КАРДИОЛОГИЯ НЕВРОЛОГИЯ ОНКОЛОГИЯ РЕВМАТОЛОГИЯ
advertisement
W W W. T - PA C I E N T. R U íêìÑçõâ ‹ 11 íÓÏ 6, 2008 èÄñàÖçí КАРДИОЛОГИЯ НЕВРОЛОГИЯ ОНКОЛОГИЯ РЕВМАТОЛОГИЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ ГЕПАТОЛОГИЯ НУТРИЦИОЛОГИЯ ПСИХИАТРИЯ Ж У Р Н А Л Д Л Я В Р А Ч Е Й Содержание Редакционный совет Акушерство и гинекология Е.Н. Андреева, И.В. Кузнецова, А.П. Никонов, В.Н. Серов, А.Л. Тихомиров Аллергология Н.И. Ильина, М.Н. Клевцова, В.А. Ревякина, Е.С. Феденко Венерология и дерматология В.И. Кисина, М.А. Соловьев, И.А. Чистякова Гастроэнтерология Ю.В. Васильев, О.Н. Минушкин, А.И. Парфёнов Иммунология Н.И. Ильина, М.Н. Клевцова, А.Е. Шульженко Кардиология Д.М. Аронов, Ю.А. Бунин, Г.Е. Гендлин, С.Г. Козлов, О.Д. Остроумова, Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко, Г.И. Сторожаков Неврология КАРДИОЛОГИЯ Антитромботическая терапия как основа профилактики сердечно-сосудистых осложнений. Фокус на ацетилсалициловую кислоту С.Н. Терещенко, Н.А. Джаиани 5 Оценка антигипертензивной эффективности зофеноприла в сравнении с эналаприлом в начале лечения и при длительной терапии мягкой и умеренной артериальной гипертензии Ж.-М. Мэллион 11 НЕВРОЛОГИЯ Подходы к диагностике и лечению когнитивных нарушений при дисциркуляторной энцефалопатии О.С. Левин 14 А.Н. Бойко, Т.Г. Вознесенская, Н.Н. Яхно ОНКОЛОГИЯ Физиологическая модель взаимосвязи витамина D3 с онкологическими заболеваниями и данные доказательной медицины И.Ю. Торшин, О.А. Громова 21 Неотложные состояния А.Л. Вёрткин Отоларингология А.И. Крюков, Л.А. Лучихин Педиатрия А.Г. Румянцев, Г.А. Самсыгина, И.Н. Захарова, Ю.Г. Мухина Проктология В.Г. Румянцев РЕВМАТОЛОГИЯ Эффективность и безопасность лечения пациента с острой болью в нижней части спины П.Р. Камчатнов, А.В. Карлов, Б.Б. Радыш 26 Психиатрия А.Б. Смулевич Пульмонология Л.И. Дворецкий, Н.П. Княжеская, В.Е. Ноников ЭНДОКРИНОЛОГИЯ Некоторые аспекты приверженности медикаментозной терапии у больных сахарным диабетом 2 типа Е.В. Суркова, О.Г. Мельникова 35 Урология Л.М. Гориловский, К.И. Забиров Хирургия С.З. Бурневич, А.И. Кириенко, В.С. Савельев М.И. Филимонов Эндокринология В.В. Фадеев журнал «ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ» Том 6, № 11 2008 Свидетельство о регистрации СМИ: ПИ № 77-14893 Издательский дом «Академиздат» 119002, Москва, а/я 11 e-mail: info@t-pacient.ru, academizdat@mail.ru Телефон: (495) 241-01-34, 248-94-54 Редакция журнала генеральный директор главный редактор – руководитель проекта зав. редакцией коммерческий директор руководитель отдела маркетинга дизайн, вёрстка Быльков М.В. Шугурова И.М., к.б.н. Смирнова Л.Б. Сафронова Н.В. ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ Значение кишечной микрофлоры для здоровья человека. Роль пробиотиков и пребиотиков для коррекции и профилактики нарушений микробиоценоза Ю.А. Копанев 39 ГЕПАТОЛОГИЯ Альфа-липоевая кислота в гепатологии Т.И. Карлович, Л.Ю. Ильченко 43 НУТРИЦИОЛОГИЯ Современные возможности энтерального питания полимерными и модульными смесями А.И. Салтанов, А.В. Снеговой 47 ПСИХИАТРИЯ Общие особенности синдрома алкогольной абстиненции Н.В. Стуров, Т.В. Варнакова 51 Лебедева Е.В. Солодилов Е.В. Тираж: 50 000 экз. Редакция не несет ответственности за содержание рекламных материалов Трудный пациент № 11, ТОМ 6, 2008 Ревматология В.А. Насонова, Н.А. Шостак Тираж сертифицирован Национальной тиражной службой Применение нимесулида (селективного ингибитора ЦОГ-2) при остеоартрозе в сочетании с АГ О.А. Низовцева 31 На первой полосе обложки Юлий Клевер (фрагмент) 3 НОВОСТИ МЕДИЦИНЫ Трудный пациент № 11, ТОМ 6, 2008 4 Помощь пациентам с первичным раком печени становится всё более эффективной В рамках пресс-конференции «Научные открытия в области лечения первичного рака печени» было объявлено о регистрации в России первого и единственного препарата для лечения рака печени и начале составления в нашей стране регистра больных с данным онкологическим заболеванием. Гепатоцеллюлярная карцинома представляет собой самую распространённую форму рака печени, заболевание диагностируется примерно в 90 % случаях всех первичных злокачественных опухолей печени у взрослых. Болезнь занимает шестое место среди самых распространённых видов рака в мире и является третьей основной причиной смертности от онкологических патологий. Ежегодно в мире фиксируется более 600 000 новых случаев ГЦК, при этом частота случаев рака печени и смертность от этого заболевания постоянно увеличиваются. В России каждый год регистрируется около 6 000 пациентов с диагнозом рак печени. По оценке специалистов, до 90 % из них считаются неоперабельными, поскольку патология выявляется у них на поздних сроках течения. Основным событием пресс-конференции стало объявление о том, что Росздравнадзор зарегистрировал препарат Нексавар® (сорафениб), специально предназначенный для лечения первичного рака печени. Таким образом, Нексавар® стал первым и единственным препаратом, зарегистрированным в США, странах Европейского союза и в России для терапии этого онкологического заболевания. Новый препарат прошел международное мультицентровое исследование SHARP, в результате которого были получены данные, свидетельствующие об эффективности лекарственного средства. Было подтверждено, что абсолютный риск летального исхода у пациентов, получавших таблетки Нексавар®, на 31 % ниже, чем у больных раком печени, которые получали плацебо. Такие показатели означают, что общая выживаемость пациентов, находящихся на лечении Нексаваром®, увеличивается на 44 %. Итоги исследования дают серьёзную надежду больным раком печени на действенное лечение. Ещё одной мерой, призванной сделать помощь пациентам с раком печени более эффективной, стало создание регистра больных с данным онкологическим заболеванием. Регистр представляет собой постоянно обновляемый и корректирующийся список лиц, страдающих этим онкологическим заболеванием, и включает в себя полные сведения о болезни – данные об этапах установки и уточнения диагноза, о схемах назначенной терапии и изменениях в них, о результатах лечения. Активную техническую поддержку проекту оказывает компания «Байер Шеринг Фарма». Придёт ли «австралийский» грипп в Россию? Специалисты Европейского центра профилактики и контроля над заболеваниями готовятся к эпидемии гриппа По прогнозу европейских специалистов, во время грядущей сезонной эпидемии гриппа средние показатели заболеваемости по Европе вырастут в два раза. Как сообщили участники третьей Европейской конференции по гриппу, которая состоялась в Португалии в сентябре этого года, в Евро- пе предстоящей зимой ожидается появление нового так называемого «австралийского» штамма вируса гриппа А. Этот штамм может стать причиной масштабной эпидемии, от которой, по прогнозам специалистов, может пострадать четверть трудоспособного населения Европы. По статистике, пандемии гриппа возникают в среднем каждые 40 лет. Причиной пандемии нередко становится новый штамм, обладающий повышенной способностью к мутации. Учитывая, что последняя пандемия гриппа в Европе была зафиксирована 40 лет назад, у учёных есть все основания опасаться, что очередная пандемия может наступить очень скоро. Предыдущая масштабная вспышка гриппа в Европе была зафиксирована в 1968 году: тогда «гонконгский» штамм унёс жизни более 800 тыс. человек по всему миру. Эксперты ожидают, что в этом году пик заболеваемости придётся на период с декабря по январь. Поэтому в России и европейских странах уже сейчас активно проводится вакцинопрофилактика. Но технология производства вакцин не позволяет сделать прививку от гриппа универсальным средством борьбы с заболеваемостью. Наиболее эффективными средствами защиты от гриппа на сегодняшний день являются противовирусные препараты, которые действуют на все штаммы вируса гриппа. Они воздействуют непосредственно на вирус гриппа: блокируется специфический белок – нейраминидаза – и вирус теряет способность размножаться. Противовирусные препараты способны как предотвратить заболевание, так и снизить ущерб от действия вируса, если человек уже заболел. Елена Волчкова, профессор кафедры инфекционных болезней ММА им. И.М. Сеченова, д.м.н.: «Самым известным препаратом этой группы является осельтамивир. Он позволяет как предупреждать, так и лечить грипп всех штаммов, включая H5N1, известный как «птичий» грипп. Препарат, принятый в первые двое суток, нормализует температуру тела и смягчает основные симптомы болезни. Применение осельтамивира предупреждает осложнения, часто возникающие после перенесённого гриппа, поэтому приём препарата особенно важен для пациентов с сопутствующими хроническими заболеваниями». Скажем вместе «НЕТ» астме! 17 декабря в Детской инфекционной больнице № 12 (ул. 1-го Ямского поля, д. 12) состоялось открытие игровой реабилитационной комнаты для детей с бронхиальной астмой. Мероприятие прошло в рамках благотворительного проекта фармацевтической компании «АстраЗенека» «Скажем вместе «НЕТ» астме!», основная цель которого – улучшить жизнь детей, вынужденных находиться в стационарах длительное время – вдали от семьи и друзей. Это уже седьмая подобная комната в Москве и четырнадцатая в России. Для маленьких пациентов был устроен настоящий праздник: с детьми работали аниматоры-клоуны, проводились веселые конкурсы и соревнования. А сама комната была украшена цветами и воздушными шарами. Ребята были счастливы – смех и аплодисменты не смолкали ни на минуту. С психологической точки зрения детям особенно сложно переносить заболевание бронхиальной астмой, поэтому проблеме психологической адаптации уделяется огромное внимание». ФГУ РКНПК, ГОУ ВПО МГМСУ Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является ведущей причиной летальности среди взрослого населения в большинстве развитых стран. По отечественным данным, в нашей стране в 2007 г. от ИБС умерли 602 тыс человек. Важным направлением современной кардиологии является профилактика сердечно-сосудистых заболеваний и снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Одним из значимых звеньев данной профилактики является применение антитромбоцитарных препаратов. Для предупреждения внутрикоронарного тромбоза применяются такие антитромбоцитарные средства, как ацетилсалициловая кислота (АСК), тиенопиридины: клопидогрел, тиклопидин; блокаторы гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов. Сегодня не вызывает сомнения значительная роль вялотекущего воспаления в патогенезе атеросклероза. Воспалительные изменения атеросклеротической бляшки повышают риск развития атеротромботических осложнений. Пусковым механизмом острых осложнений ИБС является внутрисосудистый тромбоз. Такие компоненты данного процесса, как тромбоциты, факторы свёртывания и фибринолиза активно участвуют в повреждении сосудистой стенки и формировании и развитии атеросклеротических бляшек. Тромбоциты являются основными компонентами нормального гемостаза и ключевыми участниками патологического тромбообразования вследствие их способности к адгезии и аккумуляции в местах повреждения сосудистой стенки. Хотя активация и адгезия тромбоцитов рассматривается как «физиологический» ответ на внезапное повреждение или разрыв атеросклеротической бляшки, направленный на восстановление её целостности, неконтролируемое прогрессирование этого процесса приводит к формированию тромба внутри сосуда с его окклюзией и развитием транзиторной ишемии или инфаркта органа. Наряду с этим активированные тромбоциты могут синтезировать простаноиды, главным образом тромбоксан А2, из арахидоновой кислоты. Хотя тромбоциты не синтезируют протеины de novo, они могут вносить некоторые конструктивные элементы в протеины, включая интерлейкин-1 в течение нескольких часов. Таким образом, тромбоциты участвуют в воспалительных процессах и повреждении сосудистой стенки, о чем ранее не было известно, а ан- АНТИТРОМБОТИЧЕСКАЯ ПРОФИЛАКТИКА И ТЕРАПИЯ С.Н. Терещенко, Н.А. Джаиани титромботическое лечение может соответственно оказывать влияние на воспалительные и пролиферативные ответы, обусловленные сигналами связанных с тромбоцитами белков. Доступные в настоящее время антитромбоцитарные препараты оказывают влияние на некоторые этапы в процессе активации, адгезии, высвобождения активных веществ и агрегации тромбоцитов и тем самым заметно влияют на риск развития артериального тромбоза. Широко используется в настоящее время из этих средств аспирин – ацетилсалициловая кислота. Технология производства АСК была разработана в 1897 г., и переносимость препарата была значительно лучше, чем других салицилатов, которые успешно использовались с семидесятых годов девятнадцатого века для лечения ревматических заболеваний. Но последние обладали выраженным раздражающим действием на желудок. Под торговым названием «Аспирин» препарат поступил в продажу в 1899 г. [1]. АСК сегодня занимает важное место в профилактике тромбообразования у больных со стабильными формами ИБС, при остром инфаркте миокарда (ИМ), при хирургической реваскуляризации миокарда, при шунтировании коронарных артерий, для совместного применения с антикоагулянтами после оперативных пособий на клапанах сердца, у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), ишемических инсультах и преходящих нарушениях мозгового кровообращения, для предупреждения тромботических осложнений при периферическом атеросклерозе; при поражении сонных артерий, при мерцательной аритмии у больных с низким риском тромбоэмболических осложнений или при противопоказаниях к назначению непрямых антикоагулянтов. Основной механизм антитромбоцитарного действия АСК заключается в необратимом ингибировании циклооксигеназы тромбоцитов, вследствие чего уменьшается синтез циклических эндоперикисей (PGH2 и PGD2), являющихся предшественниками мощного вазоконстриктора и индуктора агрегации тромбоцитов – тромбоксана А2 [2]. Помимо снижения синтеза тромбоксана, приём АСК приводит к уменьшению образования простациклина – вещества с вазодилатирующим и дезагрегационным действием [3, 4]. АСК влияет на тромборезистентность эндотелия, увеличивает толерантность к гипоксии [5]. Аспирин также способствует синтезу липоксинов – медиаторов, обладающих противовоспалительной активностью. Согласно международным рекомендациям и рекомендациям Всероссийского общества кардиологов [6], назначение аспирина при отсутствии противопоказаний целесообразно всем больным с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. К категории риска относят пациентов с острыми коронарными синдромами, стабильной стенокардией, атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей. Назначение аспирина приводит к снижению частоты ИМ и инсультов (как повторных, так и первичных), риска тромбоэмболических осложнений и смертности от сердечно-сосудистых причин. В 2002 г. Antithrombotic Trialists’ Collaboration опубликовало крупнейший мета-анализ рандомизированных клинических исследований по оценке эффективности и безопасности применения АСК и других антиагрегантов у пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений. В мета-анализ были включены результаты 287 исследований, в которых принимали участие 212 тыс пациентов с высоким риском развития осложнений, включая острый коронарный синдром с подъёмом и без подъёма сегмента ST на ЭКГ, хроническую Трудный пациент № 11, ТОМ 6, 2008 Антитромботическая терапия как основа профилактики сердечно-сосудистых осложнений. Фокус на ацетилсалициловую кислоту 5 КАРДИОЛОГИЯ Трудный пациент № 11, ТОМ 6, 2008 6 стабильную стенокардию, ишемический инсульт, периферический атеросклероз, а также артериальную гипертонию, сахарный диабет и другие серьёзные факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Результаты данного мета-анализа свидетельствуют о том, что назначение АСК, как антиагреганта этой категории больных, позволяет снизить риск развития серьёзных сердечно-сосудистых осложнений (нефатальный инфаркт миокарда (ИМ) + нефатальный инсульт + смертность от сердечно-сосудистых заболеваний) на 22 % [7]. Клиническая эффективность АСК доказана в многочисленных контролируемых исследованиях. В настоящее время считается, что большинству больных с ИБС АСК следует принимать пожизненно. По данным мета-анализа свыше 50 исследований, у 100 тыс больных применение аспирина с целью вторичной профилактики привело к снижению сердечно-сосудистой смертности примерно на 15 % и частоты несмертельных сосудистых осложнений на 30 % [8]. В исследовании с участием 6 300 пациентов, проведённом M. Weisman и соавторами в 2002 году, сопоставляли эффективность низких доз АСК при вторичной профилактике ИМ, инсульта и возможного риска желудочно-кишечных осложнений [9]. В ходе исследования получены результаты, свидетельствующие о том, что приём АСК уменьшал общую смертность на 18 %, частоту инсультов – на 20 %, а инфаркта миокарда – на 30 %. К сожалению, на фоне приёма АСК в 2,5 раза, по сравнению с плацебо, повышался риск желудочно-кишечных кровотечений. Исследователи подсчитали, что для предотвращения одного летального исхода от ИМ и инсульта требуется назначить аспирин 67 больным, в то же время нефатальное желудочно-кишечное кровотечение выявляется только у одного из ста пациентов, которые принимали АСК. В результате исследования был сделан вывод, что АСК можно считать эффективным и относительно безопасным средством вторичной профилактики ИМ и инсульта. Согласно рекомендациям Консенсуса по использованию антитромбоцитарных препаратов (АТС, 2002), польза терапии АСК значительно превышает риск желудочно-кишечных кровотечений, что даёт основание для применения АСК в ходе первичной и вторичной профилактики ССЗ. Применение АСК в лечении нестабильной стенокардии и ИМ без подъёма сегмента ST стало общепризнанным с конца 80-х годов прошлого столетия после опубликования результатов четырёх плацебо-контролируемых исследований: Администрации Ветеранов в США, 1983 г. [10], исследований J.A. Cairns и соавт., 1985 г. [11], P. Theroux и соавт., 1988 г. в Канаде [12] и исследования RISС, 1990 г. [13], организованного в Швеции. Несмотря на различия в дизайне, характеристике включённых больных, а также использовавшихся дозировках препарата, результаты всех исследований оказались похожими: назначение АСК при нестабильной стенокардии уменьшало риск развития таких событий, как смерть и ИМ более чем на 50 %. Согласно заключению экспертов 2004 г. по применению антитромбоцитарных препаратов, после эпизода нестабильной стенокардии или перенесённого ИМ (без подъёмов сегмента ST) необходимо продолжать лечение АСК в дозе 75–150 мг 1 раз в сутки [14], так как при этом достигается отдалённый положительный профилактический эффект. У больных ИМ с подъёмом сегмента ST эффективность АСК была впервые изучена в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании ISIS-2, 1988 г. [15]. В исследование были включены 17 187 больных ИМ, которые в первые 24 часа от развития симптомов были рандомизированы для терапии АСК 160,5 мг/сут, стрептокиназой 1,5 млн ЕД, их комбинацией либо плацебо. Терапия АСК, продолжавшаяся в течение 5 недель, уменьшала показатель сердечно-сосудистой смертности на 23 %, частоту повторных ИМ – на 49 % и частоту ишемических инсультов – на 46 %. При этом риск развития серьёзных кровотечений, в т. ч. геморрагических инсультов, не увеличивался. Наиболее оптимальным было сочетание АСК с тромболитиком, снижавшее показатели смертности на 42 % по сравнению с группой плацебо. Снижение абсолютного риска развития серьёзных сосудистых событий у больных острым ИМ, получавших АСК в течение 1 месяца, составило 38 на 1000 пролеченных больных. Эффективность терапии АСК у больных с острым ишемическим инсультом изучалась в двух крупных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях: International Stroke Trial, 1997 г. [16] и Chinese Acute Stroke Trial, 1997 г. [17], включивших в общей сложности около 40 тыс. больных в первые 48 часов от момента появления неврологической симптоматики. Использовавшиеся в исследованиях дозы АСК составляли соответственно 300 мг и 160 мг. Было показано, что назначение АСК в течение месяца предотвращало возникновение повторного ишемического инсульта и других серьёзных сосудистых событий в среднем у 9 из 1000 пролеченных больных, и ещё у 10 из 1000 пролеченных больных было достигнуто полное исчезновение неврологической симптоматики. Необходимо отметить, что терапия АСК ассоциировалась с увеличением частоты геморрагических инсультов, в среднем 2 на 1000 пролеченных больных. Ещё одну группу высокого риска составляют больные с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей (АПАНК) и перемежающейся хромотой. Крупные проспективные исследования показали, что смертность больных АПАНК в 2–4 раза выше, чем в соответствующей по возрасту и полу популяции, и за 5–10 лет наблюдения умирает до 60 % пациентов [18, 19]. Непосредственной причиной смерти больных АПАНК в 75 % случаев являются тромботические осложнения различной локализации. Мета-анализ сорока двух исследований [7], включивший в общей сложности 9 214 больных с АПАНК, показал, что назначение антитромбоцитарной терапии снижало у этих пациентов суммарный риск развития сосудистых событий на 23 %, р = 0,004. При этом эффект антиагрегантов был практически одинаковым в группах больных, получавших в основном консервативное лечение (снижение относительного риска – 23 %), и подвергнутых сосудистому шунтированию (снижение относительного риска – 22 %) или эндоваскулярным вмешательствам на периферических артериях (снижение относительного риска – 29 %). Наиболее изученными антитромбоцитарными препаратами у больных АПАНК являются АСК и клопидогрел. Прямое сопоставление их эффективности у больных с атеросклеротическим поражением различных сосудистых бассейнов (АПАНК, недавние ИМ либо ишемический инсульт) было проведено только в одном рандомизированном исследовании, CAPRIE, 1996 г. [20]. При анализе всех больных, включённых в исследование, снижение суммарного риска развития сердечно-сосудистой смерти, ИМ и инсульта на фоне терапии клопидогрелем в течение 36 месяцев составило 8,7 %, р = 0,043. При отдельном анализе больных с АПАНК, снижение относительного риска развития всех сердечно-сосудистых событий было более значительным и составило 23,8 %, р = 0,003. Эрозивно-язвенные поражения желудка встречаются и при парентеральном применении НПВП, и при их применении в свечах, что лишний раз подтверждает системное угнетение выработки простагландинов. Таким образом, снижение синтеза простагландинов, а, следовательно, защитных резервов слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки и является основной причиной НПВП – гастропатии. Другие объяснения основаны на том, что уже через короткое время после введения НПВП наблюдается повышение проницаемости слизистой оболочки для ионов водорода и натрия. Предполагается, что НПВП (непосредственно или через провоспалительные цитокины) могут вызывать апоптоз эпителиальных клеток. Доказательством служат покрытые кишечнорастворимой оболочкой НПВП, которые значительно реже и менее значимо вызывают изменение слизистой оболочки желудка в первые недели лечения. Однако при длительном их применении все же, вероятно, возникающая системная супрессия синтеза простагландинов способствует появлению желудочных эрозий и язв. В настоящее время определены факторы риска развития НПВП-индуцированных гастропатий, однако такие факторы, как возраст, сопутствующие заболевания, язвенный анамнез, являются немодифицируемыми, а совместное назначение нескольких антитромботических препаратов является рутинным и неизбежным у ряда кардиологических больных. Полное прекращение приёма аспирина само по себе не приводит к заживлению повреждений, вызванных НПВП-гастропатией. И хотя наиболее эффективными препаратами для лечения являются ингибиторы протонной помпы, рутинное назначение этой группы препаратов или цитопротекторов у больных, получающих ацетилсалициловую кислоту, не показано в связи с недостатком клинических исследований, подтверждающих эффективность такой тактики [3]. Путей преодоления аспирининдуцированной гастропатии два. Первый – это использование кишечнорастворимых форм ацетилсалициловой кислоты. Однако необходимо учитывать, что гастродуоденопатия лишь отчасти связана с локальным повреждающим влиянием НПВП на слизистую ЖКТ, а в основном обусловлена системным повреждающим действием препарата. Именно поэтому использование «покрытых» форм ацетилсалициловой кислоты не может полностью решить эту проблему. Результаты популяционных исследований типа случай–контроль показали, что вероятность возникновения кровотечений из верхних отделов пищеварительного тракта одинакова при использовании кишечнорастворимых, буферных форм и обычной ацетилсалициловой кислоты [31]. Ещё одним способом, призванным уменьшить гастротоксичность, является комбинирование аспирина с невсасывающимся антацидом. Самым перспективным в этом отношении является препарат Кардиомагнил, выпускаемый в виде покрытых плёночной оболочкой таблеток, содержащих 75 мг ацетилсалициловой кислоты и 15,2 мг неабсорбируемого антацида – гидроксида магния или 150 мг АСК и 30,39 мг гидроксида магния. Невсасывающиеся антациды являются одними из наиболее часто используемых препаратов для лечения заболеваний желудка, в том числе и яз- АНТИТРОМБОТИЧЕСКАЯ ПРОФИЛАКТИКА И ТЕРАПИЯ • стимуляцию секреции защитных гидрокарбонатов и слизи; • усиление местного кровотока в слизистой оболочке; • активизацию пролиферации клеток в процессах нормальной регенерации. Трудный пациент № 11, ТОМ 6, 2008 В соответствии с рекомендациями Европейского кардиологического общества, 2004 г. [4], Американской Коллегии врачей по заболеваниям грудной клетки (АССР), 2004 г. [3], Американского колледжа кардиологов и Американской ассоциации сердца АСС/АHA, 2005 г. [21], назначение антиагрегантов показано всем больным с АПАНК. Препаратом первого выбора должна являться АСК. Использование клопидогрела возможно в качестве эффективной альтернативы АСК, главным образом при непереносимости последней. Рутинная замена АСК на клопидогрел не рекомендуется, учитывая намного более высокую её стоимость, а также незначительные преимущества в предотвращении сердечно-сосудистых событий (по мнению экспертов ACCP, результаты, полученные при анализе фрагмента единственного рандомизированного исследования (CAPRIE) [20] не дают существенных свидетельств в пользу большей клинической эффективности клопидогрела в сравнении с АСК). Больные сахарным диабетом также являются группой высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Проявления атеротромбоза являются непосредственной причиной смерти у 80 % больных с сахарным диабетом, из них три четверти случаев связаны с ИБС [22]. Анализ девяти исследований у 4 961 больного с сахарным диабетом показал, что снижение риска развития сосудистых осложнений при терапии антиагрегантами составляет всего 7 %, что значительно меньше, чем среди других пациентов высокого риска (22 %) [7]. Ни в одном из исследований приём антиагрегантов не увеличивал частоту кровоизлияний в стекловидное тело и сетчатку. Американская диабетологическая ассоциация (2006 г.) [23] рекомендует назначение антиагрегантов и, в первую очередь – АСК, всем больным диабетом с уже имеющимися макрососудистыми осложнениями (ИБС, ишемическая болезнь мозга или АПАНК). Применение АСК с целью первичной профилактики абсолютно показано больным старше 40 лет при наличии сопутствующих факторов риска (отягощённый семейный анамнез, гипертония, курение, гиперлипидемия или альбуминурия). Возможно назначение АСК и у пациентов в возрасте от 30 до 40 лет, имеющих дополнительные факторы риска (см. выше). Эффективность первичной профилактики АСК у больных диабетом более молодого возраста не изучалась. Таким образом, АСК до настоящего времени остаётся наиболее востребованным и широко применяемым дезагрегантом, используемым для первичной и вторичной профилактики ИБС и других артериальных ишемий. Однако терапия АСК лимитируется развитием НПВП – гастропатии, т. е. желудочно-кишечными осложнениями – эрозиями слизистой оболочки, болями в эпигастральной области, изжогой, кровотечениями и др. Другим фактором, ограничивающим применение АСК, является наличие у части больных аспиринорезистентности, характеризующейся отсутствием депрессии функции тромбоцитов и снижением антитромботического эффекта [24–29]. Среди механизмов развития НПВП – гастропатии лежит ингибиция активности фермента циклооксигеназы (ЦОГ), имеющего два изомера – ЦОГ-1 и ЦОГ-2 [30]. Угнетение активности ЦОГ-1 приводит к снижению синтеза простагландинов в слизистой оболочке желудка. В эксперименте показано, что экзогенно введённые простагландины способствуют повышению устойчивости слизистой оболочки к таким повреждающим агентам, как этанол, желчные кислоты, растворы кислоты и солей, а также НПВП. Поэтому функция простагландинов по отношению к гастродуоденальной слизистой оболочке является протективной, обеспечивая: 7 КАРДИОЛОГИЯ венной болезни. Свой положительный эффект они реализуют, адсорбируя соляную кислоту. Кроме того, невсасывающиеся антациды обладают и рядом других позитивных свойств. Они снижают протеолитическую активность желудочного сока (посредством адсорбции пепсина, повышения pH среды, в результате чего пепсин становится неактивным), обладают обволакивающими свойствами, связывают лизолецитин и желчные кислоты, оказывающие неблагоприятное воздействие на слизистую желудка. Самыми важными для профилактики аспирининдуцированных осложнений являются данные о цитопротективном действии антацидов, опубликованные в последние годы. В частности, антациды способны предотвращать в экспериментальных и клинических условиях возникновение повреждений слизистой оболочки желудка при применении НПВП. Было установлено, что цитопротективный эффект антацидов обусловлен повышением простагландинов в стенке желудка (снижение простагландинов в стенке желудка – основной механизм язвообразования при применении АСК), усилением секреции бикарбонатов и увеличением гликопротеинов желудочной слизи. Гидроокись магния, входящая в состав кардиомагнила, кроме того, является наиболее быстродействующим антацидом, в отличие от гидроокиси алюминия. Это очень важный момент, поскольку АСК быстро всасывается из желудка: значимые концентрации в плазме достигаются всего через 15–20 мин. При этом результаты специально проведённых исследований показали, что доза гидроокиси магния, входящая в состав кардиомагнила, не влияет на всасываемость АСК. Ощелачивание гастродуоденальной слизистой «in city» после приёма таблетки кардиомагнила, несмотря на возможное увеличение биодоступности, приводит к уменьшению гастротоксического действия при длительном приёме препарата. Поэтому широкое использование в практике этого препарата оправдано. Существуют исследования, сравнивающие влияние кардиомагнила и других лекарственных форм АСК на частоту развития НПВП-гастропатии. Изучена сравнительная безопасность применения кардиомагнила форте и тромбо-ASS у пациентов с ИБС и высоким риском развития НПВП-гастропатии, получающих комплексную терапию ИБС [30]. Трудный пациент № 11, ТОМ 6, 2008 Информация о препарате 8 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ Комбинированный препарат, действие которого обусловлено входящими в его состав компонентами. Ацетилсалициловая кислота – нестероидный противовоспалительный препарат; необратимо ингибирует фермент циклооксигеназу и селективно снижает синтез тромбоксана А2, что приводит к уменьшению агрегации тромбоцитов и снижению свёртываемости крови. Обладает противовоспалительным, жаропонижающим и анальгетическим действием, тормозит агрегацию тромбоцитов. Обезболивающий эффект обусловлен как центральным, так и периферическим действием. Воздействует на центр терморегуляции, снижает температуру при лихорадочных состояниях. Магния гидроксид уменьшает раздражающее действие на слизистую оболочку желудка. ФАРМАКОКИНЕТИКА После приёма препарата внутрь ацетилсалициловая кислота абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность ацетилсалициловой кислоты составляет около 70 %, но эта величина характеризуется значительной индивидуальной вариабельностью из-за пресистемного гидролиза в слизистых оболочках ЖКТ и в печени с образованием под действием эстераз салициловой кислоты. Биодоступность салициловой кислоты составляет 80–100 %. Магния гидроксид (в применяемых до- В исследование включались 80 больных пожилого и старческого возраста со стабильной ИБС. Средний возраст пациентов составил 72 ± 4,3 года, было 47 женщин и 33 мужчин. Критерии включения были: возраст 65–80 лет, стабильная ИБС, постинфарктный кардиосклероз, наличие других (кроме возраста старше 60 лет) факторов высокого риска НПВП-гастропатии (язвенная болезнь в анамнезе, недостаточность кровообращения, выраженный атеросклероз периферических артерий, сопутствующая терапия кортикостероидами и антикоагулянтами, сахарный диабет). В результате 3-месячной терапии препаратами в сопоставимых дозах ни в одном случае применение специальных лекарственных форм ацетилсалициловой кислоты не привело к ЖКК или язвенному поражению ЖКТ на фоне лечения. Суммарная длительность диспепсии и частота эрозивного поражения желудка у больных с ИБС и высоким риском развития НПВП-гастропатии на фоне длительного лечения кардиомагнилом форте были ниже, чем на фоне терапии тромбо-ASS. Отечественными исследователями также проведено сравнение эффектов обычной и кишечнорастворимой АСК (тромбо-ASS) и кардиомагнила на агрегационную функцию тромбоцитов, а также безопасности и переносимости трёх препаратов у больных с ИБС и тромбофилическими состояниями, в том числе при беременности (до 35-й недели) [27]. В исследование включали пациентов в возрасте от 18 до 60 лет с повышенной спонтанной и индуцированной агрегацией тромбоцитов. 286 человек получали обычную АСК в дозе 150 мг/сут, 57 (в т. ч. 11 беременных в сроки от 12 до 35 недель) – кардиомагнил в дозе 75 мг/сут, 36 – тромбо-ASS в дозе 100 мг/сут. В результате данной работы было показано, что все изученные препараты АСК оказывали ингибирующее действие на спонтанную и индуцированную агрегацию тромбоцитов, причём этот эффект оказался более значительным при использовании обычной АСК и кардиомагнила и несколько меньшим при лечении тромбо-ASS. У части больных всех трёх групп отмечалась аспиринорезистентность. Кардиомагнил вызывал нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта (в том числе у беременных женщин), значительно реже, чем другие формы АСК. Кардиомагнил (Никомед Дания АпС, Дания) Ацетилсалициловая кислота + магния гидроксид Таблетки п.