ФАКТОРЫ РОСТА ЭНДОТЕЛИЯ СОСУДОВ ПРИ ОТТОРЖЕНИИ

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ОРГАНОВ
DOI: 10.15825/1995-1191-2015-2-23-29
ФАКТОРЫ РОСТА ЭНДОТЕЛИЯ СОСУДОВ
ПРИ ОТТОРЖЕНИИ ТРАНСПЛАНТИРОВАННОГО СЕРДЦА
О.П. Шевченко1, 2, Е.А. Стаханова1, А.О. Шевченко1, 3, Н.П. Можейко1, О.Е. Гичкун1, 2
ФГБУ «Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов имени
академика В.И. Шумакова» Минздрава России, Москва, Российская Федерация
2
ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет имени
И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Российская Федерация
3
ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени
Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Российская Федерация
1
Цель: определить клиническое значение биомаркеров – членов семейства факторов роста эндотелия сосудов VEGF-A, VEGF-D, PlGF-1 при развитии сердечно-сосудистых осложнений у реципиентов сердца.
Материалы и методы. 103 реципиента сердца в возрасте от 16 до 73 (46,9 ± 13,6) лет, из них 85 (82,5%)
мужчин. У 65 реципиентов (47 мужчин и 18 женщин) диагнозом для трансплантации была дилатационная
кардиомиопатия, у 38 – ишемическая болезнь сердца. Концентрацию факторов роста эндотелия сосудов
(VEGF-A, VEGF-D, плацентарного фактора роста PlGF) измеряли с использованием технологии xMAP с
помощью сформированной для настоящего исследования мультиплексной панели, составленной на основе наборов реагентов Simplex ProcartaPlex™ (Affymetrix, США). Результаты. Концентрация каждого из
биомаркеров не зависела от пола, возраста и диагноза у реципиентов сердца. Уровень VEGF-A ниже после
трансплантации сердца (p = 0,000). При уровне VEGF-A после трансплантации сердца выше порогового
значения (≥316,5 пг/мл) риск острого клеточного отторжения выше в 5,8 раза. При уровне PlGF-1 после
трансплантации сердца выше порогового значения (≥5,33 пг/мл) риск острого клеточного отторжения
выше в 1,8 раза. При одновременном определении уровней VEGF-A и PlGF-1 у пациентов с трансплантированным сердцем при концентрации обоих биомаркеров выше пороговых значений риск острого клеточного отторжения выше в 6,4 раза, чем у пациентов с уровнем ниже порогового значения. Заключение.
Результаты настоящего исследования показывают, что измерение уровней VEGF-A и PlGF-1 может быть
перспективным индикатором для скрининга пациентов с высоким риском острого клеточного отторжения.
Ключевые слова: трансплантация сердца, острое клеточное отторжение, VEGF-A, VEGF-D, PlGF-1.
VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTORS
IN HEART TRANSPLANT REJECTIONS
O.P. Shevchenko1, 2, E.A. Stakhanova1, A.O. Shevchenko1, 3, N.P. Mogeiko1, O.E. Gichkun1, 2
V.I. Shumakov Federal Research Center of Transplantology and Artificial Organs of the Ministry
of Healthcare of the Russian Federation, Moscow, Russian Federation
2
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russian Federation
3
N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russian Federation
1
Aim: to determine the clinical significance of vascular endothelial growth factors VEGF-A, VEGF-D, PlGF-1 to
assess the risk of cardiovascular complications in heart recipients. Materials and methods. 103 patients, aged
16 to 73 years, 85 males and 18 females. 65 recipients (47 men and 18 women) had dilated cardiomyopathy, 38 –
coronary heart disease (CHD). The concentration of VEGF-A, VEGF-D, PlGF-1 was measured using xMAP
technology with sets of reagents Simplex ProcartaPlex™. Results. After HTx the level of VEGF-A significantly
decreased, p = 0.001. There were no correlations between the levels of VEGF-A, VEGF-D and PlGF-1 with age,
gender and diagnosis. After HTx VEGF-A level was higher in recipients with ACR than in those without it (p =
0.001). ACR frequency was significantly higher in patients with high VEGF-A level (≥316.5 pg/ml, RR = 5.8 ±
0.5, AUC = 0.779). After HTx PlGF-1 level was higher in recipients with ACR too (p = 0.039). ACR frequency
Для корреспонденции: Стаханова Екатерина Анатольевна. Адрес: 123182, г. Москва, ул. Щукинская, д. 1.
