Методы получения органических галогенидов

МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ ОРГАНИЧЕСКИХ ГАЛОГЕНИДОВ В ХИМИЧЕСКОЙ
ТЕХНОЛОГИИ БАВ
I. ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Методов получения органических галогенидов много. Кроме собственно «галогенирования» - процесса замены атома водорода в молекуле
органического соединения на галоген (Hlg) – используются много других методов, которые приводят к образованию связи C-Hlg. Выбор метода и условий проведения реакции зависит как от природы субстрата, так и от природы
вводимого галогена (фтор, хлор, бром, иод).
Органические галогениды, благодаря высокой химической
активности, широко используются в синтезе новых соединений, в том числе
и БАВ. Это реакции нуклеофильной замены атома галогена, элиминирования, образования
металлорганических соединений, и т.д.
Все они биологически активны: галогениды алифатического ряда
обладают наркотическими свойствами, а арилгалогениды часто проявляют
антимикробные свойства. В связи с этим, в состав молекулы многих
лекарственных соединений входит один или несколько атомов галогена
(хлороформ, хлоралгидрат, бромизовал, дииодтирозин, левомицетин, фторурацил и т.д.).
Биологическую активность галогенидов связывают, с одной стороны, с их
высокой растворимостью в жировых тканях и липидах и, с другой стороны, с
высокой химической активностью (в частности, алкилирующей).
Увеличение числа атомов галогена в молекуле соединения, как
правило, приводит к увеличению его токсичности.
II. ГАЛОГЕНИРОВАНИЕ АРОМАТИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ (АРЕНОВ)
2.1. Механизм галогенирования
- Галогенирование аренов - это, как правило, электрофильное
замещение атома воторода.
E
+
E
E
+
E
E
+
H
H
-H+
-K-K-K
2.2. Влияние различных факторов на процесс галогенирования
1) Строение арена. Электронодонорные заместители в ароматическом кольце стабилизируют -комплекс, ускоряют процесс и направляют галоген в орто- и пара-положение, электроноакцепторные - дестабилизируют
-комплекс, замедляют процесс и направляют галоген в метаположение.Например, относительные скорости бромирования аренов формулы PhZ равны:
Z=
OH
11
10
>
OCH3 >
9
10
NHAc >
8
10
CH3
2
10
>
H
1
>
Cl
0.1
>
NO2
-6
10
Влияние заместителей в субстрате на скорость галогенирования прояв-
2
ляется сильнее, чем в других реакциях электрофильного замещения в аренах.
Однако при этом необходимо учитывать условия реакции. Например, если
протонировать гидроксильную группу в феноле или амино – в амине, то скорость реакции будет мала, а замещение пойдет в мета-положение, наоборот
в щелочной среде активность фенола возрастает на несколько порядков:
ArOH
H+
ArOH + OH-
ArOH2;
ArO- + H2O
2) Активность электрофильной частицы в большой степени
определяется природой галогена и катализатором.
- Природа галогена влияет на активность электрофильной частицы
настолько сильно, что практическое значение в основном имеют реакции
прямого хлорирования и бромирования аренов.
Прямое фторирование не используется вследствие очень высокой экзотермичности процесса. Иодирование идет очень медленно и требует активации. Она обратима, поэтому иодирование часто проводят в присутствии
окислителей, которые реагируют с выделяющимся иодоводородом. Другая
точка зрения состоит в том, что электрофильность молекулярного иода
слишком мала, и реакция иодирования идет только после окисления молекулярного иода до I.
ArH + I2
ArI + HI
I2 + H2O или I2 + [O]
2HI + [O]
2I+ + O-2
- Катализаторами процесса галогенирования чаще всего являются
а) кислоты Льюиса (FeCl3 и др.), б) концентрированная серная кислота, в)
иод, г) среда. О н и влияют не только на скорость, но и на направление процесса. Удачный подбор катализатора может обеспечить высокую селективность процесса. Так, например, при бромировании хлорбензола в присутствии хлорида алюминия или ацетат таллия (III) получается почти исключительно пара-изомер:
Cl
Br
Cl
Cl
Br2,>450oC
-HBr
Br2, AlCl3 [Tl(OAc)3]
-HBr
Br
При хлорировании хлорбензола в газовой фазе без катализатора при
температуре 450-600°С образуется преимущественно мета-изомер.
а) Катализ кислотами Льюиса. В промышленности чаще всего реакцию проводят в присутствии галогенида железа (III), который, как правило,
получают прямо в реакционной массе при добавлении в нее железа.
Fe
1,5X2
FeX3
X2
+
X
X
FeX3
X+ +
FeX4-
При хлорировании аренов в этих условиях электрофильной частицей
является хлорид-катион. При бромировании (а также и иодировании) в
случае использования FeBr3 и других мало активных кислот Льюиса, образование катиона галогена идет в незначительной степени, а основной атакующей частицей является поляризованный комплекс, например:
3
 + Br2 + FeBr3
Br...Br...FeBr 3
Br + FeBr4
Аналогично протекает катализ другими кислотами Льюиса.
б) Катализ серной кислотой:
H2SO4 + Cl2
HlgOH
в) Катализ иодом:
H3O
H2O
Cl + HSO4 + HCl
HlgOH2
I2 + Cl2
Hlg + H 2O
2ICl
ICl
I + Cl
I + Cl2
ICl + Cl
При использовании каталитических количеств иода идет хлорирование,
так как образуется катион Сl, а при соотношениях близких к эквимолекулярным – иодирование, так как образуется I.
г) Каталитическое влияние растворителя. Роль электрофильной частицы может выполнять и поляризованная молекула галогена. Степень её
поляризации зависит от полярности растворителя. В связи с этим галогенирование активных субстратов (ароматических аминов, фенолов, полиалкилбензолов типа мезитилена, нафталина, и т.п.) молекулярным хлором и
бромом возможно и без катализатора.
В воде при комнатной температуре амины и фенолы образуют тригалогенпроизводные. Монозамещенные фенолы можно получить лишь при очень
низкой температуре (-70°С) и неполярном растворителе. Бромирование фенолов в этом случае идет исключительно в о-положение. Для получения монозамещенных продуктов первичные амины предварительно ацилируют по
аминогруппе.
Растворитель влияет на скорость реакции не только активируя галоген, но и сольватируя субстрат и промежуточные соединения. Согласно
теории Хьюза-Ингольда, полярные растворители ускоряют реакции, в которых -комплекс поляризован больше, чем реагенты (бромирование фенола), а неполярные или малополярные - реакции, в которых, наоборот, комплекс менее поляризован, чем исходные реагенты (хлорирование бензола).
Следует учитывать также чисто технологические соображения (токсичность, взрыво-, пожароопасность, агрессивность). Так, наличие воды в реакционной массе при галогенировании аренов приводит к образованию соответствующей галогеноводородной кислоты, которая вызывает коррозию оборудования.
Электрофильными частицами, таким образом, при использовании
молекулярного галогена являются: галоген-катион, поляризованный
4
комплекс галогена с кислотой Льюиса и поляризованная молекула галогена;
а в случае гипогалогенных кислот - катион HlgOH2 или галоген-катион.
3) Концентрация реагирующих веществ. Чем она выше, тем
быстрее идет реакция. Однако необходимо помнить, что даже в кинетической
области реакции аренов с молекулярным галогеном могут иметь первый,
второй и даже третий порядок в зависимости от того, какая стадия процесса
является лимитирующей. В промышленных процессах, как правило, один из
реагентов взят в избытке. Например, скорость галогенирования аренов гипогалогенными кислотами пропорциональна кислотности среды (первый
порядок), которая отвечает за концентрацию электрофильных частиц.
