Р Н Е В

Н Е В РОЛ О Г И Я
Механизмы действия современных
препаратов, изменяющих течение
рассеянного склероза
Д.м.н.
1 МГМУ имени И.М. Сеченова, МГУ им. М.В. Ломоносова
ассеянный склероз (РС) – это хроническое аутоиммунное заболевание центральной нервной
системы (ЦНС), характеризующееся вариабельным
клиническим течением и не всегда предсказуемым
ответом на лечение [1]. В основе патогенеза РС лежит
нарушение иммунного ответа, которое приводит к
аутоиммунному повреждению нейронов. Ключевым
механизмом развития РС считают активацию периферических Т–клеток под действием неизвестных антигенов, сходных с основным белком миелина. Активированные Т–лимфоциты дифференцируются в
CD4–клетки (Т–хелперы), которые выделяют различные цитокины (интерлейкины–2 и –12, интерферон–γ,
фактор некроза опухоли–α) и индуцируют провоспалительный иммунный ответ. Под действием цитокинов
активируются В–клетки и макрофаги, что приводит к
дальнейшему усилению воспалительных изменений.
Взаимодействие молекул VLA–4, экспрессирующихся
на поверхности активированных CD4 T–клеток, с
рецепторами VCAM на сосудистом эндотелии обеспечивает проникновение Т–лимфоцитов через гематоэнцефалический барьер в ЦНС. Этому способствуют также матриксные металлопротеиназы, которые оказывают повреждающее действие на сосудистые эндотелиальные клетки. В ЦНС Т–клетки реактивируются и выделяют провоспалительные цитокины,
вызывающие демиелинизацию нервных волокон под
действием макрофагов, CD8 Т–лимфоцитов и CD19
В–клеток. Этот процесс опосредуется фактором некроза опухоли–α, реактивными кислородными радикалами, антителами к миелину, комплементом и другими факторами.
Таким образом, выделяют 5 ключевых этапов
иммунопатогенеза РС: (1) активация Т–клеток и их дифференцировка в CD4 T–клетки; (2) пролиферация активированных T–клеток; (3) привлечение В–клеток и моноцитов; (4) миграция Т–клеток через гематоэнцефалический барьер; (5) реактивация Т–клеток в ЦНС и индукция
демиелинизации [2].
Для лечения РС применяют иммуномодулирующие
и иммуносупрессивные средства, которые позволяют
подавить воспалительные изменения и восстановить
нарушенный баланс иммунной системы. В настоящее
время существует ряд препаратов (интерфероны бета,
глатирамера ацетат, финголимод, кладрибин, натализумаб и митоксантрон), способных модифицировать течение РС, которые используются для профилактики рецидивов заболевания и замедляют инвалидизацию пациентов.
Р
1644
С.В. Моисеев
Интерфероны бета (ИФН бета)
В настоящее время в клинической практике применяют рекомбинантные формы интерферона бета, которые синтезируются Escherichia coli (ИФН бета–1b) или
клетками яичников китайских хомяков (ИФН бета –1a).
ИФН бета–1а, в отличие от ИФН бета–1b, идентичен
природному ИФН бета по аминокислотной последовательности и характеризуется сходным типом гликозилирования. Благодаря этому ИФН бета–1a по активности
in vitro в 10–14 раз превосходит ИФН бета–1b [3] и обладает меньшей иммуногенностью [4].
