006760 - 1 - Настоящее изобретение относится к

006760
Настоящее изобретение относится к фармацевтической форме в соответствии с преамбулой п.1, к
применению этой формы согласно п.14 и к способу ее изготовления в соответствии с п.17 формулы изобретения.
17β-Эстрадиол (называемый также Е2), который обычно образуется в яичниках, оказывает общее
усиливающее действие на пролиферацию в организме человека и животного. Помимо регулирования
менструального цикла, он оказывает также гомеостатический эффект на метаболизм костей, а также предотвращает образование атеросклеротических бляшек на эндотелии сосудов.
Во время менопаузы происходит снижение содержания эстрадиола вследствие прекращения функционирования яичника. При отсутствии достаточно высокого уровня эстрадиола в крови начинает превалировать активность остеокластов в костной ткани и происходит разрушение костной массы - так называемый остеопороз, который сопровождается увеличенной опасностью перелома костей.
В последнее время установлено, что такой синдром остеопороза, вызываемый недостатком полового гормона, не ограничивается женским организмом, но с определенного пожилого возраста остеопороз,
вызываемый недостатком полового гормона, возникает также у мужчин, в особенности в связи с заболеваниями простаты.
Классическая профилактика и терапия у женщин включает замещение недостающего природного
эстрогена путем введения природных и синтетических эстрогенов. В профилактических целях мужчинам
и женщинам вводят, в частности, дозы кальция, составляющие примерно 1 г в день.
Однако введение эстрогенов, в частности 17β-эстрадиола, или их химических производных сопровождается известными тяжелыми побочными эффектами на утеротропное действие, повышенной опасностью тромбоэмболии, увеличением веса и т.п.
В связи с вышеизложенным предпринималось множество попыток найти медикаменты, способные
вызывать эффект эстрогенного типа, не оказывая побочных эффектов или оказывая сильно уменьшенные
побочные эффекты. При этом часто использовали растительные экстракты, которые оказывают желательное профилактическое действие на остеопороз без нежелательных утеротропных эффектов.
Так, например, в WO 99/47149 (эквивалент ЕР 1064009А1) автор настоящей заявки описывает, что
экстракты из Iridaceae (семейства касатиковых), в частности из Belamcanda chinensis, а также экстракты
из Cimicifuga racemosa и содержащегося в них изофлавоноидного текторигенина не оказывают эффекта
экстрогенного типа на мочеточник, а также на систему гипоталамус-гипофиз-яичники, на сердечнососудистую систему и кости, поэтому такие растительные экстракты можно использовать для профилактики и терапии остеопороза.
Кроме того, известно применение препаратов кальция для профилактики остеопороза. Фармацевтическая форма, которую можно рассматривать с этой точки зрения, кроме растворов для инъекций предпочтительно представляет собой шипучую таблетку для перорального введения. Такие шипучие таблетки могут иметь, например, следующий состав.
Таблетки с содержанием Са2+ 500 мг: 1250 мг карбоната кальция, 2050 мг лимонной кислоты, другие компоненты: лактоза 1H2О, макроголь 6000, повидон (поливинилпирролидон), цикламат натрия, сахарин натрия 2Н2O, Dimeticon 350, тонкодисперсный кремнезем, макрогольстеарат 400, сорбиновая кислота, вкусовые агенты.
Таблетки с содержанием Ca2+ 1000 мг: 4954 мг лактоглюканата кальция, 900 мг карбоната кальция,
другие компоненты: лимонная кислота, цикламат натрия, сахарин натрия, маннитол, макроголь 6000,
гидрокарбонат натрия, вкусовые агенты.
Для того, чтобы уменьшить многократность приема пациентами, и по соображениям экономичности желательно получить комбинацию препаратов кальция с высоким содержанием Са2+ и сухого растительного экстракта, обладающего антиостеопорозным действием.
