различают регулярные и нерегулярные сополимеры. Целлюлоза
представляет собой регулярный сополимер. Белки являются полимерами
различных аминокислот, то есть нерегулярными сополимерами.
СТРОЕНИЕ И СВОЙСТВА ВМС
Структура полимерных цепей существенно влияет на физические свойства
полимеров. Так, линейные макромолекулы могут плотно располагаться друг около
друга, за счет чего межмолекулярное взаимодействие усиливается и полимеры
могут образовывать кристаллическую структуру. Это определяет их высокою
плотность, теплостойкость и другие свойства. Разветвленные макромолекулы не
упаковываются легко в кристаллическую решетку и поэтому физические свойства
их ухудшаются. Сильно сшитые полимеры неплавки, нерастворимы в любых
растворителях (но могут ограниченно набухать), не способны к высокоэластичным
деформациям. Даже биологическая активность одного и того же полимера
различна в зависимости от структуры цепи макромолекулы.
Специфические свойства полимеров обусловлены главным образом двумя
особенностями: 1) существованием двух типов связей - химических и
межмолекулярных, удерживающих макромолекулярные цепи друг около друга; 2)
гибкостью цепей, связанной с внутренним вращением звеньев.
Химические связи между мономерными звеньями можно представить в виде - М М - М -. Это прочные связи с энергией Ес400 кДж/моль. Молекулярные связи
возникают между полимерными цепями или разными участками одной цепи.
Энергия одной молекулярной связи Ес10 кДж/моль. Это значение невелико: в 40 раз
меньше энергии химической связи. Но таких связей много, и их влияние на
свойства полимерных веществ не менее существенно, чем влияние химических
связей.
Вторая особенность строения полимеров определяется гибкостью цепей,
связанной со свободой вращения их звеньев, в результате чего макромолекула
может изменять пространственную форму путем перехода из одной конформации
к другой. Конформациями называют энергетически неравноценные формы
молекул, переходящие одна в другую без разрыва химической связи путем
простого поворота звеньев. В результате конформационных изменений
макромолекулы могут либо свертываться, образуя глобулы и клубки или
выпрямляться и укладываться в ориентированные структуры - пачки. Наиболее
7
вероятной конформацией молекулы ВМС является клубок, или глобула. Гибкость
цепей полимеров зависит от химического строения цепи, природы заместителей,
их числа и распределения по длине цепи, числа звеньев в цепи. Кроме того,
гибкость цепей полимеров зависит от температуры, природы растворителя и
межмолекулярных взаимодействий макромолекул.
ФАЗОВЫЕ СОСТОЯНИЯ ВМС
Фазовое состояние для полимера означает определенную его структуру и
характер взаимного расположения молекул. ВМС могут находиться в аморфном и
кристаллическом состоянии. В кристаллическом состоянии макромолекулы ВМС
образуют единообразно сложенные надмолекулярные образования: стержни,
пластинки, сферы. Внутри этих образований у макромолекул одинаковая
конформация.
В аморфных полимерных веществах надмолекулярные образования
представляют собой пространственные структуры из хаотически сложенных
макромолекул в разных конформациях. Широко используемые полистирол и
полиметилметокрилат-аморфные ВМС. При определенных условиях они могут
быть получены и в кристаллическом состоянии. Необходимое условие
кристаллизации - регулярность строения полимера. Структурные свойства
полимеров могут изменяться при механических нагрузках. Аморфное фазовое
состояние линейного полимера в зависимости от температуры имеет три
физических состояния: упруготвердое (стекло-образное), высокоэластичное
(каучукообразное) и пластическое (вязкотекучее). Переходы полимеров из одного
физического состояния в другое происходят постепенно в некотором диапазоне
температур. В этих состояниях полимеры обладают различными механическими
свойствами. Факторы, уменьшающие межмолекулярные воздействия, приводят к
увеличению пластичности полимеров и обусловливают возможность переработки
полимерных материалов: вытягивание нитей, пленок, формирование различных
деталей. Наличие числа межмолекулярных связей придает полимерам большую
механическую жесткость и прочность. Факторы, вызывающие увеличение
жесткости цепей (мостичные связи, полярные группы), уменьшают или полностью
исключают пластичность. В практике для увеличения пластичности в линейные
полимеры вводят специальные вещества - пластификаторы. Эти вещества
внедряются между макромолекулами или блоками (пачками) и раздвигают их,
ослабляя межмолекулярные силы. Пластификаторы, взаимодействуя с
макромолекулами, как бы “сольватируют” их. Для неполярных полимеров
применяют неполярные пластификаторы, для полярных - полярные.
Таким образом, основные параметры, определяющие структурномеханические свойства полимерных материалов, являются функциями строения
полимеров. Изучив природу этой связи, можно скреплять или раздвигать цепи,
вводить полярные группы, заместители больших размеров и так далее, то есть
можно конструировать новые материалы с требуемыми свойствами, заранее
заданными, сообразно с целью их практического применения.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ВМС С РАСТВОРИТЕЛЕМ
8
Высокомолекулярные вещества могут образовывать как истинные, так и
коллоидные растворы (дисперсии). Характер раствора зависит от сродства ВМС к
растворителю. В растворителях, полярность которых соответствует полярности
ВМС, происходит истинное растворение с образованием молекулярных растворов
(например, агар-агар и желатин в воде или каучук в неполярном растворителе).
