НЕВРОЛОГИЯ КАРДИОЛОГИЯ ГЕПАТОЛОГИЯ ПУЛЬМОНОЛОГИЯ
реклама
TP4-10:TP4-2010 5/19/10 7:45 PM Page 1 W W W . T - PA C I E N T . R U íêìÑçõâ ‹ 4 íÓÏ 8, 2010 èÄñàÖçí НЕВРОЛОГИЯ КАРДИОЛОГИЯ ГЕПАТОЛОГИЯ ПУЛЬМОНОЛОГИЯ ISSN 2074–1995 Ж У Р Н А Л Д Л Я В Р А Ч Е Й TP4-10:TP4-2010 5/19/10 7:45 PM Page 2 TP4-10:TP4-2010 5/19/10 7:45 PM Page 3 Редакционный совет Содержание Акушерство и гинекология Е.Н. Андреева, И.В. Кузнецова, А.П. Никонов, В.Н. Серов, А.Л. Тихомиров Аллергология НЕВРОЛОГИЯ Н.И. Ильина, М.Н. Клевцова, В.А. Ревякина, Е.С. Феденко Дисциркуляторная энцефалопатия: от патогенеза к лечению Венерология и дерматология О.С. Левин В.И. Кисина, М.А. Соловьев, И.А. Чистякова Гастроэнтерология Ю.В. Васильев, О.Н. Минушкин, А.И. Парфёнов Иммунология Н.И. Ильина, М.Н. Клевцова, А.Е. Шульженко Кардиология Д.М. Аронов, Ю.А. Бунин, Г.Е. Гендлин, С.Г. Козлов, О.Д. Остроумова, Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко, Г.И. Сторожаков Клиническая фармакология и фармаконадзор Н.В. Стуров Неврология А.Н. Бойко, Т.Г. Вознесенская, Н.Н. Яхно Неотложные состояния А.Л. Вёрткин Отоларингология А.И. Крюков, Л.А. Лучихин Педиатрия А.Г. Румянцев, Г.А. Самсыгина, И.Н. Захарова, Ю.Г. Мухина Проктология В.Г. Румянцев 8 Современные возможности ведения больных с когнитивными нарушениями П.Р. Камчатнов, А.В. Чугунов, А.Ю. Казаков 16 Патогенетические аспекты терапии ишемического инсульта А.И. Исайкин 21 Молекулярные механизмы воздействия аминокислот в составе церебролизина на нейротрансмиссию. Нейротрофические и нейропротективные эффекты аминокислот О.А. Громова, И.Ю. Торшин, Е.И. Гусев, А.А. Никонов, О.А. Лиманова 25 Гендерные особенности болевых синдромов при дорсопатии И.А. Мосейкин Психиатрия А.Б. Смулевич 32 Пульмонология Л.И. Дворецкий, Н.П. Княжеская, В.Е. Ноников Ревматология В.А. Насонова, Н.А. Шостак Урология Л.М. Гориловский, К.И. Забиров Хирургия С.З. Бурневич, А.И. Кириенко, В.С. Савельев М.И. Филимонов Эндокринология КАРДИОЛОГИЯ Кардиоселективные бета-блокаторы при лечении артериальной гипертонии, ассоциированной с сахарным диабетом 2 типа А.М. Шилов, А.Ш. Авшалумов, А.О. Осия, В.Б. Марковский, Е.Н. Синицина, Д.А. Грязнов 35 В.В. Фадеев Редакция журнала генеральный директор главный редактор – руководитель проекта зав. редакцией коммерческий директор руководитель отдела маркетинга дизайн, вёрстка ГЕПАТОЛОГИЯ Комплексный подход к терапии хронических диффузных поражений печени Е.В. Голованова 40 Быльков М.В. Шугурова И.М., к.б.н. Смирнова Л.Б. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ Пневмонии у сложных больных Сафронова Н.В. Лебедева Е.В. Солодилов Е.В. Тираж: 50 000 экз. Редакция не несет ответственности за содержание рекламных материалов Л.И. Дворецкий 45 Трудный пациент № 4, ТОМ 8, 2010 Тираж сертифицирован Национальной тиражной службой журнал «ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ» Том 8, № 4 2010 Свидетельство о регистрации СМИ: ПИ № 77-14893 Издательский дом «Академиздат» 127055, Москва, а/я 91 e-mail: [email protected], [email protected] Телефон: (499) 978-74-69 3 Трудный пациент № 4, ТОМ 8, 2010 НОВОСТИ МЕДИЦИНЫ TP4-10:TP4-2010 4 5/19/10 7:45 PM Page 4 В Саратове открылся диализный центр «Фрезениус» О проблеме трансплантации почки в России 31 марта 2010 года в Саратове открылся Центр диализа, обеспечивающий плановое амбулаторное обслуживание пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН). Его строительство осуществила немецкая компания Fresenius Medical Care, известная во всем мире организацией диализного лечения, производством медицинского оборудования и расходных материалов для заместительной почечной терапии (ЗПТ). Открытие Центра стало возможным благодаря поддержке Правительства Саратовской области Гемодиализ является самым распространённым методом ЗПТ и представляет собой жизненно необходимую пациентам с ХПН процедуру очистки крови, регулирования водно-электролитного и кислотно-щёлочного баланса в организме. Поскольку собственные почки больных с этими задачами не справляются, их дисфункцию компенсирует гемодиализ, проводимый посредством применения аппарата «искусственная почка». Сегодня количество людей с ХПН, нуждающихся в ЗПТ, составляет примерно 250 человек на 1 млн населения. До открытия диализного центра «Фрезениус», построенного на территории ГУЗ «Областная клиническая больница» служба гемодиализа в области была представлена лишь специализированным отделением Саратовской областной клинической больницы. Здесь были установлены 20 аппаратов «искусственная почка», которые работают в четырёхсменном режиме и обслуживают 143 человека. Запуск в эксплуатацию нового Центра позволит снизить напряженность с нехваткой диализных мест в регионе и обеспечит пациентам с ХПН своевременную высокотехнологичную помощь. Медицинское учреждение рассчитано на 46 аппаратов (один зал на 24; два зала по 9; один на 3; один на 1) и в трёхсменном режиме сможет принимать 276 больных. На торжественной церемонии открытия диализного центра в Саратове присутствовали: Ипатов П.Л., Губернатор Саратовской области; Твердохлеб Л.В., Министр Здравоохранения Саратовской области; Семенов К.М., Министр инвестиционной политики Саратовской области; Представители Посольства ФРГ в России и компании Fresenius Medical Care. В новом лечебном учреждении будут работать 50 человек. Диализный центр оснащён оборудованием немецкой компании Fresenius Medical Care. Современные аппараты «искусственная почка» серии 4008 и 5008 позволяют осуществлять полный компьютерный контроль проведения диализных процедур, благодаря чему существенно возрастает качество помощи пациентам, нуждающимся в ЗПТ. Диализный центр в Саратове также даст возможность шестидесяти больным с ХПН проходить процедуру перитонеального диализа. Это альтернативный метод заместительной терапии, при котором страдающий ХПН после определённой подготовки может получать лечение на дому. Инициатива компании Fresenius Medical Care по расширению диализной службы саратовской области представляется особенно важной в условиях недостаточного государственного финансирования медицинских учреждений. А переход на европейские стандарты лечения позволит увеличить эффективность заместительной терапии, снизить риск осложнений и обеспечить пациентам с ХПН достойный уровень жизни. Около 14 млн россиян страдают нарушениями функций почек. При этом в результате хронической почечной недостаточности в нашей стране ежегодно признаются инвалидами 3,1 тыс человек. Единственным способом лечения пациентов с ХПН является заместительная почечная терапия (ЗПТ), которая проводится посредством диализа и пересадки донорской почки. Последний метод является наиболее перспективным, поскольку обеспечивает больным высокий уровень медико-социальной реабилитации и достойный уровень жизни. Однако в структуре ЗПТ России на долю трансплантации почки приходится около 21 %, в то время как в странах Европы эта цифра достигает 49–53 %. В нашей стране на 1 млн населения приходится 5,5 случаев пересадки почки, что в 10 раз меньше минимально необходимого количества (для сравнения: в среднем по Европе этот показатель равен 40, а в США доходит до 60). Основными факторами, сдерживающими развитие трансплантологии в России, являются: нехватка донорских органов, высокая стоимость операции и лекарственных препаратов, которые пациент должен принимать с целью предотвращения отторжения трансплантата. В конце 2009 г. в Совете Федерации РФ состоялось слушание, посвящённое теме «Улучшение качества жизни инвалидов с хронической почечной недостаточностью и пути совершенствования организации заместительной почечной терапии в Российской Федерации». На заседании было решено способствовать развитию трансплантологии в нашей стране. С этой целью необходимо создать законодательную базу, касающуюся регулирования вопросов донорства, наладить лекарственное обеспечение пациентов после пересадки почки, гарантировать финансирование центров трансплантологии и увеличивать их количество (сейчас операции выполняются лишь в 24 лечебно-профилактических учреждениях страны). Важная составляющая данной программы – привлечение к решению проблемы трансплантации почки частных капиталов. Согласно официальной статистике, в настоящий момент уже наметилась тенденция к увеличению числа проводимых пересадок донорской почки. Если в 2006 г. было выполнено порядка 550 трансплантаций, то в 2008 году цифра выросла примерно до 800. При этом в течение пяти лет после операции выживаемость трансплантатов достигает 70 %, что свидетельствует о высоком уровне хирургической и реабилитационной помощи трансплантированным больным. После пересадки почки пациенты должны получать иммуносупрессивные препараты, предотвращающие отторжение почки. Но из-за высокой стоимости эти средства не всегда доступны больным. В связи с этим в марте 2010 г. десяти ведущим российским клиникам в области трансплантологии безвозмездно был передан современный иммуносупрессивный препарат АТГ-Фрезениус С (не менее 50 флаконов в каждую клинику). Бесплатную медикаментозную помощь смогут получить пациенты московских (НИИТ и ИО, РНЦХ, МОНИКИ, ГКБ № 7), Санкт-Петербургских (НИИСП, ГКБ № 31, ФНЦ кардиохирургии им. В.А. Алмазова) и региональных (УНЦ г. Волжский, ОКБ г. Новосибирска и ОКБ г. Омска) клиник. Комментируя ситуацию, д.м.н., проф., руководитель программы трансплантации органов, заведующий отделением трансплантации почки Российского научного центра хирургии (РНЦХ) им. Б.В. Петровского РАМН Михаил Михайлович Каабак отме- 7:45 PM Page 5 тил: «Мы вынуждены покупать за внебюджетные средства, иногда за счёт благотворительных фондов, препарат АТГ-Фрезениус С, который улучшает прогноз заболевания у людей, перенесших трансплантацию почки. К сожалению, бюджетных средств на его покупку не хватает. Поэтому даже небольшое количество АТГ-Фрезениус С означает для нас не что иное, как реально спасённые жизни». Лечение табакокурения сохранит гораздо больше жизней, чем самая современная терапия его последствий Каждые 5 мин в мире умирает 100 человек от хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ). Как показывает мировая статистика, на сегодняшний день жертвами ХОБЛ являются около 600 млн человек. В 95 % случаев причиной заболевания является табакокурение. Последствия никотиновой зависимости и наиболее эффективные методы борьбы с ней обсуждались ведущими медицинскими специалистами на конференции «Курение: «Беспокойный гость» или кто и как потушит «пожар» в России», организованной фармацевтической компанией Pfizer в апреле 2010 г. в Москве и посвящённой 150-летию со дня рождения А.П. Чехова. По общему мнению, курение – это болезнь, нуждающаяся в современном эффективном лечении. Россия – единственная развитая страна в мире, где количество курильщиков с каждым годом продолжает расти. И это несмотря на многочисленные кампании по борьбе с табакокурением и широкий доступ к информации о его патологических последствиях для организма. Официальная медицина лишь в 1950-е годы признала, что курение может влиять на здоровье человека самым пагубным образом. Однако ещё за сто лет до этого русский писатель и врач Антон Чехов прекрасно осознавал степень опасности никотиновой зависимости для человека, обращаясь к теме вреда курения в своих литературных трудах. Именно на фрагментах из произведений классика, прекрасно иллюстрирующих проблемы курящих пациентов, была построена конференция. Как сообщил в начале конференции Аркадий Вёрткин, д.м.н, проф., заслуженный деятель науки РФ, зав. кафедрой клинической фармакологии, фармакотерапии и скорой медицинской помощи МГМСУ, руководитель Национального научнопрактического общества скорой медицинской помощи, А.П. Чехов к курению относился отрицательно, уже тогда хорошо осознавая вредное влияние никотина на здоровье человека. Возможно, его неприятие этих явлений было подкреплено трагедией, которую пережила русская медицина и лично Чехов в 1889 г. из-за смерти авторитетнейшего врача и общественного деятеля Сергея Боткина. Умер Сергей Боткин рано, в 57 лет. «Если бы я не курил, то прожил бы ещё 10–15 лет», – привёл его предсмертные слова А.Л. Вёрткин, подчеркнув, что за эти годы знаменитый врач мог бы сделать ещё очень много для медицины. Мнение Боткина подтверждают и современные врачи, уверенные, что никотиновая зависимость значительно сокращает длительность жизни курильщиков. По мнению Александра Синопальникова, д.м.н., проф., заслуженного врача России, заведующего кафедрой пульмонологии Государственного института усовершенствования врачей МО РФ, влияние курения на лёгкие человека можно сравнить с редким заболеванием – синдромом Вернера – или синдро- мом преждевременного старения у взрослых. Общеизвестно, что лёгкие человека достигают максимальных спирометрических характеристик в 18 лет. А далее ежегодно человек теряет около 20 мл от объёма форсированного выдоха за первую секунду. При естественном «старении» лёгких человек мог бы прожить до 130–140 лет. Лёгкие курильщика преждевременно стареют и теряют 60–80 мл объёма форсированного выдоха за первую секунду в год. Спасти больного от падения лёгочной функции, инвалидизации и летального исхода может только отказ от курения. Прикуривая сигарету в первый раз в жизни, никто не думает о том, что вступает на путь зависимости – болезни, которая поражает сначала мозг человека, а затем и другие внешние и внутренние органы. Александр Софронов, д.м.н., проф., зав. кафедрой психиатрии Медицинской академии последипломного образования, главный психиатр Комитета по здравоохранению Правительства СанктПетербурга отметил, что курение часто считают вредной привычкой. Но как только возникает синдром зависимости, это уже не привычка, а болезнь как алкоголизм и наркомания. Причём страдать синдромом зависимости может даже человек, который выкуривает несколько сигарет в день. Многие курильщики начинают бороться с зависимостью лишь после того, как столкнутся со страшными диагнозами: рак лёгкого, губы, гортани, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, атеросклероз. Как сообщил Сергей Зырянов, д.м.н., проф. кафедры клинической фармакологии РГМУ, никотин и другие компоненты табачного дыма приводят к развитию эндотелиальной дисфункции. Поэтому курильщики находятся в группе риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний. К примеру, риск развития атеросклероза у курящих пациентов почти в 1,5 раза выше, чем у некурящих. Вероятность летального исхода при атеросклерозе и риск развития инфаркта миокарда прямо пропорциональны количеству выкуриваемых сигарет. Многие люди могли бы избежать столь опасных заболеваний и их трагических последствий, просто отказавшись от сигарет. Однако сделать это достаточно сложно. Ведь табакокурение – это тоже заболевание, от которого человек в большинстве случаев не в силах излечиться самостоятельно. В то же время, согласно исследованиям, борьба с курением позволяет сохранить гораздо больше жизней, чем самая современная терапия. Сергей Зырянов отметил, что через 3 месяца после отказа от курения улучшаются функции внешнего дыхания. Через год риск развития ишемической болезни сердца снижается на 50 %. Через 5 лет риск развития инсульта снижается до уровня никогда не куривших людей. Через 15 лет риск развития ишемической болезни сердца снижается до уровня никогда не куривших людей. Фармацевтическая наука уже не одно десятилетие предлагает помощь курильщикам в виде различных лекарственных средств. Однако ни одно из них долгое время не достигало своей главной цели – блокирования никотиновых рецепторов, которые всё время требуют новых порций никотина для получения импульсов удовольствия. В 1993 г. в США началась работа над поиском нового препарата, который смог бы полностью блокировать никотиновые рецепторы, чтобы даже случайная сигарета не вернула пациента в число активных курильщиков. Это вещество было открыто в 1997 г. Ханс Роллем, д.м.н., ведущий исследователь Отделения нейробиологии Международного исследовательского центра Pfizer, США: «Раньше на НОВОСТИ МЕДИЦИНЫ 5/19/10 Трудный пациент № 4, ТОМ 8, 2010 TP4-10:TP4-2010 5 НОВОСТИ МЕДИЦИНЫ TP4-10:TP4-2010 5/19/10 7:45 PM Page 6 никотиновые рецепторы пытались воздействовать различными веществами, в т. ч. самим никотином – полным агонистом. Однако при выкуривании сигареты человек вновь испытывал привычное удовольствие. Мы разработали частичный агонист – варениклин (Чампикс), который обладает уникальным двойным механизмом действия: с одной стороны, он вызывает выброс в кровоток дофамина, гормона удовольствия, но в значительно меньшем количестве, чем никотин. Это помогает пациенту не испытывать желания закурить, что облегчает синдром отмены. С другой стороны, препарат блокирует никотиновые рецепторы, поэтому даже если человек «сорвётся», закурив, он не испытает прежнего удовольствия: больше дофамина в кровь не поступит, так как место никотина уже «занято» молекулами лекарства». С момента запуска Чампикса в 2006 г. более 11 млн пациентов во всем мире принимали его для борьбы с никотиновой зависимости, что доказывает высокую востребованность эффективных средств для лечения табакокурения. Ещё 50 лет назад курение считалось всего лишь привычкой и пропагандировалось в фильмах и рекламных роликах. Сегодня медицинские специалисты единодушно выступают за необходимость срочных и действенных мер по лечению никотиновой зависимости, т. к. табакокурение приобрело в России характер эпидемии и представляет собой серьёзную угрозу здоровью людей. Трудный пациент № 4, ТОМ 8, 2010 Врачи обсудили актуальные медицинские проблемы 6 В рамках XVII Российского национального конгресса «Человек и Лекарство», фармацевтическая компания Teva провела специализированные симпозиумы, посвящённые проблемам лечения неврологических заболеваний, болевых синдромов и депрессивных расстройств. В этом году в центре внимания программы Российского национального конгресса «Человек и лекарство» находилась тема переориентирования традиционной системы медицинского обслуживания на оказание более эффективной первичной медико-санитарной помощи населению. Благодаря специальным симпозиумам участники конгресса смогли обсудить наиболее острые вопросы науки и практики и получили знания, которые помогут им в повседневной работе. Особое внимание было уделено необходимости раннего выявления эпилепсии и схемам её лечения. В настоящее время насчитывается около 40 форм этого заболевания, клиническая картина которого может быть полиморфной. Основным критерием при диагностике остаётся повторяемость приступов, которые могут проявляться по-разному в зависимости от локализации поражения в головном мозге и уровня зрелости нервной системы больного. В частности, до недавнего времени остро стояла проблема назначения детям и подросткам с эпилепсией антиконвульсантов, поскольку эти препараты могут нарушать гормональный фон, приводя к ожирению и нарушениям некоторых функций организма. Однако современное поколение таких препаратов даёт минимальное количество побочных эффектов, благодаря чему обеспечивает качественную помощь пациентам разного возраста. Задачей первостепенной важности является также лечение хронического болевого синдрома различной этиологии. Как отметил президент Немецкой ассоциации по изучению боли профессор Герхард Мюллер-Швефе, «во всех странах самой серьёзной проблемой считаются боли в спине и шее. У врачей общей практики, терапевтов, больше 40 % их пациентов страдают острой, подострой или хронической болью в спине и шее. Если же говорить о специалистах, например, врачах-ортопедах, то у них количество таких пациентов превышает 70 %. В среднем 85 % людей испытывают боли хотя бы один раз в жизни, 25 % населения обращаются за медицинской помощью по поводу болей в спине раз в год, а 12 % ежедневно испытывают боли в спине». Чтобы облегчить состояние людей, страдающих хроническими болями, и улучшить качество их жизни, врачи должны обмениваться накопленным опытом в области терапии болевого синдрома и, по словам Герхарда МюллерШвефе, «делать достижения фундаментальной науки общедоступными, переводя их в плоскость практики клинического применения». Не менее значим вопрос психического здоровья населения. В этом контексте особые опасения вызывает факт всё более частого выявления неврозов, психозов и депрессивных расстройств у подростков и детей. По мнению ряда специалистов, уже сегодня от 50 до 95 % дошкольников нуждаются в медикаментозном лечении. А это значит, что перед медициной встаёт серьёзнейшая проблема – поиск оптимальных путей лечения юных пациентов и необходимость применения в широкой практике максимально безопасных лекарственных препаратов, которые, восстанавливая эмоциональный фон, помогут детям вырасти здоровыми. Учитывая важность этих вопросов, в рамках XVII конгресса «Человек и Лекарство» компания Teva провела для специалистов три профильных симпозиума на темы: «Надёжный результат, проверенный временем: противосудорожное, антипсихотическое и анальгетическое действие антиконвульсантов», «Междисциплинарное ведение больных с хроническим болевым синдромом: практические рекомендации» и «Традиции и инновации в терапии психозов и депрессий всех типов». Выступления спикеров осветили широкий круг вопросов, связанных с актуальными медицинскими проблемами. XVII Российский национальный конгресс «Человек и Лекарство» был организован Министерством здравоохранения и социального развития и Министерством образования и науки Российской Федерации, Российской академией наук РАМН, Российской медицинской академией последипломного образования и фондом «Здоровье». Генеральным спонсором конгресса выступила израильская компания Teva, которая известна во всем мире разработкой и производством препаратов, широко применяемых в пульмонологии, кардиологии, онкологии, неврологии, психиатрии, а также при терапии вирусных инфекций. Стремительное развитие медицинской науки приводит к тому, что сегодня необходимо пересматривать привычные взгляды на природу некоторых заболеваний. А это значит, что и методы лечения должны совершенствоваться – нужно применять наиболее оптимальные и эффективные терапевтические схемы. Но чтобы новые подходы становились неотъемлемой частью врачебной практики, в т. ч. применялись при оказании первичной помощи больным, специалистам необходимо иметь открытые источники информации и элементарную возможность общаться, обмениваться опытом. И в этом отношении тематические симпозиумы и сам конгресс «Человек и лекарство» обеспечивают прекрасную возможность найти сведения по интересующему вопросу, разобраться в нём и сделать надлежащие выводы. Остаётся лишь использовать полученные знания во благо пациентов. 7:45 PM Page 7 Российское Респираторное Общество «раскрасит жизнь» больных астмой и ХОБЛ В России стартует новая социальная программа в пульмонологии. В преддверии Всемирного дня бронхиальной астмы (4 мая) ведущие пульмонологи России обсудили проблемы респираторных болезней. По прогнозам специалистов, бронхолёгочные заболевания в скором времени займут лидирующую позицию среди причин смертности российского населения. Основная причина – отсутствие своевременной и качественной диагностики, а также адекватной терапии. Помогать решать проблемы таких заболеваний, а также пациентов, страдающими ими, призвана социальная программа «Раскрась жизнь ярче!», разработанная Российским Респираторным Обществом при поддержке компании «АстраЗенека Россия». В рамках программы «Раскрась жизнь ярче!» в 2010 году планируется провести ряд образовательных мероприятий по теме современных методов диагностики и лечения бронхиальной астмы и ХОБЛ для врачей в Москве и регионах. Кроме того, для пациентов с этими заболеваниями будут реализовываться обучающие программы физической и психологической реабилитации. Также планируется безвозмездное обеспечение пациентов тренажерами-турбухалерами для тренировки функции лёгких, оборудование новых игровых комнат в стационарах для детей. Будут осуществляться программы поддержки творческих способностей у детей, а также проводиться спортивные мероприятия. Фредерик Жирар, президент «АстраЗенека Россия»: «Являясь социально ответственной компанией и лидером в области пульмонологии, мы в течение последних лет занимались оборудованием детских комнат в пульмонологических клиниках в регионах России. Поэтому для нас социальная поддержка пациентов с респираторными заболеваниями не просто слова. Сегодня мы рады поддержать инициативу Российского Респираторного Общества и искренне надеемся, что благодаря этой программе мы вместе сможем улучшить качество жизни большинства российских больных, страдающих бронхиальной астмой и ХОБЛ». Движение против рака 4 февраля в гостинице «Олимпик-Пента Ренессанс» состоялось первое торжественное вручение Всероссийской премии общественного признания в сфере охраны здоровья граждан «Равное право на жизнь». Мероприятие прошло в рамках третьего ежегодного Форума Межрегионального общественного Движения «Движение против рака». Данная награда присуждается пациентами представителям общественных движений, государственным деятелям, представителям СМИ и врачам за активную гражданскую позицию в деле обеспечения доступа российских пациентов к передовым методам диагностики и лечения заболеваний. Лауреаты Премии «Равное право на жизнь» определялись путём подсчёта итогов простого голосования членов Общественного совета и были утверждены в следующих главных номинациях: В номинации ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ДЕЯТЕЛЬ, за успешное внедрение системных решений, направленных на улучшение ситуации с оказанием современной медицинской помощи пациентам с социально значимыми заболеваниями: Зам. руководи- теля Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития Тельнова Е.А.; Губернатор Ульяновской области Морозов С.И. В номинации ОБЩЕСТВЕННЫЙ ДЕЯТЕЛЬ, за активную гражданскую позицию в борьбе с социально значимыми заболеваниями, лауреатами премии стали: Автор и ведущая программы «Здоровье» Малышева Е.В.; Заслуженная артистка России, телеведущая, Мельникова А.Р.; Советник Председателя Екатеринбургской городской Думы, Председатель Совета Свердловского регионального отделения МОД «ДПР» Аристова Ю.С. В номинации ВРАЧ, за принципиальную гражданскую позицию и активную поддержку общественных инициатив в борьбе с социально значимыми заболеваниями: Главврач Санкт-Петербургского ГУЗ «Городской клинический онкологический диспансер», д.м.н., профессор Манихас Г.М.; Главный онколог Республики Татарстан и Приволжского Федерального округа, главный врач Клинического онкологического диспансера Министерства здравоохранения Республики Татарстан, Заслуженный врач Республики Татарстан, д.м.н. Хасанов Р.Ш.; Руководитель отделения опухоли молочной железы НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова, член-корр. РАМН, профессор, Семиглазов В.Ф.; Главный внештатный специалист-онколог Министерства здравоохранения Московской области, главный врач Московского областного онкологического диспансера, заслуженный врач РФ, к.м.н. Савкова Р.Ф. В номинации ЖУРНАЛИСТ, за активную информационную поддержку и объективное освещение активности, направленной на борьбу с социально значимыми заболеваниями: журналист газеты «Московский комсомолец» Пичугина Е.П. Церемонию награждения премии «Равное право на жизнь» открыли представители семьи потомственных онкологов, заслуженная артистка России Анастасия Мельникова и заведующий онкологическим отделением клиники факультетской хирургии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. академика И.П. Павлова Олег Мельников. Участие в награждении приняли звезды отечественной эстрады: народный артист России Александр Буйнов и народная артистка Кабардино-Балкарии и Чеченской республики Катя Лель. Они вручили дипломы победителям и пожелали успеха участникам и организаторам мероприятия в их нелёгком благородном деле. «Равное право на жизнь» – это не столько название организации или премии, это, прежде всего, идея. И заключается она в том, что каждый человек, столкнувшийся лицом к лицу с тяжёлым заболеванием, должен быть абсолютно уверен в том, что он не останется один на один с этой проблемой. Есть семья, которая всегда окажет необходимую поддержку; есть врачи, которые владеют самыми современными и эффективными методами лечения; и самое главное, есть государство, которое делает всё это доступным каждому. Мы бы очень хотели, чтобы именно эта идея стала незыблемой основой отечественного здравоохранения. Только в этом случае тяжёлые заболевания перестанут быть приговором, а станут лишь диагнозами», – заявил в своем выступлении Дмитрий Борисов, исполнительный директор НП «Равное право на жизнь». В 2010 году церемония прошла в рамках Всемирного дня борьбы с онкологическими заболеваниями при поддержке Некоммерческого партнерства «Равное право на жизнь» и Межрегионального общественного движения «Движение против рака». НОВОСТИ МЕДИЦИНЫ 5/19/10 Трудный пациент № 4, ТОМ 8, 2010 TP4-10:TP4-2010 7 Трудный пациент № 4, ТОМ 8, 2010 ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНАЯ ПАТОЛОГИЯ TP4-10:TP4-2010 8 5/19/10 7:45 PM Page 8 Дисциркуляторная энцефалопатия: от патогенеза к лечению О.