Тел. (499) 190-38-77. E-mail: [email protected].
For correspondence: Stakhanova Ekaterina Anatolievna. Address: 1, Shchukinskaya st., Moscow, 123182, Russian Federation.
Теl. (499) 190-38-77. E-mail: [email protected].
23
ВЕСТНИК ТРАНСПЛАНТОЛОГИИ И ИСКУССТВЕННЫХ ОРГАНОВ
том XVII
№ 2–2015
was significantly higher in patients with high PlGF-1 level (≥5.33 pg/ml, RR = 1.8 ± 0.5, AUC = 0.65). There
were no correlations between VEGF-D level with ACR and all three biomarkers with AMR. ACR frequency
was significantly higher with both high VEGF-A and PlGF-1 levels (RR = 6.4). Conclusion. Serum levels of
VEGF-A and PlGF-1 after HTx may be regarded as indicators of increased risk of ACR.
Key words: heart transplantation, acute cellular rejection, VEGF-A, VEGF-D, PlGF-1.
К настоящему времени достигнут существенный прогресс в наблюдении и лечении пациентов с
трансплантированным сердцем, позволивший обеспечить длительные сроки выживания после операции и высокие показатели качества жизни реципиентов [1]. Однако острое клеточное и гуморальное
(антителоопосредованное) отторжение, болезнь
коронарных артерий (васкулопатия) трансплантированного сердца по-прежнему являются главными
причинами потери трансплантата на ранних и отдаленных сроках после операции, а диагностика указанных осложнений базируется на результатах инвазивных методов – эндомиокардиальной биопсии и
коронароангиографии. Прогнозирование и ранняя,
доклиническая диагностика осложнений у пациентов с трансплантированным сердцем на основе неинвазивных (малоинвазивных) технологий являются предметом интенсивных исследований [2, 3].
Вовлечение в деструктивные процессы эндотелиальных клеток сосудов является неотъемлемым
и одним из ключевых компонентов при развитии
как клеточного, так и гуморального отторжения и
васкулопатии трансплантата. Предполагают, что
биологически активные молекулы, участвующие в
активации, повреждении клеток эндотелия сосудов
могут являться индикаторами и потенциальными
биомаркерами этих процессов [4].
В последние годы получены убедительные данные о прогностическом значении ряда биомаркеров
воспаления, неоангиогенеза в отношении развития
сердечно-сосудистых осложнений у больных ишемической болезнью сердца и у пациентов с трансплантированным сердцем [5–8]. Среди таких биомаркеров – цитокины семейства факторов роста
эндотелия сосудов, которые участвуют в инициации и регуляции процессов воспаления и неоангиогенеза. Факторы роста эндотелия сосудов VEGF-А,
VEGF-D – мощные ангиогенные факторы, которые
продуцируются макрофагами, фибробластами, гепатоцитами, эндотелиальными и другими клетками.
Они участвуют в активации, пролиферации, миграции и дифференцировке клеток эндотелия кровеносных и лимфатических сосудов, взаимодействуя
с ними через специфические тирозинкиназные рецепторы (VEGFR) [9,10].
Плацентарный фактор роста (PlGF) – гетеродимерный гликопротеин, относящийся к семейству
факторов роста эндотелия сосудов. Существуют несколько изоформ: PlGF-1, -2, -3, -4, отличающихся
наличием или отсутствием гепаринсвязывающегося
домена [11]. Биологическая роль PlGF до конца не
выяснена, но известно, что этот фактор участвует в
инициации воспалительного процесса в сосудистой
стенке: привлечении из кровотока циркулирующих
моноцитов и макрофагов в зону повреждения или
в область атеросклеротической бляшки; усилении
пролиферации гладкомышечных клеток и стимуляции макрофагов к выделению хемоаттрактантного
макрофагального белка MCP-1 и фактора некроза
опухолей альфа (ФНО-α) [12].