Если лимитирующей является стадия образования электрофильной частицы, то реакция имеет первый порядок. Реакции аренов с молекулярным хлором в воде и в уксусной
кислоте имеют второй порядок, а бромирование при высоких концентрациях брома протекает как реакция третьего порядка, что объясняется ускорением процесса отщепления
бромид-иона молекулярным бромом:
ArH
Cl2
Cl Cl
H
Br Br
Cl
Ar
- Cl
Ar
-H
H
Ar
ArCl
H
Br2
медл. - Br3
Br
Ar
H
ArBr
-H
4) Температура процесса галогенирования арена может быть самой
разной (от –70 до 300°С) и зависит от субстрата и природы галогена.
Реакция хлорирования в ядро, как правило, протекает быстро и с выделением большого количества тепла (- Н298 = 120 кДж/моль), поэтому в большинстве случаев реакционную массу охлаждают. Тепловой эффект бромирования значительно меньше, в этих случаях её подогревают. Эндотермическая
реакция иодирования всегда идет при нагревании.
Для достижения желаемого результата реакционную массу охлаждают или нагревают, строго выдерживая заданную температуру процесса.
Даже незначительное повышение температуры может существенно ускорить реакцию и привести к образованию большого количества полигалогензамещенных. Поэтому галогенирование производных бензола ведут при невысоких температурах (20-80°С и ниже).
Резкое изменение температуры может привести к изменению
направления реакции. Причиной этого может быть переход от гетеролитического механизма к гомолитическому. Так, пиридин при 300°С бромируется
в положение 3, а при 500°С – в положение 2.
X2/êàò
-HX
X
X2/êàò
-HX
X
X
...
N
Br2
-HBr
o
Br 500 C
N
Br2
-HBro
300 C
Br
N
2.3. Особенности технологий галогенирования органических соединений
Процесс галогенирования аренов можно разбить на следующие основные стадии: 1) подготовка галогенирущего агента; 2) подготовка субстрата;
3) галогенирование; 4) обработка продуктов реакции; 5) утилизация и очистка отходящих газов. Рассмотрим эти стадии на конкретных примерах.
5
1. Хлорирование аренов в безводной среде.
- Подготовка хлора. Хлор, как правило, поступает на производство
в баллонах, под давлением в жидком состоянии. Хлорные баллоны соединяют через коллектор с испарителем. Жидкий хлор попадает в теплообменник,
испаряется и в газообразном состоянии осушается. В качестве осушающего агента используются концентрированная серная кислота.
- Подготовка жидкого сырья заключается в его осушке. С этой
целью применяют безводный хлорид кальция, гидроксиды натрия или калия. Хлорид кальция может поглощать влагу в количестве, равном своей массе, что соответствует образованию шестиводного гидрата CaCl2.6H2O. Загрузку хлорида кальция рассчитывают на
поглощение 3050% влаги от его массы. Некоторые углеводороды осушают
методом азеотропной отгонки воды.
- Хлорирование органических жидкостей проводят в аппаратах,
называемых хлораторами или абсорберами, которые должны иметь:
- развитую теплообменную поверхность для отвода тепла реакции;
- устройство для диспергирования хлора в хлорируемой жидкости,
(барботеры различных конструкций и турбинные мешалки, в том
числе всасывающая мешалка).
- защиту от кислой коррозии.
- в том случае, когда в качестве катализатора используют железо,
надо предусмотреть соответствующие устройства для размещения
катализатора (полки, решетки и т.п.).
Все это создает значительные трудности при конструировании хлораторов периодического действия.
- Хлорирование твердых веществ проводят в среде растворителя. Катализатор в этих случаях, как правило, не требуется, поскольку в
качестве растворителей используют вещества, активирующие процесс
(например, серная кислота).
Реактор (хлоратор) для хлорирования твердых веществ в среде серной
кислоты, представляет собой чугунный или стальной котел с рубашкой,
снабженный турбинной мешалкой и кольцевым барботером.
- Обработка продуктов хлорирования заключается в разделении и
очистке веществ, составляющих реакционную массу, получаемую в результате хлорирования. Как правило, для этого приходится пользоваться ректификацией смеси.
- Очистка отходящих газов заключается в выделении хлорируемого сырья из газовой смеси и последующей абсорбции хлористого водорода.
При большом содержании органического вещества в отходящем газе
его конденсируют в графитовых или эмалированных теплообменниках
вследствие большой агрессивности среды (конденсационный метод). При
малом содержании вещества в газе, его пары поглощаются растворителями
(сорбционный метод).
6
2. Б р о м и р о в а н и е а р о м а т и ч е с к и х с о е д и н е н и й
- Подготовка сырья осуществляется так же, как при хлорировании.
Субстрат сушат. Бром, как правило, используют товарный, но при необходимости очищают перегонкой.
Р е а к т о р ы – броматоры – более простые, чем хлораторы, т.к.
бром - жидкость и растворяется в органических жидкостях. Для защиты от
коррозии их обычно эмалируют или снабжают никелевыми вкладышами
(значительно реже). Величина теплообменной поверхности реактора не лимитирует скорость ведения процесса.
- Загрузка брома является технологически неудобной стадией процесса, которую довольно трудно механизировать. Практический интерес
представляет применение брома в виде бромовоздушной смеси, жидкого
брома или раствора брома в инертных растворителях.
- Бром является дорогим и дефицитным сырьем. Для его полного использования процесс проводят либо в присутствии окислителей, либо
осуществляют регенерацию брома из бромоводорода. В некоторых случаях
экономически целесообразно улавливать бромид водорода растворами щелочей и выделять из них товарный бромид натрия.
А) В качестве окислителей используют хлорат калия, хлор и др.:
I. 6 ArH + 3 Br2 + KClO3
6 ArBr + KCl + 3 H 2O
II. 6 NaOH + 3Br2
5 NaBr + NaBrO3 + 3 H2O
6 ArH + NaBrO3 + 5 NaBr + 3 Cl2
6 ArBr + 6 NaCl + 3 H 2O
Однако использование водных растворов солей (KClO3, NaBrO3 и
NaBr), а также хлора, часто приводит к протеканию целого ряда побочных
процессов (окисление и хлорирование субстрата и продукта реакции). В связи с этим бромирование, как правило, ведут молекулярным бромом, а выделяющийся бромид водорода улавливают и окисляют до брома.
Б) Регенерацию брома осуществляют по двум основным схемам:
1.Окисление растворов бромида натрия хлором
2HBr + 2NaOH
-H2O
2NaBr
Cl2
-NaCl
Br2
Выделяющийся бромистый водород поглощается раствором гидроксида натрия. Сюда же присоединяют бромные воды, образующиеся после отделения и промывки водой растворов целевых продуктов. Водные растворы солей брома подкисляют до рН 33,5, нагревают до 80-85°С и подают сверху в насадочную колонну. В нижнюю часть колонны поступает газообразный хлор и
острый пар. Отогнанные пары воды, брома и не прореагировавший хлор поступают в холодильник, где пары воды и брома конденсируются и самотеком
поступают в водоотделитель. После отделения воды бром через гидрозатвор
сливают в сборник и возвращают на бромирование. Хлор из водоотделителя
направляют в скруббер и поглощают раствором едкого натра.