Точный механизм действия ИФН бета при РС не
установлен, однако полагают, что он оказывает влияние
на несколько различных этапов иммунопатогенеза
заболевания [5]. ИФН бета взаимодействует со специфическими рецепторами, вызывая увеличение или снижение экспрессии различных генов в клетках, и оказывает антипролиферативный, иммуномодулирующий и
противовирусный эффекты. Препарат снижает число
активированных Т–клеток, т.е. оказывает действие на
первый этап развития РС. ИФН бета модулирует экспрессию ряда ключевых в патогенезе РС молекул, таких
как B7, CD28 и CD40 [6–8], подавляет вызванную интерфероном–γ экспрессию антигенов главного комплекса
гистосовместимости II класса на антигенпрезентирующих клетках [9] и снижает число циркулирующих лимфоцитов и моноцитов, экспрессирующих эти антигены
[10]. Кроме того, ИФН бета усиливает апоптоз Т–клеток. У больных РС лечение ИФН бета подавляло экспрессию молекул, блокирующих апоптоз клеток, таких
как FLIP [11]. Нельзя исключить, что препарат вызывает сдвиг провоспалительного (Th1) ответа в сторону противовоспалительного (Th2). Например, мононуклеарные клетки, выделенные у пациентов РС после
лечения ИФН бета, экспрессировали повышенные
уровни противовоспалительных цитокинов (интерлейкинов 4 и 10) и пониженные уровни провоспалительных
цитокинов (интерлейкинов 12 и 23) [5]. Еще один возможный механизм действия ИФН бета – подавление
миграции Т–клеток через гематоэнцефалический
барьер [12]. Этот эффект препарата может опосредоваться снижением экспрессии различных хемокинов
(RANTES, MIP–1a, CXCL8), молекул адгезии VLA–4 и
LFA–1 на поверхности Т–клеток и матриксных металлопротеиназ (2,3,7 и 9) [5]. Последние облегчают проникновение Т–клеток в ЦНС за счет разрушения внеклеточного матрикса гематоэнцефалического барьера. ИФН
бета проникает через гематоэнцефалический барь-
РМЖ
ТОМ 18, № 26, 2010
Н Е В РОЛ О Г И Я
ер и оказывает прямое противовоспалительное
действие в тканях мозга: ингибирует образование
воспалительных медиаторов, в том числе реактивных
кислородных радикалов, метаболитов оксида азота и
протеаз, и, соответственно, может обладать нейропротективными свойствами, которые подтверждаются результатами магнитно–резонансной томографии
(МРТ) у больных РС [13].
Благодаря многофакторному противовоспалительному влиянию как на периферии, так и непосредственно в
ЦНС, ИФН бета дают достаточно быстрый клинический
эффект, который отмечают и врачи, и пациенты. Эффективность ИФН бета увеличивается при повышении
дозы и частоты введения препарата. В проспективном,
рандомизированном исследовании EVIDENCE подкожные
инъекции ИФН бета–1a в дозе 44 мкг три раза в неделю по
клинической эффективности имели преимущества перед
внутримышечным введением ИФН бета–1a в дозе 30 мкг
один раз в неделю внутримышечно у 667 пациентов с
ремиттирующим РС [14].
Глатирамера ацетат
Глатирамера ацетат – это смесь синтетических
полипептидов, содержащих 4 аминокислоты (лизин,
аланин, глутамин и тирозин) и имитирующих основной
белок миелина (ОБМ). Предложены два основных механизма действия глатирамера ацетата. Во–первых, он
может оказывать влияние на активацию Т–клеток на
периферии, т.е. на первый этап развития РС. По мнению O. Neuhaus и соавт. [15], глатирамера ацетат взаимодействует с антигенами главного комплекса гистосовместимости на поверхности антиген–презентирующих
клеток, которые, в свою очередь, вызывают изменение
функции ОБМ–специфических Т–клеток (подавление
ответа или миграции). Во–вторых, глатирамера ацетат
вызывает дифференцировку Т–клеток по Th2 пути
[15]. Активированные Тh2 клетки проникают в ЦНС и
перекрестно взаимодействуют с клетками, презентирующими ОБМ. Выделение противовоспалительных
цитокинов Т–клетками приводит к подавлению патогенных эффектов других воспалительных клеток.
Следует отметить, что механизм действия глатирамера ацетата, несмотря на его простую химическую структуру, до конца не изучен, а результаты
соответствующих исследований оказались противоречивыми. Например, в некоторых из них глатирамера ацетат вызывал одновременное увеличение уровней
Th1 и Th2 цитокинов [16,17] или только преходящее увеличение содержания Th2 цитокинов [16,18]. Наличие
перекрестной реактивности между глатирамера ацетатом и ОБМ также убедительно не доказано. Теоретически эффекты этого препарата должны опосредоваться взаимодействием между глатирамера ацетатом
и ОБМ–специфическими Т–клетками или между ОБМ и
Т–клетками, индуцированными глатирамера ацетатом.