о., 75 мг + 15,2 мг; 150 мг + 30,39 мг зах) не влияет на биодоступность ацетилсалициловой кислоты. Выводится почками. T1/2 ацетилсалициловой кислоты составляет около 15 мин, т. к. при участии эстераз она быстро гидролизуется в салициловую кислоту в кишечнике, печени и плазме. T1/2 салициловой кислоты – около 3 ч, но при введении ацетилсалициловой кислоты в высоких дозах (более 3 г) этот показатель может значительно увеличиваться в результате насыщения ферментных систем. ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ Профилактика заболеваний, сопровождающихся повышенной агрегацией тромбоцитов: тромбозов и эмболий; нестабильной стенокардии; инфаркта миокарда; нарушений мозгового кровообращения по ишемическому типу (в т. ч. ишемического инсульта); послеоперационный период после оперативных вмешательств на сердце и сосудах (в т. ч. после аортокоронарного шунтирования и чрескожной транслюминальнальной коронарной ангиопластики). Разделы: Противопоказания, С осторожностью, Способ применения и дозы, Побочные эффекты, Лекарственное взаимодействие, Особые указания, Передозировка – см. в инструкции по применению. КАРДИОЛОГИЯ Таким образом, кардиомагнил является перспективным антитромботическим препаратом. Следует отметить, что препарат включён в отечественные стандарты медицинской помощи за 2006 г. при оказании скорой помощи больным со стенокардией. Более того, при проведении фармакоэкономического анализа антиагрегантной терапии кардиомагнилом и тромбо-ASS у пациентов с ИБС и высоким риском развития НПВП-гастропатии оказалось, что применение кардиомагнила с фармакоэкономической точки зрения имело преимущества перед использованием тромбо-ASS. Трудный пациент № 11, ТОМ 6, 2008 Литература 1. Sophie Jourdier. A Miracle Drug. www.chemsoc.org. 2. Лупанов В.П. Применение ацетилсалициловой кислоты с целью вторичной профилактики коронарной болезни сердца // Русский медицинский журнал. 2005; 13: 15:1053–1056. 3. Patrono C., Coller B., Garret A. et al. Platelet-Active Drugs: The Relationships Among Dose, Effectiveness, and Side Effects. The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy // Chest 2004; 126: 234S–264S. 4. Patrono C., Bachmann F., Baigent C. et al. Expert consensus document on the use of antiplatelet agents. The task force on the use of antiplatelet agents in patients with atherosclerotic cardiovascular disease of the European society of cardiology // Eur Heart J. 2004 Jan; 25: 2: 166–81. 5. Riepe M., Kasischke K., Raupach A. Acetylsalicylic acid increases tolerance against hypoxic and chemical hypoxia // Stroke. 1997; 28: 2006–2011. 6. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации. Разработаны Комитетом экспертов Всероссийского научного общества кардиологов (председатель – академик РАН Чазов Е.И.), М.: 2004; 28. 7. Collaborative meta?analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. Antithrombotic Trialists' Collaboration // BMJ. 2002; 324: 71–86. 8. Harrington R.E. et al. Antithrombotic therapy for coronary artery disease: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombotic Therapy // Chest. 2004:126: 3: Suppl.: 513S–548S. 9. Weisman SM, Graham DY. Evaluation of the Benefits and Risks of LowDose Aspirin in the Secondary Prevention of Cardiovascular and Cerebrovascular Events // Arch Intern Med. 2002; 162: 2197–2202. 10. Lewis HDJ, Davis JW, Archibald DG. et al. Protective effects of aspirin against acute myocardial infarction and death in men with unstable angina: results of a Veterans Administration Cooperative Study // N Engl J Med. 1983; 309: 396–403. 11. Cairns JA, Gent M., Singer J., et al. Aspirin, sulfinpyrazone, or both in unstable angina: results of a Canadian multicenter trial // N Engl J Med. 1985; 313: 1369–75. 12. Theroux P., Ouimet H., McCans J. et al. Aspirin, heparin, or both to treat acute unstable angina // N Engl J Med. 1988; 319: 1105–11. 13. RISC Group. Risk of myocardial infarction and death during treatment with low dose aspirin and intravenous heparin in men with unstable coronary artery disease. Lancet. 1990; 336: 827–30. 14. Expert Consensus Document on the Use of Antiplatelet Agents // Eur Heart J. 2004; 25: 2: 166–81. 15. ISIS-2 Collaborative Group. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2 // Lancet. 1988; 2: 349–360. 10 16. International Stroke Trial Collaborative Group. The International Stroke Trial (IST): a randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19,435 patients with acute ischemic stroke // Lancet. 1997; 349: 1569–1581. 17. CAST (Chinese Acute Stroke Trial) Collaborative Group. CAST: randomised placebo-controlled trial of early aspirin use in 20,000 patients with acute ischemic stroke // Lancet. 1997; 349: 1641–1649. 18. Dormandy J., Mahir M., Ascady G., et al. Fate of the patient with chronic leg ischaemia: a review article // J Cardiovasc Surg (Torino). 1989; 30: 50–7. 19. Smith GD, Shipley MJ, Rose G. Intermittent claudication, heart disease risk factors, and mortality. The Whitehall Study // Circulation. 1990; 82: 1925–31. 20. CAPRIE Steering Committee.A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE) // Lancet. 1996; 348: 1329–39. 21. Hirsch AT, Haskal ZJ, Hertzer NR. ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With Peripheral Arterial Disease (Lower Extremity, Renal, Mesenteric, and Abdominal Aortic): A Collaborative Report from the American Association for Vascular Surgery/Society for Vascular Surgery, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, Society for Vascular Medicine and Biology, Society of Interventional Radiology, and the ACC/AHA Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Develop Guidelines for the Management of Patients With Peripheral Arterial Disease) // Am Coll Cardiol. 2006; 47: 1–192. 22. Deedwania P.C. Diabetes and vascular disease: common links in the emerging epidemic of coronary artery disease // Am J Cardiol. 2003; 91: 1: 68–71. 23. Standards of Medical Care in Diabetes–2006. American Diabetes Association. Diabetes Care, Volume 29, Supplement 1, January 2006. 24. Баркаган З.С. Современная антитромботическая профилактика и терапия. В кн: Фармакотерапия заболеваний сердечно-сосудистой системы. Лекция для практикующих врачей. VIII национальный конгресс «Человек и лекарство». М.: 2002; 142–153. 25. Баркаган З.С., Котовщикова Е.Ф., Цывкина Л.П. Состояние и коррекция агрегации тромбоцитов при различных видах гематогенных тромбофилий. В кн: Острый коронарный синдром: проблемы патогенеза, профилактики, классификации, терапии. Томск, 2001; 206–209. 26. Баркаган З.С., Котовщикова Е.Ф. Причины успеха и неудач применения аспирина при ишемической болезни сердца. В кн: Прогресс и проблемы в лечении заболеваний сердца и сосудов. Материалы юбилейной конф. С.Пб. университета, 1997; 8. 27. Баркаган З.С., Момот А.П., Котовщикова Е.Ф., Шилова А.Н. Выбор препаратов и мониторинг эффективности антитромботических средств. В кн: Острый коронарный синдром: проблемы патогенеза, диагностики, классификации, терапии. Томск, 2001; 192–194. 28. Gusu P.A., Kottke-Marchant K., Poggio E. et al. Profile and prevalence of aspirin resistance in patients with cardiovascular disease // Am. J. Cardiol. 2001; 88: 230–235. 29. Gusu P., Kottke-Marchant K., Welsh P. et al. A prospective, blinded determination of the natural history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease // J. Am. Coll. Cardiol. 2003; 41: 961–965. 30. Вовк Е.И., Наумов А.В., Чудаков С.Ю. Эффективная и безопасная антиагрегантная терапия в общемедицинской практике. Кафедра клинической фармакологии МГМСУ. Новости фармакотерапии. 51–64. 31. Kelly J.P., Kaufman D.W., Jurgelon J.M., Sheehan J., Koff R.S., Shapiro S. Risk of aspirin-associated major upper-gastrointestinal bleeding with entericcoated or buffered product // Lancet. 1996; 348: 1413–6. 32. Куликов А.Ю., Крысанов И.С. Фармакоэкономический анализ антиагрегантной терапии у пациентов с ИБС и высоким риском гастропатии // Клиническая фармакология и терапия. 2007; 16: 1: 62–65. Ж.-М. Мэллион Введение Необходимость блокирования ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) при артериальной гипертензии (АГ), хронической сердечной недостаточности, бессимптомной дисфункции левого желудочка, остром инфаркте миокарда, диабетической нефропатии, а также у пациентов с высоким риском кардиоваскулярных осложнений, на сегодняшний день является очевидной [1, 2]. Благодаря наличию выраженных терапевтических и профилактических свойств, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) считаются препаратами первой линии при мягкой и умеренной АГ, в частности, у лиц с сахарным диабетом. При использовании ИАПФ в качестве монотерапии при мягкой и умеренной АГ целевые уровни артериального давления (АД) достигаются у 40–50 % пациентов [1]. Подобно диуретикам и бета-блокаторам, ИАПФ снижают частоту осложнений и смертность у сердечно-сосудистых больных [2]. Достоверное положительное влияние ИАПФ, как группы лекарственных средств (ЛС), на продолжительность жизни и прогноз пациентов с АГ продемонстрировано в большом числе исследований. Все ИАПФ различаются степенью и продолжительностью снижения АД, профилактическим потенциалом в отношении развития неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов, а также частотой и тяжестью побочного действия. При этом взаимные преимущества отдельных препаратов внутри группы ИАПФ при АГ до сих пор изучены в недостаточной степени. Следует помнить, что положительные эффекты ИАПФ обусловлены как угнетением гиперактивности РААС, так и множеством других свойств (активацией кининовой системы, улучшением NO-зависимой вазодилатации, антиоксидантным потенциалом), на уровне которых могут присутствовать отличия между разными ИАПФ, имеющие клиническое значение. В данном исследова- Пациенты и методы исследования В сравнительное двойное слепое многоцентровое исследование [3] были включены 323 пациента с мягкой и умеренной АГ (стабильно повышенное диастолическое АД в пределах 95–115 мм рт. ст. как минимум в течение 6 мес.) в возрасте 17–70 лет (подробнее см. табл. 1). АД измерялось в положениях лежа и стоя. Пациентов рандомизировали на группы, получающие зофеноприл 30 мг один раз в сутки внутрь (с повышением при необходимости до 60 мг один раз в сутки) или эналаприл 20 мг один раз в сутки (с повышением при необходимости до 40 мг один раз в сутки). Контроль осуществлялся на 2-, 4-, 8- и 12-й неделе после начала лечения. Доза препаратов повышалась на 4-й неделе, если диастолическое АД (ДАД) было выше 90 мм рт. ст. или снизилось менее чем на 10 мм рт. ст. в сравнении с исходным уровнем. Во время каждого визита больных опрашивали на предмет развития побочных реакций. Лабораторные исследования проводились при рандомизации и в конце исследования. В исследование не включались пациенты с вторичными формами артериальной гипертензии, получающие два и более антигипертензивных препарата, с сердечно-сосудистыми и почечными осложнениями, инсулин-зависимым сахарным диабетом. Критерием исключения служил также факт приёма ЛС по поводу сопутствующей патологии, которая могла повлиять на результаты настоящего исследования. Препараты давались в капсулах для обеспечения «ослепления». Никакие другие антигипертензивные ЛС, кроме зофеноприла и эналаприла, не использовались. ФАРМАКОТЕРАПИЯ АГ нии сравнивали начальные и отсроченные эффекты липофильного ИАПФ III поколения зофеноприла (Зокардис®, «Берлин-Хеми АГ/Менарини Групп», Германия) и ИАПФ II поколения эналаприла (Ренитек, MSD) у пациентов с мягкой и умеренной АГ. Результаты После начала лечения уровни САД и ДАД снизились в обеих группах (см. табл. 2 и 3). Уровень АД в положении лёжа в группе зофеноприла снизился за первые 2 недели приёма на 17,5 ± 9,7/13,8 ± 8,0 мм рт. ст., а через 4 недели от начала терапии – на 19,8 ± 10,0/15,6 ± 9,1 мм рт. ст. Аналогичные показатели в группе эналаприла составили 14,2 ± 11,1/11,4 ± 8,0 и 17,0 ± 11,9/13,8 ± 9,1 мм рт. ст. (через 2 и 4 недели соответственно). Преобладание зофеноприла в степени снижения АД на 2- и 4-й неделе над эналаприлом составило 3,3/2,4 и 2,7/1,8 мм рт. ст. (указано САД/ДАД). Аналогичные достоверТаблица 1. Характеристика пациентов, включённых в исследование Показатель Зофеноприл Эналаприл р Число больных, n 152 156 Пол (м/ж) 73/79 76/80 0,946 Возраст, лет 52,0 ± 9,7 53,3 ± 10,3 0,236 Индекс массы тела, кг/м2 28,1 ± 5,0 27,7 ± 4,5 0,430 Получали / не получали 57/95 65/91 0,483 антигипертензивные ЛС ранее 160,3 ± 9,7/ 160,3 ± 9,7/ 0,614/ САД/ДАД в положении лежа 101,0 ± 5,5 100,8 ± 4,0 0,628 ЧСС в положении лежа 72,7 ± 8,3 73,6 ± 9,4 0,374 (ударов/мин) Расовая принадлежность • европеоиды 142 (93 %) 150 (96 %) 0,342 • темнокожие 3 (2 %) 3 (2 %) • монголоиды 4 (3 %) 3 (2 %) Другие 3 (2 %) 0 (0 %) Примечание. САД – систолическое АД, ДАД – диастолическое АД, ЧСС – частота сердечных сокращений. Трудный пациент № 11, ТОМ 6, 2008 Оценка антигипертензивной эффективности зофеноприла в сравнении с эналаприлом в начале лечения и при длительной терапии мягкой и умеренной артериальной гипертензии 11 КАРДИОЛОГИЯ Таблица 2. Динамика снижения АД в положении лежа у пациентов в течение 12 недель исследования Срок измерения АД Зофеноприл (САД/ДАД) Эналаприл (САД/ДАД) Базовый уровень 160,7 ± 12,1/101,3 ± 4,6 161,3 ± 12,5/101,1 ± 4,5 2-я неделя 143,1 ± 9,5/87,5 ± 6,2 147,0 ± 13,1/89,8 ± 8,4 4-я неделя 140,9 ± 9,2/85,7 ± 5,5 144,2 ± 13,5/87,4 ± 8,9 8-я неделя 140,5 ± 9,9/85,2 ± 7,0 141,7 ± 13,4/86,0 ± 9,1 12-я неделя 140,6 ± 10,5/84,6 ± 7,1 141,7 ± 12,5/85,7 ± 8,1 Примечание. Все уровни АД достоверно ниже исходных до начала лечения (р < 0,001) р 0,006/0,005 0,030/0,038 0,621/0,296 0,678/0,187 Таблица 3. Динамика снижения АД в положении стоя у пациентов в течение 12 недель исследования Срок измерения АД Зофеноприл (САД/ДАД) Эналаприл (САД/ДАД) Базовый уровень 159,6 ± 12,1/101,7 ± 5,8 160,6 ± 13,5/101,9 ± 8,2 2-я неделя 142,5 ± 9,5/87,7 ± 5,3 146,8 ± 13,8/91,9 ± 9,7 4-я неделя 140,4 ± 9,2/85,8 ± 5,8 143,8 ± 14,1/89,2 ± 9,6 8-я неделя 140,3 ± 9,9/86,1 ± 6,5 141,6 ± 14,0/88,1 ± 9,8 12-я неделя 140,4 ± 10,5/85,9 ± 6,4 142,5 ± 14,1/87,3 ± 8,7 Примечание. Все уровни АД достоверно ниже исходных до начала лечения (р < 0,001) ные различия были выявлены при измерении АД в положении стоя. В дальнейшем, на 8- и 12-й неделе приёма достоверных отличий в достигнутых уровнях АД в обеих группах обнаружено не было. Уровни ЧСС не различались в группах ни на одном из этапов исследования. Скорость ответа на лечение Скорость ответа на лечение (быстрота достижения уровня ДАД ниже 90 мм рт. ст. или его снижение ниже исходного на 10 мм рт. ст.) была сравнимой в обеих группах. После 4 недель терапии на лечение согласно приведённому критерию ответили 64 % пациентов группы зофеноприла и 59 % пациентов группы эналаприла. Через 12 недель показатель составил 71 % и 69 % соответственно. Безопасность и переносимость О неблагоприятных побочных реакциях (НПР) сообщили 67 пациентов, принимавших зофеноприл, и 81 пациент, принимавший эналаприл. Всего было зарегистрировано 383 побочные реакции, из них 143 – мягкого, 162 – умеренного, 73 – тяжёлого течения. Большинство побочных реакций были преходящими и расценены как несвязанные с исследуемыми ЛС. На зофеноприл развилось 142 НПР у Информация о препарате Трудный пациент № 11, ТОМ 6, 2008 СОСТАВ Одна таблетка содержит зофеноприла кальций 7,5 мг или 30 мг. 12 ФАРМАКОКИНЕТИКА Зофеноприл кальция быстро и полностью абсорбируется в ЖКТ и практически полностью метаболизируется в печени с образованием активного метаболита зофеноприлата, Cmax которого в крови достигается через 1,5 часа после приёма Зокардиса. Приблизительно 88 % зофеноприла кальция связывается с белками плазмы крови. T1/2 зофеноприлата – 5,5 часов, его общий клиренс составляет 1300 мл/мин после перорального приёма зофеноприла кальция. Выводится зофеноприлат преимущественно почками – 69 %, через кишечник – 26 %. ФАРМАКОДИНАМИКА Гипотензивный эффект более выражен при высокой концентрации ренина плазмы крови, чем при нормальной или сниженной его концентрации. Снижение АД в терапевтических пределах не оказывает влияния на мозговое кровообращение, кровоток в сосудах мозга поддерживается на достаточном уровне и на фоне пониженного АД. Усиливает коронарный и почечный кровоток. р 0,015/< 0,001 0,099/0,001 0,771/0,075 0,464/0,228 155 пациентов, на эналаприл – 186 побочных реакций у 168 пациентов (табл. 4). В группе эналаприла было достоверно больше НПР, расцененных как возможно или определённо связанные с приёмом ЛС. Обсуждение В клинической практике ИАПФ могут быть использованы в качестве средства начальной (инициальной) терапии у пациентов с АГ, что часто наблюдается при нарушении толерантности к глюкозе или сахарном диабете [4]. В исследовании CAPPP [5] были продемонстрированы преимущества назначения ИАПФ в сравнении с диуретиками и бета-адреноблокаторами в предупреждении сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с АГ на фоне сахарного диабета, особенно при метаболической декомпенсации. Частота развития комбинированных первичных конечных точек (фатальный и нефатальный инфаркт миокарда, инсульт и другие кардиоваскулярные события) была заметно ниже в группе ИАПФ (р = 0,018). В этом же исследовании назначение антигипертензивной терапии с применением ИАПФ ассоциировалось с более выраженным снижением риска развития диабета в сравнении с назначением медикаментозной терапии, основанной на бета-адреноблокаторах и/или ЗОКАРДИС 30 (Берлин-Хеми АГ/Менарини Групп, Германия) Зофеноприл табл. п.о. 7,5 мг; 30 мг Регистрационное удостоверения № ЛС-000778 При длительном применении уменьшается гипертрофия левого желудочка миокарда и миоцитов стенок артерий, предотвращает прогрессирование сердечной недостаточности и замедляет развитие дилатации левого желудочка. Улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда. Понижает агрегацию тромбоцитов. Гипотензивный эффект при приёме внутрь наступает через один час, достигает максимума через 4–6 часов и сохраняется до 24 часов. У некоторых больных для достижения оптимального уровня АД необходима терапия на протяжении нескольких недель. При сердечной недостаточности заметный клинический эффект наблюдается при длительном лечении – 6 месяцев и более. ПОКАЗАНИЯ Артериальная гипертензия мягкой и средней степени тяжести. Острый инфаркт миокарда с симптомами сердечной недостаточности у пациентов со стабильными показателями гемодинамики и не получавших тромболитическую терапию. Разделы: Противопоказания, Побочные действия, Взаимодействие, Способ применения и дозы, Особые указания – см. в инструкции по применению препарата. Зофеноприл Эналаприл р 155 168 142 186 78 65 57 105 57 16 67 81 0,369 6 5 - 32 49 - 18 13 1 13 31 5 0,008 - диуретиках [4–6]. Таким образом, в дополнение к антигипертензивному действию при использовании ИАПФ наблюдают позитивные метаболические изменения, которые в итоге и приводят к снижению риска диабета [7]. Зофеноприл в дозе 30 мг однократно в сутки приводил к более раннему достижению целевых значений АД, чем эналаприл в дозе 20 мг однократно в сутки. После начала приёма обоих ЛС наблюдалось постепенное снижение САД и ДАД. Были выявлены преимущества зофеноприла в степени инициального снижения АД (САД/ДАД) в начале лечения на 4/2 мм рт. ст. в положении лежа и 4/4 мм рт. ст. – стоя. По прошествии 4 недель терапии и необходимого увеличения доз получаемых препаратов различия в степени снижения АД между группами не наблюдались. Можно с определённой долей уверенности утверждать, что скорость достижения стойкого антигипертензивного эффекта и степень его выраженности сильно отражается на частоте осложнений АГ даже при самых незначительных отличиях в степени редукции АД под влиянием сравниваемых ЛС. Так, в исследовании VALUE [8] антигипертензивный эффект амлодипина был выше такового у валсартана, особенно в начальном периоде лечения. Через 1 месяц приёма АД (САД/ДАД) оказалось на 4,0/2,1 мм рт. ст., а через 1 год – на 1,5/1,3 мм рт. ст. ниже в группе амлодипина, чем в группе валсартана (р < 0,001). В результате в группе амлодипина инфаркт миокарда регистрировался реже на 19 %, а инсульт – на 15 %. Степень медикаментозного контроля АД уже по истечении 1 месяца в этом исследовании оказалась важным предиктором сердечно-сосудистых осложнений. Таким образом, небольшая разница в степени антигипертензивного ответа может реализоваться в значительных отличиях частоты развития неблагоприятных исходов. Благоприятное влияние должного медикаментозного контроля АД на частоту инсультов продемонстрировано в работе Arakawa et al. [9], которые наблюдали за состоянием амбулаторных больных с АГ и перенесённым геморрагическим инсультом в течение в среднем 2,8 лет. Исследователи срав- Литература. 1. Brown B., Hall A.S. Renin–angiotensin systemmodulation; The weight of evidence // Am J Hypertens. 2005; 18: 127–133. 2. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension // Blood Press. 2007; 16. 3. Mallion J.-M. An evaluation of the initial and long-term antihypertensive efficacy of zofenopril compared with enalapril in mild to moderate hypertension // Blood Press. 2007; 16: Suppl 2: 13–18. 4. Niskanen L., Hedner T., Hansson L. et al. Reduced cardiovascular morbidity and mortality in hypertensive diabetic patients on first-line therapy with an ACE inhibitor compared with a diuretic/beta-blockerbased treatment regimen: A subanalysis of the Captopril Prevention Project // Diabetes Care. 2001; 24: 2091–2096. 5. Hansson L., Lindholm L.H., Niskanen L. et al. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: The Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial // Lancet. 1999; 353: 611–616. 6. Niklason A., Hedner T., Niskanen L. et al. Development of diabetes is retarded by ACE inhibition in hypertensive patients – a subanalysis of the Captopril Prevention Project (CAPPP) // J Hypertens. 2004; 22: 645–652. 7. Mancia G., Grassi G., Zanchetti A. New-onset diabetes and antihypertensive drugs // J Hypertens. 2006; 24: 3–10. 8. Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M. et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine the VALUE randomised trial // Lancet. 2004; 363: 2022–2031. 9. Arakawa S., Saku Y., Ibayashi S. et al. Blood pressure control and recurrence of hypertensive brain hemorrhage // Stroke. 1998; 29: 1806–1809. 10. Svensson S., Kjellgren K.I., Ahlner J. et al. Reasons for adherence with antihypertensive medication // Int J Cardiol. 2000; 76: 157–163. ФАРМАКОТЕРАПИЯ АГ Показатель Пациенты с НПР Общее число НПР • мягкого течения • умеренной тяжести течения • тяжёлого течения Пациенты, сообщившие о НПР Пациенты, прервавшие лечение в связи с НПР НПР, возможно, вероятно или определённо связанные с ЛС • мягкого течения • умеренной тяжести течения • тяжёлого течения нили АД и другие клинические показатели у пациентов с развившимся повторным геморрагическим инсультом и без такового. В итоге было показано, что разница в показателе ДАД между группами с повторным инсультом и без такового в 6 мм рт. ст. (88 ± 8 против 82 ± 7 мм рт. ст.; p = 0,04) значительно повышала риск повторного инсульта (до 10 %, р < 0,001). При этом отличия в уровне САД и других параметрах достоверно не сказывались на риске повторного инсульта. Ни у одного пациента с ДАД ниже 70 мм рт. ст. за период наблюдения повторного инсульта не произошло. При подборе средства начальной антигипертензивной терапии следует отдавать предпочтение препаратам, обладающим доказанной терапевтической эффективностью, низким уровнем НПР и хорошей переносимостью. В приводимом исследовании частота тяжёлых НПР и НПР средней тяжести была ниже в группе зофеноприла, хотя и зофеноприл, и эналаприл продемонстрировали в целом одинаково хорошую переносимость. Выявленные отличия могут сказываться на приверженности больных к назначаемой длительной фармакотерапии [10]. Проведённое исследование показало, что применение зофеноприла в рекомендованных дозах вызывает более выраженный антигипертензивный эффект, чем назначение эналаприла в соответствующей дозе. Тем не менее, в популяции больных с АГ подобные, на первый взгляд незначительные отличия могут, сильно повлиять на частоту инфаркта миокарда и инсульта в отдалённом периоде. Трудный пациент № 11, ТОМ 6, 2008 Таблица 4. НПР при приеме ЛС на протяжении исследования 13 НЕВРОЛОГИЯ Подходы к диагностике и лечению когнитивных нарушений при дисциркуляторной энцефалопатии О.С. Левин Кафедра неврологии Российской медицинской академии последипломного образования, Москва Дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭП) – хроническая прогрессирующая форма цереброваскулярной патологии (ЦП), характеризующаяся развитием многоочагового или диффузного ишемического поражения головного мозга [1, 10, 12]. В отличие от инсульта, являющегося формой острой ЦП, при которой обычно происходит фокальное поражение мозга, ДЭП характеризуется двумя основными особенностями: более постепенным развитием (часто с длительным периодом клинически «скрытого» течения) и мультифокальностью поражения мозга. Термин «дисциркуляторная энцефалопатия» был предложен Г.А. Максудовым и В.М. Коганом более 50 лет назад и до сих пор вызывает дискуссии [10]. Тем не менее, концепция ДЭП продолжает выглядеть эвристически привлекательной до настоящего времени, хотя представления об этом состоянии эволюционируют по мере развития знаний о ЦП [5, 12]. Трудный пациент № 11, ТОМ 6, 2008 Эпидемиология 14 Реальные показатели распространённости и заболеваемости ДЭП остаются неизвестными. Несомненно, что в нашей стране имеет место гипердиагностика ДЭП, которой способствует отсутствие чётких критериев её диагностики. По данным западных авторов, умеренные и выраженные когнитивные нарушения цереброваскулярной природы, которые могут служить эквивалентом ДЭП, выявляются у 16,5 % лиц старше 60 лет [34, 35]. По данным аутопсии, те или иные сосудистые изменения, чаще всего микроваскулярной природы, обнаруживаются примерно у трети пожилых лиц, что может соответствовать реальной распространённости ДЭП в этой возрастной группе [15]. Роль когнитивных нарушений в структуре клинических проявлений ДЭП Когнитивные нарушения являются ключевым проявлением ДЭП, которое во многом определяет тяжесть состояния больных. Они могут служить важнейшим диагностическим критерием ДЭП и являются, возможно, наилучшим ориентиром для оценки динамики заболевания. Коррекция когнитивных нарушений у больных ДЭП часто имеет решающее значение для улучшения качества жизни пациента и его родственников [5, 9, 11, 35]. Характерен ли для ДЭП особый нейропсихологический профиль? В значительной части исследований у больных с ДЭП или эквивалентных ему состояний, связан- ных с микроваскулярной патологией головного мозга, отмечено преобладание в нейропсихологическом профиле нейродинамических и регуляторных когнитивных нарушений, преимущественно отражающих подкорково-лобную дисфункцию [3, 6, 7, 13, 20, 23]. Это в целом находит объяснение в характере поражения сосудов и патоморфологических изменений, свойственных ДЭП (см. ниже) и может облегчать дифференциальный диагноз с таким заболеванием, как болезнь Альцгеймера (БА) [25]. Тем не менее, в ряде исследований не удалось найти существенных различий между сосудистыми когнитивными нарушениями и БА [29]. Подобные противоречия объясняются разными факторами: неодинаковыми критериями диагностики, различиями в дизайне исследования, выборке больных и выборе нейропсихологических тестов, гетерогенностью сосудистых когнитивных нарушений. В одних исследованиях подход к диагностике сосудистых когнитивных нарушений был более строгим, в другие, вероятно, включались пациенты с сопутствующей болезнью БА, что «размывало» различия в нейропсихологическом профиле между сосудистой патологией и БА. Учитывая довольно высокую частоту смешанной патологии, это объяснение противоречивости результатов представляется весьма резонным. Тем не менее, существует ещё одна, весьма существенная причина подобных противоречий. Когнитивный дефицит по мере прогрессирования ДЭП эволюционирует, что сопровождается качественным изменением его профиля. На ранней стадии ДЭП преобладают умеренные нейродинамические нарушения в виде замедленности, аспонтанности, снижения работоспособности, истощаемости, ослабления концентрации внимания. Тем не менее, такие пациенты в целом хорошо справляются с тестами, не предусматривающими учёта времени выполнения. Это соответствует лёгкой степени когнитивных нарушений. При следующей градации тяжести когнитивных нарушений – умеренных когнитивных нарушениях – наряду с нейродинамическими нарушениями развиваются и регуляторные расстройства (подкорково-лобный когнитивный синдром). В основе регуляторного дефекта лежат нарушения инициации, планирования, поэтапной реализации ментальных действий, вытормаживания неадекватных реакций, когнитивной гибкости (способность к переключению) и контроля за достижением запланированного результата. В англоязычной литературе для обозначения подобных функций применяют термин «executive functions», а для обозначения нарушений этих функций – термин dysexecutive syndrome. В русскоязычной литературе executive functions часто переводят буквально – как «исполнительные функции», не учитывая культурно-лингвистических различий. Правильнее этот термин переводить как «управляющие» или «регуляторные» функции (последний вариант представляется предпочтительным). У пациентов с регуляторным дефицитом нарушается выполнение даже тех нейропсихологических тестов, в которых не вводилось ограничение времени. Нарушение памяти, как правило, бывает умеренным и носит вторичный характер (об этом свидетельствует дефицит свободного воспроизведения при относительно сохранном узнавании и эффективности опосредующих приёмов). Эта особенность может служить частным случаем характерной для этой категории больных способности к компенсации когнитивного дефекта. Другой пример того же рода – существенное улучшение выполнения нейропсихологических тестов (особенно на логическую память или абстрактное мышление) даже при небольших подсказках. Тем не менее, ука- Оценка когнитивных нарушений при ДЭП Без хотя бы минимального (скринингового) нейропсихологического тестирования не только невозможно выявление когнитивных нарушений, но и весьма затруднены диагностика ДЭП, определение её тяжести и динамики. Учитывая преобладание у значительной части пациентов в нейропсихологическом статусе регуляторных и нейродинамических нарушений, применение в качестве скринингового инструмента ставшей популярной в последние годы Краткой шкалы психического статуса (MMSE), недостаточно чувствительной к этому типу нарушений, может быть причиной неправильной диагностики [23]. Причиной ложно отрицательной диагностики когнитивных нарушений при ДЭП может быть также использование лишь одного теста (например, теста «рисование часов»), который не позволяет оценить весь спектр когнитивных функций. Представляется, что нейропсихологическое тестирование должно включать два этапа. Первый (скрининговый) этап должен быть максимально упрощен и требовать не более 5–7 минут для своего выполнения. Его цель – убедиться в наличии когнитивных нарушений. Второй этап может быть более развёрнутым. Его задача – не только подтвердить результаты первого этапа, но определить нейропсихологический профиль, что может облегчать задачу определения этиологии процесса. Подобная двухэтапная схема нашла отражение в недавно предложенных NINDS и Canadian Stroke Network «Гармонизационных стандартах сосудистого когнитивного нарушения» (2006) [23]. Согласно этим стандартам, предложены 5-минутный и 30-минутный протоколы нейропсихологического обследования пациента. 30-минутный протокол предусматривает проведение тестов на речевую активность (фонетические и семантические ассоциации), теста «кодирование» (из Векслеровской шкалы интеллекта), тест на заучивание слов Хопкинса, обследование с помощью шкалы депрессии Центра эпидемиологических исследований, краткого варианта Нейропсихиатрического опросника. Лишь в качестве дополнения предусмотрено проведение MMSE. Пятиминутный протокол предусматривает простейшее исследование ориентации (в месте и времени), тест на запоминание 5 слов с оценкой опосредованного запоминания и узнавания и тест на фонетическую речевую активность. ДЭП и концепция умеренного когнитивного расстройства Выделение «mild cognitive impairment» (умеренного когнитивного расстройства) в качестве отдельного состояния, которое может предшествовать деменции, прежде всего БА, разработка его более или менее чётких диагностических критериев были значительным теоретическим и практическим шагом вперед в исследовании проблемы когнитивных нарушений [2, 4, 7, 21]. Тем не менее, важно понимать, что это лишь синдром, который надо стараться осмыслить в рамках отдельных нозологий. Этот подход недавно был реализован группой специалистов, предложивших переработанный вариант критериев диагностики БА, согласно которому определённый вариант умеренного когнитивного расстройства при некоторых дополнительных условиях можно рассматривать как раннюю (продромальную) стадию БА [17]. Аналогичный подход справедлив и в отношении умеренного когнитивного расстройства в рамках ДЭП. Необходимы лишь более чёткие критерии диагностики, которые предусматривали бы не только наличие сосудистых факторов риска или признаков цереброваскулярного заболевания, но также определенный профиль когнитивных нарушений, сопутствующие неврологические синдромы (дисбазия и постуральная неустойчивость, псевдобульбарные проявления, пирамидные знаки и т. д.), нейровизуализационные изменения (прежде всего лейкоареоз и лакунарные очаги). ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНАЯ ПАТОЛОГИЯ Наш опыт позволяет рекомендовать для скринингового исследования в клинической практике три простых нейропсихологических теста, выполнение которых в совокупности занимает не более 5–7 минут, но позволяет получить точное представление о состоянии когнитивных функций у больного, в т. ч. и с ДЭП: 1) тест рисование часов; 2) тест на речевую активность (семантически и фонетически опосредованные ассоциации); 3) тест на зрительную или слухоречевую память с оценкой отсроченного воспроизведения, узнавания или эффективности семантических подсказок [7]. Этиология дисциркуляторной энцефалопатии ДЭП, как и инсульт, представляет собой цереброваскулярный синдром, который может иметь различную этиологию. В отличие от острых нарушений мозгового кровообращения, большинство случаев ДЭП связано не с патологией крупных экстракраниальных артерий и их основных интракраниальных ветвей, а с поражением мелких мозговых артерий (церебральной микроангиопатией), от которых в первую очередь зависит кровоснабжение глубинных отделов мозга (пенетрирующих артерий). Основным этиологическим фактором церебральной микроангиопатии является артериальная гипертензия, вызывающая артериосклероз (липогиалиноз) мелких пенетрирующих артерий и артериол (гипертоническую артериопатию). У больных, не страдающих артериальной гипертензией, поражение мелких артерий может быть связано с сенильным артериосклерозом, амилоидной ангиопатией, воспалительными ангиопатиями или другими причинами [10, 11, 13]. Морфологический субстрат дисциркуляторной энцефалопатии Распространённое поражение мелких артерий сопровождается широким спектром изменений, наиболее важными из которых являются: 1) диффузное поражение перивентрикулярного или субкортикального белого вещества, которое вызвано повторными эпизодами гипоперфузии, Трудный пациент № 11, ТОМ 6, 2008 занный когнитивный дефицит может способствовать снижению качества жизни больных [5, 9]. Дальнейшее прогрессирование когнитивного дефекта при ДЭП сопряжено с развитием деменции [3, 37]. Для деменции, наряду с выраженными нейродинамическими и регуляторными нарушениями, которые остаются ядром когнитивного дефицита, отмечаются также операциональные нарушения, проявляющиеся в тестах на память, речь, праксис, мышление. В отличие от больных с умеренной выраженностью когнитивного дефицита, предоставление пациенту подсказок или алгоритма действий значительно в меньшей степени улучшает выполнение нейропсихологических тестов. Таким образом, если на более ранних стадиях заболевания доминируют проявления дисфункции подкорково-лобных систем, то по мере прогрессирования ДЭП происходит своего рода «кортикализация» когнитивного дефекта, в основе которой может лежать дальнейшее распространение патологического процесса, например, за счёт развития корковых микроинфарктов, вторичной церебральной атрофии либо присоединения альцгеймеровских изменений, например, отложения амилоида. 15 НЕВРОЛОГИЯ 2) 3) 4) Трудный пациент № 11, ТОМ 6, 2008 5) 16 связанной с системной артериальной гипотензией (при неадекватной гипотензивной терапии, пароксизмальных нарушениях сердечного ритма, хирургических вмешательствах, ортостатической гипотензии вследствие вегетативной недостаточности и т. д.) в условиях снижения реактивности (вследствие эндотелиальной дисфункции), а в последующем стеноза мелких дистальных сосудов, а также нарушения гематоэнцефалического барьера; множественные лакунарные инфаркты в глубинных отделах мозга, часто обусловленные окклюзией мелких сосудов; микроинфаркты – небольшие ишемические очаги до 5 мм в диаметре, выявляемые только при микроскопии, которые могут быть связаны с артериолосклерозом, атеросклерозом крупных мозговых артерий или микроэмболией, они не видны даже при МРТ с высоким разрешением, но могут обусловить развитие корковой атрофии; микрогеморрагии, которые часто встречаются у пациентов с диффузным поражением белого вещества и множественными лакунарными инфарктами и вызваны снижением прочности стенки микрососудов, они могут быть «просмотрены» при стандартных КТ или МРТ изображениях, но легко выявляются в особом режиме МРТ – на градиент-эхо Т2*-взвешенных изображениях; атрофия коры больших полушарий и гиппокампа – практически облигатный компонент нейровизуализационной картины у больных ДЭП, который может отражать наличие микроинфарктов, валлеровской дегенерации или непосредственно быть связанной с гипоперфузией коры; у части больных она может объясняться присоединением альцгеймеровских изменений, в частности отложением амилоидного белка в виде сенильных бляшек [8, 33, 37]. Наличие, степень, профиль нейропсихологических нарушений лишь частично коррелирует с типом, выраженностью и локализацией сосудистых изменений, по данным КТ и МРТ. Как и при рассеянном склерозе (с которым ДЭП имеет некоторые общие черты) тяжесть сосудистых когнитивных нарушений лучше коррелирует со степенью церебральной атрофии, которая, по некоторым данным, может опосредовать, например, влияние на когнитивные функции диффузных изменений белого вещества [33]. Поражение крупных сосудов, основной причиной которого является атеросклероз, приводит к развитию более обширных (территориальных) корковых или подкорковых инфарктов и чаще бывает причиной инсультов, чем безинсультной ДЭП (если сохранна система коллатерального кровообращения и ауторегуляции мозгового кровообращения). В то же время при множественном атеросклеротическом стенозе крупных артерий возможно развитие прогредиентного ишемического поражения, прежде всего, в зонах смежного кровообращения (водораздельных зонах), находящихся на границе крупных сосудистых бассейнов. Морфологически в этих зонах могут выявляться ламинарный корковый некроз, неполные инфаркты и другие варианты селективной гибели нейронов (без формирования очагов некроза), а также микроинфаркты. В патогенезе поражения мозга при патологии крупных сосудов важное значение может иметь не только снижение перфузии, но и микроэмболизация [10]. Наиболее универсальный механизм развития когнитивных нарушений при различных вариантах сосудистого поражения мозга – разобщение корковых и подкорковых структур и, прежде всего, нарушение функции параллельных лобно-подкорко- вых кругов, которые обеспечивают не только двигательные, но и психические функции [3, 5]. Общие подходы к лечению дисциркуляторной энцефалопатии Лечение когнитивных нарушений при ДЭП должно проводиться комплексно и, прежде всего, включать меры по предупреждению дальнейшего повреждения мозговых сосудов и вещества мозга, улучшению и долгосрочной стабилизации когнитивных функций, коррекции других клинических проявлений заболевания. Наиболее эффективной мерой по предупреждению дальнейшего прогрессирования заболевания является воздействие на сосудистые факторы риска, прежде всего, правильная гипотензивная терапия. В ряде исследований показано, что гипотензивная терапия может замедлять развитие когнитивного дефицита. По некоторым данным, особую роль в коррекции когнитивных нарушений играют гипотензивные средства, относящиеся к ингибиторам АПФ и блокаторам ангиотензивых рецепторов. Коррекция гиперлипидемии позволяет замедлить развитие атеросклеротического стеноза крупных мозговых артерий, снижает вязкость крови (что особенно важно при диффузном поражении мелких мозговых артерий), а также предупреждает прогрессирование ишемической болезни сердца. Статины, помимо снижения уровня холестерина, могут оказывать антитромбогенный и антиоксидантный эффекты, замедлять накопление в мозге бета-амилоида [29, 35]. У пациентов, перенесших инсульт или ТИА, а также имеющих выраженный атеросклеротический стеноз магистральных артерий головы или сосудистые очаги при КТ или МРТ целесообразен длительный приём антиагрегантов (например, аспирина в дозе 50–300 мг один раз в день). При наличии обширного лейкоареоза и микрогеморрагий на МРТ применение высоких доз антиагрегантов и антикоагулянты противопоказаны. Вместе с тем, необходимо отметить отсутствие доказательств способности антиагрегантов сдерживать нарастание когнитивных нарушений. Улучшение кровообращения в системе мелких мозговых сосудов может быть обеспечено также с помощью препаратов, улучшающих функцию эндотелия (пириндоприл, статины), средств, улучшающих микроциркуляцию (например, пентоксифиллин), а также мерами, направленными на уменьшение вязкости крови и улучшение венозного оттока. Несмотря на широкую популярность так называемых «вазоактивных средств», их роль в лечении ДЭП окончательно не определена. Их способность реально в долгосрочном плане улучшать перфузию мозга не доказана. При высоком уровне гомоцистеина показано назначение фолиевой кислоты, витаминов В6 иВ12. Необходима адекватная коррекция сопутствующей соматической патологии, в частности сердечной и дыхательной недостаточности, гипотиреоза и т. д. До сих пор не удалось подтвердить, что приём антиоксидантов способен сдерживать прогрессирование когнитивного дефекта у больных с прогредиентным цереброваскулярным поражением. Применение препаратов, улучшающих когнитивные функции Для улучшения когнитивных функций применяется широкий спектр ноотропных препаратов, которые можно разделить на 4 основные группы: 1) препараты, воздействующие на определённые нейротрансмиттерные системы (холинергические, глутаматергические, моноаминергические и др.); 2) препараты с нейротрофическим действием (це- НЕВРОЛОГИЯ ребролизин); 3) препараты с нейрометаболическим действием (препараты Ginkgo biloba, пирацетам, пиритинол и др.), 4) препараты с вазоактивным действием: производные спорыньи (нисерголин и др.) или барвинка (винпоцетин и др.). Существенная проблема заключается в том, что в отношении большинства из них отсутствуют данные плацебо-контролируемых исследований, которые бы убедительно подтверждали их эффективность. Между тем, как показывают контролируемые исследования, клинически значимый эффект плацебо может отмечаться у 30–50 % больных с когнитивными нарушениями, даже у пациентов с тяжёлой деменцией. На сегодняшний день у больных с уже развившейся сосудистой деменцией, в т. ч. при подкорковой форме сосудистой деменции, которую можно ассоциировать с ДЭП, в контролируемых исследованиях показана эффективность ингибиторов холинэстеразы (галантамин, донепезил, ривастигмин) и модулятора глутаматных рецепторов мемантина [11, 27, 28]. В среднем их эффективность следует расценить как умеренную, однако на сегодняшний день этот максимум того, что можно добиться на этой стадии заболевания. У больных с более ранней стадией ДЭП (при лёгких и умеренных когнитивных нарушениях) обнадеживающие данные получены при применении агониста дофаминовых рецепторов пирибедила, препаратов Ginkgo biloba, предшественника ацетилхолина цитиколина, селективного ингибитора обратного захвата серотонина сертралина и некоторых других средств. Тем не менее, существующие методы лечения не решают вопроса коррекции когнитивных нарушений у всех пациентов. Сохраняется потребность в поиске препаратов с другим механизмом действия, способных улучшать когнитивные функции. Трудный пациент № 11, ТОМ 6, 2008 Нарушение функционирования нейроваскулярных единиц при ДЭП 18 Особенностью церебральных сосудов является тесное взаимодействие с нейронами, которое во многом опосредовано глиальными клетками, прежде всего астроцитами. Нейроны, астроциты и сосудистые клетки (эндотелиоциты, гладкомышечные клетки, перициты) функционально тесно связаны между собой и формируют особые «нейроваскулярные единицы» [18]. Благодаря сопряжению их активности реализуется феномен функциональной гиперемии: увеличение перфузии активированного участка мозга. Это процесс опосредован целым рядом вазоактивных ионов (прежде всего калия и кальция), метаболическими факторами (прежде всего оксидом углерода, гипоксией, лактатом, аденозином и особенно оксидом азота), некоторыми нейромедиаторами (глутаматом, дофамином, ацетилхолином) [18, 22]. По данным нескольких исследований, функционирование нейроваскулярных единиц как единого целого нарушается при инсульте и БА [22]. Накапливаются данные, свидетельствующие о нарушении деятельности нейроваскулярных единиц уже на ранней стадии ДЭП, что сопровождается функциональным разобщением их основных элементов. Одним из важнейших факторов этого может служить эндотелиальная дисфункция на уровне мелких сосудов, вызывающая снижение их реактивности и, соответственно, дефицит перфузии активных участков мозга. Показано, что артериальная гипертензия, являющаяся одним из основных факторов развития ДЭП, не только изменяет структуру церебральных сосудов, вызывая гипертрофию и ремоделирование сосудистой стенки, способствует развитию атеросклероза крупных сосудов и липо- гиалиноза мелких сосудов, но и может блокировать феномен функциональной гиперемии. Это сопровождается снижением прироста перфузии в теменной коре и таламусе при выполнении когнитивных тестов, что коррелирует с ухудшением их результатов. При этом снижение мозгового кровотока в покое менее постоянно [18, 22]. Таким образом, нейроваскулярная единица может рассматриваться как одна из мишеней для терапевтического воздействия при ДЭП. Так показано, что статины, ингибиторы АПФ и блокаторы ангиотензиновых рецепторов, в частности, периндоприл, а также галантамин способны повышать вазореактивность мелких сосудов, способствуя феномену рабочей гиперемии [14, 39]. Антиоксиданты, которые блокируют действие свободных радикалов, образуемых вследствие ишемии, потенциально также могут увеличивать функциональную гиперемию, способствуя сопряжению нейронов и сосудов, однако этот эффект не доказан ни в эксперименте, ни в клинике [22]. Одним из возможных направлений воздействия на функционирование нейроваскулярных единиц является применение препаратов, регулирующих внутриклеточный метаболизм кальция. Применение нимодипина (Нимотопа) для коррекции когнитивных нарушений при ДЭП Нимодипин (Нимотоп) – антагонист кальция, являющийся производным дигидропиридина и, в отличие от многих других антагонистов кальция, легко проникающий через гематоэнцефалический барьер. Его основное действие – снижение числа открытых кальциевых каналов в клеточных мембранах, что ограничивает приток кальция внутрь клетки [24]. В настоящее время нимодипин применяют, главным образом, в остром периоде субарахноидального кровоизлияния, поскольку в контролируемых исследованиях чётко доказана его способность снижать частоту неврологических осложнений, связанных с вторичным ангиоспазмом [30]. В ряде исследований показано благоприятное влияние препарата на когнитивные функции сосудистой деменции, в меньшей степени при дегенеративной деменции. Так, K.H. Sze и соавт. (1998) в простом слепом рандомизированном исследовании, включавшем 100 пациентов, показали, что нимодипин в дозе 90 мг/сут, назначаемый, начиная с 7–14 дня после ишемического инсульта в течение 12 недель, уменьшал выраженность нарушений памяти, общую оценку когнитивных функций (по Краткой шкале психического статуса) [38]. В 6-месячном плацебо-контролируемом Скандинавском исследовании, оценивающем эффективность нимодипина у пациентов с мультиинфарктной деменцией, при общем отрицательном результате L. Pantoni и соавт. (2000) было показано, что только у пациентов с подкорковой формой сосудистой деменции (т. е. фактически при состоянии, обозначаемом в нашей стране как ДЭП) у пациентов отмечался благоприятный результат [30]. Эти данные послужили основой для инициации наиболее крупного на сегодняшний день годового плацебо-контролируемого исследования влияния нимодипина на когнитивные функции, в которое были включены 230 пациентов только с подкорковой формой сосудистой деменции. Хотя различие по основному показателю – количеству пациентов, ухудшавшихся по шкале Sandoz более чем на 5 баллов было в пользу нимодипина (ухудшались 13,8 % пациентов на нимодипине и 23,6 % пациентов на плацебо), оно не достигло уровня достоверности [32]. Таким образом, к концу года данное исследование не достигло намеченной конечной точки – различие с группой, принимающей плацебо, по Литература 1. Верещагин Н.В., Моргунов В.А., Гулевская Т.С. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии. М.: Медицина, 1997; 287. 2. Дамулин И.В. Лёгкие когнитивные нарушения // Сonsilium medicum. 2004; 2: 138–141. 3. Дамулин И.В. Сосудистая деменция // Неврол. журн. 1999; 4: 4–11. 4. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Синдром умеренных когнитивных расстройств в пожилом возрасте: диагностика и лечение // Русский медицинский журнал. 2004; 10: 573–576. 5. Левин О.С. Дисциркуляторная энцефалопатия: современные представления о механизмах развития и лечении // Consilium medicum. 2007: 8: 72–79. 6. Левин О.С. Клинико-магнитнорезонансно-томографическое исследование диcциркуляторной энцефалопатии с когнитивными нарушениями. Дисс. канд.мед наук. М.: 1996. 7. Левин О.С., Голубева Л.В. Гетерогенность умеренного когнитивного расстройства: диагностические и терапевтические аспекты // Консилиум. 2006; 12: 106–110. 8. Левин О.С., Дамулин И.В. Диффузные изменения белого вещества и проблема сосудистой деменции. Достижения в нейрогериатрии / Под ред. Н.Н. Яхно, И.В. Дамулина. М.: ММА, 1995; 189–228. 9. Левин О.С., Сагова М.М., Голубева Л.В. Факторы, влияющие на факторы жизни больных дисциркуляторной энцефалопатией с умеренным когнитивным расстройством // Российский медицинский журнал. 2006; 2. 10. Сосудистые заболевания нервной системы / Под ред. Е.В. Шмидта. М.: Медицина, 1975; 663. 11. Штульман Д.Р., Левин О.С. Неврология. Справочник практического врача. М.: Медпресс-информ, 2008; 6: 1050. 12. Яхно Н.Н., Дамулин И.В., Захаров В.В. Дисциркуляторная энцефалопатия. М.: 2000; 32. 13. Яхно Н.Н., Левин О.С., Дамулин И.В. Сопоставление клинических и МРТ-данных при дисциркуляторной энцефалопатии. Когнитивные нарушения // Неврологический журнал, 2001; 3: 10–18. 14. Baor K.J., Boettger M.K., Seidler N. et al. Influence of Galantamine on ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНАЯ ПАТОЛОГИЯ ми реакциями. На экспериментальных моделях показано, что нимодипин обратимо связывается с дигидропиридиновыми рецепторами на нейронах и сосудистых клетках мозга и регулирует метаболизм глюкозы, синтез и высвобождение нейромедиаторов, аксональный транспорт, мозговое кровообращение. В эксперименте показано, что нимодипин в большей степени действует на церебральные артерии, чем на сосуды иной локализации [26]. Ингибируя вхождение кальция в клетку, нимодипин может тормозить сокращение гладкомышечных клеток стенки сосудов. В эксперименте показано, что особое действие нимодипин оказывает на артериолы, причём этот эффект более выражен в повреждённых зонах мозга, чем в здоровых. Вместе с тем, даже при субарахноидальном кровоизлиянии, где чётко доказан благоприятный эффект препарата на тяжесть неврологического дефицита, вызванного церебральным вазоспазмом, нет ангиографического подтверждения, что этот эффект объясняется предупреждением или ослаблением спазма артерий [26]. Можно предположить, что механизм действия нимодипина связан с положительным влиянием на функционирование нейроваскулярных единиц. В эксперименте показано, что повышение уровня кальция в нейронах и астроцитах – ключевое промежуточное звено нейроваскулярного сопряжения. От скорости нарастания уровня кальция в клетке может зависеть направленность эффекта нейроваскулярного – вазоконстрикция или вазодилатация [18, 22]. Однако данное предположение нуждается в потверждении. С другой стороны, связанное с действием нимодипина ограничение притока кальция в нейроны может оказывать нейропротекторный эффект. Высокая плотность зон связывания нимодипина обнаружена в гиппокампе, хвостатом ядре, церебральной коре, играющих важную роль в регуляции когнитивных функций. Нимодипин может модулировать другие кальций-зависимые процессы, например, высвобождение ацетилхолина [24]. Трудный пациент № 11, ТОМ 6, 2008 числу пациентов со снижением оценки по Гериатрической шкале Sandoz на 5 баллов и более не достигло статистической значимости [32]. Вместе с тем, на фоне нимодипина (Нимотопа) отмечены достоверно высокие показатели речевой активности и менее частое ухудшение – со снижением на 3 и более пунктов по Краткой шкале психического статуса (28 % – на фоне нимодипина и 51 % – на фоне плацебо). Влияние нимодипина на речевую активность может отражать улучшение регуляторных когнитивных функций, которые избирательно страдают при ДЭП. Кроме того, на фоне приёма нимодипина число выходов из исследования было более чем в 2 раза ниже, чем на фоне плацебо, а количество побочных явлений, особенно сердечно-сосудистых, цереброваскулярных было в 4 раза ниже, чем на фоне плацебо. В основной группе отмечено также более низкое число случаев поведенческих нарушений, требующих применения дополнительных психофармакологических средств [32]. Всего к настоящему времени проведено 14 исследований влияния нимодипина на когнитивные функции, из них 9 – у пациентов с сосудистой деменцией, 2 – у пациентов с болезнью Альцгеймера, в 3 исследованиях оценивалась эффективность препарата у смешанной группы больных (сосудистая и смешанная деменции, болезнь Альцгеймера) [16, 24, 31, 36]. В мета-анализе 9 исследований (2 492 пациентов), выполненном по методике Cochrane Library, подтверждено положительное действие нимодипина, назначаемого в дозе 90 мг/сут в течение 12 недель, на когнитивные функции у больных с сосудистой деменцией, сопровождающееся улучшением по шкале общего клинического впечатления, но не по шкалам, оценивающим повседневную активность [26]. Положительный эффект нимодипина проявлялся как при сосудистой деменции, так и при БА, хотя в последнем случае он показан менее чётко. Указанные результаты послужили основанием для применения нимодипина при когнитивных нарушениях в нескольких европейских странах, в том числе в Испании и Германии. Вместе с тем, необходимы дополнительные исследования, которые бы подтвердили долгосрочность эффекта препарата при различных формах когнитивных нарушений. Во всех проведённых исследованиях неизменно отмечалась хорошая переносимость нимодипина. Число нежелательных явлений, связанных с применением препарата, было сопоставимо с аналогичным показателем при применении плацебо. Тем не менее, на фоне приёма нимодипина возможны головокружение, артериальная гипотензия, головная боль, слабость, диспепсия, запоры. Точный механизм действия нимодипина остаётся неизвестным. Ранее в исследовании Syst-Eur продемонстрировано, что гипотензивная терапия с помощью антагониста кальция приводит к почти 50 % уменьшению риска развития деменции у пожилых с систолической гипотензией [19]. Однако эффект нимодипина не был связан с гипотензивным действием препарата, так как артериальное давление в течение исследования оставалось стабильным [32]. Стабилизация психического статуса на фоне применения нимодипина (Нимотопа), снижение частоты сосудистых эпизодов может отражать специфическое действие, направленное против прогрессирования сосудистого заболевания. Предполагают, что оно может быть связано с вазоактивным и нейропротекторным эффектами. Кальций выполняет важную роль в регуляции функций мозга. Ионы кальция связывают возбуждение мембраны с последующими внутриклеточными молекулярны- 19 НЕВРОЛОГИЯ Трудный пациент № 11, ТОМ 6, 2008 20 Vasomotor Reactivity in Alzheimer’s Disease and Vascular Dementia Due to Cerebral Microangiopathy // Stroke. 2007; 38: 3186–3192. 15. Bowler J.V., Hachinski V. The concept of vascular cognitive impairment.//In T.Erkinjuntti, S.Gauthier (eds). Vascular cognitive impairment. Martin Dunitz. 2002; 9–26. 16. De Jong G.I., Traber J., Luiten P.G.M. Formation of cerebrovascular anomalies in the aging rats is delayed by chronic nimodipine application // Mech Aging Dev. 1992; 64: 255–272. 17. Dubois B., Feldman H., Jacova C. et al. Research criteria for the diagnosis of Alzheimer’s disease revising NINCDS-ADRDA criteria // Lancet Neurology. 2007; 6: 734–746. 18. Filosa J., Blanco V. Neurovascular coupling in the mammalian brain // Exp Physiol. 2007; 92: 641–646. 19. Forette F., Seux M., Staessen J. et al. Prevention of dementia in Syst-Eur trail // Lancet. 1998; 352: 1347–1351. 20. Galluzzi S., Sheu C.-F., Zanetti O. et al. Distinctive clinical features of mild cognitive impairment with subcortical cerebrovascular disease // Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2005; 19: 196–203. 21. Gauthier S., Touchon J. Subclassification of mild cognitive impairment in research and in clinical practice //Alzheimer’s Disease and Related Disorders Annual. 2004; 61–70. 22. Girouard H., Iadecola C. Neurovascular coupling in the normal brain and in hypertension. Stroke and Alzheimer disease // J. Appl. Physiol. 2006; 100: 328–335. 23. Hachinski V., Iadecola C., Peterson R.C. et al. NINDS and Canadian Stroke Network Vascular Cognitive Impairment Harmonization Standards // Stroke. 2006; 37: 2220–2241. 24. Kazda S., Towart R. Nimodipine A new calcium antagonist with preferential cerebrovascular action acta neurochirurgica. 1982; 63: 8–15. 25. Loi J., Sachdev P. Differentiation of vascular dementia from AD on neuropsychological tests // Neurology. 1999; 53: 630–678. 26. LópezArrieta A., Birks J. Nimodipine for primary degenerative, mixed and vascular dementia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, Issue 3. Art. No.: CD000147. DOI: 10.1002/14651858.CD000147. 27. Moretti R., Torre P., Antonello R.M., Cazzato G, Bava A. Rivastigmine in subcortical vascular dementia: a randomized, controlled, open 12-month study in 208 patients // Am J Alzheimers Dis Other Demen. 2003; 18: 265–272. 28. Moretti R., Torre P., Antonello R. Rivastigmine superior to aspirin plus nimodipine in subcortical vascular dementia: an open, 16-month, comparative study // International journal of clinical practice. 2004; 58: 346–353. 29. O’Brien J.T., Erkinjuntti T., Reisberg B. et al. Vascular cognitive impairment // Lancet Neurology. 2003; 2: 89–98. 30. Pantoni L, Bianchi C, Beneke M, Inzitari D, Wallin A, Erkinjuntti T. The Scandinavian Multi-Infarct Dementia Trial: a double-blind, placebo-controlled trial on nimodipine in multi-infarct dementia // J Neurol Sci. 2000; 175: 116–123. 31. Pantoni L, Carosi M, Amigoni S, et al. A preliminary open trial with nimodipine in patients with cognitive impairment and leukoaraiosis // Clin Neuropharmacol. 1996; 19: 497–506. 32. Pantoni L, del Ser T, Soglian A. Efficacy and Safety of Nimodipine in Subcortical Vascular Dementia Stroke. 2005; 36: 619–624. 33. Pantoni L., Poggesi A., Inzitari D. The relation between white matter lesions and cognition // Curr. Opin. Neurol. 2007; 20: 390–397. 34. Rockwood K., Wentzel C., Hachinscki V. et al. Prevalence and outcomes of vascular cognitive impairment // Neurology. 2000; 54: 447–451. 35. Roman G.C., Erkinjuntti T., Wallin A. et al. Subcortical ischemic vascular dementia // Lancet Neurology. 2002; 1: 426-436. 36. Rossi R, Inzitari D, Pantoni L, del Ser T, et. al. Nimodipine in subcortical vascular dementia trial // Alzheimer Dis Assoc Dis. 1999; 13: Suppl 3: S159–S165. 37. Schmidtke K., Hull M. Cerebral small vessel disease: how does it progress? // J. Neurol. Sciences. 2005; 229/230: 13–20. 38. Sze K.H., Sim T.C., Wong E. et al. Effect of nimodipine on memory after cerebral infarction // Acta Neurol Scand. 1998; 97: 386–92. 39. Walters M., Muir S., Shah I. Effect of Perindopril on Cerebral Vasomotor Reactivity in Patients With Lacunar Infarction // Stroke. 2004; 35: 1899–1902. И.Ю. Торшин1, 3, О.А. Громова1, 2 1 РСЦ института микроэлементов ЮНЕСКО ГОУ ВПО Ивановская государственная медицинская академия 2 ГОУ ВПО Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова 3 Введение Витамины поступают с пищей и необходимы для поддержания нормального гомеостаза организма человека. Каждый из витаминов оказывает свое уникальное физиологическое воздействие через специфические молекулярные механизмы. Так, жирорастворимые витамины группы D сначала преобразуются в активную форму посредством биотрансформаций а затем взаимодействуют со специфическими рецепторами (рис. 1). Основные процессы биотрансформации витамина D происходят в коже, печени и почках. В коже, под действием УФ облучения, образуется витамин D3. В печени витамин D3, гидроксилируясь, превращается в 25-оксихолекальциферол (кальцифедиол, 25-ОН-D3) при посредстве 25-гидроксилазы. В почках при посредстве α-гидроксилазы кальцифедиол трансформируется в 1,25-диоксихолекальциферол (кальцитриол, 1,25-(ОН)D3), наиболее активную форму витамина. Эта форма витамина переносится в кровяном русле витамин D-связывающим белком (VDBP). Биологическое воздействие активной формы витамина оказывается через связывание с рецептором витамина D (VDR). Рецептор витамина D, подобно эстроген-рецепторам, является фактором транскрипции, который, в частности, регулирует экспрессию белков вовлечённых в гомеостаз кальция и фосфора. Физиологическая обеспеченность витамином D повышает противораковый иммунитет и уменьшает выживаемость раковых клеток. По всей видимости, данный эффект связан с иммуномодулирующей активностью рецептора витамина D и его агонистов, т. е. различных форм витамина. Защитный эффект витамина D против развития рака следует из его роли как транскрипционного фактора, который регулирует рост клеток, дифференцировку, апоптоз и другие клеточные механизмы, вовлечённые в развитие опухолей [1]. Данные фундаментальных исследований по клеточной биологии подтверждаются многочисленными данными доказательной ме- ДЕФИЦИТ ВИТАМИНА D дицины. В течение четырёх лет клинических испытаний дотации витамина D (1100 МЕ/сутки) приводят к снижению относительного риска заболеваемости раком на 60 % [2]. Заболеваемость раком поджелудочной железы в выборке из более чем 120 тыс. человек сократилась на 43 % [3]. Недавнее эпидемиологическое исследование, включившее не менее 4 млн. человек в 13 странах, показало отличие между заболеваемостью раком между «более солнечными» и «менее солнечными» странами весьма значительно [4]. Взаимосвязь между приёмом терапевтических доз витамина D и уменьшением риска онкологических заболеваний многостадийна и включает ряд дополнительных факторов, которые могут повлиять на терапевтическую онкопротективную эффективность препаратов на основе витамина D. Схема на рис. 1, например, указывает на наличие, по крайней мере, 6 стадий, опосредующих влияние витамина D на транскрипцию генов. На каждой из этих стадий действуют определённые факторы (такие как, например, суммарный уровень УФ облучения данного пациента, уровни экспрессии генов гидроксилаз, наличие веществ ингибирующих гидроксилазы, метаболическая активность печени и почек, полиморфизмы генов гидроксилаз, транспортного белка и рецептора и т. д.), которые влияют на выраженность терапевтического эффекта при приёме витамина D. Помимо рассмотренных выше фундаментальных факторов, не менее важное влияние на антионкологическую эффективность конкретного препарата на основе D3 имеет способ производства препарата. Например, препарат Витангол (Никомед) является точной синтетической копией холекальциферола и не содержит побочных примесей. В то же время, большинство витамин D-содержащих препаратов производятся на основе натуральных продуктов (например, рыбьего жира) и содержат различные примеси. Данные примеси могут присутствовать в препаратах и БАДах на основе натурального рыбьего жира как вследствие загрязнения исходного сырья (ртуть, диоксины, полихлорбифенолы и пестициды), так и в результате прогоркания рыбьего жира и образования канцерогенных аддуктов (эпоксидов, альдегидов, кетонов, гидроксикислот). Эти примеси не только могут отрицательно влиять на терапевтическую активность конкретного препарата витамина D, но и приводить к увеличению онкориска. ПренебрежеРис. 