При несоответствии полярности растворителя и ВМС образуются золи или
дисперсии.
Истинному растворению полимеров часто предшествует процесс набухания.
Он заключается в увеличении объема и массы полимера за счет поглощения им
какого-то количества растворителя. Количественной мерой набухания является
степень набухания , которая может иметь объемное или массовое выражение:

V  V0
V0
или  
m  m0
, где
m0
Vo и V, mо и m - соответственно объемы и массы исходного и набухшего полимера.
Причина набухания заключается в различии свойств двух компонентов ВМС и НМС (низкомолекулярного соединения, то есть растворителя). Сильное
взаимодействие компонентов всегда приводит к постепенному их смешению и
размыванию границы раздела фаз. Скорость этого процесса определяется
подвижностью молекул, коэффициентом их диффузии. Специфика набухания
полимеров заключается в том, что взаимодействуют и смешиваются молекулы ,
различающиеся между собой на много порядков по своим размерам и
подвижности. Поэтому переход макромолекул в фазу растворителя происходит
очень медленно, тогда как молекулы НМС быстро проникают в сетку полимера,
раздвигая цепи и увеличивая его объем.
Гибкость цепей облегчает проникновение малых молекул в сетку полимера.
То есть, процесс набухания представляет собой односторонние смещение,
обусловленное большим различием в размерах молекул.
Способность к набуханию есть свойство полимера, определяемое его
составом и строением, как и структурно-механические его свойства. Поэтому
процесс набухания всегда специфичен. Полимер набухает ни в любом, а лишь в
“хорошем” растворителе, с которым он взаимодействует. Это взаимодействие
связано с полярностью. Поэтому полярные полимеры набухают в полярных
жидкостях, например белки в воде, неполярные - в неполярных (каучук в бензоле).
Набухание может быть ограниченным и неограниченным. В первом
случае  достигает постоянной предельной величины (например, набухание
желатина в воде при комнатной температуре), во втором - значения m и  проходят
через максимум, после которого полимер постепенно растворяется (например,
желатин в горячей воде). В этом случае набухание является начальной стадией
растворения.
Степень
ограниченности
процесса
набухания
и
возможность
самопроизвольного растворения определяется соотношением между энергией
решетки в полимере и энергией сольватации, с учетом энтропийного фактора.
Для линейных полимеров работа, которую надо затратить на разделение
макромолекул, связанных ван-дер-ваальсовыми силами, может оказаться меньшей,
чем энергия сольватации, особенно при повышении температуры. В этом случае
9
набухание будет неограниченным и приведет к самопроизвольному растворению.
Для разрыва химических связей энергии сольватации (с учетом энтропийного
фактора) обычно не достаточно; поэтому для пространственных полимеров
характерно ограниченное набухание, при этом  уменьшается с ростом жесткости
цепей. Полимеры, сшитые короткими мостичными связями, как правило, не
набухают.
Введение полярных групп в полимер уменьшает  в неполярных жидкостях
и во многих случаях увеличивает ее в полярных. Примерами ограниченного
набухающих в воде (и не набухающих в бензоле) веществ являются целлюлоза
(пространственный полимер), неограниченно набухающий в горячей воде- крахмал
(разветвленный) и желатин (линейный). Мерой набухания служит предельная
степень набухания, в случае неограниченного набухания эту величину определить
нельзя.
Процесс набухания можно разделить на 2 стадии. На первой стадии
происходит выделение теплоты Н, наблюдается контракция системы
(уменьшение общего объема). Вторая стадия почти не сопровождается
контракцией и выделением теплоты, но характеризуется увеличением  и объема
набухающего полимера.
Ограниченное набухание обычно заканчивается на второй стадии,
неограниченное- приводит к растворению полимера.
Ограниченно набухший полимер называется студнем.
ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА НАБУХАНИЕ
И РАСТВОРЕНИЕ ПОЛИМЕРОВ
Одним из факторов, влияющих на процесс набухания и растворения
полимеров, является степень полярности звеньев полимера и молекул
растворителя. Если полярности звеньев цепи и молекул растворителя близки
между собой, то набухание и растворение таких полимеров происходит
относительно легко.
Вторым фактором, способствующим этим процессам, является гибкость
цепей полимера, так как процесс растворения связан с отделением цепей друг от
друга и диффузией их в растворителе. Гибкости цепей способствует отсутствие
полярных группировок, поэтому неполярные полимеры с гибкими цепями легко
растворяются в неполярных растворителях.
Определенное значение в процессах набухания и растворения ВМС имеет
молярная масса полимера, поскольку с удлинением цепей энергия взаимодействия
между ними возрастает и для отделения их друг от друга требуется больше
энергии. Чем выше молярная масса полимера, тем труднее он растворяется. На
процесс набухания влияет также температура, рН среды, присутствие
электролитов.
