pmma - искусственная почка
advertisement
1 ФЕНОМЕНАЛЬНЫЕ ДОСТИЖЕНИЯ ГЕМОДИАЛИЗА В ЯПОНИИ И МЕМБРАНА ПОЛИМЕТИЛМЕТАКРИЛАТ (PMMA) М.Д. Путинцев Статистические данные о гемодиализе в Японии В настоящее время можно считать, что гемодиализ в Японии лучший в мире. Этот феномен давно вызывает большой интерес у специалистов, которые хотят понять, в чем особенности гемодиализа в Японии, которые позволили получить столь выдающиеся результаты. Ещё в 1995 году в Японии смертность диализных больных была самая низкая по сравнению с развитыми странами (рис. 1). Рис. 1. Смертность гемодиализных больных в развитых странах в 1995 году Обращает на себя внимание, что смертность диализных больных в Японии почти в 2,5 раза ниже, чем в США. Этот результат получен неоднократно и, очевидно, не случайно. По данным отчета японского диализного общества за последние 10 лет смертность гемодиализных больных в Японии никогда не превышала 10% (рис. 2). 2 Рис. 2. Смертность гемодиализных больных в Японии в 1995-2005 году Аналогично и выживаемость диализных больных в Японии существенно превышает аналогичный показатель в США. В Японии 42,1% больных выживают на гемодиализе 10 лет, а в США только 8,7% (рис. 3). Рис. 3. Десятилетняя выживаемость диализных больных в Японии и США в 2003 году Абсолютный рекорд выживаемости на гемодиализе 38 лет принадлежит также Японии (рис. 4). 3 Рис. 4. Распределение диализных больных в Японии в % по длительности лечения гемодиализом Поразительно также и то, что потребность в госпитализации гемодиализных больных в Японии самая низкая по сравнению со странами с развитым гемодиализом и составляет всего 0,65 пациента/год (рис. 5). Рис. 5. Потребность в госпитализации диализных больных в развитых странах 4 Этот результат получен при том, что в Японии уже более 20 лет наибольшее число гемодиализных больных на 1 миллион населения. По данным отчета за 2005 год этот показатель достиг 2018 человек (табл. 1). Таблица 1. Состояние хронической диализной терапии в Японии в 2005 году Показатель Значение Количество аппаратов 100552 Всего больных на хроническом диализе 257765 Число больных на 1 аппарат 2,6 Количество диализных центров 3940 Число диализных больных на 1 2018 миллион населения Из представленных данных также следует, что на 1 аппарат искусственная почка в Японии приходится 2-3 больных. Это означает, что японцы делают диализ в 1 или 2 смены, но не в три и тем более не в 4 смены. Из отчета японского диализного общества можно получить и немало интересных сведений о видах диализа в Японии (табл.2) Таблица 2. Диализ в Японии в 2005 году Тип диализа Количество пациентов % Гемодиализ в дневное время 206340 80% Гемодиализ ночью 41871 16,2% Гемодиализ дома 127 0% CAPD 9243 3,6% iPD 188 0,1% Основная масса гемодиализов в Японии (80%) проводятся в дневное время. Существенная часть больных получают гемодиализ в ночное время (16,2%). Домашний гемодиализ и перитонеальный 5 диализ практически не играют существенной роли в программе помощи больным с ХПН (1). Выдающиеся достижения японских специалистов в области гемодиализа требуют внимательного изучения. В то же время об успехах японской почечной технологии, в отличие от Европы и США, у нас сведений недостаточно. Мембрана полиметилметакрилат (РММА) Одним из оригинальных достижений японской почечной технологии является создание фирмой Toray 1976 году синтетической диализной мембраны полиметилметакрилат (РММА). Из этого материала был создан первый в мире половолоконный нецеллюлозный