Цель настоящего исследования: определить клиническое значение биомаркеров – членов семейства факторов роста эндотелия сосудов VEGF-A,
VEGF-D, PlGF-1 при развитии сердечно-сосудистых осложнений у реципиентов сердца.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В исследование включены 103 пациента с сердечной недостаточностью III – IV функционального
класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA), ожидающих трансплантацию сердца, в возрасте от 16 до 73 (46,9 ± 13,6)
лет, из них 85 (82,5%) мужчин и 18 (17,5%) женщин. У 65 реципиентов (47 мужчин и 18 женщин,
от 16 до 73; 41,8 ± 13,4 года) причиной сердечной
недостаточности до трансплантации сердца была
дилатационная кардиомиопатия (ДКМП), у 38 (все
мужчины, от 28 до 67; 55,2 ± 9,2 года) – ишемическая болезнь сердца (ИБС). Все пациенты с застойной сердечной недостаточностью до трансплантации сердца получали медикаментозную терапию в
соответствии с индивидуальными показаниями и
тяжестью состояния.
В период с марта 2011 г. по июнь 2014 г. всем
пациентам была выполнена трансплантация сердца (в отделениях кардиохирургических № 2 – зав.
отделением член-корреспондент РАН, профессор
Д.В. Шумаков и № 3 – зав. отделением профессор
Р.Ш. Саитгареев). Длительность наблюдения реципиентов после трансплантации сердца составила
от 215 до 1122 (366,37 ± 278,37) сут. После трансплантации реципиенты получали комбинированную иммуносупрессивную терапию, включающую
препараты такролимуса, микофенолата мофетила и
метилпреднизолона.
Плановое обследование пациентов включало
клинический осмотр, термометрию, вирусологическое и бактериологическое исследования, дина24
ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ОРГАНОВ
мику изменений общих и биохимических показателей крови, общий анализ мочи, коагулограмму
(в клинико-диагностической лаборатории – зав.
к. м. н. Н.П. Шмерко). Измерение концентрации
такролимуса проводили автоматизированным методом, используя анализатор ARCHITECT i2000
(Abbott, США) и набор реагентов ARCHITECT
Tacrolimus Kit (Abbott, США). Всем реципиентам
сердца проводили электро-, эхокардиографическое
(в отделении ультразвуковой и функциональной
диагностики – зав. к. м. н. И.Ю. Тюняева) обследование. Морфологическое и иммуногистохимическое исследования эндомиокардиального биоптата осуществляли с оценкой фиксации основных
классов иммуноглобулинов (G, A, M) и C4d-компонента комплемента в стенках сосудов миокарда
методами прямой и непрямой иммунофлюоресценции на криостатных срезах; результаты оценивали
с учетом рекомендаций международного общества
трансплантации сердца и легких (ISHLT) 2005 г.
(в отделе клинической патологии – зав. профессор
И.М. Ильинский). Верификация диагноза васкулопатии трансплантата проводилась по результатам
коронароангиографического и внутрисосудистого
ультразвукового исследования (в отделении рентгенодиагностических методов лечения – зав. профессор Б.Л. Миронков).
Концентрацию всех трех исследуемых цитокинов семейства факторов роста эндотелия сосудов
измеряли одномоментно в одном образце крови с
использованием технологии xMAP, которая объединяет принципы проточной цитометрии с применением флуоресцентно-окрашенных магнитных микросфер, нагруженных специфическими антителами.
Использованы наборы реагентов Simplex ProcartaPlex™ (Affymetrix, США) для VEGF-A, VEGF-D,
плацентарного фактора роста PlGF-1. Детекция
результатов проводилась на проточном флуоресцентном анализаторе Luminex (Luminex Corporation,
США). Обработка результатов проводилась с помощью программного обеспечения xPONENT 3.1 [13].
Анализ полученных данных производили с использованием программного обеспечения Microsoft
Excel и пакета прикладных программ для научнотехнических расчетов IBM SPSS STATISTICS 20
(IBM SPSS Inc., США). Данные представлены как
среднее арифметическое и стандартное отклонение (M ± SD) для параметрических и как медиана и
интерквартильный размах для непараметрических
переменных. При сравнении зависимых выборок
рассчитывали парный критерий Уилкоксона, для
сравнения независимых переменных применяли
U-критерий Манна–Уитни. Проводили анализ площади под ROC-кривыми (receiver operating characteristic), определение чувствительности, специфичности, порогового значения для каждого параметра.
