Максимович Н.А., Беляева Л.М., Зинчук В.В., Максимович Н.Е. ГрГМУ, БелМАПО Эффективность поливитаминов, препаратов рыбьего жира и эналаприла в коррекции дисфункции эндотелия у детей и подростков с вегетативными расстройствами Вегетативная дисфункция (ВД) – одно из самых распространенных заболеваний детского и подросткового возраста. Существующие до настоящего времени традиционные способы ее патогенетического лечения зачастую приводят только к временной ликвидации вегетативных расстройств. По-прежнему остается высоким риск (до 50%) трансформации ВД в сердечно-сосудистые заболевания атерогенного генеза, смертность от которых не имеет тенденции к снижению [11]. Первые липидные пятна на внутренней стенке аорты и коронарных артерий отмечаются у детей и подростков при действии на организм ряда факторов риска (ФР) сердечно-сосудистой патологии [3, 9, 14]. Это указывает на целесообразность разработки более совершенных способов коррекции и профилактики данных нарушений, в первую очередь, у детей и подростков с ВД, значительно отягощенной ФР. Перспектива решения этого вопроса появилась в связи с открытием новых свойств эндотелия сосудов и с внедрением в клиническую практику неинвазивных методов диагностики дисфункции эндотелия (ДЭ) как раннего признака атеросклероза [4, 9]. ДЭ характеризуется снижением продукции эндотелием оксида азота (NO) – соединения-мессенджера механизмов вазодилатации. Благоприятное влияние на функцию сосудистого эндотелия у взрослых оказывают витамины, такие как C, E, А, фолиевая кислота, цианокобаламин и другие [15]. Их положительный эффект связывают со способностью уменьшать активность окислительных процессов, ингибировать процессы ремоделирования сосудистой стенки и восстанавливать активность эндотелиальной NO-синтазы, что улучшает эндотелий- зависи42 Клиническая фармакология мую вазодилатацию (ЭЗВД) у пациентов с высоким риском кардиоваскулярных заболеваний. Обнаружено восстановление патологически сниженной ЭЗВД при лечении артериальной гипертензии у взрослых малыми дозами эналаприла и другими ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) [12]. Последние подавляют образование ангиотензина II и уменьшают разрушение брадикинина, являющегося мощным стимулятором высвобождения NO эндотелием. ЦЕЛЬ Оценка эффективности медикаментозной коррекции ДЭ сосудов у детей и подростков при наличии у них ВД с высокой отягощенностью ФР путем приема профилактических доз поливитаминов, рыбьего жира и низких доз ингибиторов АПФ. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Исследования выполнены на 248 детях и подростках обоего пола в возрасте от 8 до 17 лет. Контрольную группу составили 190 здоровых детей и подростков. В опытную группу вошли 58 детей и подростков с ВД с преимущественным поражением сердечно-сосудистой системы с высоким уровнем отягощенности факторов риска (УОФР) атеросклероза, которым осуществлено углубленное стационарное обследование и лечение в условиях соматического отделения УЗ «Детская областная клиническая больница» г. Гродно. С целью верификации диагноза все больные подвергнуты полному клиническому, инструментальному и лабораторному обследованию. У всех детей и подростков была осуществлена оценка уровней физического развития, уровня отягощенности ФР атеросклероза и выполнен тест с реактивной гиперемией. Оценку уровня УОФР атеросклероза осуществляли объективными методами (определение уровня АД) и путем тщательного сбора анамнеза жизни по общепринятой методике [4]. В качестве основных ФР ДЭ анализировали