При этом простому подмешиванию в массу кальциевой шипучей таблетки мешает, с одной стороны, высокая чувствительность сухих экстрактов к кислотам, содержащимся в водной среде, а с другой
стороны, плохая водорастворимость многих сухих экстрактов в кислой среде. Кроме того, чрезвычайно
гигроскопичные сухие экстракты подвергают опасности чувствительные к влажности шипучие массы.
В равной степени приходится исключить капсулирование в форме традиционных желатиновых капсул, поскольку такие капсулы обычно легко проницаемы для водяного пара, что приведет к разложению
и/или аггломерации сухого растительного экстракта, в результате чего качество фармацевтического преперата ухудшится вследствие того, что будет трудно определить степень биопригодности, скорость выделения и/или эффективность препарата. Кроме того, стабильность таких желатиновых капсул не гарантируется: например, в литературе сообщают о случаях образования поперечных связей с желатином при
капсулировании растительных экстрактов в желатине и существенных изменениях ингредиентов вследствие поглощения воды сухим экстрактом.
Таким образом, оптимальной формой могла бы быть таблетка с сахарным покрытием, так называемое драже, содержащее смесь кальция и сухого растительного экстракта. Как указано выше, существенное содержание Са2+ от 500 мг и более вместе с относительно большим количеством вспомогательных
-1-
006760
компонентов, необходимых для изготовления драже, приведет к такому увеличению размеров и массы
драже, которое окажется неприемлемым для пациентов.
Известные твердые фармацевтические формы представляют собой комбинированные препараты
кальция с витамином D3 в виде жевательных таблеток, например жевательные таблетки Ossofortin® forte
производства компании Strahtmann AG + Co., Зелльхопсвег 1, D-22459 Гамбург.
Такие жевательные таблетки предназначены для поддерживающего лечения остеопороза и имеют
следующий состав: 1500,3 мг карбоната кальция (соответствует 600 мг Са++), сухой концентрат колекальциферола (100000 международных единиц/г) 400 международных единиц, другие компоненты: ксилитол, кукурузный крахмал, сахарин натрия, вкусовой агент, стеарат магния.
До настоящего времени по причинам, указанным выше, не известны комбинированные препараты
кальция с растительными экстрактами, пригодные для профилактики и/или терапии остеопороза.
В соответствии с этим задачей настоящего изобретения является создание фармацевтической формы, сочетающей, с одной стороны, достоинства заместителей кальция и, при необходимости, также заместителей витамина D3, а с другой стороны, достоинства сухого растительного экстракта для профилактики и/или лечения остеопороза.
Эта задача решается посредством отличительных признаков п.1. Задача применения фармацевтической формы решается посредством отличительных признаков п.14, а задача создания способа изготовления фармацевтической формы - посредством отличительных признаков п.17.
Изобретение относится, в частности, к фармацевтической форме, содержащей кальциевую соль и
сухой растительный экстракт, при этом указанная фармацевтическая форма содержит внутреннюю прессованную массу по меньшей мере из одного сухого растительного экстракта по меньшей мере с одним
нанесенным покрытием, изготовленным по меньшей мере из одной соли кальция.
Фармацевтическая форма согласно изобретению позволяет впервые реализовать сочетания, содержащие значительные количества сухих растительных экстрактов, например Cimicifuga racemosa, Belamcanda chinensis, Vitex agnus castus или Urtica dioica radix, и их смесей с кальцием. Особое достоинство
заключается в том, что покрытие в данной фармацевтической форме, в отличие от известных, состоит из
вспомогательных компонентов, но содержит, главным образом, активный агент, т.е. исключительно
кальций.
Относительно способа изготовления сухих растительных экстрактов, международная заявка РСТ,
WO 99/47149, автора настоящей заявки приведена здесь полностью в качестве ссылки. Однако кроме
растворителей, упомянутых в указанной заявке, можно производить экстракцию соответствующих растений также с помощью смеси водно-органических растворителей, исключительно водных растворителей и сверхкритического СO2 (например, в случае Serenoa repens).