СВОЙСТВА РАСТВОРОВ ВМС
Растворы ВМС, как и растворы низкомолекулярных соединений, являются
гомогенными, термодинамически равновесными и агрегативно устойчивыми
системами. Это истинные растворы.
10
Однако свойства растворов ВМС (табл. 1) существенно отличаются от
свойств растворов НМС. Отличия заключаются в том, что растворы ВМС обладают
малой скоростью диффузии, малым осмотическим давлением, значительной
вязкостью, чем соответствующие им по концентрации растворы НМС.
Вязкость растворов ВМС используется при производстве кровезаменителей,
противошоковых растворов, препаратов парентерального питания.
Растворы ВМС имеют также свойства, не присущие растворам НМС:
светорассеивание, тиксотропия.
11
12
Тиксотропия - способность в изотермических условиях самопроизвольно
восстанавливать свою структуру после механического разрушения.
НАРУШЕНИЕ УСТОЙЧИВОСТИ РАСТВОРОВ ВМС
Высаливание ВМС. Растворы ВМС образуются самопроизвольно и
являются термодинамически устойчивыми. Для разрушения системы необходимо
уменьшить лиофильность посредством ослабления или удаления сольватных
оболочек. Этого можно достичь добавлением десольватирующих агентов
(например, электролитов), а в общем случае - уменьшением активности
дисперсионной среды (растворителя). Так, например, для белков и полисахаридов
нерастворителями являются этанол, ацетон.
Под влиянием электролитов и нерастворителей происходит процесс
выделения ВМС из раствора, называемый высаливанием. Для разрушения
раствора ВМС требуется большая концентрация электролита. В основе механизма
высаливания ВМС лежит процесс дегидратации. Ионы введенного электролита и
молекулы спирта как бы “отнимают” большую часть растворителя от
макромолекулы полимера. Концентрацию электролита, при которой поступает
быстрое осаждение полимера, называют порогом высаливания ВМС.
Высаливающее действие ионов изменяется в соответствии с их гидратируемостью.
Высаливание ВМС имеет большое практическое значение. Его применяют для
фракционирования белков, полисахаридов и других веществ.
В фармацевтической технологии высаливание часто применяют в
производстве ферментных и других препаратов из животного сырья с целью
осаждения примесей сопутствующих белков или для выделения основного
действующего белка (гормона, фермента).
В аптечной технологии лекарств высаливающее действие электролитов (а
также этилового спирта, сахарного сиропа), учитывают при изготовлении
растворов ВМС. Этиловый спирт и большие количества электролитов
несовместимы с растворами ВМС.
Коацервация. При нарушении устойчивости раствора ВМС возможно
образование коацервата - новой жидкой фазы, обогащенной полимером. Это
явление носит название коацервации и характерно для ряда белков. Оно
заключается в разложении системы на две фазы, из которых одна представляет
собой раствор ВМС в растворителе, а другая - раствор растворителя в ВМС.
Коацерват может находиться в исходном растворе в виде капель или образовывать
сплошной слой (расслаивание). Процессу коацервации способствует не только
высокая концентрация, но и низкая температура, изменения рН среды, введение
низкомолекулярных электролитов. Наиболее изучена коацервация белков и
полисахаров в водных растворах.
Коацервацию используют при микрокапсулировании лекарств. Для этого
лекарственное вещество диспергируют в растворе полимера, а затем, изменяя рН
среды, или испаряя часть растворителя или вводя высаливатель, выделяют из
раствора фазу, обогащенную полимером. Мелкие капли этой фазы отлагаются на
поверхности
капсулируемых
частиц,
образуя
сплошную
оболочку.
Микрокапсулирование обеспечивает устойчивость, пролонгирует действие,
13
маскирует неприятный вкус лекарственного средства. В научных исследованиях
микрокапсулы могут использоваться как модели живой клетки.
Коацервация, используемая при микрокапсулировании, бывает простой и
сложной. Простая коацервация наблюдается при обезвоживании гидрофильных
коллоидов, что приводит к снижению их растворимости. В простых коацерватах
объединяются молекулы одного и того же соединения. В качестве материала для
пленкообразования можно использовать желатин, фибриноген и другие. Сложная
коацервация обусловлена взаимодействием между положительными и
отрицательными зарядами различных молекул и вызывается изменением
концентрации раствора полимера или уменьшением рН.
Застудневание. В результате ограниченного набухания ВМС или частичного
испарения растворителя из раствора ВМС образуются студни. Название “студень”
для полимерных систем было предложено Н.П. Песковым. В настоящее время
понятия “студень”, “гель” смешивают. В технологии традиционно по аналогии с
зарубежной литературой “студни” называют “гелями”. Студни - гомогенные
системы. Упругие и эластичные свойства студней определяются прочностью и
гибкостью
макромолекулярной
сетки,
а
также
твердообразностью
ориентированных слоев молекул растворителя. Особенно характерно это для
полярных макромолекул в водной среде. Гидратные оболочки, окружающие
полярные группы, создают упругую водяную сетку. При старении гомогенность
студней нарушается вследствие синерезиса - постепенного сжатия полимерной
сетки (матрицы) и выделения жидкой фазы. Синерезис сопровождается
уплотнением пространственной структуры-сетки и уменьшением объема студня.