Однако последние характеризуются непостоянной или
низкой перекрестной реактивностью с ОБМ или сходными пептидами [17,19]. При этом глатирамера ацетат не
оказывает влияния на ответную реакцию человеческих
Т–клеток на ОБМ [20].
ТОМ 18, № 26, 2010
Обсуждается также нейропротективное действие глатирамера ацетата у больных РС [21]. Например, в исследовании in vitro выделенные у пациента с РС Т–клетки,
реактивные в отношении глатирамера ацетата, секретировали мозговой нейротрофический фактор, обладающий нейропротективной активностью [22]. Тем не менее
возможные нейропротективные свойства глатирамера ацетата требуют дальнейшего изучения.
Натализумаб
Натализумаб – первый препарат из группы моноклональных антител, разрешенный в мире для лечения
РС. Это гуманизированные мышиные моноклональные
антитела к a–4 цепи CD49d (VLA–4) рецепторов на
поверхности активированных лейкоцитов. Препарат
селективно блокирует адгезию лейкоцитов на эндотелии сосудов вследствие нарушения распознавания
VLA–4 рецепторами VCAM [23]. В результате нарушается миграция активированных Т–клеток в ЦНС, т.е.
четвертый этап патогенеза РС. При этом натализумаб
не оказывает влияния на активацию или пролиферацию Т–клеток. Теоретически селективность действия натализумаба должна была бы обеспечивать
большую безопасность препарата по сравнению с другими иммуносупрессивными средствами, которые
используются при РС. Фактические результаты его применения оказались прямо противоположными. У некоторых пациентов прекращение лечения натализумабом
приводило к развитию рецидива РС [24]. По–видимому,
этот феномен отражает накопление активированных Th1
клеток на периферии. Восстановление проходимости
гематоэнцефалического барьера для лейкоцитов
после отмены натализумаба может привести к
активной миграции активированных Т–клеток в ЦНС
и развитию тяжелого обострения заболевания.
Более того, M. Mittelbrunn и соавт. [25] показали, что
взаимодействие моноклональных антител к a–4 интегрину с рецепторами VLA–4 на человеческих Т–клетках in
vitro усиливает Th1 иммунный ответ, лежащий в основе
развития РС.
Наиболее серьезным недостатком натализумаба
является повышение риска прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии – тяжелого и обычно
смертельного демиелинизирующего заболевания, которое ассоциируется с человеческим полиомавирусом JC
(JCV) [26]. Случаи этого заболевания при лечении натализумабом были описаны у больных не только РС, но и
другими заболеваниями, в частности, болезнью Крона. У
25% больных при введении натализумаба развиваются
инфузионные реакции, в том числе головная боль, головокружение, кожный зуд, крапивница, астения, озноб,
редко – тяжелые анафилактические реакции.
Митоксантрон
Митоксантрон – это иммуносупрессивный препарат,
который ингибирует топоизомеразу II – ключевой фермент биосинтеза ДНК и РНК. В результате подавляется
пролиферация и происходит гибель клеток. Митоксантрон ингибирует активацию Т–клеток, вызывает
РМЖ
1645
Н Е В РОЛ О Г И Я
апоптоз Т–клеток и антиген–презентирующих клеток,
подавляет пролиферацию Т–, В–клеток и макрофагов
[27]. У больных РС, получавших митоксантрон, отмечалось снижение числа и активности В– и Т–клеток
[28,29]. Кроме того, митоксантрон проникает в ЦНС и
ингибирует демиелинизацию вследствие усиления
функции Т–супрессоров и подавления активности
В–клеток и макрофагов. Таким образом, митоксантрон
оказывает действие практически на все этапы развития РС за исключением миграции Т–клеток через
гематоэнцефалический барьер.
Хотя митоксантрон характеризуется высокой иммуносупрессивной активностью, его действие неспецифично и приводит к нарушению нормального
иммунного ответа. В связи с этим лечение митоксантроном сопровождается повышенным риском развития
ифнекций и злокачественных опухолей [30]. Кроме того,
длительная терапия ограничивается кардиотоксичностью препарата (предельная кумулятивная доза 140
мг/м2) [31]. Имеются данные, свидетельствующие о
том, что В– и Т–клетки принимают участие в процессе
ремиелинизации, поэтому подавление общего иммунного ответа может препятствовать восстановлению
ткани после снижения активности болезни [32].