наличие наследственной отягощенности по сердечно-сосудистой патологии атерогенного генеза у кровных родственников 3-х поколений, наличие повышенного нормального АД, пассивного и/или активного курения, гиподинамии, атерогенного питания и воздействия стресса. Каждому из ФР была присвоена стандартная система оценки: наличие ФР обозначали «единицей», а отсутствие – «нулем». Установлен относительный индивидуальный уровень отягощенности ФР каждого испытуемого (от «0» до «6» условных единиц). Уровень отягощенности в 5 или в 6 условных единиц ФР считали высоким. В основу коррекции дисфункции эндотелия положен способ модуляции NO-синтетазных свойств эндотелия сосудов. С этой целью использованы следующие фармакологические способы: включение в традиционные схемы лечения ВД препаратов с эндотелий-протекторным и антиоксидантным механизмами действия – поливитаминов и препаратов рыбьего жира, а также ингибиторов АПФ, повышающих продукцию NO путем активации эндотелиальной изоформы NO-синтазы. В качестве поливитаминного (ПВ) препарата использовали ундевит (ЗАО «Технолог», Украина, регистрационный номер – № Р.05.00/01742). «Рецепт» № 4 (66), 2009 43 Получены обнадеживающие результаты по восстановлению ЭЗВД у взрослых при приеме препаратов рыбьего жира, содержащего ω-3 полиненасыщенные жирные кислоты (эйкозапентаеновую и декозагексаеновую) и при употреблении в пищу мяса морских животных и рыбьего жира [6, 7]. Эффективность поливитаминов, препаратов рыбьего жира и эналаприла в коррекции дисфункции эндотелия у детей и подростков с вегетативными расстройствами В качестве источника ω-3 полиненасыщенных жирных кислот и жирорастворимых витаминов использовали – азеликапс-вита, содержащий рыбий жир, обогащенный витаминами А и Д (УП «Минскинтеркапс», Республика Беларусь, регистрационный номер Б-1-ЛС№98/277/568). Из группы лекарственных средств ингибиторов АПФ использовали – эналаприл (фирма «Холден Медикал B.V.», регистрационный номер – Р.№ 04/11/1235). Все больные опытной группы по способу коррекции были разделены на 4 подгруппы. Больные 1-й подгруппы (n = 20) получали традиционное лечение (ТЛ) ВД, а 3–4 подгрупп на фоне ТЛ ВД получали: ундевит (2-я подгруппа, n = 14), препарат рыбьего жира – азеликапс-вита (3-я подгруппа, n = 10) и эналаприл (4-я подгруппа, n = 14). Лекарственные средства, обладающие способностью влиять на активность системы «L-аргинин-NO», детям и подросткам с ВД отдельных подгрупп назначались в следующих средних возрастных терапевтических дозах: ундевит – по 1 драже в день; витаминизированный препарат рыбьего жира – азеликапс-вита (далее – рыбий жир) в дозе равной 1 капсуле (0,5 г) на 10 кг массы тела, но не более 4-х капсул в день, эналаприл – в дозе 0,05 мг/кг массы тела в сутки. Все больные с ВД проходили 2-х недельный стационарный курс лечения по вышеуказанным схемам. Исследуемые подгруппы больных детей и подростков не отличались по половым, возрастным и массо-ростовым показателям (p>0,05). Контрольную группу составили практически здоровые дети и подростки с низким (2 условные единицы) уровнем ФР без признаков ДЭ. Для диагностики ДЭ у детей и подростков использовали неинвазивный тест с реактивной гиперемией по общепринятой методике с исследованием максимального прироста пульсового кровотока (ΔПКмакс.) в предплечье на реоанализаторе (Реоанализатор 5А-05, Украина) [1]. У больных с ВД и у здоровых детей и подростков контрольной группы (n = 10) изучена продукция NO, состояние антиоксидантной защиты (АОЗ) и агрегационные свойства тромбоцитов. Продукцию