Для всех критериев критический уровень значимости принимался равным 5%, т. е. нулевая гипотеза
отвергалась при p < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Результаты исследования уровней VEGF-A,
VEGF-D, PlGF-1 у пациентов, страдавших сердечной недостаточностью, на этапе дотрансплантационного обследования и после трансплантации сердца представлены в табл. 1.
Таблица 1
Результаты анализа уровней цитокинов –
членов семейства факторов роста
эндотелия сосудов у пациентов
до и после трансплантации сердца
Биомаркеры
VEGF-A
Концентрация, пг/мл
М [интерквартильный размах]
До ТС
После ТС
638,95
199,14
[268,67–959,09] [109,93–432,43]
VEGF-D
41,01
50,58
[17,84–100,35] [25,87–115,81]
PlGF-1 3,35 [1,00–6,86] 4,8 [1,81–9,97]
Достоверность
различий
(p)
0,000
0,194
0,388
Диапазон концентраций исследуемых биомаркеров в сыворотке крови пациентов как до, так и после трансплантации сердца достаточно широк, и в
таблице представлены уровни VEGF-A, VEGF-D и
PlGF-1 в виде медианы и интерквартильного размаха. Сравнительный анализ показал отсутствие различий в концентрациях исследуемых биомаркеров
у пациентов с ДКМП и ИБС: VEGF-A (p = 0,761),
VEGF-D (p = 0,495), PlGF-1 (p = 0,179); у мужчин и
женщин: VEGF-A (p = 0,797), VEGF-D (p = 0,663),
PlGF-1 (p = 0,244). Не выявлено также связи уровней биомаркеров с возрастом пациентов. У пациентов до трансплантации сердца выявили корреляцию
между уровнями VEGF-A и PlGF-1 (r = 0,298, p =
0,002).
Характер динамики уровней VEGF-A, VEGF-D
и PlGF-1 после трансплантации сердца оказался
различным (рис. 1).
Рис. 1. Сравнительный анализ уровней цитокинов – членов семейства факторов роста эндотелия сосудов до и после трансплантации сердца. * – концентрация PlGF-1 × 10
25
ВЕСТНИК ТРАНСПЛАНТОЛОГИИ И ИСКУССТВЕННЫХ ОРГАНОВ
Концентрация VEGF-A у реципиентов сердца
была достоверно ниже, чем у пациентов, находящихся в листе ожидания, в отличие от уровней двух
других биомаркеров, значимых различий которых в
общей группе пациентов как до, так и после трансплантации выявить не удалось.
В течение периода наблюдения после трансплантации сердца у 44 пациентов были верифицированы следующие сердечно-сосудистые осложнения:
острое клеточное (n = 17) или гуморальное (n = 19)
отторжение, васкулопатия трансплантата (n = 8).
У 59 пациентов по результатам исследования эндомиокардиальных биоптатов не было обнаружено
морфологических и иммуногистохимических признаков отторжения и по данным коронароангиографии – признаков васкулопатии трансплантата.
Сравнительный анализ уровней VEGF-A, VEGF-D,
PlGF-1 у пациентов с сердечно-сосудистыми осложнениями и без таковых показал, что уровень VEGF-A
выше у пациентов с осложнениями (рис. 2).
VEGF-А играет важную роль в инициации процессов воспаления, является одним из наиболее
сильных регуляторов сосудистой проницаемости,
обеспечивает привлечение мононуклеаров к месту
повреждения, а также стимулирует их миграцию через эндотелий и функциональную активность [14].
В настоящее время VEGF рассматривается как
мультифункциональный провоспалительный цитокин, который оказывает митогенное действие как
на эндотелиальные клетки, так и на моноциты-макрофаги, а также увеличивает проницаемость стенок
микрососудов для жидкости и различных макромолекул. Патогенетическое значение повышенной
концентрации данного фактора в крови выявлено у
больных атеросклерозом и сердечной недостаточностью. Нарастание уровня VEGF-А в сыворотке
крови считают фактором риска развития сердечнососудистой патологии и ее осложнений [15]. Допустимо предположить, что обнаруженное в настоящем
исследовании более высокое содержание VEGF-A у
пациентов с сердечно-сосудистыми осложнениями
может быть отражением участия цитокина в их развитии, а изменение уровня VEGF-A – потенциальным индикатором риска осложнений.