гемодиализатор (2). Первые две серии диализаторов с мембраной РММА под наименованием В1 и В2 были внедрены в клиническую практику Японии в 1977 году. В дальнейшем по мере исследования материала новой мембраны удалось получать заданную проницаемость и улучшить параметры биосовместимости. В результате этих исследований получен целый ассортимент диализаторов с мембраной PMMA (табл. 3). Таблица 3. Ассортимент диализаторов с мембраной РММА фирмы Toray ДИАЛИЗАТОР МЕМБРАНА ИСП. СТЕРИЛИЗ. ТОЛЩ. ПОВ. Микрон м 2 УФ мл/ (ч мм Hg) Filtryzer B1 0.6 PMMA HD Gamma 20 0.66 6.4 Filtryzer B1 0.8 PMMA HD Gamma 20 0.82 8 Filtryzer B1 1.0 PMMA HD Gamma 20 1 7.2 Filtryzer B1 1.0 H PMMA HD Gamma 20 1 9 Filtryzer B1 1.3 H PMMA HD Gamma 20 1.3 12 Filtryzer B1 1.6 H PMMA HD Gamma 20 1.6 14 Filtryzer B1 1.6 U PMMA hfD-HDF Gamma 30 1.6 30 Filtryzer B1 2.1 U PMMA hfD-HDF Gamma 30 2.1 39 Filtryzer B2 0.5 PMMA HD Gamma 20 0.5 2.5 Filtryzer B2 0.8 PMMA HD Gamma 20 0.8 4 Filtryzer B2 1.0 PMMA HD Gamma 20 1.03 4 Filtryzer B2 2.0 PMMA HD Gamma 20 2 6.4 Filtryzer B2 1.0 H PMMA HD Gamma 20 1 4.1 Filtryzer B2 1.2 H PMMA HD Gamma 20 1.2 4.9 Filtryzer B2 1.5 H PMMA HD Gamma 20 1.5 6 Filtryzer B3 0.5 A PMMA HD Gamma 20 0.5 3.8 Filtryzer B3 0.8 A PMMA HD Gamma 20 0.8 5.9 6 Filtryzer B3 1.0 A PMMA HD Gamma 20 1 7 Filtryzer B3 1.3 A PMMA HD Gamma 20 1.3 8.8 Filtryzer B3 1.6 A PMMA HD Gamma 20 1.6 8.7 Filtryzer B3 2.0 A PMMA HD Gamma 20 2 11 Filtryzer BK 1.0 F PMMA HD Gamma 30 1 13 Filtryzer BK 1.3 F PMMA HD Gamma 30 1.3 16 Filtryzer BK 1.6 F PMMA hfD-HDF Gamma 30 1.6 20 Filtryzer BK 2.1 F PMMA hfD-HDF Gamma 30 2.1 26 Filtryzer BK 1.0 P PMMA hfD-HDF Gamma 30 1 21 Filtryzer BK 1.3 P PMMA hfD-HDF Gamma 30 1.3 26 Filtryzer BK 1.6 P PMMA hfD-HDF Gamma 30 1.6 33 Filtryzer BK 2.1 P PMMA hfD-HDF Gamma 30 2.1 41 Filtryzer BK 1.0 U PMMA hfD-HDF Gamma 30 1 21 Filtryzer BK 1.3 U PMMA hfD-HDF Gamma 30 1.3 26 Filtryzer BK 1.6 U PMMA hfD-HDF Gamma 30 1.6 31 Filtryzer BK 2.1 U PMMA hfD-HDF Gamma 30 2.1 40 Сегодня мы имеем более 30 различных моделей гемодиализаторов с мембраной РММА. Площадь мембраны варьирует от 0,6 до 2,1 м2, а коэффициент ультрафильтрации от 4 до 41 мл/ (час мм Hg). Иными словами, в данном ассортименте есть диализаторы для любых целей: для детей и для взрослых с большим весом, для обычного гемодиализа и для гемодиафильтрации. По структуре мембрана РММА принципиально отличается от мембраны полисульфон (PS). Дело в том, что мембрана РММА является симметричной мембраной, то есть её структура одинакова по всей толще. Поэтому в процессе гемодиализа участвует вся мембрана. А мембрана PS является ассиметричной. Основная масса мембраны PS является только каркасом для поддержки тонкого верхнего слоя «кожицы», через которую и происходит трансмембранный перенос (рис. 6). 7 Рис. 6. Структура мембраны полисульфон и полиметилметакрилат Таким образом, в отличие от других синтетических мембран РММА участвует в массопереносе всей своей толщей. Этим и объясняются исключительно высокие сорбционные свойства мембраны (рис. 7). Рис. 7. Схематическое изображение ассиметричной мембраны PS и симметричной мембраны PMMA 8 Только относительно высокопроницаемой мембраны РММА можно говорить о том, что её адсорбционные свойства являются существенным фактором элиминации токсинов, связанных с белками. У других синтетических мембран тоже есть эффект адсорбции белка. Но в количественном отношении этот эффект незначителен и клинического значения не имеет (рис. 8). Рис. 