NO изучали с помощью определения концентрации стабильных метаболитов оксида азота – нитритов и нитратов [NOх] в плазме крови с помощью реактива Грисса и кадмия общепринятым фотометрическим методом на КФК-3 при λ = 525 нм [8]. Состояние АОЗ оценивали по концентрации ретинола и α-токоферола в плазме крови на спектрофлуориметре «F-4010» фирмы «Hitachi» [10]. Степень агрегации тромбоцитов определяли на автоматическом компьютерном анализаторе агрегации тромбоцитов (AP 2110 ЗАО «Солар») [2]. Полученные результаты обработаны с помощью стандартной лицензионной программы «Statistika 6,0» методами непараметрической статистики с использованием критериев Вилкоксона и Манна-Уитни при уровне значимости p<0,05 и представлены в виде среднего квадратичного отклонения (M±STD). РЕЗУЛЬТАТЫ Анализ ΔПКмакс. у детей и подростков 1-й подгруппы (рисунок) до (7,5±1,76%) и после (7,6±1,48%) ТЛ ВД с ВУФР показал, что ТЛ не увеличивает ЭЗВД (p>0,05) и не устраняет ДЭ. 44 Клиническая фармакология В конце 2-х недельного курса традиционного лечения больных с ВД с высоким УОФР ΔПКмакс увеличился при включении в схему лечения ундевита – с 7,9±1,80% до 16,1±2,03% (p<0,001), рыбьего жира – с 7,6±1,69% до 16,6±3,51% (p<0,001) и эналаприла – с 7,6±1,74% до 15,4±2,03% (p<0,001), при этом ни в одной из подгрупп значения ΔПКмакс. после лечения не достигли его значений у здоровых детей и подростков (p<0,01). Следовательно, 2-х недельный курс использования в протоколах лечения больных с ВД с высоким УОФР ундевита, рыбьего жира и эналаприла повышает ЭЗВД, однако ее значения не достигают возрастной нормы у здоровых детей и подростков. Установлено, что по сравнению с исходными данными, у больных с ВД и с высоким УОФР (таблица) в конце 2-х недельного курса ТЛ [NOх] в плазме крови не изменилась в 1-й подгруппе (р>0,05), а во 2–4 подгруппах увеличилась при включении в схему ундевита (р<0,01), рыбьего жира (р<0,001) и эналаприла (p<0,001), достигнув значений у здоровых детей и подростков (p>0,05). Содержание α-токоферола и ретинола ацетата в плазме крови больных с ВД и с высоким УОФР после проведенного курса ТЛ не изменилось (p>0,05); при включении в схему ТЛ ВД ундевита (p<0,01) и Таблица Концентрация в плазме крови стабильных метаболитов оксида азота [NОх], ретинола ацетата, αa-токоферола и степень агрегации тромбоцитов (САТ) у детей и подростков с вегетативной дисфункцией при включении в схему ее традиционного лечения (ТЛ) ундевита, рыбьего жира и эналаприла. Группы и подгруппы НУФР (контроль) 1-я подгруппа (ТЛ) 2-я подгруппа (ТЛ+Унд) 3-я подгруппа (ТЛ+РЖ) 4–я подгруппа (ТЛ+Эн) NОх (μМ) Показатели Ретинола αa-токоферол ацетат (μМ) (μМ) САТ (%) 27,5±5,87 1,8±0,49 22,3±5,00 44,5±4,50 до лечения 11,1±3,79*** 1,5±0,47* 17,3±2,09*** 65,1±7,09*** после лечения 10,9±3,51*** 1,4±0,24** 16,9±2,40*** 64,3±6,11*** до лечения 12,2±3,24*** 1,4±0,19*** 7,8±1,48*** 64,8±7,77*** после лечения 26,1±7,06## 1,9±0,38## 22,0±2,89## 50,5±7,20*## до лечения 12,2±3,24*** 1,3±0,24*** 16,7±2,11*** 65,3±8,98*** после лечения 26,2±4,78## 1,6±0,28## 19,2±2,92# 45,5±6,43## до лечения 11,7±3,44*** 1,4±0,29** 16,5±3,06*** 65,2±6,11*** после лечения 27,8±4,14### 1,5±0,36* 17,0±3,60*** 54,5±5,85***## Примечание: *,**,*** – различия показателей в опытных подгруппах с контрольной группой для критерия Манна-Уитни с вероятностью ошибки р<0,05, р<0,01, р<0,001, соответственно; #,# #,# # # – различия показателей до и после лечения для критерия Вилкоксона с вероятностью ошибки р<0,05, р<0,01, р<0,001, соответственно. «Рецепт» № 