Изготовление шипучих таблеток

ТЕХНОЛОГИИ: ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ИНГРЕДИЕНТЫ
Изготовление шипучих таблеток
Шипучие таблетки – лекарственная форма,
которую с удовольствием принимают
не только взрослые, но и дети
Эдмонт В. Стоянов, Рейнгард Воллмер
П
осле растворения в воде, шипучие таблетки образуют
раствор, имеющий вид газированного напитка
с приятным вкусом. Данная лекарственная форма
характеризуется быстрым фармакологическим действием и
наносит меньше вреда желудку по сравнению с таблеточной
формой. В связи с этим шипучие таблетки востребованы как
потребителями, так и производителями.
Принцип действия шипучих таблеток заключается в быстром
высвобождении активных и вспомогательных веществ вслед
ствие реакции между органическими карбоновыми кислотами
(лимонная кислота, винная кислота, адипиновая кислота) и пи
щевой содой (NaHCO3) при контакте с водой. В результате этой
реакции образуется нестабильная угольная кислота (H2CO3), ко
торая сразу же распадается на воду и углекислый газ (СО2). Газ
образует пузырьки, которые действуют в качестве суперразрых
лителя. Эта реакция возможна только в воде. Неорганические
карбонаты практически нерастворимы в органических раство
рителях, что делает реакцию невозможной в другой среде.
Технологически, реакция быстрого растворения происходит
между твердой и жидкой лекарственной формой. Такая система
доставки лекарственного вещества – наилучший способ избе
жать недостатков твердых лекарственных форм (медленное рас
творение и высвобождение активного вещества в желудке) и
жидких лекарственных форм (химическая и микробиологичес
кая нестабильность в воде). Растворенные в воде шипучие таб
летки характеризуются быстрой абсорбцией и лечебным дей
ствием, они не наносят вреда пищеварительной системе и улуч
шают вкус действующих веществ.
Какие из вспомогательных веществ наиболее приемлемы
для производства шипучих таблеток? Возможно ли избежать
длительных и дорогостоящих лабораторных исследований для
разработки подходящей лекарственной формы? Какую произ
водственную технологию можно использовать: прямого прессо
вания или влажной грануляции? Это те вопросы, на которые мы
бы хотели ответить в этой статье, продемонстрировав эффектив
ные способы производства шипучих таблеток.
Вспомогательные вещества
Все сырье, используемое для производства шипучих табле
ток, должно обладать хорошими показателями растворимости в
воде, что исключает использование микрокристаллической или
порошковой целлюлозы, двухосновного фосфата кальция и т.д.
Главным образом, только два растворимых в воде связующих ве
щества могут использоваться в производстве – сахара (декстра
ты или глюкоза) и полиолы (сорбитол, маннитол). Так как размер
шипучей таблетки относительно большой (2–4 г), то в производ
стве таблетки решающим моментом является выбор наполните
ля. Необходим наполнитель с хорошими связующими характе
ристиками для того, чтобы упростить рецептуру и уменьшить ко
личество вспомогательных веществ. Декстраты и сорбитол явля
ются широко используемыми вспомогательными веществами. В
таблице 1 сравниваются оба вспомогательных вещества.
60
Таблица 1. Сравнение декстратов и сорбитола
для шипучих таблеток
Параметры
Декстраты
Сорбитол
Прессуемость
Растворяемость
Гигроскопичность
Ломкость таблетки
Сила выталкивания
Липкость
Текучесть
Отсутствие сахара
Трансформируемость в ходе обмена
Относительная сладость
Очень хорошая
Отличная
Нет
Очень хорошая
Низкая
Нет
Очень хорошая
Нет
Да, полностью
50%
Очень хорошая
Очень хорошая
Да
Умеренная
Умеренная
Да
Очень хорошая
Да
Частично
60%
Рисунок 1.
Сорбитол подходит для производства таблеток без содержа
ния сахара, хотя данный полиол может вызвать вздутие живота
и дискомфорт при высоком содержании. Прилипание к пуансо
нам таблеточного пресса является определенной трудностью,
связанной с использованием сорбитола, но хорошая прессуе
мость делает это вспомогательное вещество подходящим для
рецептур, представляющих сложности в производстве. Гигро
скопичность сорбитола может ограничить его использование в
шипучих таблетках в связи с высокой восприимчивостью этих
таблеток к влаге. Но несмотря на это, сорбитол остается одним
из наиболее используемых среди полиолов при производстве
шипучих таблеток.
Декстраты – это декстроза, кристаллизованная при помощи
распыления, содержащая небольшое количество олигосахари
дов. Декстраты представляют собой высокочистый продукт, со
стоящий из белых сыпучих крупнопористых сфер (рис. 1).
Данный материал обладает хорошей текучестью, прессуемо
стью и способностью крошиться. Отличные показатели раство
римости в воде обеспечивают быструю распадаемость и требо
вания к использованию меньшего количества лубриканта. Декс
траты обладают хорошей текучестью, что позволяет произво
дить таблетки с гравировкой, устраняя проблему прилипания
материала к пуансонам.
Органические кислоты
Количество органических кислот, пригодных для произ
водства шипучих таблеток, ограничено. Наилучший выбор –
лимонная кислота: карбоновая кислота, содержащая три
функциональные карбоновые группы, которые обычно требу
ют три эквивалента бикарбоната натрия. В производстве ши
пучих таблеток обычно используется безводная лимонная
кислота. Однако соединение лимонной кислоты и гидрокар
боната натрия очень гигроскопично и проявляет тенденцию к
абсорбции воды и потере реакционной способности, поэтому
необходим строгий контроль над уровнем влажности в рабо
«Промышленное обозрение», октябрь №5 (16) 2009
ТЕХНОЛОГИИ: ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ИНГРЕДИЕНТЫ
чем помещении. Альтернативными органическими кислотами
являются винная, фумаровая и адипиновая, но они не так по
пулярны и используются в том случае, когда лимонная кисло
та неприменима.