Митоксантрон применяют только при более тяжелых
формах РС.
Финголимод
Финголимод – это структурный аналог сфингозина.
В организме человека финголимод фосфорилируется
под действием специфических киназ до биологически
активного финголимод фосфата, который взаимодействует с рецепторами сфингозин–1–фосфата (S1P)
[33,34]. В настоящее время выделены 5 подтипов S1P
рецепторов. S1P1, S1P2 и S1P3 рецепторы экспрессируются в различных тканях, S1P4 рецепторы – преимущественно в лимфоидной системе, S1P5 рецепторы – в
белом веществе ЦНС. Финголимод обладает высокой
аффинностью к S1P1, S1P4 и S1P5 рецепторам, более
низким сродством к S1P3 рецепторам и не оказывает
воздействия на S1P2 рецепторы [35]. Финголимод проявляет агонизм в отношении S1P рецепторов, однако
одновременно может выступать в роли их функционального антагониста при мощной стимуляции рецепторов.
Таким образом, финголимод считают первым представителем нового класса иммуномодулирующих средств,
которые называют модуляторами S1P рецепторов.
S1P – это биоактивный лизофосфолипид, который
оказывает влияние на пролиферацию, жизнеспособность, миграцию и взаимодействие клеток [36].
Плейотропные эффекты S1P опосредуются специфическими рецепторами, сцепленными с G–белком. S1P и
S1P1 рецепторы, экспрессирующиеся на лимфоцитах,
регулируют их трафик, в частности, выход Т– и В–клеток
из лимфатических узлов. Циркуляция Т–клеток между
кровью и лимфоидными органами играет центральную
роль в формировании адаптивного иммунного ответа.
S1P1 и S1P3 принимают участие в регуляции функции и
проницаемости эндотелиального барьера [37].
Стимуляция S1P1 рецепторов приводит к снижению
1646
проницаемости сосудов, в то время как активация S1P3
рецепторов дает обратный эффект.
В опытах на крысах пероральное применение финголимода приводило к быстрому и значительному снижению числа лимфоцитов в периферической крови,
грудном протоке и селезенке и увеличению числа лимфоцитов в периферических лимфатических узлах и
пейеровых бляшках [37]. Последующие исследования
показали, что финголимод блокирует миграцию Т– и
В–клеток из лимфатических узлов через эндотелий
лимфатического синуса в лимфу и кровь [33], а также
подавляет выход зрелых тимоцитов из вилочковой
железы [39]. Влияние финголимода на выход лимфоцитов из лимфатических узлов может объясняться, по
крайней мере, двумя механизмами: активацией S1P1
рецепторов на поверхности эндотелиальных клеток,
приводящей к увеличению барьерной функции, и снижением экспрессии S1P1 рецепторов на поверхности
лимфоцитов, сопровождающимся подавлением их
ответа на S1P. Ингибирование движения лимфоцитов
считают основным механизмом иммуномодулирующего действия финголимода. Снижение числа
лимфоцитов в периферической крови сопровождается
уменьшением Т–клеточной ифнильтрации очагов воспаления. При этом финголимод не оказывает существенного влияния на активацию, пролиферацию и
эффекторные функции Т– и В–клеток.
Обсуждаются и другие возможные механизмы действия финголимода, в частности, восстановление функции гематоэнцефалического барьера или прямой
эффект на ЦНС [40], не исключено влияние финголимода на процесс ремиелинизации, однако оно не доказано
и нуждается в дополнительном изучении.
В двойном слепом рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании III фазы FREEDOMS
установлена высокая эффективность финголимода в
лечении РС [41]. При ежедневном пероральном приеме
финголимода в течение 2 лет частота обострений снизилась на 55%. В сравнительном исследовании финголимода и низкодозового ИФН бета–1а (30 мкг в/м один
раз в неделю, исследование III фазы TRANSFORMS)
частота обострений и количество МРТ–очагов, накапливающих контраст, были достоверно ниже у пациентов, получавших финголимод, а по критерию нарастания неврологического дефицита два препарата не
отличались [42].