4 (66), 2009 45 Эффективность поливитаминов, препаратов рыбьего жира и эналаприла в коррекции дисфункции эндотелия у детей и подростков с вегетативными расстройствами рыбьего жира – увеличилось (p<0,05), а при приеме эналаприла также не изменилось (p>0,05). Только при сочетании ТЛ с ундевитом значения α-токоферола и ретинола ацетата в плазме крови у больных с ВД и с высоким УОФР достигли значений, выявленных у здоровых детей и подростков (p>0,05). Степень агрегации тромбоцитов после ТЛ не изменилась, однако, по сравнению с исходными данными, в других подгруппах она снизилась при включении в схему лечения ундевита (p<0,01), рыбьего жира (p<0,01) и эналаприла (p<0,01). Только при включении в протокол лечения рыбьего жира степень агрегации тромбоцитов с АДФ у больных с ВД и с высоким УОФР достигла уровня показателя, имеющего место в группе здоровых детей и подростков (p>0,05). Использование поливитаминных препаратов с антиоксидантным действием (ундевита), а также препаратов, содержащих ω-3полиненасыщенные жирные кислоты (рыбий жир), приводит к улучшению функциональных свойств эндотелиоцитов вследствие увеличения содержания в плазме крови естественных антиоксидантов (α-токоферола Рисунок Максимальный прирост пульсового кровотока (ΔПКмакс. ) в предплечье у больных с высоким уровнем факторов риска после традиционного лечения вегетативной дисфункции в сочетании с ундевитом, рыбьим жиром или эналаприлом ∆ПКмакс., % 25 20 **### ***## ***### 15 *** 10 *** *** *** ТЛ+Унд (2 пг) ТЛ+РЖ (3 пг) *** 5 0 контроль ТЛ (1 пг) ТЛ+Эн (4 пг) Примечание: легенда столбцов диаграммы: контрольная группа – темные точки на светлом фоне; опытные подгруппы: до лечения – серый фон, после лечения – светлый фон; условные обозначения: ТЛ – традиционное лечение; Унд – ундевит, РЖ – рыбий жир, Эн – эналаприл; пг – подгруппа; *,**,*** – различия значений показателя для критерия Манна-Уитни в контрольной группе и опытных подгруппах с вероятностью ошибки р<0,05, р<0,01, р<0,001, соответственно; #,# #,# # # – различия показателя для критерия Вилкоксона до и после лечения с вероятностью ошибки р<0,05, р<0,01, р<0,001, соответственно. 46 Клиническая фармакология и ретинола ацетата), увеличения продукции NO и снижения агрегационных свойств тромбоцитов. Содержащиеся в рыбьем жире ω-3 жирные кислоты улучшают состояние эндотелия путем повышения продукции и высвобождения NO эндотелиальными клетками, вследствие улучшения текучести мембран, уменьшения продукции активных форм кислорода нейтрофилами и моноцитами, а также вследствие снижения экспрессии адгезивных молекул [13]. Применение низких доз ингибитора АПФ эналаприла как лекарственного средства, стимулирующего активность эндотелиальной изоформы NOS, также приводит к восстановлению вазодилататорных свойств эндотелиоцитов и снижению агрегационных свойств тромбоцитов. Клиническая эффективность примененных у больных с вегетативной и эндотелиальной дисфункцией препаратов (ундевита, рыбьего жира и эналаприла) по восстановлению эндотелий зависимой дилатации периферических сосудов оказалась сопоставимой. Использование в протоколах лечения больных с ВД и с высоким УОФР ундевита, рыбьего жира и эналаприла в течение 2-х недель приводит к частичному восстанавлению сниженной ЭЗВД у детей и подростков. Данные препараты обладают хорошим клиническим эффектом по нормализации системного кровообращения у детей и подростков с вегетативными расстройствами, так как повышают продукцию оксида азота эндотелиоцитами и устраняют дисфункцию эндотелия. Выявленные закономерности свидетельствуют о транзиторном и потенциально обратимом характере ДЭ у детей и подростков и, следовательно, дают возможность осуществлять активные мероприятия по ее первичной и вторичной профилактике и коррекции. ЛИТЕРАТУРА 1. Вильчук К.