Для дополнительной очистки бром перегоняют на ректификационной
колонне. Выход брома составляет 80-85%.
7
2.Взаимодействие бромида натрия с гипохлоритом натрия:
2 NaBr + 2 HCl + NaOCl
Br2 + 3 NaCl + H2O
Предварительно упаренные растворы NaBr загружают в типовой реактор, выполненном из кислотоупорной стали, подкисляют соляной кислотой,
нагревают до 60-65°С, и в течение 1 часа приливают раствор гипохлорита
натрия. Затем бром отгоняют в сборник. Выход брома 85%. Преимущества
метода - простота аппаратурного оформления, меньшая опасность при работе.
3 . И о д и р о в а н и е ароматических соединений ведут растворами иода (обычно в органических растворителях), при нагревании в присутствии окислителей (азотной кислоты, серного ангидрида и др.):
HNO3
2 C6H6 + I2 + [O]
2 C6H5I + H2O
I
CO
O + 2 SO3 + 2 I2
CO
I
CO
O + H2SO3 + SO2
CO
I
I
- В связи с трудностью прямого иодирования в химфарм промышленности широко используется иодирование аренов хлоридом иода.
Обычно используют более дешевый комплекс IСl.KCl, который получают
при барботировании газообразного хлора через водный раствор иодистого
калия и хлористого калия:
KI + Cl2 = ClI . KCl
Избыток хлора нежелателен, а небольшое количество свободного иода
катализирует процесс иодирования. Иодирование проводят в водной среде
при умеренном нагревании и избытке иодирующего агента (до 50%). Продукты реакции отделяют фильтрованием.
- Регенерация иода из водных растворов является серьезной проблемой. Купоросный метод считается наиболее предпочтительный. По
этому методу свободный иод переводят в иодид раствором сульфита натрия,
затем прибавляют раствор медного купороса и осаждают иодид меди:
I2 + Na2SO3 + H2O
2 NaI + H 2SO4
2 NaI + CuSO4
Na 2SO4 + CuI2
Отфильтрованный и отжатый осадок CuI2 обрабатывают окисью железа в
концентрированной серной кислоте:
CuI2 + Fe2O3 + 3 H2SO 4
CuSO4 + 2 FeSO 4 + 3 H2O + I2
Кристаллы иода, осевшие на дно, отфильтровывают и отправляют на
очистку. Выход иода по этому методу составляет 90-95% от его общего содержания в исходном растворе.
8
2.4. Примеры галогенирования ароматических соединений в производстве лекарственных веществ и витаминов
1)Хлорирование и бромирование толуола (синтезы антихолинэстеразного препарао
та оксазил и симпатолитика орнида) (бромируют при 20 С):
CH3
CH3
Cl(Br)
Br2(Cl2), Fe
+ п-изомер
o
20 C -HHal
2)Бромирование о-ксилола в присутствии железа, активированного иодом (производство витамина В2) можно вести при температуре от 0–5 до 40оС без
изменения соотношения моно- и дибромзамещенного. В СПХФА предложен
более технологичный метод бромирования стехиометрическим количеством
брома. Выход в обоих случаях до 90%:
CH3
Br2
Fe, 0-5oC, до 20 ч или 40oC, до 2 ч
выход до 90%
CH3
Br
o
20 - 30 C
выход до 90%
CH3
CH3
3)Бромирование мезитилена можно вести без катализатора, однако
надо учитывать, что даже в присутствии железа частично бромируются метильные группы и выход ~ 40%:
Br
H3C
CH3
H3C
Br2
CH3
CCl4
CH3
CH3
4)Иодирование аминобензойных кислот хлоридом иода или его
комплексом с хлоридом калия (синтезы рентгеноконтрастных препаратов
билигност, триомбраст и др.). Реакцию обычно проводят в водной кислой
среде при нагревании:
I
COOH
60°C
NH2
COOH
ICl.KCl, HCl
COOH
I
ICl.KCl, HCl
60-70°C
I
NH2
H2N
NH2
I
COOH
I
H2N
NH2
I
5)Галогенирование гетероароматических соединений.
Пиридин бромируется лишь в 66%-ном олеуме при 130°С или в паровой фазе при 300°С бромом на пемзе. Выход при этом составляет около 40%.
При более высокой температуре ориентация входящего галогена меняется
(возможно, в связи с изменением механизма на радикальный):
9
Br
300°C
Br
Br2, 65% олеум
50%
N
500°C
N
48%
130°C
N
N
SO3
N
Br
Хинолин бромируется в более мягких условиях. Выбор среды определяет направление замещения:
Br
Br
Br2
Br
2
CCl4, 
пиридин
H2SO4 конц.,
N
AgClO4
+ 8-бром-изомер
Ацидофобные пятичленные гетероциклы чрезвычайно реакционноспособные и галогенируются в очень мягких условиях:
N
N
Br2, AcOH
Br
S
X
Hlg2
78%
S
70%
Hlg
I
I2, Mg2O
C6H6,0°C
Br2
диоксан,
0°С
Hlg
+
Hlg
+
X
Hlg
Hlg
X
Hlg
X
Hlg
1 моль SO2Cl2
Et2O, 0°C
Cl
Br
N
O
80%
H
Прямое галогенирование, как правило, приводит к смеси продуктов как
замещения так и присоединения.
Монозамещенные могут быть получены лишь при низких
температурах, в специально подобранных условиях и специфическими
реагентами (хлористый сульфурил, комплекс брома с диоксаном и т.д.)
III. ГАЛОГЕНИРОВАНИЕ АЛКАНОВ И В БОКОВУЮ ЦЕПЬ АРЕНОВ
3.1. Реакции с молекулярным галогеном.
- Механизм процесса. Галогенирование алканов и в боковую цепь
аренов является радикальным цепным процессом (SR), который
инициируется как термически, так и облучением светом:
Hlg2
2Hlg
- зарождение цепи
Hlg
Hlg2
Hlg2
CH4
CH3
Hlg CH4
CH3
HHlg
CH3Hlg
HHlg
CH3Hlg
Hlg
Hlg2
CH3Hlg
CH2Hlg
Hlg - т.д.
HHlg
CH2Hlg2
Hlg - и т.д. - рост цепи
10
Реакция начинается с образования радикалов галогена. Отщепление
водорода процесс эндотермический. В результате второй стадии образуется
алкилгалогенид и регенерируется радикал галогена. При хлорировании кинетические цепи значительно длиннее (до 104), чем при бромировании.
- Скорость превращения исходных веществ в конечные и направление реакции гомолитического галогенирования определяют:
1) Строение субстрата, т.е. стабильность радикалов, образующихся
в процессе реакции, которая уменьшается в ряду:
PhC , C=C-C >> R3C > R2CH > R-CH2 > CH3 >> C=C , Ph (Ar )
Устойчивость радикалов зависит от делокализации свободного электрона, которая более всего выражена в бензильном радикале. Поэтому при
галогенировании в первую очередь замещается бензильный атом водорода,
затем – третичный, вторичный и в последнюю очередь - первичный.
2) Природа галогена. Тепловой эффект реакций фторирования, хлорирования, бромирования и иодирования алканов соответственно около 460,
105, 32, (-50) кДж/моль. Поэтому прямое фторирование технически трудно
осуществимо, хлорирование требует организации отвода тепла реакции, бромирование – подогрева реакционной массы, а иодирование алканов иодом не
идет, т.к. требует специального инициирования реакции. Cелективность в
наибольшей мере проявляется при бромировании, а в наименьшей - при фторировании. С ростом температуры селективность процесса падает.