Достоинство фармацевтической формы согласно настоящему изобретению заключается в том, что,
как правило, высокогигроскопичные растительные экстракты, обычно приготовляемые, например, в виде
драже или таблеток с пленочным покрытием путем добавления водосвязывающих вспомогательных
агентов, можно получать с низкой массой и малым объемом, а также с нанесенным влагозащитным покрытием в форме соли кальция.
В результате обеспечивается чрезвычайно благоприятное соотношение содержания растительного
экстракта, кальция и вспомогательных компонентов, поэтому в некоторых случаях оказывается возможным полностью отказаться от вспомогательных компонентов, за исключением небольшого количества
смазывающих веществ.
Таким образом, впервые оказывается возможным реализовать комбинированный препарат сухого
растительного экстракта, солей кальция и, при необходимости, также витамина D3, имеющий достаточное содержание кальция, при этом примерно 1000 мг ионов Са2+ в дневной дозе, необходимых для профилактики и/или терапии, можно получить без дополнительного введения кальциевых препаратов.
Предпочтительный вариант реализации настоящего изобретения отличается тем, что покрытие, содержащее кальций, и/или внутренняя спрессованная масса сухого растительного экстракта дополнительно содержит холекальциферолы, в частности колекальциферол (витамин D3).
Кроме того, фармацевтическая форма может дополнительно содержать по меньшей мере одну
фторсодержащую соль, в частности фторид натрия, при этом указанная фторсодержащая соль предпочтительно содержится во внутренней спрессованной массе.
Предпочтительная фармацевтическая форма отличается тем, что сухой растительный экстракт выбран
из группы, включающей экстракты из Vitex agnus castus (монашье дерево), Belamcanda chinensis (беламканда китайская), Cimicifuga racemosa (черный кохош), Trifolium pratense L. (клевер луговой), Oenothera
biennis hom. (примула), Glycine soja (соевый боб), Serenoa repens (карликовая пальма), Urtica dioica (крапива двудомная), в особенности из ее корней, Cucurbita pepo (тыква обыкновенная), в особенности из ее
семян, Рygеum africanum (пиджеум африканский), а также из их пригодных смесей.
Предпочтительная фармацевтическая форма согласно изобретению отличается тем, что кальциевая
соль выбрана из группы, включающей карбонаты кальция, гидрокарбонаты кальция, галоиды кальция, в
частности хлориды кальция и йодиды кальция, фосфаты кальция, гидрофосфаты кальция, в частности
-2-
006760
моногидрофосфат кальция, дикальцийгидрофосфаты, лактаты кальция, лактонаты кальция, сукцинаты
кальция, тартраты кальция, глюконаты кальция и другие, а также их пригодные смеси.
Предпочтительная фармацевтическая форма согласно настоящему изобретению представляет собой
таблетку с покрытием, при этом покрытие является спрессованной массой по меньшей мере одной кальциевой соли, а ядро является спрессованной массой по меньшей мере одного из указанных выше сухих
растительных экстрактов, при этом витамин D3 может дополнительно содержаться также в ядре.
Фармацевтическая форма может представлять собой также таблетку в форме «расплющенной капли» (dot) или «бычьего глаза» (bull-eye), ядро которой полностью покрыто оболочкой, однако, может
быть не центрировано внутри этой оболочки.
Кроме того, фармацевтическая форма согласно настоящему изобретению может иметь оболочку,
образованную из множества кальциевых слоев, при этом каждый слой предпочтительно содержит соль
кальция, отличную от других.
Предпочтительная фармацевтическая форма в виде таблетки с покрытием имеет содержание кальция, например, приблизительно от 50 до 1000 мг и содержание сухого растительного экстракта приблизительно от 0,5 до 100 мг. При этом оказывается возможным за 1-3 приема в день, что является допустимым для пациента, вводить всю рекомендуемую дневную дозу ионов Ca2+, т.е. примерно 1000 мг Ca2+,
при одновременном введении фитоэкстрактов, оказывающих антиостеопорозное действие, а также дозу
витамина D3.