С. Левин Кафедра неврологии Российской медицинская академия последипломного образования, Москва Дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭП) – хроническая прогрессирующая форма цереброваскулярной патологии, характеризующаяся многоочаговым или диффузным ишемическим поражением головного мозга с постепенным развитием комплекса неврологических и нейропсихологических расстройств [11, 12, 14]. В отличие от острых нарушений мозгового кровообращения, большинство случаев ДЭП связано с патологией не крупных экстракраниальных артерий или их основных интракраниальных ветвей, а мелких пенетрирующих мозговых артерий диаметром 40–200 мкм (церебральной микроангиопатией), от которых в первую очередь зависит кровоснабжение глубинных отделов мозга [1, 5, 15, 46]. Основным этиологическим фактором церебральной микроангиопатии является артериальная гипертензия, вызывающая артериолосклероз (липогиалиноз) мелких пенетрирующих артерий и артериол (гипертоническую артериопатию). У больных, не страдающих артериальной гипертензией, поражение мелких артерий может быть связано с сенильным артериосклерозом, амилоидной ангиопатией, наследственными и воспалительными ангиопатиями или другими причинами [1, 2, 50]. Диффузное поражение мелких артерий у больных с ДЭП сопровождается широким спектром изменений в головном мозге, наиболее важными из которых являются: 1) диффузное поражение белого вещества (лейкоэнцефалопатия); 2) множественные лакунарные инфаркты в глубинных отделах мозга; 3) микроинфаркты; 4) микрогеморрагии; 5) атрофия коры больших полушарий и гиппокампа [2, 4, 8, 23, 46]. Наличие, степень, профиль нейропсихологических нарушений лишь частично коррелирует с типом, выраженностью и локализацией сосудистых изменений, по данным КТ и МРТ. Как и при рассеянном склерозе, тяжесть когнитивных нарушений при ДЭП лучше коррелирует со степенью церебральной атрофии [4, 10, 21, 41, 46]. Патогенез поражения головного мозга при ДЭП Поражение головного мозга при ДЭП характеризуется постепенным накоплением (кумуляцией) ишемических и вторичных дегенеративных изменений в мозге, обусловленных повторяющимися ишемическими эпизодами в различных сосудистых бассейнах, прежде всего, в зонах кровоснабжения мелких пенетрирующих мозговых артерий и артериол, кровоснабжающих глубинные отделы мозга [12, 22]. Особенностью мелких церебральных сосудов является их тесное взаимодействие с нейронами, которое во многом опосредовано глиальными клетками, прежде всего, астроцитами. Нейроны, астроциты и сосудистые клетки (эндотелиоциты, гладкомышечные клетки, перициты) функционально тесно связаны между собой и формируют особые «нейроваскулярные единицы» [19]. Благодаря сопряжению их активности реализуется феномен функциональной гиперемии: увеличение перфузии активированного участка мозга. Этот процесс опосредован целым рядом вазоактивных ионов (прежде всего, калия и кальция), метаболическими факторами (прежде всего, оксидом углерода, гипоксией, лактатом, аденозином и особенно оксидом азота), некоторыми нейромедиаторами (глутаматом, дофамином, ацетилхолином) [30]. Деятельность нейроваскулярных единиц может нарушаться уже на ранней стадии ДЭП, что сопровождается функциональным разобщением их основных элементов. Одним из важнейших факторов этого может служить эндотелиальная дисфункция на уровне мелких сосудов, вызывающая снижение их реактивности и, соответственно, дефицит перфузии активных участков мозга. Показано, что артериальная гипертензия, являющаяся одним из основных факторов развития ДЭП, не только изменяет структуру церебральных сосудов, вызывая гипертрофию и ремоделирование сосудистой стенки, способствует развитию атеросклероза крупных сосудов и липогиалиноза мелких сосудов, но и может блокировать феномен функциональной гиперемии [17, 20, 25, 30]. Это, например, может выражаться в том, что при выполнении когнитивных тестов наблюдается менее значительный прирост перфузии в теменной коре и таламусе, что коррелирует с ухудшением их результатов. При этом снижение мозгового кровотока в покое менее постоянно [33]. Дисфункция эндотелия может быть связана с окислительным стрессом, нарушением продукции оксида азота и воспалительными процессами. Дисфункция эндотелия мелких сосудов и нарушение функционирования нейроваскулярных единиц делают невозможным перераспределение перфузии в пользу активно работающих нейронов, приводя к их функциональной инактивации. Кроме того, нарушение функционирования нейроваскулярных единиц и снижение реактивности мелких сосудов могут предопределять малую эффективность традиционных вазоактивных средств при ДЭП [10]. Диффузное поражение мелких дистальных сосудов с развитием их ареактивности, ремоделированием сосудистой стенки, формированием стенозов обедняет гемодинамический резерв и сужает «коридор» допустимых изменений перфузии. В результате даже незначительное падение артериального давления может становиться опасным для мозга и приводить к ишемии в концевых зонах кровоснабжения пенетрирующих артерий или водораздельных зонах на границах двух смежных сосудистых бассейнов. Особенно велика роль гипотензивных эпизодов в развитии диффузного поражения белого вещества, причём их причиной могут быть: неадекватная гипотензивная терапия, снижение сердечного выброса, например, при пароксизмальных нарушениях сердечного ритма, упорный кашель, хирургические вмешательства, ортостатическая гипотензия вследствие вегетативной недостаточности и т. д. [4, 52]. В результате хронической ишемии или повторных преходящих эпизодов умеренной ишемии в глубинных слоях белого вещества полушарий развиваются так называемые «неполные инфаркты», характеризующиеся демиелинизацией, гибелью олигодендроцитов и аксональной дисфункцией. Кроме того, в зонах диффузного поражения бело- 7:45 PM Page 9 го вещества обнаруживают множественные мелкие инфаркты и кисты, расширение периваскулярных пространств, периваскулярный отёк, глиоз и другие изменения. В развитии этих изменений важную роль может играть нарушение гематоэнцефалического барьера на уровне мелких сосудов (под влиянием повторяющихся эпизодов гипертензивных кризов или иных факторов), что приводит к вазогенному отёку мозга, транссудации плазменных белков и периваскулярному энцефалолизису, активации микроглии и развитию воспалительных процессов [1, 28]. Гибель структурных элементов белого вещества при недостаточном замещении образовавшихся дефектов астроцитами в тяжёлых случаях приводит к формированию губчатой структуры белого вещества мозга (спонгиозу) [1]. Поражение мелких мозговых сосудов может быть также сопряжено с нарушением клиренса амилоидного белка, ведущим к его накоплению в мозге. Важными дополнительными факторами повреждения мозга являются: изменение реологии и свёртываемости крови (например, вследствие полицитемии, тромбоцитоза, гиперфибриногенемии, гиперлипидемии и т. д.), нарушение венозного оттока при стенозе или окклюзии глубинных мозговых вен или правожелудочковой недостаточности, апноэ во сне, вызывающие гипоксемию, нарушения сердечного ритма, сахарный диабет и метаболический синдром. В результате ослабления и снижения эластичности стенок боковых желудочков возможны вторичные ликвородинамические нарушения, приводящие к расширению желудочковой системы и сдавлению проводящих путей, следующих вблизи стенок боковых желудочков [5, 50]. Поражение крупных сосудов, основной причиной которого является атеросклероз, приводит к развитию более обширных (территориальных) корковых или подкорковых инфарктов и чаще бывает причиной инсультов, чем безынсультной ДЭП. Тем не менее, многоочаговое поражение мозга может быть связано и с микроэмболизацией, источником которой является атеросклеротическая бляшка в крупном сосуде. При множественном атеросклеротическом стенозе крупных артерий возможно развитие прогредиентного ишемического поражения, прежде всего, в зонах смежного кровообращения (водораздельных зонах), находящихся на границе крупных сосудистых бассейнов. Морфологически в этих зонах могут выявляться ламинарный корковый некроз, неполные инфаркты и другие варианты селективной гибели нейронов (без формирования очагов некроза) с последующим развитием церебральной атрофии. У части больных с ДЭП с множественными лакунарными инфарктами в глубинных отделах мозга без диффузного поражения белого вещества (лакунарный статус) процесс, вероятно, связан с микроатероматозом начального отдела пенетрирующих артерий, идущих вглубь мозга, или закрытием атеросклеротической бляшкой просвета крупного сосуда в месте отхождения от него пенетрирующей ветви. Иногда ДЭП бывает результатом сочетанного поражения крупных и мелких мозговых артерий, соответственно при нейровизуализационном или патоморфологическом исследовании в этих случаях выявляется комбинация различных типов поражений [10]. Конечным итогом разнообразных сосудистых изменений является повреждение проводящих путей и нейронных кругов, связывающих корковые (прежде всего, лобные) и подкорковые структуры, что приводит к их разобщению и развитию комплекса нейропсихологических, двигательных и вегетативных клинических проявлений [2, 46, 52]. Когнитивные нарушения при дисциркуляторной энцефалопатии Когнитивные нарушения являются ключевым проявлением ДЭП, которые во многом определяют тяжесть состояния больных. Они могут служить важнейшим диагностическим критерием ДЭП и являются, возможно, наилучшим маркером для оценки динамики заболевания. Коррекция когнитивных нарушений у больных ДЭП часто имеет решающее значение для улучшения качества жизни пациента и его родственников [6, 9, 10, 49]. Когнитивный дефицит по мере прогрессирования ДЭП эволюционирует, что сопровождается качественным изменением его профиля [7, 13]. На ранней стадии ДЭП преобладают умеренные нейродинамические нарушения в виде замедленности, аспонтанности, снижения работоспособности, ослабления концентрации внимания. Тем не менее, такие пациенты хорошо справляются с тестами, не предусматривающими учёта времени выполнения. Это соответствует лёгкой степени когнитивных нарушений. При следующей градации тяжести когнитивных нарушений – умеренных когнитивных нарушениях, наряду с нейродинамическими нарушениями, развиваются и регуляторные расстройства (подкорково-лобный когнитивный синдром). В основе регуляторного дефекта лежат нарушения инициации, планирования, поэтапной реализации ментальных действий, вытормаживания неадекватных реакций, переключаемости и контроля за достижением запланированного результата [3, 10]. У пациентов с регуляторным дефицитом нарушается выполнение даже тех нейропсихологических тестов, в которых не вводилось ограничение времени. Нарушение памяти, как правило, бывает умеренным и носит вторичный характер (об этом свидетельствует дефицит свободного воспроизведения при относительно сохранном узнавании и эффективности опосредующих приёмов). Тем не менее, указанный когнитивный дефицит может способствовать снижению качества жизни больных. В основе развития данного типа когнитивного дефицита лежит нарушение функции фронтостриарных кругов. Когнитивный дефицит данного типа нередко сопровождается депрессией, в основе которой может лежать разобщение подкорковых образований, лимбических структур и лобной коры [16, 32, 36, 52]. Дальнейшее прогрессирование когнитивного дефекта при ДЭП сопряжено с развитием деменции. Для деменции, наряду с выраженными нейродинамическими и регуляторными нарушениями, которые остаются ядром когнитивного дефицита, отмечаются также операциональные нарушения, проявляющиеся в тестах на память, речь, праксис, мышление. В отличие от больных с умеренной выраженностью когнитивного дефицита, предоставление пациенту подсказок или алгоритма действий значительно в меньшей степени улучшает выполнение нейропсихологических тестов. Таким образом, если на более ранних стадиях заболевания доминируют проявления дисфункции подкорково-лобных систем, то по мере прогрессирования ДЭП происходит «кортикализация» когнитивного дефекта, в основе которой может лежать дальнейшее распространение патологического процесса, например, за счёт развития корковых микроинфарктов, вторичной церебральной атрофии либо присоединения альцгеймеровских изменений [4, 13, 15, 32]. Помимо когнитивных нарушений, к частым проявлениям, ограничивающим жизнедеятельность пациента с ДЭП, относятся нарушения равновесия и ходьбы, псевдобульбарные, аффективные нарушения, нейрогенные нарушения мочеиспускания [12]. НЕВРОЛОГИЯ 5/19/10 Трудный пациент № 4, ТОМ 8, 2010 TP4-10:TP4-2010 9 Трудный пациент № 4, ТОМ 8, 2010 ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНАЯ ПАТОЛОГИЯ TP4-10:TP4-2010 10 5/19/10 7:45 PM Page 10 Основные подходы к терапии ДЭП Отсутствие общепринятых критериев диагностики и научно обоснованной методологии клинических испытаний, учитывающей клиническую специфику ДЭП, сдерживает проведение масштабных контролируемых клинических исследований. Поэтому доказательная база лечебных средств, рекомендуемых при ДЭП, крайне ограничена. Вместе с тем, очевидно, что лечение ДЭП должно проводиться комплексно и включать меры по предупреждению дальнейшего повреждения мозговых сосудов и вещества мозга, улучшению и долгосрочной стабилизации когнитивных функций, уменьшению аффективных расстройств, коррекции других клинических проявлений заболевания. Коррекция факторов риска цереброваскулярного заболевания Наиболее эффективной мерой по предупреждению дальнейшего прогрессирования заболевания, особенно на раннем этапе его развития, является воздействие на сосудистые факторы риска, прежде всего, правильная гипотензивная терапия. В ряде исследований, как например, в исследовании PROGRESS показано, что у больных с цереброваскулярным заболеванием гипотензивная терапия может замедлять развитие деменции и предупреждать расширение диффузного поражения белого вещества [27, 31, 35, 38, 42]. Вместе с тем, коррекция артериальной гипертензии бывает довольно сложна в виду того, что больным, начиная с определённого этапа, угрожает не только гипертензия, но и гипотензивные эпизоды, связанные в т. ч. и с приёмом антигипертензивных средств. Нестабильность артериального давления в течение суток, отсутствие ночного снижения артериального давления, неблагоприятно сказывающиеся на состоянии мозгового кровообращения, могут быть и следствием самого заболевания, вызывающего дисфункцию центральных вегетативных структур. Поэтому, если в начальный период артериальной гипертензии основная задача состоит в нормализации артериального давления, предупреждающей повреждение сосудов, то с развитием симптоматики ДЭП и появлением обширного диффузного поражения белого вещества (по данным КТ или МРТ) более важной становится задача стабилизации артериального давления, возможно на несколько повышенном уровне, обеспечивающим оптимальную перфузию мозга в условиях нарушенной ауторегуляции мозгового кровообращения [5, 12]. Для коррекции артериальной гипертензии следует выбирать препараты длительного действия, относящиеся к ингибиторам АПФ, блокаторам ангиотензиновых рецепторов, антагонистам кальция, а также диуретики. Важно ещё раз подчеркнуть, что при проведении гипотензивной терапии нужно избегать чрезмерного снижения артериального давления, особенно у пожилых больных с обширным поражением белого вещества или двусторонними стенозами магистральных артерий головы. В подборе гипотензивной терапии помогает суточный мониторинг артериального давления. Коррекция гиперлипидемии позволяет замедлить развитие атеросклеротического стеноза крупных мозговых артерий, снижает вязкость крови (что особенно важно при диффузном поражении мелких мозговых артерий) и предупреждает прогрессирование ишемической болезни сердца. Способность статинов, чаще всего используемых для коррекции гиперлипидемии, улучшать функцию эндотелия и реактивность мелких сосудов, препятствовать воспалительным изменениям, отложению амилоида в веществе мозга, нарушению гематоэнцефалического барьера, делает эту группу препа- ратов исключительно перспективной для лечения ДЭП и требует широкомасштабных исследований их эффективности по данному показанию. В недавних исследованиях показана способность статинов не только снижать риск повторного инсульта, но и тормозить прогрессирование диффузного поражения белого вещества [39]. Назначение статинов показано прежде всего при высоком исходном уровне липидов (если концентрация липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в крови превышает 3,36 ммоль/л или 130 мг%), однако при наличии атеросклеротических бляшек в экстра- или интракраниальных мозговых сосудах или ИБС лечение показано, если уровень ЛПНП превышает 2,6 ммоль/л (100 мг%), а у пациентов с высоким риском кардио- и цереброваскулярных поражений (например, при сочетании сахарного диабета или метаболического синдрома с ИБС) – если уровень ЛПНП превышает 70 мг% [12]. Важное значение также имеют адекватная коррекция сахарного диабета, метаболического синдрома, отказ от курения и поддержание адекватной физической активности. При высоком уровне гомоцистеина показано назначение фолиевой кислоты (2–3 мг/сут), витаминов В6 (20–30 мг/сут) и В12 (200 мкг/сут), однако до сих пор в контролируемых исследованиях не удалось доказать способность этой меры предупреждать новые цереброваскулярные эпизоды или прогрессирование когнитивного дефицита. Предупреждение повторных ишемических эпизодов Помимо адекватной коррекции сосудистых факторов риска, предупреждению повторных ишемических эпизодов может способствовать длительный приём антиагрегантов (например, аспирина в дозе 50–100 мг/сут). Назначение антиагрегантов целесообразно у пациентов, перенесших инсульт или ТИА, имеющих выраженный атеросклеротический стеноз магистральных артерий головы или сосудистые очаги при КТ или МРТ. При наличии обширного лейкоареоза и микрогеморрагий на МРТ применение высоких доз антиагрегантов и антикоагулянтов связано с высоким риском кровоизлияний. Вместе с тем, необходимо отметить отсутствие доказательств способности антиагрегантов сдерживать нарастание когнитивных нарушений у больных сосудистой деменцией [22]. У больных с выраженным стенозом сонных артерий и умеренным когнитивным расстройством улучшению нейропсихологического статуса может способствовать каротидная эндартерэктомия, но у лиц с уже развившейся деменцией от оперативного вмешательства, по-видимому, следует воздерживаться [10]. Улучшение перфузии головного мозга Несмотря на широкую популярность так называемых «вазоактивных средств», их роль в лечении ДЭП окончательно не определена. Их способность в долгосрочном плане улучшать перфузию мозга и прогноз заболевания не доказана. Ослабление реактивности поражённых мелких сосудов может быть серьёзным препятствием на пути их лечебного эффекта. Важнейшей мерой, направленной на улучшение перфузии мозга, является коррекция сердечной недостаточности. Как одну из наиболее перспективных мишеней для терапевтического воздействия при ДЭП можно рассматривать эндотелиальную дисфункцию, нарушающую функционирование нейроваскулярной единицы. На настоящий момент показано, что статины, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (например, периндоприл), блокаторы ангиотензиновых рецепторов, а также некоторые 7:45 PM Page 11 холиномиметики (в частности, галантамин) способы повышать реактивность мелких сосудов и улучшать перфузию мозга, однако имеет ли этот эффект клиническое значение, остаётся неясным [17, 22, 55]. Антиоксиданты, которые блокируют действие свободных радикалов, образуемых вследствие ишемии, потенциально также могут увеличивать функциональную гиперемию, способствуя сопряжению нейронов и сосудов, однако этот эффект не доказан ни в эксперименте, ни в клинике [25]. Улучшение кровообращения в системе мелких мозговых сосудов может быть обеспечено также мерами, направленными на уменьшение вязкости крови и улучшение венозного оттока, однако до сих пор отсутствуют убедительные данные, подтверждающие эффективность препаратов, улучшающих реологию крови (таких как, например, пентоксифиллин). Нейропротективная терапия Перспективы нейропротективной терапии при ДЭП, как и при ишемическом инсульте, в первую очередь связаны с блокированием этапов ишемического каскада, основными из которых являются окислительный стресс, токсическое действие возбуждающих аминокислот (в первую очередь глутамата), повышение внутриклеточной концентрации ионов кальция и запускаемая им цепь молекулярных процессов, ведущих к гибели клеток. К сожалению, на сегодняшний день эффективность средств, противодействующих к окислительному стрессу или токсическому влиянию возбуждающих аминокислот при хронических прогредиентных цереброваскулярных заболеваниях, убедительно не подтверждена. Перспективным представляется использование нимодипина – производного 1,4-дигидропиридина, который, обладая, в отличие от многих других антагонистов кальция, высокой липофильностью, легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Его основное действие – снижение числа открытых кальциевых каналов в клеточных мембранах, что ограничивает приток кальция внутрь клетки [25, 34]. В настоящее время нимодипин применяют главным образом в остром периоде субарахноидального кровоизлияния, поскольку в контролируемых исследованиях чётко доказана его способность снижать частоту неврологических осложнений, связанных с вторичным ангиоспазмом [54]. В ряде клинических исследований показано, что нимодипин способен оказывать более или менее долгосрочное позитивное влияние на состояние когнитивных функций при сосудистой деменции [44, 51]. Так, K.H. Sze и соавт. [53] в простом слепом рандомизированном исследовании показали, что нимодипин в дозе 90 мг/сут, назначаемый с 7–14 дня после ишемического инсульта в течение 12 недель, улучшал оценку когнитивных функций (по Краткой шкале психического статуса) [53]. В 6-месячном плацебоконтролируемом Скандинавском исследовании, оценивавшем эффективность нимодипина у пациентов с мультиинфарктой деменцией, при общем отрицательном результате L. Pantoni и соавт. [43] было показано, что только у пациентов с подкорковой формой сосудистой деменции (т. е. фактически при состоянии, обозначаемом в нашей стране как ДЭП) у пациентов отмечался благоприятный результат [43]. Эти данные послужили основой для инициации наиболее крупного на сегодняшний день 1-годичного плацебо-контролируемого исследования влияния нимодипина на когнитивные функции, в которое были включены 230 пациентов только с подкорковой формой сосудистой деменции. Хотя различие по основному показателю – количеству пациентов, ухудшившихся по гериатрической шкале Sandoz более чем на 5 пунктов, было в пользу нимодипина (ухудшение отмечено у 13,8 % пациентов на нимодипине и 23,6 % пациентов на плацебо), оно не достигло уровня достоверности из-за широкого разброса показателей [45]. Вместе с тем, на фоне нимодипина отмечены достоверно более высокие показатели речевой активности и более редкое ухудшение (со снижением на 3 и более пунктов по Краткой шкале исследования психического статуса: 28 % на фоне нимодипина и 51 % на фоне плацебо). Кроме того, на фоне приёма нимодипина процент выхода из исследования был более чем в 2 раза ниже, чем на фоне плацебо, а количество побочных явлений (особенно сердечно-сосудистых и цереброваскулярных) было в 4 раза ниже, чем на фоне плацебо. В основной группе отмечено также более низкое число случаев поведенческих нарушений, требующих применения дополнительных психофармакологических средств [45]. В мета анализе, выполненном по методике Cochrane Library, подтверждено положительное действие нимодипина, назначаемого в дозе 90 мг/сут в течение как минимум 12 недель, на когнитивные функции у больных с сосудистой деменцией, сопровождающееся улучшением по шкале общего клинического впечатления [37]. Безусловно, необходимы дополнительные исследования, оценивающие долгосрочную эффективность препарата у пациентов с различной тяжестью ДЭП. Механизм действия нимодипина остаётся недостаточно ясным. Наряду с потенциальным нейропротекторным эффектом, препарат может оказывать вазомоторный эффект, ингибируя вхождение кальция в клетку и тормозя сокращение гладкомышечных клеток стенки сосудов. В эксперименте показано, что особое действие нимодипин оказывает на церебральные артериолы, причём этот эффект более выражен в повреждённых зонах мозга, чем в здоровых [37]. Однако даже при субарахноидальном кровоизлиянии, где чётко доказан благоприятный эффект препарата на тяжесть неврологического дефицита, вызванного вазоспазмом, нет ангиографического подтверждения, что этот эффект объясняется предупреждением или ослаблением спазма артерий. Возможно, нимодипин способен положительно влиять на функционирование нейроваскулярных единиц. В эксперименте показано, что изменение уровня кальция в нейронах и астроцитах – ключевое промежуточное звено нейроваскулярного сопряжения. От скорости нарастания уровня кальция в клетке, может зависеть направленность эффекта нейроваскулярного – вазоконстрикция или вазодилятация [29]. Однако данное предположение нуждается в подтверждении. В недавнем экспериментальном исследовании показано, что нимодипин способен противодействовать нарушению процесса консолидации памяти, вызванному острой гипотензией, причём этот эффект не связан с действием на мозговое кровообращение [18]. Высокая плотность зон связывания нимодипина обнаружена в гиппокампе, хвостатом ядре, церебральной коре, играющих важную роль в регуляции когнитивных функций. Кроме того, нимодипин может модулировать высвобождение ацетилхолина, которое также является кальций-зависимым процессом [24, 34]. Недавнее крупное плацебо-контролируемое 24-недельное исследование эффективности церебролизина у больных сосудистой деменцией продемонстрировало клинически значимое улучшение как когнитивных, так и функциональных показателей, однако остаётся неясным, в какой мере данные результаты применимы к пациентам с ДЭП и объясняются ли они нейротрофическим действием препарата, обнаруженным в эксперименте [48]. НЕВРОЛОГИЯ 5/19/10 Трудный пациент № 4, ТОМ 8, 2010 TP4-10:TP4-2010 11 ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНАЯ ПАТОЛОГИЯ TP4-10:TP4-2010 5/19/10 7:45 PM Page 12 Коррекция аффективных нарушений Аффективные нарушения, в первую очередь депрессия, не только оказывают негативное влияние на субъективное состояние пациентов и качество жизни, но также усугубляют когнитивный дефицит и служат одним из предикторов развития деменции. Препаратами выбора при лечении сосудистой депрессии являются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), при этом следует учитывать относительную резистентность сосудистой деменции к антидепрессантам и возможность некоторых препаратов СИОЗСН (например, венлафаксина) повышать артериальное давление. По мнению G. Alexopoulos [16], предложившего в свое время концепцию «сосудистой депрессии», аффективные нарушения, сцепленные с умеренным когнитивным дефектом лобного типа и относительно резистентные к традиционным антидепрессантам, могут лучше корригироваться агонистами D3-дофаминовых рецепторов, однако это предположение остаётся недосказанным. При апатико-абулическом синдроме возможно применение ингибиторов холинэстеразы или дофаминомиметических средств [12]. Коррекция когнитивных нарушений Для улучшения когнитивных функций в клинической практике применяют большое количество препаратов с различным механизмом действия. Вслед за пирацетамом – одним из первых препаратов, который стал применяться для улучшения когнитивных функций, подобные средства часто называют ноотропами. Ноотропные препараты можно условно разделить на 4 основные группы [15]: 1) препараты, воздействующие на определённые нейротрансмиттерные системы; 2) препараты с нейротрофическим действием, 3) препараты с нейрометаболическим действием; 4) препараты с вазоактивным действием. 1. Средства, воздействующие на специфические нейромедиаторные системы. К данной груп- Трудный пациент № 4, ТОМ 8, 2010 Информация о препарате 12 ПОКАЗАНИЯ Раствор для инфузии: профилактика и лечение ишемических неврологических расстройств, вызванных спазмом сосудов головного мозга на фоне субарахноидального кровоизлияния вследствие разрыва аневризмы. Таблетки: профилактика и лечение ишемических неврологических расстройств, вызванных спазмом сосудов головного мозга на фоне субарахноидального кровоизлияния, вызванного разрывом аневризмы (после проведения внутривенной терапии инфузионным раствором Нимотоп). Выраженные нарушения мозговых функций у пациентов пожилого возраста (снижение памяти и концентрации внимания, эмоциональная неустойчивость). ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ Раствор для инфузии. В виду серьёзности показаний единственным абсолютным противопоказанием является индивидуальная непереносимость, возраст до 18 лет. Таблетки. Тяжёлые нарушения функции печени (в т. ч. цирроз), тяжёлая артериальная гипотензия, беременность, период лактации, а также индивидуальная непереносимость. Нимодипин противопоказан пациентам, получающим противоэпилептические препараты (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин). С осторожностью (раствор для инфузий): при выраженной брадикардии, артериальной гипотензии, ишемии миокарда, выраженной сердечной недостаточности, повышении внутричерепного давления, генерализованном отёке головного мозга, печёночной и почечной недостаточ- пе принадлежат препараты, действующие на чётко определённые нейрохимические системы в мозге. Эффективность препаратов, относящихся именно к этой группе, в последнее десятилетие наиболее убедительно доказана в контролируемых исследованиях у больных с различной степенью тяжести когнитивных нарушений. Улучшение когнитивных функций возможно при применении средств, усиливающих активность холинергических, норадренергических, дофаминергических систем, а также средств, блокирующих глутаматные рецепторы. Из холиномиметических средств наиболее эффективны ингибиторы холинэстеразы (галантамин, ривастигмин, донепезил). Эффективность ингибиторов холинэстеразы показана при наиболее частых нозологических формах деменции: болезни Альцгеймера, деменции с тельцами Леви, болезни Паркинсона с деменцией. Тем не менее, у больных с сосудистой деменцией, несмотря на несомненное уменьшение когнитивного дефицита, особенно регуляторного характера, применение ингибиторов холинэстеразы часто не позволяет добиться существенного улучшения повседневной активности пациентов, за исключением случаев смешанной деменции, когда к сосудистому процессу присоединяется альцгеймеровская дегенерация [21, 40, 41]. При сосудистой деменции в крупных плацебо-контролируемых исследованиях продемонстрирован также положительный эффект мемантина, являющегося неконкурентным антагонистом глутаматных рецепторов NMDA типа. Но, как и в случае с ингибиторами холинэстеразы, при применении мемантина в целом по группе не удаётся добиться значительного улучшения повседневной активности, которая, в отличие от ситуации при болезни Альцгеймера, зависит не только от когнитивного дефекта, но также от двигательных и иных расстройств [6]. Как ингибиторы холинэстеразы, так и мемантин обладают нейропротекторным потенциалом, клиническая значимость которого остаётся неясной. Кроме того, ингибиторы холинэстеразы могут улучшать перфузию мозга, особенно лобных долей, которая находится под НИМОТОП® (Nimotop®) Нимодипин р-р для инфузий, флакон 50 мл содержит 10 мг нимодипина; таблетки 30 мг, покрытые плёночной оболочкой ности, тяжёлой сердечной недостаточности, тяжёлой печёночной недостаточности, артериальной гипотензии лёгкой и средней степени, инфаркте миокарда с левожелудочковой недостаточностью, черепно-мозговой гипертензии, генерализованном отёке тканей головного мозга. С осторожностью (таблетки): при артериальной гипотензии, у пожилых пациентов с сочетанной патологией с тяжёлыми нарушениями функции почек. Наиболее часто встречающиеся побочные явления: при внутривенном введении – гипотензия; при приёме внутрь – головная боль, тошнота и другие диспепсические явления. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ Внутривенная инфузия: в начале терапии в течение 2 часов по 1 мг нимодипина в час, приблизительно 15 мкг/кг/час. При хорошей переносимости через 2 часа дозу увеличивают до 2 мг нимодипина в час (приблизительно 30 мкг/кг/час). Начальная доза для пациентов с массой тела значительно ниже 70 кг или лабильным артериальным давленим – 0,5 мг нимодипина в час. Таблетки: при субарахноидальном кровоизлиянии, вызванном разрывом аневризмы, после 5–14 дней внутривенной терапии инфузионным раствором Нимотоп по 2 таблетки 6 раз в сутки. При нарушениях мозговых функций у пациентов пожилого возраста – по 1 таблетке 3 раза в сутки. Разделы: Побочные действия, Взаимодействие, Особые указания – см. в инструкции по применению препарата. TP4-10:TP4-2010 5/19/10 7:45 PM Page 13 Трудный пациент № 4, ТОМ 8, 2010 ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНАЯ ПАТОЛОГИЯ TP4-10:TP4-2010 14 5/19/10 7:45 PM Page 14 контролем холинергических систем. При ДЭП возможно также применение предшественников ацетилхолина (цитиколина, холина альфосцерата), которые можно применять отдельно или в комбинации с другими препаратами, например, с ингибиторами холинэстеразы и/или мемантином [6]. В ряде исследований отмечено, что в основе когнитивной дисфункции, а частично и аффективных нарушений, при цереброваскулярной патологии может лежать дисфункция катехоламинергических систем [24]. При сосудистой деменции снижается захват 18F-флуородопы и численность зон пресинаптического захвата дофамина в хвостатом ядре, тогда как численность D2-рецепторов существенно не меняется [24]. Со снижением активности дофаминергических систем мозга особенно тесно связаны снижение активности и концентрации внимания и другие проявления лобной дисфункции, сопровождающиеся вторичным расстройством памяти. В последнее десятилетие в зарубежных исследованиях показана эффективность ряда препаратов, усиливающих дофаминергическую и норадренергическую передачу, при нарушениях внимания и регуляторных функций, постинсультной афазии, посттравматических когнитивных нарушениях. В нашей стране проведены несколько открытых исследований эффективности агониста дофаминовых рецепторов с норадреномиметическим действием пирибедила у больных с ДЭП, продемонстрировавших его положительное влияние на умеренный когнитивный дефицит преимущественно дизрегуляторного типа [7]. 2. Средства нейрометаболического действия. Данная группа включает большое число средств, первично воздействующих на те или иные аспекты метаболизма нейронов. Наиболее изученным препаратом данной группы является пирацетам, точный механизм действия которого, однако, остаётся неясным. Согласно экспериментальным данным, пирацетам стимулирует обменные процессы в головном мозге, способствуя утилизации глюкозы и повышая устойчивость мозговой ткани к гипоксии, усиливает глутаматергическую и холинергическую передачу и модулирует активность ионных каналов. В контролируемых исследованиях препарат оказывал умеренное действие на когнитивные нарушения различной этиологии, уменьшал выраженность постинсультной афазии, однако в длительном одногодичном исследовании у больных с умеренным когнитивным расстройством положительный эффект препарата продемонстрировать не удалось. Стандартизированный экстракт из листьев растения Ginkgo biloba, согласно нескольким контролируемым исследованиям, вызывает умеренное улучшение когнитивных функций у больных с лёгкой степенью болезни Альцгеймера и сосудистой деменции. В некоторых исследованиях показан благоприятный эффект препарата Ginkgo biloba и у больных с преддементной стадией когнитивных нарушений. Наиболее крупное на сегодняшний день многоцентровое плацебо-контролируемое исследование, проверявшее способность Ginkgo biloba предупреждать развитие деменции у пожилых лиц и включавшее более 2 500 лиц старше 75 лет, соответствующих возрастной норме, и около 500 лиц с умеренным когнитивным расстройством, показало, что длительный приём экстракта Ginkgo biloba в дозе 240 мг/сут не предупреждает когнитивного снижения и не приводит к снижению риска деменции и болезни Альцгеймера. Тем не менее, отмечено некоторое снижение риска сосудистой деменции, особенно у лиц с исходной возрастной нормой, которое, хотя и не достигло уровня статистической достоверности, но оказалось близким к нему [26]. В целом, эффективность препарата нуждается в дополнительном исследовании. У больных с ДЭП возможно также применение актовегина, который за счёт активации переносчиков глюкозы может улучшать энергетический метаболизм нейронов, оказывая антигипоксический эффект [14]. Наиболее целесообразно применять данный препарат со средствами, воздействующими на нейромедиаторные системы. 3. Средства нейротрофического действия включают пептидергические препараты (например, церебролизин и кортексин), получаемые путём гидролиза головного мозга животных и содержащие комплекс низкомолекулярных пептидов, которые, согласно экспериментальным данным, оказывают тканеспецифическое действие на клетки головного мозга и способны стимулировать репаративные процессы в нервной системе. В контролируемых исследованиях показан умеренный положительный эффект церебролизина на когнитивные функции у пациентов с болезнью Альцгеймера и сосудистой деменцией. В небольшом контролируемом исследовании показан кратковременный положительный эффект кортексина у больных с ДЭП с умеренным когнитивными расстройством и лёгкой деменцией, однако клиническая значимость и стойкость эффекта нуждаются в уточнении [5, 48]. 