Пример сиперезиса - отделение сыворотки при свертывании крови. В студнях, как
и в растворах, могут протекать химические реакции.
Явление студнеобразования широко применяется при создании
лекарственных препаратов - мазей и суппозиториев на соответствующих основах,
депо лекарственных веществ, сорбентов, мембран с регулируемой скоростью
высвобождения. Студни используют в процессе гель-проникающей хроматографии
при разделении на группы суммарных (например, экстракционных) препаратов, а
также для получения обессоленных препаратов, в том числе обессоленной воды.
Таким образом, разнообразные специфические свойства природных и
синтетических полимеров широко используются в фармацевтической технологии.
Применение их идет по разным направлениям.
14
Таблица 2
Лекарственные
вещества

Пепсин
Панкреатин
Трипсин
Стрептодеказа
и др.
Применение ВМС в фармации
ВМС

Вспомогательные вещества

1. Стабилизаторы суспензий и эмульсий
(желатоза, производные целлюлозы и др.)
2. Солюбилизаторы (жиросахароза).
3. Вспомогательные вещества в
производстве таблеток (производные
целлюлозы, крахмал, ПЭО, желатин,
пектин и др.).
4. Оболочки для медицинских капсул
(желатин).
5. Мазевые и суппозиторные основы (ПВС,
ПЭО, ПВП, производные целлюлозы,
коллаген, силиконы и др.).
6. Носители для ГЛП(полиакриламид и др.).
7. Пролонгаторы (ПВС, ПВП, Na-КМЦ, МЦ
и др.)
Тароупаковочные
и упаковочные
материалы

Флаконы, пробки,
пленочные
упаковки
(полиэти-лен,
полистирол,
поликарбонат и
др.)
КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОТДЕЛЬНЫХ ПРЕДСТАВИТЕЛЕЙ ВМС
Природные ВМС.
Белки
П е п с и н - препарат, содержащий протеолитический фермент желудочного
сока с Мм 35.000. Получают его из слизистой оболочки желудка свиней. Пепсин
представляет собой белый или слегка желтоватый порошок, растворимый в воде.
Протеолитическое действие фермента активизируется хлористоводородной
кислотой в концентрации от 0,1 до 0,5%. Пепсин несовместим с солями тяжелых
металлов, дубильными веществами, растворами этанола высоких концентраций.
Применяют в сочетании с разведенной хлористоводородной кислотой при
расстройствах пищеварения.
П а н к р е а т и н - ферментный препарат из поджелудочных желез убойного
скота, содержит главным образом трипсин и амилазу. По внешнему виду
аморфный порошок желтоватого цвета с характерным запахом, мало растворим в
воде, легко растворим в растворах щелочей.
Применяют при хронических панкреатитах, энтероколитах, гастритах.
Ж е л а т и н представляет собой смесь белковых веществ животного
происхождения, продукт частичного гидролиза коллагена. По внешнему виду
представляет собой бесцветные или слегка желтоватые просвечивающие
пластинки без запаха. Препарат набухает в холодной воде, поглощая от 6 до 10
частей воды от собственного веса, растворим (после набухания) в горячей воде.
Желатин несовместим с солями тяжелых металлов.
15
Применяются в составе желатино-глицериновой основы для приготовления
мазей и суппозиториев. Используется в производстве таблеток.
Растворы желатина применяют для остановки желудочных, кишечных
кровотечений.
Ж е л а т о з а - продукт частичного гидролиза желатина. По внешнему виду
желтоватый, аморфный порошок со своеобразным запахом, медленно растворим в
воде, практически нерастворим в спирте, эфире.
Применяется в качестве стабилизатора суспензий и эмульсий.
К о л л а г е н - основной белок соединительной ткани, состоит из молекул,
имеющих уникальную трехспиральную структуру, и составляет около 1/3 всех
белков организма млекопитающих. Больше всего (около 95%) коллагена находится
в коже крупного рогатого скота, которая и является его основным сырьевым
источником.
Коллаген относится к активным носителям. Продукты его биодеградации
(аминокислоты,
полипептиды),
утилизируясь
организмом,
оказывают
стимулирующее действие на репаративные процессы, что приводит к ускорению
заживления ран, язв.
В Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова обосновано
применение коллагена в технологии лекарств как самостоятельного средства или в
смеси с лекарственными веществами для лечения ран, в качестве местного
гемостатического средства, а также как вспомогательного вещества в основах для
мазей, суппозиториев, в качестве эмульгатора и стабилизатора суспензий и
эмульсий, как пролонгатора в глазных каплях и пленках, растворах для инъекций,
как наполнителя в таблетках. В растворах коллаген обычно используют в
концентрации 0,05-0,5%, мазях 3-5%, суппозиториях 15-20%.
Природные высшие полисахариды.
К р а х м а л.