На рис. 3 представлены результаты сравнения
уровней VEGF-A, VEGF-D и PlGF-1 у пациентов без
осложнений и у пациентов с различными осложнениями: острым клеточным (3А), гуморальным (3Б)
отторжением и васкулопатией трансплантата (3В).
Анализ показал, что только у пациентов с острым клеточным отторжением достоверные различия имеют место по сравнению с пациентами без
осложнений: концентрация VEGF-A и PlGF-1 выше
у пациентов с ОКО.
С целью сравнения диагностической значимости
определяемых показателей в качестве маркеров рис-
том XVII
№ 2–2015
ка острого клеточного отторжения, а также с целью
определения их пороговых значений был проведен
анализ характеристических кривых ROC (рис. 4).
При анализе кривых ROC было выявлено, что
значения площади под кривой ROC у VEGF-A =
0,779 ± 0,056 ([0,67 – 0,89], p = 0,000), PlGF-1 =
0,652 ± 0,080 ([0,50 – 0,81], p = 0,048),VEGF-D =
Рис. 2. Сравнительный анализ уровней цитокинов – членов семейства факторов роста эндотелия сосудов после
ТС у пациентов с сердечно-сосудистыми осложнениями
и без таковых. * – концентрация PlGF-1 × 10
а
б
в
Рис. 3. Сравнительный анализ уровней VEGF-A,
VEGF-D и PlGF-1 у пациентов без сердечно-сосудистых осложнений и пациентов с ОКО (а), AMR (б) и
БКАПС (в). * – концентрация PlGF-1 × 10
26
ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ОРГАНОВ
Пороговые уровни биомаркеров, значимые для
диагностики острого клеточного отторжения, определяли по наиболее оптимальному сочетанию
значений чувствительности и специфичности. Для
определения порогового уровня строились графики
зависимостей чувствительности и специфичности
от концентрации биомаркера в крови, искомую концентрацию находили в точке пересечения построенных кривых (рис. 5).
Пороговый уровень VEGF-A, значимый для диагностики острого клеточного отторжения, составил
316,5 пг/мл (чувствительность – 0,77, специфичность – 0,72). Уровень VEGF-A выше порогового
значения был у 37 пациентов с трансплантированным сердцем, из них у 12 (32,4%) развилось острое
клеточное отторжение. Уровень VEGF-A ниже порогового значения был у 66 пациентов с трансплантированным сердцем, из них у 5 (7,6%) развилось
острое клеточное отторжение. Относительный риск
ОКО у пациентов с уровнем VEGF-A выше порогового значения оказался 5,80 ± 0,53 [95% ДИ 2,04 –
16,50].
а
б
а
в
б
Рис. 4. Анализ площади под ROC-кривой VEGF-A (а),
VEGF-D (б) и PlGF-1 (в) при остром клеточном отторжении
0,644 ± 0,073 ([0,50 – 0,79], p = 0,061). На основании полученных данных в качестве потенциальных
маркеров клеточного отторжения могут рассматриваться VEGF-A и PlGF-1. Среди сравниваемых
биомаркеров наибольшей диагностической значимостью обладает тот, у которого площадь под ROCкривой выше, т. е. VEGF-A.
Рис. 5. Определение порогового значения VEGF-A (а) и
PlGF-1 (б) при остром клеточном отторжении
27
ВЕСТНИК ТРАНСПЛАНТОЛОГИИ И ИСКУССТВЕННЫХ ОРГАНОВ
Пороговый уровень PlGF-1, значимый для диагностики острого клеточного отторжения, составил 5,33 пг/мл (чувствительность – 0,65, специфичность – 0,52).Уровень PlGF-1 выше порогового
значения был у 52 пациентов, из них у 11 (21,2%)
развилось острое клеточное отторжение. Уровень
PlGF-1 ниже порогового значения был у 51 пациента с трансплантированным сердцем, из них у 6
(11,8%) развилось острое клеточное отторжение.