4. Средства с вазоактивным действием включают производные алколоидов спорыньи (дигидроэргокриптин, дигидроэрготоксин, нисерголин), производные барвинка (винпоцетин, винкамин) и некоторые другие препараты. Доказательства клинической эффективности данной группы ограничены. Механизм возможного положительного действия этих препаратов на когнитивные функции может быть связан не столько с вазоактивным, сколько с нейрометаболическим или нейромедиаторным действием. Коррекция других клинических проявлений ДЭП При лобной дисбазии, особенно с нарушением инициации ходьбы и застываниями, эффективна лечебная гимнастика с коррекцией шага и снижением риска падений, иногда полезны препараты амантадина, леводопы, ингибиторов МАО типа В. При насильственном смехе и плаче применяют антидепрессанты (трициклические, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина), препараты леводопы. При вестибулярной дисфункции показана гимнастика, тренирующая вестибулярный аппарат и способность поддерживать равновесие, в сочетании с медикаментозными средствами, например, циннаризином, бетагистином, никотиновой кислотой. При нарушении сна препараты выбора – агонисты бензодиазепиновых рецепторов (например, золпидем), гидроксизин или малые дозы тразодона. При гиперактивном мочевом пузыре предпочтительнее использовать препараты троспия, плохо проникающего через гематоэнцефалический барьер и не блокирующего холинергические системы мозга [12]. Литература 1. Верещагин Н.В., Моргунов В.А., Гулевская Т.С. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии. М.: Медицина, 1997; 287. 2. Дамулин И.В. Сосудистая деменция // Неврол. журн. 1999; 4: 4–11. 3. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Синдром умеренных когнитивных расстройств в пожилом возрасте: диагностика и лечение // Русский медицинский журнал. 2004; 10: 573–576. 4. Левин О.С. Клинико-магнитнорезонансно-томографическое исследование диcциркуляторной энцефалопатии с когнитивными нарушениями. Дисс. канд.мед наук. М.: 1996. 5. Левин О.С. Дисциркуляторная энцефалопатия: современные представления о механизмах развития и лечении // Consilium medicum. 2007; 8: 72–79. 7:45 PM Page 15 6. Левин О.С. Диагностика и лечение деменции в клинической практике. М.: Медпресс-информ, 2009; 250. 7. Левин О.С., Голубева Л.В. Гетерогенность умеренного когнитивного расстройства: диагностические и терапевтические аспекты // Consilium medicum. 2006; 2: 106–110. 8. Левин О.С., Дамулин И.В. Диффузные изменения белого вещества и проблема сосудистой деменции. Достижения в нейрогериатрии / Под ред. Н.Н. Яхно, И.В. Дамулина. М.: ММА. 1995; 189–228. 9. Левин О.С., Сагова М.М., Голубева Л.В. Факторы, влияющие на факторы жизни больных дисциркуляторной энцефалопатией с умеренным когнитивным расстройством //Российский медицинский журнал. 2006; 3: 25–28. 10. Левин О.С., Юнищенко Н.А. Диагностика и лечение когнитивных нарушений при дисциркуляторной энцефалопатии // Consilium medicum. 2007; 8: 47–53. 11. Шмидт Е.В. (ред.). Сосудистые заболевания нервной системы. М.: Медицина, 1975; 663. 12. Штульман Д.Р., Левин О.С. Неврология. Справочник практического врача. М.: Медпресс-информ, 2008; 6-е изд:1080. 13. Яхно Н.Н. Актуальные вопросы нейрогериатрии. В кн.: Достижения в нейрогериатрии. М.: 1995; 9–27. 14. Яхно Н.Н., Дамулин И.В., Захаров В.В. Дисциркуляторная энцефалопатия. М.: 2000; 32. 15. Яхно Н.Н., Левин О.С., Дамулин И.В. Сопоставление клинических и МРТ-данных при дисциркуляторной энцефалопатии. Когнитивные нарушения // Неврологический журнал. 2001; 3: 10–18. 16. Alexopoulos G. The depression-executive dysfunction syndrome of late life // Am. J. Geriatr. Psychiatry. 2001; 9: 22–29. 17. Baor K.J., Boettger M.K., Seidler N. et al Influence of Galantamine on Vasomotor Reactivity in Alzheimer’s Disease and Vascular Dementia Due to Cerebral Microangiopathy // Stroke. 2007; 38: 3186–3192. 18. Bekker A., Haile M., Li Y. et al. Nimodipine Prevents Memory Impairment Caused by Nitroglycerin-Induced Hypotension in Adult Mice // Anesth. Analg. 2009; 109: 1943–1948. 19. Benarroch E. Neurovascular unit dysfunction // Neurology 2007; 68; 1730–1732. 20. Birns J., Jarosz J., Markus H.S. et al. Cerebrovascular reactivity and dynamic autoregulation in ischaemic subcortical white matter disease // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. doi: 10.1136/jnnp.2009.174607. 21. Bohnen N.I., Mueller M.L., Kuwabara H. et al. Age-associated leukoaraiosis and cortical cholinergic deafferentation // Neurology. 2009; 72: 1411–1416. 22. Bowler J.V., Hachinski V. The concept of vascular cognitive impairment / In T.Erkinjuntti, S.Gauthier (eds). Vascular cognitive impairment. Martin Dunitz, 2002; 9–26. 23. Cordonnier C., van der Flier W.M., Sluimer J.D. et al. Prevalence and severity of microbleeds in a memory clinic setting // Neurology. 2006; 66: 1356–1360. 24. Court J.A., Perry E.K., Kalaria R.N. Neurotransmitter changes in vascular dementia / J. O’Brien et al. Cerebrovascular disease, cognitive impairment and dementia. London. Martin Dunitz, 2004; 133–152. 25. De Jong GI., Traber J., Luiten PGM. Formation of cerebrovascular anomalies in the aging rats is delayed by chronic nimodipine application // Mech Aging Dev. 1992; 64: 255–272. 26. DeKosky S.T., Williamson J.D., Fitzpatrick A.L. et al. Ginkgo biloba for prevention of dementia. A randomized controlled trial // JAMA. 2008; 300: 2253–2262. 27. Dufouil C., Chalmers C., Coskun O., et al. Effects of blood pressure lowering on cerebral white matter hyperintensities in patients with stroke. The PROGRESS (Perindopril Protection against Recurrent Stroke Study) magnetic resonance imaging substudy // Circulation. 2005; 112: 1644–1650. 28. Farrall A.J., Wardlaw J.M. Blood–brain barrier: Ageing and microvascular disease – systematic review and meta-analysis // Neurobiology of Aging. 2009; 30: 337–352. 29. Fellin T. Communication between neurons and astrocytes // Journal of neurochemistry, 2009; 108: 533–544. 30. Filosa J., Blanco V. Neurovascular coupling in the mammalian brain // Exp Physiol. 2007; 92: 641–646. 31. Forette F., Seux M., Staessen J. et al. Prevention of dementia in Syst-Eur trail // Lancet. 1998; 352: 1347–1351. 32. Galluzzi S., Sheu C.F., Zanetti O. et al. Distinctive clinical features of mild cognitive impairment with subcortical cerebrovascular disease // Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2005; 19: 196–203. 33. Girouard H., Iadecola C. Neurovascular coupling in the normal brain and in hypertension. Stroke and Alzheimer disease // J. Appl. Physiol. 2006; 100: 328–335. 34. Kazda S., Towart R. Nimodipine A new calcium antagonist with preferential cerebrovascular action // Аcta Neurochirurgica. 1982; 63: 8–15. 35. Knopman D.S. Hypertension and late-life dementia // Neurology. 2009; 72: 1716–1717. 36. Loi J., Sachdev P. Differentiation of vascular dementia from AD on neuropsychological tests // Neurology. 1999; 53: 630–678. 37. LópezArrieta A., Birks J. Nimodipine for primary degenerative, mixed and vascular dementia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, Issue 3. Art. No.: CD000147. DOI: 10.1002/14651858.CD000147. 38. McGuinness B., Todd S., Passmore A., Bullock R. Systematic review: blood pressure lowering in patients without prior cerebrovascular disease for prevention of cognitive impairment and dementia // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2008; 79: 4–5. 39. Mok V.C., Lam W.W., Fan Y.H. et al. Effects of statins on the progression of cerebral white matter lesion // J. Neurol. 2009; 256: 750–757. 40. Moretti R., Torre P., Antonello R. Rivastigmine superior to aspirin plus nimodipine in subcortical vascular dementia: an open, 16-month, comparative study // International journal of clinical practice. 2004; 58: 346–353. 41. O’Brien J.T., Erkinjuntti T., Reisberg B. et al. Vascular cognitive impairment // Lancet Neurology. 2003; 2: 89–98. 42. Oveisgharan S., Hachinski V. Hypertension, Executive Dysfunction, and Progression to Dementia // Arch. Neurol. 2010; 67: 187–192. 43. Pantoni L, Bianchi C, Beneke M, Inzitari D, Wallin A, Erkinjuntti T. The Scandinavian Multi-Infarct Dementia Trial: a double-blind, placebo-controlled trial on nimodipine in multi-infarct dementia // J Neurol Sci. 2000; 175: 116–123. 44. Pantoni L, Carosi M, Amigoni S, et al. A preliminary open trial with nimodipine in patients with cognitive impairment and leukoaraiosis // Clin Neuropharmacol. 1996; 19: 497–506. 45. Pantoni L, del Ser T, Soglian A. Efficacy and Safety of Nimodipine in Subcortical Vascular Dementia // Stroke. 2005; 36: 619–624. 46. Pantoni L., Poggesi A., Inzitari D. The relation between white matter lesions and cognition // Curr. opin. Neurol. 2007; 20: 390–397. 47. Pepine C.J. The Impact of Nitric Oxide in Cardiovascular Medicine: Untapped Potential Utility // American Journal of Medicine. 2009; 122: 10–S15. 48. Plosker G.L., Gauhier S. Cerebrolysin. A review of its use in dementia // Drug Aging. 2009; 26: 803–915. 49. Rockwood K., Wentzel C., Hachinscki V. et al. Prevalence and outcomes of vascular cognitive impairment // Neurology. 2000; 54: 447–451. 50. Roman G.C., Erkinjuntti T., Wallin A. et al. Subcortical ischemic vascular dementia // Lancet Neurology. 2002 ; 1 : 426–436. 51. Rossi R, Inzitari D, Pantoni L, del Ser T, et. al. Nimodipine in subcortical vascular dementia trial // Alzheimer Dis Assoc Dis. 1999; 13: Suppl 3: S159–S165. 52. Steffens D.C., Taylor W.D., Krishnan K.R.R. Progression of subcortical ischemic disease from vascular depression to vascular dementia // Am.J.Psychiatry. 2003; 160: 1751–1756. 53. Sze K.H., Sim T.C., Wong E. et al. Effect of nimodipine on memory after cerebral infarction // Acta Neurol Scand. 1998; 97: 386–92. 54. Tomassoni D., Lanari A., Silvestrelli G. et al. Nimodipine and Its Use in Cerebrovascular Disease: Evidence from Recent Preclinical and Controlled Clinical Studies // Clinical and Experimental Hypertension. 2008; 30: 744–766. 55.Walters M., Muir S., Shah I. Effect of Perindopril on Cerebral Vasomotor Reactivity in Patients With Lacunar Infarction // Stroke. 2004; 35: 1899–1902. НЕВРОЛОГИЯ 5/19/10 Трудный пациент № 4, ТОМ 8, 2010 TP4-10:TP4-2010 15 НООТРОПНАЯ ТЕРАПИЯ TP4-10:TP4-2010 5/19/10 7:45 PM Page 16 Современные возможности ведения больных с когнитивными нарушениями П.Р. Камчатнов, А.В. Чугунов, А.Ю. Казаков Трудный пациент № 4, ТОМ 8, 2010 Российский государственный медицинский университет, Москва 16 Ведение больного с когнитивными нарушениями включает ряд основных направлений: максимально раннее выявление имеющихся расстройств и установление степени их прогностической значимости, установление наиболее значимого патогенетического механизма выявленных нарушений и определение оптимального метода коррекции имеющихся нарушений, подбор лекарственного препарата (комплекса препаратов), в максимальной степени обеспечивающего возможность коррекции имеющихся нарушений. Целями проводимой терапии являются уменьшение выраженности когнитивного дефицита, замедление темпа прогрессирования заболевания, повышение качества жизни пациента. Важным фактором, в значительной степени определяющим эффективность лечения, является установление контакта с пациентом или с представителями его окружения, оказывающими больному повседневную помощь. Следует добиться понимания сложности возникшей ситуации и необходимости систематического длительного лечения. Исключительное значение при этом имеют характер и выраженность возникающих в процессе лечения нежелательных побочных эффектов, а также возможность одновременного применения других лекарственных препаратов (низкий риск лекарственного взаимодействия). Учитывая современные представления о механизмах формирования когнитивных нарушений, представляется необходимым подчеркнуть роль немедикаментозных методов лечения. Максимально высокий уровень интеллектуальных нагрузок ассоциирован с меньшими темпами прогрессирования когнитивного дефицита. Также имеются сведения о том, что систематические физические нагрузки, разнообразные варианты обеспечения притока сенсорной стимуляции, а также такие факторы, как рациональная низкокалорийная диета, обогащенная полиненасыщенными жирными кислотами и естественными антиоксидантами, обеспеченность положительными эмоциями и определённые генетические особенности индивидуума способны отсрочить дебют выраженных когнитивных нарушений и замедлить темп прогрессирования заболевания. Процессы естественного старения, течение которых усугубляется сопутствующими дегенеративными, сосудистыми и иными заболеваниями, в значительной степени сопряжены с нарушениями синтеза и высвобождения нейротрансмиттеров и изменением структуры мембран нейронов. В значительной степени страдают механизмы межнейронального взаимодействия. Именно поэтому исключительный интерес представляет возможность оказания сти- мулирующего воздействия на работу холинергических нейронов, обеспечения пластичности клеточных мембран, поддержания достаточного уровня церебральной перфузии. С этой целью широко применяются препараты, обеспечивающие восполнение дефицита ацетилхолина в центральной нервной системе, препятствующие повреждающему действию глутаматергической нейротрансмиссии, патогенным эффектам оксидантного стресса, снижению церебральной перфузии, обусловленной различными причинами. Одним из препаратов, обладающих целым рядом указанных свойств, является холина альфосцерат (L-альфа глицерилфосфорилхолин) – Церетон. Препарат принимает активное участие в широком спектре функций центральной нервной системы. Принципиально важным свойством холина альфосцерата является его способность проникать через гематоэнцефалический барьер, подвергаясь метаболизму именно в ткани головного мозга, но в периферических органах, в частности, в мышцах и печени. После введения в организм, вследствие воздействия ряда ферментов, холина альфосцерат расщепляется на холин и глицерофосфат, при этом их высвобождение происходит непосредственно в ткани головного мозга. Подвергшись процессам катаболизма, образовавшийся холин принимает участие в синтезе ацетилхолина – одного из основных медиаторов, обеспечивающих передачу сигналов между нейронами в центральной нервной системе. Следует отметить, что именно ацетилхолин в настоящее время рассматривается в качестве основного нейромедиатора, обеспечивающего реализацию когнитивных функций. Процесс синтеза ацетилхолина происходит в пресинаптических структурах (терминалях) холинергических нейронов центральной нервной системы. Кроме того, следует отметить, что помимо непосредственного участия в сложной последовательности биохимических реакций, включая образование нейротрансмиттеров, холина альфосцерат непосредственно связан с синтезом ряда гормонов, в частности, гормона роста. Серия экспериментальных исследований продемонстрировала, что холина альфосцерат обладает способностью стимулировать выделение ацетилхолина из пресинаптических терминалей в естественных условиях. В свою очередь, один из компонентов рассматриваемого препарата – глицерофосфат является предшественником фосфатидилхолина – ключевого компонента мембраны нейрона, который по своей химической структуре является фосфолипидом. Его значимость определяется формированием гидрофобного слоя клеточной мембраны, обеспечивающего её диэлектрические свойства. Установлено, что положительное влияние холина альфосцерата на структуру мембран нейронов и клеточных органелл, пластичность и функцию рецепторов обеспечивает улучшение обмена информации между нейронами, облегчение синаптической нейротрансмиссии. Имеющиеся на сегодняшний день сведения дают основания полагать, что по своим фармакологическим свойствам холина альфосцерат является мощным центральным холиномиметиком, эффекты которого реализуются в специфических (холинергических) структурах головного мозга. Следует также отметить, что в соответствии с современными представлениями, в формировании когнитивных, поведенческих и функциональных расстройств, возникающих при болезни Альцгеймера и некоторых других типах деменции, лежат нарушения обмена ацетилхолина в головном мозге. Установлено, что характерными морфологическими находками являются уменьшение количества TP4-10:TP4-2010 5/19/10 7:45 PM Page 17 НООТРОПНАЯ ТЕРАПИЯ TP4-10:TP4-2010 5/19/10 7:45 PM Page 18 холинергических нейронов, расположенных в базальном ядре Мейнерта, а также гибель холинергических нервных клеток в других отделах мозга. Результаты серии экспериментальных исследований, проведённых in vivo, свидетельствуют о том, что, при введении в организм холина альфосцерат оказывает сложное воздействие на обмен веществ и функционирование определённых отделов центральной нервной системы. Было установлено, что при введении холина альфосцерата крысам линии Спрэг-Доули в суточной дозе 100 мг/кг массы тела на протяжении длительного периода времени была обнаружена существенная структурная реорганизация мозговой ткани экспериментальных животных. Максимально выраженные изменения были обнаружены в гиппокампе и зубчатой борозде. При гистологическом исследовании, в первую очередь, было установлено значительно возросшее ветвление отростков нервных клеток, выраженное в значительно большей степени, чем в контрольной группе. Указанные изменения однозначно могут быть расценены как проявления реализации процессов нейропластичности – способности нейронов претерпевать структурные и функциональные изменения. Именно вследствие течения этих процессов возможны приобретение новых навыков и восстановление нарушенных функций. На основании результатов экспериментальных исследований, проведённых на моделях дегенеративных поражений центральной нервной системы у пожилых животных, было установлено, что трёхмесячное применение холина альфосцерата сопровождалось достоверно меньшей гибелью нейронов гиппокампа (в частности, в зонах CA1, CA3 и зубчатом ядре) – число клеток у молодых и старых животных оказалось практически идентичным. Примечательно, что у животных контрольной группы, не получавших лечение, было зарегистрировано уменьшение количества нейронов, у них также чаще выявлялись признаки дегенеративного поражения. Интересными в клиническом плане являются результаты экспериментальных исследований эффектов холина альфосцерата, которые явились основанием для проведения клинических испытаний препарата. Уже накоплен значительный опыт клинического применения препарата. Так, результаты его клинических исследований позволили установить, что холина альфосцерат является препаратом, обес- Трудный пациент № 4, ТОМ 8, 2010 Информация о препарате 18 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ Ноотропное средство. Центральный холиностимулятор, в составе которого содержится 40,5 % метаболически защищённого холина. Метаболическая защита способствует выделению холина в головном мозге. Обеспечивает синтез ацетилхолина и фосфатидилхолина в нейрональных мембранах, улучшает кровоток и усиливает метаболические процессы в центральной нервной системе, активирует ретикулярную формацию. Увеличивает линейную скорость кровотока на стороне травматического поражения мозга, способствует нормализации пространственно-временных характеристик спонтанной биоэлектрической активности мозга, регрессу очаговых неврологических симптомов и восстановлению сознания; оказывает положительное влияние на познавательные и поведенческие реакции больных с сосудистыми заболеваниями головного мозга (дисциркуляторной энцефалопатией и остаточными явлениями нарушения мозгового кровообращения). Оказывает профилактическое и корригирующее действие на патогенетические факторы инволюционного психоорганического синдрома, изменяет фосфолипидный состав мембран нейронов и снижает холинэргическую активность. Стимулирует дозозависимое выделение ацетилхолина в физиологических условиях; участвуя в синтезе фосфати- печивающим повышение эффективности умственной деятельности. Было установлено, что препарат способен уменьшать выраженность нарушений памяти, вызванных применением соответствующих медикаментов, а также обеспечивает повышение способности к концентрации внимания, что убедительно продемонстрировано результатами выполнения специфически чувствительной батареи нейропсихологических тестов. В клиническом отношении исключительно ценные результаты были получены при изучении возможности применения холина альфосцерата у больных с когнитивными нарушениями различного генеза. В условиях проведённого мультицентрового рандомизированнного исследования, выполненного двойным слепым методом, оценивались эффективность холина альфосцерата (400 мг 3 раза в сутки на протяжении 180 суток) и плацебо. В соответствии с дизайном исследования состояние когнитивных функций оценивалось при помощи комплекса нейропсихологических методов, включая Шкалу оценки состояния пациента с болезнью Альцгеймера (Alzheimer's Disease Assessment Scale; ADAS), позволяющую установить состояние когнитивных функций (ADAS-Cog), поведения (ADAS-Behav), Краткую шкалу оценки когнитивных функций (Mini-Mental State Examination; MMSE), Клиническую шкалу общего впечатления (Clinical Global Impression; CGI). Всего в исследование был включен 261 больной (132 получали холина альфосцерат, 129 – плацебо) в возрасте 60–80 лет (в среднем – 72,2 ± 7,5 лет). В результате проведённого исследования было установлено, что на протяжении периода наблюдения, который составил соответственно 90 и 180 дней применения препарата, когнитивные функции оказались более сохранными у больных, получавших холина альфосцерат, при этом все отличия по сравнению с контрольной группой носили достоверный характер. Важным итогом проведённого исследования явилась констатация хорошей переносимости препарата и малой частоты нежелательных побочных эффектов проводимого лечения. Полученные результаты позволили авторам исследования рекомендовать применение холина альфосцерата для лечения пациентов с болезнью Альцгеймера. Также представляет интерес, что сходные результаты были получены при изучении эффективности применения холина альфосцерата у менее однородного контингента больных (в исследование ЦЕРЕТОН (ЗАО «ФармФирма «Сотекс», Россия) Холина альфосцерат Раствор для в/в и в/м введения, 250 мг/мл дилхолина (мембранного фосфолипида), улучшает синаптическую передачу, пластичность нейрональных мембран, функцию рецепторов. Не оказывает влияния на репродуктивный цикл и не обладает тератогенным, мутагенным действием. ПОКАЗАНИЯ Острый и восстановительный периоды тяжёлой черепно-мозговой травмы и ишемического инсульта, восстановительный период геморрагического инсульта, протекающие с очаговой полушарной симптоматикой или симптомами поражения ствола мозга; психоорганический синдром на фоне дегенеративных и инволюционных изменений мозга; когнитивные расстройства (нарушения мыслительной функции, памяти, спутанность, сознания, дезориентация, снижение мотивации, инициативности и способности к концентрации внимания), в т. ч. при деменции и энцефалопатии; старческая псевдомеланхолия. Разделы: Противопоказания, Способ применения и дозы, Побочные действия, Передозировка, Взаимодействие, Особые указания – см. в инструкции по применению препарата. 7:45 PM Page 19 были включены пациенты как с болезнью Альцгеймера, так и другими формами деменции, в частности, сосудистой). Дизайн цитируемого исследования носил характер мультицентрового открытого сравнительного (эффективность холина альфосцерата сравнивалась с цитозина дифосфохолином, обладающим способностью оказывать воздействие на метаболизм головного мозга). В соответствии с протоколом оценивались когнитивные функции (модифицированный тест Parkside, гериартрическая шкала Sandoz, субтесты теста Векслера), эмоциональный статус (шкала депрессии Гамильтон). В результате проведённого исследования были подтверждены данные о достаточно высокой эффективности препарата, при том, что переносимость его оказалась очень хорошей. Многократно проводились исследования, посвящённые изучению эффективности применения холина альфосцерата и у больных с другими (не обусловленными нейродегенеративными поражениями) формами деменции. Эффективность препарата у больных с сосудистой деменцией лёгкой и умеренной тяжести изучалась в ходе открытого исследования (всего были включены 120 пациентов), которые на протяжении 90 дней получали холина альфосцерат по 1 г в сутки внутримышечно. На основании статистической обработки полученных данных было установлено, что препарат способен не только замедлять прогрессирование патологического процесса, но и обеспечивать существенный прирост изучавшихся показателей, характеризующих когнитивные функции больных и их эмоциональное состояние. Представляется важным наличие отличий, которые носили достоверный характер как по сравнению с исходным уровнем, так и при сопоставлении с группой сравнения. Важным итогом цитируемых исследований оказалось установление высокой эффективности препарата при коррекции когнитивных расстройств различного генеза. Перспективной областью применения препарата является восстановительное лечение пациентов, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения (ишемический или геморрагический инсульт), иные структурные поражения центральной нервной системы (травма, новообразования и пр.). В этой ситуации особую ценность имеет активация процессов пластичности нервной системы под воздействием препарата, в частности, формирование новых межнейронных связей. В одно из наиболее масштабных исследований, посвящённых изучению возможности клинического применения холина альфосцерата, были включены 2 044 пациента, перенесших острый ишемический инсульт или транзиторную ишемическую атаку. Цитируемое исследование носило открытый мультицентровый дизайн, холина альфосцерат вводился внутримышечно по 1 000 мг в сутки на протяжении 4 недель, впоследствии препарат назначался по 400 мг 3 раза в сутки на протяжении 5 месяцев. Для оценки состояния когнитивных функций и психического статуса больных использовались стандартные валидизированные опросники: MMSE, шкала Мэтью (Mathew Scale), Рейтинговая шкала Кричтона (Crichton Rating Scale; CRS), Шкала общего ухудшения (Global Deterioration Scale; GDS). В результате проведённого исследования авторами было установлено, что прирост значений по шкале MMSE через 4 недели лечения составил 15,9 баллов (с 58,7 до 74,6 баллов), причём отличия по сравнению с исходным уровнем носили достоверный характер (p < 0,001). У больных имело место значительное улучшение показателей, характеризующих когнитивные функции, о чём свидетельствовало увеличение показателей по шкале MMSE с 21,0 до 24,3 баллов (p < 0,001). В соответствии с результатами данного исследования оказалось, что динамика показателей по Шкале общего ухудшения позволила установить, что к окончанию исследования у 71,0 % больных отмечались отсутствие когнитивного снижения или забывчивости. Приведённые результаты свидетельствуют о том, что комплексное применение холина альфосцерата обеспечивает значительное восстановление когнитивных функций после перенесённой острой церебральной ишемии, предупреждая их последующее снижение. При поведении сопоставимого по своему дизайну исследования была выявлена значительная положительная динамика, в частности, по рейтинговой шкале Кричтона – к окончанию курса терапии значения по ней уменьшились на 4,3 балла (с 20,2 до 15,9 баллов; p < 0,001), что отражало восстановление мнестических функций у пациентов в процессе лечения. Кроме того, имеются данные о том, что Церетон оказывает положительное воздействие на состояние мозгового кровотока, способствуя, тем самым, активизации метаболических процессов в головном мозге и активизации ретикулярной формации. Сведения о повышении скорости кровотока были получены при динамическом наблюдении за группой больных с черепно-мозговой травмой, у которых в процессе применения холина альфосцерата нарастала скорость кровотока по средним мозговым артериям. В ходе проведённого исследования особое внимание обращалось на выявление побочных эффектов применения холина альфосцерата. Оказалось, что побочные эффекты имели место у 44 больных, что составило 2,14 % от общего числа включённых в исследование, при том, что прекратить лечение были вынуждены 14 пациентов (0,7 %). Наиболее частыми оказались сердцебиение (0,7 %), тошнота и рвота (0,2 %), головная боль (0,2 %), нарушения ночного сна и психомоторное возбуждение (0,4 %). Результаты исследования позволили авторам рекомендовать холина альфосцерат как средство терапии для пациентов, перенесших эпизод острой церебральной ишемии. Так же как и в ходе большинства других проведённых клинических исследований, были подтверждены высокая безопасность применения препарата и его хорошая переносимость. Ряд проведённых клинических испытаний, носивших, в частности дизайн несравнительных краткосрочных нерандомизированных, позволили подтвердить эффективность Церетона у больных с когнитивным снижением, при этом максимальный эффект был зарегистрирован у пациентов с ранними формами заболевания, которые проявляются минимальными когнитивными нарушениями. В целом, результаты проведённых клинических испытаний эффективности применения холина альфосцерата у больных с когнитивными расстройствами различного генеза были проанализированы в работе L. Parnetti и соавт. (2001). Анализу были подвергнуты результаты 13 рандомизированных клинических исследований, в которые в общей сложности были включены 4 054 больных с различными формами когнитивного снижения (сосудистая, альцгеймеровского типа, старческая), а также острыми нарушениями мозгового кровообращения (ТИА, ишемический инсульт). Результаты исследований, посвящённых изучению применения препарата у пациентов с деменцией убедительно продемонстрировали значительно большую эффективность холина альфосцерата по сравнению с плацебо. Эффективность препарата при острой церебральной ишемии оценивалась в выборке из 2 484 больных. Было установлено, что более полное и быстрое восстановление утрачен- НЕВРОЛОГИЯ 5/19/10 Трудный пациент № 4, ТОМ 8, 2010 TP4-10:TP4-2010 19 Трудный пациент № 4, ТОМ 8, 2010 НООТРОПНАЯ ТЕРАПИЯ TP4-10:TP4-2010 20 5/19/10 7:45 PM Page 20 ных неврологических функций имело место среди пациентов, получавших холина альфосцерат. Изучению возможности применения холина альфосцерата у больных с различными поражениями центральной нервной системы посвящены и исследования, проведённые в Российской Федерации. Так, была подтверждена эффективность препарата, применяемого с целью коррекции последствий острой церебральной ишемии в условиях лабораторного эксперимента. Неоднократно подчеркивалась целесообразность применения препарата у больных с острой церебральной ишемией как на этапе раннего поражения центральной нервной системы, так и в стадии восстановительного лечения у больных, нуждающихся в проведении интенсивной терапии после оперативного лечения по поводу удаления опухолей задней черепной ямки. Неоднократно отмечалась целесообразность применения препарата у больных с нейродегенеративными заболеваниями, в частности, с болезнью Альцгеймера. На протяжении последних лет проведена серия исследований эффективности применения холина альфосцерата (Церетон, ЗАО «ФармФирма «Сотекс») у больных с различными формами цереброваскулярной патологии и нейродегенеративными заболеваниями в ряде клиник Российской Федерации. В результате проведённых исследований была подтверждена эффективность препарата, установлена его хорошая переносимость. Клиническое исследование Церетона, проведённое в условиях амбулаторной медицинской помощи в г. Москве (Т.Т. Батышева и соавт., 2009) позволило установить, что даже кратковременное применение препарата в виде внутримышечных инъекций приводит к достоверной положительной динамики показателей когнитивных функций, а достигнутый эффект сохраняется на протяжении определённого периода времени. Следует также отметить, что холина альфосцерат обладает хорошей биодоступностью, легко проникает через гематоэнцефалический барьер, 85 % введённого в организм препарата экскретируется лёгкими в виде диоксида углерода, остальное количество (15 %) выводится почками и через кишечник. При острых состояниях (острый инсульт, черепно-мозговая травма) Церетон вводится в/м или в/в (медленно) по 1 000 мг в сутки в первой половине дня в течение 15–20 суток. Противопоказаниями к применению являются повышенная чувствительность к препарату; беременность; грудное вскармливание. Не рекомендуется применять в период беременности и лактации, хотя специальные исследования показали отсутствие эмбриотоксической или тератогенной активности препарата. Установленных взаимодействий с другими лекарственными препаратами или пищевыми продуктами не обнаружено. Таким образом, опубликованные результаты исследований свидетельствуют о том, что холина альфосцерат (Церетон) может быть использован для лечения больных с когнитивными расстройствами различного генеза, в частности, у пациентов с цереброваскулярными расстройствами и с острой черепно-мозговой травмой. Следует подчеркнуть, что применение препарата ассоциировано с уменьшением выраженности неврологического дефицита, когнитивных нарушений и ведёт к более раннему восстановлению неврологических функций. Рекомендуемая литература 1. Быкова О.В., Бойко А.Н. Современные направления нейропротекции: анализ опыта использования холина альфосцерата в комплексной терапии острых цереброваскулярных заболеваний // Фарматека. Неврология. Психиатрия. Педиатрия. 2005; 9: 104: 44–48. 2. Гаврилова С.И., Жариков Г.А. Лечение болезни Альцгеймера // Психиатрия и психофармакология. 2001; 3: 2: 8–15. 3. Даминов В.Д., Германович В.В. Применение Глиатилина в комплексном лечении больных, перенесших черепно-мозговую травму // Фарматека (Кардиология, Неврология). 2007; 15: 149: 70–73. 4. Мельникова Е.В. Многофакторная нейропротекция при острой и хронической недостаточности мозгового кровообращения (клинико-экспериментальное исследование). Дисс. д.м.н.. СПб.: 2007. 5. Фокин М.С., Савин И.А., Горшков К.