Крахмал - природный полимер  - глюкозы, состоит из 2-х полисахаридов,
отличающихся между собой молекулярной массой: а м и л а з а, имеющая Мм до
200.тыс., растворима в горячей воде и образует прозрачный раствор; а м и л о п е к
т и н, имеющий Мм до 1 млн., в горячей воде лишь набухает и образует вязкие
студни. По внешнему виду крахмал - это белый нежный порошок без запаха и
вкуса, нерастворим в холодной воде, спирте, эфире. Переход крахмала в раствор
может происходить только при нагревании. Растворы крахмала используют для
стабилизации эмульсий, суспензий; в сочетании с рядом лекарственных препаратов
как обволакивающее средство; как вспомогательное вещество в производстве
таблеток.
Д е к с т р а н - полисахарид (продукт микробиологического синтеза) с Мм
15-150 тыс. Гели его используются как основа для мазей. Из декстрана получают
препарат - полиглюкин, представляющий собой 6% раствор частично
гидролизованного декстрана в изотоническом растворе хлорида натрия.
Применяется как плазмозамещающий раствор.
В Ленинградском химико-фармацевтическом институте, (ныне ГХФА,
Санкт-Петербург), проведены исследования по применению микробных
полисахаридов: аубазидана, глюкана, крилана и других в технологии различных
лекарственных форм. Разработаны составы и технология лекарственных
16
препаратов с аубазиданом, используемым как действующее, так и вспомогательное
вещество при приготовлении гелей, мазей, лекарственных пленок, как пролонгатор
в растворах. Осуществлены работы по изучению природного полимера шеллак.
Найден оптимальный состав водного пленкообразующего раствора для
кишечнорастворимого покрытия на основе шеллака.
Полусинтетические ВМС
Из применяемых в фармации полусинтетических ВМС прежде всего следует
назвать производные целлюлозы.
Ц е л л ю л о з а (клечатка) - природный полисахарид, образованный
остатками -глюкозы. Это волокнистый продукт, нерастворимый, но набухающий
в воде. Во ВНИИХТЛС разработан способ получения микрокристаллической
целлюлозы, которая может использоваться для стабилизации суспензий и
эмульсий, а её гель - в качестве мазевой основы.
Более широко применяются производные целлюлозы.
Производные целлюлозы
В фармацевтической практике находят применение простые и сложные
эфиры целлюлозы, растворимые как в воде, так и в органических растворителях.
М е т и л ц е л л ю л о з а водорастворимая (МЦ) представляет собой
простой эфир целлюлозы и метилового спирта. Выпускается нескольких марок.
МЦ представляет собой белый слегка желтоватый порошкообразный
гранулированный или волокнистый продукт без запаха и вкуса. МЦ растворима в
холодной воде, нерастворима в горячей, растворима в смеси спирта с водой, в
глицерине; МЦ нетоксична, физиологически инертна. Выдерживает стерилизацию
при 1000С 30 минут. Появившийся при этом осадок растворяется при охлаждении
раствора. Водные растворы МЦ устойчивы при рН 2-12; при высыхании образуют
бесцветную прозрачную пленку без запаха и вкуса, устойчивую к жирам и маслам.
Водные растворы МЦ несовместимы с резорцином, танином, 10% раствором
аммиака и 5% спиртовым раствором йода.
Одним из способов приготовления растворов МЦ является следующий:
навеску МЦ заливают половинным количеством воды, нагретой до температуры
80-900С и оставляют для набухания. Через 2 часа прибавляют остальное
количество воды, тщательно перемешивают и оставляют в холодильнике на 10-12
часов до полного растворения МЦ и получения прозрачного раствора.
Ускоренный метод приготовления геля МЦ: 1 часть МЦ помещают в 10
частей кипящей воды, прижимают для пропитывания и кипятят в течение 3 минут.
Затем прибавляют 10 частей холодной воды и охлаждают гель до комнатной
температуры. Для приготовления раствора МЦ желаемой концентрации к
полученному концентрированному раствору постепенно при перемешивании
добавляют рассчитанное количество воды.
В фармацевтической практике МЦ применяют в качестве пролонгатора в
глазных каплях, стабилизатора суспензий и эмульсий, компонента мазевых основ,
вспомогательного вещества в производстве таблеток.
Натрий -карбоксиметилцеллюлоза (натрий-КМЦ) является натриевой солью
простого эфира целлюлозы и гликолевой кислоты. Натрий-КМЦ выпускается
нескольких марок. Представляет собой слегка желтоватый волокнистый продукт,
17
без запаха, растворим в холодной и горячей воде. Натрий-КМЦ образует осадки с
некоторыми лекарственными веществами: резорцином, хинина гидрохлоридом,
неомицина сульфатом, аминазином. Растворы натрий-КМЦ применяют для
удлинения действия лекарственных веществ в глазных каплях; для стабилизации
эмульсий и суспензий; гель - в качестве мазевой основы, она входит в состав
некоторых линиментов и используется в производстве таблеток.
В фармацевтической технологии применяют и другие производные
целлюлозы (табл. 3 ).
Таблица 3
Краткие сведения о применении некоторых производных целлюлозы
в фармацевтической технологии
№
п/п
1
2.
3.