8. Адсорбция белка мембраной полисульфон и полиметилметакрилат В самом деле эффект адсорбции белка мембраной РММА более чем в 7 раз превосходит аналогичный показатель мембраны PS (3). Можно с большой уверенностью предположить, что именно адсорбционные свойства мембраны PMMA обуславливают целый ряд положительных клинических эффектов по сравнению с другими мембранами. Взять, например, кожный зуд. Эта проблема хронического гемодиализа далека от разрешения. В сообщении F. Aucella и соавторов приведено исследование, когда больных с сильным кожным зудом перевели на гемодиализ с целлюлозной мембраны на мембрану РММА серии BG-U (рис. 9). 9 Рис. 9. Уменьшение интенсивности и длительности кожного зуда после перевода больных с целлюлозной мембраны на диализ с мембраной РММА серии BG-U В результате частота и интенсивность кожного зуда уменьшились более чем в три раза (4). Есть сообщение, что мембрана РММА способна адсорбировать крупные белки массой 160000 дальтон. Эти белки стимулируют тучные клетки, участвующие в патогенезе кожного зуда (3). Полагают, что возникновение диализного амилоидоза связано с высокой концентрацией в крови бета-2-микроглобулина (Б2М). В настоящее время возможности элиминации этого метаболита даже мембранами хай-флакс весьма ограничены. В решении этой проблемы как нельзя, кстати, высокие адсорбционные свойства мембраны РММА. В течение 100 месяцев исследовали уровень Б2М у больных на гемодиализе с целлюлозной мембраной и мембраной РММА (рис. 10). У больных при использовании целлюлозной мембраны уровень Б2М постоянно повышался. А при использовании мембраны РММА (серии ВК) отмечено незначительное повышение 10 Б2М по сравнению с исходным значением. Более того, после того, как больных с высоким Б2М, находящихся на гемодиализе с целлюлозной мембраной, перевели на мембрану РММА, отметили существенное снижение уровня Б2М (3). Рис. 10. Изменение уровня Б2М при использовании целлюлозной мембраны и мембраны РММА (серия ВК) Естественно, что эффективная элиминация Б2М мембраной РММА приводит к тому, что даже при очень длительном наблюдении за больными синдром канала запястья практически не возникал. А при использовании целлюлозных мембран у значительной части больных наблюдали синдром канала запястья (рис. 11). 11 Рис. 11. Частота возникновения синдрома канала запястья при использовании целлюлозной мембраны и синтетической мембраны РММА Аналогично, при использовании целлюлозных мембран у значительной части больных рентгенологически находили костные кисты. Ничего подобного у пациентов на гемодиализе с мембраной РММА не происходило. Отмечали лишь незначительный процент возникновения костных кист (рис.12). 12 Рис. 12. Частота рентгенологического выявления костных кист у больных на гемодиализе с целлюлозной мембраной и мембраной РММА Выброс цитокинов во время гемодиализа является одной из причин последиализной усталости (5). При использовании мембраны купрофан происходит значительное увеличение концентрации фактора некроза опухоли (TNF-alfa) по сравнению с исходным уровнем. И, напротив, при использовании мембраны РММА после третьего гемодиализа в неделю концентрация TNF-alfa практически не отличается от исходного уровня (рис. 13). 13 Рис. 13. Постдиализный уровень фактора некроза опухоли при использовании мембраны купрофан и РММА Исследование выброса цитокинов занимает значительное место в определении биосовместимости диализных мембран (6). Общеизвестно, что синтетические мембраны отличаются лучшей биосовместимостью по сравнению с целлюлозными мембранами. В этом отношении мембрана РММА ничуть не уступает другим синтетическим мембранам AN69 и PS (рис. 14). 