М. и соавт. Интенсивная терапия в раннем послеоперационном периоде у больных с опухолями задней черепной ямки. Пособие для врачей. Издание второе, дополненное. РМАПО, НИИНХ им. акад. Н.Н. Бурденко РАМН. М.: 2004. 6. Abbati C. Nootropic therapy of cerebral aging. Advances in Therapy // 1991; 8: 6: 268–276. 7. Amenta F. The cholinergic approach for the treatment of vascular dementia: evidence from preclinical and clinical studies // Clin Exp Hypertens. 2002; 24: 7–8: 697–713. 8. Barbagallo G., Barbagallo M., Giordano M. et al. alpha-Glycerophosphocholine in the mental recovery of cerebral ischemic attacks. An Italian multicenter clinical trial // Ann N Y Acad Sci. 1994; 30: 717: 253–269. 9. Bronzetti E., Felici L., Zaccheo D., Amenta F. Age-related anatomical changes in the rat hippocampus: retardation by choline alfoscerate treatment // Arch Gerontol Geriatr. 1991; 13: 2: 167–178. 10. Bronzetti E., Collier W., Felic L. еt al. Long-term choline alfoscerate treatment counteracts age-dependent structural changes in the rat hippocampus // Drug Development Research. 2004; 26: 4: 449–459. 11. Canal N., Franceschi M., Alberoni M. et al. Effect of L-alpha-glycerylphosphorylcholine on amnesia caused by scopolamine // Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. 1991; 29: 3: 103–107. 12. Ceda G. GH responses to GHRH in old subjects and in patients with senile dementia of the Alzheimer's type:the effects of an acetylcholine precursor // Advances in the Biosciences. 1993; 87: 425–428. 13. De Jesus Moreno Moreno M. Cognitive improvement in mild to moderate Alzheimer's dementia after treatment with the acetylcholine precursor choline alfoscerate: a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled trial // Clin Ther. 2003; 25 : 1: 178–193. 14. Di Perri R, Coppola G, Ambrosio L. et al. A multicentre trial to evaluate the efficacy and tolerability of alpha-glycerylphosphorylcholine versus cytosine diphosphocholine in patients with vascular dementia // J Int Med Res. 1991; 19: 4: 330–341. 15. Francis P.T., Palmer A.M., Snape M., Wilcock G.K. The cholinergic hypothesis of Alzheimer’s disease: a review of progress // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1999; 66: 137–147. 16. Mandat T., Wilk A., Manowiec R. et al. Preliminary evaluation of risk and effectiveness of early choline alphoscerate treatment in craniocerebral injury // Neurol Neurochir Pol. 2003; 37: 6: 1231–1238. 17. Paciaroni E., Tomassini P. Controlled clinical trial of the efficacy and safety of choline alphoscerate (alpha-GPC) versus oxiracetam in patients with mild cognitive deficit of vascular origin // Giornal Italiano di Ricerche Cliniche e Terepeutiche. 1993; 14: 2: 29–34. 18. Parnetti L., Abate G., Bartorelli L. et al. Multicentre study of l-alpha-glyceryl-phosphorylcholine vs ST200 among patients with probable senile dementia of Alzheimer's type // Drugs & Aging. 1993; 3: 2: 159–164. 19. Parnetti L., Amenta F., Gallai V. Choline alphoscerate in cognitive decline and in acute cerebrovascular disease: an analysis of published clinical data // Mech Ageing Dev. 2001; 122: 16: 2041–2055. 20. Sigala S., Imperato A., Rizzonelli P. et al. L-alpha-glycerylphosphorylcholine antagonizes scopolamine-induced amnesia and enhances hippocampal cholinergic transmission in the rat // Eur J Pharmacol. 1992; 211: 3: 351–358. 7:45 PM Page 21 Патогенетические аспекты терапии ишемического инсульта А.И. Исайкин Кафедра нервных болезней ММА им. И.М. Сеченова Терапия острой недостаточности мозгового кровобращения представляет собой важнейшую проблему, учитывая высокую медико-социальную значимость инсультов. Актуальность их связана как с высокой частотой летальности и инвалидизации – каждый пятый человек, перенесший инсульт, нуждается в посторонней помощи, так и с повышением заболеваемости инсультом среди лиц трудоспособного возраста, что наносит выраженный экономический ущерб обществу. В России инсульт занимает 2-е место в структуре общей смертности и инвалидизации трудоспособного населения. По данным ВОЗ, ежегодно в мире регистрируется 15–20 млн новых случаев инсультов, более 80 % выживших остаются инвалидами [3, 10, 13]. В России ежегодно регистрируется около 450–500 тыс новых случаев инсульта [3, 4, 9, 13], что, по всей видимости, представляет собой далеко не полную картину. Наиболее распространённым вариантом среди всех видов инсульта является ишемическое поражение головного мозга. Ишемический инсульт представляет собой гетерогенный клинический синдром. Согласно современным представлениям выделяют следующие патогенетические варианты ишемического инсульта: атеротромботический (инсульт, причиной которого является поражение артерий крупного калибра с развитием атеротромбоза или артерио-артериальной эмболии); кардиоэмболический (причиной эмболии при этом может быть как клапанный порок сердца, дефект межжелудочковой перегородки, так и пароксизм мерцательной аритмии); лакунарный, возникающий при закупорке мелких пенетрирующих артерий, обусловленной различными патогенетическими механизмами и, прежде всего, гиалинозом при артериальной гипертензии. Выделяют также более редкие (гемодинамический, реологический и др.) и недифференцированные формы. К факторам риска ишемического инсульта относят как некорригируемые – прежде всего, возраст (лица старше 65 лет), пол (заболеваемость инсультом выше у мужчин в возрасте 30–69 лет), наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям, так и корригируемые факторы риска, представляющие собой потенциальную мишень для профилактической терапии (артериальная гипертензия, сахарный диабет, ожирение, гиперлипидемия, ишемическая болезнь сердца, курение, ревматизм) [3, 4, 11, 13]. В патогенезе ишемического инсульта участвуют многообразные факторы, способствующие как возникновению ишемии, так и появлению вторичных постишемических расстройств. Несомненно, ключевую роль в поражении тканей мозга, вне зависимости от механизма развития инсульта, играют нарушения процессов энергосинтеза [11]. Было установлено, что в первые минуты и часы от нарушения кровообращения развитие инфаркта происходит по механизму быстрой некротической гибели клеток. Инициирующим фактором этого процесса служит энергетический дефицит, который способствует активации так называемого глутамат-кальциевого каскада. Данный процесс характеризуется избыточным синтезом и высвобождением возбуждающих аминацидергических нейротрансмиттеров – аспартата и глутамата, а так же прогрессирующим внутриклеточным накоплением ионов Са2+, с активацией протеаз лизосом и отёком. Гиперпродукция глутамата создаёт условия для гиперпродукции NO, NO превращается в чрезвычайно агрессивный пероксинитрит-ион ОNOО–. Образовавшийся избыток ОNOО, в свою очередь, блокирует систему защиты от перекисей – SODI (супероксиддисмутазу), и процесс приобретает характер каскада, завершающийся гибелью клетки. В первые 6–8 минут от начала острого нарушения кровообращения в зоне максимально выраженной олигемии формируется так называемая «ядерная» или «сердцевинная» зона инфаркта, окруженная потенциально жизнеспособной зоной «ишемической полутени» (пенумбра). В данных областях также отмечается уменьшение кровотока, однако первоначально это сопровождается лишь функциональными изменениями при относительно сохранном энергетическом метаболизме, что даёт возможности для терапии и уменьшения выраженности клинических проявлений. «Терапевтическое окно», в пределах которого лечебные мероприятия, направленные на спасение тканей в зоне «ишемической полутени», могут оказаться максимально эффективными, составляет 3–6 часов. Тем не менее, принимая во внимание то, что действие и развитие указанных патологических механизмов в очаге продолжается в среднем 2–3 суток, а в отдельных случаях и до 7 дней (в зависимости от компенсаторных возможностей сосудистого русла и доинсультного состояния метаболизма мозга, а также реактивности нейроиммунноэндокринной системы), приоритетным является скорейшее начало терапии ишемического инсульта. Наиболее интенсивной и патогенетически направленной терапия должна быть с первых часов заболевания и на протяжении всего острейшего периода инсульта (первые 3–5 дней) [2–4, 11]. Анализ временной последовательности развёртывания молекулярных и биохимических механизмов, провоцируемых острой локальной ишемией тканей мозга, позволил установить следующую динамику их формирования. В первые 3 часа ишемии в ишемизированной ткани максимально представлен энергетический дефицит; через 3–6 часов от развития ишемии ведущими механизмами повреждения клеток являются глутаматная «эксайтотоксичность», нарушение гомеостаза кальция и лактат-ацидоз, выраженность которых уменьшается к концу первых суток. К отдалённым последствиям ишемии относят оксидативный стресс и локальное воспаление (появляющиеся через 2–3 часа и максимально выраженные через 12–36 часов), а также апоптоз, способные персистировать до нескольких месяцев, предрасполагая к прогрессированию процессов атерогенеза и диффузному повреждению тканей головного мозга. Лечение ишемического инсульта должно начинаться так рано насколько это возможно. Многочисленные зарубежные исследования показали преимущество госпитализации больных и ведение их в специализированных инсультных отделениях, что приводит к достоверному снижению летальности и инвалидности у больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения, а также к значительному улучшению качества жизни в отдалённом периоде после перенесённого ОНМК [2, 5, 10]. Лечение инсультов должно складываться из базисной и специфической терапии. Базисная терапия направлена на поддержание всех жизненно НЕВРОЛОГИЯ 5/19/10 Трудный пациент № 4, ТОМ 8, 2010 TP4-10:TP4-2010 21 ТЕРАПИЯ НАРУШЕНИЙ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ TP4-10:TP4-2010 5/19/10 7:45 PM Page 22 важных функций организма. Она включает контроль за дыхательными функциями, сердечно-сосудистой деятельностью, профилактику вторичных соматических осложнений, купирование пароксизмальных состояний, поддержание кислотно-основного и осмолярного гомеостаза, водно-электролитного баланса, профилактику и лечение внутричерепной гипертензии и отёка мозга, вегетативно-трофических расстройств [2, 10]. Безусловно, одним из основных направлений при лечении и вторичной профилактике ишемического инсульта является патогенетическая терапия, направленная на восстановление нарушенного кровотока и нейропротекцию, с попыткой нормализации энергообеспечения клетки, прерыванием быстрых механизмов глутаматной эксайтотоксичности, оксидативного стресса и подавление явлений отсроченного локального воспаления. Восстановление кровотока в ишемизированной области достигается проведением реперфузионной терапии. Среди методов реперфузии выделяют: тромболитическую, антикоагулянтную и антиагрегантную терапию, гемоделюцию с использованием низкомолекулярных декстранов. Необходимо помнить, что проведение активной реперфузионной терапии возможно лишь в стационаре, после исключения возможного геморрагического компонента поражения путём проведения нейровизуализационного исследования (КТ/МРТ головного мозга), с оценкой размеров ишемизированной территории и патогенетического варианта инсульта. Тромболитическая терапия включает в себя методы внутривенного и внутриартериального тромболизиса. Для внутривенного тромболизиса используются препараты тканевого активатора плазминогена, сроки для его проведения составляют 4,5 часа, наибольшая эффективность и безопасность его наблюдалась при проведении в первые 90 минут от развития ишемии [5]. Внутриартериальный тромболизис может быть Трудный пациент № 4, ТОМ 8, 2010 Информация о препарате 22 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ Этилметилгидроксипиридина сукцинат является ингибитором свободнорадикальных процессов, мембранопротектором, обладающим антигипоксическим, стрессопротективным, ноотропным, противосудорожным и анксиолитическим действием. Механизм действия обусловлен антиоксидантным и мембранопротекторным свойствами. Подавляет перекисное окисление липидов, повышает активность супероксиддисмутазы, повышает соотношение липид–белок, улучшает структуру и функцию мембраны клеток. Модулирует активность мембраносвязанных ферментов, рецепторных комплексов, что способствует их связыванию с лигандами, сохранению структурно-функциональной организации биомембран, транспорта нейромедиаторов и улучшению синаптической передачи. Повышает концентрацию в головном мозге дофамина. Усиливает компенсаторную активацию аэробного гликолиза и снижает степень угнетения окислительных процессов в цикле Кребса в условиях гипоксии с увеличением аденозинтрифосфорной кислоты и креатинфосфата, активирует энергосинтезирующую функцию митохондрий. Повышает резистентность организма к воздействию различных повреждающих факторов при патологических состояниях (шок, гипоксия и ишемия, нарушения мозгового кровообращения, интоксикация этанолом и антипсихотическими лекарственными средствами). Улучшает метаболизм и кровоснабжение головного мозга, микроциркуляцию и реологические свойства крови, уменьшает агрегацию тромбоцитов. Стабилизирует мембраны клеток крови (эритроцитов и тромбоцитов), снижая вероятность развития гемолиза. Обладает гиполипидемическим действием, уменьшает содержание общего холестерина и липопротеинов низкой плотности. Нормализует метаболические процессы в ишемизированном миокарде, уменьшает зону некроза, восстанавливает и/или улучшает элек- осуществлен лишь в центрах с наличием высокоспециализированного персонала и возможностью проведения церебральной ангиографии. Показаниями для его проведения, как правило, является закупорка средней мозговой артерии, а так же отдельные случаи ишемического инсульта в вертебро-базилярной системе. Показаниями для проведения антикоагулятной терапии (введение гепарина и низкомолекулярных гепаринов) является вероятный кардиоэмболический характер инсульта. Применение данной терапии, несмотря на снижение риска повторного развития ишемии и эффективность при лечении таких осложнений инсульта, как тромбоэмболия лёгочной артерии и венозные тромбозы, ограничивается высокой частотой геморрагических осложнений. Проведение антиагрегантной терапии при развитии ишемического инсульта показано всем пациентам начиная с первых 48 часов от начала заболевания (назначение ацетилсалициловой кислоты в дозах до 325 мг/сут) [5, 17]. Также в блоке патогенетической терапии выделяют методы первичной и вторичной нейропротекции. Под нейропротекцией понимают комплекс мероприятий, призванных предотвратить или ослабить развитие основных звеньев патохимического каскада, приводящих при ишемии к метаболическим изменениям клеток мозга [13]. Для первичной нейропротекции применяют препараты, способные быстро прерывать глутамат-кальциевый каскад, что необходимо для коррекции дисбаланса возбуждающих и тормозных нейротрансмиттерных систем и активации естественных тормозных процессов. Вторичная нейропротекция представляет собой, прежде всего, антиоксидантное воздействие. Первичную нейропротекцию следует начинать с момента развития заболевания на протяжении как минимум 3 суток, особенно активно в первые 12 часов. Антагонисты NMDA-рецепторов были первыми нейропротективными препаратами, для котоНЕЙРОКС (ЗАО «ФармФирма «Сотекс», Россия) Этилметилгидроксипиридина сукцинат Раствор для в/в и в/м введения, 50 мг/мл трическую активность и сократимость миокарда, а также увеличивает коронарный кровоток в зоне ишемии, повышает антиангинальную активность нитропрепаратов, уменьшает последствия реперфузионного синдрома при острой коронарной недостаточности. Стрессопротекторное действие проявляется в нормализации постстрессового поведения, соматовегетативных нарушений, восстановлении циклов «сон–бодрствование», нарушенных процессов обучения и памяти, снижении дистрофических изменений в различных структурах головного мозга. Обладает выраженным антитоксическим действием при абстинентном синдроме, устраняет неврологические и нейротоксические проявления острой алкогольной интоксикации, корректирует поведенческие и когнитивные нарушения. Под влиянием этилметилгидроксипиридина сукцината усиливается действие транквилизирующих, нейролептических, антидепрессивных, снотворных и противосудорожных средств, что позволяет снизить их дозы и уменьшить побочные эффекты. ПОКАЗАНИЯ Острые нарушения мозгового кровообращения (в составе комплексной терапии); дисциркуляторная энцефалопатия; нейроциркуляторная дистония; лёгкие когнитивные расстройства атеросклеротического генеза; тревожные состояния при невротических и неврозоподобных состояниях; абстинентный синдром при алкоголизме с преобладанием неврозоподобных и вегетативно-сосудистых расстройств; острая интоксикация антипсихотическими лекарственными средствами. Разделы: Противопоказания, Способ применения и дозы, Побочные действия, Передозировка, Взаимодействие, Особые указания – см. в инструкции по применению препарата. 7:45 PM Page 23 рых в экспериментальных условиях была установлена способность выражено (до 70 %) ограничивать область инфаркта за счёт сохранения жизнеспособности зоны «ишемической полутени». К настоящему времени были получены данные об эффективности препаратов магния, глицина, применение которых ускоряет регресс расстройств сознания и других общемозговых симптомов, признаков отёка мозга, очагового дефекта, улучшает восстановление нарушенных неврологических функций [1, 8, 11]. В последнее время всё большее значение уделяется вторичной нейропротекции, учитывая то, что, как уже было сказано выше, способность ткани мозга к выживанию в зоне «ишемической полутени» может сохраняться до 36–72 часов. Вторичная нейропротекция направлена на борьбу с отдалёнными последствиями ишемии и прерывание отсроченных механизмов смерти клеток, к которым относят избыточный синтез оксида азота и оксидативный стресс; активацию микроглии и связанный с нею дисбаланс цитокинов, иммунные сдвиги, локальное воспаление, нарушение микроциркуляции и гематоэнцефалического барьера; трофическую дисфункцию и апоптоз. К основным направлениям вторичной нейропротекции, помимо антиоксидантной терапии, также относятся: торможение местной воспалительной реакции (антагонисты провоспалительных цитокинов и молекул клеточной адгезии), улучшение трофического обеспечения мозга (нейротрофины), нейроиммуномодуляция (нейропептиды), регуляция рецепторных структур (ганглиозиды) [8, 11]. К наиболее активно используемым в России препаратам метаболического и трофического действия относят: производные гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) – ноотропы (пирацетам); средства, участвующие в метаболизме ацетилхолина (глиатилин, цитиколин); вещества, влияющие на текучесть мембран (АКТГ-подобные пептиды); препараты карнитина гидрохлорида. Среди средств антиоксидантной терапии выделяют препараты с первичной и вторичной антиоксидантной активностью. Препараты из первой группы способны непосредственно воздействовать на процессы инактивации свободно-перикисного окисления в ишемизированых тканях. Препараты второй группы способствуют повышению устойчивости к гипоксии путём активации ферментов антиоксидантной защиты, коррекции патологической активности определённых органов и систем, обменных процессов, лежащих в основе энергообеспечения тканей. Одним из перспективных путей улучшения энергетического обмена нейронов и клеток глии в условиях гипоксии, возникающей вследствии ишемии мозга, считается стимуляция метаболической цепи цикла Кребса. Одним из способов достижения такого эффекта является использование сукцинатсодержащих веществ, в т. ч. препаратов этилметилгидроксипиридина сукцината [6, 7]. Препараты данной группы тормозят перекисное окисление липидов и свободнорадикальные процессы, увеличивают концентрацию восстановлённой формы глутатиона, приводят к активации эндогенной антиоксидантной системы супероксиддисмутазы и церулоплазмина, предупреждают снижение активности глутатион-зависимых ферментов (глутатионпероксидазы, глутатионредуктазы), что сопровождается достоверным уменьшением выраженности процессов оксидативного стресса. Так же они модулируют активность мембраносвязанных ферментов (Ca2+-независимой ФДЭ, аденилатциклазы, ацетилхолинэстеразы), рецепторных комплексов (бензодиазепинового, ГАМК, ацетилхолинового), способствуя их связыванию с лигандами, сохранению структурно-функциональной организации биомембран, транспорта нейромедиаторов и улуч- шению синаптической передачи; повышают концентрацию в головном мозге дофамина; усиливают компенсаторную активацию аэробного гликолиза и снижают степень угнетения окислительных процессов в цикле Кребса в условиях гипоксии с увеличением АТФ и креатинфосфата, активируя энергосинтезирующую функцию митохондрий. На фармацевтическом рынке в Российской Федерации этилметилгидроксипиридина сукцинат представлен препаратом Нейрокс производства компании ЗАО «ФармФирма «Сотекс». Этилметилгидроксипиридина сукцинат повышает резистентность организма к воздействию различных повреждающих факторов при патологических состояниях (таких как шок, гипоксия и ишемия, нарушения мозгового кровообращения, интоксикациях этанолом и антипсихотическими лекарственными средствами) [7, 14, 15]. Улучшает метаболизм и кровоснабжение головного мозга, микроциркуляцию и реологические свойства крови, уменьшает агрегацию тромбоцитов. Стабилизирует мембраны клеток крови (эритроцитов и тромбоцитов), снижая вероятность развития гемолиза. Обладает гиполипидемическим действием, уменьшает содержание общего холестерина и ЛПНП. Как результат, препараты янтарной кислоты оказывают мембрано-протекторное, антигипоксическое, стрессопротективное, а так же ноотропное, противосудорожное и анксиолитическое действие [7, 12, 15]. В недавнем исследовании с участием 200 пациентов и с использованием методик длительного мониторинга функционального состояния мозга методами оценки нативных электроэнцефалограмм, картирования и спектрального анализа ЭЭГ была показана эффективность применения этилметилгидроксипиридина сукцината в отношении выраженности клинических проявлений, течения, исходов и функционального состояния головного мозга у больных при церебральном ишемическом инсульте [6]. По сравнению с группой сравнения (находившейся на стандартной базисной терапии) в группе, получавшей этилметилгидроксипиридина сукцинат, отмечались более быстрые темпы регресса расстройств сознания, афатических, моторных, чувствительных и координаторных нарушений, что подтверждалось отчётливой положительной динамикой изменений электрогенеза мозга. В исследовании комбинированной терапии пациентов с острой стадией ишемического инсульта было показано, что смертность в основной группе, получавшей нейропротективную терапию этилметилгидроксипиридина сукцинатом, была на 15 % ниже, чем в группе, получавшей только базисную терапию. Частота благоприятных исходов в основной группе составляла 73 % (в группе сравнения – только 58 %). При этом проводимая терапия не сопровождалась развитием значимых побочных нежелательных реакций [16]. Благоприятный профиль нежелательных явлений этилметилгидроксипиридина сукцината позволяет использовать его практически при любых заболеваниях, при которых наблюдается повышение скорости ПОЛ с соответствующим увеличением свободных радикалов, недоокисленных продуктов распада, нарушением ГАМК-трансмиссии. В ряде работ особое внимание уделяется позитивным ноотропным, энерготропным и вегетотропным эффектам препарата [12, 14, 15, 17–19]. Таким образом, рациональная терапия ишемического инсульта способствует снижению смертности и инвалидизации пациентов. Необходимо помнить о том, что оптимальные сроки начала терапии от развития нарушения мозгового кровообращения составляют несколько часов, способствуя сохранению жизнеспособных и лишь функционально изменённых тканей. Несомненно, существенную НЕВРОЛОГИЯ 5/19/10 Трудный пациент № 4, ТОМ 8, 2010 TP4-10:TP4-2010 23 Трудный пациент № 4, ТОМ 8, 2010 ТЕРАПИЯ НАРУШЕНИЙ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ TP4-10:TP4-2010 24 5/19/10 7:45 PM Page 24 роль играют скорейшая госпитализация больных в стационар (по возможности в условия специализированной реанимации), проведение диагностики с использованием современных методов нейровизуализации, помогающих уточнить тип инсульта и начать своевременную полноценную терапию, направленную на восстановление кровотока в ишемизированной области (тромболизис, антикоагулянтная, антиагрегантная терапия), коррекцию гемодинамических и метаболических расстройств. Не следует забывать о возможностях нейропротективной терапии, особенно с применением полифункциональных препаратов этилметилгидроксипиридина сукцината (Нейрокс), начало проведения которой в первые часы заболевания способствует скорейшей компенсации энергетического дисбаланса и становлению репаративных процессов. Литература 1. Vink R., Cook N.L., van den Heuvel C. Magnesium in acute and chronic brain injury: an update // Magnes. Res. 2009 Sep; 22: 3: 158S–162S. 2. Парфенов В.А. Некоторые аспекты диагностики и лечения ишемического инсульта // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2010; 1: 13–18. 3. Гусев Е.И. Проблемы инсульта в России // Журнал неврологии и психиатрии. 2003; 9 (Инсульт): 3–5. 4. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Стаховская Л.В. Эпидемиология инсульта в России // Журнал неврологии и психиатрии. 2003; 9 (Инсульт): 114. 5. European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee; ESO Writing Committee. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack // Cerebrovasc. Dis. 2008; 25: 457–507. 6. Федин А.И., Евсеев В.Н., Кузнецов О.Р., Румянцева С.А. Антиоксидантная терапия ишемического инсульта. Клинико–электрофизиологические корреляции // РМЖ. 2009; 17: 5: 332–335. 7. Пизова Н.В. Производные янтарной кислоты в терапии цереброваскулярных заболеваний // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2010; 1: 67–68. 8. Мамчур В.И., Дронов С.Н., Жилюк В.И. Церебропротекция: возможности медикаментозной защиты ишемизированного мозга // Раціональна фармакотерапія. 2008; 3: 1–7. 9. Варякин Ю.Я. Эпидемические аспекты профилактики нарушений мозгового кровообращения // Атмосфера: нервные болезни. 2005; 2: 4–10. 10. The Atlas of Heart Disease and Stroke, ВОЗ, 2004. 11. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М.: Медицина, 2000; 328. 12. Нечипуренко Н.И., Василевская Л.А., Грибоедова Т.В., Щербина Н.Ю., Мусиенко Ю.И. Эффективность применения мексидола при экспериментальной ишемии головного мозга // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2006; приложение 1: 224–229. 13. Очерки ангионеврологии / Под редакцией З.А. Суслиной. М..: «Атмосфера» 2005. 14. Пивень Б.Н., Васильева В.Я., Строганова И.М. Клиническое внедрение препарата мексидол в практику лечения больных экзогенно-органическими поражениями головного мозга. Алтайский Государственный медицинский университет, кафедра психиатрии. Барнаул, 2000. 15. Царегородцева С.А., Бондаренко М.Ю., Вахранева Е.В., Азин А.Л. Мексидол в комплексной терапии посттравматических стрессовых расстройств // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2006; приложение 1: 148–152. 16. Серегин В.И. Применение глиатилина и Мексидола в интенсивной терапии тяжёлого острого ишемического инсульта // Фарматека: международный медицинский журнал. 2006; 5: 130–133. 17. Adams H.P., del Zoppo G., Alberts M.J. Guidelines for the early management of adults with ischemic stroke // Stroke. 2007, 38: 5: 1655–1711. 18. Шевченко Л.А., Кривошеев Р.В., Евдокимов В.А. К вопросу о терапевтической эффективности применения мексидола в комплексном лечении больных, страдающих мозговыми инсультами // Оригинальные исследования. 2006; 2: 6: 88–92. 19. Астраков С.В. Коррекция окислительного стресса – стратегия защиты мозга в неотложной неврологии // Сибирское медицинское обозрение. 2003; 4: 29: 66–69. 7:45 PM Page 25 Молекулярные механизмы воздействия аминокислот в составе церебролизина на нейротрансмиссию. Нейротрофические и нейропротективные эффекты аминокислот О.А. Громова1,3, И.Ю. Торшин2, Е.И. Гусев1, А.А. Никонов1, О.А. Лиманова3 Российский сателлитный центр «Нейробиология» института Микроэлементов ЮНЕСКО, Иваново 2 Лаборатория вычислительной и системной биологии ВЦ РАН, Москва 3 ГОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия» МЗ РФ 1 Церебролизин – многокомпонентный препарат природного происхождения. Основой терапевтического действия препарата являются нейроактивные пептиды и аминокислоты. Хорошо известно, что 85 % состава церебролизина – это аминокислоты. Прогресс в молекулярной биологии и фундаментальной нейрохимии позволил получить значительный массив уникальных данных по нейпротективным и нейротрофическим ролям отдельных аминокислот. Однако за последние 10–15 лет наметился значительный разрыв между результатами фундаментальных исследований и их практическим использованием. В настоящее время, практически полностью игнорируются неизвестные ранее данные о положительном неврологическом действии отдельных аминокислот. Через информационные манипуляции внимание неврологов было искусственно переключено на нейротрофические факторы и цитокины как единственные терапевтически значимые воздействия. Вследствие этого сужения научно-исследовательского кругозора произошла утрата интереса к терапевтическому воздействию аминокислот. В то же время, например, аминокислоты лизин и глицин уже давно используются как монопрепараты неврологической направленности. В данной работе мы провели комплексный анализ механизмов воздействия конкретных аминокислот в составе церебролизина на основе новейших физиологических, биохимических и молекулярных данных. Как показывают результаты анализа, большинство аминокислот оказывают нейропротективные и нейротрофические воздействия через модуляцию нейротрансмиссии NMDA-рецепторов. Кроме того, аминокислоты могут стабилизировать биоактивные пептиды церебролизина и также воздействовать на нейротрансмиссию через другие механизмы. Синергид- ное действие аминокислот и пептидов церебролизина способствует более разностороннему замедлению прогрессии ишемического каскада. Ключевые слова: нейротрансмиссия, системная биология, биоинформатика, нейротрофические препараты, нейропротекция, молекулярные механизмы. НЕВРОЛОГИЯ 5/19/10 Введение Адекватная фармакотерапия – одно из важнейших условий успешного восстановления пациента после инсульта. Адекватная фармакотерапия становится реальностью, когда посредством фармакологических препаратов задействуются многочисленные физиологические механизмы, стимулирующие выживание клеток головного мозга. Именно мультифакторное воздействие на многочисленные параллельные механизмы, а не редукционистское воздействие на несколько произвольно выбранных биохимических путей и является залогом успешной фармакотерапии [1]. Церебролизин – многокомпонентный препарат природного происхождения, широко использующийся для терапии инсульта и других неврологических заболеваний. Основой терапевтического действия церебролизина являются нейроактивные пептиды [2]. Однако не следует забывать, что 85 % состава церебролизина – это аминокислоты. Поскольку церебролизин представляет собой экстракт мозга молодых свиней, препарат содержит все аминокислоты. Кроме того, препарат строго стандартизирован по содержанию следующих аминокислот в 1 мл: аланин, аргинин, аспарагиновая кислота, валин, гистидин, глицин, глутаминовая кислота, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, пролин, серин, треонин, триптофан, фенилаланин. В таблице 1 приведены результаты количественного определения аминокислот в различных образцах препарата. Широко известные двадцать аминокислот – наиважнейшие строительные блоки всех белков. Поэтому, аминокислоты препарата служат питательной средой, способствующей ускоренному восстановлению клеток головного мозга. Всё же, помимо их функции как строительного материала, аминокислоты также характеризуются рядом других физиологических функций, обсусловленных их химической структурой и биохимическими свойствами. Например, на основе 20 «протеиногенных» (т. е. использующихся для построения белков) аминокислот синтезируются «внебелковые» аминокислоты. Эти «внебелковые» аминокислоты (такие как карнитин, таурин, ГАМК и ДОФА) имеют большое значение для функционирования нервной системы [3–5]. Исследования в области фундаментальной нейрохимии позволили получить многочисленные данные по нейротрофическим ролям отдельных аминокислот. Сейчас получены новые знания о нейропротективных свойствах отдельных аминокислот, входящих в состав церебролизина. В деятельности мозга аминокислоты имеют особое значение, выполняя роль нейромедиаторов. С нейрохимической точки зрения можно подразделить аминокислоты на: 1) возбуждающие (глутамат, аспартат), 2) тормозящие (γ-аминомасляная аминокислота, β-аланин, таурин, глицин) и 3) нейтральные (лизин, аргинин). В результате, аминокислоты могут регулировать все основные нервные процессы: возбуждение и торможение, бодрость и сон, агрессию и тревогу, синаптическую пластичность, эмоции, поведение, память и обучение [6]. В данной работе мы проводим комплексный анализ конкретных механизмов воздействия аминокислот в составе Трудный пациент № 4, ТОМ 8, 2010 TP4-10:TP4-2010 25 ФАРМАКОДИНАМИКА ЦЕРЕБРОЛИЗИНА TP4-10:TP4-2010 5/19/10 7:45 PM Page 26 Таблица. 