Относительный риск ОКО у пациентов с уровнем
PlGF-1 выше порогового значения оказался 1,80 ±
0,47 [95% ДИ 0,72 – 4,50].
У 22 пациентов уровни обоих биомаркеров были
выше их пороговых значений, среди этих пациентов у 9 (40,9%) было диагностировано острое клеточное отторжение. У 47 пациентов уровни обоих
биомаркеров ниже их пороговых значений. Среди
этих пациентов у 3 (6,4%) было диагностировано
острое клеточное отторжение. Риск развития острого клеточного отторжения у пациентов с уровнем
и VEGF-A, и PlGF-1, превышающим пороговое значение, оказался в 6,4 раза выше, чем у пациентов
с уровнем обоих маркеров ниже пороговых значений (RR = 6,41 ± 0,62 [95% ДИ 1,92 – 21,34] пг/мл,
чувствительность составила 0,75, специфичность –
0,77).
Согласно результатам настоящего исследования,
из трех исследуемых показателей наибольшей диагностической значимостью при остром клеточном
отторжении трансплантированного сердца обладает
VEGF-A, в меньшей степени – PlGF-1, однако анализ уровня последнего может оказаться полезным
при использовании в комплексном тесте на VEGF-A
и PlGF-1. Не обнаружено связи уровня VEGF-D с
риском острого клеточного отторжения в данной
группе пациентов. Возможно, это объясняется различными функциональными свойствами цитокинов, и уровень VEGF-D может быть связан с вовлечением в патологический процесс лимфатических
сосудов трансплантата [10], но для проверки этого
предположения необходимы дальнейшие исследования.
том XVII
№ 2–2015
VEGF-A выше определенного порогового значения
(316,5 пг/мл), уровнем PlGF-1 выше определенного
порогового значения (5,33 пг/мл), уровнями обоих
маркеров выше пороговых значений риск развития
острого клеточного отторжения выше, чем у пациентов без сердечно-сосудистых осложнений (RR =
5,80 ± 0,53, RR = 1,80 ± 0,47, RR = 6,40 ± 0,62 соответственно).
Результаты настоящего исследования показывают, что измерение уровней VEGF-A и PlGF-1 может
быть перспективным индикатором для скрининга
пациентов с высоким риском острого клеточного
отторжения.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ / REFERENCES
1. Lund LH, Edwards LB, Kucheryavaya AY, Dipchhand AI,
Benden C, Christie JD et al. The registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Thirtieth Official Adult Heart Transplant Report – 2013; Focus Theme: Age J Heart Lung Transplant. 2013; 32 (10):
951–964. DOI: 10.1016/j.healun.2013.08.006.PMID:
24054804.
2. Richter B, Koller L, Hohensinner PJ, Zorn G, Brekalo M, Berger R et al. A multi-biomarker risk score improves prediction of long-term mortality in patients with
advanced heart failure. Int J Cardiol. 2013; 168 (2):
1251–1257. DOI: 10.1016/j.ijcard.2012.11.052. PMID:
23218577.
3. Frick M, Antretter H, Pachinger O, Pölzl G. Biomarker for diagnosis of rejection after heart transplantation.
Herz. 2010; 35 (1): 11–16. DOI: 10.1007/s00059-0103309-3.PMID: 20140784.
4. Labarrere CA, Jaeger BR. Biomarkers of heart transplant rejection: the good, the bad, and the ugly!
Transl Res. 2012; 159 (4): 238–251. DOI: 10.1016/j.
trsl.2012.01.018. PMID: 22424428.
5. Kimura K, Hashiguchi T, Deguchi T, Horinouchi Sh,
Uto T, Oku H et al. Serum VEGF – as a prognostic
factor of atherosclerosis. Atherosclerosis. 2007; 194:
182–188. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2006.07.025.
6. Daly KP, Seifert ME, Chandraker A, Zurakowski D,
Nohria A, Givertz MM et al. VEGF-C, VEGF-A and related angiogenesis factors as biomarkers of allograft vasculopathy in cardiac transplant recipients. J Heart Lung
Transplant. 2013; 32 (1): 120–128. DOI: 10.1016/j.healun.2012.09.030.PMID: 23260712.