Нежелательные эффекты финголимода могут быть
связаны как с иммуносупрессией (инфекцией), так и с
действием на S1P рецепторы, которые экспрессируются во многих тканях и опосредуют различные физиологические процессы. В частности, в клинических исследованиях финголимод оказывал кардиотоксическое
действие (брадикардия, нарушение атрио–вентрикулярной проводимости) и вызывал отек макулы.
При лечении РС финголимод следует принимать
ежедневно. Остается открытым вопрос о том, что происходит после отмены препарата, когда прекращается
блокада выхода лимфоцитов из лимфатических узлов и
они в большом количестве поступают в кровоток.
Теоретически это может провоцировать обострение РС.
Этот вопрос нуждается в дополнительном изучении.
РМЖ
ТОМ 18, № 26, 2010
Н Е В РОЛ О Г И Я
Кладрибин в таблетках
предсказуемая лимфопения, обусловленная механизмом действия препарата.
Кладрибин в таблетках – это новый иммуносупрессивный препарат для приема внутрь короткими курсами
(8–10 дней в год), который оказывает селективное действие на определенные подтипы Т–лимфоцитов, вызывая быстрое и стойкое снижение их числа. Его применение при РС оказалось многообещающим, поскольку
мишенью действия кладрибина являются CD4+, CD8+ и
CD 19+ клетки, играющие основную роль в патогенезе
РС.
Более 30 лет назад D. Carson и соавт. [43] обнаружили, что лимфопения при наследственной недостаточности аденозиндезаминазы связана с накоплением дезоксиаденозиновых нуклеотидов в лимфоцитах. На основании этого открытия были синтезированы аналоги пуриновых нуклеозидов, включая кладрибин (2–хлор–2’–дезоксиаденозин), обладающие селективной активностью в
отношении лимфоцитов. Кладрибин – это пролекарство,
которое проникает в клетки и фосфорилируется дезоксицитидинкиназой до активного 2–хлордезоксиаденозинтрифосфата. Инактивация последнего происходит под
действием 5’–нуклеотидазы. Фермент, который в норме
разрушает пуриновые нуклеозиды до конечных продуктов, выводимых из клетки, аденозиндезоксиаминаза
(АДА), на фосфорилированный кладрибин не действует.
Селективность действия кладрибина в отношении
определенных подтипов лимфоцитов определяется
особенностью ферментативных структур, участвующих
в метаболизме пуриновых нуклеозидов в этих клетках:
высокой активностью дезоксицитидинкиназы, низкой
активностью 5’–нуклеотидазы и важной ролью AДA в
регуляции нуклеотидного обмена. Именно поэтому они
наиболее чувствительны к действию кладрибина [44].
Накопление активного метаболита кладрибина в клетках приводит к нарушению клеточного метаболизма,
ингибированию синтеза ДНК и апоптозу [45]. В терапевтических дозах кладрибин вызывает быстрое и стойкое снижение числа CD4+ и CD8+ клеток, оказывает
менее выраженное действие на CD19+ B клетки и не
влияет существенно на другие клетки крови, клетки
иммунной системы и других тканей организма [46].
Кроме того, лечение кладрибином приводит к снижению
уровней провоспалительных цитокинов, содержания
хемокинов в сыворотке и церебральноспинальной жидкости, экспрессии молекул адгезии и миграции мононуклеарных клеток [47–49]. Таким образом, кладрибин
может оказывать влияние не только на число, но и
на эффекторные функции Т–клеток, а также их миграцию в ЦНС [50].