1. Диапазон содержания аминокислот в 1 мл препарата церебролизин (Эвер Нейро Фарма Гмбх, Австрия) Аминокислота Аланин Аргинин Аспарагин Аспарагиновая кислота Валин Гистидин Глицин Глутамин Глутаминовая кислота Изолейцин Лейцин Лизин Метионин Пролин Серин Тирозин Треонин Триптофан Фенилаланин Цистеин Содержание, мг (исследование 10 образцов различных серий) 3,12–3,46 0,45–1,08 0,05–0,10 2,56–3,46 2,12–2,34 1,20–1,48 1,65–1,80 0,05–0,10 3,34–4,56 2,24–2,38 5,80–6,21 5,83–7,10 0,41–0,62 2,06–2,38 0,23–0,36 0,05–0,07 0,26–0,35 0,48–0,63 1,68–2,35 0,03–0,06 Молекулярная нейробиология 20 протеиногенных аминокислот Сухой остаток церебролизина содержит 15 % пептидов и белков и 85 % аминокислот. Нельзя исключить, что при таком преобладании аминокислот, роль последних может заключаться в стабилизации пространственной структуры пептидов/белков и в более равномерном распределении пептидов в конечном фармакологическом растворе препарата церебролизин. В этом случае, этот эффект стабилизации аминокислотами нейропептидов достигается за счёт неспецифических взаимодействий с пептидами препарата (рис. 1.). Однако как показывают результаты приводимого ниже анализа, аминокислоты также инициируют и специфические молекулярные механизмы, проявляющиеся как нейротрофические и нейропротекторные эффекты. Под нейротрофическим эффектом понимается рост и обновление нервной ткани, а под нейропротекторным – задержка преждевременного или избыточного отмирания (апоптоза) нейронов и глии. Рис. 1. Пептиды церебролизина в аминокислотном окружении (на примере тиролиберин-подобного пептида и глицина) Трудный пациент № 4, ТОМ 8, 2010 Стандартизация препарата по аминокислотам Стандартизирован Стандартизирован Не стандартизирован Стандартизирован Стандартизирован Стандартизирован Стандартизирован Не стандартизирован Стандартизирован Стандартизирован Стандартизирован Стандартизирован Стандартизирован Стандартизирован Стандартизирован Не стандартизирован Стандартизирован Стандартизирован Стандартизирован Не стандартизирован Примечание. Концентрация определялась методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). церебролизина на основе новейших физиологических, биохимических и молекулярных данных. 26 Данные согласно спецификации церебролизина фирмой Эвер, мг 2,40–3,60 0,30–1,10 – 2,40–3,60 1,60–2,40 1,04–1,56 1,20–1,80 – 3,20–4,80 1,60–2,40 4,80–7,20 4,80–7,20 0,35–0,65 1,60–2,40 0,21–0,39 – 0,21–0,39 0,35–0,65 1,60–2,40 – Примечание. Взаимодействия между аминокислотами и пептидами осуществляются за счёт водородных связей, показанных штрих-пунктирными линиями Нами был проведён систематический анализ всего массива публикаций по нейрохимическим ролям аминокислот (более 1 000 исследований). Данные по специфическим молекулярным ролям аминокислот, собранные за последние 20 лет, суммированны в таблице 2. В последующих разделах эти данные рассматриваются более подробно. В то время как нейропротекторные эффекты и соответствующие механизмы для аспарагина, пролина и треонина не известны, для всех остальных аминокислот были установлены молекулярные механизмы их неврологического воздействия. За исключением антиоксидантов гистидина и цистеина, метионина (приводящего к синтезу S-аденозилметионина), тирозина, триптофана (влияющих на синтез катехоламинов), аминокислоты воздействуют прямо или косвенно на функциональное Таблица 2. Молекулярные механизмы нейропротекторного и нейротрофического воздействия двадцати стандартных аминокислот, входящих в состав церебролизина Аминокислота Молекулярные механизмы в составе нейропротекторного и нейротрофического церебролизина воздействия Аланин Регуляция уровней глутамата Синтез NO, ингибирование NMDA Аргинин эксайтотоксичности Транспортёр магния, предшественник Аспарагин нейротрансмиттеров Аспарагиновая кислота NMDA-рецепторы Валин Биосинтез фенилаланина Гистидин Антиоксидант Глицин Глициновые сайты нейрональных рецепторов Глутамин Глутамат-глутаминовый цикл Глутаминовая кислота NMDA, AMPA-рецепторы Изолейцин Биосинтез фенилаланина Лейцин Биосинтез фенилаланина Лизин Ингибирование эксайтотоксичности Метионин Биосинтез S-аденозилметионина Пролин Не известны Серин Глициновые сайты NMDA-рецепторов Тирозин Синтез катехоламинов Треонин Не известны Триптофан Синтез серотонина, NMDA-рецепторы Ингибирование эксайтотоксичности, синтез Фенилаланин катехоламинов Цистеин Антиоксидант 7:45 PM Page 27 Рис. 2. Схематическое представление NMDA-рецептора состояние глутаматных рецепторов и, прежде всего, NMDA-рецепторов. В головном мозге, N-метил-D-аспартат рецепторы (NMDA-рецепторы) имеют решающее значение для активности гиппокампа и, вероятно, формирования долговременной памяти [7]. Помимо ЦНС NMDA-рецепторы также были обнаружены в ряде периферических тканей, в т. ч. в надпочечниках. Фармакологические данные свидетельствуют о том, что NMDA-рецепторы надпочечников могут быть вовлечены в реакцию на стресс и, в частности, в секрецию катехоламинов [8, 9]. При продолжительной ишемии активность NMDA-рецепторов и других глутамат-рецепторов в значительной степени влияет на выживание и апоптоз (программируемую смерть) нейронов. Дело в том, что глутамат и его рецепторы образуют в ЦНС сети передачи возбуждающих сигналов. Любая сеть подобного рода имеет систему обратных связей посредством тормозящих нейронов, обеспечивающих стабильность передачи сигнала и дозированную секрецию возбуждающего нейротрансмиттера глутамата. При ишемии происходит механическое повреждение отдельных частей сети, что приводит к бесконтрольной секреции глутамата вследствие чисто механического разрыва обратных связей. Чрезвычайный избыток глутамата концентрируется вокруг уже погибших участков нервной сети и стимулирует апоптоз у ещё не затронутых нейронов. Если процесс не остановить, то будет происходить постепенное расширение зоны инфаркта и прогредиентное отмирание нервной ткани. Именно NMDA-рецепторы опосредуют все негативные последствия сверх-избытка глутамата, локализованного в зоне пенумбры. NMDA-рецепторы представляют собой достаточно сложные молекулярные машины (рис. 2). NMDA-рецепторы являются ионотропными рецепторами, т. е. активация рецепторов этого типа приводит к изменениям в потоках различных ионов через мембрану клетки. В неактивированной форме канал рецептора закрыт ионом магния. Ион магния удаляется при деполяризации постсинаптической мембраны, на которой находится рецептор. Одновременно с этим для функционирования рецептора должен поступить в синаптическую щель глутамат. Такая активация рецептора вызывает открытие ионного канала, неселективного к катионам, что ведёт к притоку в клетку Na+ и в небольшом объёме Ca2+, а K+ покидает клетку. Ионы кальция, вошедшие через канал, активируют протеинкиназу CaMK-II. Происходит её самофосфорилирование и селективное Рис. 3. Различные типы аминокислот, их воздействие на NMDA-рецепторы и транссинаптическую передачу сигнала НЕВРОЛОГИЯ 5/19/10 фосфорилирование ряда белков нейрона-реципиента. Этот процесс играет ключевую роль в синаптической пластичности, а следовательно и в процессах обучения и памяти. При чрезвычайно высоком избытке глутамата, характерном для ишемии, протеинкиназа CaMK-II гиперактивируется и начинает неспецифическое фосфорилирование нейрональных белков, нарушая, тем самым, регуляцию всех клеточных процессов, в т. ч. ингибирование апоптоза. Как результат – апоптотический каскад активируется и клетка нейрона погибает. Как показали результаты проведённого анализа, большинство аминокислот оказывают неврологическое воздействие именно через модуляцию активности NMDA-рецепторов (см. табл. 2). Тем самым, аминокислоты влияют на процессы синаптической передачи сигнала глутаматных синапсов (рис. 3). Некоторые аминокислоты непосредственно влияют на связывание NMDA-рецепторами глутамата и глицина (аспарагиновая кислота, глутамин, глицин, серин и т. д.). Другие аминокислоты воздействуют опосредованно – аланин, например, влияет на уровни секретируемого в синапс глутамата. Ниже рассматриваются нейротрофические и нейропротекторные роли отдельных аминокислот. Аминокислоты, воздействующие на NMDA-рецепторы Глутаминовая кислота (глутамат) является наиболее распространённым возбуждающим нейротрансмиттером. Нервные импульсы стимулируют высвобождение глутамата внутрь синапса, где глутамат стимулирует глутамат-рецепторы (NMDA и AMPA типа) постсинаптических клеток. Из-за его роли в синаптической пластичности (т. е. изменении проводимости синапса), глутамат имеет важное значение для обучения и функционирования памяти [10]. В случае, когда ткани мозга повреждены, избыток внеклеточного глутамата приводит к избыточному току кальция через NMDA-рецепторы, что ведёт к апоптозу (т. н. эксайтотоксичность). Эксайтотоксичность избытка глутамата и его роль как нейротрансмиттера известны уже более 40 лет. Сравнительно недавние исследования указывают на то, что глутамат также регулирует нейрогенез, рост нейритов, синаптогенез и выживание нейронов [11–15]. Эти эффекты связаны, по большей части, с влиянием глутамата на уровни основных нейротрофических факторов, в т. ч. мозгового фактора роста нервов (BDNF), фактора роста нер- Трудный пациент № 4, ТОМ 8, 2010 TP4-10:TP4-2010 27 ФАРМАКОДИНАМИКА ЦЕРЕБРОЛИЗИНА TP4-10:TP4-2010 5/19/10 7:45 PM Page 28 вов (NGF). Глутамат стимулирует синтез нейротрофического фактора BDNF, который, в свою очередь, изменяет чувствительность нейронов к глутамату и пластичность синапсов. Клетки-предшественники нейронов, при воздействии на них глутамата, увеличивают скорость деления и потенциал к восстановлению [12] именно через синтез BDNF [13, 14]. И наоборот – нейротрофические факторы влияют на сигнальные пути глутамата, изменяя плотность глутамат-рецепторов [15]. Влияние глутамата на уровни фактора BDNF осуществляется через метаботропные глутамат-рецепторы типа mGluR через стандартный механизм внутриклеточной сигнализации посредством протеинкиназы С [16]. По сложившемуся стереотипу принято считать, что при ишемии «глутамат – это всегда плохо». Подобная точка зрения является чистейшим образчиком редукционизма и полностью игнорирует многочисленные данные по нейрохимии глутамата, которые были вкратце рассмотрены выше. Хотя чрезмерная активация глутаматных рецепторов может приводить к гибели нейронов [17, 18], и уровень глутамата коррелирует с тяжестью протекания инсульта [19], эксайтотоксичность локальна и соответствует ультравысокой концентрации глутамата в ишемической зоне. Наоборот, минимально необходимые уровни глутамата, распределённые по всей ткани мозга, имеют важное значение для выживания нейронов, так как глутамат стимулирует производство нейротрофических факторов [14]; глутаминовая кислота также служит в качестве материала для синтеза ингибирующего нейротрансмиттера – ГАМК. Не следует забывать, что клинические испытания антагонистов глутаматных рецепторов у пациентов, перенесших инсульт, привели к отрицательным результатам [15]. Все эти данные свидетельствуют о том, что глутамат в соответствующих дозах имеет отчётливый нейротрофический эффект. Аспарагиновая кислота (аспартат) стимулирует NMDA-рецепторы, хотя не столь сильно как глутамат. В головном мозге аспартат также служит возбуждающим нейротрансмиттером. Биологические эффекты аспартата и глутамата близки [21], и стимуляция NMDA-рецепторов имеет нейротрофический эффект [22, 23]. Обладая более слабой эксайтотоксичностью, при сохранении нейротрофических свойств, аспартат мо- Трудный пациент № 4, ТОМ 8, 2010 Информация о препарате 28 СОСТАВ В 1 мл водного раствора препарата содержится 215,2 мг концентрата церебролизина (комплекс пептидов, аминокислот). Активная фракция Церебролизина представлена пептидами, молекулярная масса которых не превышает 10 тыс. Да. ПОКАЗАНИЯ Болезнь Альцгеймера, синдром деменции различного генеза, ишемический инсульт, травматические повреждения головного и спинного мозга, хроническая цереброваскулярная патология, задержка умственного развития у детей, расстройства, связанные с дефицитом внимания у детей; в комплексной терапии эндогенной депрессии, резистентной к антидепрессантам. ДОЗИРОВКА И СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ Применяется только парентерально в виде в/мышечных инъекций и в/венных инфузий. Дозы и продолжительность лечения зависят от характера и тяжести заболевания, а также от возраста больного. Стандартная продолжительность курса лечения – 4 недели (5 инъекций/инфузий в неделю, желательно – ежедневно). При острых со- жет вытеснять более эксайтотоксичный глутамат. В церебролизине, стандартизированном по аминокислотам, аспартат содержится в значительных количествах (2,4–3,6 мг/мл). Глицин. С одной стороны, глицин – ингибирующий нейротрансмиттер, имеющий собственный рецептор: глициновые рецепторы (гены GLRA1, GLRA2, GLRA3 и GLRB) расположены, как правило, на постсинаптических мембранах и имеют ГАМК-подобную активность. Эта разновидность глицин-рецепторов представляет собой лиганд-управляемые ионные каналы. С другой стороны, глицин связывается со специфическими сайтами NMDA-рецепторов и, таким образом, способствует передаче сигнала от возбуждающих нейротрансмиттеров глутамата и аспартата. Глицин распространён в нервной системе повсеместно. Большая плотность глициновых рецепторов обнаружена не только в структурах ствола, но и в коре больших полушарий, стриатуме, ядрах гипоталамуса, мозжечке. Основная масса глицина сосредоточена в спинном мозге, где аминокислота опосредует постсинаптическое торможение мотонейронов. Поэтому глицин как препарат используется в неврологической практике для устранения повышенного мышечного тонуса. В последние годы была доказана роль глицина как тормозного нейротрансмиттера практически во всех отделах ЦНС. Было выявлено, что ГАМК и глицин являются равноценными нейротрасмиттерами, обеспечивающими защитное торможение в ЦНС, роль которого возрастает в условиях повышенного выброса глутамата [24] через взаимодействие с NMDA рецепторами. Нейропротекторный эффект глицина связан, по всей видимости, с активацией ГАМК и глициновых сигнальных сетей [25, 26]. Нейропротекторные свойства глицина были доказаны в исследовании 200 пациентов, переживших инсульт [27]. В церебролизине, стандартизированном по аминокислотам, глицин содержится в значительных количествах (1,65–1,80 мг/мл). Аргинин участвует в цикле переаминирования и выведения из организма азота в форме солей аммония. Аргинин играет важную роль в делении клеток, заЦЕРЕБРОЛИЗИН (Эвер Нейро Фарма Гмбх, Австрия) Раствор для инъекций стояниях (ишемический инсульт, черепно-мозговая травма, осложнения нейрохирургических операций) Церебролизин рекомендуется вводить в виде капельных инфузий в ежедневной дозе 10–60 мл в 100–250 мл физиологического раствора в течение 60–90 минут. Продолжительность курса – 10–25 дней. В резидуальном периоде мозгового инсульта и травматического повреждения головного и спинного мозга препарат назначается внутривенно по 5–10 мл в течение 20–30 дней. При психоорганическом синдроме и депрессии – внутривенные инфузии по 5–10 мл в течение 20–25 и 10–15 дней соответственно. При болезни Альцгеймера, деменции сосудистого и сочетанного альцгеймеровско-сосудистого генеза рекомендуемые дозировки составляют 20–30 мл в 100–200 мл физиологического раствора, на курс лечения – 20 инфузий. В нейропедиатрической практике – по 1–2 мл (до 1 мл на 10 кг массы тела) в/м ежедневно Разделы: Фармакологическое действие, Фармакокинетика, Противопоказания, Беременность и лактация, Особые указания, Побочные действия – см. в инструкции по применению препарата. 7:45 PM Page 29 живлении ран, функции иммунной системы, а также стимулирует секрецию гормона роста путём подавления секреции соматостатина [28]. В присутствии NO-синтетаз (гены NOS1, NOS2A, NOS3) из аргинина синтезируется оксид азота II (NO) – нейротрансмиттер, который также поддерживает системную и локальную гемодинамику через снижение тонуса гладкой мускулатуры сосудов. NO диффундирует внутрь клеток гладкой мускулатуры и активирует гуанилат циклазу, которая производит циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) из гуанозинтрифосфата (ГТФ). Молекулы цГМФ активируют протеинкиназу G (PKG), которая модулирует чувствительность клеток к кальцию и, в конечном счёте, стимулирует вазодилатацию [29]. Уровни аргинина в плазме крови снижаются после ишемических событий [30], указывая на его потребление нейронами как антиишемического агента. После ишемии спинного мозга у крыс, аргинин предотвращал повреждения нейронов и стимулировал деление микроглиальных клеток [31]. Применение аргинина после острой асфиксии новорождённых крыс снизило потери нейронов на 50 % [32]. Нейропротективный эффект аргинина зависит от дозы, степени оксигенации мозговых тканей, размера инфаркта и содержания в тканях воды [33, 34]. Аргинин передаётся из глиальных клеток в нейроны при активации глиальных глутаматных рецепторов. Глия, таким образом, защищает нейроны от эксайтотоксичности [35]. В церебролизине, стандартизированном по аминокислотам, аргинин содержится в заметных количествах: от 0,45 до 1,08 мг/мл. Глутамин необходим для функции мозга, так как два самых важных нейротрансмиттера, глутамат и ГАМК, синтезируются именно из него. Глутамин способствует транспортировке азота и снижает уровни токсичных форм аммония в головном мозге [36]. Глутамин характеризуется умеренным нейропротективным эффектом, так как глутамин синтетаза защищает нейроны от разрушения [37]. Глутаматглутаминовый цикл – один из ключевых факторов апоптоза и некроза нейронов [38]. Пероральный глутамин используется для предотвращения периферических невропатий [39, 40]. Церебролизин не стандартизируется по глутамину и содержит следовые количества последнего (0,05–0,10 мг/мл). Серин – метаболический предшественник нескольких аминокислот, в т. ч. глицина и цистеина. Обе оптически активные изоформы, L-серин и D-серин, обладают биологической активностью. D-серин синтезируется из L-серина ферментом серин-рацемазы и активирует NMDA-рецепторы через взаимодействие с глициновым сайтом рецепторов [41, 42]. Секреция L-серина астроцитами регулируется в ответ на глутамат, что необходимо для выживания нейронов при ишемическом инсульте [43]. В церебролизине, стандартизированном по аминокислотам, содержатся небольшие количества серина (0,23–0,36 мг/мл). Лизин занимает лидирующую позицию в аминокислотном спектре церебролизина (4,8–7,2 мг/мл). Лизин оказывает противовирусное действие, участвует в формировании коллагена и восстановлении тканей. Его применяют в восстановительный период после операций и спортивных травм. Лизин снижает уровень триглицеридов в сыво- ротке крови и является материалом для синтеза карнитина. Использование лизин гидрохлорида защищает клетки головного мозга от недостатка кислорода через стимуляцию энергетического метаболизма и ингибирование эффектов возбуждающих нейротрансмиттеров [44]. Фенилаланин преобразуется в L-тирозин. L-тирозин, в свою очередь преобразуется в ДОФА, необходимую для синтеза катехоламинов. Фенилаланин существенно и обратимо подавляет глутаминергическую передачу сигнала, а эндогенные производные фенилаланина проявляют значительные нейропротекторные свойства в эксперименте [45]. В церебролизине, стандартизированном по аминокислотам, фенилаланин содержится в значительных количествах (1,6–2,4 мг/мл). Триптофан является биохимическим предшественником серотонина, синтезируемого посредством триптофан гидроксилазы [46, 47, 48], а серотонин, в свою очередь, преобразуется в нейрогормон мелатонин. Кинуренины – окисленные полупродукты метаболизма триптофана. Триптофан – ингибитор образования кинуреновой кислоты [48]. Кинуреновая кислота – антагонист глутаматных и никотиновых рецепторов [49]. Кинуреновая кислота может иметь важную роль в развитии неврологических и психических расстройств (кинуреновая гипотеза шизофрении). По данным новейшего исследования, проведённого H. Baran с соавт. в 2009 году, церебролизин (in vitro) снижает образование кинуреновой кислоты [48]. Хотя в церебролизине, стандартизированном по аминокислотам, триптофан содержится в заметных количествах (0,48–0,63 мг/мл), авторы работы [48] утверждают, что роль триптофана в понижении уровней кинуреновой кислоты in vitro маловероятна. Судя по данным, приведённым в работе [48], можно предположить, что in vitro ингибирование кинуренин-синтетазы осуществляется через неспецифическое взаимодействие пептидов церебролизина с молекулой фермента. Аланин – важнейший координатор возбуждающих и тормозных нейромедиаторов. Аланин в результате взаимодействия со специфическим рецептором на поверхности астроцитов блокирует захват ГАМК глиальными клетками и способствует снижению внеклеточного глутамата. Условия, повреждающие нейроны (гипоксия, гипогликемия, ишемия, окислительный стресс) значительно увеличивают секрецию аланина, препятствуя развитию эксайтотоксичности [50, 51]. Аланин обладает выраженным диуретическим действием и при этом выгодно отличается от классических диуретических средств, т. к. не требует корреляции электролитов. В церебролизине, стандартизированном по аминокислотам, аланин содержится в значительных количествах (2,4–3,6 мг/мл). Другие типы функционального воздействия аминокислот на нейроны Рассмотренные выше аминокислоты оказывают нейропротекторное воздействие через регулирование сигналов глутаматной системы нейронов головного мозга. Это основной, хотя далеко не единственный механизм нейропротекции аминокислотами. Нейропротекторные эффекты других НЕВРОЛОГИЯ 5/19/10 Трудный пациент № 4, ТОМ 8, 2010 TP4-10:TP4-2010 29 Трудный пациент № 4, ТОМ 8, 2010 ФАРМАКОДИНАМИКА ЦЕРЕБРОЛИЗИНА TP4-10:TP4-2010 30 5/19/10 7:45 PM Page 30 аминокислот рассматриваются в настоящем разделе и заключаются, в основном, в антиоксидантном эффекте. Практически ничего неизвестно о нейропротекторных свойствах треонина, аспарагина и пролина. Изолейцин, лейцин и валин – гидрофобные алифатические аминокислоты, необходимые для метаболизма фенилаланина, обладают нейропротекторным эффектом на фоне фенилкетонурии [52, 53]. Цистеин обладает антиоксидантными свойствами. Эти свойства особенно выражены в трипептиде глутатиона, синтезирующегося из аминокислоты цистеина, глицина и глутамата. Цистеин может выступать в качестве антидота алкоголя, так как он нейтрализует токсичность ацетальдегида, основного побочного продукта метаболизма алкоголя [54]. N-Ацетилцистеин – производное цистеина и является прекурсором в формировании мощнейшего антиоксиданта, глутатиона. Церебролизин не стандартизируется по цистеину и содержит следовые количества аминокислоты (0,03–0,06 мг/мл). Тирозин является предшественником катехоламиновых нейротрансмиттеров и увеличивает уровни допамина и норадреналина в плазме. Было установлено, что приём тирозина полезен при условиях стресса, холода, усталости, продолжительного лишения сна. В эксперименте, наблюдалось уменьшение уровней гормонов стресса [55] и снижение индуцированной потери массы. В клинических испытаниях, применение тирозина приводило к улучшению когнитивных и физических показателей состояния пациентов [56]. Церебролизин не стандартизируется по тирозину и содержит следовые количества последнего (0,05–0,07 мг/мл). Метионин является промежуточным метаболитом при биосинтезе цистеина, карнитина, таурина, лецитина, и фосфатидилхолина. Производное метионина, S-аденозилметионин, увеличивает эффективность глутатиона за счёт увеличения активности глутатион-S-трансферазы, что обуславливает важную роль этого производного метионина в антиоксидантной нейропротекции [57]. В церебролизине, стандартизированном по аминокислотам, содержатся небольшие количества метионина (0,41–0,62 мг/мл). Гистидин в составе церебролизина может быть использован для биосинтеза карнозина. Карнозин – дипептид, состоящий из аланина и гистидина, с наивысшей концентрацией в головном мозге и в мышечной ткани. Карнозин предотвращает апоптоз нейронов через уменьшение уровней расщеплённой формы каспазы-3 [58], проявляет антиоксидантные свойства [59] и обладает иммуномодулирующими свойствами. В церебролизине, стандартизированном по аминокислотам, гистидин содержится в значительных количествах (1,20–1,48 мг/мл). Заключение Аминокислоты, будучи строительными блоками белков, обладают общей трофической активностью. В составе церебролизина, аминокислоты могут рассматриваться не только как часть питательной среды, необходимой для выживания нейронов, но и как стабилизационный компонент для сохранения пространственной структуры и активности нейропептидной фракции. Нейропротекторные свойства аминокислот могут проявляться в диапазоне концентраций намного ниже потребности нейронов в аминокислотах как строительном материале. Последнее становится понятным после систематического рассмотрения нейрологических эффектов аминокислот. Так, большинство аминокислот воздействуют на NMDA-рецепторы, опосредующие нейротрансмиссию, либо непосредственно являясь нейротрансмиттерами (глу- тамат, аспартат), биосинтетическими предшественниками нейротрансмиттеров (глутамин, аспарагин), либо же модулируя функцию или уровни рецепторов (глицин, серин, аргинин, лизин). Поэтому именно нейрохимические, а не общетрофические свойства аминокислот обуславливают их нейропротекторное воздействие в составе препарата церебролизин, дополняя и усиливая нейротрофические эффекты нейропептидов препарата. Синергидное действие аминокислот и нейропептидов церебролизина способствует более разностороннему и глубокому воздействию на ишемический каскад, замедляя его прогрессию и ускоряя, тем самым, восстановление пациентов. Литература 1. Торшин И.Ю., Громова О.А. Мультимодальный эффект церебролизна против воинствующего редукционизма // Казанский Неврологический журнал им. В.М. Бехтерева. 2008; 8: 45–49. 2. Громова О.А., Гупало Е.М., Торшин И.Ю. Церебролизин: анализ фундаментальных и клинических исследований. РСЦ ИМ ЮНЕСКО. М.: 2008; 142. 3. Sharma H.S. Neurobiology of the CNS injury and repair: New roles of amino acids, growth factors and neuropeptides – introduction // Amino Acids. 2002; 23: 1–3: 217–219. 4. Kretschmer B.D., Schmidt W.J., Kostrzewa R.M., Marschitz-Herra M. Amino acids in neurobiology: neuroprotective and neurotoxic aspects of amino acids involved in neurotransmission and neuromodulation – general introduction // Amino Acids. 2002; 23: 1–3: 1–7. 5. Andersson H., Lindqvist E., Olson L. Plant-derived amino acids increase hippocampal BDNF, NGF, c-fos and hsp70 mRNAs // Neuroreport. 1997; 8: 8: 1813–1817. 6. Ашмарин И.П., Стукалов П.В. Нейрохимия. М.: НИИ биомедхимии, 1996. 7. Wang M., Yang Y., Dong Z., Cao J., Xu L. NR2B-containing N-methyl-Daspartate subtype glutamate receptors regulate the acute stress effect on hippocampal long-term potentiation/long-term depression in vivo // Neuroreport. 2006; 17: 12: 1343–1346. 8. Schwendt M., Jezova D. Gene expression of NMDA receptor subunits in rat adrenals under basal and stress conditions // J Physiol Pharmacol. 2001; 52: 4 Pt 2: 719–727. 9. Jezova D., Tokarev D., Rusnak M. Endogenous excitatory amino acids are involved in stress-induced adrenocorticotropin and catecholamine release // Neuroendocrinology. 1995; 62: 4: 326–332. 10. Lisman J. Long-term potentiation: outstanding questions and attempted synthesis // Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2003; 358: 829–842. 11. Mattson M.P. Calcium and free radicals: mediators of neurotrophic factor and excitatory transmitter-regulated developmental plasticity and cell death // Perspect Dev Neurobiol. 1996; 3: 79–91. 12. Suzuki M. et al. Glutamate enhances proliferation and neurogenesis in human neural progenitor cell cultures derived from the fetal cortex // Eur J Neurosci. 2006; 24: 645–653. 13. Marini A.M.et al. Activity-dependent release of brain-derived neurotrophic factor underlies the neuroprotective effect of N-methyl-D-aspartate // J Biol Chem. 1998; 273: 29394–29399. 14. Lee J., Duan W., Mattson M.P. Evidence that brain-derived neurotrophic factor is required for basal neurogenesis and mediates, in part, the enhancement of neurogenesis by dietary restriction in the hippocampus of adult mice // J Neurochem. 2002; 82: 1367–1375. 15. Mattson M.P. Glutamate and neurotrophic factors in neuronal plasticity and disease // Ann N Y Acad Sci. 2008; 1144: 97–112. 16. Jean Y.Y., Lercher L.D., Dreyfus C.F. Glutamate elicits release of BDNF from basal forebrain astrocytes in a process dependent on metabotropic receptors and the PLC pathway // Neuron Glia Biol. 2008; 4: 1: 35–42. 17. Mattson M.P. Excitotoxic and excitoprotective mechanisms: abundant targets for the prevention and treatment of neurodegenerative disorders // Neuromolecular Med. 2003; 3: 65–94. 18. Hazell A.S. Excitotoxic mechanisms in stroke: an update of concepts and treatment strategies // Neurochem Int. 2007; 50: 941–953. 19. Skvortsova V.I., Raevskii K.S., Kovalenko A.V. et al. Levels of neurotransmitter amino acids in the cerebrospinal fluid of patients with acute ischemic insult // Neurosci Behav Physiol. 2000; 30: 5: 491–495. 20. Watkins J.C., Jane D.E. The glutamate story. Br J Pharmacol. 2006;147 Suppl :S100–S108. 21. Wood AM, Bristow DR. N-methyl-D-aspartate receptor desensitisation is neuroprotective by inhibiting glutamate-induced apoptotic-like death // J Neurochem. 1998; 70: 2: 677–687. 22. Bazan-Peregrino M., Gutierrez-Kobeh L., Moran J. Role of brain-derived 7:45 PM Page 31 neurotrophic factor in the protective action of N-methyl-D-aspartate in the apoptotic death of cerebellar granule neurons induced by low potassium // J Neurosci Res.2007; 85: 2: 332–341. 23. Hughes P., Beilharz E., Gluckman P., Dragunow M. Brain-derived neurotrophic factor is induced as an immediate early gene following N-methyl-Daspartate receptor activation // Neuroscience. 1993; 57: 2: 319–328. 24. Cervetto C., Taccola G. GABAA and strychnine-sensitive glycine receptors modulate N-methyl-D-aspartate-evoked acetylcholine release from rat spinal motoneurons: a possible role in neuroprotection // Neuroscience. 2008; 154: 4: 1517–24. 25. Wang G.H., Jiang Z.L., Fan X.J., Zhang L., Li X., Ke K.F. Neuroprotective effect of taurine against focal cerebral ischemia in rats possibly mediated by activation of both GABAA and glycine receptors // Neuropharmacology. 2007; 52: 5: 1199–209. 26. Kvrivishvili G. Glycine and neuroprotective effect of hypothermia in hypoxic-ischemic brain damage // Neuroreport. 2002; 13: 16: 1995–2000. 27. Gusev E.I., Skvortsova V.I., Dambinova S.A. et al. Neuroprotective effects of glycine for therapy of acute ischaemic stroke // Cerebrovasc Dis. 2000; 10: 1: 49–60. 28. Alba-Roth J., Muller O.A., Schopohl J., von Werder K. Arginine stimulates growth hormone secretion by suppressing endogenous somatostatin secretion // J Clin Endocrinol Metab. 1988; 67: 6: 1186–1189. 29. Ignarro L.J. Nitric oxide. A novel signal transduction mechanism for transcellular communication // Hypertension. 1990; 16: 5: 477–483. 30. Armengou A., Hurtado O., Leira R. et al. L-arginine levels in blood as a marker of nitric oxide-mediated brain damage in acute stroke: a clinical and experimental study // J Cereb Blood Flow Metab. 2003; 23: 8: 978–984. 31. Tuncer M.C., Hatipoglu E.S., Ozturk H., Kervancioglu P., Buyukbayram H. The effects of L-arginine on neurological function, histopathology, and expression of hypoxia-inducible factor-1 alpha following spinal cord ischemia in rats // Eur Surg Res. 2005; 37: 6: 323–329. 32. Martinez-Orgado J., Fernandez-Frutos B., Gonzalez R. et al. Neuroprotective effect of L-arginine in a newborn rat model of acute severe asphyxia // Biol Neonate. 2005; 88: 4: 291–8. 33. Temiz C., Tun K., Ugur H.C., Dempsey R.J., Egemen N. L-arginine in focal cerebral ischemia // Neurol Res. 2003; 25: 5: 465–470. 34. Cherian L., Chacko G., Goodman C., Robertson C.S. Neuroprotective effects of L-arginine administration after cortical impact injury in rats: dose response and time window // J Pharmacol Exp Ther. 2003; 304: 2: 617–623. 35. Grima G., Benz B., Do K.Q. Glial-derived arginine, the nitric oxide precursor, protects neurons from NMDA-induced excitotoxicity // Eur J Neurosci. 2001; 14: 11: 1762–1770. 36. Gras G., Porcheray F., Samah B., Leone C. The glutamate-glutamine cycle as an inducible, protective face of macrophage activation // J Leukoc Biol. 2006; 80: 5: 1067–75. 37. Gorovits R., Avidan N., Avisar N., Shaked I., Vardimon L. Glutamine synthetase protects against neuronal degeneration in injured retinal tissue // Proc Natl Acad Sci U S A. 1997; 94: 13: 7024–7029. 38. Ramonet D., Rodriguez M.J., Fredriksson K., Bernal F., Mahy N. In vivo neuroprotective adaptation of the glutamate/glutamine cycle to neuronal death // Hippocampus. 2004; 14: 5: 586–594. 39. Amara S. Oral glutamine for the prevention of chemotherapy-induced peripheral neuropathy // Ann Pharmacother. 2008; 42: 10: 1481–5. 40. Stubblefield M.D., Vahdat L.T., Balmaceda C.M. et al. Glutamine as a neuroprotective agent in high-dose paclitaxel-induced peripheral neuropathy: a clinical and electrophysiologic study // Clin Oncol (R Coll Radiol). 2005; 17: 4: 271–276. 41. Mothet J.P., Parent A.T., Wolosker H. et al. D-serine is an endogenous ligand for the glycine site of the N-methyl-D-aspartate receptor // Proc Natl Acad Sci U S A. 2000; 97: 9: 4926–4931. 42. Wolosker H., Panizzutti R., De Miranda J. Neurobiology through the looking-glass: D-serine as a new glial-derived transmitter // Neurochem Int. 2002; 41: 5: 327–332. 43. Yamagata K., Shoji Y., Terashima T., Yokogoshi H. Glutamate reduces secretion of l-serine in astrocytes isolated from stroke-prone spontaneously hypertensive rats // Neuroscience. 2006; 143: 3: 729–37. 