1. Молекулярные механизмы воздействия витамина D3 на физиологию человека Трудный пациент № 11, ТОМ 6, 2008 Физиологическая модель взаимосвязи витамина D3 с онкологическими заболеваниями и данные доказательной медицины 21 ОНКОЛОГИЯ Рис. 2. Антионкологический эффект витамина D. ESR1, эстроген рецептор; VDBP, витамин D-связывающий транспортный белок; VDR, витамин D-рецептор цитах. Активация транскрипции посредством VDR в этих и других типах клеток имеет антипролиферативный, продифференцирующий и иммуномодулирующий эффекты [8]. VDR индуцирует регулирующие Т-клетки, а также воздействует на секрецию цитокинов [9]. Агонисты VDR также увеличивают активность Т-киллеров и повышают активность макрофагов. Сигнал от VDR достигает NF-каппа-В-транскрипционного фактора, регулирующего дифференцировку и рост клеток [10]. Так как рецепторы витамина D представлены практически во всех тканях тела, механизмы антионкологического воздействия витамина схожи для различных тканей. Однако степень активации вышеупомянутых процессов рецептором витамина D зависит от ряда дополнительных факторов. Сравнение физиологической модели с данными доказательной медицины ние вышеупомянутыми и другими факторами при проведении исследований в стиле доказательной медицины приводит к появлению т. н. «негативных результатов», проявляющихся как полное отсутствие статистически значимых терапевтических эффектов (см., например, исследование в рамках Women’s Health Initiative [5, 6]). Для проведения обоснованных исследований доказательной медицины необходим, прежде всего, тщательный анализ физиологии исследуемой проблемы. Такого рода многофакторный анализ избегает редукционизм через систематическое рассмотрение уровней биологической функции [7]. Адекватная физиологическая модель заболевания или терапевтического действия определённых веществ служит залогом успеха при проведении исследований выборок населения или пациентов. В данной работе мы формулируем обобщённую физиологическую модель антионкологического влияния витамина D, а затем проводим сравнение построенной нами качественной модели с данными доказательной медицины, генетической эпидемиологии и биофизики взаимодействия витамина D с рецептором. Трудный пациент № 11, ТОМ 6, 2008 Физиологическая модель взаимосвязи витамина D с онкологическими заболеваниями 22 На основе систематического анализа уровней биологической функции, мы сформулировали качественную модель взаимосвязи между риском онкологических заболеваний и витамином D (рис. 2). Данная диаграмма включает основные молекулярные механизмы воздействия витамина D (см. рис. 1), хотя не отражает, например, полиморфизмы в генах гидроксилаз, которые потенциально также могут влиять на биотрансформации витамина D и, следовательно, на биодоступность активных форм витамина. В сформулированной нами модели известные антионкологические эффекты витамина D (уменьшение риска возникновения заболевания, уменьшение интенсивности заболевания, уменьшение онкологической смертности) объединены. Также модель не ограничена какой-либо конкретной разновидностью рака. Возможность проведения подобного рода обобщений связана с тем, что практически любой антионкологический эффект витамина D обусловлен иммуномодулирующей и антипролиферативной активностью активированного рецептора витамина D. VDR (рецептор витамина D) экспрессируется во многих клетках иммунной системы: моноцитах, макрофагах, Т-лимфоцитах, и В-лимфо- Как видно из диаграммы на рис. 2, иммуномодулирующие эффекты витамина D опосредуются рядом дополнительных факторов. Эти факторы определяют, прежде всего, уровни витамина D в плазме крови, а также степень активации рецептора витамина D. Учёт этих факторов принципиален для адекватного планирования последующих исследований по терапевтическим эффектам витамина D и для получения достоверных положительных результатов. Далее мы последовательно разбираем каждый из этих факторов, приводя при этом результаты соответствующих исследований доказательной медицины. Использованные нами критерии отбора достоверных исследований по доказательной медицине описаны в [7]. Цитируемые исследования были выполнены, в основном, на популяционных выборках европеоидов. Следует отметить, что ни одно из исследований не учитывало все факторы, приведённые в модели на рис. 2 и большинство исследований принимает в учёт всего лишь нескольких факторов и их взаимодействий. В то же время, результаты всей совокупности приводимых ниже исследований подтверждают практически все зависимости и соотношения, отображенные в сформулированной нами физиологической модели. Витамин D синтезируется под воздействием УФ и, следовательно, суммарные уровни облучения солнцем влияют на синтез и уровни витамина D. В частности, существуют значительные отличия между заболеваемостью раком в странах с разной инсоляцией [4]. Сезонные колебания кальцитриола в плазме также связанны с изменением роста заболеваемости раком в период недостаточной инсоляции. Максимальный уровень витамина D3 в сыворотке крови отмечается с июля по сентябрь, а в соответствующий зимний период уровень витамина D3 снижается на 20–120 %. Эти колебания коррелируют с ростом заболеваемости раком лёгкого в зимний период. Возможен прогноз зимнего роста заболеваемости не только раком лёгкого, но и раком толстой кишки, простаты, молочной железы, лимфомы Ходжкина (Норвегия, [11]). В то время как в летне-осенний период умеренный дефицит витамина D (кальцифедиол < 20 нг/мл) наблюдается всего лишь у 13 % обследованных, в зимне-весенний период эта цифра возрастает до 36 % (США, [12]), что может связанно с повышенным риском развития рака простаты в период низкой инсоляции. Умеренная инсоляция приводит к повышению уровней кальцифедиола до 50 нг/мл и к 50 % уменьшению риска рака молочной железы [13] и простаты [14]. Следует отметить, что инсоляция в определённом возрасте может иметь принципиальное значение на онкологический риск. Так, регулярная физиологическая инсоляция в возрасте 10–19 лет приводит к значительному сниже- рессивных форм заболевания (США, [12]). Полиморфизмы в гене VDR взаимодействую с другими факторами: например, с семейной историей рака груди (Финляндия, [33]) или с инсоляцией (США, [14]). Генотипы, характеризующиеся более высокой активностью рецептора (такие как FokI FF/Ff, TaqI tt, BglI BB) соответствовали понижению риска рака простаты при адекватной инсоляции [14]. Уровни эстрогенов также могут влиять на взаимосвязь витамина D и риска онкологических заболеваний. Взаимодействие между уровнями эстрогенов (которые значительно повышены при регулярном приёме эстроген-содержащих препаратов) и витамином D осуществляется, по всей видимости, на уровне внутриклеточных сигнальных путей. Экспрессия функциональной формы рецептора витамина D зависит от ERK1/2 фосфорилирования, вызываемого активацией эстроген-рецепторов [34, 35]. Несколько исследований доказательной медицины указали на взаимосвязь между эффективностью терапии витамином D и приёмом эстрогенсодержащих препаратов. Так, зависимость между увеличением уровней кальцифедиола плазмы с уменьшением риска рака груди была намного более ярко выражена (P < 0,0001) у пациенток, никогда не проходивших курс гормональной терапии производными эстрогена (Германия, [29]). Более того, результаты одного исследования (США, [36]) даже указали на возможность того, что у пациенток, находящихся на гормональной терапии, применение витамина D может приводить к увеличению риска колоректального рака. В то же время, у пациенток, не употребляющих препараты эстрогенов наблюдается уменьшение заболеваемости колоректальным раком при употреблении 400 МЕ/сут витамина D3 (OR = 0,7; 95 % CI 0,5–1,1). ДНК-связывающие домены рецепторов витамина D и эстрогенов содержат атомы цинка необходимые для активации транскрипции (рис. 3). Следовательно, степень воздействия витамина D на транскрипцию соответствующих генов будет значительно меньше при дефиците цинка у конкретных пациентов. В то же время, функционирование ряда киназ внутриклеточных сигнальных путей вовлечённых в регулирование пролиферации и апоптоза (таких как MAP киназы, MAPK киназы, MAPKK киназы и др.) зависит в значительной степени от концентрации внутриклеточного магния. Следовательно, дефицит магния также может значительно уменьшить терапевтический эффект витамина D. Биофизика взаимодействия витамина D с рецептором Исследования проведённые нами ранее показали, что более гидрофильные (менее липофильные) химические модификации кальцитриола могут об- ДЕФИЦИТ ВИТАМИНА D Рис. 3. Структура ДНК-связывающего домена рецептора витамина D (PDB файл 1kb2). Сферы представляют атомы цинка необходимые для активации рецептором процессов транскрипции Трудный пациент № 11, ТОМ 6, 2008 нию риска рака молочной железы (OR = 0,65; 95 % CI 0,50–0,85, P = 0,0006). Данный возрастной период соответствует интенсивному росту и развитию организма (Канада, [15]). Поступление витамина D с пищей и/или препаратами является не менее важным источником необходимого организму витамина D, чем инсоляция. Регулярное употребление в пищу продуктов богатых витамином D, таких как печень трески, тунец, натуральное молоко приводит к значительному снижению риска рака груди (Канада, [15]). По сравнению с низким уровнем (< 2 мкг/сут), высокие уровни употребления витамина D (> 5 мкг/сут) соответствовали уменьшенному риску рака груди у пременопаузных пациенток (OR = 0,50; 95 % CI 0,26–0,96, Германия, [16]). Уменьшение риска рецидива колоректальной аденомы также соответствовало более высокому уровню принимаемого витамина, по крайней мере, в двух странах (США, [17]; Франция, [18]). Чем ближе уровень употребления витамина D к рекомендуемой суточной потребности (~ 400 МЕ/сут), тем сильнее уменьшение риска. Например, риск рака поджелудочной железы был наиболее высок при низких уровнях потребления (< 150 МЕ/сут). Риск прогрессивно понижался с увеличением дозы витамина D в пределах терапевтического диапазона (США, [3]): при 150–299 МЕ/сут понижение риска составило OR = 0,78 (0,59–1,0), а при > 300 МЕ/сут риск уменьшался (OR = 0,57; 95 % CI 0,40–0,83). Витамин D, поступающий с пищей, лекарственными препаратами или синтезированный под воздействием УФ, приводит к повышению уровней биологически активных форм витамина кальцифедиола (25-(ОН)-D3) и кальцитриола (1,25-(ОН)2-D3) в плазме крови. Общепринятым методом мониторинга метаболизма витамина D считается определение концентрации кальцитриола в плазме (< 12,5 наномоль – сильный дефицит; > 150 наномоль – гипервитаминоз) [19]. Большинство исследований по доказательной медицине витамина D ориентированы именно на установление корреляций между уровнями активных форм витамина в плазме крови и риском различных онкологических заболеваний. Более высокие уровни кальцифедиола в плазме (но не выходящие за пределы терапевтического окна) соответствуют уменьшению онкологической смертности (OR = 0,52; 95 % CI 0,29–0,94, США, [20]), снижению риска рака груди (OR = 0,61; 0,40–0,92, [21,22]), 40–70 % уменьшению риска колоректального рака (США, [23]; Япония, [24], мета-анализ [25]), а также снижению риска развития более тяжёлых форм и рецидивов колоректального рака (США, [26, 27]). Как показывают результаты этих и других исследований, эффект снижения риска является дозозависимым: увеличение уровня кальцифедиола в плазме крови на 10 нг/мл соответствовало уменьшению относительного риска на 25 % (США, [28]); заболеваемость раком груди уменьшалась от OR = 0,57 до OR = 0,31 при увеличении уровней 25-(OH)-D от 30 до 75 нМ (Германия, [29]). Величина физиологического эффекта производимого активными формами витамина D зависит от генетических факторов и, прежде всего, от функциональных полиморфизмов генов VDR (рецептор витамина D) и VDBP (транспортный белок витамина D). Генотип Gc2-2 гена VDBP соответствовал уменьшению риска рака груди (OR = 0,72, 0,54–0,96) у пациенток в менопаузе (США, [30]), наряду с генотипом BB полиморфизма BsmI гена VDR (США, [31]). Генотип Tt полиморфизма VDR-TaqI соответствовал уменьшенному риску (0,70, 0,54–0,90) кожной меланомы [32], а менее функциональный генотип ff полиморфизма VDR FokI был ассоциирован с увеличением риска рака простаты и, в частности, более аг- 23 ОНКОЛОГИЯ Рис. 4. Корреляция между липофильностью (LogP) и энергией связывания с витамин D-рецептором ладать пониженной биологической активностью (по крайней мере, с точки зрения энергетики взаимодействия с рецептором витамина D) [37]. По всей видимости, гидрофильные формы витамина приводят к неблагоприятным изменениям молекулярной энергетики рецептора, что обуславливает более низкую энергию связывания. Одна из наиболее липофильных форм витамина D3 (холекальциферол) входит в состав масляной формы препарата Витангол. Более липофильные (т. е. более жирорастворимые) формы витамина имеют большее сродство к рецептору витамина D по сравнению с менее липофильными формами (рис. 4). Это фундаментальное положение весьма существенно в оценке потенциальной антионкологической эффективности фармацевтических препаратов содержащих витамин D в виде химически различных моноформ. Анализ комплексов рецептор-витамин показал, что рецептор взаимодействует с лигандами (различными формами витамина D) посредством 60–70 атомов в лиганд-связывающей полости. Эти атомы рецептора образуют всего лишь 5–7 водородных связей с молекулами дигидроксивитаминов. В то же время, основная часть взаимодействий витамин-рецептор образована гидрофобными контактами атомов более двух десятков аминокислотных остатков (прежде всего, гидрофобных Tyr-143, Phe-150, Leu-233, Val-234, Ile-271, Ser-275, Trp-286, Tyr-295, Val-300, Leu-309 и Leu-313). Преобладание гидрофобных остатков в витамин-связывающем участке рецептора (рис. 5) соответствует более высокой липофильности лигандов взаимодействующих с рецептором. Трудный пациент № 11, ТОМ 6, 2008 Рис. 5. Структура взаимодействий комплекса витамин-рецептор (на примере 1,25-(ОН)-D3, модель на основе PDB файла 2HB8) 24 Было также показано, что более липофильные формы витамина D не только демонстрируют большее сродство к одноименному рецептору, но и важные отличия по характеру взаимодействия витамин – рецептор в терминах молекулярных энергетических профилей (МЭП). МЭП являются новой биофизической концепцией для анализа взаимосвязи структуры и функции белка и описывают индивидуальные вклады каждого аминокислотного остатка в стабильность исследуемого белка. Анализ МЭП рецептора витамина D3 при связывании с различными производными витамина выявил несколько интересных деталей (см. рис. 5). Существенным отличием МЭП комплексов с низколипофильным лигандами явилось увеличение числа дестабилизирующих остатков при образовании комплекса. Так, например, в случае высоколипофильных лигандов (рис. 6 а), Glu-277 являлся практически единственным дестабилизирующим остатком (ΔGост > 0). В то же время, при образовании комплексов с производными витамина D с низкой липофильностью (рис. 6 б), число дестабилизирующих остатков увеличивалось в 6–8 раз. Дестабилизация комплексов витамин – белок происходит за счёт увеличения неблагоприятных электростатических взаимодействий кислородов рецептора с атомами кислорода низколипофильных форм витамина. Таким образом, низколипофильные лиганды приводят к увеличению числа отталкивающих электростатических взаимодействий (минус–минус), что приводит к понижению стабильности комплекса витамин – рецептор и потенциально пониженной терапевтической эффективности низколипофильных лигандов. Рис. 6 (а, б). Примеры дифференциальных энергетических профилей рецептора витамина D при взаимодействии с лигандами различной липофильности а. б. Примечание. Значения ∆Gост > 0 соответствуют дестабилизирующему вкладу того или иного остатка при образовании комплекса витамин – рецептор, а ∆Gост < 0 соответствует стабилизирующему вкладу а – Связывание лиганда с высокой липофильностью (лиганд C33, 2б-пропил-1б,25-дигидроксивитамин D3, форма витамина входящяя в состав препарата Вигантол), б – Лиганд с низкой липофильностью (лиганд O1C, 2б-(3-гидроксипропил)-1б,25-дигидроксивитамин D3) Литература 1. Ingraham B.A., Bragdon B., Nohe A. Molecular basis of the potential of vitamin D to prevent cancer // Curr Med Res Opin. 2008; 24: 1: 139–149. 2. Lappe J.M., Travers-Gustafson D., Davies K.M., Recker R.R., Heaney R.P. Vitamin D and calcium supplementation reduces cancer risk: results of a randomized trial // Am J Clin Nutr. 2007; 85: 6: 1586–1591. 3. Skinner H.G., Michaud D.S., Giovannucci E., Willett W.C., Colditz G.A., Fuchs C.S. Vitamin D intake and the risk for pancreatic cancer in two cohort studies // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006; 15: 9: 1688–1695. 4. Tuohimaa P., Pukkala E., Scelo G. et al. Does solar exposure, as indicated by the non-melanoma skin cancers, protect from solid cancers: vitamin D as a possible explanation // Eur J Cancer. 2007; 43: 11: 1701–12. 5. Twombly R. Negative Women's Health Initiative findings stir consternation, debate among researchers // J Natl Cancer Inst. 2006; 98: 8: 508–510. 6. Wactawski-Wende J., Kotchen J.M., Anderson G.L. et al. Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of colorectal cancer // N Engl J Med. 2006; 354: 7: 684–696. 7. Torshin I.Yu. Bioinformatics in the post-genomic era: physiology and medicine. Nova Biomedical Books, NY, USA, 2007, ISBN: 1600217524: 35–67. 8. Nagpal S., Songqing N., Radhakrishnan R. Noncalcemic Actions of Vitamin D Receptor Ligands Full Text // Endocrine Reviews. 2005; 26: 5: 662–687. 9. Yee Y.K., Chintalacharuvu S.R., Lu J., Nagpal S. Vitamin D receptor modulators for inflammation and cancer // Mini Rev Med Chem. 2005; 5: 8: 761–778. 10. Martin S. New agents in clinical oncology // IDrugs. 2007 Feb;10: 2: 99–101. 11. Porojnicu A.C., Robsahm T.E., Dahlback A., Berg J.P., Christiani D., Bruland O.S., Moan J. Seasonal and geographical variations in lung cancer prognosis in Norway. Does Vitamin D from the sun play a role? // Lung Cancer. 2007; 55: 3: 263–70. 12. Li H., Stampfer M.J., Hollis J.B., Mucci L.A., Gaziano J.M., Hunter D., Giovannucci E.L., Ma J. A prospective study of plasma vitamin D metabolites, vitamin D receptor polymorphisms, and prostate cancer // PLoS Med. 2007; 4: 3: e103. 13. Garland C.F., Gorham E.D., Mohr S.B. et al. Vitamin D and prevention of breast cancer: pooled analysis // J Steroid Biochem Mol Biol. 2007; 103: 3–5: 708–711. 14. John E.M., Schwartz G.G., Koo J., Van Den Berg D., Ingles S.A. Sun exposure, vitamin D receptor gene polymorphisms, and risk of advanced prostate cancer // Cancer Res. 2005; 65: 12: 5470–5479. 15. Knight J.A., Lesosky M., Barnett H., Raboud J.M., Vieth R. Vitamin D and reduced risk of breast cancer: a population-based case-control study // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2007; 16: 3: 422–429. 16. Abbas S., Linseisen J., Chang-Claude J. Dietary vitamin D and calcium intake and premenopausal breast cancer risk in a German case-control study // Nutr Cancer. 2007; 59: 1: 54–61. 17. Hartman T.J., Albert P.S., Snyder K. et al. The association of calcium and vitamin D with risk of colorectal adenomas // J Nutr. 2005; 135: 2: 252–259. 18. Senesse P., Touvier M., Kesse E., Faivre J., Boutron-Ruault M.C. Tobacco use and associations of beta-carotene and vitamin intakes with colorectal adenoma risk // J Nutr. 2005; 135: 10: 2468–2472. 19. van den Berg H. Vitamin D // Int J Vitam Nutr Res. 1993; 63: 4: 257–259. 20. Ng K., Meyerhardt J.A., Wu K. et al. Circulating 25-hydroxyvitamin d levels and survival in patients with colorectal cancer // J Clin Oncol. 2008; 26: 18: 2984–2991. 21. Lin J., Manson J.E., Lee I.M., Cook N.R., Buring J.E., Zhang S.M. Intakes of calcium and vitamin D and breast cancer risk in women // Arch Intern Med. 2007; 167: 10: 1050–1059. 22. Janowsky E.C., Lester G.E., Weinberg C.R., Millikan R.C., Schildkraut J.M., Garrett P.A., Hulka B.S. Association between low levels of 1,25-dihydroxyvitamin D and breast cancer risk // Public Health Nutr. 1999; 2: 3: 283–291. 23. Wu K., Feskanich D., Fuchs C.S., Willett W.C., Hollis B.W., Giovannucci E.L. A nested case control study of plasma 25-hydroxyvitamin D concentrations and risk of colorectal cancer // J Natl Cancer Inst. 2007; 99: 14: 1120–9. 24. Otani T., Iwasaki M., Sasazuki S., Inoue M., Tsugane S. Plasma vitamin D and risk of colorectal cancer: the Japan Public Health Center-Based Prospective Study // Br J Cancer. 2007; 97: 3: 446–51. 25. Gorham E.D., Garland C.F., Garland F.C. et al. Optimal vitamin D status for colorectal cancer prevention: a quantitative meta analysis // Am J Prev Med. 2007; 32: 3: 210–216. 26. Peters U., Hayes R.B., Chatterjee N. et al. Circulating vitamin D metabolites, polymorphism in vitamin D receptor, and colorectal adenoma risk // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2004; 13: 4: 546–552. 27. Martinez M.E., Marshall J.R., Sampliner R., Wilkinson J., Alberts D.S. Calcium, vitamin D, and risk of adenoma recurrence (United States) // Cancer Causes Control. 2002; 13: 3: 213–220. 28. Peters U., McGlynn K.A., Chatterjee N., Gunter E., Garcia-Closas M., Rothman N., Sinha R. Vitamin D, calcium, and vitamin D receptor polymorphism in colorectal adenomas // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2001; 10: 12: 1267–1274. 29. Abbas S., Linseisen J., Slanger T. et al.. Serum 25-hydroxyvitamin D and risk of post-menopausal breast cancer-results of a large case-control study // Carcinogenesis. 2008; 29: 1: 93–9. 30. Abbas S., Linseisen J., Slanger T., Kropp S., Mutschelknauss E.J., FleschJanys D., Chang-Claude J. The Gc2 allele of the vitamin D binding protein is associated with a decreased postmenopausal breast cancer risk, independent of the vitamin d status // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2008; 17: 6: 1339–1343. 31. Trabert B., Malone K.E., Daling J.R. et al. Vitamin D receptor polymorphisms and breast cancer risk in a large population-based case-control study of Caucasian and African-American women // Breast Cancer Res. 2007; 9: 6: R84. 32. Li C., Liu Z., Zhang Z. et al. Genetic variants of the vitamin D receptor gene alter risk of cutaneous melanoma // J Invest Dermatol. 2007; 127: 2: 276–80. 33. Sillanpaa P., Hirvonen A., Kataja V., Eskelinen M., Kosma V.M., Uusitupa M., Vainio H., Mitrunen K. Vitamin D receptor gene polymorphism as an important modifier of positive family history related breast cancer risk // Pharmacogenetics. 2004; 14: 4: 239–245. 34. Gilad L.A., Bresler T., Gnainsky J., Smirnoff P., Schwartz B. Regulation of vitamin D receptor expression via estrogen-induced activation of the ERK 1/2 signaling pathway in colon and breast cancer cells // J Endocrinol. 2005; 185: 3: 577–592. 35. Gilad L.A., Schwartz B. Association of estrogen receptor beta with plasma-membrane caveola components: implication in control of vitamin D receptor // J Mol Endocrinol. 2007; 38: 6: 603–618. 36. Ding E.L., Mehta S., Fawzi W.W., Giovannucci E.L. Interaction of estrogen therapy with calcium and vitamin D supplementation on colorectal cancer risk: reanalysis of Women's Health Initiative randomized trial // Int J Cancer. 2008; 122: 8: 1690–1694. 37. Громова О.А., Торшин И.Ю., Гупало Е.M. и др. Место витамина D в лечении рахита у детей // «Педиатрия» им. Г.Н. Сперанского. 2008; 8. ДЕФИЦИТ ВИТАМИНА D Сформулированная в данной работе физиологическая модель взаимосвязи между дефицитом витамина D и онкологическим риском основана на систематическом анализе молекулярной и клеточной физиологии человека. Взаимодействия между генетическими факторами и факторами окружающей среды, описываемые данной моделью, подтверждаются данными доказательной медицины. Каждый из факторов, включённых в сформулированную качественную модель, может значительно влиять на терапевтическую эффективность витамина D, наблюдаемую в клинических исследованиях. Предлагаемая качественная модель не только суммирует факты известные из фундаментальных и прикладных клинических исследований, но и указывает на перспективы при проведении клинических исследований по доказательной медицине витамина D. В частности, практически не исследованы взаимодействия уровней активных форм витамина D с уровнями микроэлементов (прежде всего, уровнями цинка и магния), функциональным состоянием печени и почек, полиморфизмами гена белка-переносчика VDBP, а также влияние этих факторов на риск онкологических заболеваний. Перспективы лонгитодинальных наблюдений за пациентами, получающих витамин D с целью профилактики опухолей, также связаны с использованием синтетических форм витамина как препаратов выбора. Точные синтетические копии природных витамеров не содержат вредных примесей. Кроме того, более липофильные витамеры витамина D3 имеют более высокое сродство к одноименному рецептору, что соответствует более высокой терапевтической эффективности. Таким образом, многогранное воздействие витамина D3 продолжает раскрывать свои секреты в связи с формированием более систематизированного и глубокого понимания результатов биохимических, биофизических, молекулярно-генетических и клинико-эпидемиологических исследований. Трудный пациент № 11, ТОМ 6, 2008 Заключение 25 РЕВМАТОЛОГИЯ Эффективность и безопасность лечения пациента с острой болью в нижней части спины П.Р. Камчатнов, А.В. Карлов, Б.Б. Радыш Москва Боль в нижней части спины (БНС) – распространёный клинический синдром, проявляющийся болезненными ощущениями дискомфорта в области, ограниченной сверху рёберными дугами, а снизу – ягодичными мышцами. Нередко локальная боль сопровождается иррадиацией в нижние конечности, как правило, обусловленной компрессией спинальных корешков, а также мышечно-тоническими синдромами. БНС исключительно широко распространена и, в зависимости от целого ряда факторов (возраст, масса тела, интенсивность физических нагрузок, их характер и регулярность и пр.), болевой синдром возникает у 70–90 % членов взрослой популяции, представляя собой одну из наиболее частых причин временной утраты трудоспособности [20]. Считается, что каждый четвёртый взрослый житель США на протяжении последних трёх месяцев испытывал БНС, продолжавшуюся не менее суток, при этом интенсивную БНС в течение последнего года отмечают 7,6 % взрослого населении страны [6]. Весьма значительными являются материальные потери, связанные с временной или постоянной утратой трудоспособности пациентами с БНС, расходами на лечение (как медикаментозное, так и хирургическое), реабилитационные мероприятия. Только в США непосредственные затраты, связанные с оказанием медицинской помощи по поводу БНС, составили 26,3 млрд. долларов, при том что огромные расходы сопряжены также с временной утратой трудоспособности, невозможностью выполнять трудовые обязанности в полном объёме [22]. Трудный пациент № 11, ТОМ 6, 2008 Причины возникновения БНС 26 С целью выбора верной тактики обследования и лечения больного целесообразно выделение неспецифической БНС, БНС, сопровождающейся компрессией спинального корешка или стенозом спинального канала, а также БНС, обусловленной другими (специфическими) заболеваниями [8]. В зависимости от длительности, выделяют острую (длительностью менее 4 недель), подострую (от 4 до 12 недель) и хроническую (длительностью соответственно более 12 недель) БНС. Наиболее распространённой является неспецифическая БНС (собственно БНС), которая наблюдается у 85 % и более пациентов, обращающихся за медицинской помощью по поводу болевых синдромов в области спины [26]. В подавляющем большинстве случаев неспецифическая БНС представляет собой доброкачественное состояние, причиной которого являются, остеоартроз фасеточных (дугоотростчатых) суставов и дегенеративные изменения периартикулярных тканей, мышц. Суще- ственное значение могут иметь остеохондроз межпозвонковых дисков и некоторые поражения хрящевой ткани, в том числе, имеющие генетически детерминированный характер. К развитию БНС предрасполагают дефицит физических нагрузок или, наоборот, избыточные нагрузки (трудовая деятельность, связанная с подъёмом или переносом тяжестей, занятия травматичными видами спорта), избыточная масса тела. Действие указанных факторов может реализовываться уже в детском и подростковом возрасте. Традиционно считается, что возникновение БНС может быть связано с конституциональными особенностями строения организма, к которым, в частности, относятся аномалии развития позвоночника (люмбализация или сакрализация крестцовых и поясничных позвонков, расщепление дужек позвонков и пр.). Вместе с тем, результаты проведённых за последние годы масштабных исследований не смогли подтвердить существование статистически значимой связи между аномалиями строения скелета, в частности, спондилолистезом и риском возникновения БНС [36]. В большинстве случаев затруднительно выявление единственной (или ведущей) причины возникновения БНС в силу сочетания ряда факторов. Следует отметить, что изучению данной проблемы посвящено значительное количество работ, однако неоднородность использованных диагностических критериев, различия дизайна исследований, затрудняют проведение корректного мета-анализа [8]. Наличие грыжи межпозвонкового диска может приводить к компрессии спинального корешка с развитием болевого синдрома (радикулопатия) и нарушением функций двигательных, чувствительных и вегетативных волокон. Стеноз спинального канала и симптомные грыжи межпозвонковых дисков являются причиной БНС соответственно в 3 и 4 % случаев, компрессия непосредственно конского хвоста крупной медиальной грыжей наблюдается нечасто – примерно у 0,04 % пациентов с БНС [16]. Далеко не всегда выявляющаяся при МРТ/КТ обследовании пациента с БНС грыжа межпозвонкового диска является причиной болевого синдрома. Зачастую грыжи дисков не вызывают компрессию нервных корешков, являясь, по сути дела, лишь маркерами дегенеративных изменений в позвоночнике. Значительно реже БНС обусловлена специфическими заболеваниями, выявление которых требует проведения соответствующих диагностических мероприятий. К таким состояниям относятся компрессионные переломы позвонков, в частности, при системном остеопорозе (около 4 %), анкилозирующий спондилит (частота составляет 0,3–5 %), первичные и метастатические опухоли (0,7 %), инфекционные заболевания – спондилит, остеомиелит, эпидуральный абсцесс и пр. (0,01 %) [3]. Клиническая картина и диагностика БНС Для выбора терапевтической тактики, оценки эффективности лечения и прогноза, для определения степени утраты трудоспособности необходимо учитывать особенности клинической картины заболевания, длительность существования болевого синдрома и его временную динамику, результаты параклинического обследования. В большинстве случаев БНС имеет доброкачественное течение, болевой синдром регрессирует или значительно уменьшается на протяжении 4–6 недель [6]. В силу того, что изменения в суставных поверхностях, межпозвонковых дисках, околосуставных тканях носят хронический, зачастую неустранимый характер, существует риск возобновления болевого синдрома. На протяжении КУПИРОВАНИЕ БОЛЕВОГО СИНДРОМА позвоночника и мягких тканей [37]. Систематическое применение рентгенографии у пациентов с неспецифической БНС не связано с повышением качества лечения и существенно не влияет на тактику лечения и исход заболевания. Сложным является вопрос о целесообразности проведения повторных радиологических и других исследований у пациентов с БНС. Необходимо учитывать, что значительное число больных имеют тревожные, депрессивные расстройства, в связи с чем проведение необоснованных обследований не только не способствует постановке верного диагноза, но и, наоборот, убеждает пациента в наличии у него сложного, труднодиагностируемого заболевания, усугубляя тем самым аффективные нарушения. При наличии соответствующих показаний для установления причин БНС используется радиоизотопная сцинтиграфия, позволяющая выявить локальное накопление радиофармпрепарата в очагах поражения костной ткани при воспалительном процессе, метастазах. Для диагностики остеопороза следует применять денситометрию. Необходимость исключения соматических заболеваний, способных клинически проявляться болевыми синдромами, сходными с БНС, может потребовать детального обследования пациента совместно с хирургом, гинекологом, урологом. Лечение Основными принципами оказания помощи пациенту с острой БНС являются максимально полное и раннее купирование болевого синдрома, разъяснение больному доброкачественного характера заболевания, активное вовлечение пациента в процесс лечения, обучение методам профилактики обострения. Важным моментом современной тактики лечения пациента с БНС является обеспечение максимально возможного уровня повседневной физической активности – длительное пребывание на постельном режиме (7 суток и более) не связано с благоприятным течением заболевания [14]. Длительная иммобилизация нежелательна не только у больных с изолированной БНС, но и у пациентов с сопутствующим корешковым синдромом. Максимально ранняя активизация имеет исключительное значение в отношении предупреждения развития депрессивных расстройств и формирования болевого поведения [35]. Больной должен быть ориентирован на то, чтобы по мере купирования болевого синдрома, максимально рано возвращаться к привычному уровню повседневной физической активности. Оптимальной признаётся тактика поддержания привычного уровня физической активности (выполнение повседневных действий, ходьба по ровной поверхности и пр.), тогда как активная лечебная гимнастика у подавляющего большинства пациентов нецелесообразна [4]. У отдельных больных с интенсивным болевым синдромом, с признаками компрессии корешков или непосредственно спинного мозга (конского хвоста) лечебная тактика может быть пересмотрена и даны рекомендации пребывания на постельном режиме. Препаратами выбора для купирования неспецифической БНС являются ацетаминофен (парацетамол) и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). При начале лекарственной терапии с больным должны быть обсуждены вопросы эффективности предлагаемых препаратов, взаимодействие их с другими лекарственными средствами, вероятность возникновения нежелательных эффектов проводимой терапии, а также стоимость лекарственных средств. В соответствии с Европейскими рекомендациями по лечению пациентов с острой БНС, препара- Трудный пациент № 11, ТОМ 6, 2008 одного года с момента возникновения БНС у трети пациентов развивается обострение [23]. БНС, вновь возникающая после шестимесячного периода отсутствия, представляет собой рецидив, тогда как обострение имеющегося хронического болевого синдрома рецидивом не считается [20, 33]. С целью установления диагноза необходимо выяснение особенности возникновения боли, установление факторов, провоцирующих и уменьшающих боль, динамики заболевания. Обязательно следует выявить наличие соматических заболеваний (воспалительных, новообразований, перенесённых травм), способных привести к вторичному поражению позвоночника, оболочек спинного мозга, нервных структур. Необходим тщательный неврологический осмотр с целью выявления неврологического дефицита (вялые и центральные парезы и параличи, сегментарные расстройства чувствительности, тазовые нарушения) [3, 4]. Уже первичный осмотр больного с БНС позволяет очертить круг возможных заболеваний, среди которых следует проводить дифференциальную диагностику. Указанная тактика удачно сформулирована в виде принципа «красных флажков» – симптомов, заставляющих усомниться в доброкачественном характере БНС и требующих дальнейшего обследования пациента. Таковыми являются: возникновение боли в возрасте менее 20 или более 55 лет; перенесённая в недавнем прошлом травма; нарастающий характер боли; отсутствие облегчения после пребывания в лежачем положении; боль преимущественно в грудном отделе позвоночника; перенесённые онкологические заболевания; длительный приём кортикостероидов; внутривенное употребление наркотических препаратов; иммунодефицит; длительное недомогание; необъяснимая потеря массы тела; наличие очагового неврологического дефицита; лихорадка; выраженная деформация позвоночника [26]. Указанные принципы высказывались и отечественными неврологами, прилагавшими значительные усилия для своевременного выявления имеющихся у больного онкологических, воспалительных заболеваний, травматических поражений позвоночника. Радиологическое обследование (в первую очередь – КТ и МРТ) является основным способом диагностики у пациентов с БНС. Его задачей является, в первую очередь, исключение специфических причин болевого синдрома, требующих соответствующего лечения. Однако широкое рутинное применение у пациентов с БНС методов томографического обследования не приводит к повышению эффективности лечения, но повышает стоимость лечебного процесса. Часто обнаруживаемые структурные изменения позвонков и межпозвонковых дисков, суставно-связочного аппарата не связаны с характером и интенсивностью болевого синдрома, не могут объяснить механизмы его возникновения [12]. Томографическое обследование, несомненно, показано пациентам с нарастающим характером болевого синдрома, при наличии неврологического дефицита, в том случае, если имеются клинические или анамнестические указания на тяжёлые соматические заболевания, способные привести к вторичному поражению позвоночника, спинного мозга, спинальных корешков и вызвать БНС (онкологические, воспалительные заболевания), т. е. при наличии «красных флажков». Традиционно широко используемая у пациентов с БНС рентгенография позвоночника обладает меньшей диагностической ценностью, т. к. не позволяет получить достоверную информацию о наличии и размерах грыжи межпозвонкового диска, истинных размерах позвоночного канала, малоэффективна для своевременного выявления опухолей 27 РЕВМАТОЛОГИЯ Трудный пациент № 11, ТОМ 6, 2008 28 том первого ряда для купирования болевого синдрома является парацетамол (ацетаминофен) [35]. В случае отсутствия эффекта от его применения или непереносимости препарата следует начинать приём НПВП. По анальгетическому эффекту ацетаминофен эквивалентен ацетилсалициловой кислоте и сопоставим с большинством НПВП или незначительно уступает им и отличается незначительным риском возникновения побочных эффектов. Осложнением применения препарата является асимптомное повышение в крови уровня трансаминаз, хотя клиническая и прогностическая значимость этого признака неясна. Широкое распространение получили НПВП из группы неселективных ингибиторов циклооксигеназы (ЦОГ), обладающие высокой обезболивающей и противовоспалительной активностью, которые у большинства больных обеспечивают быстрое и полное купирование болевого синдрома, однако их применение не оказывает существенного влияния на вероятность формирования хронического болевого синдрома и характер дальнейшего течения заболевания. Наиболее значительный результат применения НПВП наблюдается у пациентов с локальной БНС, тогда как их назначение в меньшей степени влияет на выраженность проявления болевого корешкового синдрома [34]. Широкое применение неселективных ингибиторов ЦОГ сопряжено с высоким риском желудочных кровотечений, в особенности у больных, перенесших заболевания желудочно-кишечного тракта, одновременно принимающих несколько НПВП и/или ацетилсалициловую кислоту, антикоагулянты, глюкокортикоиды. Вероятными факторами риска гастроинтестинальных осложнений, пока не получивших убедительного подтверждения, являются: женский пол, курение, злоупотребление алкоголем, инфекция H. pylori [1]. Значительное снижение риска поражения слизистой оболочки желудка возможно при одновременном применении ингибиторов протонной помпы (омепразол) [34]. Большой интерес вызывает возможность применения селективных ингибиторов ЦОГ-2, обладающих достаточной обезболивающей и противовоспалительной активностью при низком риске гастроинтестинальных осложнений. Потенциальным негативным эффектом систематического применения ингибиторов ЦОГ-2 является увеличение риска тромботических осложнений, максимально выраженное у рофекоксиба и вальдекоксиба [5]. Вместе с тем, результаты рандомизированного клинического исследования MEDAL (более 30 тыс. больных с остеоартритом и ревматоидным артритом на протяжении полутора лет получали диклофенак по 150 мг в сутки или эотрикоксиб) позволили установить практически идентичный риск тромботических осложнений при их применении [15, 21]. Имеющиеся данные позволяют считать достаточно безИнформация о препарате ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ Симптоматическое лечение остеоартроза, ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилоартрита (болезнь Бехтерева) и других ревматических заболеваний, сопровождающихся болевым синдромом. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ Препарат принимают внутрь во время еды один раз в день. Рекомендуемый режим дозирования при ревматоидном артрите – 15 мг в сутки. В зависимости от лечебного эффекта доза может быть снижена до 7,5 мг в сутки. При остеоартрозе – 7,5 мг в сутки. При неэффектив- опасным применение препаратов этой группы у большинства пациентов с острой БНС. Одним из ингибиторов ЦОГ-2 является мелоксикам (Мовасин, ОАО «Синтез»), применение которого не повышает риск атеротромботических осложнений [25]. Проведённые в ММА им. И.М. Сеченова исследования продемонстрировали, что биоэквивалентность и биодоступность Мовасина, ОАО «Синтез» соответствуют оригинальному препарату. На сегодняшний день накоплен значительный опыт применения мелоксикама у пациентов с артрозом коленных [13, 21], тазобедренных [19], мелких суставов кисти [24]. Большая часть исследований носила характер рандомизированных и контролируемых и была проведена двойным слепым способом. Эффективность препарата, назначавшегося в различных суточных дозах (7,5–15 мг в один приём) оказалась сопоставимой с таковой при применении диклофенака, пироксикама, напроксена. Обезболивающий эффект, в особенности при изолированном поражении одного из крупных суставов, носил дозозависимый характер. Более выраженное действие мелоксикама наблюдалось при приёме 15 мг препарата в сутки, при этом частота побочных эффектов существенным образом не изменялась. Полное устранение или значительное купирование болевого синдрома наблюдалось даже в условиях коротких курсов лечения (порядка трёх недель). Имеются также данные об эффективности применения мелоксикама (Мовасин, ОАО «Синтез») у пациентов с болевыми синдромами в области спины. Применение препарата по 7,5 мг в сутки по своей эффективности полностью сопоставимо с диклофенаком (100 мг в сутки), при этом переносимость мелоксикама оказалась достоверно лучшей [31]. Результаты двух рандомизированных двойных слепых исследований, в которые были включены больные с БНС и радикулоишиалгией, свидетельствуют о достоверно большей эффективности мелоксикама по сравнению с плацебо и сопоставимой эффективности по сравнению с диклофенаком [10]. Существенных отличий в частоте и характере побочных эффектов указанное исследование не выявило. Подробно изучен риск развития гастроинтестинальных осложнений при приёме мелоксикама. Так, эффективность длительного применения мелоксикама (7,5 мг в сутки на протяжении полугода) у больных с ревматоидным артритом оказалась сопоставимой с таковой у напроксена (750 мг в сутки), а переносимость мелоксикама оказалась значительно лучшей [38]. Гастроинтестинальные осложнения возникли соответственно в 30,3 % и 44,7 %, при этом приём мелоксикама сопровождался лишь субъективным дискомфортом, а у двух больных, принимавших напроксен, развились желудочные кровотечения. Масштабное исследование MELISSA (более 9 тыс. пациентов) продемонстрировало значительно лучшую переносимость МОВАСИН (ОАО АКО «Синтез», Россия) Мелоксикам Таблетки 7,5 мг; 15 мг ности доза может быть увеличена до 15 мг в сутки. При анкилозирующем спондилоартрите – 15 мг в сутки. Максимальная суточная доза не должна превышать 15 мг. У пациентов с повышенным риском развития побочных эффектов, а также у пациентов с выраженной почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, доза не должна превышать 7,5 мг в сутки. Разделы: Фармакологические свойства, Фармакокинетика, Противопоказания, Беременность и лактация, Побочное действие, Передозировка, Взаимодействие с другими лекарственными средствами, Особые указания – см. в инструкции по применению препарата. мелоксикама по сравнению с диклофенаком при длительном применении [15]. Результаты 12-месячного наблюдения за группой больных с анкилозирующим спондилитом, получавших мелоксикам по 15 мг и 22,5 мг в сутки, установили практически равное количество гастроинтестинальных осложнений [10]. Аналогичным образом, дозозависимая частота гастроинтестинальных осложнений не была установлена в результате 12-недельного наблюдения за группой больных с ревматоидным артритом, получавших препарат по 7,5 мг, 15 мг и 22,5 мг [11]. Таким образом, мелоксикам (Мовасин, ОАО «Синтез») характеризуется хорошей переносимостью и может применяться даже у больных с непереносимостью других НПВП и риском аллергических реакций [28]. Отдельно проведено изучение эффективности и переносимости мелоксикама у детей (225 пациентов 2–16 лет получали его в виде суспензии для перорального применения на протяжении 3–12 мес.) с ювенильными идиопатическими артритами [27]. Отмечена хорошая переносимость препарата, низкая частота побочных эффектов при достаточно высокой его эффективности. В ходе двух рандомизированных исследований был проведён фармакоэкономический анализ эффективности применения мелоксикама для купирования болевых суставных синдромов в течение 4-недельного курса лечения [29]. Оказалось, что по своим экономическим параметрам терапия мелоксикамом (7,5 мг в сутки) достоверно превосходит применение диклофенака (100 мг в сутки) и пироксикама (20 мг в сутки) – стоимость применения мелоксикама оказалась существенно ниже препаратов сравнения. Ценным свойством мелоксикама является возможность одновременного применения других лекарственных препаратов. В частности, пациенты, нуждающиеся в проведении антитромботической терапии, могут одновременно принимать ацетилсалициловую кислоту, антиагрегантное действие которой мелоксикамом не угнетается [32]. В комплексе лечебно-профилактических мероприятий у пациента с БНС большое значение имеет сочетанное применение нелекарственных методов – лечебной гимнастики, мануальной терапии, рефлексотерапии, физиотерапии. Непременным условием их назначения является поддержание достаточной двигательной активности пациента, обеспечение оптимального уровня физических нагрузок (выполнение работ по ведению домашнего хозяйства, ходьба по ровной местности). Изолированное применение только одного из методов лечения в настоящее время представляется нецелесообразным [34]. Одновременное назначение немедикаментозного лечения и регулярных физических упражнений значительно повышает эффективность лечения [30]. Важным лечебным фактором является вовлечение пациента в процесс лечения. Больного необходимо убедить в доброкачественном характере имеющегося заболевания, поддерживать его уверенность в выздоровлении, объяснить отсутствие существенной угрозы для состояния здоровья. Зачастую отсутствие у пациента объективной информации о причинах возникновения болей создает ложное впечатление о наличии недиагностированного заболевания, его неизлечимости, что способствует формированию аффективных расстройств (тревожные, депрессивные), а также заставляет больного отказываться от медицинской помощи и изыскивать способы нетрадиционного (нередко нерационального) лечения. Представляют интерес результаты специально проведённых исследований, позволивших устано- РЕВМАТОЛОГИЯ Трудный пациент № 11, ТОМ 6, 2008 30 вить, что у пациентов с БНС нецелесообразно применение жёстких матрасов для ночного сна (указанное в полной мере может быть отнесено и к совету спать на жестких досках, на полу и пр.). Более существенный положительный эффект оказывают полужесткие матрасы, обеспечивающие комфортное положение во время пребывания пациента в лежачем положении [18]. Аналогичным образом, не всегда подтверждается необходимость ношения в профилактических целях фиксирующих корсетов [16]. В то же время, многие пациенты испытывают облегчение от использования указанных приспособлений, в частности, при выполнении работы, связанной со значительным физическим напряжением, при длительном пребывании в транспорте, что даёт основания рекомендовать их применение с учётом индивидуальных особенностей больного. Несмотря на то, что убедительно не подтверждена эффективность поведенческой терапии и посещения специализированных школ для пациентов с БНС, применение указанных способов профилактики обострения представляется целесообразным [34]. Последующее изучение их эффективности позволит определить истинное место в комплексе лечебно-реабилитационных мероприятий. Литература 1. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. М.: М-Сити. 1996; 345. 2. Неверов В.А., Курбанов С.Х. Восстановительное лечение дегенеративно-дистрофических заболеваний крупных суставов // Вестн. хир. им. И.И. Грекова. 2004; 163: 2: 97–108. 3. Никифоров А.С., Коновалов А.Н., Гусев Е.И. Клиническая неврология. В 3-х томах. М.: Медицина, 2002. 4. Acute low back pain: a new paradigm for management. Editorials // BMJ. 1996; 313: 1343–1344. 5. Caldwell B., Aldington S., Shirtcliffe P., Beasley R. Risk of cardiovascular events and celecoxib: a systematic review and meta-analysis // J. R. Soc. Med. 2006; 99: 132–140. 6. Carey T., Evans A., Hadler N. et al. Acute severe low back pain. A population-based study of prevalence and care-seeking // Spine. 1996; 21:339–344. 7. Carrabba M., Paresce E., Angelini M. et al. A comparison of the local tolerability, safety and efficacy of meloxicam and piroxicam suppositories in patients with osteoarthritis: a single-blind, randomized, multicentre study // Curr Med Res Opin. 1995; 13: 6:343–55. 8. Chou R., Qaseem A., Snow V. et al. Diagnosis and Treatment of Low Back Pain: A Joint Clinical Practice Guideline from the American College of Physicians and the American Pain Society // Ann Intern Med. 2007; 147: 478–491. 9. Colberg K., Hettich M., Sigmund R., Degner F. The efficacy and tolerability of an 8-day administration of intravenous and oral meloxicam: a comparison with intramuscular and oral diclofenac in patients with acute lumbago. German Meloxicam Ampoule Study Group // Curr Med Res Opin. 1996; 13: 7: 363–77. 10. Dreiser R., Le Parc J., VОlicitat P., Lleu P. Oral meloxicam is effective in acute sciatica: two randomized, double-blind trials versus placebo or diclofenac // Inflamm Res. 2001; 50: Suppl 1: S17–23. 11. Furst D., Kolba K., Fleischmann R. et al. Dose response and safety study of meloxicam up to 22.5 mg daily in rheumatoid arthritis: a 12 week multicenter, double blind, dose response study versus placebo and diclofenac // J Rheumatol. 2002; 29: 3: 436–446. 12. Gilbert F., Grant A., Gillan M. et al. Scottish Back Trial Group. Low back pain: influence of early MR imaging or CT on treatment and outcome–multicenter randomized trial // Radiology. 2004; 231: 343–351. 13. Goei Thè H., Lund B., Distel M., Bluhmki E. A double-blind, randomized trial to compare meloxicam 15 mg with diclofenac 100 mg in the treatment of osteoarthritis of the knee // Osteoarthritis Cartilage. 1997 Jul; 5: 4: 283–8. 14. Hagen K., Jamtvedt G., Hilde G., Winnem M. Bed rest bad for back pain, ineffective for sciatica. The updated Cochrane Review of bed rest for low back pain and sciatica // Spine. 2005; 30: 542–46. 15. Hawkey C., Kahan A., Steinbruck K. et al. Gastrointestinal tolerability of meloxicam compared diclofenac in osteoarthritis patients. International MELISSA Study Group. Meloxicam Large–scale International Study Safety Assessment // Rheumatology (Oxford). 1999; 38: 8: 793–945. 16. Jellema P., van Tulder M., van Poppel M., Nachemson A. Lumbar supports for prevention and treatment of low back pain: a systematic review within the framework of the Cochrane Back Review Group // Spine. 2001; 26: 377–386. 17. Koes B., van Tulder W., Thomas S. Diagnosis and treatment of low back pain // BMJ. 2006; 332; 1430–1434. 18. Kovacs F., Abraira V., Pena A. et al. Effect of firmness of mattress on chronic non-specific low-back pain: randomized, double-blind, controlled, multicentre trial // Lancet. 2003; 362: 1599–1604. 19. Lindén B., Distel M., Bluhmki E. A double-blind study to compare the efficacy and safety of meloxicam 15 mg with piroxicam 20 mg in patients with osteoarthritis of the hip // Br J Rheumatol. 1996; 35: Suppl 1: 35–8. 20. Low Back pain initiative, WHO, 1999; 4. 21. Lund B., Distel M., Bluhmki E. A double-blind, randomized, placebo-controlled study of efficacy and tolerance of meloxicam treatment in patients with osteoarthritis of the knee // Scand J Rheumatol. 1998; 27: 1: 32–37. 22. Luo X., Pietrobon R., Sun S. et al. Estimates and patterns of direct health care expenditures among individuals with back pain in the United States // Spine. 2004; 29: 79–86. 23. Pengel L., Herbert R., Maher C., Refshauge K. Acute low back pain: systematic review of its prognosis // BMJ. 2003; 327: 323–326. 24. Reginster J., Distel M., Bluhmki E. A double-blind, three-week study to compare the efficacy and safety of meloxicam 7,5 mg and meloxicam 15 mg in patients with rheumatoid arthritis // Br J Rheumatol. 1996; 35: Suppl 1: 17–21. 25. Roumie C., Mitchel E., Kaltenbach L. et al. Nonaspirin NSAIDs, cyclooxygenase 2 inhibitors, and the risk for stroke // Stroke. 2008; 39: 7: 2037–2045. 26. Royal College of General Practitioners. Clinical Guidelines for the Management of Acute Low Back Pain. London, Royal College of General Practitioners, 1996 and 1999. 27. Ruperto N., Nikishina I., Pachanov E. et al. A randomized, double-blind clinical trial of two doses of meloxicam compared with naproxen in children with juvenile idiopathic arthritis: short- and long-term efficacy and safety results // Arthritis Rheum. 2005 Feb; 52: 2: 563–72. 28. Senna G., Bilò M., Antonicelli L. et al. Tolerability of three selective cyclooxygenase-2 inhibitors, meloxicam, celecoxib and rofecoxib in NSAID-sensitive patients // Allerg Immunol (Paris). 2004; 36: 6: 215–218. 29. Tavakoli M. Modeling therapeutic strategies in the treatment of osteoarthritis: an economic evaluation of meloxicam versus diclofenac and piroxicam // Pharmacoeconomics. 2003; 21: 6: 443–454. 30. UK BEAM Trial Team. United Kingdom back pain exercise and manipulation (UK BEAM) randomized trial: effectiveness of physical treatments for back pain in primary care // BMJ. 2004; 329: 1377–81. 31. Valat J., Accardo S., Reginster J. et al. A comparison of the efficacy and tolerability of meloxicam and diclofenac in the treatment of patients with osteoarthritis of the lumbar spine // Inflamm Res. Inflamm Res. 2001 Mar; 50: Suppl 1: S30–34. 32. van Ryn J., Kink-Eiband M., Kuritsch I. et al. Meloxicam does not affect the antiplatelet effect of aspirin in healthy male and female volunteers // J Clin Pharmacol. 2004; 44: 7: 777–784. 33. van Tulder M., Scholten R., Koes B., Deyo R. Non-steroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) for nonspecific low back pain (Cochrane Review). 2000; 4. 34. van Tulder M. Low back pain (chronic) // Clin Evid. 2004; 12: 1657–1682. 35. van Tulder M., Becker A., Bekkering T. et al. European guidelines for the management of acute nonspecific low back pain in primary care // Eur Spine J. 2006; 15: Suppl. 2: S169–S191. 36. Waddell G. The Back Pain Revolution / ed. by G. Waddell. 2nd ed. Elsevier Edinburgh. 2004; 221–239. 37. Weinstein J., Lurie J., Tosteson T. et al. Surgical versus nonsurgical treatment for lumbar degenerative spondylolisthesis // N Engl J Med. 2007; 356: 2257–2270. 38. Wojtulewski J., Schattenkirchner M., Barceló P. et al. A six-month double-blind trial to compare the efficacy and safety of meloxicam 7.5 mg daily and naproxen 750 mg daily in patients with rheumatoid arthritis // Br J Rheumatol. 1996; 35: Suppl 1: 22–28. ГУ НЦ Биомедицинских технологий, Москва Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) относятся к числу наиболее часто назначаемых и потребляемых большинством населения лекарственных препаратов. Это объясняется особым спектром фармакологической активности НПВП – противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим эффектами. В связи с этим основными показаниями для назначения НПВП являются воспалительные процессы различной природы и локализации, боль, лихорадка, склонность к развитию тромбозов (аспирин) [1, 2]. Главный механизм действия НПВП – обратимое ингибирование активности циклооксигеназы (ЦОГ) – ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты, предшественника простагландинов (ПГ). В последние годы установлено наличие двух изоформ ЦОГ – ЦОГ-1 и ЦОГ-2, различающихся по молекулярной структуре и по функциональной активности. Противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие НПВП связано с их способностью ингибировать ЦОГ-2, а развитие наиболее часто встречающихся побочных эффектов (развитие НПВП-гастропатии, геморрагических и почечных осложнений) обусловлено подавлением ЦОГ-1 [3]. Остеоартроз (ОА) – наиболее распространённое заболевание опорно-двигательного аппарата, особенно у лиц пожилого возраста, характеризующееся выраженным болевым синдромом и нередко наличием воспалительных признаков. Среди лиц 50 лет и старше почти половина имеет признаки этого заболевания [4]. ОА – группа заболеваний суставов различной этиологии со сходными биологическими, морфологическими, клиническими проявлениями, при которых в патологический процесс вовлекается не только суставной хрящ, но и весь сустав, включая субхондральную кость, связки, капсулу, синовиальную оболочку и периартикулярные мышцы [5, 6]. ОА и артериальная гипертония (АГ) относятся к числу часто сочетающихся заболеваний, для лечения которых практически всегда синхронно применяются НПВП и гипотензивные средства. По данным эпидемиологических исследований, в США примерно 12–20 млн. человек принимают одновременно НПВП и гипотензивные препараты, а в целом НПВП назначают более чем трети больных с АГ. Поскольку на первом месте в лечении ОА стоят НПВП, то при выборе препарата данной группы следует учитывать факторы риска возникновения побочных реакций (пожилой возраст, нали- ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ РЕВМАТИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ О.А. Низовцева чие «язвенного» анамнеза, сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, приём непрямых антикоагулянтов и низких доз аспирина) [7], селективность препаратов в отношении ЦОГ-2, совместимость с другими лекарственными средствами и возможное негативное влияние на хрящ. В последние годы особую актуальность приобрела проблема взаимодействия НПВП и гипотензивных препаратов, а также связи между применением НПВП и развитием АГ. Известно, что НПВП могут повышать артериальное давление (АД) [8, 9]. Ещё в 1994 г. указывалось на клинически значимое повышение АД при приёме индометацина и напроксена и менее значимое повышение АД при приёме пироксикама, ибупрофена. ПГ играют важную роль в физиологической регуляции сосудистого тонуса и функции почек. ПГ, модулируя вазоконстрикторный и антинатрийуретический эффект ангиотензина II, взаимодействуют с компонентами ренин-ангиотензиновой системы, обладают вазодилатирующей активностью в отношении сосудов почек (ПГЕ2 и простациклин), оказывают прямое натрийуретическое действие (ПГЕ2). Ингибируя системный и локальный (внутрипочечный) синтез ПГ, НПВП могут вызывать увеличение АД не только у больных с АГ, но и у лиц с нормальным АД [10, 11]. В основе гипертензивного действия НПВП лежит усиление отрицательного влияния ренин-ангиотензиновой системы, физиологических эффектов ЦОГ-1, симпатоадреналовой системы, усиление вазоконстрикторных влияний. Подобного рода изменения характерны для большинства неселективных ингибиторов ЦОГ. В преодолении прогипертензивного влияния НПВП может помочь назначение ЦОГ-2 селективных НПВП. У пожилых пациентов с ОА в сочетании с АГ препаратами выбора, несомненно, являются ингибиторы ЦОГ-2, которые в настоящее время рекомендованы Американской коллегией ревматологов в качестве препаратов «первой линии» для лечения ОА крупных суставов[12]. К препаратам данной группы относится нимесулид (найз), который был разработан ещё в 1985 г. и является одним из первых НПВП, при изучении которого продемонстрирована более высокая селективность в отношении ЦОГ-2, и накоплен большой клинический опыт. В настоящее время нимесулид зарегистрирован более чем в 50 странах мира, в т. ч. в России [13, 14]. В многочисленных исследованиях in vitro и in vivo было показано, что препарат примерно в 5–20 раз более селективно ингибирует ЦОГ-2, чем ЦОГ-1. Нимесулид обладает широким спектром ЦОГ-независимых эффектов, которые могут определять его противовоспалительную, анальгетическую и хондропротективную активность [15]. Клиническая эффективность нимесулида у больных с заболеваниями опорнодвигательного аппарата продемонстрирована в серии двойных слепых контролируемых исследований [14]. При ОА нимесулид в суточной дозе 200 мг обладает сходной эффективностью с пироксикамом (20 мг/сут), напроксеном (500 мг/сут), диклофенаком (50 мг 3 раза в день), кетопрофеном (100 мг 2 раза в день) и этодолаком (300 мг 2 раза в день). Частота побочных эффектов на фоне приёма препарата не отличается от таковой у плацебо или лучше, чем на фоне приёма других НПВП. По результатам нескольких плацебо-контролируемых исследований (22 939 пациентов с ОА, леченных нимесулидом в дозе 100–400 мг/сут в течение 5–21 дней), общая частота побочных эффектов, главным образом со стороны ЖКТ, составила только 8,2 %. При этом развитие побочных эффектов явилось основанием для прерывания ле- Трудный пациент № 11, ТОМ 6, 2008 Применение нимесулида (селективного ингибитора ЦОГ-2) при остеоартрозе в сочетании с АГ 31 РЕВМАТОЛОГИЯ чения только у 498 больных (0,2 %), а серьёзных анафилактических реакций или осложнений со стороны ЖКТ (язвы, кровотечение) зарегистрировано не было. После приёма внутрь нимесулид хорошо адсорбируется из ЖКТ. Метаболиты Найза выводятся почками (65 %) и через ЖКТ (35 %). Приём пищи снижает скорость абсорбции Найза. При приёме внутрь максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1,5–2,5 часа и составляет 3,5–6,5 мг/л. Нимесулид (Найз) подвергается эффекту «первого прохождения» через печень. Препарат преимущественно связывается с белками плазмы – 95 %, с эритроцитами, липопротеинами, кислыми А1-гликопротеидами. Найз хорошо переносится больными и редко вызывает развитие серьёзных побочных эффектов, требующих отмены препарата. Нимесулид, как и другие НПВП должен с осторожностью применяться у больных с ИБС, ХСН, цереброваскулярными заболеваниями, а также при тяжёлых заболеваниях печени. Проведено сравнительное исследование по оценке влияния Найза и диклофенака на гемодинамические показатели у больных остеоартрозом в сочетании с эссенциальной артериальной гипертензией (ЭАГ). В исследование были включены 40 больных с выявленными клиническими и рентгенологическими признаками ОА, которые были разделены на 2 группы по 20 человек в каждой. В первую группу вошли 20 пациентов, страдающих остеоартрозом с нормальным уровнем АД. Они были подразделены на 2 подгруппы: 1A – больные остеоартрозом, получавшие в качестве обезболивающей терапии Найз (Нимесулид) по 100 мг утром и вечером в течение 1 месяца; 1Б – больные остеоартрозом, получавшие в качестве обезболи- вающей терапии диклофенак 100 мг в сутки в течение 1 месяца. Во 2-ю группу вошли 20 пациентов, страдающих остеоартрозом в сочетании с эссенциальной артериальной гипертензией. Они были подразделены на 2 подгруппы: 2A – больные, получавшие в качестве обезболивающей терапии Найз (Нимесулид) по 100 мг утром и вечером в течение 1 месяца; 2Б – больные, получавшие в качестве обезболивающей терапии диклофенак 100 мг в сутки в течение 1 месяца. Всем больным 2-й группы в качестве гипотензивной терапии был назначен эналаприл по 5–10 мг утром и вечером. Всем пациентам, включённым в исследование, проводилось обследование, включающее: клинический осмотр; оценку боли по ВАШ в сантиметрах; ЭКГ с оценкой дисперсии интервала QT; эхокардиографию; суточное мониторирование артериального давления; импедансометрическую кардиографию (анализ показателей системной гемодинамики и водных секторов организма); определение уровня десквамированных эндотелиоцитов в периферической крови по методике Hladovec J. и др. 1978 г.; определение состояния эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой (проба с Нитроглицерином 500 мг) вазодилатации (ЭЗВД, ЭНВД) плечевой артерии с помощью ультразвука высокого разрешения. При анализе полученных данных было установлено, что у всех пациентов ОА был достигнут желаемый эффект в отношении значимого снижения болевого синдрома. Так в группе больных, получавших Найз, уровень боли по ВАШ, исходно составлял 4,9 ± 1,7, а через 1 месяц после начала терапии – 1,5 ± 0,25. В группе пациентов, получавших диклофенак, исходно уровень боли по ВАШ составил – 5,3 ± 1,3, а через 1 месяц он снизился до 1,4 ± 0,3. Информация о препарате ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА Нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП). ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ Селективный конкурентный ингибитор циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). Оказывает противовоспалительное, анальгезирующее и выраженное жаропонижающее действие. Способен подавлять синтез интерлейкина-6 и урокиназы, препятствуя разрушению хрящевой ткани. Ингибирует синтез металлопротеаз (эластазы, коллагеназы), предотвращая разрушение протеогликанов и коллагена хрящевой ткани. При местном применении вызывает исчезновение или уменьшение болей в месте нанесения, в т. ч. болей в суставах, уменьшает утреннюю скованность и припухлость суставов. Способствует увеличению объёма движений. НАЙЗ® (Д-р Редди`с Лабораторис Лтд., Индия) Нимесулид Таблетки 100 мг; 50 мг, суспензия 50 мг/5 мл Гель 1 % для наружного применения ПОКАЗАНИЯ Таблетки 100 мг, 50 мг: ревматоидный артрит, остеоартроз, артриты различной этиологии, артралгии, миалгии, послеоперационные и посттравматические боли, бурсит, тенденит, альгодисменорея, зубная и головная боль. Гель: воспалительные и дегенеративные заболевания опорно-двигательной системы, мышечные боли ревматического и неревматического происхождения, посттравматическое воспаление мягких тканей и опорно-двигательного аппарата. Разделы: Противопоказания, Побочные действия, Взаимодействие, Меры предосторожности, Особые указания – см. в инструкции по применению препарата. ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ РЕВМАТИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ В подгруппах пациентов, принимавших Найз, существенных изменений в показателях системной гемодинамики выявить не удалось. Так исходно СИ составлял 3,37 ± 0,87, а на фоне терапии Найзом – 3,4 ± 0,62. Показатели ОПСС в начале исследования и через месяц после начала терапии так же существенно не различались (исходно – 1510 ± 233,6 и через месяц от начала терапии ОПСС – 1646 ± 147,8). Следует отметить, что у больных ОА, принимающих Найз, с исходно нормальным уровнем АД, наблюдалось некоторое увеличение объёмов внеклеточной жидкости с 99 ± 1,5 до 100,6 ± 1,5, а в подгруппе больных ОА в сочетании с ЭАГ – с 96,2 ± 3,8 до 99,7 ± 1,3, хотя эти данные оказались статистически недостоверными (р > 0,1). В подгруппе пациентов с исходно нормальным уровнем АД, принимавших диклофенак, отмечалось статистически значимое (р < 0,05) увеличение уровня общего периферического сопротивления (исходно 1550 ± 279, после терапии – 1848 ± 282,5), снижение общей производительности сердца (СИ исходно 3,19 ± 0,65, УИ исходно 40 ± 5,2, на фоне терапии СИ – 2,91 ± 0,79, УИ – 36,6 ± 5,6) и существенное увеличение объёмов внеклеточной жидкости (с 98,3 ± 1,7 до 101,7 ± 2,24). Данная динамика более значима в подгруппе больных ОА с ЭАГ (ОПСС – 1781 ± 203,3, СИ – 2,8 ± 0,8, УИ – 40 ± 9,3, ОВнеЖ – 97,67 ± 4,6 исходно и ОПСС – 2111 ± 260,5, СИ – 2,56 ± 0,59, УИ – 37,4 ± 8,8, ОВнеЖ – 99,9 ± 4,4 на фоне терапии). Следует полагать, что данные изменения показателей системной гемодинамики лежат в основе повышения АД, появления одышки и отёчности нижних конечностей у пациентов ОА в сочетании с ЭАГ, принимающих диклофенак. Кроме этого, было проведено исследование по оценке влияния диклофенака и Найза на эндотелиальную функцию у больных ОА и ЭАГ. Установлено, что на фоне приёма Найза, показатели эндотелий зависимой (ЭЗВД) и эндотелий независимой вазодилатации (ЭНВД), а так же количество десквамированных эндотелиоцитов (ДЭ) статистически не отличались от исходного уровня (ЭЗВД исходно – 8,0 ± 3,0 на фоне терапии – 8,1 ± 2,3; ЭНВД – 17,8 ± 2,1 исходно и на фоне терапии – 17,2 ± 1,3; количество ДЭ 5,99 ± 3,4 исходно и на фоне терапии – 6,4 ± 1,2 в 1 мл3), тогда как при лечении диклофенаком получены статистически значимые изменения (р < 0,05) этих показателей (ЭЗВД – 8,4 ± 1,9, ЭНВД – 17,0 ± 2,4, количество ДЭ – 6,95 ± 1,97 – исходно и ЭЗВД – 7,6 ± 2,8, ЭНВД – 16,8 ± 2,4, количество ДЭ – 7,72 ± 2,16 в 1 мл3 – на фоне терапии). Приведённые данные свидетельствуют об ухудшении эндотелиальной Трудный пациент № 11, ТОМ 6, 2008 Таким образом, показатель ВАШ боли через 1 месяц лечения Найзом или диклофенаком оказался сопоставим. Статистически значимых различий в отношении большей эффективности того или другого препарата получено не было (р > 0,1). При лечении Найзом, в подгруппе больных с исходно нормальным уровнем АД, отмечалось увеличение уровня артериального давления: среднесуточное САД (с 108 ± 6,4 до 127 ± 5,7 мм рт. ст.), среднесуточное ДАД (с 70,1 ± 5,3 до 72,3 ± 4,6 мм рт. ст.). Уровень АД не превышал нормальных значений, рекомендованных ВОЗ (140/90 мм рт. ст.). При этом изменения уровня АД не сопровождались какими-либо субъективными ощущениями и, следовательно, не являются клинически значимыми. В подгруппе пациентов ОА с ЭАГ, получавших Найз и адекватную гипотензивную терапию, статистически значимого увеличения АД выявить не удалось. Исходно среднесуточное САД составляло 143 ± 7,9 мм рт. ст., а среднесуточное ДАД – 91,3 ± 10,4 мм рт. ст., тогда как на фоне терапии Найзом и эналаприлом среднесуточное САД составляло 140 ± 12,3, а среднесуточное ДАД – 90,1 ± 5,1 мм рт. ст. (р > 0,05). Следует отметить, что на фоне гипотензивной терапии уровень АД снизился, при этом дозы гипотензивных препаратов оставались неизменными в течение всего периода наблюдения. При лечении диклофенаком отмечалось более значимое увеличение уровня АД в подгруппе с исходно нормальным его уровнем. Так до лечения в данной подгруппе обследованных среднесуточное САД составило 112 ± 5,9 мм рт. ст., среднесуточное ДАД – 81,2 ± 3,2 мм рт. ст., а на фоне терапии диклофенаком среднесуточное САД составляло 130 ± 12,3 мм рт. ст., а средне суточное ДАД – 89 ± 5,8 мм рт. ст. (р < 0,05). Повышение АД в этой подгруппе сопровождалось ухудшением самочувствия и в одном случае потребовало назначения гипотензивного препарата. У больных ОА в сочетании с ЭАГ уровень среднесуточного САД увеличился с 147 ± 12,4 до 156 ± 7,6 мм рт. ст. (р < 0,01), а среднесуточного ДАД с 90,1 ± 10,3 до 92 ± 4,3 мм рт. ст. При этом индекс площади САД за сутки увеличился с 95,6 ± 60,2 до 222,5 ± 10,3 мм × час, а ДАД – с 37,6 ± 29,9 до 109,1 ± 70,1 мм × час (р < 0,05), что свидетельствует о стабильном повышении АД в течение суток. Данные изменения АД сопровождались ухудшением самочувствия больных, появлением одышки, отёчности нижних конечностей, что потребовало коррекции проводимой гипотензивной терапии (увеличение дозы применяемого препарата или переход с монокомпонентной терапии на комбинированную). 33 РЕВМАТОЛОГИЯ функции у больных ОА в сочетании с ЭАГ на фоне лечения неселективными ингибиторами ЦОГ. Так диклофенак статистически значимо ухудшает эндотелиальную функцию по сравнению с Найзом. Однако механизмы влияния НПВП на эндотелиальную функцию остаются неясными и требуют дальнейшего изучения. Таким образом, в ходе проведённого исследования было установлено, что Найз обладает менее выраженной способностью повышать АД у лиц с исходно нормальным его уровнем и у больных остеоартрозом в сочетании с ЭАГ. Следует отметить, что основополагающие механизмы повышения АД у больных остеоартрозом в сочетании с ЭАГ, принимающих неселективные ингибиторы ЦОГ (диклофенак), связаны с задержкой в организме обследованных пациентов натрия и воды, нарушением прооксидантного баланса и метаболизма оксида азота. Приведённые данные позволяют считать, что повышение АД в подгруппах больных ОА в сочетании с ЭАГ также связаны и с нарушением эндотелиальной функции, что, вероятно, ведет к повышенной выработке вазоконстрикторных биологически активных веществ. В ходе проведённого исследования удалось установить, что у пациентов, страдающих ОА в сочетании с ЭАГ и принимающих неселективные ингибиторы ЦОГ (диклофенак), формируется не только задержка натрия и увеличение объёма внеклеточной жидкости, но и более значимая эндотелиальная дисфункция, что способствует повышению АД и, как следствие, ухудшению течения гипертонической болезни. Напротив, в подгруппе пациентов ОА в сочетании с ЭАГ, принимающих Найз (селективный ингибитор ЦОГ-2), данные изменения показателей системной гемодинамики и эндотелиальной функции были сопоставимы с исходными показателями, что обосновывает целесообразность применения данного препарата в комплексном лечении больных остеоартрозом в сочетании с эссенциальной артериальной гипертензией. Литература 1. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. М.: М-Сити. 1996; 345. 2. Brooks P.M. Treatment of rheumatoid arthritis: from symptomatic relife to potential cure // Br. J. Rheumatol. 1998; 37: 1265–71. 3. Brooks P., Emery P., Evans J.F. et al. // Rheumatol. 1999; 38: 779–88. 4. Reginster J.Y. The prevalence and burden of arthritis // Rheumatol. 2002; 41: 3–6. 5. Brandt K.D., Doherty М., Lohmander L.S. eds. Osteoarthritis Oxford Univ. Press; 1988. 6. Felson D.T., Lawrence R.C. et аl. Osteoarthritis: new insight. Part I: The disease and its risk factor // Ann. Intern. Med. 2000; 133: 635–646. 7. Насонова В.А. // МРЖ, 2000; 8 (17): 714–7. 8. Quilley J., Bell-Quilley C.P., McGiff J.C. Eicosanoids and hypertension. Hypertension / Eds. J.H. Laragh, B.M. Brenner. Vol. 1. N.Y.: Raven Press, 1995; 963–982. 9. Gurwitz J.H., Avorn J., Bohn R. L. et al. Initiation of antihypertensive treatment during nonsteroidal anti inflammatory drug therapy // JAMA/ 1994; 272: 781–786. 10. Jonson A.G., Nguyen T. V., Day R. O. Do nonsteroidal anti inflammatory drugs affect blood pressure? A meta analysis // Ann. Intern. Med. 1994; 121: 289–300. 11. American Coll. Rheumatol. Subcommittee on OA Guidelines.Recommendations for the medical management of the hip and knee // Arthritis Rheum. 2000; 43: 1905–15. 12. Rainsford K.D. Nimesulid: overview of properties and application // Drugs of Today. 2001; 37: Suppl. B: 3–7. 13. Ben net А , Villa G. Nimesulid: an NSAID that preferentially inhibits COX-2, and has various unique pharmacological activities // Exp. Opin. Pharmacotherapy. 2000; 1: 277–286. 14. Насонов Е.Л. Перспективы применения нового нестероидного противовоспалительного препарата нимесулид // Клин. Фармакол Терапия. 1999; 8: 65–69. 15. Singla A.K., Chawla M., Singh A. Nimesulid: some pharmaceutical and pharmacological aspects – an update // J. Pharmac. Pharmacol. 2000; 52: 467–486. Бланк бесплатной подписки на журнал «Трудный пациент» Ф.И.О. Место работы Специальность 34 Телефон Почтовый адрес индекс республика, край, область город дом № улица корп. кв. № Адрес электронной почты* * Ваш e–mail будет включён в базу интернет-рассылки электронной версии журнала Заполненные бланки высылайте по адресу: 119002, Москва, а/я 11, журнал «Трудный пациент» или по e–mail : info@t-pacient.ru, academizdat@mail.ru ✄ Трудный пациент № 11, ТОМ 6, 2008 Должность ФГУ Эндокринологический центр Росмедтехнологий Сахарный диабет (СД) – заболевание, прогноз которого во многом определяется тем, насколько активно и осознанно пациент принимает участие в терапевтическом процессе [3]. При СД 2 типа, составляющем более 90 % от всех случаев СД, больному предписывается обширный спектр лечебных и контрольных мероприятий. К ним относятся: • соблюдение диеты (пониженная калорийность, оценка содержания углеводов; при сопутствующих дислипидемии и артериальной гипертонии – ограничение животных жиров и поваренной соли); • расширение физической активности; • контроль массы тела; • регулярное самостоятельное определение показателей гликемии; • терапия пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП) или инсулином; • уход за ногами; • плановые и внеплановые клинические обследования и посещения врачей-специалистов разного профиля. Выделяя лишь часть терапевтического режима – пероральную сахароснижающую терапию, которая представляется наименее обременительной в этом списке, следует отметить, что и здесь имеются большие проблемы. Результаты исследований свидетельствуют о том, что значительная часть больных СД допускает нарушения в приёме ПССП, демонстрируя неудовлетворительный уровень приверженности лечению – от 31 до 60 % [4]. По обобщённым данным J.A. Cramer и соавт. лишь 58 % больных СД принимает ПССП регулярно (более 80 % дней в году) [8]. Кроме этого, достаточно распространённым является полное прекращение медикаментозной терапии по собственной инициативе больного, оно отмечается в 8–16 % случаев [4, 5]. Степень, в которой поведение больного совпадает с рекомендованным лечением, называют комплаентностью (от англ. compliance – согласие, податливость, уступчивость). Многие авторы считают более приемлемым термин «приверженность лечению» (adherence) [15], т. к. он в меньшей степени ассоциируется с директивным врачебным подходом, применение которого при хронических заболеваниях не рекомендуется [1, 11]. Оба понятия применительно к диабету и другим хроническим заболеваниям в последние годы широко обсуждаются в литературе [12, 14–16]. САХАРОСНИЖАЮЩИЕ СРЕДСТВА Е.В. Суркова, О.Г. Мельникова Часть факторов, под влиянием которых формируется отношение больного к врачебным рекомендациям, имеет отношение к заболеванию (например, уровень приверженности лечению снижается с увеличением длительности заболевания), другая – к пациенту (социальное и финансовое положение, представления о здоровье, предубеждения в отношении лечения, когнитивные нарушения и т. д.). Ряд факторов связан с лекарственным средством (путь введения, сложность режима дозирования, реальные или предполагаемые побочные эффекты и т. д.) [2, 9, 10]. При выборе лечебной тактики врачи должны принимать во внимание как прогрессирующий характер самого СД 2 типа, так и наличие у пациента различных сопутствующих соматических заболеваний (артериальной гипертонии, дислипидемии, ИБС и др.), что требует более интенсивного медикаментозного воздействия: постепенного наращивания дозы, комбинации препаратов, увеличения списка медикаментов в целом. В то же время, в ряде исследований показано, что увеличение числа препаратов и кратности их приёма сопряжено с менее строгим соблюдением предписаний врача [8, 13, 18]. В качестве одного из возможных способов повышения приверженности больных медикаментозной терапии рассматривается применение комбинированных препаратов [13]. Изучение особенностей соблюдения пациентами режима приёма препаратов при СД, в частности оценка преимуществ использования комбинированных препаратов, представляет немаловажный интерес. Материалы и методы С целью выявления отклонений от предписанного режима медикаментозной терапии при СД 2 типа проведено исследование с применением специально разработанного опросника. Первая часть его, заполнявшаяся пациентом, содержала информацию о количестве принимаемых им в сутки таблеток (раздельно для лечения СД и других имеющихся заболеваний), а также вопросы относительно частоты и причин нарушений в приёме лекарств. Вторая часть, заполнявшаяся лечащим врачом, отражала медицинские сведения о сахароснижающей терапии у данного больного. Опросник заполнили 745 больных СД 2 типа (232 мужчины и 513 женщин) и их лечащих врачей из разных регионов России. Методы статистической обработки Сравнение количественных и порядковых переменных осуществлялось при помощи критерия Манна-Уитни, достоверным считался уровень значимости p < 0,05. Качественные переменные оценивались с помощью критерия χ2 (хи-квадрат). Результаты исследования Средний возраст принявших участие в анкетировании пациентов составил 60,3 ± 10,4 лет; длительность СД варьировала от 1 месяца до 17 лет, средняя – 6,4 ± 5,4 лет. Средний уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) соответствовал 7,2 ± 1,1 %. Общее количество принимаемых в день таблеток у больных, принявших участие в исследовании, варьировало от 1 до 18 (в среднем 6,1 ± 2,9), среднее количество таблеток для лечения диабета соответствовало 3,1 ± 1,4 в день. Лишь 414 (55,6 %) пациентов сообщили, что принимают лекарства регулярно. Однако при этом 62 (15 %) из них отметили различные причины пропуска приёма лекарственных средств (вариан- Трудный пациент № 11, ТОМ 6, 2008 Некоторые аспекты приверженности медикаментозной терапии у больных сахарным диабетом 2 типа 35 ЭНДОКРИНОЛОГИЯ ты ответов распределились следующим образом: «забываю» – 43 (69,4 %); «опасаюсь вреда от лекарств» – 10 (16,1 %), «считаю, что иногда надо отдыхать от лекарств» – 6 (9,7 %), «не уверен в пользе лекарств» – 2 (3,2 %), «не уверен, что должен принимать лекарства регулярно» – 1 (1,6 %)). Таким образом, фактически 352 (47,2 %) больных сообщают о том, что регулярно принимают рекомендованные лекарства, а 393 (52,8 %) пациента по собственной оценке некомплаентны в отношении приёма ПССП. Ответы, отражающие характер нарушений лечебных рекомендаций, были представлены так (пациентам предлагалось выбрать лишь один из предложенных вариантов): • «иногда нарушаю время приёма лекарств» – 168 (42,7 %); • «иногда пропускаю приём лекарств» – 166 (42,2 %); • «устраиваю перерыв в лечении на несколько дней несколько раз в год» – 15 (3,8 %); • «устраиваю перерыв в лечении несколько дней ежемесячно» – 5 (1,3 %); • нарушения лечебного режима без уточнения их характера – 39 (10,0 %). В качестве объяснения нерегулярного применения препаратов опрошенные больные отметили следующие варианты (разрешалось выбрать один или несколько вариантов ответов): • «забываю» – 280 (74,7 %); • «считаю, что иногда надо отдыхать от лекарств» – 47 (12,5 %); • «опасаюсь вреда от лекарств» – 38 (10,1 %); • «не уверен, что должен принимать лекарства регулярно» – 24 (6,4 %); • «не уверен в пользе лекарств» – 12 (3,2 %); • «другое» – 25 (6,7 %) (например, нерегулярное обеспечение лекарственными препаратами по месту жительства, отсутствие лекарств в аптечных киосках, изменения образа жизни и т. д.). Трудный пациент № 11, ТОМ 6, 2008 Таким образом, о различных нарушениях лечебных предписаний было сообщено в 426 случаях, при этом причинами некомплаентности у обследованных больных стали: • забывчивость – 323 (75,8 %); • убеждённость в необходимости «отдыхать» от лекарств – 53 (12,4 %); • опасение в отношении вреда от лекарств – 48 (11,3 %); • отсутствие уверенности в необходимости регулярного приёма лекарств – 25 (5,9 %); • трудности с регулярным обеспечением препаратами – 25 (5,9 %); 36 Информация о препарате Таблица 1. Различия некоторых показателей при терапии препаратом Глибомет® и другими пероральными сахароснижающими препаратами Глибомет® Другие ПССП Характеристика (n = 232) (n = 513) Возраст пациентов, лет 59,3 ± 10,3 60,9 ± 10,5 Общее число таблеток 5,8 ± 2,6 6,4 ± 3,1 Число таблеток ПССП 2,9 ± 1,0 3,2 ± 1,6 HbA1c, % 7,0 ± 1,0 7,3 ± 1,3 Р 0,03 0,02 0,005 0,008 • отсутствие уверенности в пользе лекарств – 14 (3,3 %). При анализе структуры сахароснижающей терапии в обследованной выборке выявлено, что 277 (37,2 %) больных находились на лечении препаратом Глибомет® (комбинированный препарат, содержащий в 1 таблетке 2,5 мг глибенкламида и 500 мг метформина). При этом монотерапию препаратом получали 232 (31,1 %) пациента; 45 (6,0 %) больных принимали Глибомет® в комбинации с другими ПССП (с метформином – 30, росиглитазоном – 5, глибенкламидом – 2 человека) или инсулином (средней продолжительности действия – 6, в виде готовых смесей – 2 человека). Средний возраст пациентов, получавших Глибомет®, составил 59,3 ± 10,3 лет, длительность СД 2 типа – 6,0 ± 5,0 годам, средний уровень HbA1c – 7,0 ± 1,0 %. Среднее количество таблеток для лечения СД составило 2,9 ± 1,0 в сутки, общее количество принимаемых таблеток для лечения всех имеющихся заболеваний – 5,8 ± 2,6 в сутки. При сопоставлении демографических, клинических параметров, а также количества принимаемых больными таблетированных препаратов в группе больных, получавших Глибомет® в качестве монотерапии, и у остальных больных, были выявлены достоверные различия. Так, больные на терапии препаратом Глибомет® были моложе, уровень HbA1c у них был ниже, и число таблеток как для лечения СД, так и всех сопутствующих заболеваний – меньше (табл. 1). Длительность диабета у пациентов сравниваемых групп не различалась. Выявлен также ряд отличий в ответах пациентов, принимающих Глибомет®, по сравнению с больными, находящимися на терапии другими ПССП. Так, получающие Глибомет®, пациенты реже «устраивают перерыв в лечении на несколько дней ежемесячно» (р = 0,045), реже считают, что «иногда нужно отдыхать от лекарств» (р = 0,016); однако при этом больные из этой группы чаще указывают на то, что забывают принимать препараты (р = 0,021). При сравнении некоторых клинических показателей и анкетных данных пациентов, получавших Глибомет® (Берлин Хеми АГ/Менарини Групп, Германия) Таблетки, п. о., 2,5 мг + 400 мг ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ Глибомет® представляет собой комбинацию глибенкламида и метформина. Комбинированное действие двух компонентов препарата заключается в том, что происходит стимулирование процесса секреции эндогенного инсулина, вызванное глибенкламидом, и значительное повышение утилизации глюкозы мышечной тканью за счёт действия метформина. Это приводит к синергическому эффекту, который позволяет снизить дозу каждого компонента препарата, уменьшая, таким образом, чрезмерную стимуляцию β-клеток поджелудочной, значительно снижает риск возникновения побочных эффектов. ни до неактивных метаболитов. На 50 % выводится почками, на 50 % – с желчью. Период полувыведения составляет 10–16 ч. Метформин после всасывания в желудочно-кишечном тракте выводится почками (преимущественно в неизменённом виде), частично – кишечником. Период полувыведения составляет 9–12 ч. ФАРМАКОКИНЕТИКА Около 84 % глибенкламида всасывается в пищеварительном тракте. Время определения максимальной концентрации – 7–8 ч. Связь с белками плазмы – 97 %. Почти полностью метаболизируется в пече- Разделы: Противопоказания, С осторожностью, Способ применения и дозы, Побочные эффекты, Взаимодействие, Особые указания – см. в инструкции по применению. ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ Сахарный диабет 2 типа (при неэффективности диетотерапии или монотерапии пероральными гипогликемическими лекарственными средствами). Таблица 2. Различия некоторых показателей на терапии препаратом Глибомет® и при применении глибенкламида в сочетании с метформином Глибомет® Глибенкламид + Характеристика Р (n = 232) метформин (n = 130) Возраст пациентов, лет 59,3 ± 10,6 62,5 ± 10,3 0,003 Длительность СД 5,8 ± 4,7 7,1 ± 4,6 0,002 Общее число таблеток 5,6 ± 2,4 7,7 ± 2,9 < 0,001 Число таблеток ПССП 2,7 ± 0,9 4,3 ± 1,3 < 0,001 HbA1c, % 7,0 ± 1,0 7,7 ± 1,2 < 0,001 Глибомет®, и больных на раздельной терапии глибенкламидом и метформином (130 больных, 17,4 % от общего числа больных), выявлен ряд различий. Так, пациенты из группы, получавшей Глибомет®, были моложе (59,3 ± 10,6 vs. 62,5 ± 10,3 лет, р = 0,003), имели меньшую продолжительность СД 2 типа (5,8 ± 4,7 vs. 7,1 ± 4,6 лет, р = 0,002), имели более низкий уровень HbA1c (7,0 ± 1,0 vs. 7,7 ± 1,2 %, р < 0,001), принимали меньшее количество таблеток в сутки (5,6 ± 2,4 vs. 7,7 ± 2,9, р < 0,001) в т. ч. по поводу СД (2,7 ± 0,9 vs. 4,3 ± 1,3, р < 0,001) (табл. 2). Сто сорок три (61,6 %) пациента, получавших Глибомет®, и 58 (44,6 %) больных, принимавших глибенкламид и метформин раздельно, сообщили о регулярном приёме лекарственных средств (р = 0,003); среди пациентов на терапии препаратом Глибомет® 38 (16,4 %) отметили, что иногда пропускают приёмы препарата, в то время как в другой группе доля таких больных – 37 (28,5 %) была больше (р = 0,01). Кроме этого, пациенты, получавшие глибенкламид в сочетании с метформином, чаще соглашались с мнением о «необходимости иногда отдыхать от лекарств» (показатель χ2 р = 0,038). Обсуждение Полученные данные показывают, что лишь половина больных СД сообщает о регулярном приёме препаратов. При этом около 15 % из них указывает на те или иные причины пропуска приёма лекарств, что позволяет предполагать, что истинное число пациентов, в полной мере выполняющих лечебные предписания в отношении медикаментозной терапии, ещё меньше. По данным проведённого анкетирования основной причиной пропуска приёма лекарственных средств является забывчивость (75,8 % ответов), иные причины (32,9 % ответов) определяются неверными представлениями больных о режиме медикаментозной терапии при СД или опасениями относительно «вреда» от медикаментов. Другие причины (среди которых нерегулярность в обеспечении ПССП), по ответам пациентов, имеют значение в 5,9 % случаев. Как следует из результатов исследования, на соблюдение больными предписанного режима влияют характеристики лекарственных препаратов. В первую очередь, следует принимать во внимание тот факт, что при СД 2 типа практически неизбежен приём большого количества различных препаратов в силу прогрессирующего характера заболевания и сопутствующей патологии. Так, по данным исследования, общее количество принимаемых пациентами таблеток в ряде случаев достигало 18 в день (в среднем 6,1 ± 2,9 таблетки/день). В литературе имеются свидетельства о том, что большее число назначений сопряжено с менее строгим соблюдением предписаний врача [8]. Использование комбинированных лекарственных средств (таких, как Глибомет®) в ряде случаев может быть предпочтительным с клинической точки зрения. Так, C. Cheong и соавт. при проведении широкомасштабного ретроспективного когортно- ЭНДОКРИНОЛОГИЯ го исследования выявили значительно более адекватную приверженность лечению у пациентов, находящихся на терапии комбинированными ПССП по сравнению с теми, кто получал аналогичные препараты раздельно [6]. Применение этих лекарственных средств является также экономически более выгодным [13]. При сравнении больных на терапии препаратом Глибомет® и тех, кто принимал различные другие ПССП, выявлены различия в комплаентности: пациенты, получающие Глибомет®, достоверно реже сознательно пропускали приём препарата. Понимание «барьеров» больного, разумный выбор препаратов, формирование рационального режима приёма лекарственных средств – важная задача врача. Обязательным является информирование пациента о примерных сроках появления терапевтического эффекта препарата, наиболее частых побочных явлениях и необходимых действиях при их возникновении (характерный пример – гипогликемия при приёме ПССП), а также основаниях для срочного обращения к врачу. Надёжный путь – обучение пациента, достижение его понимания в том, что основная цель в лечении СД – поддержание целевых уровней гликемии. Приём сахароснижающих медикаментов должен рассматриваться как средство достижения этой цели, а не как «лечения диабета» в абстрактном смысле. Полученные данные демонстрируют необходимость проведения правильно построенных бесед с пациентами с целью активного выявления их представлений о влиянии препаратов на нынешнее и будущее состояние здоровья, определения индивидуальных целей назначения конкретных медикаментов, а также помощи в организации режима их приёма (использование специальных боксов для таблеток, таймеров, отметки о приёме лекарства в дневниках диабета). Продуктивное общение врача с больными способствует улучшению комплаентности, позитивной динамике в метаболических показателях и клинических исходах СД [8–10, 12, 17, 18]. Трудный пациент № 11, ТОМ 6, 2008 Литература 1. Дедов И.И., Суркова Е.В., Майоров А.Ю., Галстян Г.Р., Токмакова 38 А.Ю. Терапевтическое обучение больных сахарным диабетом. М.; 2004. 2. Суркова Е.В. Соблюдение больными сахарным диабетом рекомендаций врача: влияние на эффективность терапии, методы оценки, пути воздействия // Сахарный диабет. 2004; 1: 26–29. 3. Adherence to long-term therapies. Evidence for action. World Health Organization 2003. 4. Boccuzzi S.J., Wogen J., Fox J., Sung J.C.Y., Shah A.B., Kim J. Utilization of oral hypoglicemic agents in a drug-insured US population // Diabetes Care. 2001; 24: 1411–1415. 5. Brown J.B., Nichols G.A., Glauber H.S., Bakst A. Ten-year follow-up of antidiabetic drug use, non-adherens, and mortality in a defined population with type 2 diabetes mellitus // Clinical Therapeutics. 1999; 21: 1045–1057. 6. Cheong C., Barner J.C., Lawson K.A., Johnsrud M.T. Patient adherence and reimbursement amount for antidiabetic fixed-dose combination products compared with dual therapy among Texas Medicaid recipients // Clinical Therapeutics. 2008; 30: 10: 1893–1907. 7. Cramer J. Relationship between medication compliance and medical outcomes // American Journal of Health System Pharmacy. 1995; 52: Suppl 3: 27–29. 8. Cramer J.A., Benedict A., Muszbek N. et al. The significance of compliance and persistence in diabetes, hypertension and dislipidaemia: a review // International Journal of Clinical Practice. 2008; 62: 1: 76–87. 9. Delamater A.M. Improving patient adherence // Clinical Diabetes. 2006; 24: 71–77. 10. Grant R.W., Devita N.G., Singer D.E., Meigs J.B. Polypharmacy and medication adherence in patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. 2003; 26: 5: 1408–1412. 11. Lacroix A., Assal J.-Ph. Therapeutic education of patients. New approaches to chronic illness. 2-nd edition. Maloine 2003. 12. Leichter S.B. Making outpatient care of diabetes more efficient: analyzing noncompliance // Clinical Diabetes. 2005; 23: 187–190. 13. Leichter S.B., Thomas S. Combination medications in diabetes care: an opportunity that merits mote attention // Clinical Diabetes. 2003; 21: 175–178. 14. McNabb W. Adherence in diabetes: can we define it and can we measure it? // Diabetes Care. 1997; 20: 2: 215–218. 15. Nichols-English G., Poirer S. Optimizing adherence to pharmaceutical care plans // J Am Pharm assoc. 2000; 40: 4: 475–485. 16. Osterberg L., Blaschke T. Adherence to medication // The New England Journal of Medicine. 2005; 5: 353: 487–497. 17. Rozenfeld Y., Hunt J.S., Plauschinat C., Wong K.S. Oral antidiabetic medication adherence and glycemic control in managed care // American Journal of Managed Care. 2008; 14: 2: 71–75. 18. Schectman J.M., Nadkarni M.M., Voss J.D. The association between diabetes metabolic control and drug adherence in an indigent population // Diabetes Care. 2002; 25: 1015–1021. Ю.А. Копанев ФГУН МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского, Москва В настоящее время после многочисленных исследований доказано огромное значение кишечной микрофлоры для организма хозяина. С жизнедеятельностью кишечной микрофлоры так или иначе связаны различные функции ЖКТ. Состояние биоценоза кишечника имеет важнейшее физиологическое значение для жизнедеятельности растущего детского организма [20]. Обладая высоким сродством к рецепторам энтероцитов и прикрепляясь к ним, представители нормофлоры тем самым уменьшают потенциал патогенного воздействия на стенку кишечника со стороны болезнетворных микробов [21]. Одновременно с этим, нормофлора, вызывая антигенное раздражение слизистой оболочки кишечника, потенцирует включение механизмов неспецифической резистентности, системного и местного иммунитета: увеличение синтеза иммуноглобулинов, пропердина, комплемента, лизоцима [23]. Ассоциативные связи между энтероцитами и микробными колониями нормофлоры приводят к формированию на поверхности интестинальных слизистых оболочек защитного биослоя, «уплотняющего» стенку кишечника и препятствующего проникновению в кровоток токсинов болезнетворных возбудителей [6]. Одна из основных функций нормофлоры – защитная, так как бактерии-симбионты обладают выраженной антагонистической активностью по отношению к патогенным и условно-патогенным микроорганизмам. Доказано участие нормофлоры в обменных процессах организма, а также в формировании иммунобиологической реактивности организма. В результате антигенной стимуляции нормофлорой иммунной системы в организме человека создаётся и поддерживается общий пул иммуноглобулинов [8]. Другая важная функция нормофлоры – участие в поддержании колонизационной резистентности, под которой подразумевается совокупность механизмов, придающих стабильность нормофлоре и предотвращающих заселение организма-хозяина патогенными микробами [1, 29]. В случае снижения колонизационной резистентности увеличивается число и расширяется спектр потенциально па- ДИСБАКТЕРИОЗЫ КИШЕЧНИКА тогенных микроорганизмов, их переход через стенку кишки, что может сопровождаться возникновением эндогенной инфекции или суперинфекции. Нормофлора пищеварительного тракта играет важную роль в защите организма от токсических воздействий экзогенных и эндогенных субстратов и метаболитов. Она защищает макроорганизм от токсичных соединений, не только поступающих в организм с пищей, водой, воздухом, но и образующихся внутри него. Это первое звено в каскаде защитных реакций организма на повреждающие воздействия [17]. Слой: слизь – IgA – нормофлора, занимает все выпуклости, образуемые энтероцитами, и защищает слизистую оболочку от дегидратации макромолекул, физической и химической агрессии, а также от атак микроорганизмов, бактериальных токсинов, паразитов. В процессе жизнедеятельности нормофлоры выделяются органические кислоты: молочная, уксусная, муравьиная, пропионовая, масляная. Это способствует подкислению химуса и препятствует размножению патогенных и условно-патогенных бактерий в кишечнике. Кроме того, синтезируемые кишечной нормофлорой различные антибиотические вещества (колицины, лактолин, стрептоцин, низин, лизоцим и др.) непосредственно оказывают бактерицидное действие на болезнетворные микроорганизмы. Препятствуя пролиферации патогенных, гнилостных и газообразующих бактерий, нормофлора кишечника тем самым предупреждает синтез аммиака, токсических аминов, фенола, двуокиси серы, крезола и других токсических продуктов жизнедеятельности [24, 28]. Нормофлора принимает активное участие в процессах пищеварения. Нерасщеплённые в тонком кишечнике белки, жиры, углеводы под воздействием нормофлоры толстого кишечника подвергаются ферментативному расщеплению. Образующиеся при этом продукты легко всасываются кишечной стенкой и являются полноценным пластическим и энергетическим материалом для обмена веществ организма. Образующиеся при бактериальном гидролизе конечные продукты распада белков и аминокислот (индол, скатол, фенол) активизируют кишечную перистальтику. Нормофлора кишечника инактивирует энтерокиназу и щелочную фосфатазу. Многие кишечные микроорганизмы (в первую очередь лактобактерии и бифидобактерии) продуцируют высокоактивную лактазу [26, 27] и, следовательно, ответственны за ферментацию поступающей с пищей лактозы, причём не только в толстом, но и в тонком кишечнике. Нормофлора принимает участие в процессах жирового и пигментного обмена. Под действием нормофлоры толстого кишечника прямой билирубин трансформируется в уробилиноген. Нормофлора активно участвует в обмене холина, желчных и жирных кислот. Образовавшиеся продукты бактериальной ферментации нормализуют калообразование и эвакуацию кишечного содержимого [18]. Отмечено благоприятное влияние кишечной нормофлоры на процессы всасывания и метаболизма кальция, железа, витаминов групп D и E, поступающих в организм с пищей. Нормофлора тормозит процессы декарбоксилирования пищевого гистидина, уменьшая тем самым синтез гистамина, а, следовательно, снижает аллергический потенциал энтерального питания для детского организма [14]. При обследовании 1352 детей с различными аллергодерматозами выявлено, что нарушения кишечной микрофлоры отмечались у 92,8 % детей, при этом более выраженные отклонения в составе биоценоза соответствовали более тяжёлому течению аллергодерма- Трудный пациент № 11, ТОМ 6, 2008 Значение кишечной микрофлоры для здоровья человека. Роль пробиотиков и пребиотиков для коррекции и профилактики нарушений микробиоценоза 39 тоза, это связывается с ускоренным проникновением пищевых и микробных антигенов в кровь и сенсибилизацией организма [15]. Благодаря нормофлоре происходит эндогенный синтез многих витаминов (В1, В2, В5, В6, В12, РР, К, С, Н). Исследования на безмикробных животных продемонстрировали, что присутствующие в организме хозяина микроорганизмы способны синтезировать разнообразные витамины в значительных количествах, достаточных для обеспечения не только их собственных потребностей, но и для нужд хозяина. Важная роль отводится нормофлоре кишечника и в синтезе незаменимых аминокислот. Нормофлора, заключённая в высокогидратированный экзополисахаридно-муциновый матрикс (биопленку), как перчатка покрывает кожу и слизистые оболочки. Биопленка регулирует взаимоотношения между макроорганизмом и окружающей средой. Биоценозы хозяина являются его составной частью, своеобразным экстракорпоральным органом [17]. Суммируя приведённые данные о значении аутофлоры, можно сделать выводы, что полезные бактерии в составе биопленки на слизистой оболочке кишечника выполняют: • барьерную функцию – нейтрализация различных токсинов и аллергенов; • ферментативную функцию – выработка значительного количества пищеварительных ферментов и, прежде всего, лактазы; • обеспечение нормальной моторики ЖКТ; • участие в обмене веществ; • участие в иммунных реакциях организма, стимулирование защитных механизмов и конкуренция с патогенными и условно-патогенными микроорганизмами. Нормальная микробная флора с её специфическими функциями определяет биоценоз кишечника и экологическое равновесие. Нарушения микроэкологии кишечника получили название дисбактериоз или дисбиоз. В современных условиях под дисбактериозом кишечника понимают нарушение динамического равновесия в качественном и/или количественном составе нормальной аутофлоры кишечника, сопровождающееся нарушением его функции с возникновением клинических проявлений [12]. Нарушения микроэкологии кишечника могут приводить к функциональным нарушениям ЖКТ: явления диспепсии, болевой абдоминальный синдром, нарушения стула, ферментопатии, в т. ч. лактазная недостаточность, мальабсорбция. Также могут возникать аллергические проблемы – атопический дерматит, экзема; нарушения различных видов метаболизма, возникновение дефицита витаминов, микроэлементов; снижение иммунологического статуса, что может привести к появлению необратимых процессов в органах и системах. Таким образом, дисбактериоз кишечника, хотя сам не является нозологической единицей, может быть серьёзной предпосылкой для развития различных заболеваний. В зависимости от характера нарушений биоценоза можно выделить два основных типа дисбактериоза кишечника: 1) со снижением количества облигатных (полезных) бактерий (бифидо-, лактобактерии и кишечная палочка с нормальной ферментативной активностью); 2) с повышением количества или процентного соотношения условнопатогенных микроорганизмов (лактозонегативных энтеробактерий, гемолизирующей кишечной палочки, золотистого стафилококка, грибов и т. д.). Может быть у одного пациента сочетание обоих типов. Встречается также латентный дисбактери- Информация о препарате ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ Восстанавливает микрофлору кишечника, стимулирует синтез эпителиальных клеток кишечной стенки, нормализует pH и водно-электролитный баланс в просвете кишечника, восстанавливает синтез витаминов группы В и К, усиливает местный иммунитет. ПОКАЗАНИЯ Нарушения физиологической флоры тонкого и толстого кишечника (во время и после лечения антибиотиками или сульфаниламидами, лучевой терапии); синдром недостаточности пищеварения, диспепсия, диарея, метеоризм, запор, гастроэнтерит, колит, гипо- и анацидные состояния (в т. ч. при беременности); энтерогенные заболевания ХИЛАК ФОРТЕ (Германия, ratiopharm) Капли 30 и 100 мл желчного пузыря и печени; аллергические кожные болезни (крапивница, экзема), долечивание реконвалесцентов сальмонеллеза (в т. ч. детей грудного возраста). СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ Внутрь, до или во время еды, с небольшим количеством жидкости, три раза в сутки. Взрослым – по 40–60 капель на один прием, детям – по 20–40 капель; детям грудного возраста – по 15–30 капель. После улучшения состояния суточную дозу можно уменьшить в два раза. Разделы: Противопоказания, Побочные действия, Взаимодействие, Меры предосторожности – см. в инструкции по применению препарата. ДИСБАКТЕРИОЗЫ КИШЕЧНИКА восстановлением нарушенного биоценоза толстой кишки [25]. Пробиотики также обладают иммуномодулирующей активностью за счёт: изменения иммуногенности чужеродных белков путём протеолиза; снижения секреции медиаторов воспаления в кишечнике; снижения интестинальной проницаемости для различных антигенов; направления антигена к пейеровым бляшкам [16]. Сравнительные исследования по использованию бактерийных препаратов у больных различными острыми кишечными инфекциями показали целесообразность коротких курсов при лёгком и среднетяжёлом течении заболеваний. При лечении нужно учитывать имеющиеся изменения в микрофлоре кишечника [13]. Использование препаратов, содержащих живые бактерии, приводит к существенному улучшению самочувствия пациентов, страдающих проявлениями диспепсии (метеоризм, боли в животе, лактазная недостаточность, синдром раздражённого кишечника). Улучшается усвоение молока. Побочных действий не отмечается [22]. Было отмечено, что пробиотические препараты обладают сильным, но мягким иммуномодулирующим действием [4]. Дозы и длительность приёма пробиотиков зависят от вида и степени дисбактериоза. Возможно проведение лечебных или поддерживающих курсов. Большинство пробиотиков дают натощак (за 30 мин до приёма пищи), некоторые можно давать непосредственно перед приёмом пищи или смешивать с пищей. Пребиотики живых бактерий не содержат, но при этом благоприятно влияют на состояние микробной флоры ЖКТ, улучшая жизнедеятельность полезных бактерий и создавая для них максимально комфортные условия. Одним из препаратов, обладающих пребиотическими свойствами, является Хилак форте (MERCKLE GmbH, ratiopharm, Германия). Хилак форте не содержит живых бактерий, т. е. не является пробиотическим препаратом, но содержит метаболиты аутофлоры, обладающие высокой биологической активностью. В препарате содержится стерильный концентрат продуктов обмена сахаролитических (L. acidophilus, L. helveticus и E. faecalis) и протеолитических (E. coli) представителей микрофлоры, содержащий короткоцепочечные жирные кислоты. Дополнительно в состав препарата входят биосинтетическая молочная, фосфорная и лимонная кислоты, сорбат калия, сбалансированный комплекс буферных солей (кислый фосфорнокислый натрий и калий), лактоза и ряд аминокислот. Биологическая активность 1 