- Недостатком радикально-цепного галогенирования являются низкая селективность процесса и полигалогенирование. Для получения моногалогеналканов процесс приходится вести в избытке углеводорода при малой степени превращения.
3.2. Специфические переносчики галогена (А-Hlg) позволяют в значительной мере устранить эти недостатки.
Для радикального хлорирования в качестве специфического переносчика галогена (СПГ) наиболее часто используют сульфурилхлорид (SO2Cl2),
а для бромирования – N-бромсукцинимид (NБС).
А) Химизм хлорирования сульфурилхлоридом. Инициатором радикальной реакции с участием СПГ может быть не только УФ-освещение
или нагрев, но и химические реагенты, например, перекись бензоила и др.:
O
O
Ph-C-O-O-C-Ph
Ph + SO2Cl2
.
SO2Cl + RH
R. + SO2Cl2
O
2Ph-C-O
2Ph
PhCl + SO2Cl
R. + HCl + SO2
.
R-Cl + SO2Cl и т.д.
+
2CO2
11
Б) Химизм бромирования N-бромсукцинимидом. Реакция инициируется так же, как и в случае сульфурилхлорида. Как только образуется радикал Br . , начинается цепная реакция:
Br. + RH
R. + HBr
O
O
N Br + HBr
N H + Br 2
R. + Br2
RBr + Br.
Молекулярный бром образуется в результате быстрого взаимодействия
выделившегося на первой стадии HBr с NБС. Таким образом, функция N-БС
сводится к обеспечению низкой стационарной концентрации брома.
O
O
Имеется множество других переносчиков галогена, но во всех этих случаях необходим катализатор,
инициирующий реакцию. Обычно это пероксид или УФ-облучение.
3.3. Особенности технологии гомолитического галогенирования
1) Гомолитическое галогенирование одинаково хорошо идет в газовой
и в жидкой фазе. Твердые вещества галогенируют в среде растворителя.
При жидкофазном галогенировании необходимо учитывать полярность и
поляризуемость растворителя.
2) Жидкофазный процесс, как правило, проводят при температуре
кипения реакционной массы (высококипящие углеводороды при 180°С), избыточное тепло отводится с парами кипящей жидкости, которая конденсируется в обратном холодильнике и стекает в реактор. Перемешивание реакционной массы происходит за счет кипения и барботирования хлора.
3) Для инициирования реакций галогенирования применяют световое излучение с большой энергией. Лучше всего использовать погружные
ртутные или иные специальные лампы с УФ-излучением.
4) Радикальное галогенирование необходимо оберегать от ингибирующего действия примесей (например, кислорода, даже ничтожное количество его резко снижает квантовый выход), а также катализаторов гетеролитического галогенирования, например, железа.
5) Аппаратура должна быть изготовлена из освинцованной стали,
эмалированного чугуна, кислотостойких неметаллических материалов или
стекла.
Хлоратором может служить колонна из освинцованной стали или
керамики, заполненная керамической или стеклянной насадкой. Хлорируемое сырье из напорного бака через обогреваемый дозирующий бачок подается в верхнюю часть колонны. Хлор вводится противотоком снизу. Подачу галогена регулируют таким образом, чтобы он практически отсутствовал в отходящих газах. Хлорированная масса удаляется через гидрозатвор из нижней
части колонны, а хлористый водород и пары субстрата поступают из верхней
части колонны в обратный холодильник. Здесь пары жидкости конденсируются, и конденсат стекает в колонну (Аппаратурная схема).
12
6) При использование сульфурилхлорида смесь кипятят с обратным холодильником до прекращения выделения газов. Инициатор (перекиси бензоила или азодиизобутиронитрил) добавляют двумя порциями.
Широко применяемый N-бромсукцинимид может замещать один
или два атома водорода в метильной группе метиларенов:
CH2Br
CH3
1 моль NБС
CHBr2
2 моль NБС
90%
80%
3.4. Примеры гомолитического галогенирования в производстве
лекарственных веществ и витаминов
1)Хлорирование толуола в паровой фазе (Н.Д.Зелинский). В специальный освещаемый сосуд, установленный на дефлегматоре, поступает газообразный хлор, а также из аппарата через дефлегматор пары толуола. Образующийся бензилхлорид, имеющий более высокую температуру кипения,
чем толуол, конденсируется, стекает в аппарат и выводится из сферы реакции. В реакционный сосуд из аппарата поступают только пары толуола (Аппаратурная схема).
Получаемые гомолитическим хлорированием толуола бензилхлорид, бензилиденхлорид и бензотрихлорид широко используются в качестве промежуточных продуктов в синтезе лекарственных соединений. Кроме того, из бензилхлорида получают бензиловый спирт и цианистый бензил, из бензилиденхлорида
– бензойный альдегид, а из бензотрихлорида – бензоилхлорид.
Ph-CH3
Cl2 , hv
Cl2 , hv
Ph-CH2Cl
Ph-CHCl2
-HCl
-HCl
Cl2 , hv
-HCl
Ph-CCl3
2) Бромирование о-бромтолуола (получение орнида), а также хлорирование п- и о-хлортолуола (синтезы препаратов хлоридина и оксазила) осуществляют в
жидкой фазе при кипении реакционной массы в течение 4-7 часов при
освещении кварцевой лампой или инициированием реакции перекисью бензоила. Температура в конце реакции около 200°С. Выход продукта 75-85%:
CH3
CH2Br
Br Br , до 200oC, 4-7 ч
Br
2
- HBr, 75-85%
3)о-Ксилол бромируют с использованием N-бромсукцинимида (синтез препарата новэмбитола) при температура около 90°С:
CH3
CH2Br
NБС, CCl4, (PhCOO)2
CH3 85-90°С, 40-50 мин.
CH3
-HBr, 63,5%
4)Фторирование молекулярным фтором практически не используется вследствие слишком большой экзотермичности реакции. Тем не менее,
методы получения фторпроизводных с использованием CoF3 и электрохимический основаны на гомолитических реакциях.
13
А) Синтез органических фторидов с помощью фторида кобальта (III)
является распространенным методом. Углеводород пропускают через нагретую до 200-250°С трубку, заполненную CoF3, который восстанавливается до
CoF2, но может быть регенерирован:
RH + 2CoF3
RF + HF + 2CoF2
2 CoF2 + F2
2 CoF3
При этом, как правило, образуются продукты исчерпывающего
фторирования.
Б)Электрохимический метод заключается в электролизе фторида
калия в присутствии фторируемого углеводорода. Фторирование идет на
аноде. В этом случае также образуются полифторпроизводные.
IV. Синтез галогенидов из непредельных соединений
- идет легко с использованием галогенов, галогеноводородов и гипогалогенных кислот за счет реакций присоединения или замещения.
4.1. Механизмы реакций.
А) Реакции электрофильного присоединение (AE) галогена,
галогеноводорода и гипогалогенных кислот к -связям непредельных соединений идет через образование - и -комплексов, с последующим (обычно, транс-) присоединением нуклеофила:
C
C
E+
C
C
E+
-K
A-
C
C
A C
C
E
E
-K
В случае сопряженных двойных связей присоединение может идти по
1,2- и 1,4-механизму.