44. Hong-Ping G., Bao-Shan K.U. Neuroprotective effect of L-lysine monohydrochloride on acute iterative anoxia in rats with quantitative analysis of electrocorticogram // Life Sci. 1999; 65: 2: PL19–PL25. 45. Kagiyama T., Glushakov A.V., Sumners C. et al. Neuroprotective action of halogenated derivatives of L-phenylalanine // Stroke. 2004; 35: 5: 1192–6. 46. Fernstrom J.D. Role of precursor availability in control of monoamine biosynthesis in brain // Physiol Rev. 1983; 63: 2: 484–546. 47. Schaechter J.D., Wurtman R.J. Serotonin release varies with brain tryptophan levels // Brain Res. 1990; 532: 1–2: 203–210. 48. Baran H., Kepplinger B. Cerebrolysin lowers kynurenic acid formation – an in vitro study // Eur Neuropsychopharmacol. 2009 Mar; 19: 3: 161–8. 49. Stone T.W., Forrest C.M., Mackay G.M., Stoy N., Darlington L.G. Tryptophan, adenosine, neurodegeneration and neuroprotection // Metab Brain Dis. 2007; 22: 3–4: 337–352. 50. Saransaari P., Oja S.S. Beta-alanine release from the adult and developing hippocampus is enhanced by ionotropic glutamate receptor agonists and cell-damaging conditions // Neurochem Res. 1999; 24: 3: 407–414. 51. Conger K.A., Garcia J.H., Kauffman F.C. et al. Alanine: Glutamate ratios as an index of reversibility of cerebral ischemia in gerbils // Exp Neurol. 1981; 71: 2: 370–382. 52. Leuzzi V., Fois D., Carducci C., Antonozzi I., Trasimeni G. Neuropsychological and neuroradiological (MRI) variations during phenylalanine load: protective effect of valine, leucine, and isoleucine supplementation // J Child Neurol. 1997; 12: 5: 338–340. 53. Berry H.K., Brunner R.L., Hunt M.M., White P.P. Valine, isoleucine, and leucine. A new treatment for phenylketonuria // Am J Dis Child. 1990; 144: 5: 539–543. 54. Sprince H., Parker C.M., Smith G.G., Gonzales L.J. Protective action of ascorbic acid and sulfur compounds against acetaldehyde toxicity: implications in alcoholism and smoking // Agents Actions. 1975; 5: 2: 164–173. 55. Reinstein D.K., Lehnert H., Wurtman R.J. Dietary tyrosine suppresses the rise in plasma corticosterone following acute stress in rats // Life Sci. 1985; 37: 23: 2157–2163. 56. Deijen J.B., Wientjes C.J., Vullinghs H.F., Cloin P.A., Langefeld J.J. Tyrosine improves cognitive performance and reduces blood pressure in cadets after one week of a combat training course // Brain Res Bull. 1999; 48: 2: 203–209. 57. Tchantchou F., Graves M., Falcone D., Shea T.B. S-adenosylmethionine mediates glutathione efficacy by increasing glutathione S-transferase activity: implications for S-adenosyl methionine as a neuroprotective dietary supplement // J Alzheimers Dis. 2008; 14: 3: 323–328. 58. Tang S.C., Arumugam T.V., Cutler R.G. et al. Neuroprotective actions of a histidine analogue in models of ischemic stroke // J Neurochem. 2007; 101: 3: 729–36. 59. Klebanov G.I., Teselkin Yu.O., Babenkova I.V. et al. Effect of carnosine and its components on free-radical reactions // Membr Cell Biol. 1998; 12: 1: 89–99. НЕВРОЛОГИЯ 5/19/10 Трудный пациент № 4, ТОМ 8, 2010 TP4-10:TP4-2010 31 Трудный пациент № 4, ТОМ 8, 2010 ОЦЕНКА БОЛЕВОГО СИНДРОМА TP4-10:TP4-2010 32 5/19/10 7:45 PM Page 32 Гендерные особенности переносимости боли при дорсопатии И.А. Мосейкин Кафедра рефлексологии и мануальной терапии РМАПО, Москва Болевой синдром – одно из наиболее распространённых явлений при большинстве заболеваний человека. Эпидемиологические исследования последних лет в США, Англии, Франции, Норвегии Дании, Финляндии, Швеции, Испании, России и других странах свидетельствуют о том, что от боли страдает от 7 до 64 %, а от хронической боли – 7,6–45 % населения [4]. На особенности переживания и переносимости боли оказывают влияние различные факторы: пол, возраст, наследственность, семейное положение, этнические особенности и многие другие. В медицине под гендерными особенностями понимают различия течения заболеваний у мужчин и женщин. В настоящее время изучение гендерных различий восприятия боли является одним из новых подходов к этой проблеме. При проведении общественных опросов были выявлены половые различия в локализации и восприятии боли. Женщины по сравнению с мужчинами больше подвержены головным болям, они чаще жалуются на боли в суставах, боли в области живота, фибромиалгию, височно-челюстную боль и боли в нижней области спины [6–8]. В работе A. Bassois и соавт. (по Павленко С.С., 1999) приводятся данные о распространённости различных видов болевых ощущений в зависимости от возраста и пола: боли в спине – 50,9 % (равномерно представлена во всех возрастных группах), головная боль – 40,2 % (преимущественно у молодых женщин), боли в голенях – 36,8 % (преимущественно у пожилых), боли в бедрах – 21,9 % (молодые мужчины), мигрень – 16,5 % (чаще страдают молодые женщины). По сравнению с мужчинами женщины чаще жалуются на разнообразные временные и рецидивирующие, сильные и продолжительные боли. Иногда результаты различных исследований не совпадают. По данным одних, женщины тяжелее переживают послеоперационные [9] и процедурные боли [10], по другим – не было выявлено достоверных различий в восприятии острой боли [11, 12]. В исследовании M. Vоn Korff и соавт. [8] боль была достоверно выше у молодых женщин, чем у молодых мужчин, но с возрастом у мужчин постепенно возрастала и к 45–64 годам превышала таковую у женщин. После 65 лет этот показатель у представителей разного пола сравнялся. В наблюдениях D. Mechanic [5, 14] мальчики 4 и 8 лет достоверно в большей степени, чем девочки, демонстрировали, что не боятся получить повреждение и не придают значения боли, чтобы соответствовать гендерному стереотипу «мужественности». М. Savedra и соавт. [5, 15] показали, что среди госпитализированных детей девочки в соответствии с женским стереотипом эмоциональной экспрессивности использовали больше аффективных дискрипторов для демонстрации своих болевых ощущений по сравнению с мальчиками. Несколько исследователей выявили корреляцию между ко- личеством лиц с болевым поведением в семье и частотой предъявления боли молодыми людьми из этих семей, причём такая зависимость была более выражена у лиц женского пола. Женщины также демонстрируют большую настороженность в отношении боли и большую готовность жаловаться на неё, в то время как мужчины делают это неохотно и со смущением [5] Целью настоящего исследования явилось изучение гендерных особенностей переносимости боли у пациентов с дорсопатией поясничного отдела, обусловленной корешковым синдромом. Материал и методы В исследование включены 44 больных с вертеброгенной пояснично-крестцовой радикулопатией, находившихся на лечении в 44 отделении городской клинической больнице им. С.П. Боткина. Это исследование было основано на принципах добровольности и комфортности для пациентов. Были использованы следующие методы: • клиническая оценка, включающая сбор анамнеза, осмотр больного, оценку неврологического и соматического статуса; • анкетирование, включавшее оценку выраженности боли по модифицированной нами визуально-аналоговой шкале (ВАШ) и получившей название динамической ВАШ, позволяющую оценить проявления боли при активности (выполнение обычных действий в виде ходьбы, наклонов, приседаний и т. д.), в покое (нахождение в положении лёжа или сидя в дневное время), ночью, при её внезапном возникновении (при минимальном движении или в покое) и которая получила название динамической визуально-аналоговой шкалы боли [2, 3]; • прессоальгометрия, способ позволяющий оценивать и объективизировать индивидуальную степень переносимости боли. Сущность состоит в том, что на область предплечья устанавливают накладку с вмонтированными в неё пластиковыми заостренными зубцами, например, иппликатор Кузнецова, поверх которого накладывают манжету тонометра пневматической манжеты механического тонометра с последующим нагнетанием воздуха до достижения выраженных болевых ощущений. Нагнетание воздуха прекращают по команде пациента и выпускают его из манжеты. Момент достижения выраженных болевых ощущений принимают за порог непереносимости боли, фиксируя при этом значения давления на манометре и уровень боли на визуально-аналоговой шкале, отмеченный пациентом. Затем определяют значение порога непереносимости боли в условных единицах по соотношению величины зафиксированного на манометре давления к уровню боли на шкале ВАШ, и при значении этого показателя менее 20 у. е. степень переносимости боли оценивают как плохую, 21–30 у. е. – как нормальную, 31–40 у. е. – как хорошую, свыше 40 у. е. – как очень хорошую [1]; • лабораторная диагностика, иммуноферментный анализ сыворотки крови на полистирольных планшетах фирмы «Nunc» (Дания) на количество нейромедиаторов (эндорфин, серотонин, дофамин). Учёт результатов иммуноферментного анализа осуществляли на спектрофотометре фирмы «Thermo» (Финляндия). Результаты и обсуждение Проведено исследование у 44 пациентов с корешковым синдромом, средний возраст которых составил 46,18 ± 9,11 лет. В зависимости от половой принадлежности пациенты разделены на 2 группы: первая (мужская), в которую вошли 26 7:45 PM Page 33 Рис. 1. Динамика изменения интенсивности боли по шкале ВАШ в мужской группе, выраженные в баллах Рис. 3. Изменения уровня В-эндорфина, серотонина, дофамина в мужской группе Таблица 1. Динамика интенсивности боли по динамической ВАШ в мужской группе 1-й день, 10-й день, 21-й день, ВАШ баллы баллы баллы Спонтанная боль 5,708 ± 3,98 4,083 ± 3,94 3,833 ± 3,59 Боль при активности 5,916 ± 2,58 4,666 ± 2,82 3,916 ± 2,9 Боль в покое 3,916 ± 2,5 2,583 ± 3,07 2,458 ± 3 Боль ночью 5,25 ± 3,2 3,75 ± 3,67 3,291 ± 3,44 Примечание. Здесь и в табл. 2–5: достоверное отличие от исходных значений – р < 0,05 Таблица 2. Изменения уровня В-эндорфина, серотонина, дофамина в мужской группе Время В-эндорфин, Серотонин, Дофамин, исследования опт. ед опт. ед опт. ед 1-й день 0,8594 ± 0,278 0,98511 ± 0,315 1,0199 ± 0,288 10-й день 0,7488 ± 0,024 0,82380 ± 0,066 0,8716 ± 0,11 21-й день 0,842 ± 0,255 0,97180 ± 0,279 0,942 ± 0,207 Норма 0,596 ± 0,028 0,65 ± 0,038 0,655 ± 0,026 (59,53 %) мужчин; вторая (женская), в которой исследовали 18 (40,47 %) женщин. Клиническая симптоматика корешкового синдрома была одинакова в обеих группах и включала симптомы выпадения рефлексов, пареза стопы или большого пальца, нарушения чувствительности в зонах соответствующих поражённому корешку дерматомов. Данные изменения интенсивности боли в мужской группе на динамической ВАШ представлены на рис. 1. В абсолютных цифрах эти данные представлены в таблице 1. Как видно из рис. 1 и таблицы 1, в наибольшей степени уменьшение боли происходило в покое и в ночное время и составляло от исходных значений 37,2 % и 37,3 % соответственно. При проведении объективных исследований боли при помощи прессоальгометрии её уровни в дневное и ночное время имели следующие значения, представленные на рис. 2. Уровень переносимости боли днём постепенно увеличивался на 12,8 % от исходной точки и достигал более высоких значений по сравнению с переносимостью боли ночью, в которой повышение переносимости боли составило 3,8 %. Рис. 2. Изменения переносимости дневной и ночной боли при альгопрессометрии в мужской группе, выраженные в условных единицах НЕВРОЛОГИЯ 5/19/10 Несмотря на снижение уровня ночной боли при субъективной оценке, по данным динамической ВАШ, описанных ранее, улучшение переносимости боли при прессоальгометрии оставалось недостаточно высокой для ночной боли. Эти изменения происходили на фоне уменьшения уровня нейромедиаторов. Их динамика отражена на рис. 3. В абсолютных цифрах эти данные представлены в таблице 2. Уровни нейромедиаторов последовательно снижались к 10-у дню терапии одновременно со снижением интенсивности боли по динамической ВАШ и ростом переносимости боли при проведении прессоальгометрии. Однако к 21-у дню уровни нейромедиаторов превышали значения, которые удалось достигнуть к 10-у дню, несмотря на продолжающуюся динамику улучшения, демонстрируемую при неврологическом осмотре (уменьшение расстройств чувствительности, восстановление рефлексов), улучшение по динамической ВАШ и прессоальгометрии. В женской группе динамика снижения интенсивности боли по динамической ВАШ представлена на рис. 4. В абсолютных цифрах эти данные представлены в таблице 3. По сравнению с мужской группой, женская изначально хуже оценивала свой болевой синдром по Рис. 4. Изменения интенсивности боли по динамической ВАШ в женской группе, выраженные в баллах Трудный пациент № 4, ТОМ 8, 2010 TP4-10:TP4-2010 33 ОЦЕНКА БОЛЕВОГО СИНДРОМА TP4-10:TP4-2010 5/19/10 7:45 PM Page 34 Таблица 3. Изменения интенсивности боли по динамической ВАШ в женской группе 1-й день, 10-й день, 21-й день, Виды боли баллы баллы баллы Спонтанная боль 7,235 ± 2,7 5 ± 3,1 3,882 ± 3,38 Боль при активности 6,058 ± 1,3 5 ± 2,8 4,176 ± 2,8 Боль в покое 4,941 ± 2,4 3,823 ± 2,7 2,588 ± 2,8 Боль ночью 5,529 ± 2,4 5,47 ± 2,8 3,529 ± 2,9 Таблица 4. Изменения уровня В-эндорфина, серотонина, дофамина в женской группе Время В-эндорфин, Серотонин, Дофамин, исследования опт. ед опт. ед опт. ед 1-й день 0,975 ± 0,295 1,0038 ± 0,286 0,9691 ± 0,301 10-й день 0,859 ± 0,104 0,8733 ± 0,056 0,8427 ± 0,101 21-й день 0,854 ± 0,097 0,9538 ± 0,235 0,8730 ± 0,084 Норма 0,661 ± 0,021 0,63 ± 0,031 0,79 ± 0,034 Рис. 5. Изменения переносимости дневной и ночной боли при альгопрессометрии в женской группе, выраженные в условных единицах Эти изменения происходили на фоне уменьшения уровня нейромедиаторов. Их динамика отражена на рис. 6. В абсолютных цифрах эти данные представлены в таблице 4. Сравнительная характеристика динамики уровня нейромедиаторов в мужской и женской группах представлена в таблице 5. Женская группа хуже переносит боль, что находит своё отражение не только в данных болевых шкал, но и в изменении уровней нейромедиаторов, чьи значения исходно превышают аналогичные в мужской группе и свидетельствуют о более напряжённой работе антиноцицептивных систем, подтверждаемые устойчивой отрицательной корреляционной связью между уровнем боли и количеством медиатора. Трудный пациент № 4, ТОМ 8, 2010 Рис. 6. Изменения уровня В-эндорфина, серотонина, дофамина в женской группе 34 динамической ВАШ, но степень улучшения к 21-у дню примерно соответствовала мужской. Наиболее хорошо в данной группе, при субъективной оценке, происходило снижение уровней спонтанной боли (на 46,4 %) и боли в покое (на 47,7 %) до умеренной выраженности боли. При проведении объективных исследований боли уровни боли в дневное и ночное время имели следующие значения, представленные на рис. 5. Уровень переносимости боли днём постепенно увеличивался на 9,3 % от исходной точки, что ниже, чем в мужской группе. При проведении ночной прессоальгометрии обнаружилось не повышение, а снижение переносимости боли ночью, составившее 12,65 %. Литература 1. Мосейкин И.А. Способ оценки переносимости боли. Патент № 2009142294. 2. Мосейкин И.А. Исследование эффективности биологической обратной связи в комплексном лечении дорсалгии пояснично-крестцового отдела позвоночника. Автореферат на соискание учёной степени к. мед. наук. М.: 2002. 3. Мосейкин И.А., Руденко И.В. Новые подходы в исследовании боли // Журнал Рефлексология. 2008; 3–4: 16–19. 4. Павленко С.С. Эпидемиология боли // Неврологический журнал. 1999; 1: 35–39. 5. Голубев В.Л., Данилов Ал.Б., Данилов А.Б., Вейн А.М. Психосоциальные факторы, гендер и боль // Журнал неврологии и психиатрии. 2004; 11: 70–73. 6. Taylor H., Curran N.M. The Nuprin pain report. New York: Louis Harris and Associates; 1985. 7. Verhaak P.F., Kerssens J.J., Dekker J., Sorbi M.J., Bensing J.M. Prevalence of chronic benign pain disorder among adults: a review of the literature // Pain. 1998 Sep; 77: 3: 231–9. 8. Von Korff M., Dworkin S.G., LeResche L., Krueger A. An epidemiologic comparison of pain complaints // Pain. 1988; 32: 33–40. 9. Averbuch M., Katzper M. Gender and the placebo analgesic effect in acute pain // Clin. Pharmacol. Ther. 2001 Sep; 70: 3: 287–91. 10. Froehlich F., Thorens J., Schwizer W., Preisig M., Kohler M., Hays R.D., Fried M., Gonvers J.J. Sedation and analgesia for colonoscopy: patient tolerance, pain, and cardiorespiratory parameters // Gastrointestinal.Endoscopy. 1997; 45: 1: 1–9. 11. Gear R.W., Gordon N.C., Heller P.H., Paul S., Miaskowski C., Levine J.D. Gender difference in analgesic response to the kappa-opioid pentazocine // Neuroscience Letters. 1996; 205: 3: 207–9. 12. Gordon N.C., Gear R.W., Heller P.H., Paul S., Miaskowski C., Levine J.D. Enhancement of morphine analgesia by the GABAB agonist baclofen // Neuroscience. 1995; 69: 2: 345–9. 13. Ekbom K. Treatment of cluster headache: clinical trials, design and results // Cephalalgia. 1995; Suppl 15: 33–36. 14. Mechanic D. The influence of mothers on their children' s health attitudes and behavior // Pediatrics. 1964; 33: 444–453. 15. Savedra M., Gibbons P., Tesler M. et al. How do children describe pain? A tentative assessment // Pain. 1982; 14: 95–104. Таблица 5. Сравнительная характеристика динамики уровня нейромедиаторов в мужской и женской группах Время исследования 1-й день 10-й день 21-й день Норма В-эндорфин, опт. ед мужчины женщины 0,8594 ± 0,278 0,9755 ± 0,295 0,7488 ± 0,024 0,8590 ± 0,104 0,842 ± 0,255 0,854 ± 0,097 0,596 ± 0,028 0,661 ± 0,021 Серотонин, опт. ед мужчины женщины 0,98511 ± 0,315 1,0038 ± 0,286 0,82380 ± 0,066 0,8733 ± 0,056 0,97180 ± 0,279 0,9538 ± 0,235 0,65 ± 0,038 0,63 ± 0,031 Дофамин, опт. ед мужчины женщины 0,9691 ± 0,301 1,01989 ± 0,288 0,8427 ± 0,101 0,87160 ± 0,11 0,8730 ± 0,084 0,94200 ± 0,207 0,79 ± 0,034 0,655 ± 0,026 7:45 PM Page 35 Кардиоселективные бета-блокаторы при лечении артериальной гипертонии, ассоциированной с сахарным диабетом 2 типа А.М. Шилов1, А.Ш. Авшалумов2, А.О. Осия1, В.Б. Марковский2, Е.Н. Синицина2, Д.А. Грязнов1 1 Московская Медицинская Академия им. И.М. Сеченова Клиника Московского института Кибернетической Медицины 2 Артериальная гипертензия (АГ) в экономически развитых странах относится к числу наиболее распространённых хронических неинфекционных заболеваний среди социально-значимого взрослого населения с высоким риском поражения органов мишеней: мозговые инсульты, инфаркт миокарда, первичный нефросклероз, ретинопатия. За последние 10–15 лет во взглядах ведущих специалистов в области кардиологии на патофизиологию, диагностику и лечение АГ произошли весьма существенные изменения, которые были отражены в Европейских Рекомендациях по диагностике и лечению АГ (2007 г.). Окончательно признана полигенность эссенциальной АГ, что означает необходимость её рассмотрения не только как болезни хронически повышенного АД, но и как сложный комплекс взаимосвязанных гемодинамических, метаболических и нейрогуморальных нарушений [1, 2, 6–9, 15]. АГ в общей популяции населения регистрируется в 40 % наблюдений, а у больных СД наблюдается в 2,5 раза чаще – в 90 %. По данным И.И. Дедова с соавт., в России СД страдает более 13 млн человек (около 11 % населения страны), из них 90 % страдают СД 2 типа. По прогнозам ВОЗ, количество больных СД к 2025 г. во всем мире превысит 300 млн человек, причём на долю СД 2 типа будет приходится от 92 до 97 % всех случаев заболевания, что придаст ему характер пандемии. Избыточная масса тела – сопутствующая компонента СД 2 типа, ассоциированного с АГ. В Фрамингемском исследовании было показано, что каждые 4,5 кг избыточной массы тела увеличивают систолическое АД на 4,4 мм рт. ст. у мужчин и на 4,2 мм рт. ст. у женщин. Также документировано, что АГ в 5 раз увеличивает смертность среди больных СД, у пациентов с АГ и СД смертность в 47 раз выше, чем у пациентов без АГ и без СД. Примерно у 20 % больных СД 2 типа причиной АГ является диабетическая нефропатия. Современную кардиологию невозможно представить без препаратов группы β-адреноблокаторов, которых в настоящее время известно более 30 наименований. За последние 50 лет клинической практики β-адреноблокаторы заняли прочные позиции в профилактике осложнений и в фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний: АГ, ИБС, ХСН, метаболический синдром (МС). Традиционно в неосложнённых случаях медикаментозное лечение АГ начинают с β-адреноблокаторов и диуретиков, снижающих риск развития ИМ, нарушения мозгового кровообращения и внезапной кардиогенной смерти. Гетерогенность этиологии и механизмов формирования высоких цифр АД в настоящее время общепринята клиницистами-кардиологами. Однако общепринятая модель патогенеза АГ недостаточно учитывает вклад нарушений реологических свойств крови, определяемых углеводно-белковолипидным составом (гипергликемия, гиперфибринемия, атерогенная дислипидемия) и функциональным состоянием форменных элементов крови (тромбоциты, эритроциты, лейкоциты) в формировании высоких цифр АД, как интегрального показателя нарушений центральной и периферической гемодинамики. Ожирение признано неинфекционной эпидемией конца ХХ – начала ХХI веков из-за широкой распространённости среди населения, особенно в странах с развитой экономикой, высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), ранней инвалидизацией больных и преждевременной смертностью. Сегодня в мире наблюдается настоящая эпидемия – 30 % населения Земли страдают ожирением, не включая тех, кто имеет просто избыток массы тела. Ожирение это не только избыточный объём жировой ткани, обладающий тенденцией к прогрессированию в отсутствие специфической терапии, но и сложный комплекс метаболических нарушений. Отечественных клиницистов также волновал вопрос ожирения и сопутствующих заболеваний. В 1930 годах Г.Ф. Ланг указывал на связь АГ с СД и ожирением: «Гипертония наблюдается часто у лиц, которые в силу социального и экономического положения и связанных с ними привычками едят много, злоупотребляют алкоголем, много курят и ведут сидячий образ жизни. Необходимо подчеркнуть, что в большинстве случаев эти факторы действуют не в отдельности, а совместно»[6]. Основными причинами роста ожирения принято считать изменение образа жизни современного человека в сторону потребления избытка высококалорийной пищи и дефицит физической активности, произошедшие среди населения высокоразвитых индустриальных стран за последние десятилетия. Лидером по распространённости ожирения является США. В России, по данным НИИ питания РАМН от 2005 года, 55 % россиян имеют избыточную массу тела, из них 22 % страдают ожирением. Одним из важных результатов исследования регистра REACH (REduction of Aterotrombosis for Continued Health), основанного на включении 63 857 пациентов из 44 стран, – высокая распространённость избыточной массы тела и ожирение, особенно в странах Северной Америки. Распространённость ожирения, по данным измерения ИМТ, коррелирует с частотой ожирения, диагностируемого на основании увеличения окружности талии (ОТ) [6, 12]. Диагностика типа ожирения основывается на определении соотношения ОТ и обхвата бедер (ОБ). Абдоминальный тип ожирения – ОТ/ОБ > 1,0 для мужчин и более 0,85 для женщин. Более удобным и простым методом диагностики абдоминального КАРДИОЛОГИЯ 5/19/10 Трудный пациент № 4, ТОМ 8, 2010 TP4-10:TP4-2010 35 ГИПОТЕНЗИВНАЯ ТЕРАПИЯ TP4-10:TP4-2010 5/19/10 7:45 PM Page 36 Таблица 1. Распределение факторов риска в связи с развитием инфаркта миокарда (Yusuf S. и соавт. Lancet. 2004; 364: 937–952) Факторы риска Группа контроля, % Группа с ИМ, % Липиды 20,0 33,5 Курение 26,8 45,2 Диабет 7,5 18,4 Гипертензия 21,9 39,0 Абдоминальное ожирение 33,3 46,3 Гиподинамия 19,3 14,3 Алкоголь 24,5 24,0 ожирения (АО) служит измерение ОТ. По результатам мета-регрессивного анализа 15 проспективных исследований, посвящённых СД 2 типа, ассоциированного с АГ, была выявлена достоверная связь между ОТ/ОБ, ОТ и риском возникновения ССЗ: каждый лишний сантиметр талии увеличивает риск ССЗ на 2 %, а при повышении ОТ/ОБ на 0,01 риск ССЗ возрастает на 5 %. Являясь одним из главных модифицируемых факторов риска развития ССЗ, ожирение способствует быстрому прогрессированию заболеваний ССС, их более тяжёлому течению и высокой частоте развития осложнений. По данным исследования INTERHEAT (15 000 лиц с ИМ и 15 000 – группа контроля из 52 стран), АО является независимым фактором риска развития ИМ (табл. 1). У мужчин и женщин повышение массы тела часто сопровождается повышением артериального давление, сопряжённого с активацией симпатического тонуса и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), с задержкой натрия и жидкости, увеличением объёма циркулирующей крови (ОЦК), вызванных развитием резистентности к инсулину (ИР), нарушением уровней липидов плазмы в сторону атерогенной дислипидемии. Эти изменения имеют тенденцию к прогрессированию при дефиците эстрогенов, гормонов щитовидной железы. Таким образом, ожирение – один из факторов метаболических нарушений, которые приводят к развитию артериальной гипертонии. В последние годы в центре внимания находится проблема лечения пациентов с АГ сочетающейся с метаболическими нарушениями со стороны липидного и гликемического профилей. Важным решением этой проблемы является использование вместо неселективных β-блокаторов и тиазидных Трудный пациент № 4, ТОМ 8, 2010 Информация о препарате 36 ФАРМАКОДИНАМИКА Бисопролол является селективным бета-адреноблокатором, обладает избирательностью действия на бета1-адренергические рецепторы без внутренней симпатомиметической активности и мембраностабилизирующих свойств. В зависимости от тонуса симпатической системы уменьшает частоту и силу сердечных сокращений, замедляет атриовентрикулярную проводимость, снижает выделение ренина почками. Тормозит активность бета2-адренергических рецепторов и незначительно уменьшает тонус гладкой мускулатуры. ФАРМАКОКИНЕТИКА При приёме внутрь из желудочно-кишечного тракта всасывается более 90 % бисопролола. Пища не влияет на всасывание препарата. Во время первого прохождения через печень метаболизируется до 10 % введённой дозы. Связывается белками плазмы крови до 30 %. Выводится двумя равноценными путями (50 % превращается в печени в неактивные метаболиты, другие 50 % выводятся почками в неизменённом виде). Период полувыведения бисопролола 10–12 часов. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1–3 часа. ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ Артериальная гипертензия; диуретиков метаболически нейтральных кардиоселективных блокаторов β-адренорецепторов у «проблемных» пациентов с АГ. Выбор антигипертензивной терапии у больных АГ сложен. Он обусловлен необходимостью исключения препаратов, оказывающих неблагоприятные воздействия на процессы метаболизма глюкозы и липидов. Одновременно, лекарственные средства должны обладать нефро-, кардио- и сосудистопротективными эффектами. Современное представление на ведение пациентов с ССЗ, в т. ч. больных АГ, предусматривает многофакторный метод лечения, направленный не на один или несколько, а на все существующие факторы риска (ФР) у конкретного пациента. Такой подход диктует необходимость совместного применения препаратов с различной фармакологической направленностью (плейотропные эффекты), что создаёт определённые трудности в достижении необходимого терапевтического эффекта. Появление в распоряжении практикующего врача препарата с плейотропными свойствами (сочетание одновременного воздействия на различные ФР) будет способствовать повышению приверженности пациентов лечению. Всё вышеизложенное мотивировало проведение данного исследования для оценки метаболической нейтральности и терапевтической эффективности кардиоселективного β-блокатора – препарата Бисогамма® (Wörwag Pharma, Германия) у больных АГ. Материал, методы обследования и результаты лечения В клиническое обследование были включены 96 пациентов с АГ I–II степени (из них 52 мужчин, 44 женщины) в возрасте от 20 до 40 лет (средний возраст по группе составил 32,4 ± 3,5 года), у 76 пациентов (79,2 %) ИМТ ≥ 25 кг/м2 и в среднем по группе составил 31,2 ± 1,3 кг/м2. По исходным демографическим и антропометрическим данным подгруппы мужчин и женщин с АГ не различались между собой (табл. 2). Всем больным, включённым в программу исследования, до и после лечения проводилось суточное мониторирование АД и ЭКГ на бифункциональном мониторе Card(X)plore. У всех наблюдаемых БИСОГАММА® (Вёрваг Фарма ГмбХ и Ко КГ) Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 5 мг; 10 мг Ишемическая болезнь сердца: профилактика приступов стенокардии. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ Дозировка препарата вначале должна быть низкой и возрастать постепенно. В каждом отдельном случае она назначается индивидуально в соответствии с показателями пульса и терапевтическим эффектом. Таблетку принимают, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды, утром натощак. Начальная доза составляет 5 мг в сутки. При необходимости дозу можно увеличить до 10 мг в сутки. Максимальная доза может достигать 20 мг/сутки. У пациентов с выраженными нарушениями функции почек максимальная суточная доза – 10 мг. Продолжительность лечения не ограничена по времени и зависит от вида и тяжести заболевания. Не рекомендуется резкая отмена препарата. Коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется. Разделы: Противопоказания, Беременность и период лактации, Побочное действие, Дозирование при печёночной или почечной недостаточности, Передозировка, Взаимодействие, Особые указания – см. в инструкции по применению. TP4-10:TP4-2010 5/19/10 7:45 PM Page 37 Трудный пациент № 4, ТОМ 8, 2010 ГИПОТЕНЗИВНАЯ ТЕРАПИЯ TP4-10:TP4-2010 38 5/19/10 7:45 PM Page 38 Таблица 2. Демографические и антропометрические данные в зависимости от пола пациентов АГ Показатели Мужчины (n = 52) Женщины (n = 44) Средний возраст, лет 31,9 ± 3,4 33,0 ± 4,1 САД, мм рт. ст. 153,4 ± 3,2 156,5 ± 4,1 ДАД, мм рт. ст. 95,9 ± 2,9 97,8 ± 3,1 ИМТ, кг/м2 30,2 ± 1,2 32,4 ± 1,5 ОТ/ОБ 0,97 ± 0,09 0,94 ± 0,12 пациентов с АГ до, после 4-недельной (выписка из стационара) и 4-месячной терапии (амбулаторно) исследовали липидный спектр (с расчётом индекса атерогенности – ИА = [ОХ – Х ЛПВП]/Х ЛПВП) и углеводный профиль крови (глюкоза натощак), оценивали агрегационную активность тромбоцитов (ААТр), электрофоретическую подвижность эритроцитов (ЭФПЭ). Кардиоселективный β1-блокатор – Бисогамма® применялся в качестве монотерапии по нарастающей схеме в зависимости от клинического эффекта от 2,5 мг до 10,0 мг однократно в сутки в течение 4 месяцев у 59 пациентов с АГ (средняя суточная доза составила 7,2 ± 0,9 мг), у 37 больных АГ с сопутствующим дефицитом магния (Mg2+ в волосах < 17,0 мкг/кг) к гипотензивной терапии (средняя суточная доза препарата Бисогамма® составила 6,1 ± 0,6 мг) был добавлен Магнерот® 2 г/сут. Результаты исследования до и после лечения (через 4 месяца) представлены в таблице 3. Как видно из таблицы 3, к концу контрольной точки исследования САД снизилось (статистически достоверно – p < 0,01) по сравнению с исходным уровнем на 11,7 %, ДАД уменьшилось на 13,1 % (p < 0,01), т. е. через 4 месяца лечения в среднем по группе были достигнуты целевые уровни давления (САД – 136,7 ± 4,8, ДАД – 84,1 ± 2,9 мм рт. ст.). Следует отметить, что при лечении больных АГ II ст. с дефицитом магния (Mg 2+ в волосах – 13,2 ± 1,4 мкг/кг) препаратом Бисогамма® в дозе от 5 до 7,5 мг в сутки (средняя суточная доза – 6,1 ± 0,6 мг) в сочетании с препаратом Магнерот® (до 2 г в сутки) практически в 90 % наблюдений привело к снижению диастолического давления в среднем на 15,6 ± 6,5 мм рт. ст. Нормализация липидного профиля у больных АГ на фоне лечения препаратом Бисогамма® подтверждается результатами наших наблюдений: индекс атерогенности (ИА) в целом по группе снизился на 11 % (р < 0,05), преимущественно за счёт его уменьшения на 14 % в подгруппе больных с ИА > 2,5 (от 3,5 ± 0,16 до 3,01 ± 0,12, р < 0,01). Нормализация ИА обусловлена увеличением ХС ЛПВП на 29,7 %, снижения концентрации триглициридов на 12,4 % и ХС ЛПНП на 34,5 % (р < 0,001). Аналогичная динамика получена в исследованиях других авторов [7, Таблица 3. Динамика АД, липидного и гликемического спектров крови, ААТр и ЭФПЭ после 4 месяцев лечения больных АГ Показатели До лечения После лечения САД, мм рт. ст. 154,8 ± 5,2** 136,7 ± 4,8** ДАД, мм рт. ст. 96,8 ± 3,8** 84,1 ± 2,9** ИМТ, кг/м2 31,2 ± 1,3 30,9 ± 0,9 Глюкоза натощак, моль/л 6,3 ± 0,42* 5,46 ± 0,21* ≤ 5,5 (29 пациентов) 5,29 ± 0,15 5,1 ± 0,19 > 5,5 (67 пациентов) 6,7 ± 0,18** 5,6 ± 0,17** Индекс атерогенности (ИА) 3,2 ± 0,29* 2,85 ± 0,28* ≤ 2,5 (23 пациента) 2,2 ± 0,15 2,3 ± 0,16 > 2,5 (73 пациента) 3,5 ± 0,16** 3,01 ± 0,12** Mg2+ в волосах, мкг/кг 16,2 ± 1,5 17,4 ± 1,4 ≥ 17,0 (59 пациентов) 18,1 ± 0,9 17,9 ± 0,5 < 17,0 (37 пациентов) 13,2 ± 1,4* 16,7 ± 1,1* ААТр, % 67,4 ± 4,9*** 47,2 ± 4,3*** ЭФПЭ, мкм/см/сек-1/В-1 0,862 ± 0,012** 1,095 ± 0,017** Примечание. *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001 8, 10], что указывает на преимущество бисопролола – кардиоселективного β-блокатора в лечении АГ (антиатерогенная метаболическая направленность), перед другими β-адреноблокаторами, которые способствуют изменению липидного профиля в сторону атерогенности. За период 6-месячного наблюдения не было выявлено случаев изменений углеводного уровня крови в сторону его патологического увеличения или уменьшения. Метаболическая нейтральность препарата Бисогамма® (отсутствие «атерогенного и диабетогенного» эффекта) делает его ведущим в программе лечения СД 2 типа, ассоциированного с АГ и метаболическим синдромом. Помимо непосредственного гипотензивного эффекта через снижение минутного объёма сердца (МОС) и симпатического тонуса, Бисогамма® оказывает положительное влияние на реологические параметры крови: снижает