В плацебо–контролируемом рандомизированном
исследовании CLARITY применение кладрибина в таблетках в дозах 3,5 и 5,25 мг у 1326 пациентов с РС привело к снижению относительного риска развития рецидивов более чем на 50% [51]. Доля пациентов, у которых
отсутствовали рецидивы в течение 96 недель, в группах
кладрибина составила 79–80% и была достоверно
выше, чем в группе плацебо (61%; p<0,001). Кроме того,
терапия кладрибином в таблетках вызывала снижение
риска стойкого прогрессирования инвалидизации на
33%. Основным побочным эффектом кладрибина была
ТОМ 18, № 26, 2010
Заключение
Изучение иммунных механизмов развития РС привело к разработке эффективных средств, позволяющих
изменить течение этого тяжелого заболевания, улучшить качество жизни больных и замедлить их инвалидизацию. Препаратами первой линии до недавнего времени считали ИФН бета и глатирамера ацетат, обладающие иммуномодулирующими свойствами и вызывающие сдвиг иммунной системы в сторону противовоспалительного ответа. При их недостаточной эффективности или выраженном прогрессировании заболевания
стандартным иммуносупрессивным препаратом, использующимся для лечения РС, является митоксантрон,
который оказывает неселективное действие на В– и
Т–клетки и макрофаги. Хотя этот препарат эффективно
подавляет иммунный ответ при РС, он характеризуется
высокой токсичностью, что ограничивает его длительное применение.
Разработка моноклональных антител отражает
стремление к созданию средств, оказывающих более
селективное действие на иммунную систему. Предполагалось, что благодаря селективности эти препараты
будут обладать высокой эффективностю и повышенной
безопасностью по сравнению с другими препаратами,
изменяющими течение РС. Однако эти надежды не
оправдались. При лечении натализумабом, первым из
зарегистрированных моноклональных антител, наблюдается достаточно большое количество побочных
эффектов, наиболее грозным из которых считают прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию, поэтому в данное время натализумаб рассматривают только в качестве препарата второй линии лечения
РС, как терапию отчаяния.
Все препараты для лечения РС, применяемые до
настоящего времени, требуют парентерального введения (внутримышечного, внутривенного или подкожного). Поскольку пациенты с РС нуждаются в длительной
(пожизненной) терапии препаратами, изменяющими
течение болезни, важным аспектом лечения считают
удобство применения лекарственных средств, которое
повышает приверженность пациентов лечению, что
может способствовать достижению максимальных
результатов терапии. Поиск решения данной проблемы
идет в нескольких направлениях. Первое направление –
создание более удобных устройств для введения парентеральных препаратов или сокращение частоты инъекций за счет создания пролонгированных форм. Второе
направление – разработка пероральных препаратов.
Два таких препарата уже зарегистрированы в России.
Это финголимод (с ежедневным режимом приема) и
кладрибин в таблетках, назначаемый короткими курсами (8–10 дней в год).
Важной проблемой длительной иммуномодулирующей/иммуносупрессивной терапии остается безопасность. Очевидно, что даже весьма крупные регистрационные исследования не всегда позволяют выявить
относительно редкие нежелательные эффекты, которые
РМЖ
1647
Н Е В РОЛ О Г И Я
могут ограничить возможное применение средств, изменяющих течение РС. В связи с этим безопасность новых
лекарственных препаратов необходимо тщательно контролировать и после их регистрации.
Появление в России препаратов с совершенно новыми
механизмами действия дает врачам возможность подходить к выбору препарата с учетом индивидуальных особенностей каждого конкретного пациента, в том числе ожидаемой приверженности к той или иной терапии. Практика
показывает, что совместное решение о назначении того
или иного вида терапии, принятое врачом и пациентом,
приводит к лучшему соблюдению режима лечения, а значит, и большей эффективности терапии.
Литература
1. Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания. Под ред. Е.И. Гусева, И.А.
Завалишина, А.Н. Бойко. М., 2004.
2. Chofflon M. Mechansims of action for treatments in multiple sclerosis. Does a heterogeneouse disease demand a multi–targeted therapeutic approach? Biodrugs, 2005, 19 (5), 299–308.
3. Antonetti H., Finocchiaro O., Mascia M. et al. A comparison of the biologic activity of two recombinant IFN–beta preparations used in the treatment of relapsing–remitting multiple sclerosis. J.
Interferon Cytokine Res., 2002, 22, 1181–1184.
4. Bertolotto A., Deisenhammer F., Gallo P. et al. Immunogenicity of interferon beta: differences among
products. J. Neurol., 2004, 25 (Suppl. 2), 15–24.