мл препарата Хилак форте соответствует активности примерно 100 миллиардов (1010–1011) живых микроорганизмов [2]. При этом Хилак форте не является классическим пребиотиком, что подразумевает наличие неперевариваемых ингредиентов пищи, способствую- Трудный пациент № 11, ТОМ 6, 2008 оз, когда по анализам выраженных отклонений нет, но функциональная активность полезных бактерий резко снижена, соответственно нарушена функция ЖКТ [7]. Применительно к дисбактериозу термин «лечение» используется, когда идет речь о восстановлении нарушенных функций макроорганизма, а термин «коррекция» используется, когда идет речь о восстановлении нормальных лабораторных показателей (в т. ч. показателей микробиоценоза кишечника). Понятия «лечение» и «коррекция» можно объединить в более широкое понятие «терапия». При составлении лечебной программы нужно учитывать возможные факторы, приводящие к изменению микрофлоры кишечника. При этом используют целый комплекс мер, направленных на формирование эубиоза: восстановление нормофлоры толстой кишки; улучшение кишечного пищеварения и всасывания, восстановление нарушенной моторики кишечника; стимулирование реактивности организма. Для коррекции микроэкологических нарушений применяются препараты и биологически-активные добавки, относящиеся к разным фармакологическим группам, в т. ч. ферментные средства, кишечные антисептики, бактериофаги, иммуномодуляторы. Но наиболее активно используются про- и пребиотики. Пробиотики – препараты, содержащие живые бактерии – представители нормальной кишечной микрофлоры человека. Пребиотики, в отличие от пробиотиков, живых бактерий не содержат, но при этом обладают свойствами благоприятно влиять на состояние микробиоценоза, улучшая жизнедеятельность полезных бактерий и создавая для них максимально комфортные условия [2]. Пробиотики (эубиотики) – препараты живых бактерий нормофлоры кишечника – используют при коррекции дисбактериоза кишечника с дефицитом этих микробов [3]. Эта группа препаратов наиболее востребована при коррекции дисбактериоза как I, так и II типа. Другим показанием к применению данной группы препаратов служат ситуации, требующие поддержания биоценоза при различных неблагоприятных факторах: кишечные или респираторные инфекции, применение антибактериальных препаратов, вакцинация, прорезывание зубов и др. Пробиотики на основе живых микроорганизмов – представителей нормофлоры – широко используют в качестве пищевых добавок, а также в йогуртах и других молочных продуктах. Микроорганизмы, входящие в состав пробиотиков, не патогенны, не токсичны, содержатся в достаточном количестве, сохраняют жизнеспособность при прохождении через ЖКТ и при хранении [5, 11, 19]. Клинический эффект пробиотиков обусловлен стабилизацией мукозного барьера кишечника, ослаблением в нём воспалительных процессов, 41 ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ Трудный пациент № 11, ТОМ 6, 2008 42 щих избирательной стимуляции роста и/или метаболической активности одной или нескольких групп бактерий, обитающих в толстой кишке. В том – уникальность препарата, аналогов Хилак форте практически не имеет. Препарат регулирует равновесие кишечной микрофлоры, нормализует её состав. Благодаря содержанию продуктов обмена нормальной микрофлоры, Хилак форте способствует восстановлению нормальной микрофлоры кишечника биологическим путём и позволяет сохранить физиологические и биологические функции слизистой оболочки кишечника. Входящая в состав препарата биосинтетическая молочная кислота и её буферные соли восстанавливают нормальное значение кислотности в ЖКТ (независимо от того повышенная или пониженная кислотность у пациента). На фоне ускорения развития нормальных симбионтов кишечника под действием препарата нормализуется естественный синтез витаминов группы B и K. Содержащиеся в препарате короткоцепочечные летучие жирные кислоты обеспечивают восстановление повреждённой микрофлоры кишечника при инфекционных заболеваниях ЖКТ, стимулируют регенерацию эпителиальных клеток кишечной стенки, восстанавливают нарушенный водно-электролитный баланс в просвете кишки [10]. Хилак форте выпускается в виде капель для приёма внутрь во флаконах по 30 мл и 100 мл. Рекомендуемый режим дозирования: в первые дни лечения взрослым препарат назначают по 40–60 капель 3 раза в сутки; детям старше 1 года – по 20–40 капель 3 раза в сутки; детям грудного возраста – по 15–30 капель 3 раза в сутки. После улучшения состояния первоначальная суточная доза Хилак форте может быть уменьшена наполовину. Принимают внутрь до или во время приёма пищи в небольшом количестве жидкости, исключая молоко. Показаниями для применения Хилак форте являются: • нарушения физиологической флоры тонкого и толстого кишечника во время и после лечения антибиотиками, сульфаниламидами, лучевой терапии; • синдром недостаточности пищеварения, диспепсии; • диарея, метеоризм, запоры; • гастроэнтерит, колит; • гипо- и анацидные состояния (в т. ч. при беременности); • энтерогенные заболевания желчного пузыря и печени; • кожные болезни аллергического генеза, в частности, экзема, крапивница (в составе комбинированной терапии); • долечивание реконвалесцентов сальмонеллёза (в т. ч. детей грудного возраста). Литература 1. Бондаренко В.М., Воробьев А.А. Дисбиозы и препараты с пробиотической функцией // Журн. микробиол. 2004; 1: 84–92. 2. Бондаренко В.М., Грачева Н.М. Препараты пробиотики, пребиотики и синбиотики в терапии и профилактике кишечных дисбактериозов // Фарматека. 2003; 7: 56–63. 3. Грачева Н.М., Ющук Н.Д., Чупринина Р.П. и др.//Дисбактериозы кишечника, причины возникновения, диагностика, применение бактерийных биологических препаратов. Пособие для врачей и студентов. М.: 1999; 44. 4. Иммуномодулирующее действие эубиотиков / Т. К. Лопатина, М. С. Бляхер, В. Н. Николаенко и др. // Вестн. Рос. акад. наук. 1997; 3: 30–34. 5. Каширская Н. Ю. Значение пробиотиков и пребиотиков в регуляции кишечной микрофлоры // РМЖ. 2000; 13/14: 572–576. 6. Копанев Ю.А., Алешкин В.А. Дисбактериоз кишечника и дисбиотические реакции у детей // Педиатрия. Журнал имени Г.Н. Сперанского. 2002; 6: 100–103. 7. Копанев Ю.А., Соколов А.Л. Дисбактериоз у детей. М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2008; 128. 8. Куваева И.Б., Ладодо К.С. Микроэкологические и иммунные нарушения у детей : Диетическая коррекция. М.: Медицина, 1991; 240. 9. Коршунов В.М., Иванова Н.П., Кафарская Л.И. и др. Нормальная микрофлора кишечника, дисбактериозы и их лечение : метод. разработки. М.; 1994; 3–8. 10. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. М.: АстраФармСервис, 2004; 919–920. 11. Онищенко Г.Г., Алешкин В.А., Афанасьев С.С., Поспелова В.В. Иммунобиологические препараты и перспективы их применения в инфектологии. М.: 2002; 608. 12. Отраслевой стандарт 91500.11.0004–2003 «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника». 13. Грачева Н.М., Поспелова В.В., Гаврилов А.Ф. и др. Применение бактерийных биопрепаратов у больных с острыми кишечными инфекциями / // Медицинские аспекты микробной экологии. М.: 1991; 183–191. 14. Коровина Н.А., Вихирева З.Н., Захарова И.Н., Заплатников А.Л. Профилактика и коррекция нарушений микробиоценоза кишечника у детей раннего возраста. М.: 1995; 31. 15. Смирнова Г.И. Аллергодерматозы у детей: автореф. дис. … д-ра мед. наук. М.: 1997; 46. 16. Хавкин А. И. Микробиоценоз кишечника и иммунитет // РМЖ. 2003; 3: 3–7. 17. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. Том 1: Микрофлора человека и животных и её функции. М.: Издательство ГРАНТЪ, 1998; 288. 18. Borriello S.P. Microbial flora of the Gastrointestinal tract. Microbial Metabolism in the Digestive Tract / Ed. M.J. Hill. N.Y.: Acad. Press, 1986; 1–16. 19. Fuller R., Gibson G.R. Probiotics and prebiotics: microflora management for improved gut health // Clin Microbiol Infect. 1998; 4: 477–480. 20. Gianfrilli P.M. Normal intestinal flora in children and their changes in pathological conditions // Ann. Ist Super Sanita. 1986; 22: 3: 783–789. 21. Ozawa IA., Ohnishi N., Tazume S. et al. Intestinal bacterial flora and host defense mechanisms // Tokai J. exp. clin. Med. 1986; 11: Suppl: 65–79. 22. Kocian J. Lactobacilli in the treatment of dyspepsia due to dysmicrobia of various causes // Vnitr Lek. 1994 Feb; 40: 2: 79–83. 23. Perdigon G.,Fuller R.,Raya R. Lactic acid bacteria and their effect on the immune system // Curr. Issues Intest. Microbiol. 2001; 2: 1: 27–42. 24. Ross L.F., Shaffer G.P. Fermentation of Carbohydrates under Aerobic and Anaerobic Conditions by Intestinal flora from Infants // J Clin. Microbiol. 1989; 27: 11: 2529–2534. 25. Salminen S., Isolauri E., Salminen E. Clinical uses of probiotics for stabilizing the gut mucosal barrier: successuful strains and future challenges // Antonie van Leeuwenhoek. 1996; 70: 2–4. 26. Shah N.P. Probiotic bacteria: selective enumeration and survival in dairy foods. // J Dairy Sci. 2000; 83: 4: 894–907. 27. Tannock G.W. The bifidobacterial and lactobacillus microflora of humans // Clin. Rev. Allergy Immunol. 2002; 22: 3: 231–253. 28. Schepach W. et al. The contribution of the large intestine to blood acetate in man // Clin. Sci. 1991; 80: 2: 177–182. 29. Van der Waaij D. Evidence of the immunoregulation of the composition of intestinal microflora and its practical consequences // Europ. J. clin. Microbiol. Infect. Dis. 1988; 7: 103–106. Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии, Москва 1 Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова РАМН, 2 В 1948 г. бактериологом Irwin C. Gunsalus при исследовании аэробных бактерий было отмечено прекращение их роста в отсутствии некого соединения, которое вначале получило название пируват оксидантного фактора, а позднее, в 1951 г., после выделения в кристаллическом виде из экстракта говяжьей печени американским биохимиком Lester Reed с группой учёных, и расшифровки его химической структуры (в 1952 г.) – альфа-липоевой (α-ЛК) или тиоктовой кислоты [19]. Основная функция липоевой кислоты (ЛК) – прямое участие в углеводном обмене, а именно, в аэробном метаболизме продукта гликолиза – пирувата. ЛК является коферментом в окислительном декарбоксилировании пировиноградной кислоты до ацетил-КоА и α-кетоглутаровой до сукцинил-КоА (в цикле Кребса) [27]. Облегчая, таким образом, превращение молочной кислоты в пировиноградную с последующим декарбоксилированием последней, α-ЛК способствует ликвидации метаболического ацидоза. Липоевая кислота играет важную роль в липидном обмене. α-ЛК обладает положительным липотропным действием, облегчая перенос ацетата и жирных кислот из цитозоля в матрикс митохондрий для последующего окисления за счёт повышения выработки ко-энзима А (КоА) [31]. ЛК сдвигает спектр липидов крови в сторону ненасыщенных жирных кислот, понижает содержание холестерина и насыщенных жирных кислот в крови, предотвращая развитие атеросклероза. Кроме этого, ЛК мобилизует жир из жирового депо организма с последующей его утилизацией в энергетическом обмене. Усиливает усвоение аминокислоты глицин, синтез глюкозы и белка в печени. Липоевая кислота может существовать в окисленной (-S-S-) и восстановленной (SH-)-формах, благодаря чему реализуются её коферментные и антиоксидантные функции (рисунок). Восстановленная форма, дигидролипоевая кислота (ДГЛК) служит донором электронов для восстановления других антиоксидантов (витамина С, витамина Е и глутатиона), а в условиях массивного окисления мембран ДГЛК осуществляет рецикл витамина Е при его истощении. Альфа-липоевая кисРисунок. Окисленная и восстановленная формы липоевой кислоты АНТИОКСИДАНТНАЯ ТЕРАПИЯ Т.И. Карлович1, Л.Ю. Ильченко2 лота повышает интра- и экстрацеллюлярный уровни глутатиона в Т-клеточных культурах, эритроцитах человека, глиальных клетках и лимфоцитах периферической крови [10]. Пероральный приём α-ЛК в дозе 150 мг/кг/сут в течение восьми недель значительно повышает уровни глутатиона в крови и печени крыс [12]. Такой эффект наблюдается за счёт синтеза глутатиона, а не только за счёт уменьшения его окисления. α-ЛК через восстановление в ДГЛК обеспечивает постоянное уменьшение содержания внеклеточного цистина и повышение внутриклеточного цистеина, являющегося составной частью глутатитона [15]. Дигидролипоат вызывает также снижение внутриклеточной концентрации Fe2+, предотвращая его участие в ПОЛ. α-ЛК и ДГЛК захватывают свободные радикалы: эффективно нейтрализуют пероксильный и гидроксильный радикалы, а также радикал кислорода. Более того, альфа-липоевая кислота образует комплексы с марганцем, цинком, кадмием, свинцом, кобальтом, никелем и железом, выводит из тканей ртуть, медь и мышьяк [9, 20]. Все вышеперечисленные реакции лежат в основе протективного действия дигидролипоевой кислоты и обеспечивают её лечебный эффект. Клиническое применение альфа-липоевой кислоты Первое сообщение о терапевтическом применении липоевой кислоты сделал Coralussou Rauch на Международном симпозиуме по тиоктовой кислоте в Токио в 1955 году. Отмечен положительный эффект препарата в лечении заболеваний печени, печёночной комы, некоторых интоксикаций, в т. ч. алкогольной. В конце шестидесятых и в семидесятые годы проводились исследования, в которых α-ЛК в виде внутривенных инъекций успешно применяли для лечения повреждений печени при отравлении грибами [25]. В последние два десятилетия прошлого столетия наблюдался повышенный интерес к свойствам α-ЛК. Было показано, что окислительно-восстановительная пара α-ЛК/ДГЛК препятствует размножению вирусов [24], останавливает развитие катаракты [16], защищает почки от повреждения аминогликозидами [23], препятствует гибели тимоцитов и стимулирует образование Т-хелперов [20]. Кроме того, было показано, что α-ЛК уменьшает токсическое действие химиотерапевтических препаратов, применяемых при лечении рака, и защищает костный мозг от свободнорадикального повреждения при облучении [22]. В других исследованиях было продемонстрировано благоприятное действие α-ЛК при сахарном диабете и синдроме Х, что обусловлено усилением утилизации глюкозы и значительным снижением резистентности к инсулину [9]. Эффективность применения α-липоевой кислоты в лечении диабетической периферической нейропатии подтверждено рандомизированными двойными слепыми плацебо-контролируемыми испытаниями, такими как ORPIL («ORal PILot», 1999 г.) и SYDNEY (SYmptomatic Diabetic NEuropathY trial, 2003 г.). [2, 26]. В настоящее время выпускаются несколько препаратов, содержащих липоевую кислоту и различные её соли (этилендиаминовую, трометамоловую, меглюминовую). Использование солей тиоктовой кислоты в растворах для в/в введения (имеющих нейтральную реакцию) позволяет уменьшить выраженность побочных явлений. В настоящее время появилась новая форма препарата – Тиоктацид БВ (таблетки 600 мг), основной особенностью которого является быстрое всасывание из желудочно-кишечного тракта. Пик его Трудный пациент № 11, ТОМ 6, 2008 Альфа-липоевая кислота в гепатологии 43 ГЕПАТОЛОГИЯ концентрации в плазме достигается через 25 минут после перорального приёма, что сопоставимо с внутривенным введением. Побочные эффекты при применении Тиоктацида БВ, как правило, отсутствуют; в редких случаях отмечаются аллергические реакции, диспепсические расстройства (тошнота, рвота), проходящие при снижении дозы или отмене препарата [30]. Применение альфа-липоевой кислоты при заболеваниях печени Применение α-ЛК при заболеваниях печени началось в 50–60-е годы прошлого столетия [14, 18]. В России первыми о применении липоевой кислоты у больных хроническими диффузными заболеваниями печени сообщили А.С. Логинов и В.Е. Анисимов [29]. Основными биологическими свойствами α-ЛК, обусловливающими её применение в гепатологии являются: • декарбоксилирование α-кетокислот (энергообеспечение клетки и профилактика развития кетоацидоза); • снижение концентрации жирных кислот, общего холестерина и его эфиров в плазме; • антиоксидантный эффект (связывание свободных радикалов, свободного тканевого железа, восстановление глутатиона); • подавление синтеза оксида азота гепатоцитами (профилактика и купирование реологических расстройств и сосудистых нарушений); • радиопротекторное действие. Использование альфа-липоевой кислоты при токсических заболеваниях печени Токсические поражения печени могут быть вызваны лекарствами, алкоголем, ядами, металлами и пр. Благодаря свойствам липоевой кислоты восстанавливать запасы глутатиона, предотвращать повреждение митохондрий, высвобождение цитохрома и гибель клеток, обусловленную воздействием фактора некроза опухоли (TNF-α), назначение α-липоевой кислоты патогенетически обосновано при лечении токсических заболеваний печени. Наблюдение за мышами с экспериментально вызванным системным воспалением выявило снижение активности таких антиоксидантов, как супероксиддисмутаза, каталаза, глутатион, глутатионпероксидаза и АТФ-аза, в группе не леченных животных и практически нормальную их активность Трудный пациент № 11, ТОМ 6, 2008 Информация о препарате 44 ПОКАЗАНИЯ Лечение симптомов периферической (сенсорно-моторной) диабетической полинейропатии. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ Повышенная чувствительность к тиоктовой кислоте или другим компонентам препарата. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ Рекомендуется принимать одну таблетку Тиоктацида БВ (эквивалентную 600 мг тиоктовой кислоты) один раз в день. Препарат принимают натощак за 30 минут до завтрака, не разжевывая и запивая достаточным количеством воды. Суточная доза в начале лечения при выраженных нарушениях чувствительности при тяжёлой диабетической полинейропатии составляет одну ампулу Тиоктацида 600Т (что соответствует 600 мл тиоктовой кислоты) в течение 2–4 недель. В дальнейшем может быть назначено по 300 мг тиоктовой кислоты в день. Внутривенное введение препарата следует проводить медленно (не у мышей, получавших альфа-липоевую кислоту [11]. В то же время нуклеарный фактор каппа B p65 (NFkappaB) определялся в коре мозга и в ткани печени в группе мышей, леченных α-ЛК. Предварительное назначение липоевой кислоты в дозе 75 мг/кг/сутки за 24 часа до в/в введения адриамицина крысам в эксперименте восстанавливало клеточную активность и, таким образом, значительно уменьшало гепатотоксичность адриамицина [15]. В другом наблюдении α-ЛК в дозе 100 мг/кг при пероральном применении предотвращала гибель крыс от смертельных доз ацетаминофена [1]. В случае повреждения печени медью, альфа-липоевая кислота связывает Cu2+ в липопротеинах, ингибируя Cu-индуцированную пероксидацию липопротеинов низкой плотности [15]. α-ЛК также связывает Fe2+, вытесняя белок или витамин С. Кадмий, мышьяк и ртуть имеют схожие механизмы повреждения клеток: ингибирование митохондриальных ферментов, подавление синтеза белка и продукции свободных радикалов. Все три металла имеют сильный аффинитет к сульфгидрил-содержащим лигандам, таким как α-ЛК и глутатион, значительно снижая уровень последнего. Назначение α-ЛК приводит к значительному изменению распределения этих металлов в ткани печени, повышая жизнеспособность клеток [15]. Индуцированные алкоголем поражения печени включают гепатоз, стеатогепатит, острый и хронический гепатит, цирроз печени. Повреждающее действие алкоголя на печень опосредуется различными механизмами, но все они, в конечном итоге, приводят к образованию огромного количества свободных радикалов, индуцирующих перекисное окисление липидов клеточных мембран. Механизм защитного действия α-ЛК при алкогольных поражениях печени связан со снижением концентрации токсических продуктов метаболизма этанола, увеличением соотношения НАДН/НАД, снижением пероксидации липидов, повышением синтеза глутатиона, приводящим к преобладанию активности антиоксидантных систем над процессами свободнорадикального окисления. В клинических испытаниях, особенно интенсивно проводившихся в последние десятилетия прошлого века, использовались низкие дозы α-ЛК – не более 300 мг в сутки. Однако даже в этих дозировках была показана эффективность α-ЛК на всех ТИОКТАЦИД БВ, ТИОКТАЦИД 600® Т (ПЛИВА, Хрватска д. о. о.) Тиоктовая кислота Таблетки п. о. 600 мг, Раствор для в/в введения 24 мл быстрее 50 мг тиоктовой кислоты, т. е. 2 мл раствора Тиоктацида 600Т в минуту). Кроме того, возможно внутривенное введение неразбавленного раствора с помощью шприца для инъекций и перфузора. В этом случае время введения должно составлять не менее 12 минут. Из-за чувствительности активного вещества к свету ампулы следует вынимать из картонной упаковки лишь непосредственно перед применением. Рекомендации по проведению инфузий Тиоктацид 600Т может применяться в виде инфузий в изотоническом растворе хлорида натрия (разбавленным до 100–250 мл) в течение 30 минут. Инфузионный раствор следует беречь от света. Раствор для инъекций, защищённый от света, годен в течение 6 часов. В виде растворителя для инфузионного раствора Тиоктацида 600Т применять только изотонический раствор хлорида натрия. Разделы: Побочные действия, Взаимодействие, Передозировка, Меры предосторожности – см. в инструкции по применению препарата. стадиях алкогольной болезни печени. В настоящее время доказана безопасность более высоких доз альфа-липоевой кислоты – до 1200 мг в сутки. Клиническое наблюдение 61 пациента алкогольным гепатитом (АГ), проведённое Ю.А. Кравчуком и соавт. показали эффективность применения α-ЛК (600 мг/сут) в комбинированной терапии АГ, проявляющуюся снижением выраженности жировой дистрофии гепатоцитов и индекса гистологической активности процесса [13]. Альфа-липоевая кислота в лечении хронических вирусных гепатитов Применение α-ЛК может быть рассмотрено как препарат «первой линии» в составе комбинированной противовирусной терапии (препараты α-ИФН + рибавирин при хроническом гепатите С – ХГ С); и с аналогами нуклеазидов – при хроническом гепатите В), а также в комбинации с гепатопротекторами в случае противопоказаний или неэффективности противовирусной терапии. Заслуживает внимание клиническое исследование, проведённое в Израиле, показавшее высокую эффективность антиоксидантов в монотерапии ХГ С [17]. Пятьдесят больных ХГ С получали ряд антиоксидантов per os ежедневно (глицирризин, силимарин, аскорбиновая кислота, альфа-липоевая кислота, L-глутатион и альфа-токоферол), а также глицирризин, аскорбиновую кислоту, L-глутатион и В-комплекс в/в два раза в неделю в течение 20 недель. Нормализация активности аминотрансфераз отмечалась у 44 % пациентов, снижение вирусной нагрузки более чем на один логарифм – у 25 %, улучшение гистологической картины (уменьшение ИГА более чем на 2 балла) – у 36,1 % больных. Применение альфа-липоевой кислоты при циррозах печени Было доказано, что липоевая кислота, снижая содержание аммиака в крови, уменьшает проявления печёночной энцефалопатии у больных с гипераммониемией, обусловленной прямым портокавальным анастомозом. Положительный терапевтический эффект отмечен на 4–11-й день приёма липоевой кислоты в дозе 600 мг/сут. Благодаря липофильным свойствам α-ЛК может легко проникать через гематоэнцефалический барьер и нейтрализовать продукты перекисного окисления липидов в центральной нервной системе. В экспериментах на животных было показано, что α-ЛК и ДГЛК предотвращают гибель нейронов при экспериментальной ишемии и последующей реперфузии. Это объясняется тем, что α-ЛК значительно повышает концентрацию глутатиона в нервной ткани, тем самым, защищая нейроны от токсичных перекисей. При инфекционном и токсическом поражении печени α-липоевая кислота подавляет синтез NO гепатоцитами, что спобствует улучшению периферического кровообращения [28]. Применение α-ЛК при неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) НАЖБП включает стеатоз печени, неалкогольный стеатогепатит, цирроз печени. Несмотря на различные этиологические факторы при НАЖБП, печёночная клетка «отвечает» на поражающие факторы однотипно. Вначале это мелкокапельный стеатоз или жировая дегенерация гепатоцитов, затем воспалительная инфильтрация и фиброз. При морфологическом исследовании ткани печени наблюдаются жировые депозиты, представленные в начале мелкими каплями жира (мелкокапельный стеатоз). Последние постепенно увеличиваются в размерах (среднекапельный стеатоз), сливаются и заполняют всю цитоплазму гепатоцита, нарушая ГЕПАТОЛОГИЯ цитоплазматическую структуру и смещая ядро на периферию клетки (крупнокапельный стеатоз). При разрыве мембран гепатоцитов происходит слияние нескольких жировых капель с образованием жировых кист. В дальнейшем наблюдаются некрозы гепатоцитов и воспалительно-клеточная инфильтрация, как в портальных трактах, так и в дольках; перисинусоидальный фиброз. Липоевая кислота участвует в процессах окисления жирных кислот в митохондриях, что, помимо энергообеспечения клетки, уменьшает содержание в ней субстратов для синтеза триглицеридов и, тем самым, предупреждает развитие жировой дистрофии печени. НАЖБП часто сочетается с инсулинорезистентностью, сахарным диабетом и ожирением. Было показано, что альфа-липоевая кислота снижает накопление липидов в скелетных мышцах путём активации аденозин монофосфат протеинкиназы (AMPK). K.G. Park и соавт. [21] обнаружили, что α-ЛК уменьшает стеатоз печени и экспрессию регуляторно связывающего стерол протеина-1с (SREBP-1c). α-ЛК повышает фосфорилирование AMPK в печени и культуре печёночных клеток, ингибирует ДНК-связанную активность и транскрипционную активность протеина 1 и печёночного Х-рецептора. Таким образом α-ЛК предотвращает развитие и уменьшает проявления жировой болезни печени у больных с инсулинорезистентностью. Режим дозирования Трудный пациент № 11, ТОМ 6, 2008 Лечение начинают с в/в введения раствора тиоктовой кислоты или её соли (в среднем 600 мг в сутки) в течение 2–4 недель. В дальнейшем переходят на поддерживающую длительную терапию препаратом в виде таблеток. Внутрь назначают по 600 мг 1 раз/сут. Таблетки принимают натощак, за 30 мин до завтрака, не разжевывая и запивая достаточным количеством воды. Во время лечения необходимо строго воздерживаться от приёма алкоголя. Употребление алкоголя запрещается, так как под его воздействием снижается терапевтическая активность α-липоевой кислоты. Таким образом, альфа-липоевая кислота, являясь естественным антиоксидантом, оказывает влияние на клеточный метаболизм на различных уровнях. Высокая эффективность, хорошая переносимость, отсутствие или малая выраженность побочных эффектов являются факторами, определяющими её выбор в лечении больных с хроническими заболеваниями печени, сахарным диабетом, при различных интоксикациях, поражениях периферической нервной системы. 46 Литература 1. Abdel-Zaher A.O., Abdel-Hady R.H., Mahmoud M.M. et al. The potential protective role of alpha-lipoic acid against acetaminophen-induced hepatic and renal damage. Toxicology. 2008 Jan 20; 243(3): 261–70. 2. Ametov A., Barinov A., O Brien P. et al. The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved with alpha – lipolic acid: the SYDNEY trial. /Diabetes Care. 2003. Vol. 26. P. 770–776. 3. Anandakumar P.P., Malarkodi S.P., Sivaprasad T.R. et al. Antioxidant DLalpha lipoic acid as an attenuator of adriamycin induced hepatotoxicity in rat model. Indian J Exp Biol. 2007 Dec; 45(12): 1045–9. 4. Bauer A., Harrer T. et al. Alpha lipoic acid is an effective inhibitor of human immunodeficiency virus replication. Klin Wochenschr 1991: 69: 722–4. 5. Berger V. et al. Influence of thioctic acid on the chemotherapeutic efficacy of cytophosphamide and vincristin sulfate. Arzneim Forsh 1983: 33: 1286–8. 6. Bustamante J., Slater A. et al. Antioxidant inhibition of thymocyte apoptosis by dihydrolipoic acid. Free Radicals Biol Med 1995: 19: 339–49. 7. Estrada D. Ewart H. et al. Stimulation of glucose uptake by the natural coenzyme alfa-lipoic acid thioic acid. Diabetes 1996: 45: 1798–804. 8. Fuchs J., Schofer H. et al. Studies of lipoate effects on blood redox state in human immunodeficiency virus infected patients. Arzeium Forsch 1993: 43: 1359–62. 9. Gregus Z., Stein A. et al. Effects of lipoic acid on biliary excretion of glutatione and metals. Toxicol Appl Pharmacol 1992: 114: 88–96. 10. Han D., Haddelman G., Marcocci L. at al. Lipoic acid increases de novo synthesis of cellular glutathione by improving cystine utilization. Biofactors 1997; 6: 321–338. 11. Jesudason E.P., Masilamoni J.G., Jebaraj C.E. et al. Efficacy of DL-alpha lipoic acid against systemic inflammation-induced mice: antioxidant defense system. Mol Cell Biochem. 2008 Jun; 313(1–2): 113–23. 12. Khanna S., Atalay M., Laaksonen D.E. et al. Alpha-Lipoic acid supplementation: tissue glutathione homeostasis at rest and after exercise. J Appl Physiol 1999; 86: 1191–1196. 13. Kravchuk J.A, Mekhtiev S.N., Uspenskii J.P, et al. Device laboratory and postmortem parallels in alcoholic hepatitis during combined therapy using thioctic (alpha-lipoic) acid. Klin Med. 2004; 82(6): 55–7. 14. Loginov A.S., Isakova Z.S., Bakumenko M.S., Iutanova I.I. Treatment of chronic liver disease with lipoic acid. Klin Med (Mosk). 1967 Aug; 45(8): 58–61. 15. Lyn Patrick. Mercury toxicity and antioxidants: part I: role of glutathione and alpha-lipoic acid in the treatment of mercury toxicity. Alternative Medicine Review. 2002. Vol. 7. № 6. p. 456–471. 16. Maitra I., Serbinova E. et al. Alpha lipoic acid prevents butathione sulfoximineinduced cataract formation in newborn rats. Free Radicals Biol Med 1995: 18: 823–9. 17. Melhem A., Stern M., Shibolet O. et al. Treatment of chronic hepatitis C virus infection via antioxidants: results of a phase I clinical trial. J Clin Gastroenterol. 2005 Sep; 39(8): 737–42. 18. Möller E., Brinkmann W., Weber O. Treatment of chronic liver diseases with thioctic acid. Med Klin. 1967 Mar 10; 62(10): 380–4. 19. O'Kane D.J., Gunsalus I.C. Pyruvic acid metabolism: a factor required for oxidation by streptococcus faecalis. J. Bacteriol. 1948; 56: 499–506. 20. Ou P., Tristschler H. et al. Thioctic (lipoic) acid: a therapeutic metalchelating antioxidant? Biochem Pharm 1995: 50: 123–6. 21. Park K.G., Min A.K., Koh E.H. et al. Alpha-lipoic acid decreases hepatic lipogenesis through adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK)-dependent and AMPK-independent pathways. Hepatology. 2008 Nov; 48(5): 1477–86. 22. Ramakrishnan N., Wolfe N., Catravas G. Radioprotection of hematopoietic tissues in mice by lipoic acid. Radiat Res 1992: 130: 360–5. 23. Sandhya P. et al. Role of DL alpha-lipoic acid in gentamycin-induced nephrotoxicity. Mol Cell Biochem 1995: 145: 11–7. 24. Scott B., Aruoma O. et al. Lipoic acid as antioxidants: A critical evaluation. Free Radicals Res 1994: 20: 119–33. 25. Zulik R., Kassay S. The role of thioctic acid in the treatment of Amanitia phylloides intoxication. In: Faulstich H. et al., Eds. Amanita toxins and poisoning. Baden-Baden: Witzstrock, 1980: 192–196. 26. Zyegler D., Reljanovic M., Mehnert H. et al. Alfa–Lipoic acid in the treatment of diabetic polyneuropathy in Germany current evidence front clinical trails. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1999; 107: 421–30. 27. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия. М.:Медицина. 1990. 528 с. 28. Козачок Н.Н., Селюк М.Н. Применение липоевой кислоты (берлитиона) в клинической практике // Мистецтво лікування. 2003. № 5. С. 75–77. 29. Подымова С.Д. Современные возможности клинического применения альфа-липоевой кислоты у больных хроническими заболеваниями печени. Фармацевтический вестник. 2005. № 11. С. 37–38. 30. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. – М.: АстраФармСервис, 2007. 1522 с. 31. Шульпекова Ю.О., Ивашкин В.Т. Применение тиоктовой кислоты в гастроэнтерологии. РМЖ 2000. Том 8. № 15 16. А.И. Салтанов, А.В. Снеговой Российский Онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина, Москва Прообразом энтерального питания (ЭП) считают документально подтверждённый факт использования египтянами 3 500 лет назад ректальных клизм (как часть ритуального голодания и с целью сохранения здоровья). Хотя первые описания орофарингеального или фарингеального питания относятся к XII веку, только в 1617 году Fabricius детально описал введение питательных смесей с помощью серебряной трубки, вставленной в пищевод больных со столбняком. Началом современного энтерального питания можно считать 1793 год, когда в Лондоне J. Hunter, хирург короля Георга III, применил для питания больного с «парализисом ягодичной мышцы» китовый ус, обернутый кожей угря, а в качестве смесей для энтерального зондового питания были использованы студни и яйца, взбитые с водой, сахаром или вином. Несмотря на более древнюю историю энтеральное питание, как научная проблема, было в значительной мере вытеснено парентеральным питанием (ПП). В 1944 году Арвид Вретлинд создал диализированный гидролизат белка Аминазол, лучший из гидролизатов того времени. Позже им создан раствор кристаллических аминокислот Вамин, а в 1957 году – жировая эмульсия (ЖЭ) Интралипид, до сих пор считающаяся «золотым стандартом». Однако опыт многолетнего применения ПП показал, что необходимо развивать и энтеральное питание ЭП как более физиологичное, менее дорогостоящее и лишённое многих побочных эффектов парентерального питания. Во многом это направление в нутрициологии опиралось на детально разработанную концепцию острой кишечной недостаточности и тесно связано с именем академика А.М. Уголева (1926–1991), открывшего в 1959–1960 гг. пристеночное пищеварение и создавшего теорию адекватного питания (1985). Разработка экспериментальной модели для исследования пищеварения в условиях, максимально приближённых к естественным, осуществлена Ю.М. Гальпериным (1923–1989) и его учениками, изучившими закономерности формирования химуса и гомеостатирования энтеральной среды, исследование закономерности флокулообразования и роли эндогенной фракции химуса в процессах пищеварения, определение роли слизистых наложений. Заслугами представителей школ А.М. Уголева и Ю.М. Гальперина является построение экспериментальных моделей различных нарушений питания и обоснование подходов к созданию искусственных лечебных сред. Значительна роль А.