агрегационную активность тромбоцитов (ААТр) и повышает эластичность мембран эритроцитов, что документируется их электрофоретической подвижностью. После проведённого лечения ААТр снизилась на 24,8 % (через 4 месяца) и на 31,8 % (через 6 месяцев) по сравнению с исходными величинами; ЭФПЭ последовательно увеличилась на 17,4 % и на 19,7 %. Увеличение ЭФПЭ к концу исследования на 19,7 % суммарно по всей группе больных АГ на фоне лечения препаратом Бисогамма® возможно опосредовано через нормализацию липидного профиля в сторону антиатерогенности. Известно, что нарушения липидного состава эритроцитарных мембран является одной из причин снижения способности эритроцитов к деформации, а, следовательно, к нарушению их подвижности и, в целом, текучести крови, что способствует повышению ПСС и АД. Снижение агрегационной активности тромбоцитов к концу исследования на 31,8 % суммарно по всей группе, косвенно свидетельствует о наличии в тромбоцитарной мембране β-адренорецепторов. Использование β-адреноблокаторов при лечении АГ оказывает эффект «успокоения» тромбоцитов, делая их нечувствительными к катехоламинам, что подтверждается результатами исследования ряда авторов и нашими наблюдениями. [4, 10, 12]. Обсуждение результатов лечения В настоящее время многие страны мира переходят на использование генериковых препаратов для улучшения показателей фармакоэкономики – современной науки о возможностях качественного лечения большего числа пациентов за счёт выверенного экономического подхода к терапии. Генерик, выполненный по стандартам GMP, в соответствии со строгим контролем качества является удачной бюджетной альтернативой при использовании лекарственных препаратов для широких слоев населения. Особое внимание заслуживают компании, осуществляющие брендирование генериков, обеспечивая тем самым их узнаваемость, а значит, имеющие все основания и способные отвечать за высокое качество таких препаратов. Препараты из группы β-блокаторов отличаются друг от друга по наличию или отсутствию кардиоселективности, внутренней симпатической активности, мембраностабилизирующих, вазодилатирующих свойств, растворимости в липидах и воде, влияния на агрегацию тромбоцитов, по продолжительности действия и путям выведения. Общеизвестно, что применение кардиоселективных β-адреноблокаторов в лечении АГ направлено на уменьшение МОС за счёт отрицательного хронотропного и инотропного эффектов, т. е. уменьшение ударного объёма (УО) и ЧСС, т. к. МОС = УО × ЧСС; ингибирование продукции ренина и, как следствие, 7:45 PM Page 39 β1 Рис. 1. Адреноселективность различных бета-блокаторов β1 снижение уровня ангиотензина II; ослабление центральных адренергических влияний за счёт блокады пресинаптических адренорецепторов. Важная роль среди эффектов β-адреноблокаторов – подавление прямых кардиотоксических воздействий катехоламинов за счёт снижения их выброса из нейронов, через блокаду пресинаптических β-адренорецепторов. На фоне гипотензивного эффекта β-адреноблокаторы оказывают кардиопротективное действие через ингибирование апоптоза кардиомиоцитов, активируемое β-адренергическими путями. Этот же механизм β-адреноблокаторов способствует снижению агрегации тромбоцитов, увеличению подвижности эритроцитов, предотвращает разрывы атеросклеротических бляшек и, как следствие, тромбообразование, что лежит в основе развития острого коронарного синдрома (ОКС). Бисогамма® – брэндовое название генерика бисопролола. Бисогамма® (бисопролол) – высокоселективный β1-адреноблокатор, не обладающий внутренней симпатомиметической активностью, с длительным периодом полувыведения (10–12 ч), его кардиоселективность составляет 1/75 (β2/β1) (рис. 1). В терапевтически рекомендуемых дозах (от 2,5 до 20 мг) препарат почти не проявляет антагонистической активности в отношении β2-адренорецепторов и поэтому не вызывает таких метаболических эффектов, как гипергликемия, дислипидемия или гипокалиемия, не оказывает ангиоспастического влияния на периферические артерии, не вызывает бронхоспазм. Фармакокинетической особенностью препарата Бисогамма® (бисопролол) как кардиопротектора является его высокая биодоступность (> 90 %) и растворимость одновременно в липидах и в воде (амфофильность), что обусловливает двойной путь элиминации – через печень и почки, не требует коррекции терапевтической дозы при заболевании этих органов. Фармакокинетика препарата Бисогамма® не зависит от патологических изменений белкового состава плазмы крови, например при повышении концентрации кислых β1-гликопротеидов, т. к. только 30 % активного вещества в крови связано с белком плазмы. Бисогамма® (бисопролол) при длительном применении не влияет на уровни фракций атерогенного холестерина (триглицириды, ХС ЛПНП). В исследовании (в течение 13 месяцев) среди больных АГ, которые получали бисопролол в суточной дозе от 5–10 мг, не было зарегистрировано статистически достоверных изменений содержания ОХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП в сторону атерогенности [12–15]. Последние годы клинической практики характеризуются повышенным вниманием к изучению процессов агрегации тромбоцитов, эластичности и подвижности эритроцитов в сопоставлении с плазменными компонентами крови у больных с АГ [4,10]. Имеются данные, что под влиянием β-адреноблокаторов снижается агрегационная активность тромбоцитов (ААТр) и увеличивается подвижность эритроцитов за счёт улучшения эластичности мембраны. β-адреноблокаторы уменьшают проницаемость мембран клеточных элементов крови для Na+ и Cl– cо снижением внутриклеточной концентрации Ca2+. Подобная динамика электролитов способствует улучшению морфофункциональных характеристик тромбоцитов и эритроцитов, что суммарно улучшает кровоток на уровне резистивных артериол и капиллярного русла [3, 5]. В наших исследованиях при лечении больных с АГ препаратом Бисогамма® зарегистрировано снижение ААТр на 30,0 % с одновременным увеличением подвижности эритроцитов на 27 %, что также внесло свой вклад в снижение САД и ДАД соответственно на 11,7 % и 13,1 %. Таким образом, всё вышеизложенное: данные литературы и результаты исследования, представленные в данной статье, свидетельствуют о многокомпонентном гипотензивном эффекте препарата Бисогамма® с метаболической нейтральностью, что позволяет рекомендовать данный кардиоселективный β-блокатор при лечении больных АГ, сочетающейся с ожирением, нарушениями липидного и гликемического профилей сыворотки крови. Одновременно Бисогамма® обладает кардиопротекторным эффектом, что чрезвычайно актуально в комплексном лечении метаболического синдрома, составляющими компонентами которого являются СД 2 типа и АГ. Литература 1. Арабидзе Г.Г. Принципы лечения артериальной гипертонии. Место антагонистов кальция. «Кардиология 99». Труды первого международного научного форума. 1999; 54–57. 2. Ерофеева С.Б., Белоусов Ю.Б. Место β-адреноблокатора Бисопролола в лечении артериальной гипертензии // Фарматека. 2004; 6: 23–26. 3. Евдокимова М.А., Затейщиков Д.А. Место селективного бета-адреноблокатора Конкора (Бисопролола) в лечении ишемической болезни сердца // Фарматека 2005; 10: 21–26. 4. Задионченко В.С., Богатырева К.М., Станкевич Т.В. Тромбоцитарнососудистый гемостаз и реологические свойства крови при лечении атенололом больных гипертонической болезнью // Кардиология. 1993; 3: 40–44. 5. Кириченко А.А. Место бисопролола в терапии артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца // Фарматека. 2009; 8: 10–17. 6. Корнеева О.Н. Клинические варианты метаболического синдрома. 2007. Москва. Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук. 7. Марцевич С.Ю. β-Адреноблокаторы в лечении гипертонической болезни – роль бисопролола (Конкор) // РМЖ. 2005; 15: 10: 25–28. 8. Мычка В.Б., Чазова И.Е. Метаболический синдром. Возможности диагностики и лечения (Подготовлено на основе Рекомендаций экспертов ВНОК по диагностике и лечению метаболического синдрома). 2008; 1–16. 9. Недогода С.В., Барыкина И.Н., Брель У.А. и др. Возможности коррекции факторов риска у больных артериальной гипертензией на фоне ожирении // Лечащий врач 2008; 4: 91–92. 10. Beteridge D.J. The interplay cardiovascular risk factors in the metabolic syndrome and type 2 diabetes // European Heart Journal (Supplements G). 2004; 6: 3–7. 11. Fogari R., Zoppi A., Tettamanti F. et al. β-blocer effects on plasma lipids in antihypertensive therapy // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1990; 16: Suppl. 5: 76–80. 12. Koning L., Merchant A.T., Pogue J. and all. Waist circumference and waist-to-hip ratio as predictors of cardiovascular events: meta-regression analysis of prospective studies // European Heart Jornal. 2007; 28: 7: 850–856. 13. Leopold G. Bisoprolol: pharmacokinetic profile. Reviews in Contemporary // Pharmacotherapy. 1997; 8: 35–38. 14. Mengden Th., Vetter W. The efficacy of bisoprolol in the treatment of hypertension // Reviews in Contemporary Pharmacotherapy. 1997; 8: 55–67. 15. Steg P.G. Регистр REACH: глобальная оценка атеротромбоза у амбулаторных пациентов в стабильном состоянии // Ишемическая болезнь сердца. 2007; 3: 2–3. КАРДИОЛОГИЯ 5/19/10 Трудный пациент № 4, ТОМ 8, 2010 TP4-10:TP4-2010 39 Трудный пациент № 4, ТОМ 8, 2010 ГЕПАТОПРОТЕКТИВНАЯ ТЕРАПИЯ TP4-10:TP4-2010 40 5/19/10 7:45 PM Page 40 Комплексный подход к терапии хронических диффузных поражений печени Е.В. Голованова Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии, Москва Хронические заболевания печени (ХЗП) включают широкий спектр нозологически самостоятельных диффузных воспалительных заболеваний печени различной этиологии. Повреждение печени вызывает серьёзные нарушения метаболизма, иммунного ответа, детоксикационной функции и антимикробной защиты. Рост заболеваемости ХЗП различной этиологии неуклонно растёт, в связи с чем проблема поиска новых высокоэффективных лекарственных препаратов для восстановления и нормализации печёночных функций чрезвычайно актуальна. Основными этиологическими факторами ХЗП являются токсическое действие метаболитов алкоголя и лекарств, а также инфицирование гепатотропными вирусами. Основными звеньями в патогенезе ХЗП являются прямой и опосредованный цитотоксический эффекты повреждающих факторов (алкоголь, вирусы, провоспалительные цитокины, эндотоксины, циркулирующие иммунные комплексы и др.), повреждение мембран гепатоцитов, усиление перекисного окисления липидов (ПОЛ), дефицит ферментов микросомального окисления, стимуляция фиброгенеза. В соответствии с этим, действие препаратов, оказывающих избирательное действие на печень (так называемых гепатопротекторов), должно быть направлено на восстановление гомеостаза в печени, нормализацию структуры и функции мембран печёночных клеток и внутриклеточных органелл с целью повышения устойчивости к действию патогенных факторов, нормализацию липидного обмена, нормализацию функциональной активности гепатоцитов и стимуляцию репаративно-регенерационных процессов в печени. Этим требованиям отвечают гепатопротекторы, содержащие в качестве основного действующего вещества эссенциальные фосфолипиды (ЭФ). Фосфолипиды (ФЛ) необходимы для роста, развития и нормального функционирования всех соматических клеток, поэтому их называют «эссенциальными». Со снижением жидкостности (т. е. увеличением микровязкости, определяемой степенью подвижности жирнокислотных цепей ФЛ) мембран затрудняется диффузия субстратов и продуктов в более вязкой фазе, тормозится движение веществ как вдоль поверхности мембраны («латеральная» диффузия), так и между наружным и внутренним слоями мембраны (т. н. диффузия «флип-флоп»). Мембраны клеток на 65 % состоят из ФЛ, которые, в свою очередь, на 80–90 % состоят из фосфатидилхолина (ФХ). ФХ является основным и универсальным природным ФЛ, потребность в котором для роста, развития и функционирования особенно высока для быстрообновляющихся клеток крови и печени. В печени ФХ участвует в образовании и экскреции желчи, в функциониро- вании ключевого фермента монооксигеназной системы печени – цитохрома Р450, с помощью которого осуществляются детоксикация и синтез биологически активных веществ. Основные механизмы действия эссенциальных фосфолипидов хорошо изучены: 1) мембранопротективный: нормализация текучести клеточных мембран и репарация гепатоцитов за счёт восстановления фосфолипидного бислоя путём встраивания молекул ФЛ в повреждённые клеточные мембраны гепатоцитов; защита клеточных органелл (митохондрий, микросомальных ферментов) от повреждения, усиление детоксицирующей функции гепатоцитов; 2) антиоксидантный: уменьшение окислительного стресса за счёт предотвращения окисления жира в печени; 3) антифибротический: ЭФ препятствуют развитию фиброза, а также способствуют его регрессии путём подавления активности коллагеназы и трансформации звездчатых клеток в коллагенпродуцирующие; 4) противовоспалительный: уменьшение синтеза провоспалительных цитокинов (TNFα, Il-1β). Молекулы ФЛ встраиваются в места непосредственного повреждения мембраны гепатоцита, замещая имеющиеся дефекты и защищая органеллы клетки. Ненасыщенные жирные кислоты ФЛ повышают текучесть клеточных мембран, улучшают их эластичность, нормализуют проницаемость, уменьшают перекисное окисление липидов. ЭФ, являющиеся основными элементами в структуре оболочки и органелл гепатоцитов, нормализуют функционирование липидзависимых ферментных транспортных систем печёночных клеток, обеспечивают нормальные процессы окислительного фосфорилирования, регулируют метаболизм липидов и белков. Таким образом, воздействуя на основные звенья патогенеза ХЗП, ЭФ способствуют нормализации важнейших функций гепатоцита и печени в целом. Другим эффективным гепатопротективным средством являются плоды молочного чертополоха (Silybum marianum – семейство сложноцветные), применяющиеся для лечения заболеваний печени уже на протяжении 2000 лет [1]. Стандартный экстракт, известный как силимарин, содержит 3 флавоноида (силибинин, силидианин, силихристин), среди которых преобладает наиболее активный компонент силибин. Сохраняя глютатион в клетках печени и стабилизируя мембрану гепатоцитов во время оксидативной атаки, силибин является эффективным антиоксидантом. Экспериментальные исследования на животных показали, что силибин блокирует оксидативное действие ацетаминофена (парацетамола), алкоголя, четырёххлористого углерода [2, 3]. Известно, что многие флавоноиды плохо абсорбируются, так как их молекулы слабо взаимодействуют с маслами и другими липидами и вследствие этого они строго ограничены в возможности прохождения через наружную липидную мембрану энтероцитов в тонком кишечнике. Однако водорастворимые молекулы флавоноидов могут превращаться в липофильные молекулярные комплексы, называемые фитосомами, которые лучше транспортируются из гидрофильной в липофильную среду мембраны энтероцитов и далее в клетку, в конечном итоге попадая в кровь [4, 5]. Липидная фаза субстанции, используемая для создания липофильных флавоноидов, представлена фосфолипидами сои, преимущественно ФХ. Фитосомы не являются липосомами, это соединение из нескольких связанных вместе молекул, в то время как липосомы представляют собой совокупность 5/19/10 7:45 PM Page 41 множества фосфолипидных молекул, окружённых активными фитомолекулами, но без специфических связей. Силибиновый фитосомальный комплекс – это наиболее биодоступный комплекс из существующих фитосом, фармакокинетика которого у человека хорошо изучена [6, 7]. Так, при равных дозах силибина, принятых перорально, уровень фитосомальной формы силибина в плазме крови значительно превышает уровень обычного силибина. В клиническом исследовании с участием молодых здоровых добровольцев в возрасте 16–26 лет (n = 8) изучена фармакокинетика фитосомальной и обычной форм силибина. Приём обоих препаратов осуществлялся перорально однократно в дозе 360 мг [8]. Через восемь часов уровень фитосомальной формы силибина в плазме крови превышал уровень обычного силибина почти в три раза. При измерении общей площади под фармакокинетической кривой (AUC) выявлено, что абсорбция фитосомальной формы силибина в пять раз выше обычной. Группа больных (n = 9), ранее перенёсших холецистэктомию по поводу желчнокаменной болезни, получала однократно внутрь суточную дозу 120 мг силибина в составе фитосомы или силимарина [9]. Желчь этих пациентов, собранная через 48 часов, содержала 11 % силибина от общей дозы в случае приёма фитосомы и 3 % в случае приёма некомплексного источника силибина. В этом исследовании уровень силибина в плазме почти не определялся, что позволило предположить, что однократная пероральная доза 120 мг силимарина может быть клинически не эффективной. Таким образом, в исследованиях наглядно показано, что в составе силибин-фосфатидилхолинового комплекса оба компонента усиливают дей- ствие друг друга, проявляя синергизм воздействия на повреждённые гепатоциты. При применении сибилин-фосфатидилхолинового комплекса показаны лучшие результаты в отношении снижения активности печёночных ферментов при лечении хронических гепатитов (ХГ) и циррозов печени (ЦП) различной этиологии [10, 11]. В 1991 году проведены исследования, в которые были включены пациенты с ХЗП вирусной и алкогольной этиологии (n = 232), принимавшие фитосомальный силибин (ФС) [10, 11] в суточных дозах 240–360 мг на протяжении 150 дней. Пациенты группы сравнения получали некомплексный силибин (n = 49), в контроле – плацебо (n = 117). Эффективность основывалась, главным образом, на оценке уровня печёночных ферментов в плазме крови, а именно аспарагиновой (АСТ) и аланиновой (АЛТ) трансаминаз, а также гаммаглутамилтранспептидазы (ГГТП). В группе пациентов с алкогольным гепатитом, принимавших ФС, сывороточные уровни АСТ и АЛТ нормализовались значительно быстрее, чем в группе сравнения [10, 11]. В 1992 году итальянские исследователи сообщили о результатах рандомизированного контролируемого исследования с участием пациентов с хроническим персистирующим гепатитом [12]. Больные получали 240 мг ФС (n = 31) или плацебо (n = 34) по одной капсуле дважды в день на протяжении трёх месяцев. Приём фитосомы сопровождался значительным снижением уровней обеих трансаминаз, в то время как в группе плацебо активность ферментов возросла. В 1993 году проведено пилотное исследование эффективности ФС на 20 пациентах с ХГ вирусной (В и/или С) этиологии в стадии обострения [13]. В течение 7 дней основная группа (n = 10) получала 480 мг ФС в сутки, контрольная группа ГЕПАТОЛОГИЯ TP4-10:TP4-2010 ГЕПАТОПРОТЕКТИВНАЯ ТЕРАПИЯ TP4-10:TP4-2010 5/19/10 7:45 PM Page 42 (n = 10) – плацебо. Снижение уровней АЛТ на 29 %, АСТ – на 25 % и ГГТП – на 20 % от исходных значений в сыворотке крови наблюдалось у пациентов из основной группы. В контрольной группе только ГГТП показал значительное снижение (8 % в сравнении с 20 % в основной группе) [13]. В этом исследовании в результате лечения выявлено снижение (p > 0,05) уровня побочного продукта ПОЛ – сывороточного малонового диальдегида (МДА). Дозозависимая эффективность фитосомы исследована ещё в 1993 году [14]. Пациенты с ХГ вирусной или алкогольной этиологии были рандомизированы в 3 группы. Одна группа (n = 19) получала 160 мг ФС в сутки, другая (n = 17) – 240 мг, третья (n = 18) – 360 мг ФС в сутки в течение двух недель. Исследователи отметили, что суточная доза 160 мг в сутки обеспечивает стабильный уровень трансаминаз, суточная доза 240 мг оказывает более выраженное гепатопротективное действие, а при тяжёлом течении заболевания наиболее эффективна суточная доза 360 мг ФС. Безопасность применения ФС для пациентов с ЦП доказана в клинических исследованиях. Так, приём препарата пациентами с ЦП (Child-Pugh A) в суточных дозах 120 мг, 240 мг и 360 мг не сопровождался тяжёлыми побочными эффектами. Кумуляции препарата в печени при фармакокинетическом исследовании не выявлено [14, 15]. Безопасность фитосомальной формы силибина хорошо изучена [3, 8, 15]. Согласно результатам исследований [8], ФС превосходно переносится здоровыми добровольцами и больными с ХЗП (n = 232) в дозах 240 и 360 мг на протяжении от 3 недель до 4 месяцев. О незначительных отрицательных воздействиях (тошнота, изжога, диспепсия, кратковременная головная боль) сообщили только 12 пациентов (5,2 % изученного общего количества) по сравнению с 8,2 % пациентов, которые получили некомплексный силибин и 5,1 % пациентов, получавших плацебо. В экспериментальных исследованиях на мышах, крысах и собаках установлено, что ФС, принимаемый внутрь в высоких дозах (до 1000 мг/кг массы) не оказывает неблагоприятного воздействия на центральную нервную систему, сердечно-сосудистые или респираторные функции, не влияет на моторику желудочно-кишечного трак- Трудный пациент № 4, ТОМ 8, 2010 Информация о препарате 42 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ Комбинированный препарат для лечения заболеваний печени и желчевыводящих путей. Воспроизводит клинико-фармакологические эффекты содержащихся в нём компонентов – «эссенциальных» фосфолипидов и суммы флаволигнанов (в пересчёте на силибинин) расторопши пятнистой. Гепатопротекторное средство, нормализует метаболизм липидов, белков и фосфолипидов; стимулирует синтез белка; способствует активации и защите фосфолипидзависимых ферментных систем, улучшает функциональное состояние печени и её детоксикационную функцию, способствует сохранению и восстановлению структуры гепатоцитов; тормозит формирование соединительной ткани в печени. ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ В составе комплексной терапии: гепатит (острый и хронический), жировая дистрофия печени различного генеза (сахарный диабет, хронические инфекции), токсический гепатит, алкогольный гепатит, цирроз печени, печёночная кома, гестоз, лучевая болезнь, псориаз, отравления, лекарственная интоксикация, нарушения функции печени при других соматических заболеваниях. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ При гепатитах различной этиологии – внутрь, по 2 капсулы 2–3 раза та. ФС не оказывал никаких очевидных отрицательных воздействий на воспроизводство крыс и не показал мутагенных эффектов в нескольких тестовых системах [7, 16]. На российском фармацевтическом рынке имеется гепатопротектор Фосфонциале® (капсулы, Канонфарма Продакшн, Россия) – комплексный препарат, в состав которого входят ЭФ в комбинации с флавоноидами расторопши пятнистой. Одна капсула содержит липоид С100 – 200 мг, «силимар» – 70 мг, вспомогательные вещества – до получения капсулы массой 400 мг. Препарат рекомендуется применять в дозе 2 капсулы 3 раза в день. Очевидно, что состав препарата весьма рационален, так как он представляет собой сибилин-фосфатидилхолиновый комплекс. Основная фракция фосфолипидов в препарате представлена фосфатидилхолином (94 %), который восстанавливает целостность мембран поражённых клеток печени и активирует расположенные в мембранах фосфолипидзависимые ферменты, нормализуя тем самым проницаемость мембран и усиливая дезинтоксикационный и экскреторный потенциал клеток печени. Силимар, в свою очередь, взаимодействует со свободными радикалами, переводя их в менее токсичные соединения, прерывает процесс ПОЛ и препятствует разрушению клеточных структур и мембран. В уже повреждённых гепатоцитах силимар стимулирует синтез белков и фосфолипидов, стабилизирует клеточные мембраны, ускоряет регенерацию гепатоцитов. Силимар и эссенциальные фосфолипиды в данном комплексе, как было показано выше, являются синергистами, потенцируют и усиливают действие друг друга. Особенно выражено это синергическое действие на репарацию мембран гепатоцитов и поддержание их текучести. Оба компонента подавляют развитие фиброза, что способствует предотвращению развития цирроза печени. Имеются результаты отечественных клинических исследований эффективности Фосфонциале® при алкогольной болезни печени (АБП). Как известно, алкоголь наряду с гепатотропными вирусами является ведущим этиологическим фактором в развитии ХЗП. В России около 10 млн больных хроническим алкоголизмом. Примерно у трети из них вследствие длительного повреждающего действия ФОСФОНЦИАЛЕ® (Канонфарма продакшн, Россия) Фосфолипиды Капсулы в день во время еды, проглатывая целиком, запивая достаточным количеством воды. Курс лечения – как минимум 3 месяца, при необходимости курс лечения может быть продолжен или повторён. При вирусных гепатитах (особенно при гепатитах В и С) принимают по 2 капсулы до или во время еды 2–3 раза в день, курс лечения может быть продлён до 12 мес. При псориазе (в составе комплексной терапии): по 1–2 капсулы 3 раза в день, курс лечения составляет от 14 до 40 дней. При гестозе (гестоз с преимущественным поражением печени, гепатоз, HELLP-синдром): по 2–3 капсулы 2–3 раза в день. Курс лечения – от 10 до 30 суток. При циррозе печени: по 2 капсулы 2–3 раза в день, курс лечения как минимум 3 месяца (в зависимости от тяжести процесса). Отравления, лекарственная интоксикация: по 2 капсулы 2–3 раза в сутки, курс лечения до 30–40 дней. В профилактических целях: например, у людей занятых на вредном производстве, связанном с риском подвергнуться ионизированному облучению, препарат может применяться по 1 капсуле 2–3 раза в день в течении 1–3 месяцев. Разделы: Противопоказания, Побочное действие, Взаимодействие, Передозировка, Особые указания – см. в инструкции по применению препарата. 7:45 PM Page 43 этанола развивается АБП. Широкая распространённость АБП и социальная значимость её последствий определяет актуальность и важность поиска и внедрения в лечебную практику новых высокоэффективных препаратов, способных влиять на звенья патогенеза этого тяжёлого заболевания. Клиническая эффективность гепатопротектора Фосфонциале® изучена в открытом сравнительном рандомизированном клиническом исследовании (В.Г. Кукес, Л.И. Павлова, Л.В. Шилер, 2007). В исследовании принимали участие 50 пациентов с АБП на стадии стеатоза и стеатогепатита, рандомизированные на 2 группы по 25 человек в каждой. В качестве препарата сравнения был выбран широко применяемый в России гепатопротектор Эссенциале Форте Н (компания Авентис) – капсулы для перорального применения, каждая из которых содержит 300 мг эссенциальных фосфолипидов. После проведения курса терапии в течение 3 месяцев в обеих группах выявлено уменьшение ранее увеличенных размеров печени, оцениваемых с помощью ультразвукового исследования. Через 2 недели лечения препаратом Фосфонциале® (основная группа) клинические проявления диспепсического синдрома (утренняя тошнота, боли и тяжесть в правом подреберье) полностью регрессировали у 20 % пациентов, в то время как у пациентов, принимавших Эссенциале Форте Н (группа сравнения) отмечалось сохранение подобных жалоб в 40 % случаев (регрессия получена только у 8 %). На 28-й день исследования количество пациентов основной и контрольной групп со значимым уменьшением выраженности диспепсического синдрома сравнялось, однако отмечалась существенная разница между числом пациентов с полным исчезновением жалоб (36 % в основной группе и 20 % в контрольной) и с отсутствием положительной динамики частоты выявления и степени выраженности жалоб (4 и 20 % соответственно). На 56-й и 84-й дни исследования не было выявлено достоверных различий в динамике частоты выявления клинических проявлений диспепсического синдрома, однако степень их выраженности в основной группе была ниже (p > 0,05). Динамика частоты выявления и выраженности клинических проявлений астено-вегетативного синдрома в целом была аналогичной, однако на 56-й день исследования в основной группе отсутствовали пациенты с жалобами на слабость, утомляемость, плохой сон, в то время как в группе сравнения таких больных было 8 %. В обеих группах уже на 28-й день исследования выявлена существенная положительная динамика лабораторных показателей. Так, к 84-у дню исследования минимальная активность трансаминаз сохранялась у 8 % основной и 16 % больных группы сравнения, у остальных пациентов обеих групп уровни ферментов снизились до нормы (табл. 1). Нормализация показателей липидного обмена (общего холестерина – ХС, триглицеридов – ТГ, липопротеидов низкой – ЛПНП и высокой – ЛПВП плотности) получена в основной группе в 84 % случаев, в группе сравнения – в 76 % случаев. Кроме этого, в основной группе отмечалось достоверное (p < 0,05) увеличение содержания в сыворотке крови всех витаминов группы В, в то время как в группе сравнения достоверно увеличилось содержание только витамина В6. Показатели содержания витамина Е в плазме крови пациентов обеих групп имели тенденцию к улучшению. По окончании исследования в обеих группах отмечено улучшение показателей качества жизни, оцениваемых по шкале SF-36. Увеличились такие показатели, как «физическая активность», «физическое состояние», «общее ощущение здоровья», «жизненная активность». Уровни этих параметров Таблица 1. Динамика лабораторных показателей сыворотки крови у больных АБП на фоне лечения Фосфонциале и Эссенциале Форте Н (В.Г. Кукес, Л.И. Павлова, Л.В. Шилер, 2007) Фосфонциале Эссенциале Форте Н Показатели после после исходно исходно лечения лечения Билирубин общий, 68 ± 6 17 ± 6* 72 ± 7 22 ± 7* мкмоль/л АЛТ, ед/л 72 ± 6 45 ± 7* 78 ± 8 41 ± 4* АСТ, ед/л 86 ± 9 41 ± 6* 91 ± 9 38 ± 5* ЩФ, ед/л 485 ± 19 256 ± 16* 458 ± 22 238 ± 7* ГГТП, ед/л 1510 ± 135 51 ± 7* 1970 ± 174 61 ± 9* ХС общий, ммоль/л 6,93 ± 0,95 4,53 ± 0,71* 6,67 ± 0,88 4,69 ± 0,56* ТГ, ммоль/л 2,8 ± 0,32 1,75 ± 0,17* 2,72 ± 0,25 1,86 ± 0,19* ЛПНП, ммоль/л 4,17 ± 1,33 1,86 ± 1,12* 3,85 ± 1,24 1,61 ± 1,24* ЛПВП, ммоль/л 1,1 ± 0,24 1,8 ± 0,17* 1,2 ± 0,17 1,7 ± 0,19* Примечание. * p < 0,05 – достоверное отличие от исходного показателя были выше у пациентов, принимавших Фосфонциале®, однако межгрупповые различия не были статистически достоверны (p > 0,05). Для подсчёта суммарного индекса эффективности препаратов в обеих группах оценивали динамику изменений клинических проявлений диспепсического и астенического синдромов, а также лабораторных показателей (уровня АЛТ, показателей липидного спектра) по следующей шкале (в баллах): 0 – полная регрессия симптома или нормализация лабораторного показателя; 1 – уменьшение выраженности симптома или активности лабораторного показателя; 2 – отсутствие динамики; 3 – нарастание выраженности симптома или активности лабораторного показателя. Суммарный индекс эффективности оценивался согласно установленным критериям (табл. 2). Через 4 недели лечения количество пациентов с умеренным и выраженным эффектом в основной и контрольной группах сравнялось и достигло максимума у подавляющего большинства пациентов к 84-у дню. Это свидетельствует о том, что эффективность лечения напрямую зависит от длительности приёма препаратов, при этом коэффициенты парной корреляции (R) между динамикой суммарного индекса эффективности Фосфонциале® и Эссенциале Форте Н и длительностью их приёма составляли +8,6 (p < 0,05) и +7,9 (p < 0,05) соответственно. В целом частота получения «выраженного клинического улучшения» была выше в группе больных, принимавших Фосфонциале®, что позволило авторам исследования сделать вывод о наличии клинической эффективности данного препарата. Ещё в одном клиническом исследовании [17] подтверждена гепатопротективная активность препарата Фосфонциале® в составе комплексной терапии больных с хроническим алкогольным гепатитом на фоне ЦП (Child-Pugh A-B). Через 25 дней лечения интегральный показатель МИШОП, включающий оценку (в баллах) активности щелочной фосфатазы (ЩФ), АЛТ, уровня общего билирубина, альбумина и протромбинового индекса, снизился на 15,95 Δ% (в контроле – на 10,45 Δ%). Кроме этоТаблица 2. Таблица оценки клинической эффективности исследуемых препаратов Клиническая Критерии Суммарная оценка эффективность Полная нормализация 0–2 балла при условии, что Выраженное клинико-лабораторных улучшение нет ни одной оценки = 2 показателей Клинико-лабораторное 3–5 баллов при условии, что Улучшение улучшение нет ни одной оценки > 2 Отсутствие клиниколабораторного 6–12 баллов Без изменений улучшения ГЕПАТОЛОГИЯ 5/19/10 Трудный пациент № 4, ТОМ 8, 2010 TP4-10:TP4-2010 43 ГЕПАТОПРОТЕКТИВНАЯ ТЕРАПИЯ TP4-10:TP4-2010 5/19/10 7:45 PM Page 44 го, на фоне приёма Фосфонциале® выявлено статистически достоверное (p < 0,05) увеличение в плазме крови витаминов Е (на 16,13 %) и группы В (В1 – на 15,18 %, В2 – на 12,5 %, В6 – на 21,18 %), чего не наблюдалось в контрольной группе, получавшей стандартную дезинтоксикационую, метаболическую и заместительную терапию. Терапия Фосфонциале® сопровождалась уменьшением выраженности липопероксидации, что подтверждалось снижением уровней МДА в сыворотке крови на 19,22 Δ% (в контроле – на 14,7 Δ%). Таким образом, в арсенале отечественных терапевтов, гастроэнтерологов, гепатологов и врачей других специальностей имеется новый уникальный комплексный гепатопротектор, компоненты которого усиливают лечебные эффекты друг друга, снижая оксидативный стресс для гепатоцитов, способствуя максимальному снижению воспаления в печени, угнетая процессы фиброгенеза. Препарат может быть рекомендован для лечения ХЗП различной этиологии как в качестве монотерапии, так и в составе комбинированного лечения. Трудный пациент № 4, ТОМ 8, 2010 Литература 1. Manach C., Scalbert A., Morand C. et al. Polyphenols: food sources and bioavailability // Am J Clin. Nutr. 2004; 79: 727–747. 2. Kidd P.M. Phosphatidylcholine (Monograph). In: Czap K., Miller A.L., Head K.A. et al. eds. Alternative Medicine Review Monographs Volume One. Dover, ID: Thorne Research, Inc.: 2002; 310–315. 3. Kidd P.M. Glutathione (Monograph). In: Czap K., Miller A.L., Head K.A. et al. eds.Alternative Medicine Review Monographs Volume One. Dover, ID: Thorne Research, Inc.: 2002; 184–192. 