5. Hartung H.–P. High–dose, high–frequency recombinant interferon beta–1a in the treatment of multiple sclerosis. Expert Opin. Pharmacother., 2009, 10 (2), 291–309.
6. Kawanokuchi J., Mizuno T., Kato H. et al. Effects of interferon–beta on microglial junctions as inflammatory and antigen presenting cells in the central nervous system. Neuropharmacology, 2004, 46,
734–742.
7. Liu Z., Pelfrey C., Codeur A. et al. Immunomodulatory effects of interferon beta–la in multiple sclerosis. J. Neuroimmunol., 2001, 112, 153–162.
8. Schreiner B., Mitsdoerffer M., Kieseier B. et al. Interferon–beta enhances monocyte and dendritic
cell expression of B7–H1 (PD–Ll), a strong inhibitor of autologous T–cell activation: reievance for the
immune modulatory effect in multiple sclerosis. J. Neuroimmunol., 2004, 155, 172–182.
9. Huynh H., Oger J., Dorovini–Zis K. Interferon–beta down regulates interferon–gamma–induced
class II MHC molecule expression and morphological changes in primary cukures of human brain microvcssel endothelial cells. J. Neuroimmunol., 1995, 60, 63–73.
10. Gene K., Dona D., Reder A. Increased CD80(+) B cells in active multiple sclerosis and reversal by
Interferon beta–lb therapy. J. Clin. Invest., 1997, 99, 2664–2671.
11. Sharief M., Semra Y., Seidi O., Zoukos Y. Interferon–beta therapy downregulates the anti–apoptosis protein FLIP in T cells from patients with multiple sclerosis, J. Neuroimmunol., 2001, 120,
199–207.
12. Leppert D., Waubant E., Burk M. et al. Interferon beta–lb inhibits gelatinase sectetion and in vitro
migration of human T cells; a possible mechanism lor treatment efficacy in multiple sclerosis. Ann.
Neurol., 1996, 40, 846–852.
13. Simon J., Lull J., Jacobs L. et al. A longitudinal study of Tl hypointense lesions in relapsing MS:
MSCRG trial of interferon beta–1a. Neurology, 2000, 55, 185–192.
14. Panitch H., Goodin D., Francis G. et al. Randomized, comparative study of interferon beta–la treatment regimens in MS: the EVIDENCE trial. Neurology, 2002, 59, 1496–1506.
15. Neuhaus O., Farina C., Wekerle H. et al. Mechanism of action of glatiramer acetate in multiple sclerosis. Neurology, 2001, 56, 702–708.
16. Duda P., Schmied M., Cook S. et al. Glatiramer acetate (Copaxone) induces degenerate, Th2–polarized immune responses in patients with multiple sclerosis. J. Clin. Invest., 2000, 105, 967–976.
17. Dabbert D., Rosner S., Kramer M. et al. Glatiramer acetate (copolymer–1)–specific, human T–cell
lines: cytokine profile and suppression of T–cell lines reactive against myelin basic protein. Neurosci.
Lett., 2000, 289 (3), 205–208.
18. Miller A., Shapiro S., Gershtein R. et al. Treatment of multiple sclerosis with copolymer–l
(Copaxone): implicating mechansims of Th1 to Th2/Th3 immune deviation. J. Neuroimmunol., 1998, 92
(1–2), 113–121.
19. Gran B., Tranquill L., Chen M. et al. Mechansims of immunomodulation by glatiramer acetate.
Neurology, 2000, 5556, 1704–1714.
20. Burns J., Littlefield K. Failure of copolymer J to inhibit the human T–cell response to myelin basic
protein. Neurology, 1991, 41 (8), 1317–1319.
21. Ziemssen T. Neuroprotecion and glatiramer acetate: the possible role in the treatment of multiple
sclerosis. Adv. Exp. Med. Biol., 2004, 541, 111–134.
22. Ziemssen T., Kumpfel T., Klinkert W. et al. Glatiramer acetate–specific T–helper 1 and 2 type cell
lines produce BDNF: implications for multiple sclerosis therapy. Brain, 2002, 125 (Pt. 11), 2381–2391.
Полный список литературы Вы можете найти на сайте
http://www.rmj.ru