А. Покровского и его учеников в создании первых отечественных энпитов. ЛЕЧЕБНОЕ ПИТАНИЕ Интерес клиницистов к энтеральному питанию (главным образом – зондовому) стал существенно возрастать с начала с 80-х годов XX века. Этому способствовали исследования, подтвердившие в клинике современную концепцию о кишечнике как интегральной системе, несущей следующие функции: 1) эндокринную; 2) иммунную; 3) механическую; 4) метаболическую; 5) гомеостатическую; 6) барьерную. Одной из важных составляющих этих функций является целостность слизистой кишечника. Многочисленными исследователями показано, что основа тканевой массы тонкой кишки – это лимфоидная ткань. Примерно 20 % клеток в эпителии тонкой кишки приходится на лимфоциты. Число внутриэпителиальных лимфоцитов составляет в среднем 21 на 100 энтероцитов, поэтому тонкая кишка рассматривается как центральный орган В–иммунитета. Также в 1 мм3 ткани собственной мембраны слизистой тонкой кишки содержится около 430 тысяч плазматических клеток, т. е. тонкая кишка является источником иммуноглобулинов. В кишке находятся Т-лимфоциты и макрофаги, способные взаимодействовать с лимфоцитами, вырабатывать лизоцим, интерферон. Питание поддерживает нормальное функционирование слизистой кишечника, что препятствует проникновению бактерий, эндотоксинов и антигенов в организм. Считается, что это происходит, когда фагоциты захватывают бактерии, транспортируют их в ткани за пределами кишечника и, будучи не в состоянии их фагоцитировать, высвобождают бактерии. Применение антибактериальной терапии приводит к подавлению одного или нескольких видов бактерий и избыточному росту других, происходит изменение микрофлоры, чрезмерный бактериальный рост в кишечнике, с проникновением последних в лимфатические узлы. Таким образом, в ходе многочисленных экспериментальных и клинических исследований выяснилось, что ЭП необходимо отдавать предпочтение во всех случаях, когда оно не противопоказано. В частности, было доказано, что длительное прекращение поступления нутриентов в желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) неизбежно ведёт к дистрофии слизистой оболочки, замедляет моторно-эвакуаторную функцию, тормозит выработку гастроинтестинальных гормонов. Следует также учитывать, что тонкая кишка на 50 %, а толстая кишка на 80 % питается за счёт субстратов, находящихся в их просвете. При отсутствии субстрата в кишечнике нарушается регенерация эпителиоцитов слизистой оболочки, утрачивается барьерная функция. Длительное отсутствие энтерального приёма пищи ведёт к атрофии слизистой ЖКТ, снижению мезентериального и печёночного кровотока, образованию острых язв ЖКТ. ЭП способно поддерживать структурную целостность и многостороннюю функцию желудочно-кишечного тракта, обеспечивая сохранение барьера, отделяющего кишечную микрофлору от системной циркуляции. Очевидно, что существуют и защитные механизмы, активизирующиеся энтеральным питанием: 1) сопротивление колонизации; 2) механическая защита: кишечная перистальтика, выработка слизи, эпителиальная десквамация; 3) секреторные иммуноглобулины A, связываясь с бактериями, предотвращают развитие местного воспалительного ответа. Наблюдения и работы отечественных и зарубежных учёных доказали, что при кишечной недостаточности развивается истощение энтероцитов, меняется микрофлора и возникает ишемия стенки кишки, а поступающие питательные субстраты стимулируют рост и регенерацию клеточ- Трудный пациент № 11, ТОМ 6, 2008 Современные возможности энтерального питания полимерными и модульными смесями 47 НУТРИЦИОЛОГИЯ ных элементов слизистой оболочки за счёт непосредственного в неё поступления, активируют ферментативную активность пищеварительных соков, интестинальных гормонов и увеличивают мезентериальный кровоток. Все эти положения ещё раз доказывают то, что кишечник – это не только место гидролиза поступающих нутриентов, но и важный метаболический орган. Преимущества энтерального питания выражаются в поддержке так называемого «пищевого конвейера», а именно: • попадании нутриентов через систему воротной вены в печень, что поддерживает синтез белка и регуляцию обмена веществ в висцеральных органах и самой в печени; • поддержка биохимических процессов, протекающих в стенке кишечника, например, трансаминирование, исключаются при парентеральном питании; • в отличие от энтерального парентеральный путь алиментации может приводить к повышению объёма циркулирующий жидкости и соответственно увеличивать нагрузку на сердце, что сопровождается дополнительным расходом энергии. В настоящее время на российском рынке представлены разнообразные смеси для ЭП, содержащие все компоненты, обеспечивающие суточные потребности пациента в питательных веществах. Методики ЭП отличаются простотой в исполнении и доступностью не только для медицинских учреждений различного профиля, оснащённости и вместимости, но и в домашних и даже полевых условиях. Питательные смеси для ЭП подразделяют на несколько групп. Мономерные (глюкозо-солевые) смеси обеспечивают раннее восстановление функции тонкой кишки и поддержание водно-электролитного баланса организма. Мономерные смеси можно приготовить в аптеке. Элементные (химически точные) смеси обеспечивают питание больного в условиях выраженных метаболических нарушений (печёночная и почечная недостаточность, панкреатит, сахарный диабет. Трудный пациент № 11, ТОМ 6, 2008 Информация о препарате 48 СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА Соотношение растительного и молочного белка 50:50, отсутствие в составе глютена, сахарозы; жировой компонент смеси на 77 % представлен полиненасыщенными жирными кислотами (на 50 % такие как линолевая); углеводная часть представлена легкоусвояемыми углеводами, в основном олигосахаридами – декстринами (82 %) и дисахаридом мальтозой (15 %); наличие всех незаменимых макро- и микроэлементов (включая йод, железо, цинк, медь, фтор, хром, марганец, молибден, селен); наличие в составе всех 9 водорастворимых и 4 жирорастворимых витаминов. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ Лечебное питание является важным и неотъемлемым компонентом комплексной терапии любого заболевания как терапевтического, так и хирургического профиля. Общепризнанно, что рационально построенная диета для любого больного должна обеспечивать не только поддержание энергетических и пластических потребностей организма, но и быть самостоятельно воздействующим лечебным фактором. В частности, важно с помощью специально подобранного состава вводимых нутриентов обеспечить коррекцию определённых звеньев метаболизма, нарушенных в результате заболевания или патологического состояния. ПОКАЗАНИЯ Нарушения сознания и глотания, невозможность приёма обычной пищи. Непроходимость пищевода и желудка для твердой пищи (опухоли, Полуэлементные смеси содержат пептиды и аминокислоты, применяются при снижении толерантности к полимерным смесям. Стандартные полимерные смеси подразделяются на сухие (Берламин® Модуляр и др.), жидкие смеси, готовые к употреблению. Считаем полезным напомнить, что в некоторых клинических ситуациях более предпочтительными могут оказаться сухие полимерные смеси, так как разведение последних может быть различным – 0,25/0,5/0,75 ккал/мл, а это позволяет добиться более плавного повышения концентрации вводимой энтеральной смеси в том случае, когда это необходимо. Показания к назначению энтерального питания нашли отражение в современных руководствах по нутрициологии, в частности, В.М. Луфта (2003): • Быстрая и прогрессирующая потеря массы тела вследствие имеющегося заболевания, составляющая: • 5 % и более за 1 неделю; • 10 % и более за 1 месяц; • 20 % и более за 3 месяца. • Наличие у пациента: • ИМТ < 19 кг/м2 роста: • ДМТ < 90 % от РМТ; • ОП < 90 % от стандарта; • гипопротеинемии < 60 г/л; • гипоальбуминемии < 30 г/л; • абс. лимфопении < 1200. Нутритивная поддержка, включая ЭП, показана при угрозе развития у больного быстро прогрессирующей недостаточности питания вследствие отсутствия возможности адекватного естественного питания более 3–5 суток или возросших потребностей в нутриентах при синдроме гиперметаболизма гиперкатаболизма. Использование энтерального питания снижает бактериальную транслокацию, поддерживает выработку слизи и барьерную функцию кишечника. По мнению экспертов ASPEN (2003 г), в ранний послеоперационный период нутриционная терапия, включающая энтеральное зондовое питание, должна начинаться сразу после госпитализации, а у больных в критических состояниях – при поступБЕРЛАМИН® МОДУЛЯР (Берлин-Хеми АГ/Менарини Групп, Германия) 360 г порошка питательной смеси в пакете и в картонной коробке постожоговые и рубцово-язвенные стенозы). Тяжёлые травмы и ранения, в т. ч. с повреждением органов брюшной полости. В раннем периоде после операций на органах пищеварения. Инфекционные заболевания и осложнения, в т. ч. сепсис и СПИД. Ожоговая и лучевая болезнь, радиационный энтерит. Онкологические заболевания, особенно во время лучевой и химиотерапии. Заболевания кишечника с синдромом диареи (глютеновая энтеропатия, лактазная недостаточность и др.). Женщинам во время беременности и кормления грудью. При интенсивных физических нагрузках, в т. ч. спортивных тренировках, состязаниях, занятиях бодибилдингом, шейпингом и т. д. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ Кишечная непроходимость, острый панкреатит (деструктивная форма), печёночная кома, анурия, желудочно-кишечное кровотечение, выраженные расстройства пищеварения, аллергия к протеинам коровьего молока и сои. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ Полноценное питание Берламин® Модуляр может применяться перорально в виде напитка, при питании через зонд и в виде добавки к основной диете. В качестве добавки к различным блюдам порошок можно добавлять по желанию к супам-пюре, соусам, творожным массам и т. д. Берламин® Модуляр можно очень хорошо варьировать по вкусу и консистенции. НУТРИЦИОЛОГИЯ Таблица. Алгоритм энтерального зондового питания Этап 1 2 3 4 4.1 4.2 4.3 5 6 7 8 9 День Оценка общего состояния Оценка недостаточности питания Установка зонда Приподнимаем головной конец кровати Тест оценки всасывательной функции Начинаем ЭЗП с энтерального раствора Если всасывательная функция не сохранена – кишечный лаваж 2-й день: добавляем энтеральную смесь, используемую для энтерального питания (например, Берламин® Модуляр) 3-й день (например, Берламин® Модуляр) 4-й день (например, Берламин® Модуляр) 5-й день (например, Берламин® Модуляр) 6-й день (например, Берламин® Модуляр) Трудный пациент № 11, ТОМ 6, 2008 лении больного в отделение интенсивной терапии (таблица). Такой подход защищает от прогрессирования нутритивной недостаточности, бактериальной транслокации, уменьшает гиперметаболический ответ, стимулирует моторику желудочно-кишечного тракта (что было подтверждено и в наших исследованиях), предотвращает или уменьшает «ятрогенную» нутритивную недостаточность. Эффективность ранней нутритивной поддержки, приведённая в работах высокого уровня доказательности (А, В), опубликованных в трудах ESPEN (2006), выражается в сокращении частоты нозокомиальных (госпитальных) пневмоний на 20–25 %, снижении частоты раневых инфекций (15–40 %), сокращении сроков пребывания в ОРИТ на 3–4 суток и пребывания в стационаре на 25 %, уменьшении расхода препаратов крови на 15–30 %, снижении послеоперационной и реанимационной летальности на 8–15 % (ожоги, политравма, ЧМТ, тяжёлый ССВО, ПОН). Энтеральное питание (ЭП) включает три основных способа введения нутриентов в желудочнокишечный тракт (ЖКТ): • сипинг (sip feeding) – пероральный приём питательной смеси через трубочку; • зондовое питание (через желудочный или интестинальный зонд); • питание через стому (гастростома, энтеростома). 50 Рассмотрим качества современной полисубстратной полимерной сбаланированной смеси для энтеральноого питания на примере препарата Берламин® Модуляр (Берлин-Хеми АГ/Менарини Групп, Германия). Берламин® Модуляр – молочно-соевая энтеральная смесь, содержит растительные и животные белки в оптимальной пропорции 50/50, позволяющей полностью обеспечить пластические процессы в организме. Содержит полный набор всех незаменимых и заменимых аминокислот, из жиров 77 % составляют полиненасыщенные жирные кислоты, в т. ч. 50 % – линолевая кислота, что улучшает всасывание жира, с оптимальным соотношением ω-6 и ω-3 полиненасыщенных жирных кислот (7 : 1). Смесь сдержит все незаменимые макро- и микроэлементы, 9 водорастворимых и 4 жирорастворимых витаминов, осмолярность 10–20 % растворов данной смеси не превышает 300–350 мосм/л, Объём – – – – – 800,0 – Ккал – – – – – 0 – Скорость – – – – – 18 мл/ч – Разведение – – – – – 0 – 400,0 238 40 мл/ч 0,4 ккал/мл 400,0 1000,0 1350,0 1500,0 808 1000 1350 1500 50 мл/ч 60 мл/ч 80 мл/ч 100 мл/ч 0,8 ккал/мл 1,0 ккал/мл 1,25 ккал/мл 1,5 ккал/мл т. е. соответствует осмолярности плазмы, что обеспечивает изотоническое питание, позволяющее избежать осложнений, характерных при применении высокоосмолярных смесей (тошнота, рвота, диарея, судороги). Энтеральное питание Берламин® Модуляр по своему составу полностью отвечает современным требованиям, предъявляемым к полисубстратной сбалансированной смеси для энтерального питания, в частности, не содержит глютена, сахарозы. Общая энергоценность смеси 1620 кKал (одна упаковка 360 г). Опубликованные отчёты о применении питательной смеси Берламин® Модуляр свидетельствуют о возможности увеличить или стабилизировать массу тела, повысить уровни общего белка, альбумина крови, купировать или снизить явления мальабсорбции, улучшить обеспечение больного витаминами, повысить степень иммунной защиты и нормализовать состав кишечной микрофлоры. Рекомендуемая литература 1. Гриневич В.Б., Успенский Ю.П., Першко А.М. и др. Теоретическое и практическое обоснование использования питательной смеси «Берламин Модуляр» при заболеваниях органов пищеварения. СПб.: 2002: 30. 2. Костюченко А.Л., Железный О.Г., Шведов А.К. Энтеральное искусственное питание в клинической медицине. Петрозаводск, 2001; 202. 3. Лечебное питание в гастроэнтерологии / Под ред. В.Б. Гриневича. Петрозаводск, 2003; 140. 4. Лященко Ю.Н. Энтеральное питание: история, современное состояние и перспективы развития. Часть 1. История энтерального питания // Клиническое питание. 2004; 3: 20–25. 5. Лященко Ю.Н., Петухов А.Б. Основы энтерального питания. М.: 2001; 343. 6. Луфт В.М., Костюченко А.Л. Клиническое питание в интенсивной терапии. Санкт-Петербург, 2002; 119. 7. Основы клинического питания / Под ред. Л. Соботки: пер. с англ. Петрозаводск, 2003; 412. 8. Покровский А.А., Коробкина Т.С., Сызранцев Ю.К. и др. Энпиты – препараты для зондового питания тяжелобольных // Вестник АМН СССР. 1975; 2: 3–8. 9. Попова Т.С., Тамазашвили Т.Ш., Шестопалов А.Е. Парентеральное и энтеральное питание в хирургии. М.: 1996; 221. 10. Попова Т.С., Шестопалов А.Е., Тамазашвили Т.Ш. и др. Нутритивная поддержка больных в критических состояниях. М.: 2002: 319. 11. Руководство по парентеральному и энтеральному питанию / Под ред. И.Е. Хорошилова. СПб.: 2000; 376. 12. Хорошилов И.Е. Энтеральное питание в гастроэнтерологии: вчера, сегодня, завтра / Гастроэнтерология. 2005; 14: 109. РУДН, Москва Введение Злоупотребление алкоголем является одной из ключевых социальных и медицинских проблем для нашей страны. Согласно официальным данным, в 2007 году специализированными учреждениями Минздравсоцразвития России было зарегистрировано более 3 млн. больных с наркологическими расстройствами, из них 1,3 % пришлось на больных токсикоманией, 16 % – на лиц, употребляющих наркотики, а подавляющее большинство – 82,7 % – на больных с алкогольной зависимостью. По последнему показателю Россия лидирует в мире и в объёме потребления – 18 литров на человека в год [1]. Злоупотребление алкоголем осложняется целым рядом патологических состояний, в том числе острых, требующих неотложной помощи. Среди них следует выделить синдром алкогольной абстиненции – симптомокомплекс соматических, неврологических и психопатологических расстройств у больных алкоголизмом, возникающих в результате внезапного прекращения запоя или снижения доз алкоголя [2, 3]. Патогенез и симптоматика В основе синдрома алкогольной абстиненции лежат несколько патофизиологических механизмов. Считается, что этанол усиливает тормозный эффект гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и приводит к снижению возбудимости всего мозга. В результате резкого прекращения приёма алкоголя его тормозное воздействие на центральную нервную систему прекращается. Параллельно, алкоголь ослабляет глутаматергическую передачу через N-метил-D-аспартат-рецепторы (NMDA-рецепторы). Внезапное прекращение приёма алкоголя ведёт к усилению возбуждающего влияния глутамата [4]. Приём алкоголя ведёт к другим характерным изменениям в медиаторных системах (табл. 1). Резкая отмена спиртных напитков провоцирует возбуждение и далее перевозбуждение головного мозга, и появление специфической симптоматики синдрома алкогольной абстиненции, характеризующегося определённой этапностью развития (табл. 2). Таблица 1. Влияние алкоголя на активность нейротрансмиттеров [5] Нейротрансмиттер Дофамин Норадреналин Эндогенные опиоиды ГАМК Глутамат Серотонин Изменения под влиянием алкоголя Повышение концентрации дофамина в прилежащем ядре (nucleus accumbens), усиление ощущения удовольствия Облегчение высвобождения норадреналина, участие в активирующем, «ободряющем» действии алкоголя Усиление чувства удовольствия, аналгезия, снижение уровня стресса Усиление тормозного влияния ГАМК Ослабление возбуждающего действия глутамата Стимулирование серотониновых рецепторов, тошнота, беспокойство, агрессивность Малые симптомы абстиненции начинают появляться ещё до исчезновения алкоголя из плазмы крови [6]. Судороги чаще наблюдаются у лиц, которые имеют в анамнезе несколько эпизодов запойного пьянства и несколько раз испытывали синдром отмены. Абстинентный синдром может сразу начаться с судорожного синдрома. Если судороги фокальные или развились спустя 48 часов от последнего приёма алкоголя, а также если факт приёма алкоголя не подтверждён, то следует исключить другие причины развития судорожного синдрома, в первую очередь черепно-мозговую травму, а при наличии лихорадки установить её причину [4]. Во время абстинентного синдрома нарушается ночной сон, укорачивается его длительность, может возникнуть абсолютная бессонница. Часто появляются кошмарные сновидения с ощущением проваливания, преследования, нападения. В тяжёлых случаях наблюдаются слуховые и зрительные галлюцинации, возникающие при засыпании или пробуждении, а также слуховые обманы восприятия, которые проявляются в виде голосов, окликов по имени. Иногда продромальные симптомы могут быть едва заметны (лёгкая раздражительность и негативизм). У больных наблюдаются тремор, слуховые галлюцинации, при этом развития развёрнутого алкогольного делирия не происходит. Наиболее тяжёлые формы алкогольного абстинентного синдрома сопровождаются развитием судорог (по типу эпилептических), обострениями сопутствующих алкоголизму заболеваний и алкогольным делирием («белая горячка»). Приступы белой горячки развиваются после продолжительных запоев, однако, постепенно её провоцируют всё менее продолжительные периоды пьянства. Как правило, симптомы белой горячки появляются в течение первых трёх суток после прекращеТаблица 2. Время развития основных симптомов при синдроме алкогольной абстиненции [4] Среднее время появления Симптомы после отмены алкоголя Малые симптомы отмены (бессонница, тревога, желудочно-кишечные 6–12 ч расстройства, головная боль, потливость, сердцебиение, отсутствие аппетита) Алкогольный галлюциноз: яркие и стойкие зрительные, слуховые, 12–24 ч тактильные галлюцинации Генерализованные тонико-клонические 24–48 ч судороги Белая горячка (delirium tremens): галлюцинации (преимущественно зрительные), дезориентация, 48–72 ч беспокойство, тахикардия, артериальная гипертензия, невыраженная лихорадка, избыточная потливость ЛЕЧЕНИЕ АЛКОГОЛЬНОЙ ЗАВИСИМОСТИ Н.В. Стуров, Т.В. Варнакова В клинической картине синдрома алкогольной абстиненции выделяют астенические и аффективные нарушения: • астенические нарушения: раздражительность, слабость, истощаемость, неспособность концентрировать внимание, понижение работоспособности, обильные вегетативные симптомы (сердцебиение, повышение артериального давления, потливость, гипертермия и др.), тремор языка, пальцев рук; • аффективные нарушения: тревожность, неопределённые страхи, нестойкие идеи отношения и обвинения, пониженное настроение, вспышки раздражения, настроение с оттенком злобы и недовольства, истерические формы поведения. Трудный пациент № 11, ТОМ 6, 2008 Общие особенности синдрома алкогольной абстиненции 51 ФИНЛЕПСИН (ПЛИВА Хрватска д.о.о.) Карбамазепин Таблетки пролонг. 200 мг; таблетки пролонг. 400 мг Информация о препарате ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ Противоэпилептический препарат. Полагают, что действие препарата связано с понижением способности нейронов поддерживать высокую частоту развития повторных потенциалов действия посредством инактивации натриевых каналов. Кроме того, по-видимому, имеет значение торможение высвобождения нейромедиаторов путём блокирования пресинаптических натриевых каналов и развития потенциалов действия, что в свою очередь снижает синаптическую передачу. Оказывает умеренное антиманиакальное, антипсихотическое и нормотимическое действие, а также анальгезирующее действие при нейрогенных болях. 7–10 дней. В ходе лечения необходимо регулярно контролировать уровень карбамазепина в плазме крови. ПОКАЗАНИЯ Эпилепсия: парциальные припадки со сложной симптоматикой (психомоторные припадки, парциальные припадки с элементарной симптоматикой (фокальные припадки); большие припадки, в основном фокального генеза (большие припадки во время сна, диффузные большие припадки); смешанные формы эпилепсии; предупреждение развития судорожных припадков при синдроме алкогольной абстиненции (применяют в условиях стационара); невралгия тройничного нерва; глоссофарингеальная невралгия; болевой синдром при диабетической невропатии; эпилептиформные судороги при рассеянном склерозе, спазмы мышц лица при невралгии тройничного нерва, тонические судороги, пароксизмальная дизартрия и атаксия, пароксизмальные парестезии и приступы боли; психозы (в основном при маниакально-депрессивных состояниях, ипохондрических депрессиях); вторичная профилактика аффективных и шизоаффективных психозов. При невралгии тройничного нерва и глоссофарингеальной невралгии препарат назначают в начальной дозе 200–400 мг/сут. Эту дозу повышают вплоть до полного исчезновения болей до 400–800 мг/сут, которые распределяют на один-два приёма. После этого лечение можно продолжать поддерживающей дозой, составляющей 400 мг/сут и распределённой на два приёма. При болевом синдроме при диабетической невропатии средняя суточная доза составляет 200 мг утром и 400 мг вечером. В исключительных случаях можно назначать до 1,2 г/сут. При эпилептиформных судорогах при рассеянном склерозе средняя суточная доза составляет 400–800 мг, распределённая на два приёма. Для лечения и профилактики психозов препарат назначают в дозе 200–400 мг/сут. При необходимости эту дозу можно повышать до 800 мг/сут. Пациентам с тяжёлыми заболеваниями сердечно-сосудистой системы, печени и почек, а также пациентам пожилого возраста препарат назначают в более низких дозах. Таблетки ретард следует принимать во время или после еды, запивая достаточным количеством жидкости. Таблетки ретард можно принимать после предварительного растворения их в воде (в виде суспензии). РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ Устанавливают индивидуально с учётом показаний и состояния пациента. При эпилепсии взрослым назначают в начальной суточной дозе 200–400 мг; затем дозу постепенно повышают до поддерживающей дозы, равной 0,8–1,2 г/сут. Детям препарат назначают в дозе 10–20 мг/кг/сут. Рекомендуется следующая схема дозирования (см. таблицу). Лечение эпилепсии проводится годами. Снизить дозу препарата или отменить его можно только после двух-трёхлетнего отсутствия припадков. Лечение прекращают постепенным понижением дозы препарата в течение одного-двух лет. Для предупреждения развития судорожных припадков при синдроме алкогольной абстиненции в условиях стационара препарат назначают в средней суточной дозе 200 мг утром и 400 мг вечером. В тяжёлых случаях в первые дни лечения суточную дозу можно повысить до 1,2 г. Лечение прекращают постепенным снижением дозы в течение ЛЕЧЕНИЕ АЛКОГОЛЬНОЙ ЗАВИСИМОСТИ червей и пр., от которых больной пытается избавиться. Зрительные галлюцинации обычно зоологические (крысы, насекомые, змеи), нередко в роли видимых образов выступают черти, чудовища и умершие родственники. Устрашающие галлюцинации заставляют больного совершать опасные для себя и окружающих поступки (нападать и наносить травмы, убегать, прыгать в окно и пр.). Часты бредовые переживания (идеи преследования, физического уничтожения). Смертность при белой горячке составляет 1–5 % [7]. При возникновении повторных абстинентных состояний прогноз больных прогредиентно ухудшается, что объясняется постепенным изменением работы лимбических структур [8]. С каждым разом утяжеляется и усложняется симптоматика абстинентного синдрома, возникают и постепенно стабилизируются эпилептиформные очаги с фокусом в гиппокампе, миндалинах и других отделах головного мозга. Диагностика синдрома алкогольной абстиненции обычно не вызывает затруднений, однако в редких случаях требуется проведение дифференциальной диагностики со следующими заболеваниями и состояниями [4]: • тиреотоксикоз; • изменения психического статуса и судороги на Возраст Взрослые Дети от 6 до 10 лет Дети от 11 до 15 лет Начальная доза по 200–300 мг вечером по 200 мг вечером по 150–200 мг вечером Поддерживающая доза по 200–600 мг утром и по 400–600 мг вечером по 200 мг утром и по 200–400 мг вечером по 200–400 мг утром и по 400–600 мг вечером ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ Поражение костного мозга; AV-блокада; острая перемежающаяся порфирия; одновременный приём ингибиторов МАО; одновременный приём препаратов лития; повышенная чувствительность к трициклическим антидепрессантам; абсансы; повышенная чувствительность к карбамазепину и другим компонентам препарата. Разделы: Побочное действие, Передозировка, Применение во время беременности и лактации, Лекарственное взаимодействие, Особые указания – см. в инструкции по применению препарата. Трудный пациент № 11, ТОМ 6, 2008 ния приёма алкоголя, реже время их развития удлиняется до 4–6 дней. Первыми признаками белой горячки являются ухудшение и тревожность ночного сна, частые пробуждения. Больной становится оживленным, гиперактивным, настроение быстро меняется. Смены настроения и оживленность усиливаются вечером и ночью, при этом днем эти симптомы могут полностью отсутствовать. Клиническая картина развившейся белой горячки определяется делириозным синдромом, протекающим с аффектом растерянности, страха и выраженными соматовегетативными нарушениями (крупноразмашистым тремором, потливостью, шаткостью походки, тахикардией, нестабильностью артериального давления, субфебрильной температурой, мышечной слабостью). Наплыв галлюцинаций наблюдается в вечернее и ночное время, особенно в неосвещенном помещении. К утру обычно симптоматика идёт на убыль (так называемые «светлые окна»), однако к вечеру при отсутствии лечения она возобновляется. Галлюцинации носят обычно угрожающий характер. При слуховых галлюцинациях больные могут разговаривать с «голосами», удивляясь тому, что остальные их не слышат. Тактильные галлюцинации часто проявляются в виде неприятных ощущений в полости рта из-за мнимых волос, 53 ПСИХИАТРИЯ Трудный пациент № 11, ТОМ 6, 2008 54 фоне инфекционного поражения ЦНС, геморрагического инсульта; • передозировка антихолинергическими средствами; • гиперсимпатикотония при употреблении амфетамина, кокаина; • синдром отмены снотворных препаратов. Принципы лечения Синдром алкогольной абстиненции любой степени тяжести требует обязательного лечения для профилактики тяжёлых осложнений и терапии уже развившихся расстройств. При лёгком и среднетяжёлом течении рационально проведение терапии на дому [9, 10]. Госпитализация требуется при тяжёлом течении алкогольной абстиненции, а также при наличии в анамнезе тяжёлых абстинентных состояний, судорог, алкогольного делирия, тяжёлых соматических и психических заболеваний [11]. Для успешного лечения синдрома алкогольной абстиненции необходимо восполнить дефицит жидкости, восстановить нормальный уровень электролитов в плазме крови, обеспечить правильный режим питания. Для лечения используется инфузионная, психотропная и витаминотерапия. Инфузионная терапия проводится под контролем диуреза и назначается с целью детоксикации, а также для коррекции водно-электролитных расстройств и нарушений кислотно-основного состояния. Ещё на начальных этапах развития синдрома алкогольной абстиненции необходимо назначение энтеросорбентов, например, активированного угля. Бензодиазепины эффективны для профилактики и лечения судорог и делирия, возникших в результате отмены алкоголя [12, 13]. Выбор препарата зависит от его фармакокинетических характеристик. Диазепам и хлордиазепоксид являются наиболее эффективными бензодиазепинами при синдроме алкогольной абстиненции, обладают длительным действием и хорошо переносятся. Лоразепаму и оксазепаму благодаря их более короткому действию отдают предпочтение при замедлении метаболических процессов, в частности, у пожилых лиц и пациентов с печёночной недостаточностью [4]. При лечении синдрома алкогольной абстиненции мягкой или умеренной степени выраженности также применяется карбамазепин, наиболее известный на территории Российской Федерации под торговым наименованием Финлепсин. При лечении больных используется способность Финлепсина блокировать натриевые и калиевые каналы, подавлять активность глутаматергической системы, угнетать метаболизм ГАМК, а также модулировать активность серотонинергической и дофаминергической передачи. Благодаря перечисленным механизмам действия препарат обладает противосудорожной активностью и способен уменьшать выраженность вегетативных и психических нарушений [14–16]. При синдроме алкогольной абстиненции Финлепсин назначают в средней суточной дозе 600 мг (200 мг 2–4 раза в сутки в зависимости от тяжести состояния). При необходимости в условиях стационара в первые дни лечения суточная доза может быть повышена до 1200 мг. Отменяют препарат, постепенно снижая дозу до 200 мг (как правило, в течение 7–10 дней). Финлепсин в дозе 200–300 мг/сут применяют для подавления патологического влечения к алкоголю, при этом приём препарата может быть продолжен после купирования синдрома алкогольной абстиненции. Одной из патофизиологических основ этого состояния считается формирующаяся в лимбической системе эпилептиформная активность, которая нарушает нормальную функцию лимбической системы, ведёт к изменению настроения и вегетативным нарушениям. Финлепсин, будучи противоэпилептическим средством и стабилизатором настроения, способен корригировать эти изменения [17]. Нейролептики (как правило, галоперидол) можно назначать для купирования возбуждения и галлюцинаций при алкогольном галлюцинозе, однако делают это с осторожностью, поскольку они могут снижать порог судорожной готовности. Назначение бета-адреноблокаторов, прежде всего, необходимо пациентам со стенокардией напряжения для профилактики приступов. Есть работы, показывающие способность атенолола усиливать эффект оксазепама в плане нормализации витальных функций и снижения тяги к алкоголю [18]. Клонидин улучшает вегетативные симптомы и так же может быть использован в комплексной терапии синдрома алкогольной абстиненции [19]. Для улучшения метаболических процессов и работы нервной системы назначается витаминотерапия. Обычно используются растворы тиамина, пиридоксина, никотиновой и аскорбиновой кислот. Тиамин должен быть назначен до введения раствора глюкозы, в противном случае возможно ускорение развития энцефалопатии Вернике [4] Литература. 1. Материалы Международной конференции «Современные проблемы наркологии». М.: 27–28 октября 2008 г., доступно по ссылке: http://www.minzdravsoc.ru/events/46. 2. Шувалов А.В. Справочник практического врача по психиатрии, наркологии и сексопатологии. М.: Советский спорт, 2001; 432. 3. Справочник: Болезни. Синдромы. Симптомы / В.И. Бородулин. М.: ООО «Издательство «Мир и образование», 2004; 896. 4. Bayard M., McIntyre J., Hill K.R., Woodside J. Jr. Alcohol Withdrawal Syndrome // Am Fam Physician. 2004 Mar; 15: 69: 6: 1443–50. 5. McIntosh C., Chick J. Alcohol and the nervous system // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004; Sep;75: Suppl 3: 16–21. 6. Saitz R. Introduction to alcohol withdrawal // Alcohol Health Res World. 1998;22: 1: 5–12. 7. Kasser C., Geller A., Howel, E., Wartenberg A. Detoxification: Principles and Protocols. National Institute on Drug Abuse. 1997; 16: Number 4: Chapter 1. 8. Альтшулер В.Б. Антиконвульсанты как средство подавления патологического влечения к алкоголю // Доклад на симпозиуме «Нейропсихические препараты». М.: Ноябрь 1994; текст доступен по ссылке: http://medi.ru/doc/146620.htm. 9. Abbott P.J., Quinn D., Knox L. Ambulatory medical detoxification for alcohol // Am J Drug Alcohol Abuse. 1995; 21: 549–63. 10. Stockwell T., Bolt L., Milner I. et al. Home detoxification from alcohol: its safety and efficacy in comparison with inpatient care // Alcohol Alcohol. 1991; 26: 645–50. 11. Myrick H., Anton R.F. Treatment of alcohol withdrawal // Alcohol Health Res World. 1998; 22: 38–43. 12. Mayo-Smith M.F. Pharmacological management of alcohol withdrawal. A meta-analysis and evidence-based practice guideline. American Society of Addiction Medicine Working Group on Pharmacological Management of Alcohol Withdrawal // JAMA. 1997; 278: 144–51. 13. Ebell M.H. Benzodiazepines for alcohol withdrawal // Am Fam Physician. 2006 Apr; 1: 73: 7: 1191. 14. Malcolm R., Myrick H., Roberts J. et al. The effects of carbamazepine and lorazepam on single versus multiple previous alcohol withdrawals in an outpatient randomized trial // J Gen Intern Med. 2002; 17: 349–55. 15. Ballanger J.C., Post R.M. Carbamazepine in alcohol withdrawal syndromes and schizophrenic psychoses // Psychopharmacol Bullet. 1984; 20: 572–84. 16. Воронина Т.А. Фармакология современных противосудорожных средств. В кн.: Антиконвульсанты в психиатрической и неврологической практике. М.: 1994; 253–65. 17. Альтшулер В.Б. Патологическое влечение к алкоголю. Вопросы клиники и терапии. М.: «Имидж». 1994; 216. 18. Horwitz R.I., Gottlieb L.D., Kraus M.L. The efficacy of atenolol in the outpatient management of the alcohol withdrawal syndrome. Results of a randomized clinical trial // Arch Intern Med. 1989; 149: 1089–93. 19. Mayo-Smith M.F. Pharmacological management of alcohol withdrawal. A meta-analysis and evidence-based practice guideline. American Society of Addiction Medicine Working Group on Pharmacological Management of Alcohol Withdrawal // JAMA. 1997; 278: 144–51.