4. Kidd P.M. Phosphatidylcholine: a superior protectant against liver disease // Altern. Med. Rev. 1996; 1: 258–274. 5. Malandrino S., Pifferi G. IdB-1016. Drugs Future. 1990; 15: 226–227. 6. Indena. Siliphos (TM). From Silybum marianum (L.) Gaertn. A new natural pre- 44 ventive targeted at the liver. Seattle, WA: Indena USA Inc.: 2004; www. indenausa.com. 7. Morazzoni P., Magistretti MJ., Giachetti C., Zanolo G. Comparative bioavailability of Silipide, a new flavanolignan complex, in rats // Eur J Drug Metab. Pharmacokinet. 1992; 17: 39–44. 8. Barzaghi N., crema F., Gatti G. et al. Pharmacokinetic studies on IdB 1016, a silybin-phosphatidylcholine complex, in healthy human subjects // Eur J Drug Metab. Pharmacokinet. 1990; 15: 333–338. 9. Schandalik R., Gatti G., Peruca E. Pharmacokinetics of silybin in bile following administration of silipide and silymarin in cholecystectomy patients // Arzneimittelforschung. 1992; 42: 964–968. 10. Vailati A., Aristia L., Sozze E. et al. Randomized open study of the doseeffect relationchip of a short course of IdB 1016 in patients with viral or alcoholic hepatitis // Fitoterapia. 1993; 94: 219–228. 11. Marena C., Lampertico M. Preliminary clinical development of silipide: a new complex of silybin in toxic liver disorders // Planta Med. 1991; 57: A124–A125. 12. Marcelli R., Bizzoni P., Conte D. et al. Randomized controlled study of the efficacy and tolerability of a short course of IdB 1016 in the treatment of chronic persistent hepatitis // Eur. Bull. Drugs Res. 1992; 1: 131–135. 13. Moscarella S., Giusti A., Marra F. et al. Therapeutic and antilipoperoxidant effects of silybin-phosphatidylcholine complex in chronic liver disease: preliminary results // Cur. Ther. Res. 1993; 53: 98–102. 14. Orlando R., Fragasso A., Lampertico M. et al. Pharmacokinetic studies of silybin-phosphatidylcholine complex (IdB 1016) in liver cirrhosis after multiple doses // Med. Sci. Res. 1991; 19: 827–828. 15. Orlando R., Fragasso A., Lampertico M. et al. Silybin kinetics in patients with liver cirrhosis: a comparative study of silybin-phosphatidylcholine complex and silymarin // Med. Sci. Res. 1990; 18: 861–863. 16. Morazzoni P., Montalbetti A., Malandrino S. et al. Comparative biliary excretion of silibyn after single oral doses of silipide and silymarin in rats // First Int. Symposium on Natural Drugs and the Digestive Tract, Naples, Italy. Seattle, WA: Indena USA Inc.: 2004; www.indenausa.com. 17. Катикова О.Ю., Ших Е.В., Раменская Г.В., Хаджиева Б.Р., Красных Л.М. Нарушение витаминного статуса и терапевтические возможности гепатопротектора «Фосфонциале» при хроническом алкогольном гепатите на фоне цирроза печени // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2009; 3: 13–21. 7:45 PM Page 45 Пневмонии у сложных больных Л.И. Дворецкий ММА им. И.М. Сеченова Пневмония продолжает оставаться одной из важнейших патологий в клинике внутренних болезней, а качество диагностики данного заболевания и эффективность лечения больного пневмонией без преувеличения является мерилом врачебного рейтинга. В классических случаях течения заболевания диагностика пневмонии не представляет особых трудностей, а назначение адекватной антибактериальной терапии (АТ) способствует разрешению пневмонии у большинства пациентов через 3–4 недели. Вместе с тем в клинической практике нередки ситуации, при которых встречаются трудности диагностики заболевания, пневмония принимает тяжёлое и затяжное течение, по разным причинам не достигается ожидаемый эффект от первоначального, а порой и последующего антибиотика, возникают трудности выбора препарата. Вышеуказанные ситуации представляются нестандартными, а подобные пациенты могут быть условно отнесены к категории «сложных» больных. Условность такого понятия очевидна, поскольку в каждом пациенте, в том числе и пневмонией, заложены особенности течения заболевания и ответа на лечение. А если учесть, что эффективность диагностики и лечения пневмонии это результат взаимодействия нескольких, по крайней мере, четырёх «составляющих» (пациент, микроорганизм, врач, антибиотик), то термин «сложный» больной приобретает более реальные очертания. В дидактических целях целесообразно и оправдано выделить наиболее часто встречающиеся сложные ситуации среди больных внебольничной пневмонией. Это поможет обращать более пристальное внимание в процессе диагностического поиска и построении программы ведения данной категории пациентов. Среди больных пневмонией, которых можно отнести к категории сложных есть основания выделить следующие категории пациентов, требующих нестандартного подхода к диагностике и лечению: • больные пожилого и старческого возраста; • больные с наличием полиморбидности; • некомплаентные больные; • больные с высоким риском антибиотикорезистентности; • больные с риском побочных эффектов; • беременные пациентки; • больные с плохим ответом на антибактериальную терапию. Больные пневмонией пожилого и старческого возраста Ведение больных пневмонией пожилого и старческого возраста почти во всех случаях имеет свои особенности, в связи с чем этих больных оправдано относить к категории сложных пациентов. Основные сложности ведения данной категории пациентов возникают уже на этапе диагностики (атипичное течение, внелёгочная симптоматика и др.) и сохраняются при лечении (выбор антибиотика, оценка эффективности, коррекция коморбидных состояний) (рис. 1). Основные проблемы лечения пневмонии у пожилых: • поздняя диагностика, осложнения; • коморбидность; • повышенный риск лекарственного взаимодействия; • повышенный риск антибиотикорезистентности; • низкая комплаентность больных; • наклонность к затяжному течению. Доказано, что при ведении пожилых больных пневмонией особенно важным считается максимально раннее начало АТ. Именно у данного возрастного контингента пациентов была выявлена зависимость между эффективностью лечения и сроками начала АТ. Так, по данным ретроспективного анализа течения пневмонии у 14 000 пожилых больных, установлено, что начало АТ в течение 8 часов от момента госпитализации и получение культуры для бактериологического анализа способствовало снижению летальности в течение 30 дней на 15 % и 10 % соответственно [1]. По данным другого исследования, ещё более раннее начало АТ (в течение 4 часов от госпитализации) способствовало снижению госпитальной летальности, снижению летальности в течение 30 дней, а также сокращению сроков пребывания больных в стационаре (ретроспективный анализ течения внебольничной пневмонии у 13 771 пожилых больных) [2]. С учётом частой коморбидности важным является своевременное выявление и адекватная коррекция декомпенсации сопутствующей патологии (сердечная недостаточность, нарушения ритма сердца, декомпенсация сахарного диабета), поскольку летальность у данной категории пациентов нередко обусловлена именно декомпенсацией коморбидных состояний (смерть больных «с пневмонией»). Показанием для госпитализации пожилых больных следует считать не столько сам поздний возраст пациентов, а тяжесть заболевания, декомпенсацию (или высокий её риск) коморбидных состояний. Вместе с тем сроки пребывания пожилого больного в стационаре должны быть сведены к минимому с учётом риска развития у пожилых т. н. госпитальных ятрогений (спутанность, внутрибольничные инфекции, падения и др.). Антибактериальными препаратами (АП) выбора при тяжёлых пневмониях являются комбинация бета-лактамов (защищённые пенициллины, цефалоспорины III поколения) с макролидами или монотерапия респираторными фторхинолонами. Целесообразно использование режима ступенчатой терапии. Возрастное снижение показателей клубочковой фильтрации наряду с высокой частотой нефроангиосклероза у пожилых со сниженной Рис. 1. Особенности течения пневмонии у пожилых ПУЛЬМОНОЛОГИЯ 5/19/10 Трудный пациент № 4, ТОМ 8, 2010 TP4-10:TP4-2010 45 Трудный пациент № 4, ТОМ 8, 2010 АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ TP4-10:TP4-2010 46 5/19/10 7:45 PM Page 46 почечной функцией должны быть одним из факторов, влияющих на выбор АП, что, к сожалению, не всегда учитывается в клинической практике. Больные с сопутствующей и фоновой патологией Наличие коморбидности является одним из неблагоприятных факторов, влияющих на течение и прогноз пневмонии. Основными особенностями течения заболевания, создающими трудности ведения данной категории пациентов, являются следующие: • частая декомпенсация сопутствующей патологии на фоне пневмонии; • риск плохого ответа на АТ; • риск антибиотикорезистентности; • нарушенная фармакокинетика антибиотиков; • риск лекарственных взаимодействий; • частота побочных эффектов. Наиболее актуальными коморбидными состояниями, имеющими клиническое значение, у больных пневмонией являются: хроническая обструктивная болезнь лёгких, сердечная недостаточность, сахарный диабет, хроническая почечная недостаточность, диффузные заболевания печени, хронический алкоголизм, опухолевые заболевания, системные васкулиты, леченные глюкокортикоидами и цитостатиками, алиментарная недостаточность и некоторые другие заболевания Тяжёлая сопутствующая (фоновая) патология является неблагоприятным фактором, утяжеляющим прогноз заболевания, а также развития осложнений, затяжного и тяжёлого течения, повышенного риска антибиотикорезистентности. Кроме того, наличие сопутствующей патологии с функциональными нарушениями со стороны печени и почек создаёт определённые сложности и может становиться источником ошибок в выборе АП, его дозировки, путях введения, длительности АТ и т. д. При этом в основе ошибок может лежать либо невыявление сопутствующей патологии вообще, либо её недоучёт в отношении риска токсического эффекта АП, либо, наконец, недостаточное знание фармакокинетических особенностей назначаемого АП. Так, ошибочно назначение потенциально нефротоксичных АП (аминогликозиды, карбапенемы) без корректировки дозы у больных с сопутствующей почечной недостаточностью. Опасно также в подобных ситуациях сочетанное применение АП, каждый из которых обладает нефротоксическими свойствами (аминогликозиды и цефалоспорины, за исключением цефоперазона). При наличии у больного почечной недостаточности следует отдавать предпочтение выбору АП с преимущественно внепочечным выведением (цефоперазон) или с двойным путём элиминации (цефтриаксон). Наличие сопутствующей, нередко множественной патологии с функциональными нарушениями органов и систем у больного пневмонией требует назначения наряду с АП лекарственных средств для коррекции соответствующих коморбидных состояний (бронхиальная обструкция, сердечная недостаточность и нарушения сердечного ритма, артериальная гипертензия, сахарный диабет, заболевания печени и др.). При этом возникает ситуация, которую можно квалифицировать как вынужденную полипрагмазию, создающую дополнительные трудности при выборе АП в связи с риском лекарственных взаимодействий, в том числе и взаимодействия АП с другими медикаментами. В современных рекомендациях по АТ внебольничной пневмонии сопутствующая патология наряду с возрастом старше 65 лет считается фактором, определяющим выбор АП с учётом амбулаторного или стационарного лечения. У амбулаторных больных внебольничной пневмонией с сопутствующими заболеваниями препаратами выбора являются ингибиторозащищённые пенициллины (амоксициллин/клавуланат), а альтернативными АП могут быть респираторные фторхинолоны (моксифлоксацин, левофлоксацин, гемифлоксацин) внутрь. Несмотря на то, что in vitro аминопенициллины не перекрывают весь спектр потенциальных возбудителей, в ходе клинических исследований не выявлено различий в эффективности этих антибиотиков, а также отдельных представителей класса макролидов или респираторных фторхинолонов [3, 4]. У госпитализированных пациентов рекомендуется комбинированная АТ бета-лактамами (ампициллин, амоксициллин/клавуланат, цефотаксим, цефтриаксон) в сочетании с макролидами (азитромицин, кларитромицин, джозамицин) или монотерапия респираторными фторхинолонами (моксифлоксацин, левофлоксацин) парентерально с последующим переходом на приём внутрь (режим ступенчатой терапии). Некомплаентные больные Понятие комплаентность означает мотивированную приверженность больного к выполнению различных врачебных рекомендаций, в т. ч. в отношении приёма лекарств со строгим соблюдением назначенного режима дозирования препарата. Проблема некомплаентности больных в антибактериальной терапии приобретает важное клиническое значение, что позволяет относить некомплаентных пациентов также к категории сложных больных [5, 6]. Приблизительно в трети случаев АТ у амбулаторных больных прекращается досрочно [7]. По данным Romir (2007), 52 % больных пропускают приём или уменьшают частоту приёма АП, 23 % самостоятельно уменьшают дозировку, 18 % нарушают рекомендации по времени приёма, 16 % нарушают связь с приёмом пищи. В феврале 2007 г. в России было проведено исследование «Несоблюдение режима приёма антибиотиков: причины, особенности поведения пациентов и мнение специалистов». В исследовании приняли участие 1 575 взрослых пациентов. Выяснилось, что в нашей стране каждый второй респондент (54 %) не соблюдает график приёма антибиотиков частично или полностью, что заключается чаще всего в пропуске дозы или уменьшении частоты приёма рекомендованного лекарственного средства. При этом 3 % признались, что вовсе не соблюдают рекомендации врача [8]. Основными негативными аспектами некомплаентности АТ являются следующие: • неэффективность лечения; • риск развития осложнений и хронизации процесса; • риск развития антибиотикорезистентности; • необходимость назначения нового АП; • удлинение сроков выздоровления; • повышение затрат на лечение. По данным многочисленных исследований, выявлена отчётливая зависимость между комплаентностью больных и эффективностью АТ. Несоблюдение режима АТ и досрочное прекращение лечения снижают, в ряде случаев значительно, эффективность АТ [9–11]. Это обусловлено тем, что недостаточный срок АТ не обеспечивает микробную эрадикацию, что ведёт как к развитию осложнений, так и затяжному течению заболевания. Кроме того, короткие неполные курсы АТ являются фактором развития антибиотикорезистентности. В то же время отсутствие эффекта или недостаточная эффективность АТ вследствие некомплаентности пациентов диктуют необходимость назначе- 7:45 PM Page 47 Рис. 2. Источники некомлаентности больного, получающего АТ ния нового АП. Всё это удлиняет сроки выздоровления пациентов, увеличивает длительность пребывания в стационаре и соответственно повышает затраты на лечение. Основные источники некомплаентности представлены на рис. 2. Пути преодоления некомплаентности АТ включают: • создание мотивации у больного; • образовательные программы; • назначение эффективного антибиотика с удобным режимом дозирования и хорошей переносимостью; • использование антибиотиков, обеспечивающих максимальный эффект при минимальной кратности и длительности приёма, хорошей переносимости. Фармакокинетические свойства защищённых пенициллинов, респираторных фторхинолонов и большинства макролидов позволяют применять их с частотой 1–2 раза в сутки как парентерально, так и внутрь, что значительно улучшает комплаентность больных. Больные с риском антибиотикорезистентности К факторами риска пенициллинорезистентности S. pneumoniae относятся: возраст больных менее 7 лет и старше 60 лет, наличие тяжёлых соматических заболеваний, частое и длительное лечение антибиотиками, проживание в домах престарелых. Рациональная АТ пневмоний требует учёта степени риска антибиотикорезистентности некоторых микроорганизмов, например резистентности S. pneumoniae к пенициллину. При высоком риске пенициллинорезистентности у S. pneumoniae назначение макролидов может также оказаться неэффективным, поскольку возможно наличие перекрестной резистентности к макролидам. В то же время резистентность к пенициллину и макролидам не коррелирует с устойчивостью к респираторным фторхинолонам, что делает рациональным и обоснованным их выбор в подобных ситуациях. Другой проблемой антибиотикорезистентности является продукция H. influenzae β-лактамаз, что обычно наблюдается у больных ХОБЛ, часто получающих АП по поводу обострений заболевания. С учётом этого при развитии пневмонии на фоне ХОБЛ оправдано назначение защищённых пенициллинов (амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам). Поскольку механизмы резистентности к пенициллину у S. pneumoniae и H. influenzae различны (изменение мишени и выработка β-лактамаз соответственно), то защищённые пенициллины активны против H. influenzae, продуцирующей β-лактамазы, в отношении же пеницилли- норезистентного S. pneumoniae они не превосходят аминопенициллины. В то же время «защищённые» пенициллины могут сохранять активность по отношению к пенициллинорезистентным стафилококкам, вырабатывающим β-лактамазы. Поэтому в ситуациях с высокой вероятностью стафилококковой внебольничной пневмонии (после перенесённого гриппа, хроническая алкогольная интоксикация) обосновано назначение ингибиторозащищённых пенициллинов. Важное клиническое значение имеет выявление резистентности стафилококка у больных внутрибольничной пневмонией (метициллинорезистентный S. aureus), что определяет тактику АТ и обосновывает назначение ванкомицина. Нерационально назначение в качестве первоначального АП при внебольничной пневмонии ко-тримоксазола или тетрациклина в связи с высоким уровнем резистентности к этим АП основных возбудителей пневмонии. Принципиально важен учёт региональной антибиотикорезистентности. В России, по данным многоцентрового исследования [12], наиболее высокий уровень резистентных штамов S. pneumoniae отмечается к тетрациклину и ко-тримоксазолу. В то же время низкий уровень резистентности выявлен к аминопенициллинам и защищённым пенициллинам, респираторным фторхинолонам, что позволяет отдавать предпочтение этим АП в ситуациях с высоким риском антибиотикорезистентности. В регионах с высоким уровнем (> 25 %) инфекции, вызванной штаммами S. pneumoniae, резистентыми к макролидам (МПК > 16 мг/мл), предполагают использование респираторных фторхинолонов (гемифлоксацин, моксифлоксацин, левофлоксацин (750 мг) и др., высоких доз амоксициллина (3 г в сутки) или амоксициллина/клавуланата (2 г 2 р/сут). Поскольку АТ больным пневмонией назначается эмпирически в отсутствии результатов чувствительности микроорганизма, необходим тщательный учёт основных факторов, влияющих на развитие антибиотикорезистентности у данного пациента. Тактика врача при выборе АП у больных пневмонией с высоким риском антибиотикорезистентности должна сводиться к следующему: • учёт факторов риска (пожилой возраст, коморбидность, частое назначение АП, проживание в домах длительного пребывания); • учёт перекрёстной пенициллинорезистентности бета-лактамов и макролидов; • учёт регионарной антибиотикорезистентности; • предпочтительное назначение защищённых пенициллинов и респираторных фторхинолонов; • назначение АП по показаниям. ПУЛЬМОНОЛОГИЯ 5/19/10 Больные с риском побочных эффектов АП Развитие нежелательных реакций при АТ пневмоний ведёт к снижению эффективности лечения и увеличению его продолжительности, утяжелению состояния, снижению комплаентности больных, повышению затрат на лечение (купирование нежелательных реакций, назначение другого АП, увеличение длительности лечения и т. д.). Риск развития побочных эффектов на фоне АТ пневмоний связан, прежде всего, с недоучётом анамнеза (непереносимость различного класса АП), а также факторов, влияющих на элиминацию АП (функциональные нарушения почек у пожилых и больных с сопутствующей патологией почек), риска лекарственных взаимодействий у больных, получающих по поводу сопутствующей патологии различные медикаменты. При наличии достоверно установленной гиперчувствительности к пенициллину не следует назначать другие бета-лактамные АП (цефалоспорины, карбапенемы). Альтернативными АП могут быть фторхинолоны, макролиды, Трудный пациент № 4, ТОМ 8, 2010 TP4-10:TP4-2010 47 АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ TP4-10:TP4-2010 5/19/10 7:45 PM Page 48 тетрациклины. Однако нередко за «аллергию на антибиотики» могут приниматься реакции другого происхождения (сосудистые, вегетативные и др.), в связи с чем следует критически оценивать указания больных на такую «непереносимость» и более тщательно анализировать имеющуюся ситуацию. Вместе с тем опасны внутрикожные пробы на АП, поскольку при этом существует такая же опасность тяжёлых анафилактических реакций. Одним из путей снижения риска нежелательных эффектов АТ является создание новых лекарственных форм АП на основе инновационных технологий. К такой лекарственной форме относятся препараты: амоксициллин, амоксициллин/клавулановая кислота (АМК), джозамицин в виде диспергируемых таблеток Солютаб. Известно, что АМК – один из АП выбора в лечении инфекций нижних дыхательных путей, в частности внебольничной пневмонии. Одной из существенных проблем использования АМК в клинической практике является сравнительно высокая частота нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. Применение новой лекарственной формы АМК – диспергируемых таблеток Солютаб за счёт более быстрой и предсказуемой абсорбции клавулановой кислоты из кишечника приводит к снижению частоты нежелательных реакций, а следовательно, и улучшению клинических исходов лечения в связи с более высокой приверженностью проводимой терапии. В проведённом открытом рандомизированном сравнительном исследовании переносимости различных форм АМК (диспергируемые и обычные, покрытые оболочкой, таблетки) у больных внебольничной пневмонией и обострением ХОБЛ [13] установлено, что при эквивалентной клинической эффективности обоих АП новая лекарственная форма амоксицилина/клавулановой кислоты – диспергируемые таблетки Солютаб – характеризовалась несколько лучшим профилем безопасности по сравнению с обычными, покрытыми оболочкой, таблетками. Это проявлялось уменьшением частоты побочных эффектов, особенно диареи. Так, в исследовании выявлена достоверно меньшая частота развития диареи (6 % vs. 17 %; p = 0,027) в группе пациентов, получавших диспергируемые таблетки АМК. Пневмонии у беременных Трудный пациент № 4, ТОМ 8, 2010 Беременные пациентки с пневмонией нередко представляют определённые проблемы диагностики и лечения. Свидетельством этого являются показатели летальности данной категории пациенток. Несмотря на то, что этот показатель существенно снизился в середине прошлого века благодаря широкому внедрению АП, он и сегодня остаётся 48 Информация о препарате на достаточно высоком уровне – 3–4 % (В.В. Архипов, А.Н. Цой, 2002) и является одной из важнейших неакушерских причин материнской смертности. С одной стороны, нередко возникают трудности дифференциальной диагностики пневмонии с вирусными респираторными инфекциями, что усугубляется не всегда оправданным ограничением использования лучевых методов диагностики. Между тем, после 12-недельного срока беременности проведение лучевых методов исследования вполне безопасно и допустимо. Во время беременности в организме женщины происходит ряд анатомо-физиологических изменений, которые могут значительно ухудшить прогноз пневмонии. К таким особенностям относятся: высокое стояние диафрагмы и уменьшение экскурсии лёгких, увеличение поперечного размера и окружности грудной клетки, уменьшение дыхательной поверхности лёгких. С учётом риска тяжёлого и осложнённого течения лечение пневмонии у беременных целесообразно проводить в условиях стационара. Основная проблема при выборе АП для лечения пневмонии у беременных заключается в риске тератогенного действия АП. По степени выраженности неблагоприятного воздействия на плод все препараты можно условно разделить на четыре группы. К группе А могут быть отнесены лекарственные средства, для которых доказано отсутствие отрицательного влияния на течение беременности и развитие плода в І триместре, а также не представлены данные о повышенном риске на более поздних сроках беременности. До настоящего времени в эту группу препаратов не включен ни один из антибиотиков, так как невозможно провести контролируемые исследования по изучению негативного воздействия препаратов на беременных. Группу В составляют относительно безопасные в отношении влияния на плод антибиотики пенициллинового ряда (бензилпенициллин, амоксициллин, амоксициллин/клавуланат); цефалоспорины (цефуроксим, цефтриаксон, цефаклор, цефотаксим); макролиды (азитромицин, джозамицин); монобактамы (азтреонам); карбапенемы (меропенем); нитроимидазолы (метронидазол); фосфомицин, полимиксин. Эти препараты могут быть назначены беременным, в т. ч. для лечения внебольничной пневмонии. К группе С относят препараты, при назначении которых не исключается риск неблагоприятного воздействия на плод: карбапенемы (имипенем), макролиды (кларитромицин), аминогликозиды (гентамицин), гликопептиды (ванкомицин), сульфаниламиды (ко-тримоксазол). В отдельных случаях, если потенциальная польза превышает возможный риск, применение этих препаратов у беременных может быть оправдано. ФЛЕМОКЛАВ СОЛЮТАБ (Astellas Pharma Europe B.V.) Амоксициллина тригидрат + клавуланат калия Таблетки диспергируемые 125 мг + 31,25 мг, 250 мг + 62,5 мг, 500 мг + 125 мг ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА Антибиотик группы пенициллина широкого спектра действия. ПОКАЗАНИЯ Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами: • инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР-органов (в т. ч. средний отит, синусит, тонзиллит, фарингит); • инфекции нижних отделов дыхательных путей (хронический бронхит и его обострение, внебольничная пневмония); • инфекции кожи и мягких тканей; • инфекции почек и мочевыводящих путей. БЕРЕМЕННОСТЬ И ЛАКТАЦИЯ При использовании Флемоклава Солютаб при беременности не было отмечено его отрицательного влияния на плод или новорождённого. Применение препарата во II и III триместре беременности считается безопасным. В I триместре беременности применять Флемоклав Солютаб следует с осторожностью. Амоксициллин выделяется с грудным молоком. Данных о выведении клавулановой кислоты с грудным молоком нет. Каких-либо отрицательных воздействий на ребёнка при грудном вскармливании на фоне приёма Флемоклава Солютаб отмечено не было. Разделы: Противопоказания, Ограничения к применению, Побочные действия, Взаимодействие, Передозировка, Меры предосторожности, Особые указания – см. в инструкции по применению препарата. TP4-10:TP4-2010 5/19/10 7:45 PM Page 49 АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ TP4-10:TP4-2010 5/19/10 7:45 PM Page 50 Группа D включает АП с доказанным негативным влиянием на течение беременности и развитие плода. К таким препаратам, которые не должны назначаться беременным пациенткам, относятся: тетрациклины (доксициклин, тетрациклин), фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин), аминогликозиды (амикацин). Такая классификация антибактериальных препаратов предопределяет простой логический вывод – перечень антибиотиков, используемых для лечения внебольничной пневмонии у беременных, должен включать преимущественно препараты группы B. В зависимости от тяжести течения пневмонии рекомендуется следующий подход в выборе первоначального АП у беременных: • у больных нетяжёлыми пневмониями рекомендован пероральный приём антибиотиков пенициллинового ряда, в первую очередь амоксициллина; • при подозрении на пневмонию, вызванную атипичными микроорганизмами (непродуктивный кашель, выраженная интоксикация, одышка, факторы риска) предпочтение следует отдавать безопасным современным макролидам (азитромицину, джозамицину); • при тяжёлом течении заболевания или наличии дополнительных факторов риска (сахарного диабета, алкоголизма, муковисцидоза) АП выбора являются защищённые пенициллины или цефалоспорины ІІІ поколения обязательно в комбинации с макролидами. Больные с плохим ответом на АТ Трудный пациент № 4, ТОМ 8, 2010 Как свидетельствует клиническая практика, у части пациентов с внебольничной пневмонией, несмотря на проведение АТ, соответствующей современным клиническим рекомендациям, отсутствует ожидаемый клинический эффект. У 6 % больных на фоне назначенной АТ в течение 48–72 часов наблюдается не только отсутствие клинического эффекта, но и прогрессирование пневмонии с развитием острой дыхательной и сердечной недостаточности, а также септического шока. Основные причины неэффективности АТ пневмонии включают: • неправильный диагноз (туберкулёз, опухоль, отёк лёгких и др.); • наличие осложнений (лёгочные, внелёгочные); • тяжёлая сопутствующая и фоновая патология; • неадекватный первоначальный АП; • неадекватный режим дозирования АП; • поздно начатая АТ. 50 У 10–20 % больных внебольничной пневмонией отмечается замедленный регресс рентгенологических изменений в виде уменьшения размеров лёгочной инфильтрации менее 50 % к концу 4-й недели от начала заболевания при улучшении клинической картины на фоне АТ [14]. Такие ситуации квалифицируются как медленно разрешающиеся пневмонии (затяжные пневмонии). Основными факторами риска затяжного течения пневмонии являются: • пожилой возраст; • тяжёлое течение; • наличие осложнений; • антибиотикорезистентность возбудителей; • неэффективность стартовой АТ; • мультилобарное поражение; • курение; • алкоголизм; • полиморбидность; • суперинфекция. Если у больных моложе 50 лет с пневмококковой пневмонией и бактериемией сроки рентгенологического разрешения составляют около 4 недель, то у пациентов старше 50 лет при тяжёлом течении заболевания и наличии сопутствующей патологии разрешение пневмонии к 4-й недели наблюдается только в 20–30 % случаев. Что касается легионелёзной пневмонии, то её разрешение к 12-й недели регистрируется лишь у 55 % больных [14]. Одной из причин медленного разрешения ВП может быть вторичная резистентность возбудителей к АП, вследствие этого нозокомиальная суперинфекция. Поэтому особое внимание необходимо уделить правильности выбора АП для эмпирической терапии, режима дозирования и соблюдение пациентом врачебных назначений. Следует учитывать создание нужной концентрации препарата в очаге инфекции, для этого необходимо исключить «секвестрированные» очаги инфекции (например, эмпиема, абсцесс лёгкого, внеторакальные очаги). В случае затяжной пневмонии следует проводить дифференциальный диагноз с очаго-инфильтративным туберкулёзом лёгких, а также широким кругом неинфекционных лёгочных воспалений (пневмониты при системных васкулитах, лекарственные пневмониты, эозинофильные пневмонии и др.), протекающих с синдромно-сходной симптоматикой и создающих в этой связи известные дифференциально-диагностические трудности. Обязательным при медленно разрешающейся пневмонии является исключение опухолевого процесса в лёгких, особенно при наличии факторов риска (курильщики, пожилые пациенты). С целью оптимизации ведения «сложных больных» пневмонией важное значение, наряду с соблюдением стандартов лечения, имеет конструктивное взаимодействие смежных специалистов: интерниста, пульмонолога (фтизиопульмонолога), врача лучевой диагностики, клинического фармаколога, клинического микробиолога. Литература 1. Meehan T.P. Fine M.J. Krumholz H.M. et al. Quality of care process and outcomes in elderly patients with pneumonia // JAMA. 1997; 278: 2080. 2. Houck P.M., MacLehose R.F., Niederman M.S. et al. Empiric antibiotic therapy and mortality among Medicare pneumonia inpatients in 10 Western States: 1993, 1995, and 1997 // Chest. 2001; 119: 1420–6. 3. Чучалин А.Г. и соавт. Практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике ВП у взрослых, 2006 г. 4. Shefet D., Robenshtok E., Paul M., Leibovici L. Empirical atypical coverage for inpatients with community-acquired pneumonia: systematic review of randomized controlled trials // Arch Intern Med. 2005; 165: 17: 1992–2000. 5. Kardas P. Patient compliance with antibiotic treatment for respiratory tract infections // Antimicrob Chemother. 2002; 49: 897–903. 6. Pechere J.C., Hughes D., Kardas P., Cornaglia G. Non compliance with antibiotic therapy for acute community infections: a global survey // Int J of Antimicrob Agents. 2007; 29: 245–253. 7. Kardas P., Devine S., Gollembesky A., Roberts C. A systematic review and meta-analysis of misure of antibiotic therapies in the community // Int J of Antimicrob Agents. 2005; 26: 106–113. 8. Синопальников А.И., Зайцев А.А. Комплайентность антибактериальной терапии дыхательных путей. Пособие для врачей. М.: 2009. 9. Venuta A., Laudizi L., Beverelli A. et al. Azithromycin compared with clarithromycin for the treatment of streptococcal pharyngitis in children // J Int Med Res. 1998 Jun-Jul; 26: 3: 152–8. 10. Drehobl M.A., De Salvo M.C., Lewis D.E., Breen J.D. Single-dose azithromycin microspheres vs clarithromycin extended release for the treatment of mild-to-moderate community-acquired pneumonia in adults // Chest. 2005; 128: 4: 2230–7. 11. Cheung R., Sullens C.M., Seal D. et al. The paradox of using a 7 day antibacterial course to treat urinary tract infections in the community // Br J Clin Pharm. 1988; 26: 4: 391–8. 12. Kozlov R.S. et al. 45th ICAAC, 2005 Dec 15–19; Washington, USA. 13. Гучев И.А., Козлов Р.С. Безопасность и эффективность различных лекарственных форм амоксициллина/клавулановой кислоты при инфекциях нижних дыхательных путей у взрослых: открытое проспективное рандомизированное исследование // Пульмонология. 2008; 2: 73–80. 14. Синопальников А.И., Козлов Р.С. Внебольничные инфекции дыхательных путей. М.; 2007; 328–330. TP4-10:TP4-2010 5/19/10 7:45 PM Page 51 TP4-10:TP4-2010 5/19/10 7:45 PM Page 52