- Электрофилом являются:
1) При использовании галогена – его поляризованная молекула. В
связи с тем, что галоген способен образовывать более устойчивые циклические структуры -комплекса, его реакционная способность увеличивается в
ряду: F < Cl < Br < I:
C
C
+ Hlg Hlg
C
C
+ Hlg Hlg
C
C
C Hlg Hlg-
C
Hlg+ Hlg-
Hlg
C
C Hlg
2) При гидрогалогенировании – E+ - протон, поэтому реакционная
способность галогенводородов растет с увеличением силы кислот в ряду:
HF < HCl < HBr < HI.
CH3CH=CH2 + HX
CH3CHXCH3
3) При гипогалогенировании электрофилом является катион галогена или его полярная молекула. Реакция приводит к образованию галогенгидринов.
Промышленный способ получения этиленхлоргидрина состоит в контролируемом пропускании хлора и этилена в воду:
14
CH3 CH CH2 + HOCl
++- Cl Cl
CH3CH=CH2
-Cl
CH3 CH CH2Cl
OH
Cl
Cl
CH3CHCH2
H2O
CH3CHCH2
-H
Cl
CH3CHCH2
H O H
OH
Эта реакция является одним из доказательств предложенного механизма AЕ. Аналогично можно изменить вторую стадия при проведении бромирования в полярной среде при
избытке активных анионов:
NaCl, H2O
Br2 +
CH2
CH2
NaI, H2O
NaNO2, H2O
CH2Br CH2Cl
CH2Br CH2I
CH2Br CH2NO2
- Направление реакции и скорость превращения субстрата в целевой продукт зависят от стабильности катиона (его строения), а также от
сольватации и от способности атома галогена образовывать мостик.
Стабильность катионов уменьшается в ряду:
PhC , C=C-C >> R3C > R2CH > R-CH2 > CH3 >> C=C , Ph
(Ar )
Поэтому реакционная способность следующих соединений (в реакциях присоединения галогена) увеличивается в ряду:
- Этилен (1) < пропилен (2) < изобутилен (5,5) < тетраметилэтилен (14) (индукционный эффект радикала повышает стабильность катиона).
- Ацетилены << алкены << сопряженные диены.
Направление реакции гидрогалогенирования обычно соответствует
правилу Марковникова. Протон атакует наиболее гидрогенизированный
атом углерода при двойной связи, так как при этом образуется более устойчивый катион: (например, в реакции с пропиленом катион "б", в котором за счет +I-эффекта двух
метильных групп электронное облако распределяется более равномерно, чем в случае "а")
CH3 CH CH2
H
CH3
H
Br
CH CH2
CH3 CH CH2
H
Br
CH3 CH2 CH2Br (а)
CH3 CH CH3 (б)
Br
- Алкены взаимодействуют с галогенами и галогеноводородами,
как правило, при пропускании реагента через субстрат или его раствор при
низких температурах.
15
Б) Гомолитическое присоединение (AR) галогенов и бромоводорода при соответствующем инициировании (свет, нагрев, пероксиды) протекает по радикальному цепному механизму:
C C
Hlg
Hlg
C C
Hlg Hlg или HHlg
Hlg
C C Hlg (H)
+ Hlg
1) Направление реакции и скорость превращения субстрата в целевой
продукт зависит от стабильности образующихся алкильных радикалов.
2) Бромистый водород присоединяется к алкенам в присутствии пероксидов против правила Марковникова:
R. + HBr
RH + Br .
.
CH3-CH=CH2 + Br .
CH3-CH-CH2Br
HBr
- Br .
CH3-CH2-CH2Br
Атом брома в этом случае предпочтительнее атакует положение 1, так
как при этом образуется более стабильный (вторичный) радикал.
В) Гомолитическое галогенирование алкенов (радикальное замещения водорода галогеном) идет по тому же механизму, что и в алканах
(SR). Направление и скорость реакции определяется устойчивостью радикалов. Чтобы галоген не взаимодействовал с двойной связью, реакцию проводят при температурах выше 300°С, либо при малых концентрациях галогена.
Этилен с хлором в этих условиях образует винилхлорид, а гомологи
этилена - аллилгалогениды:
Cl2
CH2
-HCl
Cl
2
CH2 CH CH3 -HCl
CH2 CH CH2Cl
Для повышения селективности реакции в синтезах аллилбромидов
вместо брома лучше использовать N-бромсукцинимид. Реакция идет при
более низкой температуре, обычно в неполярном растворителе. В полярных
средах протекают побочные реакции:
CH2 CH2
CHCl
O
NBr
O
C C
O
CH2 R
NH
O
, - HBr
C C
CH R
Br
4.2.Примеры применения реакций в синтезе лекарственных субстанций
1) Присоединения брома по двойной связи 2-пропенсульфоната натрия
в воде (синтез унитиола):
Br2
CH2 CH CH2SO3Na
CH2Br CH2Br CH2SO3Na
Использование электрохимического метода, в котором бром реагирует с алкеном в момент выделения на аноде при электролизе его солей, позволяет сократить расход брома, решить проблему его хранения и загрузки и
повысить выход целевого продукта до 94%.
16
2) Присоединения брома по двойной связи стероидов в бензольном растворе в присутствии спиртового раствора HCl (синтез преднизолона).
3)Бромирование холестерин-бензоата (синтез витамина Д3) N-бром
сукцинимидом при освещении кварцевой лампой и нагревании:
hv
C6H6
Br
RO
Br
RO
RO
Br
R
R [Br.], CCl
4
R Br ,HCl
2
Вместо N-бромсукцинимида можно использовать гидантоин (глиголилмочевину) и 5,5-диметилгидантоин
в виде дибромзамещенных.
4)Хлорирование 1,1,2-три-п-анизил-этилена (синтез хлортрианизена)
раствором хлора в четыреххлористом углероде (SR-бензилгалогенирование):
Ar
Ar
Cl2,CCl4
C=CHAr
-HCl
Ar
Ar
Ar
OCH3
где Ar =
C=C
Cl
5)Гетеролитическое присоединение бромоводорода по двойной связи:
HBr (газ)
2-6°C, ДХЭ
Ar-CH=CH-CH3
где Ar =
Ar-CHBrCH2-CH3
OCH3
6)Присоединение HI в среде уксусной кислоты к непредельным высшим кислотам, полученным из горчичного масла (препарат кальцийодин):
R CH
CH
HI
CH3COOH
R1 COOH
R CH2
CHI
R1 COOH
7)Гомолитическое присоединение бромоводорода к аллилбромиду или
аллилхлориду (синтез средства для ингаляционного наркоза – циклопропана):
CH2
CH
CH2Br HBr
hv
BrCH2CH2CH2Br
Активация осуществляется перекисью бензоила и УФ-освещением.
8)Гипохлорирование винилхлорида в водной среде (cинтез хлорацетальдегида в производстве норсульфазола):
Cl
CH2
CHCl Cl2, H2O
- HCl
CH2Cl CH
O
CH2Cl
OH
C
H
9) Гипохлорирование стирола (получение хлоргидрина в производстве
левомицетина) - один из немногочисленных примеров синтеза органического
соединения в химфарм промышленности по непрерывному методу:
Ph-CH=CH2
Ca(OCl)2, HNO3, AcOH
38-40°C, рН 4,0-4,5
Ph-CH-CH2Cl ,
OH
где Ph =
10)Метоксихлорирование стирола (синтеза левомицетина) хлором в
среде метанола (метиловый эфир хлоргидрина стирола):
Ph-CH=CH2
Cl2, CH3OH
Ph-CH-CH2Cl ,
OCH3
где Ph =
17
V. ГАЛОГЕНИРОВАНИЕ КАРБОНИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
1. Радикальное галогенирование альдегидов и кетонов практически всегда даёт смесь продуктов. Для повышения селективности реакции
используются специфические переносчики галогенов (сульфурилхлорид, Nбромсукцинимид и др.):
SO2Cl2
C6H6
C6H5CH2COCH3
C6H5CH(Cl)COCH3
В ароматических альдегидах иногда замещается атом водорода альдегидной группы.