Кроме того, предпочтительная фармацевтическая форма может содержать полимерную пленку в
качестве наружной оболочки, которая может упрощать проглатывание и улучшать скольжение в пищеводе. Полимерная пленка может также предотвращать образование пыли в результате истирания и проникновение влаги в покрытие. Однако такая полимерная оболочка в общем случае не является необходимой.
Для фармацевтической формы согласно настоящему изобретению требуется небольшое количество
вспомогательных компонентов или их не требуется совсем. При необходимости, однако, можно использовать обычные фармацевтические вспомогательные компоненты, например агенты, вызывающие разложение лекарственной формы, в частности, на основе крахмалов и/или их производных, связующие, в
частности микрокристаллическую целлюлозу и гуммиарабик, смазывающие вещества, в частности стеариновую кислоту и/или стеарат магния, а также агенты, улучшающие скольжение, в частности полиэтиленгликоль, и т.п.
Фармацевтические формы согласно изобретению предпочтительно используют в качестве медикаментов для лечения остеопороза различного происхождения и особенно предпочтительно для профилактики и/или терапии остеопороза, вызванного недостатком полового гормона у женщин и мужчин пожилого возраста.
Изготовление фармацевтических форм согласно изобретению производят в соответствии со следующей процедурой.
Вначале из сухого растительного экстракта получают прессованную массу ядра, при этом сухой
экстракт выбирают из группы, включающей Vitus agnus castus (монашье дерево), Belamcanda chinensis
(беламканду китайскую), Cimicifuga racemosa (черный кохош), Trifolium pratense L. (клевер луговой),
Oenothera biennis hom. (примула), Glycine soja (соевый боб), Serenoa repens (карликовую пальму), Urtica
dioica (крапиву двудомную), в особенности ее корни, Cucurbita pepo (тыкву обыкновенную), в особенности ее семена, Рygеum africanum (пиджеум африканский), а также их пригодные смеси.
Это ядро помещают на первую порцию покрывающей массы, содержащей по меньшей мере одну
кальциевую соль, затем наносят вторую порцию покрывающей массы и полученный «сандвич», включающий ядро и две порции покрывающей массы, прессуют с получением фармацевтического продукта.
Кальциевую соль выбирают из группы, включающей карбонаты кальция, гидрокарбонаты кальция, галоиды кальция, в частности хлориды кальция и йодиды кальция, фосфаты кальция, гидрофосфаты кальция, в частности моногидрофосфат кальция, дикальцийгидрофосфаты, лактаты кальция, лактонаты кальция, сукцинаты кальция, тартраты кальция, глюконаты кальция и другие, а также их пригодные смеси.
Ядро предпочтительно центрируют на первой порции покрывающей смеси, при этом получают так
называемую таблетку с покрытием. Однако можно также изготавливать таблетки в форме «бычьего глаза» (bull-eye) или "расплющенной капли" (dot), имеющие нецентрированное ядро, которое, однако, находится внутри покрытия и частично просвечивает.
Для прессования таблеток используют серийно выпускаемые таблетировочные прессы, в частности,
производства компаний FETTE, KORSCH и KILIAN. В особенности подходит, например, двухсторонний
ротационный пресс синхронного действия производства компании MANESTY. В случае применения
двухстороннего ротационного пресса ядро изготавливают на одной колонне ротационного пресса и с
помощью механизма промежуточной подачи и центрирования подают на вторую колонну ротационного
пресса, где происходит нанесение покрытия под давлением.
Однако, в принципе, фармацевтические формы согласно изобретению можно также изготавливать
на двух ротационных прессах, при этом на одном из них изготавливают ядро, а на втором под давлением
наносят покрытие.
-3-
006760
Однако достоинство изготовления таблеток в оболочке согласно изобретению как фармацевтической формы с помощью двухстороннего ротационного пресса заключается в том, что ядро можно предварительно прессовать на первой колонне пресса, изготовив его относительно мягким. Окончательное
прессование на второй колонне двустороннего ротационного пресса обеспечивает очень хорошее сцепление между ядром из сухого растительного экстракта и кальциевым покрытием.