14 Рис. 14. Уровень интерлейкина 1-бета до и после гемодиализа с различными мембранами До настоящего времени смертность при острой почечной недостаточности (ОПН) остается высокой. Поэтому для клиницистов всегда был важен ответ на вопрос, влияет ли материал мембраны на выживаемость больных и на восстановление функции почек при ОПН. По этой проблеме в 1997 году было предпринято мультицентровое исследование. В 3 центрах при лечении ОПН применяли диализатор В2-1,5Н Filtryzer (мембраной РММА, Toray), в одном центре диализатор F6 (мембрана PS, Fresenius). В остальных центрах использовали диализные мембраны на основе целлюлозы (рис. 15). 15 Рис. 15. Кумулятивный процент восстановления функции почек при ОПН при использовании биосовместимых и бионесовместимых мембран При использовании биосовместимых мембран кумулятивный процент восстановления функции почек составил 64%, а при использовании бионесовместимых мембран только 43%. Полученный результат позволяет при лечении ОПН отдать предпочтение синтетическим биосовместимым мембранам. Примерно аналогичное исследование было проведено в 1994 году (7). По его результатам оказалось, что 57% больных, которым при лечении ОПН гемодиализ проводили с мембраной PMMA, выжили. А при использовании мембраны купрофан выжили всего 37% пациентов (рис. 16). 16 Рис. 16. Выживаемость больных с ОПН при использовании мембраны полиметилметакрилат (PMMA) и купрофан (CU) В 2007 году исполняется 30 лет с тех пор как мембрана полиметилметакрилат (РММА) стала применяться в клинической практике гемодиализа и заняла достойное место среди прочих гемодиализных мембран. Последние модификации мембраны РММА отличаются самой высокой способностью к адсорбции белка. Значение этого феномена продолжают изучать в связи с интересом клиницистов к возможности элиминации из крови крупномолекулярных уремических токсинов, которые являются белками. Эффективное очищение крови от этих метаболитов в настоящее время возможно только при использовании мембраны РММА, которая адсорбирует эти белки (4). В заключении можно сказать, что японская идеология гемодиализа и японская почечная технология заслуживают очень высокой оценки и требуют более внимательного изучения, чем это было ранее. Литература: 1. An overview of regular dialysis treatment in Japan as of Dec. 31, 2005 (http://docs.jsdt.or.jp/e-overview/index.html) 17 2. T. Takeyama, Y. Sakai: Polymethylmetacrylate: One Biomaterial for a Series of Membrane: Contribution to Nephrology, vol. 125, pp 924. 3. I. Aoike: Clinical significance of protein adsorbable membranes – Long-term clinical effects and analysis using a proteolitic technique: Nephrol Dial Transplant (2007) 22 [Suppl 5]: v13-v19 4. F. Aucella, M. Vigilante, A. Gesuete et al: Uraemic itching: do Polymethylmetacrylate dialysis membranes play a role? Nephrol Dial Transplant (2007) 22 [Suppl 5]: v8-v12 5. A. H. Sklar, D.H. Beezhold, N. Newman, et al.: Postdialysis Fatigue: Lack of Effect of Biocompatible Membrane. AJKD, Vol 31, No 6 (June): pp 1007-1010 6. C. Tetta, G. Canussi, E. Turello, et al.: Production of Cytokines in Hemodialysis. Blood Purif 1990; 8:337-346 7. R.M. Hakim, R.L. Wingard, and R.A. Parker: Effect of the dialysis membrane in the treatment of patients with acute renal failure. The New England Journal of Medicine, Nov.17, 1994, pp. 1338-1342