O
O
Ar
C
+
Ar
Cl2
C
+
HCl
Cl
H
2. Гетеролитическое галогенирование альдегидов и кетонов
(кроме фторирования) в присутствии кислот и оснований идет в положение по отношению к карбонильной группе:
Hlg2
CH C R
O
C C R
HlgO
H или OH
Механизм кислотного и основного катализа (AE):
H+
медленно
C=C-
+Br Br
C=C-
Br-Br
OH
OH
Br
+
CH-CO
OHмедленно
C-C-
C=C-
O
O
--
C-C-
-Br-
Br-Br
Br
BrHBr
C-CO
OH
+Br Br
C=C-BrO
Br
+
C-CO
Доказательством изложенного механизма является следующее: а) реакция имеет первый порядок по субстрату и нулевой порядок по галогену
(т.е. первая стадия лимитирует скорость процесса); б) в одинаковых условиях
скорость реакции одинакова для хлорирования, бромирования и иодирования; в) скорость реакции зависит от кислотности среды.
В условиях кислотного катализа реакцию можно остановить после замещения одного атома водорода на галоген. В присутствии оснований все атомы водорода при одном из -углеродном атоме замещаются на
галоген. Если с карбонильной группой связан метильный радикал, имеет место галоформная реакция.
Галоформная реакция – это реакция галогенирования метилкарбонильных соединений в щелочной среде, при которой все водородные атомы в
метильной группе замещаются галогеном с последующим разрывом связи СС и образованием галоформа.
O
3X ,OHR-C-CH3 2 -H2O,X
O
O
R-C-CX3
OH-
R-C-CX3
OH
O
R-C + CX3
OH
-
RCOO + HCX3
18
Причиной полигалогенирования является повышенная способность галогенкарбонильных соединений к енолизации, а, следовательно, и к реакции галогенирования.
Примеры реакций:
1) Бромирование пропиофенона и аналогичных веществ (3,4дигидроксиацетофенона и др.) в синтезах эфедрина, адреналина и др.:
O Br
O
Br2
-HBr
Ph-C-CH2CH3
где Ph =
Ph-C-CH-CH3
- Бромирование м- и п-нитроацетофенона (получение мезатона и левомицетина) ведут в среде
дихлорэтана при 30-40°С:
COCH3
Br2
O2N
O2N
COCH2Br
ДХЭ, 40°C
COCH3
O2N
Br2
сух. ДХЭ,
30-35°C
O2N
COCH2Br
2)Бромировании камфоры:
CH3
CH3
CH3
CH3
o
Br2, 80-90 C
- HBr
CH3
CH3
O
O
Br
3) Хлороформ получают из ацетона или этанола и хлорной извести.
При этом спирт вначале окисляется до ацетальдегида, превращается в хлораль, и затем расщепляется гидроксидом кальция до хлороформа и формиата
кальция:
CH3-CH2-OH ClO
CH3CH=O
3 ClO
CCl3-CH=O
OH-
CHCl3 + HCOO-
- Cl
- 3 OH
- H2O
Образующийся в качестве промежуточного продукта хлораль является ценным реагентом в органическом синтезе, а его гидрат (хлоралгидрат) - лекарственным препаратом снотворного действия.
Cl3C
CH(OH)2 õëî ðàëãèäðàò
Электрохимитический метод получения хлороформа является
наиболее современным. Спирт или ацетон смешивают с раствором хлорида
калия или натрия и подвергает электролизу. Образовавшийся гипохлорит
натрия окисляет и галогенирует субстрат:
NaCl
Na + Cl
êàòî ä
NaOH
àí î ä
+
Cl2
NaOCl + NaCl + H2O
- Иодоформная проба – пример использования галоформной реакции в аналитических целях для обнаружения группировок CH3CO и
CH3CHOH. Реагентом служит раствор иода в щелочи, который одновременно окисляет первичные и вторичные спирты и иодирует карбонильные соединение. Образовавшийся иодоформ имеет специфический запах:
CH3
R C OH
H
I2, OH
CH3
R C O
CI3
R C O
RCOO + CHI3
19
3.Синтез геминальных дигалогеналканов из карбонильных
соединений.
1. При взаимодействии альдегидов и кетонов с пентахлоридом
фосфора получаются гем-дихлоралканы:
R
C O
R
PCl5
R'
C
R'
OPCl4
R
- POCl3 R'
Cl
Cl
C
Cl
2. Для фторирования кетонов используется четырехфтористая сера.
R
R
CF2 + SOF2
C O + SF4
R
R
VI. ГАЛОГЕНИРОВАНИЕ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ
А. Углеводородная цепь карбоновых кислот реагируют с галогенами так же, как в карбонильных соединениях:
- в гомолитических условиях образуется смесь продуктов, и для
повышения селективности реакции необходимы специфические переносчики
галогенов.
CH3
CH2
COOH
Cl2, hv
CH2(Cl)
- HCl
CH2
COOH
- в гетеролитических условиях на атом галогена замещаются
только -водородные атомы (один или два). Иодирование идет только в
присутствии хлорсульфоновой кислоты. С фтором эта реакция не идет.
Гетеролитическое
галогенирование
карбоновых
кислот
осуществляют:
1) В тех же условиях, что и для альдегидов и кетонов, если кислота
содержит высокий процент енольной формы (например, малоновая).
2) После превращения кислот в ацилгалогениды, более склонные к
енолизации. Например,
Изовалериановую кислоту бромируют жидким бромом
после
превращения в соответствующий хлорангидрид (получение бромизовала):
(CH3)2CHCH2COOH
PCl3
40-98°C
(CH3)2CHCH2COCl
Br2, 60oC
-HBr
(CH3)2CHCHCOCl
Br
3) В присутствии катализаторов (фосфор и его галогениды).
При действии хлора или брома в присутствии красного фосфора
образующийся тригалогенид фосфора превращает кислоту в ацилгалогенид и
реакция протекает по схеме:
O 2P+3Cl2
-CH2-C
OH
=2PCl3
OH
O
-CH2-C
Cl
-CH=C
Cl
Cl2
- HCl
O
-CH-C
Cl
Cl
-CH2COOH
- -CH2COCl
O
-CH-C
Cl
OH
20
Б. Замена гидроксильной группы в карбоновой кислоте на
галоген - синтез ацилгалогенидов осуществляют:
1. C помощью тионилхлорида (наиболее применяемый метод):
Cl
O
+
C
O
S
O
- HCl
Cl
OH
O
C
O
Cl
S
C
- SO2
Cl
O
Реакцию проводят без растворителя или в среде дихлорэтана, хлороформа и т.д. Газообразные HCl и SO2 удаляются по мере образования, и выделение хлорангидрида сводится к отгонке избытка хлористого тионила и
растворителя, так как чаще всего хлорангидриды кислот используются без
дополнительной очистки путем перегонки.