Таблетка с покрытием, изготовленная таким способом имеет, например, следующий состав.
Покрытие:
СаСО3
1250 мг (соответствует 500 мг Са2+)
Витамин D3
200 международных единиц
Ядро:
Cimicifuga racemosa
20 мг
(сухой экстракт)
Вспомогательные компонен- Стеарат магния
8 мг
ты:
Стеариновая кислота
4 мг
Целлюлоза
микрокристаллическая
40 мг
Гуммиарабик
50 мг
Таблетка с покрытием согласно примеру сочетает достоинства кальция, предназначенного для перорального приема, и заместителя витамина D3 с необходимой дозой сухого экстракта Cimicifuga racemosa. При пероральном ежедневном приеме не более 2 таблеток обеспечивается рекомендуемая для
профилактики и/или терапии остеопороза доза кальция - около 1000 мг Са2+ в день или 400 международных единиц витамина D3, а также желательное одновременное введение 40 мг сухого экстракта Cimicifuga racemosa.
Возможно и полезно, разумеется, изготавливать ядро из других указанных фитоэкстрактов или из
смесей различных экстрактов в зависимости от совокупности показаний. Так, например, таблетка с покрытием согласно изобретению, предназначенная для лечения заболевания простаты, может содержать в
ядре экстракт Serenoa repens.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Фармацевтическая форма для приготовления лекарственного состава, содержащая кальциевую
соль и по меньшей мере один сухой растительный экстракт, отличающаяся тем, что указанный по меньшей мере один сухой растительный экстракт образует внутреннюю спрессованную массу, заключенную
в оболочку по меньшей мере из одной кальциевой соли.
2. Фармацевтическая форма по п.1, отличающаяся тем, что сухой растительный экстракт выбран из
группы, включающей экстракты следующих растений: Vitex agnus castus (монашье дерево), Belamcanda
chinensis (беламканда китайская), Cimicifuga racemosa (черный кохош), Trifolium pratense L. (клевер луговой), Oenothera biennis hom. (примула), Glycine soja (соевый боб), Serenoa repens (карликовая пальма),
Urtica dioica (крапива двудомная), в частности из ее корней, Cucurbita pepo (тыква обыкновенная), в частности из ее семян, Рygеum africanum (пиджеум африканский), а также из их пригодных смесей.
3. Фармацевтическая форма по п.1 или 2, отличающаяся тем, что кальциевая соль выбрана из группы, включающей карбонаты кальция, гидрокарбонаты кальция, галоиды кальция, в частности хлориды
кальция и йодиды кальция, фосфаты кальция, гидрофосфаты кальция, в частности моногидрофосфат
кальция, дикальций гидрофосфаты, лактаты кальция, лактонаты кальция, сукцинаты кальция, тартраты
кальция, глюконаты кальция, а также их пригодные смеси.
4. Фармацевтическая форма по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что она представляет собой
таблетку с покрытием, при этом покрытие является спрессованной массой по меньшей мере одной кальциевой соли, а ядро является спрессованной массой по меньшей мере одного сухого растительного экстракта.
5. Фармацевтическая форма по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что она представляет собой
таблетку в форме «сплющенной капли» (dot) или «бычьего глаза» (bull-eye).
6. Фармацевтическая форма по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что покрытие содержит множество кальциевых слоев, при этом каждый слой предпочтительно содержит кальциевую соль, отличную
от других.
7. Фармацевтическая форма по любому из пп.4-6, отличающаяся тем, что она имеет содержание
кальция примерно от 50 до 1000 мг и содержание сухого растительного экстракта примерно от 0,5 до 100 мг
в одной таблетке с покрытием.
8. Фармацевтическая форма по любому из пп.1-7, отличающаяся тем, что она содержит также полимерную пленку в качестве наружной оболочки.