Гидрокарбонаты
Гидрокарбонат натрия (NaHCO3) можно обнаружить в 90%
рецептур шипучих таблеток. В случае использования NaHCO3,
стехиометрия должна быть точно определена в зависимости
от природы активного вещества и других кислот или основ в
составе. Например, если активное вещество является кисло
тообразующим, то можно превысить норму NaHCO3, для улуч
шения растворимости таблетки. Однако, насущной проблемой
NaHCO3 является высокое содержание натрия, что противопо
казано людям с повышенным кровяным давлением и заболе
ваниями почек.
творимые частички появляются на поверхности воды после
дезинтеграции в виде пенообразного тонкого слоя. Как пред
отвратить подобное явление? Одним из способов предотвра
щения данной проблемы может быть использование водорас
творимых лубрикантов – добавление аминокислоты Lлейцин
непосредственно в порошок. Другой способ – заменить липо
фильный стеарат магния более гидрофильным натрия стеарил
фумаратом (PRUV®) в качестве внутреннего лубриканта.
Заключение
Правильный выбор вспомогательного вещества и техно
логии производства шипучих таблеток сэкономят время,
уменьшат производственные затраты и позволят использо
вать в производстве различные подсластители и вещества,
маскирующие вкус. Представляем Вашему вниманию некото
рые рецептуры производства шипучих таблеток методом пря
мого прессования.
Технология прямого прессования
или влажной грануляции
Технология прямого прессования является современной,
наиболее приемлемой технологией производства твердых ле
карственных форм. Если данная технология неприменима,
можно использовать технологию влажной грануляции. Как бы
ло указано выше, порошок шипучих таблеток очень восприим
чив к влаге, и наличие даже небольшого количества воды мо
жет вызвать химическую реакцию. Прямое прессование – эко
номически эффективная технология, позволяющая сохранить
время производства и уменьшить количество производствен
ных циклов. С нашей точки зрения, этой технологии следует от
дать предпочтение. Технология прямого прессования не требу
ет специального оборудования и подходит для чувствительных
к воде материалов.
В каких случаях технология прямого прессования неприме
нима?
• В том случае, когда существует большая разница между на
сыпными плотностями используемых материалов, что может
привести к десегрегации таблетируемого порошка;
• активные вещества, имеющие мелкий размер частиц, ис
пользуются в малой дозировке. В этом случае может возник
нуть проблема, связанная с однородностью состава, но это
го можно избежать, измельчая часть наполнителя и предва
рительно смешивая его с активным веществом;
• липкие или восприимчивые к кислороду вещества требуют
наполнителя с очень хорошими показателями текучести,
растворимости в воде и абсорбции, такими как декстраты с
их пористыми, круглыми частицами (см. рис. 1). Данное
вспомогательное вещество, используемое в технологии
прямого прессования, подходит для сложных рецептур, не
требует дополнительных связующих или антисвязывающих
веществ.
Очевидно, что технология прямого прессования не может
быть применима в каждом случае, но должна быть выбором но
мер один в производстве шипучих таблеток.
Лубриканты
Традиционная внутренняя лубрикация шипучей таблетки
проблематична в связи с липофильностью лубриканта. Нерас
Специалисты ООО ТК Аврора
(дистрибьютора JRS Pharma GmbH в Украине)
с удовольствием ответят на Ваши технические
и коммерческие вопросы относительно EMDEX® и PRUV®
«Промышленное обозрение», октябрь №5 (16) 2009
АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА
Мг/таб
Ацетилсалициловая кислота
500,00
PRUV® (натрия стеарил фумарат)
12,00
Лимонная кислота
348,00
NaHCO3
400,00
Глицин гидрохлорид
128,00
Аспартам
76,00
Вкусовая добавка
36,00
EMDEX® (Декстраты)
2500,00
Итого
4000,00
Характеристики таблетки
Сила сжатия
Прочность
Диаметр
Время распадаемости
Содержание (%)
12,5
0,3
8,7
10,0
3,2
1,9
0,9
62,5
100,0
23 kN
8,0 kp
25 мм
133 с
Кальций + Витамин С + Витамин В6 + Витамин Д3
Мг/таб
VIVAPRESS® CA 800 (CaCO3)
670,00
Витамин С
500,00
Витамин Д3 400 IU/mg
(10 мкг)
Витамин В6
10,00
Натрия гидрогенфосфат
650,00
Лимонная кислота
575,00
Аспартам
70,00
Вкусовая добавка (апельсин)
100,00
Бета каротин 1% CWS
25,00
Xлорид натрия
10,00
EMDEX® (Декстраты)
1310,00
ПЭГ 6000
40,00
PRUV® (натрия стеарил фумарат)
40,00
Итого
4000,00
Характеристики таблетки
Сила сжатия
Прочность
Диаметр
Время распадаемости
Содержание (%)
16,75
12,50
0,00025
0,25
16,25
14,37
1,75
2,50
0,63
0,25
32,75
1,00
1,00
100,0
18 kN
7,5 kp
25 мм
< 2 мин
ООО ТК Аврора
г. Киев, ул. Дегтяревская, 62
Тел.: (044) 594 8777
Факс: (044) 594 8877
Е%mail: sales@tc%aurora.com
61