Производные
Свойства
целлюлозы
Оксипропилметил- Белое волокнистое или
целлюлоза
порошкообразное
(ОПМЦ)
вещество с желтым
оттенком. Температура
плавления 240-2600.
Набухает в воде с
последующим
образованием вязкого
прозрачного раствора.
Практически не
растворима в спирте,
эфире
Этилцеллюлоза
Белый порошок, не
(ЭЦ)
растворим в воде,
растворим в органических
растворителях
Ацетилцеллюлоза
(АЦ) и
водорастворимая
ацетилцеллюлоза
Порошок. Растворимость
зависит от степени
этерификации.
Волокнистый продукт
Область применения
1. В качестве пленочного
покрытия твердых
лекарственных форм,
например, таблеток
2. Эмульгатор в
медицинских
аэрозолях.
3. Связывающее вещество
в производстве
таблеток
1. Связывающее вещество
в производстве
таблеток
2. В качестве защитного
покрытия таблеток
3. Входит в состав
бактерицидных
жидкостей,
образующих при
применении не
смываемую пленку
4. Входит в состав
аэрозолей (в частности
в состав препарата
неотизоль)
1. Связывающее вещество
в производстве
таблеток
2. Для покрытия таблеток
18
4.
Ацетилфталилцеллюлоза (АФЦ)
хорошо растворимый в
воде
3. В качестве компонента
основ для мазей
4. Пролонгатор действия
лекарственных веществ
Продолжение таблицы 3
Кусочки белого цвета,
допускается сероватый
оттенок, растворима в
ацетоне, смесях 95%
спирта, с ацетоном (3:7),
95% спирта с
хлороформом (1:1), в
водных растворах
щелочей, практически не
растворима в воде, эфире,
спирте
1. В качестве покрытия
кишечнорастворимых
таблеток и гранул
СИНТЕТИЧЕСКИЕ ВМС
Поливиниловый спирт (ПВС) относится к синтетическим полимерам
алифатического ряда, содержащим гидроксильные группы. По величине
молекулярной массы ПВС делят на 4 группы: олигомеры (4000 - 10.000),
низкомолекулярные (10.000 - 45.000), среднемолекулярные (45.000 - 150.000),
высокомолекулярные (150.000 - 500.000). ПВС представляет собой порошок или
крупинки белого или слегка желтоватого цвета, растворим в воде при нагревании,
нерастворим в органических растворителях. В водных растворах ПВС образует
комплексы с йодом, борной кислотой, солями различных металлов и органических
соединений. При прибавлении к водному раствору ВМС раствора йода в калия
йодиде образуется комплекс, который теряет раздражающее, но сохраняет
бактерицидное действие (препарат “Иодинол”). Растворы ПВС рекомендуют
готовить следующим образом: навеску ПВС заливают холодной водой и оставляют
для набухания на несколько часов, затем смесь нагревают при температуре 80900С, периодически помешивая.
ПВС используют в качестве загустителя и стабилизатора суспензий,
пролонгатора действия лекарственных веществ в глазных каплях, пленках, в
качестве компонента мазевых основ, в производстве таблеток.
П о л и в и н и л п и р р о л и д о н (ПВП).
Различают низкомолекулярный ПВП медицинский (М.м. 12,6002700) и
ПВП среднемолекулярный медицинский (М.м. 35,0005000).
ПВП - бесцветный, аморфный, гигроскопичный порошок, растворим в воде,
глицерине, хлороформе. ПВП легко образует растворимые комплексы со многими
неорганическими и органическими соединениями (витаминами, антибиотиками и
др.). В полимере, применяемом в медицине, должны отсутствовать фракции с
молекулярной массой свыше 70,000, т.к. они медленно выводятся из организма.
19
ПВП используют в качестве связывающего вещества в технологии таблеток,
драже. Его растворы могут служить растворителями для инъекционных
лекарственных препаратов. 6% раствор низкомолекулярного ПВП (гемодез)
используется как дезинтоксикатор, вводится инфузинно.
ПВП используется в качестве стабилизатора эмульсий, суспензий (например,
30% раствор - основа для рентгеноконтрастных средств), пролонгатора действия
лекарственных веществ, в качестве компонента мазевых основ, аэрозолей. ПВП
используют при получении твердых дисперсных систем (ТДС). Твердые
дисперсные системы содержат лекарственное вещество, диспергированное
сплавлением или растворением (с последующей отгонкой растворителя) в твердом
носителе-матрице. В качестве матриц часто используют ПВП.
П о л и э т и л е н о к с и д ы (полиэтиленгликоли).
ПЭО получают путем полимеризации окиси этилена или поликонденсации
этиленгликоля. При этом получаются двухатомные спирты общей формулы
H(OCH2-CH2)n OH, где n может выражаться цифрами 2-85 и выше. В зависимости
от величины n полиэтиленоксиды обладают различной консистенцией - от жидкой
до твердой. В таблице 3 представлена зависимость агрегатного состояния
полиэтиленоксидов от величины их молекулярной массы.