9. Фармацевтическая форма по любому из пп.4-8, отличающаяся тем, что она содержит примерно
1250 мг карбоната кальция (соответствует примерно 500 мг Са2+), примерно 200 международных единиц
витамина D3 в покрытии таблетки с покрытием, а также примерно 20 мг препарата сухого экстракта
Cimicifuga racemosa в ядре таблетки с покрытием.
-4-
006760
10. Фармацевтическая форма по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит в кальциевосодержащем покрытии и/или во внутренней спрессованной массе сухого растительного экстракта холекальциферолы, в частности холекальциферол (витамин D3).
11. Фармацевтическая форма по любому из пп.1-10, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит по меньшей мере одну фторсодержащую соль, в частности фторид натрия.
12. Фармацевтическая форма по п.11, отличающаяся тем, что указанная фторсодержащая соль присутствует во внутренней спрессованной массе.
13. Фармацевтическая форма по любому из пп.1-12, отличающаяся тем, что она содержит вспомогательные вещества, в том числе агенты, вызывающие разложение лекарственной формы, в частности, на
основе крахмалов и/или их производных, связующие вещества, в частности микрокристаллическую целлюлозу и гуммиарабик, смазывающие вещества, в частности стеариновую кислоту и/или стеарат магния,
а также агенты, улучшающие скольжение, в частности полиэтиленгликоль.
14. Применение фармацевтической формы по любому из пп.1-13 для приготовления лекарственного
препарата для лечения остеопорозов различного происхождения.
15. Применение по п.14, где остеопороз вызван недостатком полового гормона.
16. Применение фармацевтической формы по любому из пп.1-13 для приготовления лекарственного
препарата для предотвращения и лечения гормональных гериатрических нарушений, в частности менопаузальных нарушений, заболеваний простаты и сопутствующих сердечно-сосудистых нарушений, а
также нарушений метаболизма липидов, сопровождаемых дефицитом кальция.
17. Способ изготовления фармацевтической формы по любому из пп.1-4 и 6-13, отличающийся тем, что
изготавливают ядро из спрессованной массы сухого растительного экстракта, при этом сухой растительный экстракт выбирают из группы, включающей экстракты следующих растений: Vitex agnus castus
(монашье дерево), Belamcanda chinensis (беламканда китайская), Cimicifuga racemosa (черный кохош),
Trifolium pratense L. (клевер луговой), Oenothera biennis hom. (примула), Glycine soja (соевый боб),
Serenoa repens (карликовая пальма), Urtica dioica (крапива двудомная), в частности из корней, Cucurbita
pepo (тыква обыкновенная), в частности из семян, Рygеum africanum (пиджеум африканский), а также из
их пригодных смесей;
помещают полученное ядро на первую порцию покрывающей смеси, содержащей по меньшей мере
одну кальциевую соль, затем наносят вторую порцию покрывающей смеси, и
прессуют весь состав, включающий ядро и две порции покрывающей смеси, содержащей кальциевую соль, с получением указанной фармацевтической формы,
при этом кальциевую соль выбирают из группы, включающей карбонаты кальция, гидрокарбонаты
кальция, галоиды кальция, в частности хлориды кальция и йодиды кальция, фосфаты кальция, гидрофосфаты кальция, в частности моногидрофосфат кальция, дикальцийгидрофосфаты, лактаты кальция,
лактонаты кальция, сукцинаты кальция, тартраты кальция, глюконаты кальция и другие, а также их пригодные смеси.
18. Способ по п.17, отличающийся тем, что указанное ядро центрируют на первой порции покрывающей смеси.
19. Способ по п.17 или 18, отличающийся тем, что он дополнительно включает операцию введения
вспомогательных веществ в состав формы, при этом вспомогательные вещества выбирают из группы,
включающей агенты, вызывающие разложение лекарственной формы, в частности, на основе крахмалов
и/или их производных; связующие вещества, в частности микрокристаллическую целлюлозу и гуммиарабик; смазывающие вещества, в частности стеариновую кислоту и/или стеарат магния; а также агенты,
улучшающие скольжение, в частности полиэтиленгликоль.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6
-5-