У. Функциональные пробы, применяемые при диагностике дисфункции эндотелия: методические рекомендации МЗ РБ. / К.У. Вильчук, Н.А. Максимович, Н.Е. Максимович; Гродн. гос. мед. ун-т. – Гродно, 2000. – 19 с. 2. Cамаль А.Б. Агрегация тромбоцитов: методы изучения и механизмы. / А.Б. Cамаль, С.Н. Черенкевич, Н.Ф. Хмара. – Мн: «Университетское», 1990. – 103 с. 3. Berenson G.S. Association between multiple cardiovascular risk factors and atherosclerosis in children and young adults: the Bogalusa Heart Study. / G.S. Berenson // N. Engl. J. Med. – 1998. – Р. 1650–1656. 4. Celemajer D.S. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. / D.S. Celemajer, K.E. Sorensen, V.M. Gooch // Lancet. – 1992. – V. 340. – P. 1111–1115. 5. Creager М.А. Effect of captopril and enalapril on endothelial function in hypertensive patients. / M.A. Creager, М.А. Roddy // Hypertension. – 1994. – V. 24. – P. 499–505. «Рецепт» № 4 (66), 2009 47 Эффективность поливитаминов, препаратов рыбьего жира и эналаприла в коррекции дисфункции эндотелия у детей и подростков с вегетативными расстройствами 6. Engler M. Cardioprotective effects of omega-3 fatty acids in fish and fish oils. / M. Engler. – Lipid Nurse Task Force Bull. – 2000. – V. 6. – Р. 1–4. 7. Goode G.K., GarciaS. and Heagerty A.M. Dietary supplementation with marine fish oil improves in vitro small artery endothelial function in hypercholesterolemic patients: a double-blind placebo-controlled study. // Circulation. – 1997. – V. 96. – Р. 2802–2807. 8. Granger D.N. Nitric oxide as antiinflammatory agent. / D.N. Granger, P. Kubes // Methods in Enzymology. – 1996. – V. 269. – P. 434–442. 9. Julian G.J. Childhood risk factors for adult cardiovascular disease and primary prevention in childhood. / G.J. Julian // Heart. – 2006. – V. 92. – Р. 1701–1706. 10. Rice-Evans C.A. Laboratory techniques in biochemistry and molecular biology: techniques in free radical research. / C.A. Rice-Evans, A.T. Diplock, M.C.R. Symons // Elsevier. – 1991. – Elsevier Amsterdam-London-New York. –Tokyo. – P. 291. 11. Strong J.P. Prevalence and extent of atherosclerosis in adolescents and young adults: implications for prevention from the pathobiological determinants of atherosclerosis in youth study. / J.P. Strong // JAMA. – 1999. – V. 281. – № 3. – P. 727–735. 12. Vanhoutte P.M. Endothelial dysfunction and inhibition of converting enzyme. / Vanhoutte P.M. // Eur. Heart J. – 1998. – V. 19. – P. J7–J15. 13. Wang C. N-3 fatty acids from fish or fish-oil supplements, but not α-linolenic acid, benefit cardiovascular disease outcomes in primary – and secondary-prevention studies: a systematic review. / C. Wang, M. Chung, B. Kupelnick. – Am. J. Clin. Nutr. – 2006.–V. 83. – Р. 5–17. 14. Williams C.L. Cardiovascular health in childhood. A statement for health professionals from the committee on atherosclerosis, hypertension, and obesity in the young (AHOY) of the council on cardiovascular disease in the young, American Heart Association. / C.L. Williams // Circulation. – 2002. – V. 106. – P. 143. 15. Ulker S. Vitamins reverse endothelial dysfunction through regulation of eNOS and NAD(P)H oxidase activities. / S. Ulker, P. Mckeown, U. Bayraktutan // Hypertension. – 2003. – V. 41. – P. 534–539. 48