Катализаторами являются иод, пиридин, хлорид цинка, диметилформамид. Диметилформамид является наиболее активным катализатором. При
его взаимодействии с тионилхлоридом образуется эффективный реагент –
диметилформамидный хлорид:
HC
HCON(CH3)2 + SOCl2
N(CH3)2
+ SO2
Cl Cl
Это вещество можно выделить (т.пл. 138-142°С), однако чаще его получают непосредственно в реакционной массе добавляя к хлористому тионилу около 10% диметилформамида.
1)Получение хлорангидрида п-хлорфеноксиуксусной кислоты (производство ацефена) ведут постепенным добавлением тионилхлорида к кипящему раствору кислоты в дихлорэтане с добавкой пиридина. Реакционную массу кипятят 4 часа и перегоняют в вакууме:
Cl
SOCl2 C5H5N ДХЭ, 
OCH2COOH
Cl
OCH2COCl
- HCl, SO2
2)При получении п-нитробензоилхлорида (синтез азидина) используют
катализатор ДМФА:
O2N
COOH
SOCl2 ДМФА,ДХЭ, 
- HCl, SO2
O2N
COCl
3)В некоторых реакциях катализатором служит сам субстрат:
COOH
COCl
SOCl2, CHCl3
-SO2, HCl
N
COOH
Ph
N
O
CH3
SOCl2, C6H6
-HCl, SO2
N
Ph
COCl
N
O
CH3
21
2. С помощью хлоридов фосфора (III и V) или хлорокиси фосфора
Ph2C-COCl
Ph2C-COOH PCl5, толуол
-POCl3,HPO3, HCl
OH
PCl3
C2H5COOH
Cl
C2H5COCl
COOH
COCl
POCl3
N
OH
N
OH
- метод применяется значительно реже и тогда, когда продукт реакции
можно экстрагировать органическим растворителем или выделить перегонкой из реакционной массы. Хлорангидриды кислот очень чувствительны к
гидролизу, поэтому образующиеся одновременно с ними неорганические соединения нельзя извлекать водой.
3. Ацилбромиды и ацилиодиды могут быть получены аналогичными
способами, однако чаще используют реакцию ацилхлоридов с соответствующим галогеноводородом:
O
HI
Cl
- HCl
R C
R C
O
I
4. Для фторирования кислот по карбоксильной группе используется
четырехфтористая сера:
R-COOH + 2 SF4
R-CF3 + 2 SOF2 + HF
VII. ЗАМЕНА ГИДРОКСИЛЬНЫХ ГРУПП В СПИРТАХ И ФЕНОЛАХ НА ГАЛОГЕН
Замена ОН-группы на галоген распространенный и удобный метод
получения галогенидов, который может быть осуществлен несколькими
способами.
1. Реакция спиртов с галогеноводородами пригодна для
получения хлор-, бром- и иодалканов и может протекать по SN1 и SN2 механизмам:
R-OH + H
R-OH2
R + Hlg
R-OH2
R + H2O
RHlg
или:
SN1 механизм для
вторичных и третичных
спиртов
SN2 механизм для первичных спиртов
R-CH2OH + H
R-CH2OH2
Hlg
H
H
-+
Hlg C OH2
RCH2Hlg + H2O
R
Спирты чаще всего реагируют по SN1-механизму. При этом скорость
реакции зависит от природы галогеноводорода и строения спирта.
22
Реакционная способность галогенводородов возрастает в ряду HCl
< HBr < HI, а спиртов – в ряду первичный < вторичный < третичный.
- Для получения иодидов из соответствующих спиртов можно использовать концентрированный раствор HI. Обычно спирт добавляют к избытку кислоты и затем медленно перегоняют продукт.
- Для получения бромидов спирты смешивают на холоду с 48%-ой
бромистоводородной кислотой и смесь нагревают до кипения. В случае первичного спирта реакцию ведут в присутствии серной кислоты. Бромирование
вторичных и третичных спиртов осуществляют без добавления серной кислоты. Замена гидроксила на бром может быть осуществлена нагреванием
спирта с безводным бромоводородом.
Изоамилбромид в производстве барбамила получают исходя из бромида натрия в избытке серной кислоты:
CH3
+ NaBr, H2SO4 CH3
CH CH2 CH2 OH
CH CH2 CH2 Br
- NaHSO4, H2O
CH3
CH3
Недостатком такого способа является большой расход серной кислоты.
- Хлористый водород (в отличие от иодистого и бромистого водорода) с вторичными и особенно первичными спиртами реагируют очень медленно. На этом, в частности, основана так называемая проба Лукаса, позволяющая различить третичные, вторичные и первичные спирты. Для определения встряхивают в пробирке исследуемый спирт с раствором ZnCl2 в концентрированной HCl. Третичный
спирт сразу дает помутнение пробы (выпадает нерастворимый алкилгалогенид), вторичный – дает помутнение через 5 минут, а первичные спирты в этих условиях не реагируют.
- Для ускорения процесса синтеза хлоридов повышают концентрацию хлористого водорода путем насыщения спирта газообразным HCl или
даже проводят реакцию под давлением при повышенной температуре. Катализаторами могут служить серная кислота и хлорид цинка. Безводный хлорид цинка повышает реакционную способность как спирта, так и HCl.
Недостаток метода – процесс сопровождается перегруппировкой
углеродного скелета, т.к. механизм реакции SN1. В этих случаях галогениды
лучше получать с помощью галогенидов фосфора.
2. Реакции спиртов с галогенидами фосфора (PCl5, PHlg3,
POCl3) иногда ведут в присутствии связывающих кислоту веществ (например, пиридина), что значительно снижает количество побочных продуктов
(олефинов, продуктов перегруппировок).
- Трибромид и трииодид фосфора можно получить при взаимодействии красного фосфора с соответствующими галогенами непосредственно в
реакционной массе. Этот метод особенно удобно применять для получения
алкилиодидов, т.к. иодистый водород может действовать как восстановитель
на иодистый алкил:

R-OH + P + I 2
RI + H3PO4
23
- Замену активированной –ОН группы в ароматических и гетероароматических соединениях часто осуществляют избытком хлорокиси фосфора. В качестве катализаторов можно использовать вещества основного характера или кислоты. Например, пиридиновый азот ускоряет как реакцию ацилирования ОН группы, так и замену эфирной группы на галоген:
1) Замена -ОН группы в фталазоле и пиридазине. Смесь фталазола и хлорокиси
фосфора (производство апрессина) нагревают до 95-98оС и выдерживают при этой температуре в течение
часа, выход 86%:
N
NH
N
N
O
N N
POCl3, 95-98оС, 1ч
N
N
86%
OH
HO
OH
POCl3, H2SO4
Cl
N N
Cl
80-90°C
2) Замена -ОН группы в пиримидине,
Cl
77%
которые осуществляются в синтезах сульфа-
диметоксина, сульфапиридазина, трихомонацида и др. препаратов:
OH
N
H2N
N
Cl
POCl3, (CH3)2NC6H5
tкип., 2 часа
OH
N
H2N
N
72%
Cl
3) Замена -ОН группы в хинолине
OH
Cl
POCl3, tкип, 0,5ч
52%
Cl
N
CH3
Cl
N
CH3
К избытку хлорокиси фосфора (2 моль POCl3 на 1 моль субстрата) небольшими порциями при 1025°С добавляют 4-гидрокси-7-хлорхинолин. Смесь медленно нагревают до кипения, кипятят 30 мин., а затем
выливают в смесь воды и льда. Выход очищенного продукта 52%.