7. Шевченко ОП, Орлова ОВ, Шевченко АО, Туликов МВ. Неоангиогенез и коронарный атеросклероз:
диагностическое значение нового биохимического
маркера – плацентарного фактора роста P1GF – у
больных ишемической болезнью сердца. Кардиология. 2006; 11: 9–15. Shevchenko OP, Orlova OV, Shevchenko AO, Tulikov MV. Neoangiogenez i koronarnyy
ateroskleroz: diagnosticheskoe znachenie novogo biokhimicheskogo markera – platsentarnogo faktora rosta
P1GF – u bol'nykh ishemicheskoy bolezn'yu serdtsa.
Kardiologiya. 2006; 11: 9–15. [In Russ, English abstract].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
У пациентов с терминальной сердечной недостаточностью, ожидающих трансплантацию сердца,
концентрация биомаркеров – членов семейства факторов роста эндотелия сосудов VEGF-A, VEGF-D и
PLGF-1 варьирует в широких пределах. Содержание в сыворотке крови каждого из маркеров не коррелирует с полом, возрастом пациентов и этиологией сердечной недостаточности.
У пациентов с трансплантированным сердцем
имеет место снижение уровня VEGF-A в сравнении
с исходным, определяемым на этапе дотрансплантационного исследования. У пациентов с уровнем
28
ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ОРГАНОВ
12. Carnevalea D, Lembo G. Placental growth factor and
cardiac inflammation. Trends Cardiovasc Med. 2012;
22 (8): 209–212. DOI: 10.1016/j.tcm.2012.07.022.
PMID: 22925712.
13. Breen EJ, Polaskova V, Khan A. Bead-based multiplex
immuno-assays for cytokines, chemokines, growth factors and other analytes: Median fluorescence intensities
versus their derived absolute concentration values for
statistical analysis. Cytokine. 2015; 71 (2): 188–198.
DOI: 10.1016/j.cyto.2014.10.030. PMID: 25461398.
14. Ribatti D. The discovery of angiogenic growth factors:
the contribution of Italian scientists. Vascular Cell. 2014;
6 (1): 8. DOI: 10.1186/2045-824X-6-8. PMID: 24690161.
15. Киселева ЕП, Крылов АВ, Старикова ЭА, Кузнецова СА. Фактор роста сосудистого эндотелия и иммунная система. Успехи современной биологии. 2009;
129 (4): 1–12. Kiseleva EP, Krylov AV, Starikova EA,
Kuznetsova SA. Faktor rosta sosudistogo endoteliya i
immunnaya sistema. Uspekhi sovremennoy biologii =
Biology Bulletin Reviews. 2009; 129 (4): 1–12. [In Russ,
English abstract].
8. Шевченко АО, Слесарева ЮС, Шевченко ОП. Лабораторная диагностика повреждения атеросклеротической бляшки у больных ишемической болезнью
сердца: РАРР-А (обзор литературы). Клиническая лабораторная диагностика. 2011; 5: 3–10. Shevchenko
AO, Slesareva YuS, Shevchenko OP. Laboratornaya diagnostika povrezhdeniya ateroskleroticheskoy blyashki u
bol'nykh ishemicheskoy bolezn'yu serdtsa: РАРР-А (obzor literatury). Klinicheskaya laboratornaya diagnostika. 2011; 5: 3–10. [In Russ, English abstract].
9. Taimeh Z, Loughran J, Birks EJ, Bolli R. Vascular endothelial growth factor in heart failure. Nat. Rev. Cardiol.
2013; 10 (9): 519–530. DOI: 10.1038/ncardio.2013.94.
10. Geissler HJ, Dashkevich A, Fischer UM, Fries JW,
Kuhn-Régnier F, Addicks K et al. First year changes
of myocardial lymphatic endothelial markers in heart
transplant recipients. Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2006;
29 (5): 767–771. PMID: 16439147.
11. Cao Y, Ji WR, Qi P, Rosin A. Placenta growth factor:
identification and characterization of a novel isoform
generated by RNA alternative splicing. Biochem. Biophys. Res. Commun. 235 (3): 493–498. DOI: 10.1006/
bbrc.1997.6813. PMID 9207183.
Статья поступила в редакцию 13.04.2015 г.
29