Таблица 4
Зависимость агрегатного состояния ПЭО от молекулярной массы
Средняя молярная масса
200
300
400
600
1000
1500
2000
4000
6000
Средняя степень
полимеризации
4
6
9
13
22
34
45
90
135
Агрегатное
состояние
Вязкая бесцветная
жидкость
Консистенция мягкого
воска
твердый
-“-“-“-
ПЭО хорошо растворяются в воде, спирте, хлороформе, нерастворимы в
эфире, скипидаре, жирных маслах.
Смеси ПЭО с различной молекулярной массой используют для
приготовления мазевых и суппозиторных основ. Полиэтиленоксидные основы
могут быть использованы при приготовлении мазей гидрокортизона, дегтя, серы,
сульфаниламидов, витаминов, ферментов и других веществ. Имеются сведения,
что они несовместимы с солями серебра, бромидами, иодидами, резорцином,
фенолами, танином и другими веществами.
ПЭО применяются в качестве носителей лекарственных веществ в твердых
дисперсных системах (ТДС).
Комбинируя составы ПЭО-основ, получают суппозитории различной
твердости и температуры плавления. Суппозитории на данных основах можно
20
получать методами плавления и прессования. На ПЭО-основах изготавляют
суппозитории, содержащие цинка оксид, ихтиол, хлоралгидрат, атропин,
неоанузол, анестезол и другие.
В фармацевтической практике находят применение сложные эфиры
полиоксиэтилированного спирта сорбитана и высших жирных кислот (твины).
Например, Твин-80 это маслянистая жидкость от лимонно-желтого до янтарного
цвета, растворима в воде, спирте, в жирных маслах. Твин-80 входит в состав
линиментов заводского производства, мазей, суппозиториев. Предлагается как
стабилизатор суспензий и эмульсий, как солюбилизатор веществ, мало
растворимых в воде, как стабилизатор, препятствующий гидролизу органических
соединений, имеющих в структуре молекулы сложноэфирную связь (в
инъекционных растворах), а также как средство, интенсифицирующее процесс
экстрагирования.
Полимеры и сополимеры акриловой и метакриловой кислот
Водорастворимые полимеры и сополимеры акриловой и метакриловой
кислот включают большое количество ВМС, используемых в различных областях
фармацевтической технологии. Сополимеры поли(мет)акрилового ряда нашли
применение в качестве пролонгаторов, пленкообразователей, эмульгаторов, основ
для мазей и линиментов.
В последние десятилетия широкое распространение получил полиакриламид
(ПАА), его производные и сополимеры акриламида. Полиакриламид - полимер
белого цвета, без запаха, растворим в воде, глицерине, нерастворим в этаноле,
ацетоне, гексане, устойчив к воздействию жиров, масел, воска.
Полиакриламид применяют в качестве основы для лекарственных пленок,
обеспечивающих пролонгирование действия препаратов; для иммобилизации
различных биопрепаратов.
В нашей стране осуществлен синтез биорастворимого сополимера,
состоящего из акриламида, винилпирролидона, этилакрилата. Биорастворимый
полимер используют в качестве матрицы-носителя для получения глазных пленок.
К р е м н и й о р г а н и ч е с к и е п о л и м е р ы (силиконы).
Основу силиконов (полиорганосилоксанов) составляет цепь чередующихся
атомов кремния и кислорода. Свободные связи кремния заполнены органическими
радикалами. Кремнийорганические жидкости термически стабильны, не
разлагаются при температурах до 300 0С и выше. Они бесцветны или слабожелтого цвета, без запаха, имеют маслянистую консистенцию, химически инертны,
в обычных условиях не окисляются кислородом и сильными окислителями,
обладают гидрофобными свойствами. Кремнийорганические жидкости не
смешиваются с водой, 95% этанолом, глицерином, касторовым маслом, но
смешиваются во всех отношениях с органическими растворителями (эфиром,
хлороформом).
В фармацевтической практике из силиконовых полимеров наиболее широко
применяют полиэтилсилоксановые жидкости; эсилон-4 и эсилон-5.
Кремнийорганические соединения используют для силиконирования стеклянной и
пластмассовой тары, в производстве гранул, таблеток. Силиконовые жидкости
используются как растворители лекарственных веществ, в качестве компонентов
21
мазевых основ. Мази с силиконовыми жидкостями используют в профилактике
профессиональных дерматозов, возникающих в условиях вредного воздействия
химических веществ. Силиконовые жидкости используются как пеногасители при
производстве пенящихся экстракционных препаратов.
Применение полимеров в качестве тароупаковочных средств
Широкое применение находят полимеры в качестве тароупаковочных и
укупорочных материалов. С этой целью применяют полиэтилен, полистирол,
поликарбонат и другие синтетические ВМС.
В офтальмологической практике используются различные полимерные
материалы для создания удобных, эстетически и экономически выгодных упаковок
для глазных капель (тюбик-капельниц, пробок-капельниц, флаконов-капельниц).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Данная методическая разработка, естественно не охватывает всего
многообразия использования полимеров в фармацевтической технологии.
Надеемся, что знания, приобретенные в академии, будут пополняться
специалистами путем самообразования, в ходе практической деятельности и при
обучении на факультетах усовершенствования.