-4) В этих же целях можно использовать PCl5. Получение 2-метил-3нитро-4-метоксиметил-5-циан-6-хлорпиридин (промежуточный продукт в
синтезе витамина В6):
CH2OCH3
CH2OCH3
O2N
O2N
CN
CN
PCl5
C6H5Cl, 110-115°C,
H3C
N
O
H3C
N
Cl
2,5 часа
H
3.
Реакции
гидроксилсодержащих
соединений
с
тионилхлоридом является самым распространенным в химфарм
промышленности методом синтеза хлоридов, которая может протекать по
24
SN2- и SNi-механизму. Вначале образуется сложный эфир, затем внутренняя
ионная пара. Следующая стадия протекает внутри этой ионной пары с сохранением конфигурации:
SOCl2
ROH
- HCl
O
R
O
S O
R
Cl
S O
RCl + SO2
Cl
- Реакция используется в синтезе аминазина и пропазина. Тионилхлорид берут с избытком 5-10%, реакцию ведут в смеси толуола и хлорбензола
(3:1) при температуре кипения.
(CH3)2NCH2CH2CH2OH
Cl
(CH3)2NCH2CH2CH2Cl
толуол, 98-116°С,
H
хлорбензол сух.
SOCl2
- В аналогичных условиях проводят получение полупродуктов в производстве ряда других препаратов.
C6H5CON
NCH2CH2OH
SOCl2
C6H5CON
NCH2CH2Cl.HCl
(в синтезе проспидина)
HOCH2(CH2)8CH2OH
SOCl2
(в синтезе декамина)
25-26°C ClCH2(CH2)8CH2Cl
4. Реакция спиртов с комплексом трифенилфосфина и тетрахлорида углерода является одним из наиболее мягких методов замены
гидроксила:
Ph3P + CCl4
Ph3PCCl3Cl (CH3)3CCH2OH Ph3POCH2C(CH3)3Cl
- CHCl3
(CH3)3CCH2Cl
Ph3P=O
Преимуществом этого метода является отсутствие изомеризации разветвленных первичных и вторичных спиртов, связанной с возможностью образования более стабильных изомерных ионов карбония. Так в приведенном
примере перегруппировки неопентильной группы не происходит.
5. Получение галогеналкилов через эфиры сульфокислот
также позволяет избежать изомеризацию молекулы, при этом происходит
обращение конфигурации асимм. атома:
ROH
R'SO2Cl
ROSO2R'
MeHal
RHal + MeOSO2R'
где: R' = CH 3- или CH3
Синтез оказался удобным в ряду стероидов и сахаров. На первой
стадии спирт ацилируют метан- или п-толуолсульфохлоридом. На второй продукт нагревают с солями галогеноводородных кислот (хлоридами,
бромидами, иодидами и фторидами лития, натрий, калия, кальция) в
диметилформамиде, диметилсульфоксиде, этаноле, эфире, ацетоне,
ацетонилацетоне. Выходы продуктов по этому методу составляют 60-90%.
25
8. ЗАМЕЩЕНИЕ ОДНИХ АТОМОВ ГАЛОГЕНА НА ДРУГИЕ
Среди органических галогенидов наиболее доступными являются
хлориды и бромиды. Фториды и иодиды в основном получают, используя
реакцию замещения одних атомов галогена на другие:
(Ar)RCl + NaI
(Ar)RI + NaCl
(Ar)RCl + AgF
(Ar)RF + AgCl
Обмен галогенов возможен как для алифатических, так и для
ароматических и гетероциклических соединений.
- Обмен хлора или брома в алифатических соединениях на
иод с использованием иодида натрия (реакция Финкельштейна) –
встречается чаще всего. Она идет наиболее полно в том растворителе, в
котором NaI растворим, а соль, получающаяся в результате обмена (NaCl,
NaBr) не растворима. Например, в синтезе декамина и хиноцида:
Cl(CH2)10Cl
NaI
метилэтилкетон
-NaCl
I(CH2)10I
O
O
NaI
N CH(CH2)3Cl ацетон, -NaCl
CH3
O
N CH(CH2)3I
CH3
O
Реакция обычно протекает бимолекулярно (SN2). При этом преимущественно замещается галоген с меньшей нуклеофильностью (Cl-) на галоген с
большей нуклеофильностью (I-, Br-). Реакционная способность алкилгалогенидов уменьшается от первичных к вторичным и третичным.
Обмен галогенов в ароматических углеводородах протекает
легко только в присутствии активирующих заместителей (SNAr). Реакцию
проводят, как правило, в присутствии галогенидов натрия в диметилформамиде. Замену галогена в 2- или 4-галогенпиридине или хинолине лучше осуществлять соответствующей концентрированной галогеноводородной кислотой или солями натрия со следами кислоты. Кислота необходима для активации процесса:
H
N
Cl
I
N
H
Cl
I
N
H
+H
- Cl
N
I
N
I
H
- Замена галогена на фтор (синтез фторпроизводных) осуществляется, как правило, в диполярных апротонных растворителях. Для этой цели
можно использовать любой алкилгалогенид в присутствии кислот Льюиса
(SN1-механизм), но лучше - более реакционноспособные иодиды:
RCl + SbCl5
ClCH2CH2OH + KF
Cl
R + SbCl 6
HF + R
FCH2CH2OH + KCl
RF + H
26
Для получения фторидов применяют главным образом фториды калия, цинка, сурьмы (V) и сурьмы (III), фтористый водород и др. Присутствие
небольшого количества соли пятивалентной сурьмы, приводящее к образованию так называемого реагента Шварца, часто увеличивает скорость реакции
и улучшает выход.
5.8. Особенности техники безопасности при проведении
процессов галогенирования
Органические галогениды и галогенирующие агенты являются
токсичными веществами. С увеличением числа атомов галогена в молекуле целевого продукта,
токсичность повышается. Они могут обладать наркотическими свойствами, местным раздражающим
действием, вызвать экзему и другие кожные заболевания. Аллил- и бензилгалогениды сильно раздражают
Исходные соединения часто являются взрыво- и
пожароопасными веществами.
В связи с этим необходимо уделять большое внимание соблюдению
технологии процесса, системе контроля и автоматизации технологических операций, герметизации оборудования и механизации всех ручных
операций.
Отделения хлорирования и бромирования, а также каждый аппарат на
стадии хлорирования должны быть оборудованы приточно-вытяжной,
местной и аварийной вентиляцией.
Выделяющиеся пары и газы должны направляться в систему
улавливания. По окончании галогенирования реакционная масса должна
быть продута воздухом (в случае огневзрывоопасной среды – азотом) через
систему улавливания соответствующих вредных паров и газов.
дыхательные пути и глаза.
При розливе хлорированной смеси она должна быть нейтрализована содой или известью, а затем
смыта водой. При розливе брома производят постепенную дегазацию 20%-ным водным раствором
сульфита натрия, пары брома дегазируются распылением 2-5%-ного раствора кальцинированной соды с
последующим тщательным проветриванием помещения.
Устройство и расположение складов жидкого хлора должны
соответствовать "Правилам безопасности для производства хлора".
При проведении работ по галогенированию следует руководствоваться
"Правилами безопасности для производств медицинской промышленности".