ЛИТЕРАТУРА
1. Алюшин М.Т., Артемьев А.И., Тракман Ю.Г. Синтетические полимеры в
отечественной фармацевтической практике. /Под ред. А.И. Тенцовой. М.:
Медицина,1974 - 152с./.
2. Гендролис А.-Ю.А. Глазные лекарственные формы в фармации. /М.: Медицина,
1988 - 254с./
3. .Основы физики и химии полимеров./Под ред. проф. В.И. Кулезнева. М. Высшая
школа, 1977 - 248с./.
4. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В 2-х т. - 13 изд. Харьков: Торсинг,
1997.
5. Полимеры медицинского назначения.: перевод с японского /Под ред. Сэноо
Манабу. М.: Медицина, 1981 - 248с./.
6. Полимеры в фармации. /Под ред. А.И. Тенцовой и М.Т. Алюшина. М.:
Медицина, 1985 - 254с.
7. Справочник фармацевта. /Под ред. А.И. Тенцовой. М.: Медицина, 1981 - 384с.
8. Тютенков О.Л., Филипин Н.А., Яковлева Ж.И. Тара и упаковка готовых
лекарственных средств. -М.: Медицина, 1982 - 128с.
9. А.М. Шур. Высокомолекулярные соединения. -М.: Высшая школа, 1981 - 656с.
10. Башура Г.С., Оридорога В.А. Вспомогательные вещества и их роль в создании
лекарственных форм. //Технология и стандартизация лекарств.:Сб. науч. трудов.
- Харьков, 1996 - С.317 - 411.
11. Иванова Л.А., И.А. Сычеников, Т.С. Кондратьева. Коллаген в технологии
лекарственных форм. -М.: Медицина, 1984 - 112с.
12. Лишвиц В.С., Зайков Г.Е. Лекарственные формы на основе
биодеструктирующихся полимеров (обзор). //Хим.-фармац. журнал. -1991-№1, С.15 - 25.
22
13. Новые водорастворимые полимеры, обладающие антимикробной
активностью./В.З. Анненкова, В.Б. Казимировская, Е.Г. Жданкович и др.//Хим.фармац. журнал. 1990-Т.24.,№6- С.34 - 36.
14. Алюшин М.Т., Алексеев К.В., Ли В.Н. Редкосшитые акриловые полимеры в
фармации: (обзор). //Фармация, 1986-Т.35-№1- С.71 - 76.
15. Розпутняк А.Я., Добротворский А.Е. Ускоренный метод приготовления
растворов и гелей метилцеллюлозы. //Тез. докл. Всерос. науч.-практич. конф. Куйбышев, 1998г.
16. Высокомолекулярные соединения в фармацевтической технологии. //метод.
разработка для студентов. -Пермь 1991 - 27с.
17. Захарченко В.Н. Коллоидная химия.- М.: Высшая школа, 1989.- 237 с.
23
Таблица 1
Характеристики и свойства различных дисперсных систем
Характеристики и свойства
1. Дисперсологическая
характеристика
1.1. Дисперсионная среда
1.2. Дисперсная фаза
1.3. Поверхность раздела фаз
1.4. Размер частиц дисперсной
фазы, м
2. Устойчивость
2.1. Агрегативная
2.2. Термодинамическая
3. Физические свойства
3.1. Диффузия
3.2. Диализ
3.3. Осмотическое давление
3.4. Броуновское движение
3.5. Конус Тиндаля
3.6. Вязкость
3.7. Возможность ультрафильтрации (диаметр пор фильтра
менее 1 нм)
3.8. Возможность фильтрации
через бумажный фильтр
3.9. Возможные явления под
действием электролитов,
спирта, сиропов, глицерина
Растворы истинные
низкомолекулярВМС
ных веществ
гомогенная система
Защищенные
коллоидные
растворы
Суспензии
Эмульсии
гетерогенные системы
жидкая
молекулы, ионы
нет
жидкая
макромолекулы
нет
жидкая
мицеллы
есть (намечается)
менее 10-9
10-9-10-7
10-9-10-7
10-6-10-4
10-7-10-4
устойчивы
устойчивы
неустойчивы
неустойчивы
устойчивы
устойчивы
относительно
устойчивы
относительно
устойчивы
неустойчивы
неустойчивы
хорошо
выражена
происходит
высокое
слабо
выражена
не происходит
низкое
отсутствует
есть
нет
есть
нет
низкая
относительно
высокая
нет
очень слабо
выражена
не происходит
низкое или
отсутствует
слабо выражено
есть
(опалесценция)
низкая
есть
есть
есть для невязких
растворов
изменение
растворимости
высаливание
(дегидратация)
нет
есть через
обеззоленный
фильтр
коагуляция
жидкая
твердые частицы
есть
жидкая
капли жидкости
есть
отсутствует
не происходит
отсутствует
не происходит
отсутствует
нет
нет
нет
нет
в зависимости от вязкости
дисперсионной среды
нет
нет
нет
коагуляция
есть для
низкоконцентриро
ван-ных эмульсий
коалесценция
24